CN1359377A - 二氢苯并二氮杂䓬及其治疗血脂异常的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的苯并二氮杂䓬衍生物和它们用于治疗血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病及其并发症的用途。

Description

二氢苯并二氮杂䓬及其治疗血脂异常的用途
本发明涉及二氢苯并二氮杂_，它可以用于血脂异常(dyslipidaemia)、动脉粥样硬化和糖尿病及其并发症的治疗。
在大多数国家，心血管疾病仍然是严重的疾病之一和死亡的主要原因。男性在60岁以前有大约三分之一形成严重的心血管疾病，女性的危险较低(1比10)。随着年龄的增长(65岁以后，女性变得和男性一样易受心血管疾病的伤害)，这种疾病进而更大规模地增加。血管疾病、例如冠脉疾病、中风、再狭窄和外周血管疾病，仍然是死亡的首要原因和全世界的首要困难。
饮食和生活方式能够加速心血管疾病的形成，不过引起血脂异常的遗传素因是心血管意外和死亡中的显著因素。动脉粥样硬化的形成似乎主要与血脂异常有关，后者意味着血浆中的脂蛋白水平异常。这种机能障碍在冠脉疾病、糖尿病和肥胖中是特别明显的。
可供解释动脉粥样硬化形成的概念主要集中于胆固醇的代谢和甘油三酯的代谢。
在男性中，高甘油三酯血症是相对常见的病，35与39岁之间的男性有10％显示血浆浓度大于250mg/dl(LaRosa J.C.，L.E.Chambless，M.H.Criqui，I.D.Frantz，C.J.Glueck，G.Heiss和J.A.Morisson，1986《循环》73：增刊1.12-29.)。在有些个体中，这种破坏是遗传起源的，但是对其他人来说，继发性原因占主导地位，例如滥用酒精、肥胖、糖尿病或甲状腺功能减退。
高甘油三酯血症已经明确的遗传原因是关于LPL或apo CII的机能障碍等位基因的纯合性[Fojo S.S.，J.L.de Gennes，U.Beisiegel，G.Baggio，S.F.Stahlenhoef，J.D.Brunzell和H.B.Brewer，Jr，1991《实验医学与生物学进展》285：329-333；Brunzell，J.D.1995《遗传病的代谢基础》第6版，C.Scriver，A.Sly和D.Valle，McGraw-Hill，Inc.，New York.1913-1932]。不过，这些情况在每百万人中仅发生一例，被认为是罕见的。对缺少LPL的人和小鼠所进行的研究[Brunzell，J.D.1995《遗传病的代谢基础》第6版，C.Scriver，A.Sly和D.Valle，McGraw-Hill，Inc.，New York.1913-1932；Coleman T.等1995《生物化学杂志》270：12518-12525；Aalto Set_l_K.，Weinstock P.H.，Bisgaier C.L.，Lin Wu，Smith J.D.和Breslow J.L.，1996《脂质研究杂志》37，1802-1811]显示，关于LPL的机能障碍等位基因的杂合性可能有助于高甘油三酯血症的形成，但是总体发生率较低。载脂蛋白CIII(apoCIII)的血浆浓度受apo CIII基因表达的调节，可能与继发性原因有关，它可能是人高甘油三酯血症的新颖而更常见的原因[Weinstock P.H.，C.L.Bisgaier，K.Aalto-Set_l_，H.Radner，R.Ramakrishnan，S.Levak-Frank，A.D.Essenburg，R.Zechner和J.L.Breslow，1995《临床研究杂志》96；2555-2568]。
Apo CIII是极低密度脂蛋白(VLDLs)、乳糜微粒和高密度脂蛋白(HDLs)的组分。
很多研究显示，apo CIII在富含甘油三酯的脂蛋白(TGRLs)代谢中扮演重要角色。临床研究显示，在血浆apo CIII与甘油三酯浓度之间存在密切的相互关系[Schonfeld.G.，P.K.George，J.Miller，P.Reilly和J.Witztum，1979.28：1001-1010；Shoulders C.C.等1991《动脉粥样硬化》87：239-247；Le N-A.，J.C.Gibson和H.N.Ginsberg，1988《脂质研究杂志》29：669-677]。此外，流行病学研究显示，apo CIII的某些等位基因与甘油三酯浓度之间存在关联[Rees A.，J.Stocks，C.R.Sharpe，M.A.Vella，C.C.Shoulders，J.Katz，N.I.Jowett，F.E.Baralle和D.J.Galton，1985《临床研究杂志》76：1090-1095；Aalto-Set_l_等1987《动脉粥样硬化》66：145-152；Tas，S.1989《临床化学》35：256-259；Ordovas J.M.等1991《动脉粥样硬化》87：75-86；Ahn，Y.I.等1991《人类遗传》41：281-289；Zeng Q.，M.Dammerman，Y.Takada，A.Matsunage，J.I.Breslow和J.Sasaki，1994《人类遗传学》95：371-375]。
Apo CIII具有抑制脂蛋白脂酶(LPL)活性的能力[C.S.Wang，W.J.McConnathy，H.U.Kloer和P.Alaupovic《临床研究杂志》75，384(1984)]和减少富含甘油三酯的脂蛋白(TGRLS)“残余”经由载脂蛋白E受体除去的能力[F.Shelburne，J.Hanks，W.Meyers和S.Quarfordt《临床研究杂志》65，652(1980)；E.Windler和R.J.Havel《脂质研究杂志》26，556，(1985)]。在apo CIII不足的患者中，TGRLs的分解代谢被加速了[H.N.Ginsberg，N.A.Le，I.A.Goldberg，J.C.Gibson，A.Rubinste in，P.Wang-Iverson，R.Norum和W.V.Brown《临床研究杂志》78，1287(1986)]。相反，人apo CIII在转基因小鼠中的过度表达与严重的高甘油三酯血症有关[Y.Ito，N.Azrolan，A.O’Connell，A.Walsh和J.L.Breslow《科学》249，790(1990)]。
经由这些机理，apo CIII带来TGRLs分解代谢减少，引起甘油三酯浓度增加。若在高危人群中需要以降低血甘油三酯作为治疗目的，apoCIII的血浆浓度的减少因而似乎具有某种价值。
本发明的化合物是能够减少apo CIII分泌的二氢苯并二氮杂_。
本发明的化合物是式I化合物：
Figure A0080968000151
其中虚线表示可能存在的双键；R1代表可选被卤化的(C1-C18)烷基、可选被卤化的(C1-C18)烷氧基、卤素、硝基、羟基或(C6-C10)芳基(可选地被可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基或羟基取代)；
n代表0、1、2、3或4；
R2和R3彼此独立地代表氢；可选被卤化的(C1-C18)烷基；(C1-C18)烷氧基；(C6-C10)芳基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；杂芳基；杂芳基(C1-C6)烷基；(C6-C10)芳氧基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基；杂芳氧基；或杂芳基(C1-C6)烷氧基；其中杂芳基代表含有一个、两个或三个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元芳族杂环，其中这些原子团的芳基和杂芳基部分可选地被卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、硝基和羟基取代；
R4代表氢、(C1-C18)烷基或(C6-C10)芳基，所述芳基可选地被卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、硝基或羟基取代；
X代表S、O或-NT，其中T代表氢原子、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基羰基；
R5代表(C1-C18)烷基；羟基(C1-C18)烷基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；(C5-C8)环烯基(C1-C6)烷基；可选被(C1-C6)烷基取代的异噁唑基(C1-C6)烷基；基团-CH2-CRa＝CRbRc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自(C1-C18)烷基、(C2-C18)烯基、氢和(C6-C10)芳基；基团-CH2-CO-Z，其中Z代表(C1-C18)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、可选与包含一个、两个或三个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元芳族或不饱和杂环稠合的(C6-C10)芳基；或含有一个、两个或三个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元杂芳基；这些原子团的芳基和杂芳基部分可选地被卤素、羟基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、硝基、二(C1-C6)烷氧基磷酰基(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基(可选地被卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、硝基或羟基取代)取代；
或者，R4和R5一起构成基团-CR6＝CR7-，其中CR6是与X连接的，其中：
R6代表氢原子；(C1-C18)烷基；(C3-C8)环烷基；(C6-C10)芳基；羧基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；杂芳基；(C1-C6)芳基(C1-C6)烷基；和杂芳基(C1-C6)烷基；其中杂芳基代表含有一个、两个或三个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元芳族杂环，其中这些原子团的芳基和杂芳基部分可选地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、硝基、卤素或二(C1-C6)烷氧基磷酰基(C1-C6)烷基取代；
R7代表氢原子；羟基；二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；(C1-C18)烷基；羧基；(C1-C6)烷氧基羰基；(C6-C10)芳基；杂芳基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；或杂芳基(C1-C6)烷基；其中杂芳基代表含有一个、两个或三个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元芳族杂环，其中这些原子团的芳基和杂芳基部分可选地被卤素、羟基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、硝基、二(C1-C6)烷氧基磷酰基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(该原子团可选地被羟基、硝基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基或卤素取代)或与包含一个、两个或三个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元芳族或不饱和杂环稠合的(C6-C10)芳基所取代；
或者，R6和R7一起构成可选被氮原子中断的C3-C6亚烷基链，该氮原子可选地被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基取代(这些原子团的芳基部分可选地被卤素、硝基、羟基、可选被卤化的(C1-C6)烷基或可选被卤化的(C1-C6)烷氧基取代)。
应当认为，本发明排除这样的式I化合物，其中X＝S；n＝0；R2代表甲基，R3代表氢原子；R4和R5一起构成基团-CR6＝CR7-，其中CR6是与X连接的，R6和R7一起构成-(CH2)3-或-(CH2)4-链，或者R6代表氢原子或丙基，R7是可选被-OCH3取代的苯基或羟基。
式I化合物与酸或碱的药学上可接受的盐也构成本发明的一部分。
《杂环化学杂志》1969，6(4)，491描述了苯并二氮杂_衍生物，其结构类似于四咪唑(DL-2，3，5，6-四氢-6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑盐酸盐)，它是强大的驱蠕虫剂。这些化合物中，本发明已经排除了结构相当于上式I的那些，不要求保护。
本发明不仅涉及式I化合物，而且涉及它们的盐。
若式I化合物包含酸官能，例如羧酸官能，它能够与无机或有机碱生成盐。
与有机或无机碱的盐的实例，可以提到的是与金属、尤其是碱金属、碱土金属和过渡金属(例如钠、钾、钙、镁和铝)生成的盐，或者与碱生成的盐，碱例如氨或者仲或叔胺(例如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或吗啉)，或者与碱性氨基酸生成的盐，或者与糖胺(例如葡甲胺)或氨基醇(例如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)生成的盐。
若式I化合物包含碱性官能，例如氮原子，它能够与有机或无机酸生成盐。
与有机或无机酸的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、2-萘磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明还包括允许式I化合物的适当分离或结晶的盐，例如苦味酸、草酸或一种旋光活性酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸。
式I涵盖式I化合物所有类型的几何异构体和立体异构体。
按照本发明，术语“烷基”表示直链或支链烃类原子团，优选地含有1至18个碳原子，更优选为1至12个碳原子，例如1至10，尤其是1至6。它们的实例尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基。
术语“烷氧基”表示与氧原子连接的如上所定义的烷基。它们的实例是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基和己氧基原子团。
表述“可选被卤化”意味着可选地被一个或一个以上卤原子取代。
若烷基是可选被卤化的，它优选地代表全氟烷基，尤其是五氟乙基或三氟甲基。
若烷氧基是卤化的，它优选地代表-O-CHF2或者是全氟化的。全氟化原子团的实例是-OCF3和-O-CF2-CF3。
表述“亚烷基”意味着直链或支链亚烷基，也就是说二价原子团，它们是直链或支链的二价烷基链。
术语“环烷基”表示饱和的烃类基团，它可以是单或多环的，优选地含有3至18个碳原子，更优选为3至12个碳原子，例如3至8。
多环的环烷基由成对稠合(例如邻位稠合或迫位稠合)的单环组成，也就是说环对含有至少两个共有碳原子。
单环的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基，它们是更优选的。
多环的环烷基中，可以提到的是金刚烷基、降冰片基或下式基团：
按照本发明，术语“环烯基”意味着含有一条或一条以上双键、优选为一条双键的如上所定义的环烷基。
术语“卤素”意味着氟、氯、溴或碘原子。
术语“烯基”意味着包含一条或一条以上双键的直链或支链烃类链。特别优选的烯基实例是仅携带一条双键的烯基，例如-CH2-CH2-CH＝C(CH3)2、乙烯基或烯丙基。
术语“芳基”代表单或多环的芳族烃类基团，优选地含有6至18个碳原子，例如6至14个碳原子，尤其是6至10个碳原子。
每个多环芳基包含两个或两个以上成对稠合的单环芳核，也就是说具有含至少两个共有碳原子的环对。
多环芳族基团的优选实例是二环、三环和四环基团。
其中，可以提到的是苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基、_基和并四苯基。
术语“杂芳基”表示单或多环的芳族原子团，包含一个或一个以上选自O、N、S和P的杂原子。优选地，杂芳基包含1至3个选自O、N和S的杂原子。
若该原子团是多环的芳族原子团，它由两个或两个以上成对稠合的芳族单环的核组成，每个单环的核可能包含一个或一个以上桥环杂原子。
优选地，多环的杂芳基原子团是二环或三环的。
有利的是，构成多环杂芳基的单环杂芳基和单环核是5-至7-元的。单环杂芳基的实例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
多环杂芳基的实例是中氮茚、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、蝶啶、吡唑并三嗪、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪或下式基团：
Figure A0080968000201
其中X是O或S。
杂芳基的一个实例是与芳族杂环稠合的(C6-C18)芳基，例如包含1、2或3个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元芳族杂环。
表述“饱和或不饱和的杂环”意味着包含一个或一个以上选自O、N、S和P的杂原子的单或多环基团。杂环优选地包含一至三个选自O、N和S的杂原子。若杂环是多环的，它包含两个或两个以上饱和或不饱和的单环的核，核优选地是5-至7-元的、成对稠合的。
若杂环是单环的，它是5-至7-元的。
多环的杂环中，二环或三环的杂环是优选的。
饱和杂环的实例是四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、四氢噁唑、二氧戊环、四氢噻唑、四氢咪唑、四氢吡唑、四氢异噁唑、四氢异噻唑、四氢噁二唑、四氢三唑、四氢噻二唑、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉、哌嗪和三噻烷。
饱和的杂环中，还可以提到的是上文作为优选原子团列举的多环杂芳基的饱和衍生物。
不饱和杂环的实例是上文提到的饱和杂环的不饱和衍生物和上文提到的杂芳基的不饱和衍生物。
表述“不饱和的杂环”意味着包含一个或一个以上烯型不饱和度的非芳族杂环。
优选地，不饱和的杂环仅包含一条双键。不饱和杂环的优选实例是二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡咯基、吡咯啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、异噁唑啉基、异噻唑啉基、噁二唑啉基、吡喃基，和哌啶、二噁烷、哌嗪、三噻烷、吗啉、二噻烷和硫代吗啉的不饱和单衍生物，以及四氢哒嗪基、四氢嘧啶基和四氢三嗪基。
若Z或R7包含或代表可选与可选被氧代取代的不饱和杂环稠合的(C6-C10)芳基，该不饱和杂环优选地含有至少一个与该芳基共有的不饱和度。
这类与不饱和杂环稠合的芳基实例尤其是：若Z或R7包含下式基团：p优选地代表0或1，St优选地代表苯基。优选地，该原子团的端点1和2是与所述芳基、杂环、环烷基或杂芳基部分的两个相邻碳原子连接的。优选地，St代表苯基。可以提到的实例是下述实施例133的下式原子团Z：
Figure A0080968000221
和下述实施例119的下式原子团R7：
按照本发明，表述“可选被…取代”一般意味着“可选地被一个或一个以上所述原子团取代”。
举例来说，若R1代表(C6-C10)芳基，该芳基可选地被一个或一个以上选自如下的原子团取代：
-可选被卤化的(C1-C6)烷基；
-(C1-C6)烷氧基；
-卤素；
-硝基；和
-羟基。
虽然如此，取代基的数量受到可能的取代次数的限制。
因而，若R6和R7一起构成被氮原子中断的亚烷基链，该原子仅能够被一个选自烷基、芳基和芳基烷基的原子团取代。
第一组本发明化合物由二环的衍生物组成，其中R4和R5不一起构成基团-CR6＝CR7-。
第二组本发明化合物由三环的衍生物组成，其中R4和R5一起构成基团-CR6＝CR7-，并且认为R6和R7不一起构成可选被氮原子中断的亚烷基链。
第三组本发明化合物由四环的衍生物组成，其中R4和R5一起构成基团-CR6＝CR7-，其中R6和R7一起构成可选被氮原子中断的亚烷基链。
若R6和R7一起构成可选被氮原子中断的亚烷基链，由CR6＝CR7所构成的环可以与(C6-C18)芳基稠合，所述(C6-C18)芳基可选地被一个或一个以上Su基团取代。
优选地，CR6＝CR7构成下列基团：
按照本发明，第一组优选的化合物(1组)由这样的式I化合物组成，其中X代表-NT，其中T是如上所定义的，R4和R5一起构成-CR6＝CR7-。
这些化合物中，优选的是其中R6代表氢原子；R7代表羟基；或(C6-C10)芳基，可选地被卤素、硝基、羟基、可选被卤化的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
最确切地，R7选自羟基和苯基。
T的优选含义是氢原子和(C1-C6)烷基，例如甲基。
第二组优选的化合物(2组)由这样的式I化合物组成，其中X代表S；
R4代表氢原子；
R5代表-CH2-CRa＝CRbRc，其中Ra是氢原子、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，Rb是(C1-C6)烷基或氢原子，Rc代表氢原子或(C2-C10)烯基；基团-CH2-CO-Z，其中Z代表(C1-C10)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、5-或6-元杂芳基或可选与5-至7-元芳族或不饱和杂环稠合的(C6-C10)芳基；这些原子团的芳基和杂芳基部分可选地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基或(C6-C10)芳基(可选地被卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基或硝基取代)取代；(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；(C5-C8)环烯基(C1-C6)烷基；或可选被一个或一个以上(C1-C6)烷基取代的异噁唑基(C1-C6)烷基；
或者，R4和R5一起构成基团-CR6=CR7-，其中：
R6代表氢原子、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(可选地被卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代)、羧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；和
R7代表氢原子；羟基；二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；(C1-C10)烷基；(C1-C6)烷氧基羰基；(C6-C10)芳基；杂芳基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；这些原子团的芳基和杂芳基部分可选地被(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(该原子团可选地被卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或硝基取代)或与包含一个、两个或三个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元芳族或不饱和杂环稠合的(C6-C10)芳基取代；或者，R6和R7一起构成被氮原子中断的亚烷基链，该氮原子可选地被(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基取代，其中该芳基部分可选地被卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基或硝基取代。
这些化合物中，尤其优选的是其中取代基R4、R5、R6和R7中的一个或一个以上是如下所定义的：
·R5代表-CH2-CRa＝CRbRc，其中Ra是(C1-C6)烷基、苯基或氢原子，Rb是(C1-C6)烷基或氢原子，Rc代表氢原子或单不饱和的(C2-C10)烯基；基团-CH2COZ，其中Z代表(C1-C10)烷基、苄基、(C1-C6)烷氧基羰基、苯基(可选地被苯基或羟基取代)、萘基、与二氢呋喃基、二氢噻吩基或二氢吡咯基稠合的苯基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基；苄基；(C3-C8)环烯基(C1-C6)烷基；或可选被(C1-C6)烷基取代的异噁唑基(C1-C6)烷基；
·R4和R5一起构成-CR6＝CR7-，其中R6或R7或二者都是如下(i)、(ii)或(iii)所定义的：
(i)R6代表氢原子；(C1-C6)烷基；苯基，可选地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基或硝基取代；羧基(C1-C6)烷基；或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；
(ii)R7代表氢原子；羟基；二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；(C1-C10)烷基；(C1-C6)烷氧基羰基；萘基；苯基，可选地被卤素、(C1-C6)烷氧基羰基、羟基、苯基(本身可选地被卤素、羟基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基或硝基取代)或与二氢呋喃基、二氢噻吩基或二氢吡咯基稠合的苯基取代；吡啶基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；或苄基；
(iii)R6和R7一起构成被氮原子中断的亚烷基链，该氮原子可选地被苯基(C1-C6)烷基取代，其中该烷基部分可选地被卤素取代。
优选的1和2组化合物中，优选的是n、R1、R2和R3至少有一个是如下所定义的：
-R3代表氢原子；
-R2代表氢原子或(C6-C10)芳基，可选地被卤素、(C1-C6)烷氧基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、硝基或羟基取代；
-R1代表卤原子；
-n代表0、1或2，更优选地n代表0或1。更优选地，n是0。
下列实施例1至67的化合物是优选的。
这些化合物中最优选的是：
3-(联苯-4-基)-5，6-二氢噻唑并[2，3-b]-1，3-苯并二氮杂_(实施例4)；
3-(2-呋喃基)-5，6-二氢噻唑并[2，3-b]-1，3-苯并二氮杂_(实施例43)；
3-[4-(乙氧羰基)苯基]-5，6-二氢噻唑并[2，3-b]-1，3-苯并二氮杂_(实施例36)；
1-(2-呋喃基)-2-(4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮杂_-2-基氨磺酰)乙酮(实施例14)；
1-(联苯-4-基)-2-(4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮杂_-2-基氨磺酰)乙酮(实施例5)；
3-(联苯-3-基)-5，6-二氢噻唑并[2，3-b]-1，3-苯并二氮杂_(实施例38)；
1-(3，4-二羟基苯基)-2-(4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮杂_-2-基氨磺酰)乙酮(实施例29)；
3-(3，4-二羟基苯基)-5，6-二氢噻唑并[2，3-b]-1，3-苯并二氮杂_(实施例59)；和
3-(联苯-4-基)-7-氯-5，6-二氢噻唑并[2，3-b]-1，3-苯并二氮杂_(实施例66)。
式I化合物可以简单地利用下列方法之一加以制备。
A)在其中X代表S、R4和R5不一起构成-CR6＝CR7-、虚线代表缺无的式I化合物的情况下
这些化合物可以如下简单地制备，使式II硫酮：
Figure A0080968000261
其中n、R1、R2、R3和R4是如上关于式I所定义的，
与式III卤代衍生物反应：
             Hal1-R5                           III
其中Hal1代表卤原子；(C1-C6)烷基磺酰基，其中该烷基部分是可选被卤化的；或(C6-C10)芳基磺酰基，其中该芳基部分可选地被(C1-C6)烷基取代；R5是如上关于式I所定义的。
有利的是，Hal1代表卤素、甲苯磺酰基或甲磺酰基。反应优选地在极性溶剂中进行，该溶剂对各试剂来说是惰性的。
适合的溶剂是直链或环状醚，例如二烷基醚(二乙醚或二异丙醚)或环状醚(例如四氢呋喃或二噁烷)，或者诸如二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚类型的聚醚。
进行反应的温度一般在-20与70℃之间，优选地在0与50℃之间，更优选地在15与35℃之间，例如在室温下。
该方法应用的一种特例阐述如下，用于制备这样的式I化合物，其中X代表S，R4是如上所定义的，R5代表-CH2-CO-Z，其中Z是如上关于式I所定义的。
按照这种方法，使式II硫酮在如上相同条件下与式IVa的α-卤代酮反应：
          Z-CO-CH2-Hal2                      IVa其中Z是如上所定义的，Hal2代表卤原子。在这种特定的实施方式中，优选的是使用温和的反应条件，例如温度尤其在0与60℃之间，优选地在15与35℃之间。
若如上方法A所得式I化合物中的R4代表氢原子，利用适合的烷基化剂易于进行相应的其中R4代表(C1-C18)烷基的化合物的制备。
因而，其中R4＝H的化合物可以在碱的存在下与通式R4-X的卤代衍生物反应，其中R4代表(C1-C18)烷基，X代表卤素。
特别适合的碱的实例是三乙胺、N-甲基吗啉、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二乙胺、诸如碱金属氢氧化物(NaOH或KOH)、碱金属碳酸盐(NaHCO3或K2CO3)和碱金属氢化物(例如NaH)等类型的无机碱。
B)在其中X代表S、R4和R5一起构成基团-CR6＝CR7-、虚线代表缺无的式I化合物的情况下
按照本发明，这些化合物可以这样制备，在90与130℃之间的温度下，在C2-C6脂族羧酸溶剂中，使式IVb的α-卤代酮：
         R7-CO-CHR6-Hal3                     IVb其中R6和R7是如上所定义的，Hal3代表卤原子，
与式IIa硫酮反应：
Figure A0080968000281
其中R1、n、R2和R3是如上关于式I所定义的。
精确的实施条件将由本领域技术人员根据所存在的化合物的反应性加以确定。
可以提到的羧酸实例包括乙酸、丙酸、丁酸、新戊酸和戊酸。
在本发明中有可能在溶剂混合物的存在下进行该方法，包括一种或以上脂族羧酸和可选的一种或以上其他可混合的极性溶剂，它们对所存在的化合物来说是惰性的。
这类其他溶剂例如C2-C6一羟基化脂族醇，例如乙醇、异丙醇和叔丁醇。
优选的温度范围从100至125℃。
在溶剂的回流温度下进行该方法可能是适宜的，尤其当所用溶剂是乙酸时。
C)在其中虚线代表缺无、X代表NH、R4和R5一起构成-CR6＝CR7-、R7不是羟基的式I化合物的情况下
按照本发明进行下列方法，这些化合物可以简单地分两步加以制备。
第一步，使式V硫化物：
Figure A0080968000282
其中R1、n、R2和R3是如上关于式I所定义的，alk代表(C1-C6)烷基，
与式VI的被保护的丙酮衍生物反应：
           NH2-CHR6-CO-R7                    VI
其中R6的羰基被在酸性介质中不稳定的保护基团保护起来，R6和R7是如上所定义的。
在酸性介质中不稳定的羰基官能保护基团的实例参见《有机合成中的保护基团》Greene T.W.，Wuts P.G.M.，John Wiley and Sons，1991和《保护基团》Kocienski P.J.，1994，Georg Thieme Verlag。
按照特别有利的方式，羰基可以被保护成环状或非环状缩酮的形式。
因而，与硫化物V反应的式VI的被保护的酮衍生物优选地是下式VIa：
Figure A0080968000291
其中R6和R7是如上关于式I所定义的，Ra和Rb独立地是(C1-C6)烷基或者一起构成直链或支链(C2-C6)亚烷基链，优选为(C2-C3)亚烷基链。
优选的缩酮尤其是1，3-二氧戊环和甲基缩酮。
虽然如此，可以想象的是用其他保护基团、例如二硫与半硫缩酮或者通过烯醇醚、硫代烯醇醚、噻唑烷或咪唑烷的生成来保护羰基。
用于该反应的溶剂是能够溶解所存在的试剂的极性溶剂。因而可以选择的溶剂是一种腈，例如乙腈或异丁腈。
若反应是从缩酮VIa开始进行的，第一步之后所得化合物是下式化合物：
Figure A0080968000292
其中n、R1、R2、R3、R6、R7、Ra和Rb是如上关于式I和VIa所定义的。然后在酸性介质中处理II与式VI的被保护的酮衍生物的反应所得化合物、例如上述化合物VII，以便发生环化作用。
为此，可以使用布朗斯台德酸或路易斯酸、无机酸或有机酸，没有优选。
适合的酸的实例尤其是乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、诸如三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼等路易斯酸或盐酸。
反应一般在15与50℃之间进行，尤其在20与30℃之间。
用于该反应的溶剂取决于所用的酸。若酸是盐酸，反应有利地在(C1-C6)链烷醇中进行，例如乙醇。
上述方法制备了其中T代表氢原子的式I化合物。
为了合成相应的其中T代表(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基的式I化合物，在适合的碱的存在下，使所得T代表氢的化合物I与式Hal-T的卤代试剂反应，其中T代表(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，Hal代表卤原子。
碱的实例尤其是有机碱，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-(1-吡咯烷基)吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺。
用于进行该反应的条件是本领域技术人员已知的。
D)在其中虚线代表缺无、X代表-NT、其中T不是氢原子、R4和R5一起构成基团-CR6＝CR7-、R7代表羟基的式I化合物的情况下
这些化合物可以这样制备，在50与150℃之间的温度下，优选地在60与100℃之间的温度下，使式V硫化物：
Figure A0080968000301
其中n、R1、R2、R3、R4和alk是如上所定义的，
与式VIII衍生物反应：
          HTN-CHR6-CO-Y                    VIII其中T和R6是如上关于式I所定义的，Y是离去基团。
可以提到的离去基团包括卤原子、(C1-C6)烷氧基、咪唑基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基。
该反应一般在极性溶剂中进行，尤其是一种腈，例如乙腈或异丁腈。优选地使用乙腈作为溶剂。
E)在其中虚线代表缺无、X代表-NT、R4不是氢原子、R4和R5不构成-CR6＝CR7-的式I化合物的情况下
这些化合物可以这样制备：使硫化物Va：
Figure A0080968000311
其中n、R1、R2、R3、R4和alk是如上关于式I和V所定义的，
与式IX胺反应：
             T-NH-R5                       IX其中T和R5是如上关于式I所定义的。该反应优选地在15与50℃之间的温度下进行，例如在20与30℃之间，并且在腈型溶剂中进行，例如乙腈或异丁腈，乙腈是优选的。
F)在其中虚线代表缺无、X＝S、R4和R5一起构成-CR6＝CR7-、R7代表羟基的式I化合物的情况下
这些化合物易于这样制备，使式IIa硫酮：
Figure A0080968000312
其中n、R1、R2和R3是如上关于式I所定义的，
与式X的卤代衍生物反应：
           Hal4-CHR6-CO-Y                      X其中Hal4代表卤素，R6和Y是如上关于式VIII所定义的。
该反应优选地在诸如甲苯或苯等类型的C6-C10芳烃中进行。进行反应的温度一般在80与130℃之间，例如在100与120℃之间。优选的条件例如是在甲苯中回流。
G)在其中虚线代表缺无、X＝S、R4和R5一起构成-CH＝CH-的式I化合物的情况下
按照本发明，这些化合物是这样制备的，使下式XI硫酮：
Figure A0080968000321
其中n、R1、R2、R3、Ra和Rb是如上关于式I和VII所定义的，
与强酸反应，例如硫酸或盐酸，或者与上述变例C所列举的酸之一反应。
按照这种方法，所要求的反应温度取决于所用酸的强度。
一般地，在10与40℃之间的温度足矣，例如在20与30℃之间。
该反应可以在含水介质中进行。在这种情况下，所得反应介质必须是均相的。
H)在其中虚线代表缺无、X代表O、R4和R5一起构成-CR6＝CR7-的式I化合物的情况下
这些化合物是这样制备的，按照标准的有机化学方法，先是式XII化合物的热环化作用：其中n、R1、R2、R3、R6和R7是如上关于式I所定义的，alk代表(C1-C6)烷基，然后是所得式XIII化合物的脱氢作用：
Figure A0080968000331
以便得到预期的式I化合物。热环化作用例如可以在C2-C6一羟基化脂族醇溶剂中进行，例如乙醇、异丙醇或叔丁醇，并且在80与160℃之间的温度下进行。
I)在其中虚线表示存在双键的式I化合物的情况下
这些化合物通过相应的其中虚线代表缺无的式I化合物的脱氢作用加以制备。
该脱氢反应是按照本身已知的方式进行的，例如通过下列物质的作用：
-硫(参见《有机合成》Vol.2，John Wiley & Sons，1988，p.423；《有机合成》Vol.3，John Wiley & Sons，1988，p.729)；
-5％钯-碳在回流的十氢化萘中(参见《有机合成》Vol.4，JohnWiley & Sons，1988，p.536)；
-2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌或DDQ(参见《有机合成》Vol.5，John Wiley & Sons，1988，p.428；《合成》1983，310)。
式II和IIa硫酮是易于通过有机合成从商品制备的化合物。
式IIa硫酮是其中R4代表氢原子的式II硫酮。
这些化合物尤其可以按照任意下述方法之一加以制备并可选地加以调整：
-Spindler Juergen；Kempter Gerhard；Z.Chem；27；1.1987；36-37或
-Setescak Linda L.；Dekow Frederick W.；Kitzen Jan M.；Martin Lawrence L.；《医药化学杂志》27；3；1984；401-404。
这两份出版物更确切地描述了1，3，4，5-四氢-(1H，3H)-1，3-苯并二氮杂_-2-硫酮、1，3，4，5-四氢-(1H，3H)-4-苯基-1，3-苯并二氮杂_-2-硫酮和1，3，4，5-四氢-(1H，3H)-3-甲基-4-苯基-1，3-苯并二氮杂_-2-硫酮的合成。
举例来说，若R2代表可选被取代的芳基或杂芳基，R3代表H，下列流程1提出了一种用于合成其中虚线代表缺无的式II硫酮的途径。
Figure A0080968000341
流程1
在通常的条件下，将酮XIV用式CH3MgHal6的格利雅试剂处理，其中Hal6是卤原子。该方法例如在一种醚中进行，优选为脂族醚，例如二乙醚或二异丙醚，或四氢呋喃，并且在20与50℃之间的温度下进行，优选地在30与40℃之间。
中间体醇(在酸性介质中)脱水之后，回收化合物XV的盐形式。化合物XV中的抗衡离子(该抗衡离子在流程1中没有表示出来)的性质取决于用于脱水作用的酸。下一步，在强酸的存在下，例如盐酸，将化合物XV用亚硝酸钠处理，然后将中间体化合物用碱处理，优选地用诸如碱金属氢氧化物或氢氧化铵等类型的氢氧化物处理。
然后在30与100℃之间的温度下，优选地在50至70℃的温度下，在诸如(C1-C6)链烷醇等类型的极性溶剂或诸如二甲基甲酰胺等类型的酰胺中，在镍的存在下，所得式XVI的重氮化合物受到氢化作用。
最后在适合的条件下，例如在回流下，在C1-C6脂族醇中，例如在回流的乙醇中，使氢化的化合物XVII与二硫化碳反应，制得硫酮。
下列流程2阐述了另一种用于制备其中R2和R3都代表氢原子、虚线代表缺无的式II硫酮的方法。
Figure A0080968000361
流程2
按照常规的方式，通过亚硫酰氯、然后通过氨的作用，最后在阮内镍的存在下通过催化氢化作用，制得式XXIa胺。
下面，通过适合的还原剂的作用还原化合物XXIa的羰基官能。适合的还原剂实例是氢化物(例如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、BH3/BF3-Et2O和Et3SiH)、盐酸介质中的锌、含氨介质中的锂或乙醇介质中的阮内镍。
还原作用也可以通过催化氢化作用进行，例如在钯-碳或氧化铂的存在下。
该方法优选地在LiAlH4的存在下进行。化合物XXIa还原得到化合物XXIb。
然后反应结束时在80与150℃之间的温度下，优选地在C1-C6链烷醇(例如乙醇)类型的极性溶剂中，使胺XXIb与二硫化碳反应。
式Va硫化物易于从相应的式II硫酮得到。
一种可能的合成途径在于在极性质子溶剂中，例如脂族醇，例如(C1-C6)链烷醇，使式II的适当硫酮：其中n、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，
与卤化物Hal5-alk反应，其中Hal5代表卤原子，alk代表(C1-C6)烷基。非常需要的是，用作溶剂的醇的烷基链应当精确地对应于卤代衍生物的alk链。
硫酮II与该卤代衍生物的反应优选地在15与50℃之间的温度下进行，优选地在20与30℃之间，例如在室温下。
该方法特别有利于其中alk代表甲基的式Va化合物的制备。
优选地，Hal5代表碘原子。
利用下述流程3中阐释的方法可以制备其中R3代表氢原子的式XI化合物。
Figure A0080968000381
从式XXII酸开始，通过亚硫酰氯和适当的式NH2-CH2-CH(ORa)(ORb)胺的作用，其中Ra和Rb是如上关于式XI所定义的，按常规方式制得式XXIV酰胺。
下面，在钯-碳的存在下，酰胺XXIV受到氢化反应，以便转化硝基官能为胺官能。该转化作用在标准的有机化学条件下进行。
然后通过适合的氢化物的作用，例如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢化二异丁基铝，还原所得胺的羰基官能。
下面，在与上述化合物XVII(流程1)或化合物XXIb(流程2)情形中相同的条件下，将所得胺XXVI用二硫化碳处理。
进行下列流程4所述方法可以合成其中R3代表氢的式XII化合物。
Figure A0080968000401
流程4
简单地通过式NH2-CHR7-CHR6-OH与式XXIII酰氯的反应，制得式XXVII胺，其中R6和R7是如上关于式I所定义的。该反应在标准条件下进行，优选地在碱的存在下，优选为有机碱。后三个步骤得到式XXX化合物，在相当于化合物XXIV转化为化合物XI(流程3)的条件下进行。下面，使化合物XXX与Hal7-alk反应，其中Hal7代表卤原子，alk代表(C1-C6)烷基。该反应可以在上述硫酮II转化为式Va硫化物的条件下进行。该反应优选地在C1-C6链烷醇中进行，其烷基链精确地对应于alk-Hal7的alk链，卤化物alk-Hal7中Hal7代表碘原子。
本发明化合物的降血脂活性来自它们减少apo CIII分泌的能力。为了证明这种活性，研究了下列生物试验。试验揭示了本发明化合物减少培养物中人肝细胞系Hep G2分泌apo CIII的能力。
Hep G2细胞系是从人肝癌衍生的(ref.ECACC No.85011430)。
在DMEM缓冲液、10％胎牛血清、1％Glutamax+抗生素中，在96-孔微量滴定板中，将细胞在37℃、5％CO2下培养24小时，比率为每孔40000个细胞(200μl)。然后除去培养基，用含有浓度为10μm的供试物质的相同培养基代替。将细胞在37℃、5％CO2下培养24小时，然后除去培养基。
借助ELISA型测定法测量分泌到培养基中的载脂蛋白CIII量。每份培养基样本用100mM磷酸盐缓冲液、1％BSA稀释5倍。将96-孔微量滴定板预先用抗(人Apo CIII)多克隆抗体致敏18小时，按每孔1μg的比率在100mM PBS中钝化，将100μl每份稀释液置于小孔内，在20℃下用200μl 100mM PBS每1％BSA钝化1小时。
将每份培养基稀释液在37℃下培养2小时，然后用4批100mM PBS、0.3％ Tween 20洗涤。向每孔内加入与过氧化酶偶联的抗(apo CIII)多克隆抗体稀释在100mM PBS、1％BSA中的100μl溶液，在37℃下培养2小时。进一步进行与前述洗涤相同的洗涤之后，向每孔内加入含有1.5mg/ml邻苯二胺和0.5μl/ml过氧化氢(H2O2)的100μl 50mM磷酸盐缓冲液、15mM柠檬酸盐pH＝5.5。将平板在暗处培养20分钟，然后加入100μl 1N HCl终止反应。
直接用分光光度计在492nm下读取光密度。相对于校准曲线计算Apo CIII的量，该曲线是这样产生的，测定人血清Apo CIII，在与含于培养基中的Apo CIII相同的条件下稀释。
在没有化学处理的存在下，细胞的应答是100％的(0％抑制)。在所用条件下，DMSO对细胞的作用可忽略不计。通过中性红染色技术测量化学物质对细胞的毒性。
活性物质减少粘连细胞分泌Apo CIII进入培养基。测量每次处理的Apo CIII浓度，与对照试验(没有处理)进行比较。
根据下式计算抑制百分率：
Figure A0080968000421
仅就对Hep G2细胞显示没有毒性的物质计算抑制百分率。
举例来说，测量其中X＝S；n＝0；R2＝R3＝R6＝H；R7＝4-联苯；R4和R5一起构成-CR6＝CR7的式I化合物(下列实施例4)的抑制百分率为80-100微摩尔％。实施例4化合物在该试验中给出Apo CIII分泌的50％抑制的浓度为17.4μM。实施例4化合物就所研究的浓度而言观察到没有细胞毒性。
以下借助制备例和实施例阐述发明。发明并不限于这些具体实施例的公开范围。
制备例1
其中n＝0；R2＝R3＝H的式IIa硫酮的制备
进行Spindler Juergen；Kempter Gerhard；Z.Chem；27；1.1987；36-37所述方法，制备标题化合物。其熔点为195℃。
制备例2
其中n＝0；R2＝-C6H5；R3＝H的式IIa硫酮的制备
按照FR 2 528 838的教导制备标题化合物。
制备例3
其中n＝0；R2＝R3＝H；Ra＝Rb＝-CH3的式XI硫酮的制备
(a)N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(2-硝基苯基)乙酰胺
将21.0g(0.2mol)氨基乙醛二甲基缩醛的200ml氯仿溶液与22.2g(0.22mol)三乙胺一起置于反应器内。使反应介质的温度保持在10℃。向该溶液中加入0.2mol 2-硝基苯基乙酰氯的200ml氯仿溶液。使反应介质的温度恢复至室温，继续搅拌12小时。
然后加入氢氧化钠水溶液，这之后通过沉降分离出有机相，经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂后，得到米色固体，从己烷与乙酸乙酯的混合物中重结晶。如此得到35g固体，熔点在89与90℃之间。
(b)N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(2-氨基苯基)乙酰胺
在120巴氢压下，在5g 5％钯-碳的存在下，将40g上述步骤(a)所得化合物的750ml乙醇溶液在高压反应釜内氢化。
过滤除去催化剂和蒸发除去溶剂后，得到35g油，以粗品形式用在其余合成中。
(c)N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(2-氨基苯基)乙胺
将28.1g(0.74mol)氢化锂铝的280ml无水四氢呋喃悬液置于保持在惰性气氛下的1升反应器内。
将反应介质冷却至10度以下，保持在该温度下，向该溶液中加入35.3g步骤(b)所得化合物的350ml无水四氢呋喃溶液。将混合物在溶剂的回流温度下保持8小时，同时搅拌。
将反应介质再次冷却至10℃以下，向该溶液中缓慢加入100ml水，以破坏所存在的过量氢化物。排出所生成的氢氧化铝，用氯仿清洗。
将所分离出来的有机相经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发。如此分离到23g油，以粗品形式用在下面的步骤中。
(d)3-(2，2-二甲氧基乙基)-4，5-二氢-(1H，3H)-1，3-苯并二氮杂_-2-硫酮
将22.6g(0.298mol)硫化碳的180ml乙醇溶液置于500ml反应器内。
在室温下，向该溶液中加入0.149mol前步所得化合物的150ml乙醇溶液。温度从18℃升至22℃。将反应介质在室温下搅拌12小时，然后将反应介质在溶剂的回流温度下保持6小时。然后使混合物的温度恢复至室温，这之后在减压下蒸发除去溶剂。得到深绿色油，从100ml乙醇中重结晶。如此分离到21g固体，熔点为79至81℃。
制备例4
其中n＝0；R2＝R6＝H；R7＝-C6H5的式XXX硫酮的制备
按照FR 2 518 544的教导制备标题化合物。
制备例5
其中n＝0；R2＝R3＝R6＝H；R7＝-C6H5的式XIII化合物的制备
将11.6g(0.039mol)3-(2-羟基-1-苯基乙基)-(1H，3H)-1，3-苯并二氮杂_-2-硫酮的120ml乙醇悬液置于250ml反应器内。
向该溶液中加入11.0g(0.078mol)甲基碘，然后将反应介质在溶剂的回流温度下保持1小时。观察到有可观数量的甲硫醇放出。
使混合物的温度恢复至室温，然后在减压下蒸发除去溶剂。将残余物溶于二乙醚和稀氢氧化铵水溶液。有白色沉淀生成，通过排尽液体分离之。得到7.6g产物，熔点为137至139℃，从己烷与乙酸乙酯的混合物中重结晶。如此分离到的产物的熔点为142至144℃。
标题化合物的盐酸盐从丙酮中重结晶，熔点为132至135℃。
制备例6
其中n＝0；R2＝R3＝H；alk＝-CH3的式V硫化物的制备
将33.2g(0.1862mol)制备例1所得硫酮和300ml甲醇置于11反应器内。搅拌混合物，直至溶解完全。下面，向该混合物中滴加23.2ml(0.3724mol，2eq.)CH3I的50ml甲醇溶液。
将反应介质保持在回流下。1小时后，在减压下蒸发除去溶剂，然后将残余物溶于500ml二乙醚。有沉淀生成，将其溶解，用50ml二乙醚洗涤三次，然后在减压下干燥。如此分离到59.3g乳白色产物(收率＝99.4％)，熔点为171-173℃。
RMN1H(300MHz，DMSO)δ(ppm)：
11,42(1H，s)；10,10(1H，s)；7,45-7,24(4H，m)；3,80-3,77(2H，m)；3,27-3,24(2H，m)；2,85(3H，s).
实施例1
其中X＝-NCH3；n＝0；R2＝R3＝R6＝H；R4+R5＝-CR6＝CR7-；R7＝-OH的式I化合物的制备
将8.5g(0.0264mol)制备例6所得式V硫化物、经分子筛(4_)干燥的125ml乙腈和6.8g肌氨酸乙酯置于保持在氮气氛下的250ml反应器内。将混合物在室温下搅拌15小时，然后加入另外2g肌氨酸乙酯，将反应介质回流6小时。下面，向反应介质中加入另外2g肌氨酸乙酯，将混合物回流另外14小时。经过该反应时间后，观察到没有另外的CH3SH放出。
然后通过减压蒸发浓缩反应介质，这之后将所得米色固体溶于200ml水加30ml 7％碳酸氢钠水溶液。将该溶液用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。残余物然后经过硅胶色谱纯化，用4/1二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脱。如此分离到3.4g黄色固体，熔点为132-134℃。从30ml己烷与40ml乙酸乙酯的混合物中重结晶后，分离到2.7g淡黄色固体(收率＝47.5％)，熔点为132-134℃。
RMN1H(300MHz，DMSO)δ(ppm)：
7,30-7,27(1H，m)；7,22-7,16(2H，m)；7,05-6,99(1H，m)；4,18(2H，s)；3,88(2H，s)；3,14(3H，s)；3,12-3,07(2H，s).
实施例2
其中X＝-NH；n＝0；R2＝R3＝R6＝H；R4+R5＝-CR6＝CR7-；R7＝-C6H5的式I化合物的制备
a)其中R6＝R2＝R3＝H；n＝0；R7＝-C6H5；Ra和Rb一起构成-CH2-CH2-的式VII化合物的制备
将4.4g(0.01381mol)制备例6所得硫化物、80ml乙腈和5.2g(0.029mol；2.1eq.)下列胺：
Figure A0080968000451
置于保持在氮气氛下的100ml反应器内。
将反应介质在50℃下保持12小时，然后恢复至室温(20℃)。然后加入100ml二乙醚。在20℃下滤出所生成的沉淀，用15ml二乙醚洗涤3次，然后在减压下干燥。如此得到5.5g乳白色固体产物，熔点为220℃。将残余物溶于7％碳酸氢钠水溶液(100ml)，搅拌30分钟，然后过滤，用水洗涤，在减压下干燥。
如此得到4.5g乳白色固体，熔点为217-219℃。从100ml乙醇中重结晶后，分离到4.3g白色固体，熔点为217-219℃。该化合物是标题化合物的氢碘酸盐，所得产物的元素分析证实了这一点(收率＝69％)。
RMN1H(300MHz，DMSO)δ(ppm)：
9,39(s，1H)；8,36(1H，s)；7,32-7,00(7H，m)；6,87(2H，t，J＝7Hz)；3,9-3,88(2H，m)；3,62-3,60(2H，m)；3,48(2H，s)；3,26(2H，t，J＝4,5Hz)；2,80(2H，t，J＝4,6Hz).
b)其中X＝NH；n＝0；R2＝R3＝R6＝H；R4+R5＝-CR6＝CR7-；R7＝-C6H5的式I化合物的制备
将3g上述步骤a)所得化合物(0.009277mol)、200ml乙醇和200ml5N HCl置于保持在氮气氛下的500ml反应器内。将混合物回流5小时，然后在减压下蒸发除去溶剂。向残余物中加入200ml水，将混合物用150ml二乙醚洗涤两次。将溶液用30％氢氧化钠水溶液碱化，同时保持温度低于20℃。滤出所生成的乳白色沉淀，然后用水洗涤，在80℃减压下干燥。如此分离到1.8g(收率＝73.8％)乳白色固体，熔点为194-206℃。
RMN1H(300MHz，DMSO)δ(ppm)：
9,18(1H，s)；7,28-7,11(8H，m)；6,67-6,65(1H，m)；6,55(1H，s)；3,94(2H，t，J＝4,7Hz)；2,91(2H，t，J＝4,6Hz).
实施例3
其中X＝NCH3；n＝0；R2＝R3＝R6＝H；R4+R5＝-CR6＝CR7；R7＝-C6H5的式I化合物的制备
将1.4g(0.00531mol)实施例2所得化合物和经过分子筛(4_)干燥的46ml二甲基甲酰胺置于100ml反应器内。搅拌混合物，直至完全溶解。然后在20℃下加入0.22g 60％氢化钠的油分散系(0.005575mol；1.05eq.)，在搅拌下使混合物反应30分钟。下面，一次性加入0.4ml(0.006372mol；1.2eq.)甲基碘。将反应介质搅拌48小时，然后倒在600ml水中，将溶液用二氯甲烷萃取。将合并后的萃取液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发除去溶剂。得到1.1g黄色的油。在室温下通过一当量马来酸的甲醇溶液的作用制得该化合物的马来酸盐。蒸发除去溶剂，将残余物从甲醇中重结晶。如此分离到0.78g(收率＝37.5％)白色固体，熔点为173-175℃。
RMN1H(300MHz，DMSO)δ(ppm)：
7,51-7,23(10H，m)；6,10(2H，s)；4,11-4,08(2H，m)；3,54(3H，s)；3,19(2H，t，J＝5,1Hz).
实施例4
其中X＝S；n＝0；R2＝R3＝R6＝H；R7＝对-(苯基)苯基；R4和R5一起构成-CR6＝CR7-的式I化合物的制备
将16.5g(92.5mmol)制备例1所得硫酮、390ml冰乙酸和25.5g(92.5mmol)溴甲基对-苯基苯基酮加入带有冷凝器的500ml反应器内。在搅拌下使混合物逐渐开始回流，在回流下保持3小时。然后将反应介质冷却至15℃。滤出沉淀(氢溴化物)，用二乙醚清洗，干燥。将残余物溶于200ml冰冷却的水，在剧烈搅拌下向所得溶液中缓慢加入30％氢氧化钠水溶液进行碱化。如此加入观察到碱性pH稳定性所需量的氢氧化钠。然后将溶液用二氯甲烷萃取两次。下面，将萃取液用水清洗，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂。如此分离到淡黄色固体(收率＝85％)，将其从甲苯中重结晶，以便得到纯净形式的标题化合物，熔点为199.5-200℃(实施例4)。
加入33％氯化氢的乙醇溶液制得该化合物的盐酸盐。该盐的熔点为299.5-300℃(实施例44)。
RMN1H(300MHz，DMSO-d6)：
3,02(2H，m)；3,97(2H，m)；6,4(1H，s)；6,8(1H，m)；7(2H，m)；7,1(1H，m)；7,4-7,6(5H，m)；7,7-7,9(4H，m).
RMN1H(300MHz，DMSO-d6)盐酸盐；
3(2H，m)；4(2H，m)；6,8-7,7(14H)；13(1H，s可互换的).
实施例5
其中X＝S；n＝0；R4＝R2＝R3＝H；R5＝CH2-CO-(对-苯基苯基)的式I化合物的制备
将2.7g(15mmol)制备例1所得硫酮和150ml四氢呋喃置于带有冷凝器和CaCl2防护管的250ml三颈烧瓶内。
小心地加热反应介质，直至硫酮完全溶解，然后缓慢加入6.6g(24mmol；1.6当量)溴甲基对-苯基苯基酮的50ml四氢呋喃溶液。观察到产物沉淀出来。将反应介质保持搅拌1小时30分钟。下面，滤出沉淀，用二乙醚清洗。然后将沉淀悬浮在200ml冰冷却的水中，然后在剧烈搅拌下向悬液中缓慢加入33％氢氧化钠水溶液进行碱化。所加入的氢氧化钠的量是获得碱性pH稳定性所需的量。然后滤出白色固体，从乙醇中重结晶。如此分离到标题化合物，熔点为239.5-240℃(收率＝68％)。
RMN1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3(2H，m)；3,2(1H，m)；3,4(1H，m)；3,5(1H，d，J＝11,8Hz)；3,7(1H，d，J＝11,8Hz)；6,9-7,9(13H，m).
实施例6
其中X＝S；n＝0；R4和R5一起构成-CR6＝CR7-；R2＝-C6H5；R3＝H；R6＝H；R7＝-OH的式I化合物的制备
将10g(0.039mol)制备例2所得硫酮置于含有125ml乙酸的250ml反应器内。向该溶液中滴加7.9g(0.047mol)溴乙酸乙酯，将反应介质回流9小时。有白色沉淀生成。冷却至室温后，排出所生成的氢溴化物。将产物干燥，悬浮在水中。向该悬液中加入30％氢氧化铵溶液，直至pH呈碱性。排出产物，然后干燥，这之后从己烷与乙酸乙酯的混合物中重结晶。如此分离到8.2g标题化合物，熔点为156-158℃。
实施例7
其中X＝S；n＝0；R4和R5一起构成-CR6＝CR7-；R2＝R3＝R6＝H；R7＝OH的式I化合物的制备
将3.0g(0.0168mol)2-硫酮-4，5-二氢-1，3-苯并二氮杂_和3.75ml(0.0336mol)溴乙酸乙酯的50ml甲苯溶液置于250ml三颈烧瓶内。
然后在搅拌下将反应混合物回流1小时。使混合物的温度恢复至室温，然后加入水和氢氧化铵水溶液，将反应介质用乙酸乙酯萃取。各有机萃取液经无水硫酸钠干燥后，蒸发反应介质。如此分离到1.4g赭色固体，从乙醇中重结晶。重结晶后，该固体的熔点为111至112℃。
RMN1H(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：3,23-3,25(2H，m)；4,18(4H，s)；7,26-7,3(2H，m)；7,43-7,5(2H，m).
实施例8
其中X＝S；n＝0；R4和R5一起构成-CR6＝CR7-；R2＝R3＝R6＝R7＝H的式I化合物的制备
将14.0g制备例3所得化合物在140ml 50％硫酸水溶液中的溶液置于250ml反应器内。将混合物在溶剂的回流温度下保持2小时。使反应介质的温度恢复至室温，然后倒在水与冰的混合物上。用氯仿萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，蒸发除去溶剂。如此得到9g浓稠的油。将该油溶于100ml丙酮。然后加入5.7g马来酸。浓缩溶液后所得产物是标题化合物的马来酸盐。将该产物从丙酮中重结晶。所得产物的熔点在121与123℃之间。
利用上述实施例1至8所述方法得到下列实施例9至192化合物。
下表1至6报道了每种这些化合物所得特征数据。m.p.表示熔点。在溶剂S中、在300MHz下记录NMR光谱。缩写s、d、t和m具有下列含义：s：单峰d：双峰t：三重峰m：多重峰
表1
Figure A0080968000511
Figure A0080968000512
Figure A0080968000521
Figure A0080968000531
Figure A0080968000541
下表2中三种化合物进而阐述其中X＝S、R4＝H、R3＝H的式I化合物的制备。表2
Figure A0080968000561
Figure A0080968000562
表3
Figure A0080968000572
Figure A0080968000581
Figure A0080968000601
Figure A0080968000611
下表4也阐述了相当于下式的化合物的制备：表4
Figure A0080968000631
Figure A0080968000632
实施例66利用前述实施例所述方法，制得下式化合物：
熔点为184-185℃。
本发明还涉及药物组合物，含有有效量的至少一种如上所定义的式I化合物以及至少一种药学上可接受的载体。
按照另一方面，本发明涉及如上所定义的式I化合物在药用产品制备中的用途，该药用产品用于预防或治疗血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病或其并发症。表5
实施例  R2   R7  R6 特征数据
67  H   4-苯氧基苯基 H F＝204-205℃RMN 300MHz(DMSO)：3,2(2H，m)；4,1(2H，m)；6,3(1H，s)；6,8-6,9(2H，m)；6,9-7,0(2H，m)；7,1-7,2(4H，m)；7,2-7,3(1H，m)；7,4-7,5(4H，m)MS：371,3(ES+)
68，HCl  H   4-(对-氯苯甲酰基)苯基 H F＝253-255℃RMN 300MHz(DMSO)：3,2(2H，m)；4,2(2H，m)；7,1-7,5(5H，m)；7,68(2H，d，J＝8,7Hz)；7,73(2H，d，J＝8,7Hz)；7,81(2H，d，J＝8,7Hz)；7,89(2H，d，J＝8,7Hz)；12,9(1H，s)MS：417,3(ES+)
69，HCl  H   3，4-亚乙二氧基苯基 H RMN 300MHz(DMSO)：3,2-3,3(2H，m)；4,1-4,2(2H，m)；4,3(4H，s)；6,9-7,0(3H，m)；7,1-7,2(2H，m)；7,2-7,3(1H，m)；7,3-7,4(2H，m)；13,0(1H，s)MS：337,3(ES+)
Figure A0080968000671
Figure A0080968000681
Figure A0080968000691
Figure A0080968000701
Figure A0080968000711
Figure A0080968000721
Figure A0080968000731
Figure A0080968000741
表6
Figure A0080968000762
Figure A0080968000781
Figure A0080968000791
Figure A0080968000801
Figure A0080968000811
Figure A0080968000821
Figure A0080968000831
实施例192
Figure A0080968000841
MS：309,3，310,3和311,3(ES+)，307,3(ES-)

Claims (20)

1、式I的苯并二氮杂_衍生物：
其中
虚线表示可能存在的双键；
R1代表可选被卤化的(C1-C18)烷基、可选被卤化的(C1-C18)烷氧基、卤素、硝基、羟基或(C6-C18)芳基(可选地被可选被卤化的(C1-C10)烷基、可选被卤化的(C1-C12)烷氧基、卤素、硝基或羟基取代)；
n代表0、1、2、3或4；
R2和R3彼此独立地代表氢；可选被卤化的(C1-C18)烷基；(C1-C18)烷氧基；(C6-C18)芳基；(C6-C18)芳基(C1-C12)烷基；杂芳基；杂芳基(C1-C12)烷基；(C6-C18)芳氧基；(C6-C18)芳基(C1-C12)烷氧基；杂芳氧基；或杂芳基(C1-C12)烷氧基；其中这些原子团的芳基和杂芳基部分可选地被卤素、可选被卤化的(C1-C12)烷氧基、可选被卤化的(C1-C12)烷基、硝基和羟基取代；
R4代表氢、(C1-C18)烷基或(C6-C18)芳基，所述芳基可选地被卤素、可选被卤化的(C1-C12)烷氧基、可选被卤化的(C1-C12)烷基、硝基或羟基取代；
X代表S、O或-NT，其中T代表氢原子、(C1-C12)烷基、(C6-C18)芳基、(C6-C18)芳基(C1-C12)烷基或(C6-C18)芳基羰基；
R5代表(C1-C18)烷基；羟基(C1-C18)烷基；(C6-C18)芳基(C1-C12)烷基；(C3-C12)环烷基(C1-C12)烷基；(C5-C12)环烯基(C1-C12)烷基；可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的杂芳基(C1-C12)烷基；可选被氧代取代并且可选与(C6-C18)芳基稠合的(C3-C12)环烷基，该组合可选地被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代；基团-CH2-CRa＝CRbRc(其中Ra、Rb和Rc独立地选自(C1-C18)烷基、(C2-C18)烯基、氢和(C6-C18)芳基)；基团-CHA-CO-Z{其中Z代表可选被卤化的(C1-C18)烷基；可选被卤化的(C1-C18)烷氧基；(C3-C12)环烷基；可选被氧代取代并且可选与(C6-C18)芳基稠合的(C3-C12)环烷基；(C6-C18)芳基(C1-C18)烷基；(C6-C18)芳基(C1-C12)烷氧基羰基氨基(C1-C12)烷基，其中烷基可选地被(C1-C12)烷氧基羰基(C1-C12)烷基取代；(C1-C12)烷氧基羰基；(C1-C12)烷氧基羰基(C1-C12)烷基；(C6-C10)芳基；与可选被氧代取代的不饱和杂环稠合的(C6-C18)芳基；或杂芳基；这些原子团的芳基、杂环、环烷基和杂芳基部分可选地被下列基团取代：卤素；羟基；可选被卤化的(C1-C12)烷基；可选被卤化的(C1-C12)烷氧基；硝基；氰基；(C1-C12)亚烷二氧基；(C1-C12)亚烷基；羧基(C1-C12)烷基；(C2-C12)烯氧基；可选被卤化的(C1-C12)烷基磺酰氧基；氰基(C1-C12)烷基；-Cy-alk-NH-SO2-Ar，其中alk代表(C1-C12)烷基，Cy代表可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C3-C12)环烷基，Ar代表可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳基；-alk-Cy，其中alk和Cy是如上所定义的；(C1-C12)烷氧基羰基(C1-C12)烷氧基；(C1-C12)烷氧基羰基(C1-C12)烷基；可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的饱和杂环；(C1-C12)烷基羰基氧基；(C1-C12)烷基羰基氨基；可选被卤化的(C1-C12)烷硫基；(C1-C12)烷基羰基氧基(C1-C12)烷氧基；下式基团：
Figure A0080968000031
其中p＝0、1、2、3或4，而且其中St是可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳基；(C1-C12)烷氧基羰基；可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳硫基；可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C3-C12)环烷基；-Cy-CO-O-alk，其中alk和Cy是如上所定义的；-alk-Cy-alk’-NH-CO-alk”，其中alk和Cy是如上所定义的，alk’和alk”彼此独立地代表(C1-C12)烷基；-NR0-CO-alk’-Het，其中alk’是如上所定义的，R0代表H或(C1-C12)烷基，Het代表可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的杂芳基；二(C1-C12)烷氧基磷酰基(C1-C12)烷基；或可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳基；可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳氧基；与可选在杂环部分上被氧代取代的不饱和杂环稠合的(C6-C18)芳基，该组合可选地被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代；可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳基(C1-C12)烷氧基；可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳基磺酰基；(C6-C18)芳基(C1-C12)烷基，其中芳基可选地被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代；可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳基羰基；和A代表氢原子、可选被一个或一个以上取代基Su取代的(C6-C18)芳基或(C1-C12)烷基}；
或者，R4和R5一起构成基团-CR6＝CR7-，其中CR6是与X连接的，其中：
R6代表氢原子；(C1-C18)烷基；(C3-C12)环烷基；(C6-C18)芳基；羧基(C1-C12)烷基；(C1-C12)烷氧基羰基(C1-C12)烷基；杂芳基；(C6-C18)芳基(C1-C12)烷基；和杂芳基(C1-C12)烷基；其中这些原子团的芳基和杂芳基部分可选地被(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、羟基、硝基、卤素或二(C1-C12)烷氧基磷酰基(C1-C12)烷基取代；
R7代表氢原子；羟基；二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷基；可选被卤化的(C1-C18)烷基；羧基；可选被氨基取代的羧基(C1-C12)烷基；(C1-C12)烷氧基羰基；(C6-C18)芳基；杂芳基；(C6-C18)芳基(C1-C12)烷基；或杂芳基(C1-C12)烷基；与可选在杂环部分上被氧代取代的不饱和杂环稠合的(C6-C18)芳基；(C3-C12)环烷基；
其中这些原子团的芳基、杂环、环烷基和杂芳基部分可选地被下列基团取代：卤素；羟基；羟基(C1-C12)烷氧基；可选被卤化的(C1-C12)烷基；可选被卤化的(C1-C12)烷氧基；羧基；(C1-C12)烷氧基羰基；硝基；氰基；氰基(C1-C18)烷基；(C1-C18)烷基羰基氧基；(C2-C12)亚烷基；(C1-C12)亚烷二氧基；(C1-C12)烷硫基；可选被一个或一个以上如上所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳硫基；二(C1-C12)烷基氨基；下式基团：
Figure A0080968000051
其中p＝0、1、2、3或4，而且其中St代表(C6-C18)芳基；-alk-Cy-NH-SO2-Ar，其中alk代表(C1-C12)烷基，Cy代表可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C3-C12)环烷基，而Ar代表可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳基；-Cy-alk-NH-SO2-Ar，其中Cy、alk和Ar是如上所定义的；-alk-Cy，其中alk和Cy是如上所定义的；-alk-Cy-alk’-NH-CO-alk”，其中alk和Cy是如上所定义的，alk’和alk”独立地代表(C1-C12)烷基；二(C1-C12)烷氧基磷酰基(C1-C12)烷基；可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳基；可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳氧基；可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳基羰基；可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳基磺酰基；(C6-C18)芳基(C1-C12)烷氧基，其中芳基部分可选地被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代；可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的饱和杂环；可选被一个或一个以上如下所定义的取代基Su取代的(C6-C18)芳基(C1-C12)烷基；
Su选自羟基、卤素、氰基、硝基、可选被卤化的(C1-C12)烷基和可选被卤化的(C1-C12)烷氧基；
或者，R6和R7一起构成可选被氮原子中断的C3-C12亚烷基链，该氮原子可选地被(C1-C12)烷基或(C6-C18)芳基或(C6-C18)芳基(C1-C12)烷基取代，由CR6＝CR7所构成的环可选地与(C6-C18)芳基稠合(这些原子团的芳基部分可选地被卤素、硝基、羟基、可选被卤化的(C1-C12)烷基或可选被卤化的(C1-C12)烷氧基取代)；
排除这样的式I化合物，其中X＝S；n＝0；R2代表甲基，R3代表氢原子；R4和R5一起构成基团-CR6＝CR7-，其中CR6是与X连接的，R6和R7一起构成-(CH2)3-或-(CH2)4-链，或者R6代表氢原子或丙基，R7是可选被-OCH3取代的苯基或羟基；
及其与酸或碱的药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其特征在于X代表-NT，其中T是如权利要求1所定义的，R4和R5一起构成-CR6＝CR7。
3、根据权利要求1或2的化合物，其特征在于R3代表氢原子。
4、根据权利要求1至3任意一项的化合物，其特征在于R2代表氢原子或(C6-C10)芳基，可选地被卤素、(C1-C6)烷氧基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、硝基和羟基取代。
5、根据权利要求1至4任意一项的化合物，其特征在于n是0或1，R1代表卤原子。
6、根据权利要求1和3至5任意一项的化合物，其特征在于X代表S；
R4代表氢原子；
R5代表(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；(C5-C8)环烯基(C1-C6)烷基；或可选被一个或一个以上(C1-C6)烷基取代的异噁唑基(C1-C6)烷基；-CH2-CRa＝CRbRc，其中Ra是氢原子、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，Rb是(C1-C6)烷基或氢原子，Rc代表氢原子或(C2-C10)烯基；基团-CH2-CO-Z，其中Z代表(C1-C10)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、可选与5-至7-元芳族或不饱和杂环稠合的5-或6-元杂芳基或(C6-C10)芳基；这些原子团的芳基和杂芳基部分可选地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基或(C6-C10)芳基(可选地被卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基或硝基取代)取代；
或者，R4和R5一起构成基团-CR6＝CR7-，其中：
R6代表氢原子、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(可选地被卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代)、羧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；和
R7代表氢原子；羟基；二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；(C1-C10)烷基；(C1-C6)烷氧基羰基；(C6-C10)芳基；杂芳基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；这些原子团的芳基和杂芳基部分可选地被(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(该原子团可选地被卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或硝基取代)或与包含一个、两个或三个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元芳族或不饱和杂环稠合的(C6-C10)芳基所取代；或者，R6和R7一起构成被氮原子中断的亚烷基链，所述氮原子可选地被(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基取代，其中芳基部分可选地被卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基或硝基取代。
7、根据权利要求1至5任意一项的化合物，其特征在于X代表-NT；R4和R5一起构成基团-CR6＝CR7-，其中R6代表氢原子，R7代表羟基或可选被卤素、硝基、羟基、可选被卤化的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代的(C6-C10)芳基。
8、根据权利要求1的化合物，选自：
3-(联苯-4-基)-5，6-二氢噻唑并[2，3-b]-1，3-苯并二氮杂_；
3-(2-呋喃基)-5，6-二氢噻唑并[2，3-b]-1，3-苯并二氮杂_；
3-[4-(乙氧羰基)苯基]-5，6-二氢噻唑并[2，3-b]-1，3-苯并二氮杂_；
1-(2-呋喃基)-2-(4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮杂_-2-基氨磺酰)乙酮；
1-(联苯-4-基)-2-(4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮杂_-2-基氨磺酰)乙酮；
3-(联苯-3-基)-5，6-二氢噻唑并[2，3-b]-1，3-苯并二氮杂_；
1-(3，4-二羟基苯基)-2-(4，5-二氢-3H-1，3-苯并二氮杂_-2-基氨磺酰)乙酮；
3-(3，4-二羟基苯基)-5，6-二氢噻唑并[2，3-b]-1，3-苯并二氮杂_；和
3-(联苯-4-基)-7-氯-5，6-二氢噻唑并[2，3-b]-1，3-苯并二氮杂_。
9、用于制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中X代表S；R4和R5不一起构成-CR6＝CR7-，该方法包括使式II硫酮：
Figure A0080968000081
其中R1、n、R2、R3和R4是如权利要求1所定义的，
与式III卤代衍生物反应：
              Hal1-R5                       III
其中R5是如权利要求1所定义的，Hal1是卤原子、可选被卤化的(C1-C6)烷基磺酰基或可选在芳基部分被(C1-C6)烷基取代的(C6-C10)芳基磺酰基。
10、根据权利要求9的方法，其特征在于将式II硫酮与式IVa的α-卤代酮反应：
            Z-CO-CH2-Hal2                   IVa
其中Z是如权利要求1所定义的，Hal2是卤原子，以便得到相应的其中R5代表-CH2-CO-Z的式I化合物。
11、根据权利要求9或权利要求10的方法，还包括利用适合的烷基化剂进行根据权利要求9或10的方法所得其中R4代表氢原子的式I化合物的烷基化作用，以便得到相应的其中R4代表(C1-C18)烷基的式I化合物。
12、用于制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中X代表S；R4和R5一起构成-CR6＝CR7-，该方法包括在90与130℃之间的温度下，在C2-C6脂族羧酸中，使式IIa硫酮：
其中n、R1、R2和R3是如权利要求1所定义的，
与式IVb的α-卤代酮反应：
         R7-CO-CHR6-Hal3                       IVb
其中R6和R7是如权利要求1所定义的，Hal3代表卤原子。
13、根据权利要求12的方法，其特征在于该脂族羧酸是乙酸。
14、根据权利要求12或13的方法，其特征在于温度保持在100与125℃之间。
15、用于制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中X代表-NH；R4和R5一起构成基团-CR6＝CR7-，R7不是羟基，该方法包括使式V硫化物：
其中n、R1、R2和R3是如权利要求1所定义的，R4和R5一起构成-CR6＝CR7-基团，alk代表(C1-C6)烷基，
与式VI的被保护的酮衍生物反应：
           NH2-CHR6-CO-R7                      VI
其中羰基被在酸性介质中不稳定的保护基团保护起来，R6和R7是如权利要求1所定义的，
然后将所得化合物用酸处理。
16、用于制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中X代表-NT，其中T不是氢原子；R4和R5一起构成基团-CR6＝CR7，R7代表羟基，该方法包括在50与150℃之间的温度下，优选地在60与100℃之间的温度下，使式V硫化物：
Figure A0080968000092
其中n、R1、R2和R3是如权利要求1所定义的，alk代表(C1-C6)烷基，
与式VIII衍生物反应：
          HTN-CHR6-CO-Y                    VIII
其中T和R6是如权利要求1所定义的，Y是离去基团。
17、根据权利要求15的方法，还包括在碱的存在下，进行权利要求15方法所得化合物与式Hal-T卤化剂的反应，其中T代表(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，Hal是卤原子，以便合成相应的其中T代表(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基的式I化合物。
18、药物组合物，含有有效量的至少一种根据权利要求1至8任意一项的式I化合物以及至少一种药学上可接受的载体。
19、根据权利要求1至8任意一项的式I化合物在药用产品制备中的用途，该药用产品用于预防或治疗血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病及其并发症。
20、式I的苯并二氮杂_衍生物：
其中
虚线表示可能存在的双键；
R1代表可选被卤化的(C1-C18)烷基、可选被卤化的(C1-C18)烷氧基、卤素、硝基、羟基或(C6-C10)芳基(可选地被可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基或羟基取代)；
n代表0、1、2、3或4；
R2和R3彼此独立地代表氢；可选被卤化的(C1-C18)烷基；(C1-C18)烷氧基；(C6-C10)芳基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；杂芳基；杂芳基(C1-C6)烷基；(C6-C10)芳氧基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基；杂芳氧基；或杂芳基(C1-C6)烷氧基；其中杂芳基代表含有一个、两个或三个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元芳族杂环，其中这些原子团的芳基和杂芳基部分可选地被卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、硝基和羟基取代；
R4代表氢、(C1-C18)烷基或(C6-C10)芳基，所述芳基可选地被卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、硝基或羟基取代；
X代表S、O或-NT，其中T代表氢原子、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基羰基；
R5代表(C1-C18)烷基；羟基(C1-C18)烷基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；(C5-C8)环烯基(C1-C6)烷基；可选被(C1-C6)烷基取代的异噁唑基(C1-C6)烷基；基团-CH2-CRa＝CRbRc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自(C1-C18)烷基、(C2-C18)烯基、氢和(C6-C10)芳基；基团-CH2-CO-Z，其中Z代表(C1-C18)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、可选与包含一个、两个或三个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元芳族或不饱和杂环稠合的(C6-C10)芳基；或含有一个、两个或三个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元杂芳基；这些原子团的芳基和杂芳基部分可选地被卤素、羟基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、硝基、二(C1-C6)烷氧基磷酰基(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基(可选地被卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、硝基或羟基取代)取代；
或者，R4和R5一起构成基团-CR6＝CR7-，其中CR6是与X连接的，其中：
R6代表氢原子；(C1-C18)烷基；(C3-C8)环烷基；(C6-C10)芳基；羧基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；杂芳基；(C1-C6)芳基(C1-C6)烷基；和杂芳基(C1-C6)烷基；其中杂芳基代表含有一个、两个或三个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元芳族杂环，其中这些原子团的芳基和杂芳基部分可选地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、硝基、卤素或二(C1-C6)烷氧基磷酰基(C1-C6)烷基取代；
R7代表氢原子；羟基；二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；(C1-C18)烷基；羧基；(C1-C6)烷氧基羰基；(C6-C10)芳基；杂芳基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；或杂芳基(C1-C6)烷基；其中杂芳基代表含有一个、两个或三个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元芳族杂环，其中这些原子团的芳基和杂芳基部分可选地被卤素、羟基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、硝基、二(C1-C6)烷氧基磷酰基(C1-C6)烷基、或(C6-C10)芳基(该原子团可选地被羟基、硝基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基或卤素取代)或与包含一个、两个或三个选自O、N和S的桥环杂原子的5-至7-元芳族或不饱和杂环稠合的(C6-C10)芳基所取代；
或者，R6和R7一起构成可选被氮原子中断的C3-C6亚烷基链，该氮原子可选地被(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基取代(这些原子团的芳基部分可选地被卤素、硝基、羟基、可选被卤化的(C1-C6)烷基或可选被卤化的(C1-C6)烷氧基取代)；
排除这样的式I化合物，其中X＝S；n＝0；R2代表甲基，R3代表氢原子；R4和R5一起构成基团-CR6＝CR7-，其中CR6是与X连接的，R6和R7一起构成-(CH2)3-或-(CH2)4-链，或者R6代表氢原子或丙基，R7是可选被-OCH3取代的苯基或羟基；
及其与酸或碱的药学上可接受的盐。
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