SK19142001A3 - Derivát dihydrobenzodiazepínu, spôsob jeho prípravy a jeho použitie na liečenie dislipidémie - Google Patents

Derivát dihydrobenzodiazepínu, spôsob jeho prípravy a jeho použitie na liečenie dislipidémie Download PDF

Info

Publication number
SK19142001A3
SK19142001A3 SK1914-2001A SK19142001A SK19142001A3 SK 19142001 A3 SK19142001 A3 SK 19142001A3 SK 19142001 A SK19142001 A SK 19142001A SK 19142001 A3 SK19142001 A3 SK 19142001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
optionally substituted
optionally
Prior art date
Application number
SK1914-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Jacques Berthelon
Daniel Guerrier
Michel Brunet
Jean-Jacques Zeiller
Francis Contard
Frederic Ausseil
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK19142001A3 publication Critical patent/SK19142001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka dihydrobenzodiazepinov, ktorých sa môže používať k liečeniu dyslipidémie, aterosklerózy a cukrovky a ich komplikácii.
Doterajší stav techniky
Vo väčšine krajín zostáva kardiovaskulárne ochorenie jednou z hlavných chorôb a hlavnou príčinou úmrtia.
Približne u tretiny mužov sa vyvíja hlavné kardiovaskulárne ochorenie pred dosiahnutím veku 60 rokov, u žien je toto nebezpečie menšie (1:10). S pokročilým vekom (po
65. roku sú ženy ohrozené kardiovaskulárnym ochorením ako muži), táto choroba postupuje ešte vyššie v rebríčku chorôb.
Vaskulárne choroby, ako sú koronárne ochorenia, mŕtvica, restenóza a ochorenia srdcovo-plúcnych ciev, zostáva prvou príčinou úmrtia a ťažkostí v celom svete.
Zatiaľ čo diéta a spôsob života môžu vývoj kardiovaskulárnych ochorení urýchliť, je genetická dispozícia, vedúca k dyslipidémii, významným činiteľom v kardiovaskulárnych poruchách a v úmrtiach. Zdá sa, že vývoj aterosklerózy je riadený hlavne dyslipidémiou, čo je abnormálna hladina lipoproteínov v krvnej plazme. Táto dysfunkcia sa obzvlášť prejavuje u koronárnej choroby, cukrovky a obezity.
Snaha o vysvetlenie vývoja aterosklerózy bola zameraná e r r ' hlavne na výskum metabolizmu cholesterolu a metabolizmu triglyceridov.
U mužov je pomerne obvyklou ťažkosťou hlavne hypertriglyceridémia v 10 % medzi 35. až 39. rokom, tvoriaca koncentrácie v plazme väčšie ako 250 mg/dl (J.C. LaRosa, L.E. Chambless, M.H. Criqui, I.D.Frantz, C.J. Glueck, G. Heiss a J.A. Morisson, Circulation 73, str. 12 až 29, 1986). U niektorých jedincov je porucha genetického pôvodu, avšak u iných prevládajú sekundárne príčiny, ako nadmerné pitie alkoholu, obezita, cukrovka alebo hypotyreoidizmus.
Genetické príčiny hypertriglyceridémie, ktoré boli zreteľne identifikované, majú homozygotnosť pre dysfunkčné alely LPL alebo apo CII (S.S. Fojo, J.L. de Genns, U.
Beisiegel, G. Baggio, S.F. Stahlenhoef, J.D. Brunzell a H.B. Brewer Jr., Adv. Exp. Med. Biol. 285, str.329 až 333, 1991;
J.D. Brunfell, Metabolic Basis of Inherited Disease, 6.
vydanie C. Scriver, A. Sly a D. Valle, publikácia McGraw-Hill, Inc., New York, str. 1913 až 1932, 1995). Avšak tieto podmienky sa vyskytujú iba ako jeden prípad z milióna a sú považované za vzácne. Existujú testy pochádzajúce zo štúdií na ľuďoch a na myšiach, ktoré sú chudé na LPL (J.D. Brunfell,
Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. vydanie C. Scriver,
A. Sly a D. Valle, publikácia McGraw-Hill, Inc., New York, str. 1913 až 1932, 1995; T. Coleman a kol., J. Biol. Chem. 270, str. 12518 až 12525, 1995; K. Aalto-Setälä, P.H.
Weinstock, C.L. Bisgaier, Lin Wu, J.D. Smith a J.L. Breslow,
Journal of Lipid Research 37, str. dokladajúce, že
1802 až 1811, 1996) môže len prispievať zriedka v heterozygozytnosť pre k hypertriglyceridémii, populácii. Koncentrácia dysfunkčnú alelu LPL vyskytuje sa však len apolipoproteínu CIII
CIII) v plazme, riadená expresiou génu apo CIII, možná spojená s druhou príčinou, môže byť novou a častejšou príčinou a r hypertriglyceridémie u ľudí (P.H. Weinstock, C.L. Bisgaier K.
Aalto-Setälä, H. Radner, R. Ramakrishnan, S. Levak-Frank, A.D.
Essenburg, R. Zechner a J.L. Breslow, J. Clin. Invest 96, str.
2555 až 2568, 1995) .
Apo CIII je zložka lipoproteinov velmi nízkej hustoty CVLDL), chylomikrónov a lipoproteinov vysokej hustoty (HDL).
Mnohé štúdie ukazujú, že apo CIII má významnú úlohu v metabolizmu lipoproteinov bohatých na triglyceridy (TGRL). Klinické štúdie ukazujú silný vzťah medzi plazmatickým apoIII a koncentráciou triglyceridov (G. Schonfeld, P.K. George, J.Miller, P. Reilly a J. Witztum 28, str. 1001 až 1010, 1979;
C.C. Shoulders a kol., Atherosclerosis 87, str. 239 až 247, 1991; N.A. Le , J.C. Gibson a H.N. Ginsberg, J. Lipid Res. 29, str. 669 až 677, 1988) . Okrem toho ukazujú epidemiologické štúdie závislosť medzi určitými alelami apoCIII a koncentráciou triglyceridov (A. Rees, J. Stocks, C.R. Sharpe, M.A. Velia, C.C. Shoulders, J. Katz, N.I. Jowett, F.E. Baralle a D.J. Galton, J. Clin. Invest. 76, str. 1090 až 1095, 1985;
Aalto-Setälä a kol., Atherosclerosis 66, str. 145 až 152, 1987; S. Tas, Clin. Chem. 35, str. 256 až 259 1989; J.M. Ordovas a kol., Atherosclerosis 87, str.75 až 86, 1991; Y.I. Ahn a kol., Hum. Hered. 41, str. 281 až 289, 1991; Q. Zenk, M.Dammerman, Y. Takada, A. Matsunage, J.I. Breslow a J. Sasaki, Hum.Genet 95, str. 371 až 375, 1994).
Apo CIII má schopnosť inhibovať aktivitu lipoproteínovej lipázy (LPL) (C.S.Wang, W.J.McConnathy, H.U. Kloer a P. Alaupovic, J. Clin. Invest. 75, str. 384, 1984) a znižovať odstraňovanie zvyškov lipoproteinov bohatých na triglyceridy (TGRL) cestou apolipoproteín E receptorov (F. Shelburne, J. Hanks, V. Meyers a S. Quarfordt, J. Clin. Invest. 65, str. 652, 1980; E. Windler a R.J.Havel, J. Lipid Res. 26, str. 556, e r r r
1985). U pacientov s deficitom apo CIII je katabolizmus THRL urýchľovaný (N.N. Ginsberg, N.A. Le, I.A. Goldberg, J.C. Gibson, A. Rubinstein, P. Wang-Iverson, R. Norum a W.V. Brown, J.Clin. Invest. 78, str. 1287, 1986). Naopak nadmerná expresia ľudského apo CIII u transgemických myší je spojená so závažnou hypertriglyceridémiou (Y. Ito, N. Azrolan, A. O'Connell, A. Walsh a J.L. Breslow, Science 249, str. 790, 1990).
Týmito mechanizmami prináša apo CIII iba redukciu katabolizmu TGRL vedúcu k nárastu koncentrácie triglyceridov. Zníženie koncentrácie apo CIII v plazme sa javí ako určitá hodnota, ak je žiadúce zníženie triglyceridémie terapeutickým cieľom u rizikovej populácie.
Zlúčeninami podlá vynálezu sú dihydrobenzodiazepiny, ktoré sú schopné znižovať sekréciu apo CIII.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát benzodiazepínu obecného vzorca I
kde znamená čiarkovaná čiarka možnú dvojitú väzbu,
R1 poprípade halogenovanú (Ci-Ci8 )alkylovú skupinu, poprípade halogenovanú (Ci-Cis) alkoxyskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, alebo(C6Cie) arylovú skupinu poprípade substituovanú poprípa5 r · ·
P · · r f! · · r * f r· f f'
de halogénovanú (C1-C10) alkylovou skupinou, poprípade halogénovanú (C1-C12) alkoxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou;
n 0, 1, 2, 3 alebo 4;,
R2 a R3 na sebe nezávisle atóm vodíka, poprípade halogénovanú (Ci-Cig) alkylovú skupinu; (Ci-Ci8 )alkoxyskupinu; skupinu (C6-Ci8 )arylovú; (C6-Ci8) aryl (C1-C12) alkylovú;
heteroarylovú, heteroaryl (C1-C12 ) alkylovú, (C6~Ci8 ) aryloxyskupinu, (C8-Ci8 )aryl(Ci~Ci2 ) alkoxyskupinu, heteroaryloxyskupinu; alebo heteroaryl (C1-C12) alkoxyskupinu; pričom arylové a heteroarylové podiely sú poprípade substituované atómom halogénu, poprípade halogenovanú(Ci-Ci2)alkoxyskupinou, poprípade halogénovanú (C1-C12)alkylovou skupinou, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou;
R4 atóm vodíka, (Ci-Ci8) alkylovú skupinu alebo (C6—Ci8) arylovú skupinu, pričom je arylová skupina poprípade substituovaná atómom halogénu, poprípade halogénovaná (C1-C12) alkoxyskupinou, poprípade halogénovaná (Ci~
-C12 )alkylovou skupinou, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou;
X atóm kyslíka, síry alebo skupinu -NT, kde znamená T atóm vodíka, skupinu (C1-C12) alkylovú, (C6-Ci8) arylovú alebo (C6-Ci8) aryl (C1-C12) alkylovú alebo (C6-Ci8)arylkarbonylovú skupinu;
R5 skupinu (Ci-Cie) alkylovú; hydroxy' (Ci-Ci8) alkylovú;
(C6-Ci8) aryl (C1-C12) alkylovú; (C3-C12) cykloalkyl (Ci~ C12) alkylovú; (C5-C12) cykloalkenyl (C1-C12) alkylovú; heteroaryl(C1-C12)alkylovú poprípade substituovanú
I jedným alebo niekoľkými substituentmi Su nižšie definovanými; alebo znamená (C3-C12) cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú oxoskupinou a poprípade nakondenzovanú na (C6~Ci8) arylovú skupinu, pričom je súbor poprípade substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentmi Su nižšie definovanými; alebo znamená skupinu -CH2-CRa=CRbRc (pričom Ra, Rb a Rc znamenajú na sebe nezávisle skupinu (CiCia) alkylovú, (C2-Ci8) alkenylovú, atóm vodíka alebo (CďCie) arylovú skupinu); alebo skupinu -CH2 -CO-Z, kde znamená
Z poprípade halogenovanú (Ci-Ci8) alkylovú skupinu; poprípade halogenovanú (Ci~Cie) alkoxyskupinu; (C3-Ci2)cykloalkylovú skupinu; (C3-Ci2) cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú oxoskupinou a poprípade nakondenzovanú na (Cs-Ci8) arylovú skupinu; (C6-Ci8)aryl (Ci-Cie) alkylovú skupinu; (C8-Ci8) aryl (Ci-Ci2) ) alkoxykarbonylamino (C1-C12) alkylovú skupinu, pričom je alkylový podiel poprípade substituovaný (Ci-Ci2) alkoxykarbonyl (Ci-Ci2) alkylovou skupinou; skupinu (Ci-Ci2)alkoxykarbonylovú; (Ci~Ci2) alkoxykarbony (C1-C12) alkylovú; (C6-Cio)) arylovú; (C6-Ci8) arylovú skupinu nakondenzovanú na nenasýtenú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú oxoskupinou; alebo heteroarylovú skupinu; pričom je arylový, heterocyklický, cykloalkylový a heteroarylový podiel poprípade substituovaný atómom halogénu; skupinou hydroxylovou; poprípade halogénovanou (Ci-Ci2)alkylovou; poprípade halogénovanou (Ci-Ci2) alkoxyskupinou;
nitroskupinou; kyanoskupinou; (Ci~
C32) alkyléndioxyskupinou; skupinou (Ci-Ci2) alkylénovou; karboxy (Ci-Ci2) alkylovou; (C2-Ci2) alkenyloxyskupinou; poprípade halogénovanou(C1-C12) alkylsulfonyloxyskupinou; kyano (C1-C12) alkylovou skupinou; skupinu -Cy-alk-NH-SO2-Ar, kde znamená alk (C1-C12) alkylovú skupinu, Cy (C3-C12) cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými a Ar znamená (CgCi8)arylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými: skupinu -alk-Cy, kde alk a Cy majú zhora definovaný význam; (C1-C12) akoxykarbonyl (C1-C12) alkoxyskupinu; (C1-C12)) alkoxykarbonyl (C1-C12) alkylovú skupinu; nasýtenú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými: (C1-C12) alkylkarbonyloxyskupinu; (C1-C12) alkylkarbonylaminoskupinu; poprípade halogénovanú(Ci~
C12) alkyltioskupinu; (C1-C12) alkylkarbonyloxy (CiC12)alkoxyskupinu; skupinou obecného vzorca
kde znamená p 0, 1, 2, 3 alebo 4 a St (Cg-Ci8) arylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými; (C1-C12)alkoxykarbonylovú skupinu; (Cs-Cie) aryltioskupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými; (C3-C12) cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými; skupinu -Cy-CO-O-alk, kde alk a Cy majú zhora uvedený význam: skupinu -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk , kde alk a Cy majú zhora uvedený význam, a alk' a alk znamenajú na sebe nezávisle (C1-C12) alkylovú skupinu: skupinu -NR°-CO-alk'-Het, kde alk' má zhora uvedený význam, R° znamená atóm vodíka alebo (C1-C12) alkylovú skupinu a Het znamená heteroarylovú skupinu poprípade, substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďálej definovanými: skupinu di (C1-C12) alkoxyfosforyl (CxC12) alkylovú; alebo (Ce-Cis) arylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými; (C6-Ci8) aryloxyskupinu poprípade substituovanou jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými; (C6-Ci8)arylovú skupinu nakondenzovanú na nenasýtenú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú na heterocyklickom podiele oxoskupinou a celý súbor je poprípade substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďálej definovanými;
(C6Cis) aryl (C1-C12) alkoxyskupinu jedným alebo niekoľkými poprípade substituovanú substituentmi Su ďalej definovanými; (Cg-Cis)arylsulfonylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými; (C6~Ci8) aryl (C1-C12) alkylovú skupinu, ktorej arylový podiel je poprípade substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými; (C5Cie)arylkarbonylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými; a
A atóm vodíka, (C6-Cie) arylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými alebo (C1-C12)alkylovú skupinu; alebo
R4 a R5 znamená dohromady skupinu -CR6=CR7, pričom CR6 je viazaný na X,
R6 atóm vodíka: skupinu (Ci-Ci8) alkylovú: (C3-C12) cykloalkylovú; (C6-Ci8) arylovú: karboxy (C1-C12) alkylovú; (C1-C12) alkoxykarbonyl (C1-C12) alkylovú; heteroarylovú; (C6-Ci8) aryl (C1-C12) alkylovú; a heteroaryl (CxC12)alkylovú; pričom arylové a heteroarylové podiely sú poprípade substituované (C1-C12) alkylovou skupinou, (C1-C12) alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, ♦ · nitroskupinou, atómom halogénu alebo di (C1-C12) alkoxyfosforyl (C1-C12) alkylovou skupinou;
R7 atóm vodíka; skupinu hydroxylovú; di (C1-C12) alkylamino (C1-C12) alkylovú; poprípade halogenovanú (Ci-Cis) alkylovú; karboxylovú; karboxy (C1-C12) alkylovú poprípade substituovanú aminoskupinou; skupinu (CiC12) alkoxykarbonylovú; (C6-Ci8) arylovú; heteroarylovú; (Ce-Cie) aryl (C1-C12) alkylovú; alebo heteroaryl (CiC12) alkylovú; (C8-Ci8) arylovú nakondenzovanú na nenasýtenú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú na heterocyklickom podiele oxoskupinou; skupinu (C3-C12) cykloalkylovú; pričom arylový, heterocyklický, cykloalkylový a heteroarylový podiel je poprípade substituovaný atómom halogénu, skupinou hydroxylovou, hydroxy (C1-C12) alkoxyskupinou, poprípade halogénovanou (C1-C12) alkylovou skupinou, poprípade halogénovanou (C1-C12) alkoxyskupinou; karboxylovou skupinou; (C1-C12) alkoxykarbonylovou skupinou;
nitroskupinou; kyanoskupinou: kyano(Ci-Cig)alkylovou skupinou:, (Ci-Ci8) alkyl karbonyloxyskupinou; (CiC12) alkylénovou skupinou: · (C1-C12) alkyléndioxyskupinou; (C1-C12) alkyltíoskupinou; (C6~Ci8) aryltioskupinou poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými: di(CjC12)alkylaminoskupinou: skupinou obecného vzorca:
kde znamená p 0, 1, 2, 3 alebo 4 a St skupinu (C6~Ci8)arylovú; skupinu -alk-Cy-NH-SO2-Ar, kde znamená alk (CjC12) alkylovú skupinu, CY (C3-C12) cykloalSu kýlovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekolkými substituentmi Su ďalej definovanými a Ar (Cg-Cis) arylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekolkými substituentmi Su ďalej definovanými : skupinu -Cy-alk-NH-SO2-Ar, kde Cy, alk a Ar majú zhora uvedený význam: -alk-Cy, kde alk a Cy majú zhora uvedený význam: skupinu -alk-Cy-alk’-NH-CO-alk , kde alk a Cy majú zhora uvedený význam a alk' a alk znamenajú na sebe nezávisle (C1-C12) alkylovú skupinu; di (C1-C12) alkoxyfosforyl (C1-C12) alkylovú skupinu; (Cg” Cis) arylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekolkými substituentmi Su ďalej definovanými: (Cg-Cis) aryloxyskupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekolkými substituentmi Su ďalej definovanými: (C6-Ci8)arylkarbonylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekolkými substituentmi Su ďalej definovanými: (Ce-Cis)arylsulfonylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekolkými substituentmi Su ďalej definovanými; (C6~Ci8) aryl (C1-C12) alkoxyskupinu, v ktorej je arylový podiel poprípade substituovaný jedným alebo niekolkými substituentmi Su ďalej definovanými; nasýtenú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými; (C6-Ci8) aryl (C1-C12) alkylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými:
skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, poprípade halogénovanú (C1-C12) alkylovú skupinu a poprípade halogénovanú (C1-C12) alkoxy skupinu; alebo
R6 a R7 vytvárajú dohromady prerušený atómom (C3-C12) alkylénový reťazec poprípade dusíka, ktorý je poprípade r r r substituovaný skupinou (C1-C12) alkylovou alebo (C6-Ci8)arylovou alebo (Cg-Cie) aryl (C1-C12) alkylovou, kruh vytváraný -CRS=CR7 poprípade nakondenzovaný na (C6-Ci8) arylovú skupinu, pričom arylový podiel, týchto skupín je poprípade substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, poprípade halogénovanou (C1-C12) alkylovou skupinou alebo poprípade halogénovanou (CiC12) alkoxyskupinou a jeho farmaceutický prijateľné soli s kyselinami alebo so zásadami, pričom zlúčeniny odpovedajúce jednej z definícií (a) až (e) vynález nezahrnuje (a) X = S, n = 0, R2 znamená skupinu metylovú a R3 znamená atóm vodíka, R4 a R5 spolu vytvárajú skupinu -CR6=CR7 , kde je CR6 viazaný na X, R6 a R7 spolu vytvárajú reťazec-(CH2 )3 alebo ~(CH2)4 - alebo R6 znamená atóm vodíka alebo propylovú skupinu a R7 fenylovú skupinu poprípade substituovanú skupinou OCH3 alebo hydroxylovou skupinou, (b) n = O alebo 2, X = S, R2 = R3 = R4 =H, R5 =CH3 ,
(c) n = 0, R2 = H, R3 = C6 H5, R4 =H alebo CH3 , X = S, R5
=ch3 ,
(d) n = 0 alebo 1/ R2 = poprípade substituovaný fenyl, R3
= R4 =H, X = NT, T = H alebo CH3 , R5 = poprípade
substituovaný benzyl, CH3 , alebo fenetyl, (e) n = O, R2 = R3 = R4 =H, X = NH, R5 = benzyl, fenetyl, hydroxyetyl alebo 3,4-dimetoxyfenetyl.
V literatúre (J. Heterocycl. Chem. 6(4), str. 491,
1969) sú popísané deriváty benzodiazepínu, ktorých štruktúra je podobná štruktúre tetramizolu (DL-2,3,5,6 tetrahydro-6-fenylimidazo[2,1-b]tiazolhydrochloridu), ktorý je mocným antelmintickým činidlom.
nezahrnuje preto obecnému vzorcu I e ·
Vynález zlúčeniny, ktorých štruktúra zhora charakterizovanému.
odpovedá
Vynález je vzorca I, ale tiež na ich soli.
obecného zameraný nielen na zlúčeniny
Pokial zlúčeniny obecného vzorca I majú kyslú skupinu a napríklad karboxylovú skupinu, môžu vytvárať soli s minerálnou alebo s organickou zásadou.
Ako príklady solí s minerálnymi alebo s organickými zásadami sa uvádzajú soli s kovmi a zvlášť s alkalickými kovmi, s kovmi alkalických zemín a s prechodovými kovmi (ako sú napríklad sodík, draslík, vápnik, horčík a hliník) alebo so zásadami ako napríklad s amoniakom alebo so sekundárnymi alebo s terciárnymi amínmi (ako sú napríklad dietylamín, trietylamin, piperidín, piperazín alebo morfolín) alebo so zásaditými aminokyselinami alebo s osamínmi (ako je napríklad meglumín) alebo s aminoalkoholy (ako je napríklad 3aminobutanol a 2-aminoetanol).
Pokial zlúčeniny obecného vzorca I majú zásaditú skupinu a napríklad atóm dusíka, môžu vytvárať soli s organickými alebo s minerálnymi kyselinami.
Ako soli s organickými alebo s minerálnymi kyselinami sa príkladne uvádzajú hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, citrát, maleát, fumarát, 2-naftalénsulfonát a para-toluénsulfonát·
Vynález zahrnuje tiež soli vhodné pre oddelovanie alebo pre kryštalizáciu zlúčenín obecného vzorca I. Ako sú napríklad • « • * * r r e » f: ♦ C f' r c υ v r <' e r f- ** (. (« r f· f f * r·''· soli s kyselinou pikrovou, šťavelovou alebo soli s opticky aktívnou kyselinou, napríklad s kyselinou vínnou, dibénzoylvínnou, mandľovou alebo gáforsulfónovou.
Obecný vzorec I zahrnuje všetky typy geometrických izomérov a stereoizomérov zlúčenín obecného vzorca ľ.
Podľa vynálezu sa výrazom alkyl mieni lineárna alebo rozvetvená skupina na uhľovodíkovej báze s 1 až 18 atómami uhlíka, výhodnejšie 1 až 12 atómov uhlíka napríklad 1 až 10 atómami uhlíka a zvlášť 1 až 6 atómami uhlíka. Ako príklady sa uvádzajú zvlášť skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová,.butylová, terc-butylová, izobutylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová a oktadecylová skupina.
Výrazom alkoxy” sa mieni zhora definovaná alkylová skupina, viazaná na atóm kyslíka. Ako príklady sa uvádzajú metoxyskupina, etoxyskupina, izopropyloxyskupina, butoxyskupina a hexyloxyskupina.
Výrazom poprípade halogenovaná sa mieni skupina poprípade substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu.
Pokiaľ je alkylová skupina poprípade halogenovaná, je to s výhodou perfluóralkylová a zvlášť pentafluóretylová alebo trifluórmetylová skupina.
Pokiaľ je alkoxyskupina poprípade halogénovaná, je to s výhodou skupina -0-CHF2 alebo perfluórovaná skupina. Ako príklady perfluórovaných skupín sa uvádzajú -OCF3 a -OCF2-CF3 skupina.
Výrazom alkylénová skupina sa mieni lineárny alebo rozvetvená alkylénová skupina, to znamená dvojväzbová skupina, ktorou je lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec.
Výrazom cykloalkyl sa mieni nasýtená uhľovodíková skupina monocyklická alebo polycyklická a s výhodou obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, výhodnejšie 3 až 12 atómov uhlíka napríklad 3 až 8 atómov uhlíka.
Polycyklická cykloalkylová skupina zostáva z monocyklov vytvárajúcich nakondenzované páry (napríklad ortonakondenzované alebo perinakondenzované) teda dvojice, ktoré obsahujú aspoň dva spoločné atómy uhlíka.
Ako monocyklické cykloalkylové skupiny sa uvádzajú ako zvlášť výhodné skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová, cyklodecylová, cykloundecylová a cyklododecylová skupina.
Ako polycyklické cykloalkylové skupiny sa môžu uviesť skupiny adamantylová, norbornylová alebo skupiny obecného vzorca
Výrazom cykloalkenyl sa mieni zhora charakterizovaná cykloalkylová skupina obsahujúca jednu alebo niekoľko dvojitých väzieb, s výhodou jednu dvojitú väzbu.
Výrazom Hal sa mieni atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
.'r f
Výrazom alkenyl sa mieni lineárna alebo rozvetvená skupina na uhľovodíkovej báze obsahujúca jednu alebo niekoľko dvojitých väzieb. Ako príklady sa uvádzajú zvlášť alkenylové skupiny majúce iba jednu dvojitú väzbu, ako sú skupina -CH2 CH2-CH=C(CH3) 2 , vinylová alebo allylová skupina.
Výrazom aryl sa mieni monocyklická alebo polycyklická aromatická skupina na uhľovodíkovej báze obsahujúca s výhodou 6 až 18 atómov uhlíka, napríklad 6 až 14 atómov uhlíka a zvlášť 6 až 10 atómov uhlíka.
Každá polycyklická arylová skupina obsahuje dva alebo niekoľko monocyklických aromatických kruhov, kondenzovaných do dvojíc, to znamená, že kruhové páry obsahujú aspoň dva spoločné atómy uhlíka.
Ako výhodné príklady polycyklických aromatických skupín sa uvádzajú bicyklické, tricyklické a tetracyklické skupiny.
Z týchto zhora uvedených skupín sa uvádzajú skupina fenylová, naftylová, antrylová, fenantrylová, pyrenylová, chryzenylová a naftacenylová skupina.
Výrazom heteroaryl sa mieni monocyklická alebo polycyklická aromatická skupina obsahujúca jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka, síry a fosforu. S výhodou obsahuje heteroarylová skupina 1 až 3 heteroatómy zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka a síry.
Pokud je skupinou polycyklická aromatická skupina, obsahuje taká skupina dve alebo niekoľko aromatických monocyklických kruhov kondenzovaných do dvojíc, pričom každý e
r ' rŕ < r <
monocyklický kruh obsahuje poprípade jeden alebo niekoľko endocyklických heteroatómov.
S výhodou je polycyklická heteroarylová skupina bicyklická alebo tricyklická.
S výhodou sú monocyklická heteroarylová skupina a monocyklický kruh vytvárajúci polycyklickú heteroarylová zlúčeninu päťčlánkové až sedemičlánkové. Ako príklady monocyklických heteroarylových skupín sa uvádzajú skupina furylová, tienylová, pyrrolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, oxadiazolylová, triazolylová, tiadiazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrazinylová a triazinylová skupina.
Ako príklady polycyklických heteroarylových skupín sa uvádzajú skupina indolizinová, indolová, izoindolová, benzofuránová, benzotiofénová, indazolová, benzimidazolová, benztiazolová, purínová, chinolizínová, chinolínová, izochinoliínová, cinnolinová, ftalazínová, chinazolínová, chinoxalínová, naftyridínová, pteridínová, pyrazolotriazínová, tiazolopyrimidinová, pyrazolopyrimidínová, karbazolová, akridínová, fenazínová, fenotiazínová, fenoxazínová alebo
kde znamená X atóm kyslíka alebo síry.
Ako príklad heteroarylovej skupiny sa uvádza arylová skupina s 6 až 18 atómami uhlíka kondenzovaná na aromatickú heterocyklickú skupinu, napríklad päťčlenná až sedemčlenná aromatická heterocyklické skupina majúca jeden, dva alebo tri e
< r t e r r;
endocyklické heteroatómy zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka a síry.
Výrazom nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus sa mieni monocyklická alebo polycyklická skupina obsahujúca jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka, síry a fosforu. S výhodou obsahuje heterocyklická skupina 1 až 3 heteroatómami zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka a síry. Pokiaľ je heterocyklickou skupinou skupina polycyklická, obsahuje taká skupina dve alebo niekoľko nasýtených alebo nenasýtených monocyklických kruhov, ktoré sú päťčlenné až sedemčlenné, kondenzovaných do dvojíc.
Pokiaľ je heterocyklická skupina monocyklická, j é päťčlenná až sedemčlenná.
Z polycyklických heterocyklov sú výhodnými skupinami bicyklické alebo tricyklické.
Ako príklady nasýtených heterocyklických skupín sa uvádzajú skupina tetrahydrofuránová, tetrahydrotiofénová, tetrahydropyrrolová, tetrahydrooxazolová, dioxolánová, tetrahydrotiazolová, tetrahydroimidazolová, tetrahydropyrazolová, tetrahydroizoxalová, tetrahydroizotiazolová, tetrahydrooxadiazolová, tetrahydrotriazolová, tetrahydrotiadiazolová, piperidínová, dioxánová, morfolínová, ditiánová, tiomorfolínová, piperazínová a tritiánová skupina.
Ako príklady nasýtených heterocyklických skupín sa môžu tiež uvádzať nasýtené deriváty polycyklických heteroarylových skupín zhora uvedené ako výhodné skupiny.
Ako príklady nenasýtených heterocyklických skupín sa uvádzajú nenasýtené deriváty nasýtených heterocyklických r e r r P f- < ŕ r r e e r t C Λ * ’ f ' r skupín zhora uvedené ako nenasýtené deriváty zhora uvedených heteroarylov.
Výrazom nenasýtený heterocyklus sa mieni nearomatické heterocyklické skupiny obsahujúce jednu alebo niekolko nenasýtených väzieb etylénického typu.
S výhodou nenasýtené heterocykly obsahujú iba jednu dvojitú väzbu. Ako výhodné príklady nenasýtených heterocyklických skupín sa uvádzajú skupina dihydrofurylová, dihydrotienylová, dihydropyrrolylová, pyrrolinylová, oxazolinylová, tiazolinylová, imidazolinylová, pyrazolinylová, izoxazolinylová, izotiazolinylová,' oxadiazolinylová, pyranylová a nenasýtené monoderiváty skupiny piperidínovej, dioxánovej, piperazínovej, tritiánovej, morfolinovej, ditiánovej, tiomorfolinovej a tiež tetrahypyridazinylovej, tetrahydropyrimidinylovej a tetrahydrotriazinylovej.
Pokial skupina Z alebo R7 obsahuje alebo znamená arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, poprípade kondenzovanú s nenasýtenou heterocyklickou skupinou substituovanú oxoskupinou, obsahuje nenasýtená heterocyklická skupina s výhodou aspoň jednu nenasýtenú väzbu spoločnú s arylovou skupinou.
Ako príklady takých arylových skupín, kondenzovaných s nenasýtenou heterocyklickou skupinou, sa zvlášť uvádzajú skupiny vzorca r r r r
Pokiaľ skupina Z alebo R7 obsahuje skupinu vzorca
znamená p s výhodou Ô alebo 1 a St s výhodou znamená fenylovú skupinu.
S výhodou sú extremitmi 1 a 2 tejto skupiny viazané na dva susedné atómy uhlíka uvedenej arylovej, heterocyklickej, cykloalkylovej alebo heteroarylovej skupiny. S výhodou znamená St fenylovú skupinu. Ako príklady sa pripomínajú skupina Z vzorca
podľa príkladu 133 a R7 vzorca
podľa príkladu 119.
Výrazom poprípade substituovaný sa obecne mieni poprípade substituovaný jednou alebo niekoľkými spomínanými skupinami.
Napríklad v prípade, kedy R1 znamená arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, je arylová skupina poprípade substituovaná jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahrnujúceho poprípade halogénovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6, atómami uhlíka, atóm halogénu, nitroskupinu a hydroxylovú skupinu.
Počet substituentov je však obmedzený možným počtom substituentov.
V prípade, kedy R6 a R7 znamená alkylénový reťazec prerušený atómom dusíka, môže byť tento atóm dusíka substituovaný iba jedinou skupinou zo súboru zahrnujúceho skupinu alkylovú, arylovú a arylalkylovú.
Prvou skupinou zlúčenín podía vynálezu sú bicyklické deriváty, v ktorých R4 a R5 nevytvárajú spolu dohromady skupinu -CR6=CR7-.
Druhou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú tricyklické deriváty, v ktorých R4 a R5 vytvárajú spolu dohromady skupinu -CR6=CR7-, avšak R6 a R7 nevytvárajú spolu dohromady alkylénový reťazec poprípade prerušený atómom dusíka.
Treťou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú tetracyklické deriváty, v ktorých R4 a R5 vytvárajú spolu dohromady skupinu -CR6=CR7-, pričom R6 a R7 vytvárajú spolu dohromady alkylénový reťazec poprípade prerušený atómom dusíka.
Ak Rs a R7 vytvárajú spolu dohromady alkylénový reťazec poprípade prerušený atómom dusíka, môže sa kruh, vytvorený CR6=CR7-, kondenzovať s arylovou skupinou s 6 až 18 atómami uhlíka poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými skupinami Su.
S výhodou vytvára -CR6=CR7-, skupinu
Podľa vynálezu prvú skupinu výhodných zlúčenín (skupinu 1) vytvárajú zlúčeniny obecného vzorce I, kde znamená X skupinu NT, kde má T zhora uvedený význam a R4 a R5 spolu dohromady vytvárajú skupinu -CR6=CR7 ,
Z týchto zlúčenín sú výhodnými zlúčeniny, kde znamená R6 atóm vodíka a R7 hydroxylovú skupinu; alebo arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka poprípade substituovanú atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, poprípade halogénovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.
Najvýhodnejšie znamená R7 hydroxylovú alebo fenylovú skupinu.
Ako výhodné významy symbolu T sa uvádzajú atóm vodíka a alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou metylová skupina.
Druhú skupinu výhodných zlúčenín (skupinu 2) vytvárajú zlúčeniny obecného vzorca I, kde znamená
X atóm síry;
R4 atóm vodíka;
R5 skupinu -CH-CRa=CRbRc , kde znamená Ra atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, Rb alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm vodíka a Rc atóm vodíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka; skupinu -CH2-CO-Z, kde znamená Z alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka poprípade kondenzovanú na päťčlennú až sedemčlennú aromatickú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu: pričom je arylový a heteroarylový podiel týchto skupín poprípade substituovaný atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou alebo arylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíku (poprípade substituovanú atómom halogénu, poprípade halogenovanú alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, poprípade halogenovanú alkyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nitroskupinou); alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylalkylovú skupinu ,s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele; cykloalkenylalkylovú skupinu s 6 až 8 atómami uhlíka v cykloalkenylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele; alebo izoxazolylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele poprípade substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo
R4 a R5 spolu dohromady vytvárajú skupinu -CR6=CR7 , kde znamená
R6 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (poprípade substituovanú atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka) , karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom aj v alkoxypodiele; a
R7 atóm vodíka; hydroxylovú skupinu; dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele; arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; heteroarylovú skupinu; arylalkylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele; pričom je arylový a heteroarylový podiel týchto skupín poprípade substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka (poprípade substituovanú atómom halogénu, poprípade halogénovanú alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, poprípade halogénovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíku alebo nitroskupinou), alebo arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka kondenzovanú na päťčlennú až sedemčlennú aromatickú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri endocyklické heteroatómy volené zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka a síry; alebo R6 a R7 vytvárajú spolu alkylénový reťazec prerušený atómom dusíka poprípade substituovaný arylalkylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom je arylový podiel poprípade substituovaný atómom halogénu, poprípade halogénovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou.
r c ' c e · . r r· r · r r v ' ',Γ'
Z vyššie uvedených sú zvlášť výhodnými zlúčeniny obecného vzorca I, kde znamená R4 , R5 , R6 a R7 :
R5 skupinu -CH2-CRa= CRbRc, kde znamená Ra alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo atóm vodíka, Rb alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíku alebo atóm vodíka a Rc atóm vodíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka s jednou nenasýtenou väzbou; skupinu -CH2-CO-Z, kde znamená Z alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, fenylovú skupinu (poprípade substituovanú skupinou fenylovou alebo hydroxylovou), naftylovú skupinu, fenylovú skupinu kondenzovanú na skupinu dihydrofurylovú, dihydrotienylovú alebo dihydropyrrolylovú, skupinu furylovú, tienylovú alebo pyrrolylovú; skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka; hydroxyalkýlovú s 1 až 6 atómami uhlíka; benzylovú; cykloalkenylalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíku v cykloalkenylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele; alebo izoxazolylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele poprípade substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíku;
R4 a R5 spolu dohromady vytvárajú skupinu -CR6=CR7 , kde znamená
R6 alebo R7 alebo obaja tieto symboly skupinu i), ii) alebo iii)
i) R6 znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; fenylovú skupinu poprípade substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou;
karboxyalkýlovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómmami uhlíka v r f - r r r alkylovom aj v alkoxypodiele;
ii) R7 znamená atóm vodíka; hydroxylovú skupinu; dialkylami- noalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele; alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele; naftylovú skupinu; fenylovú skupinu poprípade substituovanú atómom halogénu, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, hydroxylovou skupinou, fenylovou skupinou, ktorá je ako taká poprípade substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, poprípade halogénovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo nitroskupinou, alebo znamená fenylovú skupinu kondenzovanú na skupinu dihydrofurylovú, dihydrotienylovú alebo dihydropyrrolylovú; ďalej znamená skupinu pyridylovú; furylovú; tienylovú; alebo benzylovú;.
iii) R6 a R7 spolu vytvárajú alkylénový reťazec prerušený atómom dusíka poprípade substituovaný fenylakylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom alkylový podiel je poprípade substituovaný atómom halogénu.
Z vyššie uvedených zlúčenín skupiny 1 a 2 je aspoň pre jednu z nich výhodné, keď znamená n, R1 , R2 a R3
R3 atóm vodíka;
R2 atóm vodíka alebo skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka poprípade substituovanú atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, poprípade halogénovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou ;
R1 atóm halogénu;
n 0, 1, alebo 2, výhodnejšie 0 alebo 1 a najvýhodnejšie 0.
Výhodnými sú zlúčeniny podlá príkladu 1 až 67. Z týchto zlúčenín sú zvlášť výhodnými:
3-(bifenyl-4-yl)-5,6-dihydrotiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepín (príklad 4);
3-(2-furyl)-5,6-dihydrotiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepín (príklad 43);
3-[4-(etoxykarbonyl)fenyl]-5,6-dihydrotiazolo[2,3-b]-1,3benzodiazepín (príklad 36);
1-(2-furyl)-2-(4,5-dihydro-3H-l,3-benzodiazepin-2-ylsulfamyl)etanón, (príklad 14);
i-Čbifenyl-4-yl)-2-(4,5-dihydro-3H-l,3-benzodiazepín-2-ylsulfamyl)etanón, ( príklad 5);
3-(bifenyl-3-yl)-5,6-dihydrotiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepín (príklad 38);
1-(3, 4-dihydroxyfenyl)-2-(4,5-dihydro-3H-l,3-benzodiazepín-2ylsulfamyl)etanón, (príklad 29);
3-(3,4-dihydroxyfenyl)-5,6-dihydrotiazolo[2,3-b]-1, 3benzodiazepín (príklad 59); a
3-(bifenvl-4-yl)-7-chlór-5,6-dihydrotiazolo[2,3-b]-1,3benzodiazepin (príklad 66).
Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu pripravovať jednoducho nižšie uvedenými spôsobmi:
A)
Zlúčeniny obecného vzorca I, kde znamená X atóm síry, R4 a R5 r r spolu nevytvárajú skupinu -CR6=CR7- a čiarkovaná čiara nič neznamená.
Zlúčeniny sa môžu jednoducho pripravovať tak, že sa necháva reagovať tión obecného vzorca II
I uvedený význam, s halogénovaným derivátom obecného vzorca III
Hal1 - R5 (III) kde znamená Hal1. atóm halogénu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, ktorý je poprípade halogénovaný, alebo arylsulfonylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, pričom je arylový podiel poprípade substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a R5 má u obecného vzorca I uvedený význam.
S výhodou znamená Hal1 atóm halogénu, tosylovú alebo mesylovú skupinu. Reakcia sa s výhodou prevádza v polárnom rozpúšťadle, ktoré je inertné k reagujúcim zložkám.
Ako vhodné rozpúšťadlá sa uvádzajú lineárny alebo cyklický éter, ako sú dialkylétery (dietyléter a diizopropyléter) alebo cyklické étery (ako sú tetrahydrofurán alebo dioxán) alebo tiež polyétery ako napríklad dimetoxyetán alebo dietylénglykoldimetyléter.
Reakčná teplota je obecne -20 až 70 °C, s výhodou 0 až 50 °C a ešte výhodnejšie 15 až 35 °C, napríklad teplota miestnosti.
Zvláštny prípad tohto spôsobu je nižšie objasnený na prípadu prípravy zlúčeniny obecného vzorca I, kde znamená X atóm síry, R4 má zhora uvedený význam a R5 znamená skupinu -CH2 -CO-Z, pričom Z má u obecného vzorca I uvedený význam.
Podľa tohto spôsobu sa t ión obecného vzorca II za zhora uvedených podmienok necháva reagovať s α-halogénketónom obecného vzorca IVa
Z - CO - CH2 - Hal2 (IVa) kde Z má zhora uvedený význam a Hal2 znamená atóm halogénu. Pri tomto zvláštnom prevedení je výhodné používať miernych reakčných podmienok, zvlášť teploty 0 až 60 °C a predovšetkým 15 až 35 °C.
Pokiaľ v zlúčeninách obecného vzorca I, získaných spôsobom A, znamená R4 atóm vodíka, je ľahko pripraviť odpovedajúce zlúčeniny, v ktorých znamená R4 alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkyláciou za použitia vhodných alkylačných činidiel.
Tak sa zlúčenina, v ktorej znamená R4 atóm vodíka, môže nechávať reagovať s halogénovaným derivátom obecného vzorca R4 -X, kde znamená R4 alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka a X atóm halogénu, v prítomnosti zásady.
Ako príklady zvlášť vhodných zásad sa uvádzajú trietylamín, N-metylmorfolín, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin,
N,N-dietylamín, minerálne zásady typu hvdroxidov alkalických e e kovov (napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný), uhličitanov alkalických kovov (hydrogenuhličitan sodný alebo uhličitan draselný) a hydridov alkalických kovov (napríklad hydrid sodný).
B)
Zlúčeniny obecného vzorca I, kde znamená X atóm síry, R4 a R5 spolu vytvárajú skupinu -CR6=CR7 - a čiarkovaná čiara nič neznamená.
Tieto zlúčeniny sa môžu jednoducho pripravovať tak, že sa necháva reagovať α-halogénketón obecného vzorca IVb
R7 - CO - CHR6 - Hal3 (IVb) kde majú R6 a R7 zhora uvedený význam a Hal3 znamená atóm halogénu, s tiónom obecného vzorca Ha
(I la) kde R1, n, R2 a R3 majú význam uvedený u obecného vzorca I, v alifatickej karboxylovej kyseline s 2 až 6 atómami uhlíka ako v rozpúšťadle pri teplote 90 až 130 °C.
Presné reakčné podmienky stanovuje pracovník v obore podlá reaktivity reakčných zložiek.
Ako príklady vhodných karboxylových kyselín sa uvádzajú kyselina octová, propiónová, maslová, pivalová a valerová.
Je možno prevádzať tento spôsob podľa vynálezu v prítomnosti zmesi rozpúšťadiel vrátane jednej alebo niekoľkých alifatických karboxylových kyselín a poprípade jedného alebo niekoľko iných miešateľných polárnych rozpúšťadiel, ktoré sú inertné k reagujúcim zložkám. Takými prídavnými rozpúšťadlami sú napríklad alifatické alkoholy s 2 až 6 atómami uhlíka a s jednou hydroxylovou skupinou, ako napríklad etanol, izopropanol a terc-butanol.
Reakcia sa s výhodou prevádza pri teplote 100 až 125 °C. Môže byť vhodné prevádzať reakciu pri teplote spätného toku rozpúšťadla, a to zvlášť v prípade, kedy je rozpúšťadlom kyselina octová.
C)
Zlúčeniny obecného vzorca I, kde čiarkovaná čiara nič neznamená a kde znamená X skupinu NH, R4 a R5 spolu vytvárajú skupinu -CR6=CR7 - a R7 neznamená hydroxylovú skupinu.
Podľa vynálezu sa tieto zlúčeniny sa môžu jednoducho pripravovať dvojstupňovo:
V prvom stupni sa necháva reagovať sulfid obecného vzorca
kde majú R1 , n, R2 a R3 u obecného vzorca I uvedený význam a alk znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sa chráneným derivátom acetónu obecného vzorca VI
NH2 - CHR5 - CO - R7 (VI) kde R6 a R7 majú zhora uvedený význam, pričom je karbonylová skupina R6 chránená chrániacou skupinou, ktorá je labilná v kyslom prostredí.
Príklady vhodných chrániacich skupín pre karbonylovú skupinu, ktorá je labilná v kyslom prostredí, sú uvedené v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, Greene
T.W. a Wuts P.G.M., 1991, John Wiley & Sons: a v publikácii
Protectiong Groups,. Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme
Verlag. Podlá zvlášť výhodného prevedenia sa karbonylová skupina môže chrániť vo forme cyklického alebo necyklického ketalu.
Pri tomto prevedení je chráneným derivátom ketónu obecného vzorca VI, reagujúcim so sulfidom obecného vzorca V, zlúčenina obecného vzorca Vla <VIa) kde R6 a R7 majú zhora uvedený význam u obecného vzorca la Ra Rb znamenajú na sebe nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 6 alebo spolu dohromady vytvárajú lineárny alebo rozvetvený alkylénový reťazec s 2 až 6 atómami uhlíka, zvlášť alkylénový reťazec sa 2 až 3 atómami uhlíka.
Výhodnými ketalmi sú zvlášť 1,3-dioxolány a metylketály.
Je však vhodné chrániť karbonylovú skupinu inými chrániacimi skupinami ako ditioketálmi a hemitioketálmi alebo vytvorením enoléteru, tioenoléteru, tiazolidínov alebo imidazolidínov.
Ako rozpúšťadiel pre túto reakciu sa používa polárnych rozpúšťadiel schopných rozpúšťať reakčné zložky. Podlá tohto kritéria sa ako rozpúšťadlo vôli nitril, napríklad acetonitril
Pokiaľ sa pri reakcii vychádza z ketalu obecného vzorca
Vľa, získa sa na konci prvého stupňa zlúčenina obecného vzorca
VII alebo izobutyronitril.
R2 R3
NH ^a O 0
C— R7
<VII>
kde n, R1 , R2 , R3 , R6 , R7 , Ra a Rb má význam uvedený u obecného vzorca I a Vľa. Zlúčenina, získaná reakciou II s chráneným derivátom ketónu obecného vzorca VI a napríklad sa zhora uvedenou zlúčeninou obecného vzorca VII, sa potom spracováva v kyslom prostredí k dosiahnutiu cyklizácie.
K tomuto účelu sa bez akéhokoľvek uprednostňovania môže použiť Brônstedovej alebo Lewisovej kyseliny, minerálnej kyseliny alebo organickej kyseliny.
Ako príklady vhodných kyselín sa uvádzajú zvlášť kyselina octová, mravčia, šťavelová, metánsulfónová, p-toluénsulfónová, trifluóroctová, trifluórmetánsulfónová, Lewisove kyseliny napríklad chlorid boritý, fluorid boritý, bromid boritý alebo chlorovodíková kyselina.
Reakcia sa obecne prevádza pri teplote 15 až 50°C, zvlášť 20 až 30 °C.
Voľba použitého rozpúšťadla závisí na použitej kyseline.
Pokiaľ sa ako kyseliny použije chlorovodíkovej kyseliny, prevádza sa reakcia s výhodou v alkanole s 1 až 6 atómami r r uhlíka, napríklad v etanole.
ŕ C r. er c C r ·r r . - <· r c *·r » r· ' r ŕ
Zhora uvedeným spôsobom sa pripravia zlúčeniny obecného vzorce I, kde znamená T atóm vodíka.
Pre prípravu odpovedajúcich zlúčenín, kde znamená T skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, sa necháva reagovať v prítomnosti vhodnej zásady zlúčenina obecného vzorca I, kde znamená T atóm vodíka, s halogenačným činidlom obecného vzorca Hal-T, kde znamená T skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele a Hal atóm halogénu.
Ako príklady zvlášť vhodných zásad sa uvádzajú Nmetylmorfolin, trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín, dicyklohexylamin, N-metylpiperidín,. pyridin, 4-(1-pyrrolidinyl) pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimethylanilín a N,N-dietylanilín.
Podmienky pre prevádzanie tejto reakcie sú pracovníkom v obore známe.
D)
Zlúčeniny obecného vzorca I, kde čiarkovaná čiara nič neznamená a kde znamená X skupinu -NT, kde T neznamená atóm vodíka, R4 a R5 spolu nevytvárajú skupinu -CR6=CR7 - a R7 znamená hydroxylovú skupinu.
obecného vzorce V
Tieto zlúčeniny sa môžu pripravovať reakciou sulfidu r r (V)
kde majú n, R1
R2, R3, R4 a alk zhora uvedený význam, s derivátom obecného vzorca VIII
HTN - CHR6 - CO - Y (VIII) kde T a R6 majú uvedený význam u obecného vzorca I a Y znamená odstupujúcu skupinu, pri teplote 50 až 150 °C, zvlášť 60 až 100 °C.
Ako odstupujúca skupina sa uvádzajú atómy halogénov, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, skupina imidazolylová a arylalkoxyskupina s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele.
Táto reakcia sa obecne prevádza v polárnom rozpúšťadle a zvlášť v nitrile, napríklad v acetonitrile alebo izobutyronitrile, pričom acetonitril je obzvlášť výhodným rozpúšťadlom.
E)
Zlúčeniny obecného vzorca I, kde čiarkovaná čiara nič neznamená a kde znamená X skupinu -NT, kde R4 neznamená atóm vodíka, R4 a R5 spolu nevytvárajú skupinu -CR6=CR7 -.
Tieto zlúčeniny sa môžu pripravovať reakciou sulfidu obecného vzorce Va kde majú
V, s amínom <VíO vzorce I kde T a reakcia sa °C, v a alk uvedený obecného vzorce IX
T - NH - R5 (IX) význam obecného
R5 majú uvedený význam prevádza pri teplote 15 rozpúšťadle nitrilového u obecného vzorca
I. Táto až 50 °C, napríklad 20 až typu, alebo izobutyronitril, pričom acetonitril ako je acetonitril je obzvlášť výhodným rozpúšťadlom.
F)
Zlúčeniny obegného vzorce I, kde čiarkovaná čiara nič neznamená a kde znamená X atóm síry, R4 a R5 spolu vytvárajú skupinu -CR6 =CR7 - a R7 znamená hydroxylovú skupinu.
Tieto zlúčeniny sa môžu pripravovať reakciou tiónu obecného vzorca Ha
CIlaJ kde majú n, R1
Q Q
R a R zhora uvedený význam u obecného vzorca
I, s halogénovým derivátom obecného vzorca X
Hal4 - CHR6 CO - Y (X) kde znamená Hal4 atóm halogénu a R6 a Y majú uvedený význam u obecného vzorca VIII.
Táto reakcia sa s výhodou prevádza v aromatickom uhľovodíku s 6 až 10 atómami uhlíka, napríklad v toluéne alebo v benzéne pri teplote obecne 80 až 130 °C, napríklad 100 až 120 °C. Ako výhodné sa uvádza var v toluéne pod spätným chladičom.
G)
Zlúčeniny obecného vzorca I, kde čiarkovaná čiara nič neznamená a kde znamená X atóm síry,
R4 a R5 spolu vytvárajú skupinu -CH=CHpripravovať reakciou tiónu môžu obecného vzorca
Tieto zlúčeniny
,^ORa
ORb
CXI>
kde majú n, R1, R2, R3, Ra a Rb zhora uvedený význam u obecného vzorca I a VII, so silnou kyselinou, ako je kyselina sírová alebo chlorovodíková alebo s kyselinou uvedenou v Odseku C. Pri tomto spôsobu závisí reakčná teplota na sile použitej kyseliny. Obecne je reakčná teplota 10 až 40 °C dostačujúca, napríklad je vhodná teplota 20 až 30 °C. Reakcia sa môže prevádzať vo vodnom prostredí. V takom prípade získané reakčné prostredie musí byť homogénne.
H)
Zlúčeniny obecného vzorca I, kde čiarkovaná čiara nič neznamená a kde znamená X atóm kyslíka, R4 a R5 spolu vytvárajú r r skupinu -CR6=CR7-.
Tieto zlúčeniny sa pripravujú tepelnou cyklizáciou zlúčenín obecného vzorca XII
V zR3
\ť Y-CHRrCHRó-OH
^νΑ5„3||<
(XII >
kde majú n, R1 , R2, R3, R6 a R7 zhora uvedený význam u obecného vzorce I a alk znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s následnou dehydrogenáciou získané zlúčeniny obecného vzorca
XIII .
o sebe známymi spôsobmi z organickej chémie za získania žiadanej zlúčeniny obecného vzorca I. Tepelná cyklizácia sa môže prevádzať napríklad v alifatickom alkohole s 2 až 6 atómami uhlíka s jednou hydroxylovou skupinou, napríklad v
etanole, v izopropanole alebo v terc-butanole ako
rozpúšťadloch pri teplote 80 až 160 0 C.
I) Zlúčeniny obecného vzorca I, kde čiarkovaná čiara znamená
dvojitú väzbu.
Tieto zlúčeniny sa pripravujú dehydrogenáciou odpovedajúcich zlúčenín obecného vzorca I, kde čiarkovaná
Táto dehydrogenačná reakcia sa prevádza o sebe známymi spôsobmi napríklad pôsobením:
síry (Organic Synthesis, zväzok 2, John Wiley & Sons, 1988, str. 423; Organic Synthesis, zväzok 3, John Wiley & Sons, čiara nič neznamená.
1988, str. 729;
v prítomnosti 5% paládia na uhlí varom v dekalíne pod spätným chladičom (Organic Synthesis, zväzok 4, John Wiley & Sons,
1988, str. 536);
2, 3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu alebo DDQ (Organic
Synthesis, zväzok 5, John Wiley & Sons, 1988, str. 428; Syn thesis, 1983, str. 310).
Tióny obecného vzorca II a Ha sú zlúčeniny, ktoré sa ľahko pripravujú organickými syntéznymi spôsobmi z obchodne dostupných produktov.
Tióny obecného vzorca Ha sú tióny obecného vzorca II, kde znamená R4 atóm vodíka.
Tieto zlúčeniny sa môžu zvlášť pripravovať poprípade upravením ktoréhokoľvek z nasledujúcich spôsobov:
Spindler Juergen, Kempter Gerhard; Z. Chem. 27, 1, str. 36 až
37, 1987;
Setescat Linda L., Dekow Frederick W., Kitzen Jan M., Martin
Lawrence L., J. Med. Chem. 27, 3. str. 401 až 404, 1984;
Tieto dve publikácie popisujú zvlášť prípravu 1,3,4,5-tetrahydro-(1H,3H)-1,3-benzodiazepín-2-tiónu, 1,3, 4, 5-tetrahydro(1H,3H)-4-fenyl-l,3-benzodiazepín-2-tiónu a 1,3, 4, 5-tetrahydro-(1H,3H)-3-metyl-4-fenyl-1,3-benzodiazepín-2-tiónu.
V schéme 1 sa príkladne popisuje jeden spôsob prípravy t iónu obecného vzorca II, kde znamená R2 poprípade substituovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu a R3 atóm vodika a čiarkovaná čiara nič neznamená.
1. NaNOj si Iná teyselina <...... — záss^a
Ketón obecného vzorca XIV sa spracováva za obvyklých podmienok Grignardovým činidlom vzorca CHsMgHal6 , kde znamená Hal6 atóm halogénu. Reakcia sa prevádza napríklad v éteru, s výhodou v alifatickom éteru, ako je diethyléter alebo diizopropyléter alebo v tetrahydrofuráne pri teplote 20 až 50 °C, zvlášť 30 až 40 °C. Po dehydratácii alkoholu, vznikajúceho ako medziprodukt (v kyslom prostredí) sa získa zlúčenina obecného vzorca XV vo forme soli. Povaha protiiónu v zlúčenine obecného vzorca XV (ktorý nie je uvedený v schéma 1) závisí na použitej kyseline pre dehydratáciu. V ďalšom stupni sa zlúčenina obecného vzorca XV spracováva nitrilom sodným v prítomnosti silnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, a zlúčenina, vznikajúca ako medziprodukt, sa spracováva zásadou a s výhodou hydroxidom napríklad hydroxidom alkalického kovu alebo amóniumhydroxidom.
Získaná diazozlúčenina obecného vzorca XVI sa hydrogenuje v prítomnosti niklu v polárnom rozpúšťadle, ako je alkanol s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo amid, ako je dimetylformamid, pri teplote 30 až 100 °C, zvlášť 50 až 70 °C. Nakoniec sa tión získa reakciou hydrogenovanej zlúčeniny obecného vzorca XVII s sírouhlíkom za vhodných podmienok, napríklad za varu pod spätným chladičom v alifatickom alkohole s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad varom pod spätným chladičom v etanole spôsob prípravy tiónu obecného vzorca II, kde ako R2 tak R3 znamená atóm vodíka a čiarkovaná čiara neznamená nič, je objasnený v schéme 2.
e e
redukčnž í člnitHo j
CH.
XXď Wj
Amin obecného vzorca XXIa sa pripravuje obvyklým spôsobom pôsobením tionylchloridu a následne amoniaku a nakoniec katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti Raneyova niklu.
Napokon sa karbonylová skupina zlúčeniny obecného vzorca XXIa redukuje pôsobením vhodného redukčného činidla. Ako príklad takých redukčných činidiel sa uvádzajú hydridy (napríklad lítiumaluminiumhydrid, nátriumbórhydrid, nátriumkyánbórhydrid, BH3/BF3-Et20 a Et3SiH) , . zinok v kyseline chlorovodíkovej, lítiúm v amoniakálnom prostredí alebo Raneyov nikel v etanolovom prostredí. Redukcia sa môže prevádzať katalytickou hydrogenáciou napríklad v prítomnosti paládia na uhlí alebo oxidu platiny. S výhodou sa hydrogenácia prevádza v prítomnosti lítiumalumíniumhydridu. Redukciou zlúčeniny e * obecného vzorca XXIa sa získa zlúčenina obecného vzorca XXIb.
Získaný amín obecného vzorca XXIb sa necháva reagovať so sírouhlíkom s výhodou v polárnom rozpúšťadle, ako je alkohol s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad etanol), pri teplote 80 až 150 °C ku konci reakcie. Sulfidy obecného vzorca Va sa ľahko získajú z odpovídajúcich tiónov obecného vzorca II.
Ako . jeden spôsob sa uvádza reakcia vhodného tiónu obecného vzorca II
(II) kde n, R1 , R2, R3 a R4 majú zhora uvedený význam, s halogenidom obecného vzorca Hal5 - alk, kde znamená Hal5 atóm halogénu a alk alkylovú. skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v polárnom protickom rozpúšťadle, ako je alifatický alkohol, napríklad alkanol s 1 až 6 atómami uhlíka. Je nutne žiadúce, aby alkylový reťazec použitého alkoholu ako rozpúšťadlo presne odpovedal alk reťazcu halogénového derivátu.
Reakcie tiónu obecného vzorca II s halogénovaným derivátom sa s výhodou prevádza pri teplote 15 až 50 °C, zvlášť 20 až 30 °C, napríklad pri teplote miestnosti. Tento spôsob je obzvlášť vhodný pre prípravu zlúčenín obecného vzorca Va, kde znamená alk metylovú skupinu. S výhodou znamená Hal5 atóm jódu.
Zlúčeninv obecného vzorca XI, kde znamená R3 atóm vodíka, sa môžu pripravovať spôsobom podľa schémy 3.
e r r r
NCj.
OR* CH-CO— xxw f'j
Amid obecného vzorca XXIV sa pripravuje obvykle z kyseliny obecného vzorca XXII reakciou s tionylchloridom a s vhodným aminom obecného vzorca NH2-CH2-CH (0Ra) (0Rb), kde Ra a Rb majú zhora uvedený význam u obecného vzorca XI.
Získaný amid obecného vzorca XXIV sa hydrogenuje v prítomnosti paládia na uhlie, čím sa prevádza nitroskupina na aminoskupinu. Táto konverzia sa prevádza za o sebe známych podmíienok v organickej chémii.
Karbonylová skupina získaného aminu sa redukuje pôsobením vhodného hydridu, napríklad lítiumalumíniumhydridu, nátriumbórhydridu, nátriumkyanobórhydridu alebo diizobutylalumiíniumhydridu.
Získaný amín obecného vzorca XXVI sa spracováva sírouhlíkom za rovnakých podmienek, ako zhora popísané v prípade zlúčeniny obecného vzorca XVII (schéma 1) alebo v prípade zlúčeniny obecného vzorca XXIb (schéma 2).
Zlúčeniny obecného vzorca XII, kde znamená R3 atóm vodíka, sa môžu pripravovať spôsobom objasneným na schéme 4.
Sclláfflä
CHFj-COCí
XXM
------- —»- J.
chr7 C HR. I OH
XX(X redukční
Čí n 1410 xxve (RúnT
XXVEI
CHR, HO—ChRj
N-CHftj-- CHRg—OH
S—
Amín obecného vzorca XXVII se pripravuje jednoducho reakciou amínu obecného vzorca NH2-CHR7-CHR6-OH, kde R6 a R7 r ~ majú zhora uvedený význam u obecného vzorca I, s chloridom kyseliny obecného vzorca XXIII. Táto reakcia sa prevádza za obvyklých podmienok, s výhodou v prítomnosti zásady, a to s výhodou organickej zásady. Tri nasledujúce stupne, ktoré vedú k zlúčenine obecného vzorca XXX, sa prevádzajú za porovnateľných podmienok s konverziou zlúčeniny obecného vzorca XXIV na zlúčeninu obecného vzorca XI (schéma 3). Zlúčenina obecného vzorca XXX sa nechá reagovať s halogenidom obecného vzorca Hal7 -alk, kde znamená Hal7 atóm halogénu a alk alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Táto reakcia sa prevádza za podmienok zhora špecifikovaných pre konverziu tiónu obecného vzorca II na sulfid obecného vzorca Va. Táto reakcia sa s výhodou prevádza v alkanole s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylový reťazec presne odpovedá alk reťazcu halogénového derivátu a s halogenidom alk-Hal7 , kde znamená Hal7 atóm jódu.
Hypolipidemická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu je založená na ich schopnosti znižovať sekreciu apo CIII. Následujúci biologický test je zameraný na preukázanie tejto aktivity. Ukazuje schopnosť zlúčenín podľa vynálezu znižovať sekreciu apo CIII línií ľudských hepatocytov Hep G2 v kultúre.
Bunečná línia Hep G2 je odvodená z ľudského hepatického karcinómu (odkaz ECACC č. 85011430).
Bunky sa kultivujú 24 hodín pri teplote 37 °C, v prostredí s 5 % oxidu uhličitého v 96-jamkových mikrotitračných doštičkách pri 40 000 buniek (200 μΐ) na jamku v pufru DMEM obsahujúcom 10% zárodočného teľacieho séra, 1 % Glutamaxu + antibiotika. Kultivačné prostredie sa potom odstráni a nahradí sa týmtiež prostredím obsahujúcim testovanú látku v koncentrácii 10 pm. Bunky sa inkubujú 24 hodín pri teplote 37 °C v 5% oxidu uhličtého a prostredie sa potom odstráni.
Množstvo apolipoproteinu CIII sekretované do prostredia sa meria testom podobným testu ELISA. Každá vzorka kultivačného prostredia sa zriedi päťnásobne v 100 M fosfátového pufra obsahujúceho 1 % BSA. Vnáša sa 100 μΐ každého zriedenia do jamky 96-jamkových mikrotitračných doštičiek vopred senzitizovaných anti(ľudskou Apo CIII) polyklonálnou protilátkou na 18 hodín a pasívovanou dávkou 1 pg na jamku v 100 mM PBS a pasívovanou 200 μΐ 100 mM PBS na 1% BSA na 1 hodinu pri teplote 20 °C.
Každé zriedenie prostredia sa inkubuje dve hodiny pri teplote 37 °C á jamky sa potom premyjú štyrmi kúpeľmi 100 mM PBS, 0,3% Tween 20. Do každej jamky sa pridá 100 μΐ roztoku zriedeného v 100 mM PBS, 1% BSA anti(apo CIII) polyklonálnej protilátky kopulovanej s peroxidázou a inkubuje sa dve hodiny pri teplote 37 °C. Po ďalšom rovnakom premytí sa do každej jamky vnesie 100 μΐ 50 mM fosfátového pufra, 15 mM citrátu, hodnota pH je 5,5, obsahujúceho 1,5 mg/ml ortofenyléndiamínu a 0,5 μΐ/ml peroxidu vodíka. Doštička sa inkubuje 20 minút vo tme a reakcia sa ukončí pridaním 100 μΐ IN kyseliny chlorovodíkovej.
Optická hustota sa odočíta priamo pomocou spektrofotometru pri 492 nm. Množstvo Apo CIII sa vypočíta voči ciachovacej krivke, vytvorenej pomocou testovaného ľudského séra Apo CIII a zriedeného za rovnakých podmienok ako Apo CIII obsiahnutom v kultivačnom prostredí.
Ak chýba chemické spracovanie, je odozva buniek 100 % (0% inhibície). Za použitých podmienok je účinok DMSO na bunky zanedbateľný. Toxicita chemických látok na bunky sa merí technikou vyfarbovania neutrálnou červeňou.
Aktívne látky prispievajú k zníženiu sekrecie Apo CIII do prostredia prilnulých buniek. Koncentrácia Apo C III je meraná pre každé spracovanie a porovná sa s kontrolným testom (bez spracovánia).
Percento inhibície sa vypočíta podlá:
(Apo CIII koncentrácia so spracovaním x 100),
100- Apo CIII koncentrácia bez spracovania
Percento inhibície sa vypočíta iba pre látky, ktoré nevykazujú toxicitu na bunkách Hep G2.
Napríklad percento inhibície merané pre zlúčeninu obecného vzorca I, kde X=S, n=O, R2 = R3 = R6 = H, R7 = 4-bifenyl a R4 a R5 tvoria spolu -CR6=CR7 (príklad 4) je 80 až 100 mikromolárnych %. Koncentrácia zlúčeniny podía príkladu 4, ktorá poskytuje 50% inhibíciu sekrecie Apo CIII v tomto teste je 17,4 pM. U zlúčeniny z príkladu 4 sa nepozoruje žiadna toxicita pri študovanej koncentrácii.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického prevedenia.
Príklady prevedenia vynálezu
Príprava 1
Príprava tiónu obecného vzorca Ha (n=0, R2 = R3 = H)
Uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom, ktorý popísal
Spindler Juergen a Kempter Gerhard, Z. Chem. 27, 1, str. 36 až
37, 1987. Teplota topenia je 195 ’C.
Príprava 2
Príprava tiónu obecného vzorca Ila (n=0, R2 = CSH5 a R3 = H)
Uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podlá patentového spisu číslo FR 2 528 838.
Príprava 3
Príprava tiónu obecného vzorca XI (n=0, R2 = R3 = H, Ra = Rb = CH3 ) (a) N-(2,2-Dimetoxyetyl)-2-(2-nitrofenyl)acetamid
Vnesie sa 21, Og (0,2 mol) aminoacetaldehyddimetylacetalu, rozpusteného v 200 ml chloroformu, do reaktora spolu s 22,2 g (0,22 mol) trietylamínu. Reakčná zmes sa udržuje na teplote 10 °C. Do roztoku sa pridá roztok 0,2 mol 2-nitrofenylacetylchloridu v 200 ml chloroformu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a v miešaniu sa pokračuje 12 hodín.
Pridá sa roztok hydroxidu sodného, potom sa organická fáza nechá usadiť a oddelí sa a vysuší bezvodným síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa béžová pevná látka, ktorá sa prekryštaluje zo zmesi hexánu a etylacetátu. Získa sa 35 g pevnej látky o teplote topenia 89 až 90 °C.
(b) N-(2,2-Dimetoxyetyl)-2-(2-aminofenyl)acetamid
Hydrogenuje sa 40 g zlúčeniny získanej v odseku (a) , rozpustené v 750 ml etanolu, v autoklávu v prítomnosti 5 g 5% paládia na uhlí za tlaku 12 MPa vodíka. Po odfiltrovaní katalyzátora a odparení rozpúšťadla sa získa 35 g oleja, ktorého sa použije v surovej forme v záverečnej časti syntézy.
r r (c) N- (2,2-Dimetoxyetyl) -2- (2-aminofenyl) etylamín
Vnesie sa 28,1 g (0,74 mol) litiumaluminiumhydridu, suspendovaného v 280 ml bezvodného tetrahydrofuránu, do jednolitrového reaktora udržovaného v inertnom prostredí.
Reakčná zmes sa ochladí na teplotu pod 10 °C a do reakčnej zmesi sa pridá 35,3 g zlúčeniny získanej v stupni (b), rozpustenej v 350 ml bezvodného tetrahydrofuránu udržovaného pri tejto teplote. Zmes sa udržuje 8 hodín na teplote spätného toku roztoku za miešania.
Reakčná zmes sa opäť ochladí na teplotu pod 10 °C a pomaly sa pridá 100 ml vody k rozrušeniu prítomného nadbytočného hydridu. Vytvorené hydroxidy hliníku sa vysušia a prepláchnu chloroformom.
Organické fázy sa oddelia a vysušia sa bezvodným síranom sodným, potom sa odparí za zníženého tlaku. Izolujú sa tak 23 g oleja, ktorého sa použije v surovom stave v ďalšom stupni.
(d) 3-(2,2-Dimetoxyetyl)-4,5-dihydro-(1H,3H)-1,3-benzodiazepín-2-tión
Do reaktora o obsahu 500 ml sa vnesie 22,6 g (0,298 mol) síranu uhličitého rozpusteného v 180 ml etanolu.
Do tohto roztoku sa pridá pri teplote miestnosti 0,149 mol zlúčeniny získanej v predchodzom stupni, rozpustené v 150 ml etanolu. Teplota sa zvýši z 18 na 22 °C. Reakčná zmes sa mieša hodín pri teplote miestnosti a potom sa udržuje šesť hodín na teplote spätného toku rozpúšťadla. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa hustý zelený olej, ktorý sa prekryštaluje zo
100 ml etanolu. Izoluje sa 21 g pevnej látky o teplote topenia až 81 °C.
Príprava 4
Príprava tiónu obecného vzorca XXX (n=0, R2=R6=H; R7 =-C6H5 )
Uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podlá patentového spisu ER 2 518 544.
Príprava 5
Príprava zlúčeniny obecného vzorca XIII (n=0, R2=R3=R6=H; R7 =C6H5 )
Do 250 ml reaktora sa vnesie 11,6 g (0, 039 mol) 3-(2hydroxy-l-fenyletyl)-(IH,3H)-1,3-benzodiazepín-2-tiónu suspendovaného v 120 ml etanolu.
Do tohto roztoku sa pridá 11,0 g (0,078 mol) metyljodidu a reakčná zmes sa udržuje 1 hodinu na teplote spätného toku ruzpúšťadla. Pozoruje sa značný vývin metylmerkaptánu.
Zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie do dietyléteru a zriedi sa roztokom vodného hydroxidu amónneho. Vyzráža sa biela zrazenina, ktorá sa izoluje odpustením kvapaliny. Získa sa 7,6 g produktu o teplote topenia 137 až 139 °C, ktorý sa prekryštaluje zo zmesi hexánu a etylacetátu. Takto izolovaný produkt má teplotu topenia 142 až 144 °C.
Hydrochlorid žiadanej zlúčeniny sa prekryštaluje z acetónu a má teplotu topenia 132 až 135 °C.
Príprava sulfidu obecného vzorce V (n=0, R2=R3=H a alk=CH3 )
Príprava 6
Vnesie sa 33,2 g (0,1862 mol) tiónu získaného v príprave 1 a 300 ml metanolu do jednolitrového reaktora. Zmes sa mieša až do úplného rozpustenia. Do tejto zmesi sa potom prikvapká 23,2 ml (0,3724 mol, 2 ekv.) jodidu amónneho rozpusteného v 50 ml metanolu.
Reakčná zmes sa udržuje na teplote spätného toku. Po jednej hodine sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa vyberie do 500 ml dietyléteru. Vytvorená zrazenina sa rozpustí a premyje sa tri razy 50 ml dietyléteru, potom sa vysuší za zníženého tlaku. Izoluje sa 59,3 g krémovo sfarbeného produktu (výťažok 99,4%) o teplote topenia 171 až 173 °C.
3H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm) 11,42 (lH,s), 10,10 (lH,s) 7,45 až 7,24 (4H, m), 3,80 až 3,77 (2H,m), 3,27 až 3,24 (2H,m),
2, 85 (3H,s) .
Príklad 1
Príprava zlúčeniny obecného vzorca I, kde X =-NCH3 , n=O, R2=R3 =R6=H; R4 + R5 = -CR6 = CR7 -, R7 =-0H )
Vnesie sa 8,5 g (0,0264 mol) sulfidu obecného vzorca V, získaného v príprave 6, 125 ml acetonitrilu vysušeného na molekulárnych sitách (0,4 nM) a 6,8 g etylsarkozinátu do 250 ml reaktora udržovaného v prostredí dusíka. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 15 hodín, potom sa pridajú 2 g etylsarkozinátu a reakčná zmes sa udržuje 6 hodín na teplote spätného toku potom sa opäť pridajú 2 g etylsarkozinátu a reakčná zmes sa udržuje 14 hodín na teplote spätného toku. Po tejto reakcii sa už nepozoruje ďalší vývoj CH3SH.
Reakčná zmes sa skoncentruje odparením za zníženého tlaku, získaná béžovo sfarbená pevná látka sa vyberie do 200 ml vody plus 30 ml 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší sa bezvodným síranom sodným a rozpúšťadla sa odparia. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silkagéle za použitia zmesi 4/1 dichlórmetán/etylacetát. Izoluje sa 3,4 g žltej pevnej látky o teplote topenia 132 až 134 °C. Po prekryštalovaní zo zmesi 30 ml hexánu a 40 ml etylacetátu, sa izoluje 2,7g svetlo žltej pevnej látky (výťažok 47,5%) o teplote topenia 132 až 134 °C. 2H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm) 7, 30-7, 27 (lH,m) , 7,22 až 7,16 (2H,m), 7,05 až 6,99 (lH,m) , 4,18 (2H,s), 3,88 (2H,s), 3,14 (3H,s), 3,12 až 3,07 (2H,s).
Príklad 2
Príprava zlúčeniny obecného vzorca I, kde X =-NH, n =0, R2=R3 =R6=H, R4 + Rs = -CR5 =CR7 - , R7 = -C6H5 )
a) Príprava zlúčeniny obecného vzorca VII, kde R6=R2 =R3=H, n =0, R7 = -C6H5, Ra a Rb tvorí spoločne -CH2- CH2Vnesie sa 4,4 g (0,01381 mol) síranu získaného v príprave
6,80 ml acetonitrilu a 5,2 g (0,029 mol, 2,1 ekv.) aminu
H2N—CH
do 100 ml reaktora v prostredí dusíka.
r r r .* r e r r r
C r r f «* r
Reakčná zmes sa udržuje 12 hodín na teplote 50°C, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti (20 °C) . Pridá sa 100 ml dietyléteru. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje a pri teplote 20°C sa premyje tri razy 15 ml dietyléteru, potom sa vysuší za zníženého tlaku. Získa sa tak 5,5 krémovo sfarbeného pevného produktu o teplote topenia 220°C. Zvyšok sa vyberie do vodného 7% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), mieša sa 30 minút, sfiltruje sa, premyje vodou a vysuší sa za zníženého tlaku.
Získa sa 4,6 g krémovo sfarbenej pevnej látky o teplote topenia 217 až 219 °C. Po prekryštalizácii zo 100 ml etanolu sa izoluje 4,3 g bielej pevnej látky o teplote topenia 217 až 219 °C. Produktom je podlá výsledku elementárnej analýzy hydrojodidová sol žiadanej zlúčeniny (výťažok je 69%).
NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 9,39 (s, 1H) , 8,36 (1H,S), 7,32 až 7,00 (7H, m), 6,87 (2H, t, J=7 Hz), 3,9 až 3,88 (2H,m),
3,62 až 3,60 (2H,m) , 3,48 (2H,s), 3,26 (2H, t, J=4,5 Hz), 2,80 (2H, t, J=4,6 Hz).
b) Príprava zlúčeniny obecného vzorca I, kde X= NH, n=0, R2=R3 =RG=H, R4 + R5 = -CR6 =CR7 - , R7 = -C6H5
Vnesie sa 3 g zlúčeniny , získanej v stupni a) (0,009277 mol), 200 ml etanolu a 200 ml 5N kyseliny chlorovodíkovej do 500 ml reaktora udržovaného v prostredí dusíka. Zmes sa udržuje 5 hodín pod spätným chladičom a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Pridá sa 200 ml vody a zmes sa premyje dvakrát 150 ml dietyléteru. Roztok sa alkalizuje vodným 30% roztokom hydroxidu sodného pri udržovaní teploty pod 20 °C.
Krémovo sfarbená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší se za zníženého tlaku pri teplote 80 ’C. Izoluje sa 1,8 g (výťažok 73,8%) krémovo sfarbenej pevnej látky o teplote topenia 194 až 206 ’C.
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ
7,28 až
7,11 (8H,
2, 91 (2H, t, J=4,6 Hz) .
Príklad 3
Príprava zlúčeniny obecného vzorca I, =R6=H, R4 +
R5 = -CR6
Vnesie sa 1,4 príklade 2, a 46 ml e
r c *· · (2H,t, = NCH3 g (0,00531 mol) zlúčeniny, dimetylformamidu vysušeného na site (0,4 nM) do 100 ml reaktora.
rozpustenia. Pridá sa pri teplote
J=4, 7 , n=O,
R2=R3 získanej v molekulovom
Zmes sa mieša až do úplného °C 0,22 g 60% disperzie hydridu sodného v oleji (0,005575 mol, 1,05 ekv.) a zmes sa nechá reagovať 30 minút za stáleho miešania. Zaraz sa pridá
0,4 ml (0, 006372 mol, 1,2 ekv.) metyl j odídu a reakčná zmes sa mieša 48 hodín, potom se a vleje do 600 ml vody a roztok sa extrahuje dichlórmetánom.
Spojené extrakty sa premyjú vodou a vysušia sa bezvodným síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 1,1 g žltého oleja. Maleátová sol tejto zlúčeniny sa pripraví pôsobením jedného ekvivalentu kyseliny maleínovej v
Rozpúšťadlo sa odparí a metanole pri zvyšok sa prekryštaluje teplote miestnosti.
z metanole.
Ziska sa 0,78 g (výťažok °C. 3H
37,5%) bielej pevnej látky o teplote topenia 173 až 175
NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
7,51 až
7,23 (10H,m), 6,10 (2H, s) , 4,11 až
4,08 (2H,m) , 3,54 (3H,s),
Príklad 4
Príprava zlúčeniny =R6=H, R7 = p-(fenyl)fenyl, obecného vzorca
R4 + R5 =
0, R2=R3
Vnesie sa 16,5 g (92,5 mmol) tiónu, získaného v príprave
1, 390 ml ľadovej kyseliny octovej a 25,5 g (92>5 mmol) brómmetylparafenylfenylketónu do 500 ml reaktora opatreného kondenzátorom. Zmes sa postupne zohreje na teplotu spätného toku za miešania a pod spätným chladičom sa ponechá 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 15 °C. Zrazenina (hydrobromid) sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a vysuší sa. Zvyšok sa prevedie do 200 ml ladovo studenej vody a výsledný roztok sa pomaly alkalizuje pridaním vodného 30% roztoku hydroxidu sodného za intenzívneho miešania. Pridáva sa množstvo hydroxidu sodného potrebného k udrženiu alkalickej hodnoty pH. Roztok sa extrahuje dvakrát metylénchloridom. Extrakty sa premyjú vodou a vysušia sa bezvodným síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Izoluje sa svetle žltá pevná látka (výťažok 85%), ktorá sa prekryštaluje z toluénu, čim sa získa žiadaná ·zlúčenina v čistej forme o teplote topenia 199,5 až 200 °C (príklad 4).
Hydrochloridová sol tejto zlúčeniny sa pripraví pridaním 33% roztoku chlorovodíka v etanole. Táto sol má teplotu topenia 299,5 až 300 °C (príklad 44).
XH NMR (300 MHz, DMSO~d6) : 3,02 (2H,m), 3,97 (2H,m) , 6,4 (1H,
s), 6,8 (lH,m), 7 (2H,m) , 7,1 (lH,m), 7,4 až 7,6 (5H,m), 7,7 až 7, 9 (4H,m) .
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) hydrochloridu:
(2H,m), 4 (2H,m), 6,8 až 7,7 (14H) , 13 (1H, zameniteľné s).
Príklad 5
Príprava zlúčeniny obecného vzorca I, kde X =S, n = 0, R4=R2 =R3=H, R5 = CH2 -CO-p-(fenylfenyl)
Vnesie sa 2,7 g (15 mmol) tiónu, získaného v príprave 1 a
150 ml tetrahydrofuránu do trojhrdlovej banky o obsahu 250 ml, vybavenej kondenzátorom a trubicou pre chlorid vápenatý.
Reakčná zmes sa mierne zohrieva až do úplného rozpustenia tiónu. Nasleduje pomalé pridávanie 6,6 g (24 mmol 1,6 ekv.) brómmetylparafenylfenylketónu v 50 ml tetrahydrofuránu. Pozoruje sa vyzrážanie produktu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodiny. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dietyléterom. Zrazenina sa potom suspenduje v 200 ml ľadovo studenej vody a suspenzie sa pomaly alkalizuje pridaním vodného 33% roztoku hydroxidu sodného za intenzívneho miešania. Množstvo pridaného hydroxidu sodného je množstvom potrebným k stabilnému udrženiu alkalickej hodnoty pH. Biela pevná látka sa potom odfiltruje a prekryštaluje z etanolu. Izoluje sa pripravovaná zlúčenina o teplote topenia 239,5 až 240 °C (výťažok 68%).
7H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3 (2H,m) , 3,2 (lH,m), 3,4 (lH,m), 3,5 (lH,d, J=ll,8 Hz), 3,7 (1H, d, J= 11,8 Hz), 6,9 až
7,9 (13H,m) .
Príklad 6
Príprava zlúčeniny obecného vzorca I, kde X =S, n = 0, R4 a R5 tvoria spolu -CR6=CR7-, R2 = C6H5 , R3 = H, R6 = H, R7 = -OH)
Vnesie sa 10 g (0,039 mol) tiónu, získaného v príprave 2, do 250 ml reaktora obsahujúceho 125 ml kyseliny octovej. Do tohto roztoku sa prikvapká 7,9 g (0,047 mol) etylbromacetátu a reakčná zmes sa udržuje 9 hodín na teplote spätného toku. Získa sa biela zrazenina. Po vychladnutí na teplotu miestnosti, sa vytvorený hydrobromid zbaví kvapaliny. Produkt sa vysuší a suspenduje sa vo vode. Pridá sa 30% roztok hydroxidu amónneho až do dosiahnutia zásaditej reakcie. Produkt sa premyje, vysuší sa a prekryštaluje sa zo zmesi hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 8,2 g žiadanej zlúčeniny o teplote topenia 156 až 158 °C.
Príprava zlúčeniny obecného vzorca I, kde X =S, n = 0, R4 a R5 tvoria spolu -CR6 =CR7-, R2 = R3 = R6 = H, R7 = -OH) e e · *
♦ c **
Príklad 7
Vnesie sa 3,0 g (0,0168 mol) 2-tión-4,5-dihydro-l,3benzodiazepínu a 3,75 ml (0, 0336 mol) etylbromacetátu v 50 ml toluénu do 250 ml trojhrdlej banky.
Reakčná zmes sa udržuje 1 hodinu na teplote spätného toku za stáleho miešania. Zmes se nechá vrátiť na teplotu miestnosti, pridá sa voda a vodný roztok hydroxidu amónneho a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Po vysušení rôznych organických extraktov bezvodným síranom sodným sa reakčná zmes odparí izoluje sa 1,4 g okrovo sfarbenej pevnej látky, ktorá prekryštaluje z etanolu. Po prekryštalizácii je teplota topenia tejto pevnej látky 111 až 112 °C.
3H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,23 až 3,25 (2H,m) , 4,18 (4H,s), 7,26 až 7,3 (2H,m), 7,43 až 7,5 (2H,m)
Príklad 8
Príprava zlúeniny obecného vzorca I, kde X =S, n = 0, R4 a R5 tvoria spolu -CR6=CR7-, R2 = R3 = R6 = R7 = H
Vnesie sa 14,0 g zlúčeniny, získanej v príprave 3, v 140 ml vodného 50% roztoku kyseliny sírovej do 250 ml reaktora. Zmes sa udržuje ' dve hodiny na teplote spätného toku rozpúšťadla. Reakčná zmes sa nechá vrátiť na teplotu miestnosti a vleje sa na zmes vody a ľadu. Po extrakcii chloroformom a vysušením extraktov bezvodným síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí. Získa sa 9 g hustého oleja. Tento olej sa rozpusti v 100 ml acetónu. Pridá sa 5,7 g kyseliny maleínovej. Získaným produktom po skoncentrovaní roztoku je maleát žiadanej zlúčeniny. Tento produkt sa prekryštaluje z acetónu a má teplotu topenia 121 až 123 °C.
Zlúčeniny podľa príkladov 9 až 192 sa získajú spôsobom popísaným v príkladoch 1 až 8. V nasledujúcich tabuľkách sú uvedené dáta charakterizujúci tieto zlúčeniny. V prvom stĺpci tabuliek je vždy uvedené číslo príkladu, °C udávajú teploty topenia. Spektrá NMR sú zaznamenané pri frekvencii 300 MHz v rozpúšťadle S. Skratky majú tento význam:
s: singlet d: dublet t: teriplet m: multiplet
Tri zlúčeniny v tabuľke II objasňujú spôsob prípravy zlúčenín obecného vzorca I, kde X = S, R4 = H, R3 = H.
V tabuľke IV je objasnená príprava zlúčenín uvedeného obecného vzorca.
Tabulka
r r
io' LO
o CO CN
o m
CN •T— r<
ó ώ
o LO CN
CN
O..... 00 o
r— CO CD
CN v-
CO LO ri
σΓ CD
o CO LO
CN T— T—
ώ
. Q T-
m O cďO f Si c. u_ cd Q 04 O o z~x E X Q O O O ro r< tn « >^X cd *“
x ω CD ΣΣ* LL
xr co ' cď ϋΓ LL O CO 1 r< <D 'ÍX c Etr? X Z CN O
l i *7—« X—z CM
CO (D G\Q
CO w x ··>· N -5 ccf W *>» X C 0) ε CN ..
J_ o CN -5 » u? _c ω c cQ <0 . N S2. φ .4-5
7.5 E-2 g I o’ N w Ν' *X <o x CD 1 in H,m men i
J” r- x. E 1 CN e <0 N CN X N
X C- ω Γγ cn co -r- [C x CN CD N_ tn T X v r? Ta N cn x' rc 'ín X* CO O cň CD _ W ó X
CN CN Ϊ<Ί • 1 CD Ό 1 o čô CN CN CD Ό E E 04 —- • - ť““·)
CO eZ-'e CD l co CD CO CD CD CO •X. XX E líD
TJ 1 O W S - CO X XX Ό t CN~ CO Γ<· CN CO NT. 1 o cd. co. x x -
2 E 2S °Lx’ o CO s ’ω' Zľľ E 1(1 x ω S Q ω X E E x x’ CO S CD CD^ cď CD CN z*w r- _£? Ό· E rť v- NT E X*
CN x- CD Q CO CN CO CO CN CN Lj t í xt
Q 1 x—* | x^z· X—Z X-rf- ll X-e* X^z II U J r**- Q i —-
)| CO co h- H CO tn T— tn CO CD CO b- II CD to CO
CZ) CN CO CO ω cO~bJ CO CN~ CQ CO co.cncd ω CD
r- ..... CN * CO m .. - ·- · ......-· · —
co >- CN CO CO
T— Ύ— Γγ
ud ó Ó N
CO r- CN CO r-
ΊΤ
x
o
T CM
ω O O z-^ V n > f A
< ΓΜ JE Λ -o 1 L J
i n L /
O z =¾¾ / 1
1 o o l CM o J r ) T 1
o 1 Jl. <J CM o CM
CN x φ
T o O o ) ľ CNI T
1 •T-
1 o
CO r- CO CD o
CN CN CN CN CO
r p
Tabúľ
Λ rTabulka III <o
E Q. _Q. CC čŕ s z T 1 A r~ C X* ' CS CD 7^ . ríx Ά io C-A x A OJ . Ό ·Α<- Ô S. x co 7? E X* X’ S- SII co cn r? A ľ—- 13 X CN m A x X 55 CSo m rA ľTcô 77 A x-~ <o T E. Ό N T ó A CO —r CD ifí S X* νΛχ* q£ŤF~ n m ~r~ cn CD X 00 77 77 —X X E™ ríx S A A A R s?X £cŇS ÍSsA co x co E 7? T - SŠ ó í £4 co 3 E ό Siii Q CO CN CN II co co/rco τ-Άα X T— to CD is. ξ x CN V“ •x. V Eľ x' OJ,^. to τ- z φ <<v 2 ω* Σ5 i íl· Q SA. ,1 CO CO n cn a; CO t-w.
o o 112-113 i OSl-’OH 231-233 r' CO CN Ύ”
K. CĽ irt x · <0 o -CO-Oel H0-Q3—/ \- ' . . . I o m <
9U ro T o 1 X 1 X t X 1
cr CO uo co CO co ΓΓΟ
r r r f r ο ·
Q O O O rt
Ll o
CM co ^22 '> v~ <£)·= ó rť^i V** b*** — • * t c co Ό Ô ω S Q II ω <** ff“\ Λ\
X >: N ™ Ξ ω uo Y jC o v *'LAv CO* Γ-^-τi i t t t t v I I I
CO
CN .
231 5-189.5 CO t—
CO CO CN
CN CO T“
CN T— TT
o o v
ΙΩ
CO cn
T cn
CN en vI O co
co v
r r r r
cxi LO cn xŕ tn m tn tn co tn r~ to
I
CO hco
I co CO
CO oco OJ
1' O OJ
CO LO
CD CO o CD
CD r ·
Tabulka IV
e r
T· f
T
CD
. -
CO
b> 1
CD
x C-A
• —· T“
? E cčT
T T ô X
ro OJ Cm to 04
O n σΓ •x, OO .x T σΓ
CXI CO T— CD
O 1 *-_____-« 1
|| o CD CD T—
ω ccT co LCT X
04
o cn
CO t-
σ> Ó
CD σ>
OJ T~
I
o
t o-
o
LO CD
CD <D
Príklad 66
Používa sa spôsobu objasneného v predchádzaj úcich príkladoch pre prípravu zlúčeniny vzorca
ktorá má teplotu topenia 184 až 185 °C.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny obecného vzorca I zhora definovanej spolu s aspoň jedným farmaceutický vhodným nosičom.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín obecného vzorca I, zhora definovaných, pre výrobu liečiv pre predchádzanie a pre ošetrovanie dyslipidémie, aterosklerózy a diabetes alebo ich komplikácií.
V nasledujúcej tabuľke V a VI sú ďalšie príklady zlúčenín podľa vynálezu, pričom je opäť v prvom stĺpci číslo príkladu a v poslednom stĺpci sú charakteristiky jednotlivých zlúčenín.
f <·
Tabulka r%.
9a| T - 1 — x i·' ZĽ
ny
,4) Ú—1 Z“\ c?
o #
e o
α <& •g G
Ό Ό
• x o 2 Ž“
G ? ?
Λ> V é
’t·. 1 M* Γ*Ί f
r* CĹ
cr T 7”.
o ω
x
_ -.
r*- CO CD
i__________ CO CD CD
r r ŕ <
í·
r.
4-kyanofcnyl
r r
—> i 1
ώ
UJ
CO ^r co
CO m .
cn . -
*r
+ +
• * CO CO
LU UJ
o x—'
CM CO * cn
X tO co
+ LO to
* !
ra ó to
+ CX1 s*
CO tn
,—. UJ tn 10 r-
•ŕ ω CO V ιο rJ lo
UJ m tn
o
m T o co <o
co T _ tn CO CO
CO ..o m tn m 1
• · CM • · -
(f) CO i CO ω £
5 S.±, Za m
1 i'
x X x T
\ /= 1 <M
-j/ \ O X
o ô— O Ao “i 0
r\
o \=o \_z
cn \ /
C 7
Ml) /
e
£ 1 i
T x j í 1 X i
Ô ô o 1 o I
r T ÍT —
CD o v CN
r- co |oo CO
«· P
4co UJ xr xr ω '2
+
CD UJ
CN co xr
CO
+ +
CO CD
UJ UJ
CN CN.
m 'co
CN CO
CO CO
CD CD
5 S
+ co ω
CN cn t— xr + CO UJ -'I m co co
□ľ
ω co
5
3-trifluórmetoxyfenyl
i í ! T!2ľ ľľľ TO
1
O Q O o O
X U- x X
_
iCO r- CO σ> o
|co CO oo co o
6,2 (ES
r r
-N h? EU <o ľ'-v X o?o? H
C*X ~2
A. X* x”
CO r—
cn Q o co O Q o o. £ g q? + - +
c» N - - ω Γ*· -r- JL ·!_ uj r\! -*- ςη ťrL 5 (N X . * «*» T— m o co <o ω x s Cx r- ° . · r. (ES ω tu ω LU ώ LU ''•—ή
CD ccT cr> of
cn cn to XT
S ω ω|ω co ω
. H ?. ’. . . . S S S is
x n~ ΞΖ “Γ x
1 m
CM
T
o
* o
£> r> m
<2 ?> /2X_/ '“X Ϊ CM >.
ŕ s ž Ό / ____/ 3 C JU ha
<L> ’íS Á λ— —O
ε O N c
P g / __u £<
u o s £ 3 M
§ $ É?
'ϋ· g
i m Tt
“T . “T f X
— -^-
1 Q
o οιω / XI
X x n~ -H
o
r- CO CD o ol
co lcr> CD 5-1 í
r e C r
·* r t * e
1'1' c
có UJ co_ CO* ·<τ co i UJ cf
+ T + ! + o
ω + ω CO CO to
ω CO UJ UJ LLI
UJ. '*—1'
'’T. t· co^ C0_ r—
O <35 τ' 05 o <rF
ΙΩ CO CO CM to o
CO CO CO TT CO 1
CO co CO CO CO CO
s 2 Σ s s i
i X ? T T Zľ r X
tO
.1·
O
o
CN v_
X / Λ
I i O T o Z” /
O z /° z o—o—-K /—u
>> / V =/ \ ť _J
C Q f= / \ Ά
/—s , O G § έ* ·§ $_ h y J P o
G € r \5
>. r- O G
4 Q? Ψ* M*
T T T —J x T
CO Γ- i CO ισ> . o
o o lo :O 7— r—
Ύ— 1^ 1 j
! + ω lu . 4 <z* V J LU ’T in m n +~ ω LD + ω UJ O <N -r + + W UJ í CO ID co__ co co CM + <z> UJ,
’T TT CM V“ CM
CD r- CO CM cP
CD co Ό· CO CD
CO CO CO *r CM
ω ω ω ω CO
S S S S s
ΖΓ x ľE T ----------------------------j i ŕ
1 i í > Ô x
1 / Λ ! X /° o
í 1 1 rT””···.. rV o
*T \»»iDL z IJ Ί CM T
- ... \------J 1 z S > —z
i / c 'ť / /
\_u 'á /
1 =3
✓
F ’t J
L k T I 1
1 CM í j r-) xr m CD 1
t— T” T-
l-r- I’- -r-
ť
r ŕ f t r t- r.
t f*
Tabul’ka VI
S-CHA-CO-Z
. -1 A Z ľ ...
120 i H r. 198”C NMR 300 MHz (DMSO): 2,82|9(2H,m) ;3.0-3,1(1H,m); * 3,2-3,3(1 H,πί);3,4-3 6(2H.m); 6,8-6 0(1 H,m);6,9-712(9H.m) ; 7,4-7.5(2H,m); 7.5-7,6(2H.m) MS : 387 3 (ES-)’
121 H • · 232 -233 ’C NMR 300 MHz (DMSO): 2.5 (2 H. m) ; 2.8 (1 H, m); 3,.? (1 H, m); 3,2 - 3 4 (2 H, m) ; 6.8 . - 6,9 (1 H, m); 6,9 - /,0 (2 j m); 7.0 - 7,2 (1 H, m); 7.3 - ! 7.4 (1'H, s) ;7 6-7 7 (2 H, m) ; 7,7 - 7,8 (6 H, m) i MS : 435.4 (ES+) !
122 H 4-trifluórmetylfenyl MS : 365,2 (ES+)
123 H 4-kyanofenyl MS : 322,2 (ES+)
! 124 -c6h5 -CSH5 MS : 373.3 (ES+)
125 -CH, -c6h5 i NMR 300 MHz (DMSO): 1,1 (3 H, d. J = 7,2 Hz); 2,8 - 3,0 . (2 H, m); 3,0 - 3,3 (2 H. m) ; 3 9(1 H,q.J = 72Hz):6,87.2 (5 H, m) :^.3-7,6(5 H. ní) MS : 311,3 (ES+)
126 H όζτ1'· o MS : 440,8 (ES+) 1
127 H αδ MS : 394,8 (ES-)
128 H -Q? or MS : 340,7 (ES+)
1129 I 1 I i i H -0^0^ CHj MS : 416.9 (ES-) * I
130 H MS: 386}8 (ES+) I
131 H XO”'· MS : 376.8 (ES+)
132 H ___/OCH, ^och3 MS : 387 (ES+)
133 H xxo MS : 385 (ES+)
134 IH í OCHj J MS: 433 (ES+) I
135 '1 H | 4-karboxymetylfenyl . MS : 355 (ES+)
136 I H ΪΪΛ MS :465 a. - 467 (ES+)
137 H CH, MS : 367 (ES+)
138 H 4-trifluorome syloxy fenyl MS : 445 (ES+)
139 A -c6h5 MS : 407 (ES+j
V í c* 1 · / Λ «
t
L—NH-SO2
«*
I
í i
1 - Cl 1
143 H 4-kyanometylfenyl MS : 336 (ES+), 334 (ES-)
1144 1 i i 1 i 1 H AO MS : 432 (ES+) •
e r
145 H n· 0—CHj-CO—OCH3 MS : 385 (ES+); 429 (+ HCOOH)a. 383 (ES-) l
146 H ^o-c^ MS :· 369 (ES+), 367 (ES-)
147 H MS :455a 457 (ES+) i 1 1 1 i
148 H 4-morfolínfenyl MS : 382 (ES+)
149 H o-co-ch3 Y o-co-ch3 MS : 413.5 ar ' 454 5 (+CH3CN) (ES+) ŕ’
150 1 H 1 t i —Y-o-ch2-c6h5 och3/\H3 MS : 447 (ES+) I I I I 1
151 IH 4-metyltiofenyI MS : 343,2 (ES-*-)
152 H 2-chlórtienyl MS : 337,1 (ES+), 335,1 (ES-)
153 I I H 1 no i 1 MS : 351,2 (ES+), 349.2 (ES-) '
í· e r <·
154 H /°>-O A MS : 437,2 (ES+)
155 H 2-trifluórmetoxyfenyl MŠ : 381,2 (ES+)
156 H N01 MS : 434.,2 (ES+), 432.2 (ES-)
157 H \=Z Q MS : 399 3 (ES+). 397 4 i (ES-) i i
158 H ΌΌ^η· MS : 387,4 (ES+). 385 4 (ES-) ŕ
159 H I --—O-C ioH21 C’CioH2i MS : 609.6 (ES+). 607.6 (ES-) < i
160 lH J i 1 MS : 371,3, 372.3a:. ' 373.3 (ES+); 369,4 (ES-)
161 i_________________________ H i --y~Ό-C O-C H3 MS : 385 3, 386,4ár.: 387 4 (ES+): 383,4 (ES-)
e r r r ' r <*
162 H co-o-c2hs —Q-c 2h5 MS : 413 4 (ES+), 411 4 (ES-)
163 H —Q-— , no2 MS : 450 3 (ES+), 448 4 (ES-) ?
164 H Y? MS : 407,4 (ES-). 405 5 (ES-)
165 H MS : 355 4 (ES+). 353.4 (ES-) '
166 H --C (C H 3)2—C H 2“C 0—0 C2Hs MS : 349,4. 350 4a; :351 4 (ES+), 347,4 (ES-) .*·' '
ΓΪ67 H Y? MS : 421.4 (ES+), 419 4 (ES-) !
168 CHj 4-brómfenyl MS : 38S,3ai „391,3 (ES+) ;j 387,3ai.J389.3 (ES-)
169 H pentafluórfenyl 1 MS : 339 3 (ES+), 337 3 (ES-) ’
170 lH I j 4-pyrrolidínfenyl MS : 366.4 (ES+). 364.4; (ES-) ’
171 iH I j 4-(difluorometoxy)fenyl 1 MS : 363.3 (ES+), 361.3 (ES-) ' ·'
1172 -c6hs 1 4-chlórfenyl MS : 407.3 (ES-). 405,3 (ES-) 1
173 CH, 4-chlórfenyl I MS : 421 3 (ES+) ; 419 4 (ES-)
174 Í-ch3 j | 3-chloro-4-metyI’fenyl MS : 359 3 (ES+), 357 3 (ES-)
-v
I
175 |H
176 |H ! I Αλ c6H5 MS : 364.3 (ES+), 362.3 (ES-) ' '
1/7 H Ax MS : 433,2 (ES+)
! 178 I I I H /=k IMS : 369.3 (ES+), 367.4 iíES·’ '·
I i I
L- , . . 179 i H
I
nh-co-och,-c6h5
MS -. 498.4 (ES+) i
I t
T i
I
I
I
I
I ί 4-cyklohexylfenyl
181
NMR 300 MHz (DMSO):
2.8 - 2.9 (2 H, m); 3 0 - 3,4 (Ž H, m); 3,4 - 3,6 (2 H. m) ; 5,4 (2 H, s); 6,8 - 6.9 (1
I i i I i I 70 -7,2(1 H. m); 7,4-7,5 (3 H. m); 7,6 - 7.8 (3 H, m) ; 8.0 \8 1 (1 H, m) MS : 517.3 (ES+), 514 3 (ES-) 1
182 H 4-trifluómetyItiofenyl y 1 MS : 397 3 (ES+), 395,3 (ES-) 1
183 H χχθ MS : 387 4 (ES+), 385.4 (ES-) 1
184 I · » -H NMR 300 MHz (DMSO) : 2,4 (3 H. s) ; 2,8 - 2,9 (2 H. m); 3(1 -3,4 (2 H, m); 3 4 - 3.7 (2 H. m) ; 6,8 - 7.2 (4 H. m) :7,4-7,5 (1 H, m); 7 7- 7.8 (2 H. m); 7,9 - 8.p (1 H. m) MS.: 401 3 (ES+) ; 399.3 (ES-)
185 -ch3 4-fluórfenyl MS : 329,3 (ES+) ; 327.3 (ES-) 1
186 i H _/“λΟ o-c,h5 MS : 437.5 (ES+), 435.5 (ES-) ' '
ϊ 187 1 i i « t MS : 450,5 (ES+). 448 5 i (ES-) i . I
188 H Γ\ -1 ' -CH, /Ί MS : 478f4 (ES+), 47^4 (ES-) i i
I 1
i I í i i i CH, i
Í189 IH I MS : 397,1 (ES+), 395.0
J 1 1 i 1 j _ í I oco (ES-)
í 190 i 1 IH í t 1 ΤΪΎ° MS : 368 2 (ES+), 366.2 (ES-)
ΐ
191 I 4-metylkaibonylaminc ; MS : 354(2 (ES+), 352 2
1 fenyl (ES-) 7
192
r r
MS: 309, 3, 310, 3 a 311,3 (ES+), 307, 3 (ES—)
Priemyslová využiteľnosť
Derivát benzodiazepínu pre výrobu liečiva k prevencii alebo k ošetrovaniu dyslipidémie, aterosklerózy a diabetes a ich komplikácií.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát benzodiazepínu obecného vzorca I kde znamená čiarkovaná čiarka možnú dvojitú väzbu,
    R1 poprípade halogénovanú (Ci-Ci8 )alkylovú skupinu, poprípade halogénovanú (Ci~Ci8) alkoxyskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, alebo(ΟεCie)arylovú skupinu poprípade substituovanú poprípade halogénovanú (C1-C10)alkylovou skupinou, poprípade halogénovanú (C1-C12) alkoxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou;
    n 0, 1, 2, 3 alebo 4;,
    R2 a R3 na sebe nezávisle atóm vodíka, poprípade halogénovanú (Ci-Cis) alkylovú skupinu; (C1-C19 )alkoxyskupinu; skupinu (C6-Cis ) arylovú; (C6-Ci8) aryl (C1-C12) alkylovú;
    heteroarylovú, heteroaryl (C1-C12 ) alkylovú, (Cg-Cis ) aryloxyskupinu, (C6-Ci8 ) aryl (Ci-Ci2 ) alkoxyskupinu, heteroaryloxyskupinu; alebo heteroaryl(C1-C12)alkoxyskupinu; pričom arylové a heteroarylové podiely sú poprípade substituované atómom halogénu, poprípade halogeénovanú(Ci~Ci2)alkoxyskupinou, poprípade halogénovanú r r92 (C1-C12) alkylovou skupinou, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou;
    R4 atóm vodíku, (Ci-Cx8) alkylovú skupinu alebo (C6-Ci8) arylovú skupinu, pričom je arylová skupina poprípade substituovaná atómom halogénu, poprípade halogenovanú (Ci-Ci2) alkoxyskupinou, poprípade halogenovanú (Ci-C12 )alkylovou skupinou, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou;
    X atóm kyslíka, síry alebo skupinu -NT, kde znamená T atóm vodíka, skupinu (C1-C12) alkylovú, (C6~Cis) arylovú alebo (Ce-Cis) aryl (C1-C12) alkylovú alebo (C6~Ci8)arylkarbonylovú skupinu;
    R5 skupinu (Ci-Ci8) alkylovú; hydroxy (Ci-Ci8) alkylovú;
    (C5-Ci8) aryl (C1-C12) alkylovú; (C3-C12) cykloalkyl (CxC12) alkylovú; (C5-C12) cykloalkenyl (C1-C12) alkylovú; heteroaryl (C1-C12) alkylovú poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su nižšie definovanými; alebo znamená (C3-C12)cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú oxoskupinou a poprípade nakondenzovanú na (C8-Ci8) arylovú skupinu, pričom je súbor poprípade substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentmi Su nižšie definovanými; alebo znamená skupinu -CH2-CRa=CRbRc (pričom Ra, Rb a Rc znamenajú na sebe nezávisle skupinu (CxCie) alkylovú, (C2~Ci8) alkenylovú, atóm vodíka alebo (C&Cie) arylovú skupinu); alebo skupinu -CHA-CO-Z, kde znamená
    Z poprípade halogenovanú (Ci-Ci8) alkylovú skupinu; poprípade halogenovanú (Ci-Ci8) alkoxyskupinu; (C3-C12)cykloalkylovú skupinu; (C3-C12) cykloalkylovú skupinu r · <* c r * e r * r poprípade substituovanú oxoskupinou a poprípade nakondenzovanú na (C6-Ci8) arylovú skupinu; (Cô-Cie)aryl (Ci-Cis) alkylovú skupinu; (C6~Ci8) aryl (C1-C12) ) alkoxykarbonylamino (C1-C12) alkylovú skupinu, pričom je alkylový podiel poprípade substituovaný (C1-C12) alkoxykarbonyl (C1-C12) alkylovou skupinou; skupinu (C1-C12)alkoxykarbonylovú; (C1-C12) alkoxykarbony (C1-C12) alkylovú; (Cg-Cio) ) arylovú; (C6-Ci8) arylovú skupinu nakondenzovanú na nenasýtenú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú oxoskupinou; alebo heteroarylovú skupinu; pričom je arylový, heterocyklický, cykloalkylový a heteroarylový podiel poprípade substituovaný atómom halogénu; skupinou hydroxylovou; poprípade halogénovanou (C1-C12) alkylovou; poprípade halogénovanou (C1-C12) alkoxyskupinou;
    nitroskupinou; kyanoskúpinou; (CiC12) alkyléndioxyskupinou; skupinou (C1-C12) alkylénovou; karboxy (C1-C12) alkylovou; (C2-Ci2) alkenyloxyskupinou; poprípade halogénovanou(C1-C12) alkylsulfonyloxyskupinou; kyano (C1-C12) alkylovou skupinou; skupinu -Cy-alk-NH-SO2-Ar, kde znamená alk (C1-C12) alkylovú skupinu, Cy (C3-CÍ2) cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými a Ar znamená (Ce~ Ci8)arylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými: skupinu -alk-Cy, kde alk a Cy majú zhora definovaný význam; (C1-C12) akoxykarbonyl (C1-C12) alkoxyskupinu; (C1-C12) ) alkoxykarbonyl (C1-C12) alkylovú skupinu; nasýtenú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými: (C3.-C12) alkylkarbonyloxyskupinu; (C1-C12) alkylkarbonylaminoskupinu; poprípade halogénovanú(Ci~
    C12) alkyltioskupinu; (C1-C12) alkylkarbonyloxy (Ci~ • ŕ.
    r t·
    Ci2) alkoxyskupinu; skupinou obecného vzorca
    St kde znamená p 0, skupinu poprípade substituentmi Su
    1, 2, 3 alebo 4 a St (C6~Ci8) arylovú substituovanú jedným alebo niekoľkými ďalej definovanými; (C1-C12)alkoxykar(C6-Cis) aryltioskupinu poprípade substituentmi Su bonylovú skupinu;
    substituovanú jedným alebo niekoľkými ďalej definovanými; (C3-C12) cykloalkylovú substituovanú jedným alebo niekoľkými ďalej definovanými; skupinu -Cy-CO-O-alk, kde alk a Cy majú zhora skupinu poprípade substituentmi Su , kde alk znamenajú skupinu uvedený význam: skupinu -alk-Cy-alk’-NH-CO-alk a Cy majú zhora uvedený význam, a alk’ a alk na sebe nezávisle (C1-C12) alkylovú skupinu; -NR°-CO-alk’-Het, kde alk’ má zhora uvedený
    R° znamená atóm vodíka alebo (C1-C12) alkylovú význam, a Het znamená /substituovanú jedným ďalej definovanými; C12) alkylovú; alebo substituovanú jedným ďalej definovanými;
    skupinu substituovanou jedným heteroarylovú skupinu poprípade alebo niekoľkými substituentmi Su skupinu di (C1-C12) alkoxyfosforyl (Ci~ (Cg-Cis) arylovú skupinu poprípade alebo niekoľkými substituentmi Su' (C6-Ci8) aryloxyskupinu poprípade alebo niekoľkými substituentmi Su (C6-Ci8) arylovú heterocyklickú heterocyklickom ďalej definovanými; na nenasýtenú substituovanú na skupinu nakondenzovanú skupinu poprípade podiele oxoskupinou a poprípade substituovaný jedným alebo ďalej definovanými; (C6~ poprípade substituovanú substituentmi Su ďalej celý súbor je niekoľkými substituentmi Su
    Ci8) aryl (C1-C12) alkoxyskupinu jedným alebo niekoľkými definovanými: (Cg-Ci8)arylsulfonylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými: (C6-Ci8) aryl (C1-C12) alkylovú skupinu, r r ktorej arylový podiel je poprípade substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými; (C6Ci8) arylkarbonylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými; a
    A atóm vodíka, (C6-Ci8) arylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými alebo (C1-C12)alkylovú skupinu; alebo
    R4 a R5 znamená dohromady skupinu -CR6=CR7, pričom CR6 je viazaný na X,
    R6 atóm vodíka: skupinu (Ci~Ci8) alkylovú; (C3-C12) cykloalkylovú; (C6-Ci8) arylovú; karboxy (C1-C12) alkylovú;
    (C1-C12) alkoxykarbonyl (C1-C12) alkylovú; heteroarylovú; (C6-Ci8) aryl (C1-C12) alkylovú; a heteroaryl (Cj.C12)alkylovú; pričom arylová a heteroarylové podiely sú poprípade substituované (C1-C12)alkylovou skupinou, (C1-C12) alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu alebo di(C1-C12)alkoxyfosforyl (C1-C12) alkylovou skupinou;
    R7 atóm vodíka; skupinu hydroxylovú; di (C1-C12) alkylamino (C1-C12) alkylovú; poprípade halogenovanú (Ci-Ci8)alkylovú; karboxylovú; karboxy (C1-C12) alkylovú poprípade substituovanú aminoskupinou; skupinu (Ci~
    C12) alkoxykarbonylovú; (0δ-0ι8) arylovú; heteroarylovú; (C6-Ci8) aryl (C1-C12) alkylovú; alebo heteroaryl (CiC12) alkylovú; (C6-Ci8) arylovú nakondenzovanú na nenasýtenú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú na heterocyklickom podiele oxoskupinou; skupinu (C3-C12) cykloalkylovú; pričom arylový, heterocyklický, cykloalkylový a heteroarylový podiel je poprípade substituovaný atómom halogénu, skupinou hydroxylo96 vou, hydroxy (C1-C12) alkoxyskupinou, poprípade halogenovanou (C1-C12) alkylovou skupinou, poprípade halogenovanou (C1-C12) alkoxyskupinou; karboxylovou skupinou; (C1-C12) alkoxykarbonylovou skupinou; nitroskupinou; kyanoskupinou; kyano(Ci-Cig)alkylovou skupinou; (Ci-Cig) alkylkarbonyloxyskupinou; (Ci~
    C12) alkylénovou skupinou: (C1-C12) alkyléndioxyskupinou;
    (C1-C12) alkyltioskupinou; (C6~Cig) aryltioskupinou poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými: di(Ci—
    C12) alkylaminoskupinou: skupinou obecného vzorca:
    kde znamená p 0, 1, 2, 3 alebo 4 a St skupinu (C6-Cig)arylovú; skupinu -alk-Cy-NH-SO2-Ar, kde znamená alk (Ci~ C12) alkylovú skupinu, CY (C3-C12) cykloalkylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými a Ar (C6-Ci8) arylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými : skupinu -Cy-alk-NH-SO2-Ar, kde Cy, alk a Ar majú zhora uvedený význam: -alk-Cy, kde alk a Cy majú zhora uvedený význam: skupinu -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk , kde alk a Cy majú zhora uvedený význam a alk' a alk znamenajú na sebe nezávisle (C1-C12) alkylovú skupinu; di (C1-C12) alkoxyfosforyl (C1-C12) alkylovú skupinu; (CsCi8)arylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými: (Cô-Cie) aryloxyskupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými: (C6-CiS)arylkarbonylovú skupinu poprípade substituovanú ť r
    97 ..... .
    jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými: (C6-Ci8) arylsulfonylovú skupinu poprípade, substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými: (Cg-Cis) ary (Ci-Ci2)’alkoxyskupinu, v ktorej je arylový podiel poprípade substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými; nasýtenú heterocyklickú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými; (C6-Cie) aryl (C1-C12) alkylovú skupinu poprípade substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi Su ďalej definovanými:
    Su skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, poprípade halogénovanú (C1-C12) alkylovú skupinu a poprípade halogénovanú (C1-C12) alkoxy skupinu; alebo
    R6 a R7 vytvárajú dohromady (C3-C12) alkylénový reťazec poprípade prerušený atómom dusíka, ktorý . je poprípade substituovaný skupinou (C1-C12) alkylovou alebo (C6-Cie)arylovou alebo (Οθ-Οΐθ) aryl (C1-C12) alkylovou, kruh vytváraný -CR6=CR7 poprípade nakondenzovaný na (C6-Cis) arylovú skupinu, pričom arylový podiel týchto skupín je poprípade substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, poprípade halogenovanou (C1-C12) alkylovou skupinou alebo poprípade halogenovanou (Ci~
    C12) alkoxyskupinou a jeho farmaceutický prijateľné soli s kyselinami alebo so zásadami, pričom zlúčeniny odpovedajúce jednej z definícií (a) až (e) vynález nezahrnuje (a) X = S, n = 0, R2 znamená skupinu metylovú a R3 znamená atóm vodíka, R4 a R5 spolu vytvárajú skupinu -CR6=CR7 , kde e r • · • e je CR6 viazaný na X, R6 a R7 spolu vytvárajú reťazec-(CH2 )3 alebo -(CH2)4 - alebo R6 znamená atóm vodíka alebo propylovú skupinu a R7 fenylovú skupinu poprípade substituovanú skupinou OCH3 alebo hydroxylovou skupinou,
    (b) n = 0 alebo 2, X = S, R2 = R3 = R4 =H, R5 =CH3 r (c) n = 0, , R2 = H, R3 = C6 H5, R4 = Ή alebo CH3 , X = S, R5 =ch3 , (d) n = 0 alebo 1, R2 = poprípade substituovaný fenyl, R3 = R4 =H, X = NT, T = H alebo CH3 , R5 = poprípade
    substituovaný benzyl, CH3 , alebo fenetyl, (e) n = 0, R2 = R3 = R4 =H, X = NH, R5 = benzyl, fenetyl, hydroxyetyl alebo 3,4-dimetoxyfenetyl.
  2. 2. Derivát benzodiazepínu podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená X skupinu -NT, kde T má význam uvedený v nároku 1, a R4 a R5 spolu dohromady vytvárajú skupinu -CR6 =CR7 .
  3. 3. Derivát benzodiazepínu podlá nároku 1 alebo 2 obecného vzorca I, kde znamená R3 atóm vodíka.
  4. 4. Derivát benzodiazepínu podía nároku 1 až 3 obecného vzorca I, kde znamená R2 atóm vodíka alebo skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, poprípade substituovanú atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, poprípade halogénovanú skupinou alkylovou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou a hydroxylovou skupinou.
  5. 5. Derivát benzodiazepínu podľa nároku 1 až 4 obecného vzorca I, kde znamená n 0 alebo 1 a R1 atóm halogénu.
    r r e c r r r r ·· ' . r c 99 Y '..m·.
  6. 6. Derivát benzodiazepínu podľa nároku 1 až 3 až 5 obecného vzorca I, kde znamená
    X atóm síry;
    R4 atóm vodíka;
    R5 skupinu (Ci-Ce) alkylovú skupinu, hydroxy (Ci--Cg) alkylovú, (C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkylovú, (C5-C8) cykloalkenyl (Ci~
    C6) alkylovú alebo izoxazolyl (Cj-Cg) alkylovú poprípade substituovanú jednou alebo niekoľkými (Ci-Cg)alkylovými skupinami, skupinu -CH2-CRa=CRbRc , kde znamená Ra atóm vodíka, (Ci-Cg) alkylovú skupinu alebo (Cô-Cio) arylovú skupinu, Rb (Ci-Cg) alkylovú skupinu alebo atóm vodíka a Rc atóm vodíka alebo (C2-Cio) alkenylovú skupinu; skupinu -CH2 -CO-Z, kde znamená Z (Ci-Cio) alkylovú skupinu, (CgCio) aryl (Ci~C6) alkylovú skupinu, päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu alebo (Cg-Cio) arylovú skupinu poprípade kondenzovanú na päťčlennú až sedemčlennú aromatickú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu; pričom je arylový a heteroarylový podiel týchto skupín poprípade substituovaný atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, (Ci~ Cg)alkylovou skupinou, (Ci-C6) alkoxyskupinou, nitroskupinou alebo (Cg-Cio)arylovou skupinou (poprípade substituovanú atómom halogénu, poprípade halogénovanou (Ci-C6) alkylovou skupinou, poprípade halogénovanou (Ci-Cg)alkyloxyskupinou alebo nitroskupinou); alebo
    R4 a R5 spolu dohromady vytvárajú skupinu -CR6=CR7 , kde znamená
    R6 atóm vodíka, (Ci-C6) alkylovú skupinu, (Cg-Cio) arylovú skupinu (poprípade substituovanú atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, (Ci-Cé) alkylovou skupinou alebo (Ci-Ce) alkoxyskupinou) , karboxy (Ci~
    C6) alkylovú skupinu alebo (Ci-C6) alkoxykarbonylalkylovú skupinu;
    e r
    100 -· '
    R7 atóm vodíka: hydroxylovú skupinu; di(CiCó) alkylamino (Ci-Có) alkylovú skupinu; (C1-C10) alkylovú skupinu; (Ci-C6) alkoxykarbonylovú skupinu: (C6-Ci0) arylovú skupinu; heteroarylovú skupinu; (C6-Cio) aryl (Ci-Có) alkylovú skupinu; pričom je arylový a heteroarylový podiel týchto skupín poprípade substituovaný (Ci-Có)alkoxykarbonylovou skupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, (CiCó) alkylovou skupinou, (C6-Cio) arylovou skupinou (poprípade substituovanú atómom halogénu, poprípade halogénovanou (Ci-Có)alkylovou skupinou, poprípade halogénovanou (CiCó) alkoxyskupinou alebo nitroskupinou), alebo (Có_ Cio)arylovú skupinu kondenzovanú na päťčlennú až sedemčlennú aromatickú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri endocyklické heteroatómy volené zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka a síry; alebo R6 ä R7 vytvárajú spolu alkylénový reťazec prerušený atómom dusíka poprípade substituovaný (Có-Cio) aryl (Ci-Có) alkylovou skupinou, pričom je arylový podiel poprípade substituovaný atómom halogénu, poprípade halogénovanou (Ci-Có) alkylovou skupinou, (CiCó) alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou alebo nitroskupinou.
  7. 7. Derivát benzodiazepínu podlá nároku 1 až 5 obecného vzorca I, kde znamená X skupinu -NT a R4 a R5 spolu dohromady vytvárajú skupinu -CR6=CR7 . , kde znamená R6 atóm vodíka a R7 skupinu hydroxylovú alebo arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, poprípade substituovanú atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, poprípade halogénovanou skupinou alkylovou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíku.
  8. 8.
    Derivát benzodiazepínu podľa nároku 1 obecného vzorca
    101
    I zo súboru zahrnujúceho
    3-(bifenyl-4-yl)-5,6-dihydrotiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepín,
    3-(2-furyl)-5,6-dihydrotiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin,
    3-[4-(etoxykarbunyl)fenyl]-5,6-dihydrotiazolo[2,3-b]-1,3benzodiazepin
    1-(2-furyl)-2-(4,5-dihydro-3H-l,3-benzodiazepin-2-ylsulfamyl)etanón,
    1-(bifenyl-4-yl)-2-(4,5-dihydro-3H-l,3-benzodiazepin-2-ylsulfamyl)etanón,
    3-(bifenyl-3-yl)-5,6-dihydrotiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin,
    1-(3, 4-dihydroxyfenyl)-2-(4,5-dihydro-3H-l,3-benzodiazepín-2ylsulfamyl)etanón,
    3-(3,4-dihydroxyfenyl)-5,6-dihydrotiazolo[2,3-b]-1,3benzodiazepin a
    3-(bifenyl-4-yl)-7-chlór-5,6-dihydrotiazolo[2,3-b]-1, 3benzodiazepin.
  9. 9. Spôsob prípravy derivátu benzodiazepínu podía nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X atóm síry a R4 a R5 spolu dohromady nevytvárajú skupinu -CR6=CR7 - , vyznačujúci sa t ý m, že nechává reagovať tión obecného vzorca II <II) kde majú n, R1, R2, R3 a R4 v nároku 1 uvedený význam, s halongénovaným derivátom obecného vzorca III
    Hal1 - R5 (III) kde R5 má v nároku 1 uvedený význam a kde znamená Hal1 atóm halogénu, poprípade halogénovanú alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonylovú skupinu s 6 až 10
    102 atómami uhlíku, pričom je arylový podiel poprípade substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.
  10. 10. Spôsob podlá nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať t ión obecného vzorca II s ahalogénketónom obecného vzorca Iva
    Z - CO - CH2 - Hal2 (IVa) kde Z má význam uvedený v nároku 1 a Hal2 znamená atóm halogénu za získania odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca I, kde znamená R5 skupinu - CH2-CO-Z.
  11. 11. Spôsob podlá nároku 9 až 10, vyznačuj úci sa t ý m, že sa zlúčenina, získaná spôsobom podľa nároku 9 alebo 10, obecného vzorca I, kde znamená R4 atóm vodíka, alkyluje vhodným alkylačným činidlom za získania odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca I, kde znamená R4 alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka.
  12. 12. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená X atóm síry, R4 a R5 spolu vytvárajú skupinu -CR6=CR7- , vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať tión obecného vzorce Ha
    CIIa>
    halogénketónom obecného vzorca Ivb kde R1, n, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1, s oír r r f * i r r
    103 ,ľr
    R7 - CO - CHR6 - Hal3 (IVb) kde majú R6 a R7 význam uvedený v nároku 1 a Hal3 znamená atóm halogénu, v alifatickej karboxylovej kyseline s 2 až 6 atómami uhlíka pri teplote 90 až 130 °C.
  13. 13. Spôsob podía nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa ako alifatickej karboxylovej kyseliny používa kyseliny octovej.
  14. 14. Spôsob podía nároku 12 a 13, vyznačuj úci sa t ý m, že sa reakcia prevádza pri teplote 100 až 125 °C.
  15. 15. Spôsob prípravy zlúčeniny podía nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená X skupinu -NH, R4 a R5 spolu vytvárajú skupinu -CR6=CR7- a R5 neznamená hydroxylovú skupinu, vyzná čujúci sa tým, že sa necháva reagovať sulfid obecného vzorce V
    NH2 - CHR6 - CO R7 (VI) kde R1, n, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1, R4 a R5 spolu vytvárajú skupinu -CR6=CR7- a alk znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s chráneným derivátom acetónu obecného vzorca VI r ··
    104 kde je karbonylová skupina R5 chránená chrániacou skupinou, ktorá je labilná v kyslom prostredí a R6 a R7 majú význam uvedený v nároku 1, a získaná zlúčenina sa spracováva kyselinou.
  16. 16.
    Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku vzorca I, kde znamená X skupinu -NT, pričom T vodíka, R4 a R5
    1 obecného neznamená atóm spolu vytvárajú skupinu -CR6=CR7hydroxylovú skupinu, vyznačujúci a R7 znamená ý m, že sa necháva reagovať sulfid obecného vzorce V kde n, R1, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1 a alk znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s derivátom obecného vzorca VIII
    HTN - CHR6 - CO - Y (VIII) kde T a R6 majú význam uvedený v nároku 1 a Y znamená odstupujúcu skupinu, pri teplote 50 až 150 °C, zvlášť 60 až
    100 °C.
  17. 17.
    Spôsob podlá nároku 15, vyznačuj úci tým, že sa zlúčenina, získaná spôsobom podlá nároku 15, necháva reagovať s halogénovaným činidlom Hal-T, kde znamená T skupinu alkylovú skupinu s 1 až 6, atómami uhlíka, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele a Hal atóm halogénu, v prítomnosti zásady za získania odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca I, kde znamená T
    105 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 10 r .· atómami uhlíka, arylalkylovú s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele.
  18. 18. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 až 8 spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
  19. 19. Použitie zlúčeniny obecného vzorca I podľa nároku 1 až 8 pre výrobu liečiva k prevencii alebo k ošetrovaniu dyslipidémie, aterosklerózy a diabetes a ich komplikácií.
  20. 20.
    Derivát benzodiazepínu obecného vzorca I (D kde znamená čiarkovaná čiarka možnú dvojitú väzbu,
    R1 poprípade halogénovanú (Ci-Cis )alkylovú skupinu, poprípade halogénovanú (Ci-Cis) alkoxyskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, alebo(CôCio) arylovú skupinu poprípade substituovanú poprípade halogénovanú (Ci-Cô)alkylovou skupinou, poprípade halogénovanú (Ci-Cé)alkoxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou;
    106 η 0, 1, 2, 3 alebo 4;,
    R a R na sebe nezávisle atóm vodíka, poprípade halogénovanú (Ci-Cis) alkylovú skupinu; (Ci~Ci8 )alkoxyskupinu; skupinu (C5-Cio ) arylovú; (Ce-Ci0) aryl (Ci-C6) alkylovú; heteroarylovú, heteroaryl(Ci~C6 )alkylovú, (C6-Ci0 ) aryloxyskupinu, (C6-Ci0 )aryl(Ci-C6 ) alkoxyskupinu, heteroaryloxyskupinu; alebo heteroaryl(Ci~
    C6)alkoxyskupinu; pričom heteroaryl znamená päťčlennú až sedemčlennú aromatickú heterocyklickou skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri endocyklické heteroatómy zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka a síry, pričom arylové a heteroarylové podiely sú poprípade substituované atómom halogénu, poprípade halogénovanou (Ci-Cô) alkoxyskupinou, poprípade halogénovanou (Ci-Ce)alkylovou skupinou, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou,
    R4 atóm vodíka, (Ci-C18) alkylovú skupinu alebo (Cô-Ciq) arylovú skupinu, pričom je arylová skupina poprípade substituovaná atómom halogénu, poprípade halogénovanou (Ci~C6) alkoxyskupinou, poprípade halogénovanou (Ci-C6 )alkylovou skupinou, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou;
    X atóm kyslíka, síry alebo skupinu -NT, kde znamená T atóm vodíka, skupinu (Ci-C6) alkylovú, (C6-C10) arylovú alebo (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkylovú alebo (Cg-Cio)arylkarbonylovú skupinu;
    R5 skupinu (Ci-Cie) alkylovú; hydroxy (Ci-Cie) alkylovú;
    (C5-Cio) aryl (Ci-C6) alkylovú; (C3-C8) cykloalkyl; (CiC6) alkylovú; (C5-C8) cykloalkenyl (Ci-C6) alkylovú;
    izoxazolyl (Ci-C6) alkylovú poprípade substituovanú (Cj.r r
    107 r t· r r λ f r
    Οδ) alkylovou skupinou; skupinu -CH2-CRa=CRbRc , pričom Ra, Rb a Rc znamenajú na sebe nezávisle skupinu (Ci— Cis) alkylovú, (C2-Cie) alkenylovú, atóm vodíka alebo (C6~ Cio) arylovú skupinu); alebo skupinu -CH2-CO-Z, kde znamená
    Z (Ci-Cis) alkylovú skupinu; (Ci~C6) alkoxykarbonylovú skupinu, (Cô-Cio) aryl (Ci-Ce) alkylovú skupinu, (CiCe)arylovú poprípade nakondenzovanú na päťčlennú až sedemčlennú aromatickú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri endocyklické heteroatómy zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka a síry, alebo päťčlennú až sedemčlennú heteroarylovú skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri endocyklické heteroatómy zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka a síry, pričom je arylový alebo heteroarylový podiel poprípade substituovaný atómom halogénu, hydroxylovou skupinou poprípade halogénovanou (C1-C6) )-alkylovou, poprípade halogénovanou (Ci-C6) alkoxyskupinou, nitroskupinou, di (C.LCe) alkoxyfosforyl (Ci-Οδ) alkylovou alebo (Ce-Cio) arylovou skupinou (poprípade substituovanú atómom halogénu, poprípade halogenovanú (Ci-Οδ)alkylovou skupinou, poprípade halogénovanú (Cj-Ce)alkoxyskupinou, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou) alebo
    R4 a R5 znamená dohromady skupinu -CR6=CR7, pričom ČR6 je viazaný na X,
    R6 atóm vodíka, skupinu (Ci-Cie) alkylovú, (C3-Ca) cykloalkylovou, (C-Cio) arylovú, karboxy (Ci-Cô) alkylovú, (Ci-C6) alkoxykarbonyl (Ci-Cď) alkylovú, heteroarylovú, (C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkylovú a heteroaryl (Ci-C6) alkylovú, pričom heteroaryl znamená päťčlennú až sedem108 mičlennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri endocyklické heteroatómy zo souboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka a síry, pričom arylové a heteroarylové podiely sú poprípade substituované (Ci-Cg) alkylovou skupinou, (Ci-Ce) alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu alebo di (Ci-C6) alkoxyFosforyl (Ci-C6) alkylovou skupinou,
    R7 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, di (Ci-C6) alkylamino- (CiC6) alkylovú, (Ci-Ci8) alkylovú, karboxylovú, (CiC6) alkoxykarbonylovú, (C6-Cio) arylovú, heteroarylovú, (C6Cio) aryl (Ci-Cô) alkylovú alebo heteroaryl (ύι-ύβ) alkylovú, pričom heteroaryl znamená päťčlennú až sedemčlennú aromatickú heterocyklickú skupinu alebo tri endocyklické heteroatómy atóm kyslíka, dusíka a síry, heteroarylový podiel je poprípade substituovaný atómom halogénu, skupinou hydroxylovou, poprípade halogénovanou (Ci-C8) alkylovou skupinou, poprípade halogénovanou skupinou, nitroskupinou, obsahujúcu jeden, dva zo súboru zahrnujúceho pričom arylový a karboxylovou skupinou, (Ci-C6) alkoxyskupinou, (Ci-C6) alkoxykarbonylovou di (Ci-C6) alkoxyfosforyl (Ci-Ce) alkylovou skupinou, (C6-Cio) arylovou skupinou (poprípade substituovanú skupinou, hydroxylovou nitroskupinou,poprípade halogénovanou (Ci-Ce) alkylovou skupinou, poprípade halogénovanou (Ci~C6) alkoxyskupinou alebo atómom halogénu), alebo (C6-C10) arylovú skupinu nakondenzovanú na päťčlennú až sedemčlennú aromatickú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri endocyklické heteroatómy zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka a síry, alebo
    R6 a R7 vytvárajú dohromady (C3-C6) alkylénový reťazec poprípade r r
    109 prerušený atómom dusíka, ktorý je poprípade substituovaný skupinou (Ci-Cg) alkylovou alebo (C6-C10) arylovou alebo (ΟβCio) aryl (Ci-Cg) alkylovou, pričom arylový podiel týchto skupín je poprípade substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, poprípade halogénovanou(C1-C6)alkylovou skupinou alebo poprípade halogénovanou (Ci-Cg)alkoxyskupinou, s výnimkou zlúčenín obecného vzorca I, kde X = S; n = 0; R2 znamená metylovú skupinu a R3 znamená atóm vodíka; R4 a R5 spolu vytvárajú skupinu -CR6 = CR7-, kde CR6 je viazaný na X, R6 a R7 spolu dohromady tvoria reťazec -(CH2)3 a alebo -(CH2)4 alebo znamená R6 atóm vodíka alebo propylovú skupinu a R7 fenylovú skupinu poprípade substituovanú skupinou -OCH3 alebo hydroxylovou skupinu, a jeho farmaceutický prijateľné soli s kyselinami alebo so zásadami.
SK1914-2001A 1999-07-06 2000-07-04 Derivát dihydrobenzodiazepínu, spôsob jeho prípravy a jeho použitie na liečenie dislipidémie SK19142001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9908714A FR2796070B1 (fr) 1999-07-06 1999-07-06 Derives de benzodiazepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation
PCT/EP2000/006230 WO2001002373A1 (fr) 1999-07-06 2000-07-04 Dihydrobenzodiazepines et leur utilisation dans le traitement de dyslipidemies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK19142001A3 true SK19142001A3 (sk) 2002-06-04

Family

ID=9547763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1914-2001A SK19142001A3 (sk) 1999-07-06 2000-07-04 Derivát dihydrobenzodiazepínu, spôsob jeho prípravy a jeho použitie na liečenie dislipidémie

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7323458B1 (sk)
EP (1) EP1189890B1 (sk)
JP (1) JP4699663B2 (sk)
KR (1) KR20020022763A (sk)
CN (1) CN1359377A (sk)
AR (1) AR031071A1 (sk)
AT (1) ATE323685T1 (sk)
AU (1) AU767016B2 (sk)
BR (1) BR0012169A (sk)
CA (1) CA2378165C (sk)
CZ (1) CZ20014604A3 (sk)
DE (1) DE60027429T2 (sk)
ES (1) ES2258975T3 (sk)
FR (1) FR2796070B1 (sk)
HU (1) HUP0201785A3 (sk)
MX (1) MXPA01013457A (sk)
NO (1) NO20020031L (sk)
PL (1) PL352333A1 (sk)
RU (1) RU2247115C2 (sk)
SK (1) SK19142001A3 (sk)
WO (1) WO2001002373A1 (sk)
ZA (1) ZA200201008B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US6677303B2 (en) * 2001-04-30 2004-01-13 Syn X Pharma Biopolymer marker indicative of disease state having a molecular weight of 1097 daltons
ATE408593T1 (de) * 2001-05-03 2008-10-15 Galileo Lab Inc Pyruvatderivate
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142659A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142722A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10320732A1 (de) * 2003-05-05 2004-12-09 Friedrich-Schiller-Universität Jena Büro für Forschungstransfer Neue schnell wirkende Anästhetika und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4832295B2 (ja) * 2003-07-10 2011-12-07 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー シトクロムｐ４５０阻害剤としてのナフタレン誘導体
AU2004259009A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-03 Exelixis, Inc. Azepine derivatives as pharmaceutical agents
ZA200603515B (en) * 2003-10-08 2007-11-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7662844B2 (en) 2004-07-12 2010-02-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Naphthylene derivatives as cytochrome P450 inhibitors
WO2006063294A2 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
KR102585191B1 (ko) * 2020-08-25 2023-10-04 경기대학교 산학협력단 신규한 벤조디아제핀-3-온 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 치료 또는 예방용 약학적 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780023A (en) * 1972-06-30 1973-12-18 J Suh 2-aralkylamino-4,5-dihydro-3h-1,3-benzodiazepines
ES484553A1 (es) 1978-10-05 1980-05-16 Hoechst Ag Un metodo para preparar 4-fenil-1,3-benzodiazepinas
US5260339A (en) 1978-10-05 1993-11-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 4-phenyl-1,3-benzodiazepines and 2-amino-α-phenylphenethylamines for treating convulsions and protecting neurons
FR2540871B1 (fr) 1983-02-16 1986-01-10 Lipha Amino-2 phenyl-5 benzodiazepines-1,3; procede de preparation et medicaments les contenant
FR2550199B1 (fr) * 1983-08-02 1985-11-29 Lipha Imidazo et pyrimido (2,1-b) benzodiazepines-1,3, procedes de preparation et medicament les contenant
ZA956647B (en) * 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.

Also Published As

Publication number Publication date
FR2796070A1 (fr) 2001-01-12
AU767016B2 (en) 2003-10-30
DE60027429T2 (de) 2006-12-14
CN1359377A (zh) 2002-07-17
AU5981400A (en) 2001-01-22
CA2378165A1 (en) 2001-01-11
BR0012169A (pt) 2002-03-19
US7323458B1 (en) 2008-01-29
ZA200201008B (en) 2003-08-27
MXPA01013457A (es) 2002-07-22
EP1189890B1 (fr) 2006-04-19
WO2001002373A1 (fr) 2001-01-11
KR20020022763A (ko) 2002-03-27
ES2258975T3 (es) 2006-09-16
ATE323685T1 (de) 2006-05-15
HUP0201785A2 (hu) 2002-12-28
JP2003503483A (ja) 2003-01-28
PL352333A1 (en) 2003-08-11
NO20020031L (no) 2002-03-05
WO2001002373A8 (fr) 2001-06-14
DE60027429D1 (de) 2006-05-24
CA2378165C (en) 2010-08-17
NO20020031D0 (no) 2002-01-04
JP4699663B2 (ja) 2011-06-15
RU2247115C2 (ru) 2005-02-27
EP1189890A1 (fr) 2002-03-27
FR2796070B1 (fr) 2003-02-21
AR031071A1 (es) 2003-09-10
CZ20014604A3 (cs) 2002-08-14
HUP0201785A3 (en) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK19142001A3 (sk) Derivát dihydrobenzodiazepínu, spôsob jeho prípravy a jeho použitie na liečenie dislipidémie
JP4906738B2 (ja) キナーゼインヒビターとして有用な、フェニル置換ピリミジン化合物
EP2173734B1 (en) Chemical compounds
AU731018B2 (en) New N-aryl piperidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US8404692B2 (en) Pyrimidin-4-yl-3, 4-dihydro-2H-pyrrolo [1,2A] pyrazin-1-one compounds
KR101663635B1 (ko) 크로몬 유도체, 그 제조방법 및 그들의 치료 분야
TW201028408A (en) Compounds
SK9852001A3 (en) Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity
SK12152002A3 (sk) Pteridínové zlúčeniny na liečenie psoriázy a spôsob ich prípravy
KR20150003743A (ko) 아미노-인돌릴-치환된 이미다졸릴-피리미딘 및 약제로서의 이의 용도
BRPI0720525A2 (pt) Inibidores de quinase mapk/erk
KR20200092420A (ko) 피페리딘 cxcr7 수용체 조절제
US20050014938A1 (en) Phenyl substituted triazoles and their use as selective inhibitors of akl5 kinase
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
SK283833B6 (sk) Deriváty benzoxadiazolu, benzotiadiazolu, benzotriazolu a chinoxalínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
WO2002055077A1 (en) Use of imidazolyl cyclic acetal derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases mediated by the alk5 receptors
EP0905136A1 (en) Tetrahydro gamma-carbolines
WO2022179940A1 (en) Furoindazole derivatives as gpr84 antagonists
US9120764B2 (en) Chromene derivatives
Wang et al. Synthesis and structure–activity relationship of N-(2-arylethyl) isoquinoline derivatives as human scavenger receptor CD36 antagonists
AU709133B2 (en) Benzoxazepine derivatives, salts thereof, and drugs containing the same
JP4042566B2 (ja) ピペリジン化合物およびその医薬用途
KR20010086658A (ko) 벤조디아제핀 유도체 및 이를 함유하는 싸이클린 의존키나아제 저해제 조성물
NZ616108A (en) New pyridazinone and pyridone compounds
NZ616108B2 (en) New pyridazinone and pyridone compounds