BRPI0720525A2 - Inibidores de quinase mapk/erk - Google Patents

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BRPI0720525A2
BRPI0720525A2 BRPI0720525-2A BRPI0720525A BRPI0720525A2 BR PI0720525 A2 BRPI0720525 A2 BR PI0720525A2 BR PI0720525 A BRPI0720525 A BR PI0720525A BR PI0720525 A2 BRPI0720525 A2 BR PI0720525A2
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hetero
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dione
fluoro
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BRPI0720525-2A
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Qing Dong
Xianchang Gong
Stephen W Kaldor
Toufike Kanouni
Nicholas Scorah
Michael B Wallace
Feng Zhou
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Takeda Pharmaceutical
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Description

INIBIDORES DE MAPK/ERK QUINASE Campo da invenção
A presente invenção está relacionada aos compostos que podem ser usados para inibir Proteina-quinases Ativadas por Mitógeno (também conhecidas como MEK e MAPK/ERK quinases), por exemplo, Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno Quinase
1 (também conhecida como MAPKKl, MAPK/ERK Quinase I e MEKl) e Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno Quinase 2 (também conhecida MAPKK2, MAPK/ERK Quinase 2 e MEK2), além de composições, kits e artigos manufaturados que compreendem esses compostos. A invenção também está relacionada aos métodos para a inibição de atividade de MEK e/ou ERK, e métodos de tratamento que utilizam os compostos de acordo com a presente invenção. Além disso, a invenção está relacionada aos métodos de produção dos compostos da presente invenção, bem como dos intermediários uteis nesses métodos.
Fundamento da invenção
As vias de sinalização da proteína-quinase ativada por mitógeno (MAPK) estão envolvidas em eventos celulares, tais como crescimento, diferenciação e respostas ao estresse (J. Biol. Chem. (1993) 268, 14.553-14.556). Foram identificadas até hoje quatro vias de MAPK paralelas: ERK1/ERK2, JNK, p38 e ERK5. Essas vias são cascatas lineares de quinase, na medida em que MAPKKK fosforila e ativa MAPKK, e MAPKK fosforila e ativa MAPK. Até hoje, foram identificados sete homólogos de MAPKK (MEK1, MEK2, MKK3, MKK4/SEK, MEK5, MKK6 e MKK7) e quatro famílias de MAPK (ERKl/2, JNK, p38 e ERK5). A ativação dessas vias regula a atividade de diversos substratos através de fosforilação. Esses substratos incluem: fatores de transcrição, tais como TCF, c-myc, ATF2 e os componentes de AP-1, fos e Jun; componentes da superfície celular EGF-R; componentes citosólicos, incluindo PHAS-1, p90rsk, CPLA2 e c-Raf-1; e 5 componentes do citoesqueleto, tais como tau e MAP2. As cascatas de sinalização de MAPK estão envolvidas no controle de processos celulares, incluindo proliferação, diferenciação, apoptose e respostas ao estresse.
Das vias de sinalização de MAPK conhecidas, a via de 10 RAF-MEK-ERK medeia a sinalização proliferativa e antiapoptótica de fatores de crescimento e fatores oncogênicos, tais como os fenótipos mutantes Ras e Raf que promovem crescimento, progressão e metástase tumoral. Em virtude de sua participação central na mediação da 15 transmissão de sinais que promovem o crescimento de vários receptores de fator de crescimento, a via de RAF-MEK-ERK fornece alvos moleculares com aplicações terapêuticas potencialmente amplas em, por exemplo, distúrbios hiperproliferativos cancerosos e não cancerosos,
2 0 imunomodulação e inflamação.
MEK ocupa uma posição abaixo estratégica na via de RAF-MEK-ERK, catalisando a fosforilação de seus substratos de MAPK, ERKl e ERK2 (Anderson e cols. "Requirement for integration of signals from two distinct phosphorilation 25 pathways for ativação of MAP kinase"), Nature 1990, v.343, pp. 651-653. Na via de ERK, MAPKK corresponde à MEK (MAP quinase ERK Quinase) e a MAPK corresponde à ERK (Quinase Regulada por Sinal Extracelular). Não foi identificado nenhum outro substrato para MEK além da ERKl e ERK2 (Seger
3 0 e cols. "Purification and characterization of mitogen- activated protein kinase activator(s) from epidermal growth factor-stimulated A431 cells", J. Biol. Chem., 1992, v. 267, pp. 14.373-14.381). Essa alta seletividade, além da habilidade única para atuar como uma quinase de dupla 5 especificidade, é consistente com a participação central de MEK na integração de sinais na via de MAPK. MEK também parece estar associada fortemente à MAP quinase antes de fosforilá-la, o que sugere que a fosforilação de MAP quinase por MEK pode necessitar de uma forte interação 10 prévia entre as duas proteínas. Tanto essa necessidade quanto a especificidade incomum de MEK são sugestivas de que pode haver uma diferença suficiente em seu mecanismo de ação em relação a outras proteína-quinases de tal forma que possam ser encontrados inibidores seletivos de MEK,
possivelmente operando por meio de mecanismos alostéricos, e não pelo bloqueio usual do sítio de ligação de ATP.
A ação de constitutiva MAPKs foi relatada em >3 0% de linhagens de células de tumor primário, incluindo linhagens de células derivadas do cólon, pulmão, mama, pâncreas, 20 ovário e rim (Hoshino e cols. "Constitutive activation of the 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors", Oncogene, 1999, v. 18, pp.813- 822). Foram detectadas concentrações mais elevadas de MAPK/ERK ativa (pMAPK/pERK) em tecido tumoral, comparado 25 com tecido adjacente normal (Sivaraman e cols. "Hyperexpression of mitogen-activated protein kinase in human mama cancer", J. Clin. Invest., 1997, v. 99, pp. 1.478-1.483) .
Há uma necessidade contínua para a descoberta de novos
3 0 agentes terapêuticos para o tratamento de doenças humanas. As MAPK/ERK quinases, especificamente, sem limitação, MEKl e MEK2, são alvos especialmente atrativos para a descoberta de novas substâncias terapêuticas em função de seu papel importante em distúrbios hiperproliferativos cancerosos (por exemplo, câncer do cérebro, pulmão, de células escamosas, bexiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeça e pescoço, renal, ovariano, de próstata, cólon- retal, de próstata, do cólon, epidermóide, esofágico, testicular, ginecológico ou da tireóide; distúrbios hiperproliferativos não cancerosos (por exemplo, hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psorlase), re- estenose, e hipertrofia prostática benigna (BPH)); pancreatite; doença renal; dor; prevenção da implantação de blastócito; tratamento de doenças relacionadas à vasculogênese ou angiogênese (por exemplo, angiogênese tumoral, doenças inflamatórias agudas e crônicas, tais como artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças cutâneas, tais como psoríase, eczema e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e ovariano, câncer de mama, pulmão, pancreático, de próstata, do cólon e epidermóide); asma; quimiotaxia de neutrófilos; choque séptico; doenças mediadas por células T nas quais a supressão imunológica seria útil (por exemplo, a prevenção de rejeição de transplante de órgãos, doença enxerto versus hospedeiro, lúpus eritematoso, esclerose múltipla e artrite reumatóide); condições nas quais o influxo de neutrófilos leve à destruição de tecidos (por exemplo, lesão de re- perfusão no infarto do miocárdio e no acidente vascular cerebral e artrite inflamatória); aterosclerose; inibição de respostas de queratinócitos aos coquetéis de fator de crescimento; doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e outras doenças.
Sumário da invenção
A presente invenção está relacionada aos compostos que possuem atividade para a inibição de MAPK/ERK quinases. A presente invenção também fornece composições, artigos manufaturados e kits que compreendem esses compostos, além
de métodos para a inibição de MEK e métodos de tratamento com o uso dos compostos de acordo com a presente invenção. Além disso, a invenção está relacionada aos métodos de produção dos compostos da presente invenção, bem como aos intermediários úteis nesses métodos.
Em uma modalidade, é fornecida uma composição
farmacêutica que compreende um inibidor de MEK de acordo com a presente invenção como um ingrediente ativo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem opcionalmente compreender 0,001%-100% de um ou mais 20 inibidores desta invenção. Essas composições farmacêuticas podem ser administradas ou co-administradas por diversas vias, incluindo, por exemplo, a via oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, 25 lipossômica, por meio de inalação, por via vaginal, intra- ocular, por meio de liberação local (por exemplo, por cateter ou endoprótese), por via subcutânea, intra-adiposa, intra-articular ou intratecal. As composições também podem ser administradas ou co-administradas em formas de dosagem
3 0 de liberação lenta. A invenção também se dirige aos kits e a outros artigos manufaturados para o tratamento de estados de doenças associados à MEK.
Em uma modalidade, é fornecido um kit que contém uma composição que compreende pelo menos um inibidor de MEK da presente invenção em combinação com instruções. As instruções podem indicar o estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informações de armazenamento, informações de dosagem e/ou instruções sobre como administrar a composição. 0 kit também pode compreender materiais de embalagem. 0 material de embalagem pode compreender um recipiente para abrigar a composição. 0 kit também pode opcionalmente compreender componentes adicionais como, por exemplo, seringas para administração da composição. 0 kit pode compreender a composição em formas de dose única ou de doses múltiplas.
Em outra modalidade, é fornecido um artigo manufaturado que contém uma composição que compreende pelo menos um inibidor de MEK da presente invenção em combinação com materiais de embalagem. 0 material de embalagem pode compreender um recipiente para abrigar a composição. 0 recipiente pode opcionalmente compreender um rótulo que indica o estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informações de armazenamento, informações de dosagem e/ou instruções sobre como administrar a composição. 0 kit também pode opcionalmente compreender componentes adicionais como, por exemplo, seringas para administração da composição. 0 kit pode compreender a composição em formas de dose única ou de doses múltiplas.
Também são fornecidos métodos para a preparação de compostos, composições e kits de acordo com a presente invenção. Por exemplo, são aqui fornecidos vários esquemas sintéticos para a síntese de compostos de acordo com a presente invenção.
Também são fornecidos métodos para a utilização de compostos, composições, kits e artigos manufaturados de acordo com a presente invenção.
Em uma modalidade, os compostos, as composições, os kits e os artigos manufaturados são usados para inibir a atividade de MEK e/ou ERK. Em particular, os compostos, as composições, os kits e os artigos manufaturados podem ser usados para inibir a atividade de MEKl. Além disso, os compostos, as composições, os kits e os artigos manufaturados podem ser usados para inibir a atividade de MEK2. Além disso, os compostos, as composições, os kits e os artigos manufaturados podem ser usados para inibir a atividade de ERKl. Além disso, os compostos, as composições, os kits e os artigos manufaturados podem ser usados para inibir a atividade de ERK2.
Em outra modalidade, os compostos, as composições, os kits e os artigos manufaturados são usados para tratar um estado de doença para o qual MEK e/ou ERK possuem atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado de doença.
Em outra modalidade, um composto de acordo com a presente invenção é administrado a um indivíduo em que a atividade de MEK e/ou ERK dentro do indivíduo é alterada, preferivelmente reduzida.
Em outra modalidade, um pró-fármaco de um composto de acordo com a presente invenção é administrado a um indivíduo que é convertido no composto in vivo onde inibe MEK e/ou ERK.
Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição de MEK e/ou ERK que compreende o contato de MEK e/ou ERK com um composto de acordo com a presente invenção.
Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição de MEK e/ou ERK que faz com que um composto de acordo com a presente invenção esteja presente em um indivíduo para inibir MEK e/ou ERK in vivo.
Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição de MEK e/ou ERK que compreende a administração de um primeiro composto a um indivíduo que é convertido in vivo a um segundo composto em que o segundo composto inibe MEK e/ou ERK in vivo. Deve-se observer que os compostos da presente invenção podem ser o primeiro ou o segundo composto.
Em outra modalidade, é fornecido um método terapêutico que compreende a administração de um composto de acordo com a presente invenção.
Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de uma condição em um paciente que sabidamente é mediada por MEK e/ou ERK, ou que sabidamente pode ser tratada por inibidores de MEK, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção.
Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um estado de doença para o qual MEK e/ou ERK possui atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado da doença, o método compreende: fazer o composto de acordo com a presente invenção estar presente em um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para o estado da doença.
Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um estado de doença para o qual MEK e/ou ERK possui atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado da doença, o método compreende: a administração de um primeiro composto a um indivíduo que é convertido in vivo a um segundo composto de modo que o segundo composto esteja presente no indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para o estado da doença. Observa-se que os compostos da presente invenção podem ser o primeiro ou segundo composto.
Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um estado de doença para o qual MEK e/ou ERK possui atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado da doença, o método compreende: a administração de um composto de acordo com a presente invenção a um indivíduo de modo que o composto esteja
2 0 presente no indivíduo em uma quantidade terapeuticamente
eficaz para o estado da doença.
Em outra modalidade, é fornecido um método para a utilização de um composto de acordo com a presente invenção a fim de fabricar um medicamento para uso no tratamento de um estado de doença que sabidamente é mediada por MEK e/ou ERK, ou que sabidamente é tratada por inibidores de MEK.
Observa-se, em relação a todas as modalidades acima, que a presente invenção visa englobar todas as formas ionizadas farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo,
3 0 sais) e solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos, independentemente de se essas formas ionizadas e solvatos são especificadas, já que é bem conhecida na técnica a administração de agentes farmacêuticos em uma forma ionizada ou solvatada. Observa-se também que, a menos que uma estereoquimica específica seja especificada, a citação de um composto visa englobar todos os estereoisômeros possíveis (por exemplo, enantiômeros ou diastereômeros, dependendo do número de centros quirais), independentemente de se o composto está presente como um isômero individual ou uma mistura de isômeros. Além disso, a menos que especificado de forma diferente, a citação de um composto visa englobar todas as formas de ressonância e tautômeros possíveis. Com relação às reivindicações, o termo "composto que compreende a fórmula" visa englobar o composto e todas as formas ionizadas farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, todos os estereoisômeros possíveis, e todas as formas de ressonância e tautômeros possíveis, a menos que especificamente indicado de forma diferente na reivindicação específica.
2 0 Observa-se ainda que também podem ser administrados
pró-fármacos que são alterados in vivo e se transformam em um composto de acordo com a presente invenção. Os vários métodos de utilização dos compostos da presente invenção visam englobar, independentemente de se a liberação do pró- fármaco esteja especificada, a administração de um pró- fármaco que é convertido in vivo em um composto de acordo com a presente invenção. Observa-se também que certos compostos da presente invenção podem ser alterados in vivo, antes da inibição de MEK e, dessa forma, eles próprios
3 0 serem pró-fármacos para outro composto. Esses próprios pró- fármacos de outro composto podem independentemente ter ou não atividade inibidora de MEK e/ou ERK.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 ilustra os Id. de Seq. Nos: 1-6 citados neste pedido.
DEFINIÇÕES
A menos que estabelecido de forma diferente, os seguintes termos usados na especificação e nas reivindicações devem ter os seguintes significados para os objetivos deste pedido.
Observa-se que, como usadas na especificação e nas reivindicações em anexo, as formas no singular "um", "uma", "o" e "a" incluem referentes no plural, a menos que o contexto indique claramente de forma diferente. Além disso, definições de termos padronizados na química podem ser encontradas em trabalhos de referência, que incluem Carey e Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4a Ed." Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, Nova York. Além disso, a menos que indicado de forma diferente, são empregados métodos
2 0 convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC,
química de proteínas, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia, dentro dos conhecimentos da técnica.
"Alicíclico" significa uma porção que compreende uma estrutura de anel não aromático. Porções alicíclicas podem ser saturadas ou parcialmente insaturadas com uma, duas ou mais ligações duplas ou triplas. Porções alicíclicas também podem opcionalmente compreender heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os átomos de nitrogênio
3 0 podem ser opcionalmente quaternerizados ou oxidados, e os átomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados. Exemplos de porções alicíclicas incluem, sem limitação, porções com anéis (C3-8) como, por exemplo, ciclopropil, ciclohexano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno, ciclooctano, cicloocteno e ciclooctadieno.
"Alifático" significa uma porção caracterizada por um arranjo de cadeia linear ou ramificada de átomos de carbono constituintes, e pode ser saturada ou parcialmente insaturada com uma, duas ou mais ligações duplas ou triplas.
"Alquenil" significa uma cadeia de carbono, linear ou ramificada, que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono (-CR=CR'- ou -CR=CR1R'', em que R, R1 e R1' são, cada um independentemente, hidrogênio ou substituintes adicionais). Exemplos de alquenil incluem vinil, alil, isopropenil, pentenil, hexenil, heptenil, 1-propenil, 2- butenil, 2-metil-2-butenil, e semelhantes. Em modalidades particulares, "alquenil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2-20) alquenil, um (C2-I5) alquenil, um (C2-I0) alquenil, um (C2-5) alquenil ou um (C2.3) alquenil. Alternativamente, "alquenil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2) alquenil, um (C3) alquenil ou um (C4) alquenil.
"Alquenileno" significa uma cadeia de carbono divalente linear ou ramificada, que possui uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (-CR=CR1-, em que ReR' 3 0 são, cada um independentemente, hidrogênio ou substituintes adicionais). Exemplos de alquenileno incluem eteno-1,2- diil, propeno-1,3-diil, metileno-1,1-diil, e semelhantes. Em modalidades particulares, "alquenileno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2-2o) alquenileno, um (C2-15) alquenileno, um (C2-io) alquenileno, um (C2-5) alquenileno ou um (C2-3) alquenileno. Alternativamente, "alquenileno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2) alquenileno, um (C3) alquenileno ou um (C4) alquenileno.
"Alcoxi" significa uma porção oxigênio que possui um substituinte alquil adicional. Os grupos alcoxi da presente invenção podem ser opcionalmente substituídos.
"Alquil" representado por ele próprio significa um radical alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, que possui uma cadeia de átomos de carbono, opcionalmente com um ou mais dos átomos de carbono sendo substituídos com um oxigênio (veja "oxaalquil"), um grupo carbonil (veja "oxoalquil"), um enxofre (veja "tioalquil"), e/ou um nitrogênio (veja "azaalquil") . (Cx) alquil e (CX.Y) alquil são tipicamente usados, em que XeY indicam o número de átomos de carbono na cadeia. Por exemplo, Ci-6 alquil inclui alquis que possuem uma cadeia de entre 1 e 6 carbonos (por exemplo, metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, vinil, alil,
1-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil,
2-metilalil, etinil, 1-propinil, 2-propinil, e semelhantes). Alquil representado juntamente com outro radical (por exemplo, como em arilalquil, heteroarilalquil
e semelhantes) significa um radical divalente alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, que possui o número de átomos indicado ou, quando nenhum átomo é indicado, significa uma ligação (por exemplo, (Cô-io) aril (Ci_3) alquil inclui, benzil, fenetil, 1-feniletil, 3-fenilpropil, 2-tienilmetil, 2-piridinilmetil, e semelhantes). Em modalidades particulares, "alquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (Ci-20) alquil, um (Ci-I5) alquil, um (Ci-io) alquil, um (Ci-5) alquil ou um (Ci-3) alquil. Alternativamente, "alquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (Ci) alquil, um (C2) alquil ou um (C3) alquil.
"Alquileno", a menos que indicado de forma diferente, significa um radical divalente alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado. (Cx)alquileno e (Cx- Y)alquileno são tipicamente usados, em que XeY indicam o número de átomos de carbono na cadeia. Por exemplo, (Ci-6) alquileno inclui metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), trimetileno (-CH2CH2CH2-), tetrametileno (-CH2CH2CH2CH2-), 2 -butenileno (-CH2CH=CHCH2-), 2-metiltetrametileno
(-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentametileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-) e semelhantes. Em modalidades particulares, "alquileno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (Ci.20) alquileno, um (C1^5) alquileno, um (Ci-I0) alquileno, um (Ci-5) alquileno ou um (Ci.3) alquileno. Alternativamente, "alquileno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (Ci) alquileno, um (C2) alquileno ou um (C3) alquileno .
"Alquilideno" significa um radical alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, conectado à molécula parente por uma ligação dupla. (Cx) alquilideno e (Cx- Y)alquilideno são tipicamente usados, em que XeY indicam o número de átomos de carbono na cadeia. Por exemplo, Ci.6 alquilideno inclui metileno (=CH2) , etilideno (=CHCH3) , isopropilideno (=C(CH3)2), propilideno (=CHCH2CH3), alilideno (=CH-CH=CH2), e semelhantes. Em modalidades particulares, "alquilideno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C1-20) alquilideno, um (Ci-I5) alquilideno, um
(Ci-10) alquilideno, um (Ci-5) alquilideno ou um
(C1-3) alquilideno. Alternativamente, "alquilideno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C1) alquilideno, um (C2) alquilideno ou um (C3) alquilideno. "Alquinil" significa uma cadeia de carbono, linear ou
ramificada, que contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono (-C=C- ou -C=CR, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional). Exemplos de alquinil incluem etinil, propargil, 3-metil-1-pentinil, 2-heptinil e semelhantes. Em modalidades particulares, "alquinil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2.20) alquinil, um (C2-I5) alquinil, um (C2-I0) alquinil, um (C2.5) alquinil ou um (C2-3) alquinil. Alternativamente, "alquinil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2) alquinil, um (C3) alquinil ou um (C4) alquinil.
"Alquinileno" significa uma cadeia de carbono divalente linear ou ramificada, que possui uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (-CR=CR'-, em que R e R1 3 0 são, cada um independentemente, hidrogênio ou substituintes adicionais). Exemplos de alquinileno incluem etino-1,2- diil, propino-1,3-diil, e semelhantes. Em modalidades particulares, "alquinileno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2-20) alquinileno, um (C2-I5) alquinileno, um (C2-I0) alquinileno, um (C2-5) alquinileno ou um (C2-3) alquinileno. Alternativamente, "alquenileno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C2) alquinileno, um (C3) alquinileno ou um (C4) alquinileno. "Amido" significa o radical -C(=0)-NR-, -C(=0)-NRR',
-NR-C(=0)- e/ou -NR-C(=0)R', em que cada ReR' são independentemente hidrogênio ou um substituinte adicional.
"Amino" significa uma porção nitrogênio que possui dois substituintes adicionais em que, por exemplo, um átomo de hidrogênio ou carbono está anexado ao nitrogênio. Por exemplo, grupos amino representativos incluem -NH2, -NHCH3,. -N(CH3)2, -NH ( (C1-I0) alquil) , -N ( (Ci-I0) alquil) 2, -NH(aril), -NH(heteroaril), -N(aril)2, -N(heteroaril)2, e semelhantes. Opcionalmente, os dois substituintes, juntos com o nitrogênio, também podem formar um anel. A menos que indicado de forma diferente, os compostos da invenção que contêm porções amino podem incluir derivados protegidos destes. Grupos de proteção adequados para porções amino incluem acetil, terc-butoxicarbonil, benziloxicarbonil, e semelhantes.
"Animal" inclui seres humanos, mamíferos não humanos (por exemplo, cães, gatos, coelhos, gado, cavalos, carneiros, cabras, suínos, veados, e semelhantes) e não mamíferos (por exemplo, pássaros, e semelhantes). 3 0 "Aromático" significa uma porção em que os átomos constituintes formara um sistema de anel insaturado, todos os átomos no sistema de anel são hibridizados sp2 e o número total de elétrons pi é igual a 4 η + 2. Um anel aromático pode ser tal que os átomos do anel são somente átomos de carbono, ou pode incluir átomos de carbono e não carbono (veja "heteroaril").
uAril" significa uma montagem de anel monocíclico ou policíclico em que cada anel é aromático ou, quando fundido com um ou mais anéis, forma uma montagem de anel aromático. Caso um ou mais átomos do anel não sejam carbono (por exemplo, N, S) , o aril será um heteroaril. (Cx) aril e (Cx. Y) aril são tipicamente usados, em que XeY indicam o número de átomos de carbono no anel. Em modalidades particulares, "aril", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C3-I4) aril, um (C3-I0) aril, um (C3-7)aril, um (C8-I0) aril ou um (C5-7)aril. Alternativamente, "aril", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C5) aril, um (C6) aril, um (C7) aril, um (C8) aril, um (C9) aril ou um (C10) aril.
"Azaalquil" e "aminoalquil" significam um alquil, como definido acima, exceto que um ou mais dos átomos de carbono que formam a cadeia alquil são substituídos com átomos de nitrogênio substituídos ou não substituídos (-NR- ou -NRR1, em que R e R1 são, cada um independentemente, hidrogênio ou substituintes adicionais). Por exemplo, um (C1-X0) azaalquil refere-se a uma cadeia que compreende entre 1 e 10 carbonos e um ou mais átomos de nitrogênio.
"Bicicloalquil" significa uma montagem de anel 3 0 bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido, espiro ou em ponte. Em modalidades particulares, "bicicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C4-I5) bicicloalquil, um (C4-I0) bicicloalquil, um
(C6-I0) bicicloalquil ou um (C8-I0) bicicloalquil.
Alternativamente, "bicicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C8) bicicloalquil, um (C9) bicicloalquil ou um (Ci0) bicicloalquil. "Bicicloaril" significa uma montagem de anel bicíclico
fundido, espiro ou em ponte em que pelo menos um dos anéis que compreendem a montagem é aromático. (Cx)bicicloaril e (Cx-Y) bicicloaril são tipicamente usados, em que XeY indicam o número de átomos de carbono na montagem de anel bicíclico e diretamente anexados ao anel. Em modalidades particulares, "bicicloaril", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C4-I5) bicicloaril, um (C4-I0) bicicloaril, um
(C6-I0) bicicloaril ou um (C8-I0) bicicloaril.
Alternativamente, "bicicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C8) bicicloaril, um (C9) bicicloaril ou um (Ci0) bicicloaril.
0 termo "anel em ponte", como aqui usado, refere-se a um anel que está ligado a outro anel para formar um composto que possui uma estrutura biciclica ou policíclica em que dois átomos do anel que são comuns a ambos os anéis não estão diretamente ligados entre si. Exemplos não exclusivos de compostos comuns que possuem um anel em ponte incluem borneol, norbornano, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano, e semelhantes. Um ou ambos os anéis do sistema bicíclico também podem compreender heteroátomos.
"Carbamoil" significa o radical -OC(O)NRR', em que R e R1 são, cada um independentemente, hidrogênio ou substituintes adicionais.
"Carbociclo" significa um anel que consiste em átomos de carbono.
"Carbonil" significa o radical -C(=0)- e/ou -C(=0)R, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional.
Observa-se que o radical carbonil pode ainda ser substituído com diversos substituintes para formar diferentes grupos carbonil, incluindo ácidos, haletos de ácido, aldeídos, amidas, ésteres e cetonas.
"Carboxi" significa o radical -C(=0)-O- e/ou
C (=0) -0R, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional. Observa-se que compostos da invenção que contêm porções carbóxi podem incluir derivados protegidos destas, ou seja, em que o oxigênio é substituído com um grupo de proteção. Grupos de proteção adequados para porções carboxi
2 0 incluem benzil, terc-butil, e semelhantes.
"Ciano" significa o radical -CN.
"Cicloalquil" significa uma montagem de anel não aromático, saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico ou policíclico. (Cx) cicloalquil e
(Cx-Y) cicloalquil são tipicamente usados, em que XeY indicam o número de átomos de carbono na montagem de anel. Por exemplo, (C3-X0) cicloalquil inclui ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclohexenil, 2,5-ciclohexadienil, biciclo[2.2.2]octil, adamantan-l-il,
3 0 decahidronaftil, oxociclohexi1, dioxociclohexil, tiociclohexil, 2-oxobiciclo[2.2.1]hept-l-il, e semelhantes. Em modalidades particulares, "cicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C3-14) cicloalquil, um
(C3-I0) cicloalquil, um (C3.7) cicloalquil, um
(C8-Io) cicloalquil ou um (C5-7) cicloalquil. Alternativamente, "cicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C5)cicloalquil, um (C6)cicloalquil, um (C7) cicloalquil, um (C8) cicloalquil, um (C9) cicloalquil ou um (Ci0) cicloalquil.
"Cicloalquileno" significa uma montagem de anel divalente saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico, biciclico ou policíclico. (Cx) cicloalquileno e (Cx-Y) cicloalquileno são tipicamente usados, em que XeY indicam o número de átomos de carbono na montagem de anel. Em modalidades particulares, "cicloalquileno", tanto
isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C3-I4) cicloalquileno, um (C3-I0) cicloalquileno, um (C3.7) cicloalquileno, um
(C8-I0) cicloalquileno ou um (C5-7) cicloalquileno.
Alternativamente, "cicloalquileno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um (C5) cicloalquileno, um (C6) cicloalquileno, um (C7)cicloalquileno, um (C8)cicloalquileno, um
(C9) cicloalquileno ou um (C10) cicloalquileno .
"Doença" inclui especificamente qualquer condição não saudável de um animal ou de parte deste, e inclui uma condição não saudável que pode ser causada por, ou incidente à, terapia médica ou veterinária aplicada àquele 3 0 animal, ou seja, os "efeitos colaterais" dessa terapia. O termo "anel fundido", como aqui usado, refere-se a um anel que está ligado a outro anel para formar um composto que possui uma estrutura bicíclica quando os átomos do anel que são comuns a ambos os anéis estão ligados diretamente entre eles. Exemplos não exclusivos de anéis fundidos comuns incluem decalin, naftaleno, antraceno, fenantreno, indol, furano, benzofurano, quinolina, e semelhantes. Compostos que possuem sistemas de anéis fundidos podem ser saturados, parcialmente saturados, carbociclicos, heterocíclicos, aromáticos,
heteroaromáticos, e semelhantes.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.
"Heteroalquil" significa alquil, como definido neste pedido, desde que um ou mais dos átomos dentro da cadeia alquil sejam um heteroátomo. Em modalidades particulares, "heteroalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (C1.20) alquil, um hetero (Ci-I5) alquil, um
hetero (C1-I0) alquil, um hetero (Ci_5) alquil, um
hetero (Ci_3) alquil ou um hetero (Ci-2) alquil.
Alternativamente, "heteroalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (Ci) alquil, um hetero (C2) alquil ou um
hetero (C3) alquil. "Heteroaril" significa um grupo aromático monociclico,
bicíclico ou policxclico, em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo e os átomos restantes do anel são carbonos. Grupos heteroaril monocíclicos incluem, sem limitação, grupos aromáticos cíclicos que possuem cinco ou 3 0 seis átomos no anel, em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo e os átomos restantes do anel são carbonos. Os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternerizados, e os átomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados. Os grupos heteroaril desta invenção incluem, sem limitação, aqueles derivados de furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, 1,2,3- oxadiazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolina, tiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol e tetrazol. "Heteroaril" também inclui, sem limitação, anéis biclclicos ou triciclicos, em que o anel heteroaril está fundido a um ou dois anéé selecionado independentemente do grupo que consiste em um anel aril, um anel cicloalquil, um anel cicloalquenil e outro anel monocíclico heteroaril ou heterocicloalquil. Esses heteroaris biclclicos ou triciclicos incluem, sem limitação, aqueles derivados de benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, benzimidazol, imidazo[4,5- c]piridina, quinazolina, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2- b]piridina, tieno[2,3-b]piridina, indolizina,
imidazo[1,2a]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, naftiridina, quinolizina, indol, isoindol, indazol, indolina, benzoxazol, benzopirazol, benzotiazol, imidazo[1,5-a]piridina, pirazolo[1,5-a]piridina,
imidazo[1,2-a]pirimidina, imidazo[1,2-c]pirimidina,
imidazo[1,5-a]pirimidina, imidazo[1,5-c]pirimidina,
pirrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[2,3-c]piridina,
pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[3,2-b]piridina,
pirrolo[2,3-d]pirimidina, pirrolo[3,2-d]pirimidina,
pirrolo[2,3-b]pirazina, pirazolo[1,5-a]piridina,
pirrolo[1,2-b]piridazina, pirrolo[1,2-c]pirimidina,
pirrolo[1,2-a]pirimidina, pirrolo[1,2-a]pirazina, triazo[1,5-a]piridina, pteridina, purina, carbazol, acridina, fenazina, fenotiazeno, fenoxazina, 1,2- diidropirrolo[3,2,1-hi]indol, indolizina, pirido[l,2- a]indol e 2(1H)-piridinona. Os anéis heteroaril bicíclicos ou triciclicos podem ser anexados à molécula parente por meio do próprio grupo heteroaril ou do grupo aril, cicloalquil, cicloalquenil ou heterocicloalquil ao qual está fundido. Os grupos heteroaril desta invenção podem ser substituídos ou não substituídos. Em modalidades particulares, "heteroaril", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (Ci-I3) aril, um hetero (C2-I3) aril, um hetero (C2-6) aril, um hetero (C3.9) aril ou um hetero (C5-9) aril. Alternativamente, "heteroaril", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (C3) aril, um hetero (C4) aril, um hetero (C5) aril, um hetero (C6) aril, um hetero (C7) aril, um hetero (C8) aril ou um hetero (C9) aril.
"Heteroátomo" refere-se a um átomo que não é um átomo de carbono. Exemplos específicos de heteroátomos incluem, sem limitação, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
"Porção heteroátomo" inclui uma porção em que o átomo pelo qual a porção está anexada não é um carbono. Exemplos de porções heteroátomo incluem -NR-, -N+(0")=, -0-, -S- ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional.
"Heterobicicloalquil" significa bicicloalquil, como definido neste pedido, desde que um ou mais dos átomos dentro do anel sejam um heteroátomo. Por exemplo, hetero (C9-I2) bicicloalquil, como usado neste pedido, inclui, sem limitação, 3-aza-biciclo[4.1.0]hept-3-il, 2-aza- biciclo [3.1.0]hex-2-il, 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il, e semelhantes. Em modalidades particulares,
"heterobicicloalquil", tanto isoladamente quanto
representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (Ci-I4) bicicloalquil, um hetero (C4-I4) bicicloalquil, um hetero (C4-9) bicicloalquil ou um hetero (C5-9) bicicloalquil. Alternativamente, "heterobicicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero(C5) bicicloalquil, hetero(C6) bicicloalquil,
hetero(C7) bicicloalquil, hetero(C8) bicicloalquil ou um hetero(C9) bicicloalquil.
"Heterobicicloaril" significa bicicloaril, como definido neste pedido, desde que um ou mais dos átomos dentro do anel sejam um heteroátomo. Por exemplo, hetero (C4-I2) bicicloaril, como usado neste pedido, inclui, sem limitação, 2-amino-4-oxo-3,4-diidropteridin-6-il, tetrahidroisoquinolinil, e semelhantes. Em modalidades particulares, "heterobicicloaril", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (Ci-I4) bicicloaril, um hetero (C4-I4) bicicloaril, um hetero (C4-9) bicicloaril ou um hetero (C5-9) bicicloaril. Alternativamente, "heterobicicloaril", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero(C5) bicicloaril, hetero(C6) bicicloaril,
hetero(C7) bicicloaril, hetero(C8) bicicloaril ou um hetero (C9) bicicloaril.
"Heterocicloalquil" significa cicloalquil, como definido neste pedido, desde que um ou mais dos átomos que formam o anel sejam um heteroátomo selecionado, independentemente de Ν, O ou S. Exemplos não exclusivos de heterocicloalquil incluem piperidil, 4-morfolil, 4- piperazinil, pirrolidinil, perhidropirrolizinil, 1,4- diazaperhidroepinil, 1,3-dioxanil, 1,4-dioxanil, tetrazolil e semelhantes. Em modalidades particulares,
"heterocicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (Ci-I3) cicloalquil, um hetero (Ci-9) cicloalquil, um hetero (Ci-6) cicloalquil, um hetero (C5-9) cicloalquil ou um hetero (C2-6) cicloalquil. Alternativamente,
"heterocicloalquil", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero(C2) cicloalquil, um hetero(C3) cicloalquil, um hetero(C4) cicloalquil, um hetero(C5) cicloalquil, um hetero(C6) cicloalquil, hetero(C7) cicloalquil,
hetero(C8) cicloalquil ou um hetero(C9) cicloalquil.
"Heterocicloalquileno" significa cicloalquileno, como definido neste pedido, desde que um ou mais dos átomos de carbono membros do anel sejam substituídos por um heteroátomo. Em modalidades particulares,
"heterocicloalquileno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (Ci-I3) cicloalquileno, um hetero (Ci_9) cicloalquileno, um hetero (Ci-6) cicloalquileno, um hetero (C5.9) cicloalquileno ou um hetero (C2-6) cicloalquileno. Alternativamente, "heterocicloalquileno", tanto isoladamente quanto representado juntamente com outro radical, pode ser um hetero (C2) cicloalquileno, um hetero (C3) cicloalquileno, um hetero (C4) cicloalquileno, um hetero (C5) cicloalquileno, um hetero (C6) cicloalquileno, hetero(C7) cicloalquileno,
hetero (C8) cicloalquileno ou um hetero (C9) cicloalquileno . "Hidroxi" significa o radical -OH.
"IC50" significa a concentração molar de um inibidor que produz 50% de inibição da enzima-alvo.
"Imino" significa o radical -CR(=NR1) e/ou -C(=NR')-, em que R e R1 são, cada um independentemente, hidrogênio ou um substituinte adicional.
"Isômeros" significam compostos que possuem fórmulas moleculares idênticas, mas que diferem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Estereoisômeros que não são imagens especulares entre eles são denominados "diastereômeros", e estereoisômeros que são imagens especulares não superponíveis são denominados "enantiômeros" ou, algumas vezes, "isômeros ópticos". Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um "centro quiral". Um composto com um centro quiral possui duas formas enantioméricas de quiralidade oposta. Uma mistura das duas formas 2 0 enantioméricas é denominada uma "mistura racêmica". Um composto que possui mais de um centro quiral possui 2"'1 pares enantioméricos, em que η é o número de centros quirais. Compostos com mais de um centro quiral podem existir como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, denominada uma "mistura diastereomérica". Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta daquele centro quiral. A configuração absoluta refere-se ao arranjo no espaço dos substituintes anexados ao centro quiral. Enantiômeros são caracterizados pela configuração absoluta de seus centros quirais e descritos pelas regras de R- e S-seqüenciamento de Cahn, Ingold e Prelog. As convenções para a nomenclatura estereoquímica, os métodos para a determinação da estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (por exemplo, veja "Advanced Organic Chemistry", 4a edição, March, Jerry, John Wiley & Sons, Nova York, 1992).
Um "grupo abandonador" significa o grupo com o significado convencionalmente associado a ele em química orgânica sintética, ou seja, um átomo ou grupo deslocável sob condições de reação (por exemplo, alquilação). Exemplos de grupos abandonadores incluem, sem limitação, halo (por exemplo, F, Cl, Br e I), alquil (por exemplo, metil e etil) e sulfonilóxi (por exemplo, mesilóxi, etanossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi e tosilóxi), tiometil, tienilóxi, dihalofosfinoilloxi, tetrahalofosfóxi, benzilóxi,
isopropilóxi, acilóxi, e semelhantes.
"Porção que fornece separação de X átomos" e "vinculador que fornece separação de X átomos" entre duas
2 0 outras porções significam que a cadeia de átomos que liga
diretamente as duas outras porções possui comprimento de X átomos. Quando X é fornecido como um intervalo (por exemplo, Xi-X2) , a cadeia de átomos terá comprimento de pelo menos Xi e, no máximo, X2 átomos. Subentende-se que a cadeia de átomos pode ser formada por uma combinação de átomos que inclui, por exemplo, átomos de carbono, nitrogênio, enxofre e oxigênio. Além disso, cada átomo pode opcionalmente estar ligado a um ou mais substituintes, como as valências permitirem. Além disso, a cadeia de átomos
3 0 pode formar parte de um anel. Conseqüentemente, em uma modalidade, uma porção que fornece separação de X átomos entre duas outras porções (R e R') pode ser representada por R-(L)x-R', em que cada L é selecionado independentemente do grupo que consiste em CR' 1R1 1 ' , NR' 1 ' ' , O, S, CO, CS, C=NR1 1 ' 1 ', SO, SO2, e semelhantes, em que dois ou mais de R1', R'11, R' ' ' ' e R1'''' podem ser considerados em conjunto para formarem um anel substituído ou não substituído.
"Nitro" significa o radical -NO2. "Oxaalquil" significa um alquil, como definido acima,
exceto que um ou mais dos átomos de carbono que formam a cadeia alquil são substituídos com átomos de oxigênio (-0- ou -0R, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional). Por exemplo, um oxa (Ci-I0) alquil refere-se a uma cadeia que compreende entre 1 e 10 carbonos e um ou mais átomos de oxigênio.
"Oxoalquil" significa um alquil, como definido acima, exceto que um ou mais dos átomos de carbono que formam a cadeia alquil são substituídos com grupos carbonil (-C(=0)- ou -C (=0) -R) , em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional. 0 grupo carbonil pode ser um aldeído, uma cetona, um éster, uma amida, um ácido ou um haleto ácido. Por exemplo, um oxo (Ci-I0) alquil refere-se a uma cadeia que compreende entre 1 e 10 átomos de carbono e um ou mais grupos carbonil.
"Óxi" significa o radical -0- ou -0R, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional. Conseqüentemente, observa-se que o radical óxi pode ainda ser substituído com diversos substituintes para formar diferentes grupos óxi 3 0 incluindo hidróxi, alcoxi, arilóxi, heteroarilóxi ou carbonilóxi.
0 termo "farmaceuticamente aceitável" significa aquilo que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, atóxica e não é biologicamente ou de algum outro modo indesejável, e inclui aquilo que é aceitável para uso farmacêutico veterinário e humano.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais de compostos da presente invenção que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido acima, e que possuem a atividade farmacológica desejada. Esses sais incluem sais de adição ácida formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; ou com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-
hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-l-carboxílico, ácido
glicoheptônico, 4,41-metilenobis(ácido 3-hidróxi-2-eno- 1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido
trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e semelhantes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição básica que podem ser formados quando os prótons ácidos presentes são capazes de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. Bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
i\7-metilglucamina, e semelhantes.
"Anel policíclico" inclui anéis bicíclicos e multicíclicos. Os anéis individuais que compreendem o anel policíclico podem ser anéis fundidos, espiro ou em ponte.
"Pró-fármaco" significa um composto que pode ser
convertido in vivo metabolicamente em um inibidor de acordo com a presente invenção. O próprio pró-fármaco pode ou não também ter atividade com relação a certa proteína-alvo. Por exemplo, um composto que compreende um grupo hidróxi pode
2 0 ser administrado como um éster que é convertido por
hidrólise in vivo no composto hidróxi. Esteres adequados que podem ser convertidos in vivo em compostos hidróxi incluem acetatos, citratos, lactatos, fosfatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos,
fumaratos, maleatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isotionatos, di-p-toluoiltartaratos,
metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclohexilsulfamatos, quinatos, ésteres de aminoácidos, e semelhantes. Similarmente, um
3 0 inibidor que compreende um grupo amina pode ser administrado como uma amida que é convertida por hidrólise in vivo no composto amina.
0 termo "derivados protegidos" significa derivados de inibidores nos quais um sitio ou sítios reativos são bloqueados com grupos de proteção. Derivados protegidos são úteis na preparação de inibidores ou eles próprios podem ser ativos como inibidores. Uma lista abrangente de grupos de proteção adequados pode ser encontrada em T.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3a edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
"Anel" e "montagem de anel" significam um sistema carbocíclico ou heterocíclico e incluem sistemas aromáticos e não aromáticos. 0 sistema pode ser monocíclico, bicíclico ou policíclico. Além disso, para sistemas bicíclicos e policíclicos, os anéis individuais que compreendem o anel policíclico podem ser anéis fundidos, espiro ou em ponte.
"Indivíduo" inclui seres humanos, mamíferos não humanos (por exemplo, cães, gatos, coelhos, gado, cavalos, carneiros, cabras, suínos, veados, e semelhantes) e não mamíferos (por exemplo, pássaros, e semelhantes).
0 termo "substituinte que pode ser convertido em hidrogênio in vivo" significa qualquer grupo que pode ser convertido em um átomo de hidrogênio por meios enzimáticos ou químicos, incluindo, sem limitação, por hidrólise e hidrogenólise. Exemplos incluem grupos hidrolisáveis, tais como grupos acil, grupos que possuem um grupo oxicarbonil, resíduos de aminoácidos, resíduos de peptídeos, o- nitrofenilsulfenil, trimetilsilil, tetrahidro-piranil, difenilfosfinil, e semelhantes. Exemplos de grupos acil 3 0 incluem formil, acetil, trifluoracetil, e semelhantes. Exemplos de grupos que possuem um grupo oxicarbonil incluem etoxicarbonil, t-butoxicarbonil [(CH3)3C-OCO-],
benziloxicarbonil, p-metoxibenziloxicarbonil,
viniloxicarbonil, β-(p-toluenossulfonil)etoxicarbonil, e semelhantes. Exemplos de resíduos de aminoácidos adequados incluem resíduos de aminoácidos per se e resíduos de aminoácidos que são protegidos com um grupo de proteção. Resíduos de aminoácidos adequados incluem, sem limitação, resíduos de Gly (glicina) , Ala (alanina; CH3CH(NH2)CO-), Arg (arginina), Asn (asparagina), Asp (ácido aspártico), Cys (cisteína), Glu (ácido glutâmico), His (histidina), Ile (isoleucina) , Leu (leucina; (CH3) 2CHCH2CH (NH2) CO-) , Lys
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sina), Met (metionina), Phe (fenilalanina), Pro
(prolina), Ser (serina), Thr (treonina), Trp (triptofano), Tyr (tirosina) , Val (valina) , Nva (norvalina) , Hse (homoserina), 4-Hyp (4-hidroxiprolina), 5-Hil (5- hidroxilisina), Orn (ornitina) e β-Ala. Exemplos de grupos de proteção adequados incluem aqueles tipicamente empregados em síntese de peptídeos, incluindo grupos acil (tais como formil e acetil), grupos arilmetiloxicarbonil (tais como benziloxicarbonil e p-nitrobenziloxicarbonil), grupos t-butoxicarbonil [(CH3)3C-OCO-], e semelhantes. Resíduos de peptídeos adequados incluem resíduos de peptídeos que compreendem de dois a cinco e, opcionalmente,
2 5 dois a três, dos resíduos de aminoácidos mencionados
anteriormente. Exemplos desses resíduos de peptídeos incluem, sem limitação, resíduos de peptídeos como Ala-Ala [CH3CH(NH2) CO-NHCH(CH3) C0-] , Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly- Gly, Gly-Gly-Gly, Ala-Met, Met-Met, Leu-Met e Ala-Leu. Os
3 0 resíduos desses aminoácidos ou peptídeos podem estar presentes em configurações estereoquímicas da forma D, da forma L ou misturas destas. Além disso, o resíduo de aminoácido ou peptídeo pode ter um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de resíduos de aminoácidos adequados que possuem um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Vai, Met, Ser, Lys, Thr e Tyr. Resíduos de peptídeo que possuem um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de peptídeos que possuem um ou mais resíduos de aminoácidos constituintes que possuem um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de grupos de proteção de aminoácido adequados incluem aqueles tipicamente empregados em síntese de peptídeos, incluindo grupos acil (tais como formil e acetil) . crrupos arilmetiloxicarbonil (tais como benziloxicarbonil e p- nitrobenziloxicarbonil), grupos t-butoxicarbonil [(CH3)3C- OCO-], e semelhantes. Outros exemplos de substituintes "que podem ser convertidos em hidrogênio in vivo" incluem grupos passíveis de hidrogenólise elimináveis de forma redutiva. Exemplos de grupos passíveis de hidrogenólise elimináveis de forma redutiva incluem, sem limitação, grupos arilsulfonil (por exemplo, o-toluenossulfonil); grupos metil substituídos com fenil ou benzilóxi (por exemplo, benzil, tritil e benziloximetil); grupos arilmetoxicarbonil (por exemplo, benziloxicarbonil e o-metóxi-
benziloxicarbonil); e grupos halogenoetoxicarbonil (por exemplo, β,β,β-tricloroetoxicarbonil e β-
iodoetoxicarbonil).
"Substituído ou não substituído" significa que certa porção pode consistir somente em substituintes hidrogênio através das valências disponíveis (não substituídos) ou pode ainda compreender um ou mais substituintes não hidrogênio através das valências disponíveis (substituídos) que, de outro modo, não são especificados pelo nome daquela porção. Por exemplo, isopropil é um exemplo de uma porção etileno que é substituída por -CH3. Em geral, um substituinte não hidrogênio pode ser qualquer substituinte que possa estar ligado a um átomo daquela porção que é especificada para ser substituída. Exemplos de substituintes incluem, sem limitação, porções aldeído, alicíclico, alifático, (Ci-I0) alquil, alquileno,
alquilideno, amida, amino, aminoalquil, aromático, aril, bicicloalquil, bicicloaril, carbamoil, carbociclil, carboxil, carbonil grupo, cicloalquil,. cicloalquileno, éster, halo, heterobicicloalquil, heterocicloalquileno, heteroaril, heterobicicloaril, heterocicloalquil, oxo, hidróxi, iminocetona, cetona, nitro, oxaalquil e oxoalquil, cada uma das quais também pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Em uma modalidade em particular, exemplos de substituintes incluem, sem limitação, hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, (Ci-I0) alcoxi, (C4-i2) arilóxi ,
hetero (Ci-I0) arilóxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (C1-K)Jalquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulf inil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil,
hidróxi (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-I0) alquil, tiocarbonil (Ci-I0) alquil, sulfonil (Ci-i0) alquil, sulf inil (Ci-i0) alquil, (C1-I0) azaalquil, imino (C1-I0) alquil, (C3.12) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-I0) alquil, aril (C1-I0) alquil,
hetero (C1-I0) aril (C1-S) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3.12) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil,
hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril. Além disso, o próprio substituinte pode ser opcionalmente substituído por um substituinte adicional. Em uma modalidade em particular, exemplos do substituinte adicional incluem, sem limitação, hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, (Ci-I0) alcoxi, (C4-12) arilóxi, hetero (Ci-I0) arilóxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidróxi (Ci-I0) alquil,
carbonil (Ci-I0) alquil, tiocarbonil (Ci-I0) alquil, sulfonil (C1-K)) alquil, sulfinil (Ci-I0) alquil, (Ci-I0) azaalquil, imino (Ci-I0) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3.i2) cicloalquil (Ci-I0) alquil, aril (C1-K3) alquil, hetero (C1-K,) aril (Ci-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Cx-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9.12) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1.10) aril, (C9-12)
bicicloaril e hetero (C4.12) bicicloaril.
"Sulfinil" significa o radical -SO- e/ou -SO-R, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional. Observa-se que o radical sulfinil pode ainda ser substituído com diversos substituintes para formar diferentes grupos sulfinil que incluem ácidos sulfínicos, sulfinamidas, ésteres de sulfinil e sulfóxidos.
"Sulfonil" significa o radical -SO2- e/ou -SO2-R, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional. Observa-se que o radical sulfonil pode ainda ser substituído com 3 0 diversos substituintes para formar diferentes grupos sulfonil, incluindo ácidos sulfônicos, sulfonamidas, ésteres de sulfonato e sulfonas.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa aquela quantidade que, quando administrada a um animal para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença.
"Tio" significa a substituição de um oxigênio por um enxofre, e inclui, sem limitação, grupos que contêm -SR, -S- e =S.
"Tioalquil" significa um alquil, como definido acima,
exceto que um ou mais dos átomos de carbono que formam a cadeia alquil são substituídos com átomos de enxofre (-S- ou -S-R, ern que R á hidrogênio ou um substituinte adicional). Por exemplo, um tio (Ci-I0) alquil refere-se a
uma cadeia que compreende entre 1 e 10 carbonos e um ou mais átomos de enxofre.
"Tiocarbonil" significa o radical -C(=S)- e/ou C (=S) -R, em que R é hidrogênio ou um substituinte adicional. Observa-se que o radical tiocarbonil pode ainda
2 0 ser substituído com diversos substituintes para formar
diferentes grupos tiocarbonil, incluindo tioácidos, tioamidas, tioésteres e tiocetonas.
"Tratamento" ou "que trata" significa qualquer administração de um composto da presente invenção e inclui:
(1) a prevenção da ocorrência da doença em um animal
que pode estar predisposto à doença, mas que ainda não apresenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença,
(2) a inibição da doença em um animal que apresenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença (ou seja, a
3 0 interrupção do desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), ou
(3) atenuação da doença em um animal que apresenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença (ou seja, reversão da patologia e/ou sintomatologia).
Observa-se em relação a todas as definições aqui
apresentadas que as definições devem ser interpretadas como sendo em aberto, na medida em que podem ser incluídos substituintes adicionais além daqueles especificados. Dessa forma, um Ci alquil indica que há um átomo de carbono, mas não indica quais são os substituintes no átomo de carbono. Dessa forma, um (Ci) alquil compreende metil (ou seja, -CH3) , assim como -CRR' 'R, em que R, R1 e R' 1 podem ser, cada um independentemente, hidrogênio ou um substituinte adicional em que o átomo anexado ao carbono é um heteroátomo ou ciano. Dessa forma, CF3, CH2OH e CH2CN, por exemplo, são todos grupos (C1) alqui. De modo similar, termos como alquilamino e semelhantes compreendem dialquilamino e semelhantes.
Um composto que possui uma fórmula que é representada 2 0 com uma ligação pontilhada visa incluir as fórmulas que opcionalmente possuem zero, uma ou mais ligações duplas, como exemplificado e mostrado abaixo:
Δ
F- "B
25
D
representa
F^N F^B F^B F^B F^B
Il
Di D Dj D1 etc.
3 0 Além disso, os átomos que constituem os compostos da presente invenção visam incluir todas as formas isotópicas desses átomos. Isótopos, como aqui usados, incluem aqueles átomos que possuem o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. Como exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério, e isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Descrição detalhada da invenção
A presente invenção está relacionada aos compostos que podem ser usados para inibir Proteina-Quinases Ativadas por Mitógeno (aqui denominadas MEK) e, em particular, MAPK/ERK Quinase 1 (aqui denominada MEKl) e/ou MAPK/ERK Quinase 2 (aqui denominada MEK2). A presente invenção também relaciona-se a composições farmacêuticas, kits e artigos manufaturados que compreendem tais compostos. Além disso, a presente invenção relaciona-se a métodos e intermediários úteis para a confecção dos compostos. Adicionalmente, a presente invenção relaciona-se a métodos de uso dos referidos compostos. Deve-se observar que os compostos da presente invenção também podem possuir atividade para
2 0 outros membros da mesma família de proteínas e assim podem
ser usados para controla estados de doença associados a esses outros membros da família.
MEK pertence à família de enzimas proteína-quinase. As vias proteína-quinase ativadas por mitógeno (MAPK) são evolucionariamente conservadas de leveduras para o homem e respondem a vários sinais extracelulares para induzir diferenciação e proliferação celular. A cascata de quinase com regulação extracelular (ERK) é uma das três vias de sinalização de MAPK principais, e é a cascata predominante
3 0 que controla a proliferação, migração, divisão e diferenciação celular (Schaeffer, H.J., e Weber, M.J. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 2.435-2.444). Nessa via, a ligação de GTP à proteína Ras inicia uma cascata de três proteína-quinases, o que leva à ativação ERK por meio das proteína-quinases intervenientes Raf-I e MEKl/2. As quinases MEKl/2 são treonina/tirosina quinases de dupla especificidade que ativam a quinase ERK abaixo por fosforilação de resíduos treonina e tirosina de ERK específicos, e são, elas próprias, ativadas por
fosforilação de resíduos de serina MEK pela quinase RAF acima. MEKl e MEK2 compartilham um alto grau de similaridade de seqüências de aminoácido, particularmente em seus domínios de quinase, e ambas são capazes de fosforilar ERK (Zheng, C-F., e Guan, K. (1993) J. Biol.
Chem. 268, 11,435-11.439).
Vários estudos ligaram a via de sinalização RAF/MEK/ERK ao crescimento e à sobrevida de muitos tumores humanos diversos que incluem, sem limitação, cânceres do cólon, cânceres do pâncreas, dos ovários e do pulmão de
células não pequenas (revisado em: Sebolt-Leopold, J.S. e Herrera R. (2004) Nature Reviews: Câncer, 4, 937-947). Por essas razões, houve considerável interesse no desenvolvimento de inibidores farmacêuticos de pequena molécula dessa via.
2 5 Observa-se que os compostos da presente invenção
também podem possuir atividade inibidora para outros membros da família das proteína-quinases e, dessa forma, podem ser usados para o tratamento de estados de doenças associados a esses outros membros da família.
3 0 Estrutura cristal de MEK2 Takeda San Diego, Inc. solucionou a estrutura cristal de MEK2. 0 conhecimento da estrutura cristal foi usado para o design dos inibidores aqui fornecidos.
A arquitetura global das proteínas de MEK é semelhante ao enovelamento conservado de dois domínios de proteína- quinase, que consiste em um grande terminal C composto principalmente por um domínio cx-helicoidal e um lobo do terminal N menor composto basicamente por uma lâmina β. 0 lobo N tipicamente contém uma única hélice α denominada Controle ou hélice C que influencia a ligação produtiva de nucleotídeos na região ativa, que está localizada na fenda entre os dois domínios. Adicionalmente, a ligação produtiva de nucleotídeos e substratos pode ser dependente de uma Alça de Ativação, ou Alça A, que está em uma conformação estendida quando ativa, mas freqüentemente em uma conformação inativa folded-back que oclui pelo menos parcialmente a região ativa. A fosforilação de resíduos específicos dentro da Alça A podem ajudar a estabilizar a conformação estendida, ativa. Os mecanismos inibidores de 2 0 quinase comuns tipicamente têm como alvo alterações estruturais dentro da Hélice C ou Alça A.
Inibidores de MEKl e/ou MEK2 e processos para a confecção deles
Em um de seus aspectos, a presente invenção está relacionada a compostos que são úteis como inibidores de MEK. Em uma modalidade, os inibidores de MEK da presente invenção compreendem:
R2\ ^Rt
0 N
A
R.3\
N ~X4r' "-'Xi
li i: li N N
I I
R4 R5 ou um polimorfo, solvato, éster, tautômero, enantiômero, sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, em que
Xi e X2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR6R7, CO, CS e NR8;
X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR7 e N;
X5 é selecionado do grupo que consiste em CR6R7, CS e
NR8;
Ri é selecionado do grupo que consiste em
(C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil,
(C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-12) bicicloalquil, (C4 -i2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (Cs_12) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído; R2 é hidrogênio ou um substituinte conversível in vivo
a hidrogênio;
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, hidroxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, amino, (Ci-10) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil, amino (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci_3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil,
imino (Ci-3) alquil, (C3-i2) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3 -i2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-i2) bicicloaril e hetero (C4.i2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R3 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, (Ci-I0) alcoxi, (C4-I2) ariloxi, hetero (Ci-10) ariloxi , carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, amido, (Ci-I0) alquilamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-10) alquil, amido (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-I0) alquil, tiocarbonil (Ci-I0) alquil, sulfonil (Ci-I0) alquil, sulf inil (Ci-I0) alquil, (Ci-I0) azaalquil, imino (Ci-I0) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-I0) alquil, aril (Ci-I0) alquil, hetero (Ci-I0) ar.il (C1-S) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C1-X0) alquil, (C3-I2) cicloalquil,
hetero (C3.12) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3.12) bicicloalquil, (C4.12)aril, hetero (C1-I0) aril, (C9.12) bicicloaril e hetero (C4.12) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 esteja ausente quando o 2 0 átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (C1-Kj) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C!-10) alquil, halo (C1-IL0) alquil, carbonil (C;l-3) alquil, tiocarbonil (C1-S) alquil, sulfonil (Cx-3) alquil, sulfinil (C1-I3) alquil, amino (C1-I0) alquil, imino (C1--J) alquil, (C3.12) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3.12) cicloalquil (C1-S) alquil, aril (C1-X0) alquil, heteroaril (C1-S) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R5 e R4 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R5 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-10) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil.
tiocarbonil (Ci_3) alquil, sulfonil (Ci.3) alquil, sulfinil (C^3) alquil, amino (C1-Ioialquil, imino (Ci.3) alquil,
(C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci_5) alquil,
(C9-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil,
(C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e
hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R7 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla; e
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, (Ci-I0) alcoxi, (C4.12) ariloxi, hetero (Ci-I0) ariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil,
carbonil (Ci-I0) alquil, tiocarbonil (Ci-I0) alquil,
sulfonil (Ci-I0) alquil, sulfinil (Ci-I0) alquil, (Ci-I0) azaalquil, imino (Ci-I0) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil,
hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-I0) alquil, aril (Ci-I0) alquil,
hetero (Ci-I0) aril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicIoaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (Ci-I0) alquil,
(C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2)
bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril,
hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e
hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla.
Em outra modalidade, os inibidores de MEK da presente invenção compreendem:
0 N
Ra\
N
20
25
N Ijl 0 Rs
Ainda em outra modalidade, inibidores de MEK da presente invenção compreendem:
Ainda em outra modalidade, inibidores de MEK da presente invenção compreendem:
30 R9 O
R2^ ^R1
Λ.
N X4' - X1
Ii ι: ίΐ
T T
R4 R5
em que 3
R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (Ci_3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil,
sulf
ini 1 (Ci-3) alqui 1, amino (Ci-io) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil,
(C9-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil.,
(C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído.
Em uma modalidade adicional, inibidores de MEK da presente invenção compreendem:
I
CK
N' X4'' ^X1
Ii I! il
Xs^ '^-Xjo '/Xa N N
I I
R4 Rs
em que
2 5 L é ausente ou um ligante que fornece uma separação de
1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos entre os átomos aos quais L está anexado, em que os átomos do ligante que fornece a separação são selecionados do grupo que consiste em carbono, oxigênio, nitrogênio e enxofre; e
3 0 Rio é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil,
aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil,
sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino
(Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5)
alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci-5)
alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci_i0) aril, (C9_i2) bicicIoari 1 e hetero (C.j-i2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído. Ainda em outra modalidade adicional, inibidores de
MEK da presente invenção compreendem:
R2\ ^Ri R11 LON
CX
I
N X/ -X1
Ii I; il
N N
| |
R4 R5
em que
L é ausente ou um ligante que fornece uma separação de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos entre os átomos aos quais L está anexado, em que os átomos do ligante que fornece a separação são selecionados do grupo que consiste em carbono, oxigênio, nitrogênio e enxofre; e
Rn é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci-3) 3 0 alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (C1-I0) alquil, heteroaril (C1-S) alquil,
(C9-12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8.12) bicicloaril (C1-S) alquil, (C3.12) cicloalquil, hetero (C3.12) cicloalquil,
(C9-12) bicicloalquil, hetero (C3-12) bicicloalquil, (C4-12)aril, hetero (Cí-ío) aril, (C9.12) bicicloaril e
hetero (C4-12) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído.
Ainda em uma modalidade adicional, inibidores de MEK da presente invenção compreendem:
R->\ ,R1 R11 (CR12R13)n o ' N
15
O-
1 1
N X4' "rX1
li i:4 II1
xSv >; x:
fjt fjl
R4 R5
em que
η é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5
e 6 ;
R11 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Cí-ío) alquil, halo (C1.10) alquil, carbonil (C1-S) alquil,
tiocarbonil (C1-I3) alquil, sulfonil (C1-I3) alquil,
sulfinil (Ci-3) alquil, amino (C1-Ho) alquil, imino (Cx-3) alquil, (C3-12) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3.12) cicloalquil (C1-S) alquil, aril (Cí-ío) alquil, heteroaril (C1-S) alquil,
(C9-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, hetero (C8.12) bicicloaril (C1-S) alquil, (C3-12) cicloalquil, hetero (C3-12) cicloalquil,
(C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Cí-ío) aril, (C9.12) bicicloaril e
hetero (C4-12) bicicloaril, cada um substituído ou não 3 0 substituído; e Cada Ri2 e Ri3 é independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino,
(Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, iraino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-10) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci^3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (C1-10) alquil, imino (Ci^3) alquil,
(C3-IL2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (C1-10) alquil, heteroaril (C1-5) alquil,
(C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-i2) cicloalquil,
In^ .„1Κίίΐ·ί?ιΐΛ3ΐπιιι 1 Vicil- ov-ri I C- ..I Viiriflnalmn 1 (C. ,,Isril .
v^-a-x^/·^^-^--^^-^— vwj-J.^ / - ---------a---, > — ·± ■ ií ι-----#
hetero (C1-10) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído.
Em outra modalidade, os inibidores de MEK da presente invenção compreendem:
X5 <· Xjo
ι r
R4 R5
em que
m é selecionado do grupo que consiste em O, 1, 2, 3, 4 e 5; e
cada Ri4 é independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, 10
15
(C1-X0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (C1-X0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (C1^) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (C1-X0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (C1-I0) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil, (C9-12) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil,
(C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2)
bicicloalquil, hetero (C3.12) bicicloalquil, (C4-12)aril,
hetero (Ci-I0) aril, (C9.12) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou dois R14 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído.
Ainda em outra modalidade, inibidores de MEK da presente invenção compreendem:
«14a"
<14e
20
25
30
R
O
R3-
Ϊ!
Xs-Í
X4'
IΓ
,,-/xSv - N N
í'
-X2
R4
em que
R14a e R14c são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino,
(Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Cí-ío) alquil, carbonil (Ci_3) alquil,
tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (C1-S) alquil, sulfinil (Ci_3) alquil, amino (C1.10) alquil, imino (C1-3) alquil, 10
15
20
25
(C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-S) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil,
(C9-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicIoaril (Ci-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil,
(C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-12) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído.
Em outra modalidade, inibidores de MEK da presente invenção compreendem:
Ϊ)
1RH)|!
R
11
(CR1^R13)n 0
Ck
0 N
K X
l! I, Il X5< ν*X2
N N
Ra
Rs
30
em que
m é selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4
e 5;
η é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5
e 6 ;
Rn é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (C3^3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulf inil (Ci-3) alquil, amino (Ci-io) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil,
(C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2)
bicicloalquil, hetero (C3-i2)bicicloalquil, (C4-I2) aril,
hetero (C1-10) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
cada R12 e R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino,
(C1-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci_io) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil,
(C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-12) cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (C1-K5) alquil, heteroaril (C1-S) alquil,
(C9-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3.12) cicloalquil,
(C9 -i2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2).
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído; e
cada Ri4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino,
(Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (C1.^ alquil,
tiocarbonil (Ci_3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci_3) alquil,
(C3-I2) cicloalquil (C3.-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil,
(C9-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil,
(C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-X0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou dois Ri4 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído.
Em uma modalidade adicional, inibidores de MEK da presente invenção compreendem:
r O H
P(R16R15C)^ Ji^
N1' X4'' Xi
ií \! íi
X5 '*>*3<· 's* N N
I I
R4 R5
em que
ρ é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4 e
cada Ri5 e Ri6 are independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino,
(Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-I0) alquil, halo (Ci_10) alquil, carbonil (Ci_3) alquil,
tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (C^3) alquil, sulfinil (C^3) alquil, amino (C1-I0Jalquil, imino (Ci_3) alquil,
(C3-12) cicloalquil (C^5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1^5) alquil,
(C9-I2) bicicloaril (C^5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci_s) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil,
(C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e
hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído; e
R17 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, (Ci-I0) alcoxi, (C4-I2Jariloxii hetero (Ci-I0) ariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci_10) alquil, halo (C1-X0) alquil, hidroxi (C1-I0) alquil, carbonil (C1-K3) alquil, tiocarbonil (Ci-I0) alquil, sulfonil (C1-I0) alquil, sulfinil (Ci_10) alquil, (C1-I0Jazaalquil, (C^10)Oxaalquil,
(C1-JL0)OXOalquil, imino (C^10) alquil, (C3-12) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3-12) cicloalquil (C1-K)) alquil, aril (C^10) alquil, hetero (C^10) aril (C1-S) alquil, (C9-12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8.12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C^10) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3.12) cicloalquil,
(C9-X2) bicicloalquil, hetero (C3.12) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-K5) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4.12)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído.
Em outro de seus aspectos, a presente invenção relaciona-se a métodos de confecção de compostos que são úteis como inibidores de MEK. Em uma modalidade, os métodos compreendem as etapas de:
tratamento de um composto que compreende a fórmula:
o
HN1 >1
Ii i
N NH
I I
R4 R5
sob condições que formam um primeiro produto de reação que compreende a fórmula
R3-V
Pjl1 Xs.
PjJ NH Ri R5 . 10
15
20
25
reação do primeiro produto da reação com um composto que compreende a fórmula
O
Λ
RaO
RaO
Xt
:ι
-X2
sob condições que formam um segundo produto da reação que compreende a fórmula
N
R4 R5 ;
tratamento do segundo produto da reação sob condições que formam um terceiro produto da reação que compreende a fórmula
o o
-Rb M1
I I
X2
Pjj Pji
R4 R5 ; e
reação do terceiro produto da reação com um composto que compreende a fórmula
R2\ /Ri N
η ;
sob condições que formam um produto que compreende a fórmula
30
em que
X é halo; Xi e X2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR6R?, CO, CS e NR8;
X5 é selecionado do grupo que consiste em CR6R7, CO, CS e NR8;
cada Ra é independentemente um (C1-3-) alquil
substituído ou não substituído;
Rb, junto com o 0 ao qual ele é ligado, é um grupo abandonador;
Ri é selecionado do grupo que consiste em (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2)
bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril,
hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
R2 é hidrogênio ou um substituinte conversível in vivo para hidrogênio;
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, hidroxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, amino, (Ci-10) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-i0) alquil, hidroxi (Ci-i0) alquil, amino (Ci-i0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil,
imino (0χ-3) alquil, (C3-i2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero(C3-i2 cicloalquil (C1-S) alquil, aril (C1-X0) alquil, heteroaril (C1-S) alquil, (C9_12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-12)
bicicloaril (C1-S) alquil, (C3-12) cicloalquil, hetero (C3.12) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3-12)
bicicloalquil, (C4-12) aril, hetero (C;l-10) aril, (C9.12)
bicicloaril e hetero (C4-12) bicicloaril, cada um substituído 3 0 ou não substituído, desde que R3 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, (Ci-10) alcoxi, (C4-I2) ariloxi, hetero (Ci-I0) ariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-io) alquilamino, sulfonamido, amido, (Ci-I0) alquilamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (C1-K)) alquil, amido (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_i0) alquil, tiocarbonil (C1-K3) alquil, sulfonil (C1-10) alquil, sulfinil (Ci-I0) alquil, (Ci-I0) azaalquil, imino (Ci-i0) alquil, (C3-i2) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3-12) cicloalquil (Ci-I0) alquil, aril (Ci-I0) alquil, hetero (C1-K5) aril (Ci-5) alquil, (C9-12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8.12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (Cí-ío) alquil, (C3.12) cicloalquil,
hetero (C3-12) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3.12) bicicloalquil, (C4-12)aril, hetero (C1^10) aril,
(C9-I2) bicicloaril e hetero (C4.12) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma 2 0 ligação dupla;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (C1-10) alquil, carbonil (C1-3) alquil, tiocarbonil (Cx-3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (C1-Ilo) alquil, heteroaril (Ci-s) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5)
alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-i2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R5 e R4 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R5 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino,
(Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-IoJalquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil,
tiocarbonil (Cx-3) alquil, sulfonil (Ci_3) alquil,
sulfinil (Ci_3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil,
(C9-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil,
(C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R7 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla; e R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
oxi, hidroxi, carboniloxi, (Ci-I0) alcoxi, (C4-i2) ariloxi, hetero (Ci-I0) ariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil,
carbonil (Ci-10) alquil, tiocarbonil (Ci-I0) alquil, sulfonil 10
15
20
25
30
(Ci-I0) alquil, sulfinil (Ci-I0) alquil, (Ci-i0) azaalquil,
imino (Ci-I0) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-I0) alquil, aril (Ci-I0) alquil,
hetero (Ci-I0) aril (Ci-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, hetero (Ci-I0) alquil,
(C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-i2) cicloalquil, (C9-I2)
bicicloalquil, hetero (C3-i2) bicicloalquil, (C4-i2)aril,
hetero (Ci-I0) aril, (C9.12) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla.
Em outra modalidade, os métodos compreendem as etapas de:
reação de um composto que compreende a fórmula
o R3.
N i:
X5
N
NH
R4 Rs
com um composto que compreende a fórmula
o
RaO
Λ
Xi
:ι
-X7
ReO
sob condições que formam um primeiro produto de reação que compreende a fórmula
tratamento do primeiro produto da reação sob condições que formam um segundo produto da reação que compreende a fórmula
o o
Ri
\
N
i:
X5
f Λ-ι
ι 1I
^X2
N N
I I
R4 Rs
y
reação do segundo produto da reação com um composto que compreende a fórmula
10
R7-
"(Ri4)rr
sob condições que formam um produto que compreende a fórmula
15
r2\ . O N
"(Rl4)n
R3-
N
r >
20
25
30
Il ^ Il
N N
R4 R5
em que
m é selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4
e 5;
Xi e X2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CRsR7, CO, CS e NR8;
X5 é selecionado do grupo que consiste em CR5R7, CO, CS e NR8;
cada Ra é independentemente um (C1.3.) alquil substituído ou não substituído;
Rb, junto com o O ao qual ele é ligado, é um grupo abandonador;
R2 é hidrogênio ou um substituinte conversível in vivo para hidrogênio;
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, hidroxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil, amino (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil,
imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril,
(C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R3 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, (Ci-I0) alcoxi, (C4-I2) ariloxi, hetero (Ci-I0) ariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, amido, (Ci-I0) alquilamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil, amido (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-10) alquil, tiocarbonil (Ci-I0) alquil, sulfonil (Ci-I0) alquil, sulfinil (C1-I0) alquil, (C1-I0) azaalquil, imino (Ci-I0) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-I0) alquil, aril (C1-I0) alquil, hetero (C^10) aril (C1-S) alquil, (C9-12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C^10) alquil, (C3.12) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril,
(C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci_10) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (C!-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci_3) alquil,
(C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C^5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci_5) alquil,
(C9-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil,
(C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
2 0 bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R5 e R4 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R5 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino,
(Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci_3) alquil, amino (C1-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C^5) alquil,
(C9-I2) bicicloaril (C^5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil,
(C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci_10) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R7 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, (Ci-I0) alcoxi, (C4-I2) ariloxi, hetero (Ci-I0) ariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil,
carbonil (Ci-I0) alquil, tiocarbonil (Ci_10) alquil, sulfonil (Ql-I0) alquil, sulfinil (C1-K)) alquil, (C^10) azaalquil,
imino (C1-I0) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-I0) alquil, aril (Ci-I0) alquil, hetero (C1-I0) aril (Ci_5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C^5) alquil,
hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-B) alquil, hetero (Ci-I0) alquil,
(C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2)
bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril,
hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4.12)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla; e
cada R14 é independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, nitro, ciano, tio, oxi, 3 0 hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino,
(Ci-io) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci_3) alquil, sulfinil (Ci_3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci_3) alquil,
(C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil,
(C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil,
(C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-i2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou dois Ri4 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído.
Ainda em outra modalidade, os métodos compreendem as
etapas de:
reação de um composto que compreende a fórmula
0
R3-
20
25
N
N NH
I I
R5
sob condições que formam um primeiro produto de reação que compreende a fórmula
o
R3-
N
R5;
reação do primeiro produto da reação com um composto que compreende a fórmula
30 O
RaO
RaO O
sob condições que formam um segundo produto da reação que compreende a fórmula
o OH
10
N N ^o
I
R5 ;
Reação do segundo produto da reação com 4- metilbenzeno-l-sulfonil cloreto sob condições que formam um
terceiro produto da reação que compreende a fórmula
Rb
o
/
R1
\
15
N N 0
20
reação do terceiro produto da reação com um composto que compreende a fórmula
R 2 Vv
N H
sob condições que formam um produto que compreende a fórmula
R2x. /Ri o Nl
25
R3
30
N N O
I
Rs
em que
cada Ra é independentemente um (Ci_3.) alquil substituído ou não substituído;
Rb, junto com o 0 ao qual ele é ligado, é um grupo abandonador ;
Ri é selecionado do grupo que consiste em (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9.12)
bicicloalquil, hetero (C3-x2) bicicloalquil, (C4-i2)aril,
hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
R2 é hidrogênio ou um substituinte conversível in vivo a hidrogênio;
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, hidroxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Cx-I0) alquil, halo (Ci-10) alquil, hidroxi (Cx-I0) alquil, amino (Ci_i0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci_3) alquil, amino (Ci-I0) alquil,
imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (Cx-I0) alquil,
heteroaril (Ci-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil,
hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil,
hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-i2) bi cicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R3 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-10) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil
(C10)alquil, sulfonil (C10) alquil, sulfinil (C10) alquil, amino (C1-I0) alquil, imino (C10) alquil, (C302) cicloalquil (C10) alquil, hetero (C302) cicloalquil (C10) alquil, aril (C100) alquil, heteroaril(C10)alquil, (C902)bicicloaril(C10)
alquil, hetero (C802) bicicloaril (C10) alquil, (C302)
cicloalquil, hetero(C302) cicloalquil, (C902) bicicloalquil, hetero (C302) bicicloalquil, (C402) aril, hetero (C100) aril, (C902) bicicloaril e hetero (C402) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R5 e R4 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R5 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla. Em uma modalidade adicional, os métodos compreendem as
etapas de:
reação de um composto que tem a fórmula
R-^mX
Xl
5N JsJH
R5
com um composto que cem a rormula
20
RaO O
sob condições que formam um primeiro produto de reação
que tem a fórmula
O OH
3 0 tratamento do primeiro produto da reação sob condições que formam um segundo produto da reação que tem a fórmula
"•xVr
5N N O
ι e
R5 ;
reação do segundo produto da reação com um composto
que tem a fórmula
R7- ,R1
~ Ni 1 H
sob condições que formam um terceiro produto da reação que tem a fórmula
R2. .R1
*» Λ,Αο
I
Rs
em que 3
cada Ra é independentemente um (Ci-3.) alquil
substituído ou não substituído;
Ri é selecionado do grupo que consiste em (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2)
bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril,
hetero (C1-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído;
R2 é hidrogênio ou um substituinte conversível in vivo a hidrogênio;
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, hidroxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, amino, (Ci_10) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil, amino (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (Ci_3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Cx-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil,
hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil,
heteroaril (Ci-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil,
hetero (C8-12) bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil,
hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3.12) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-i2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R3 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-10) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (Ci_3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci.5)
alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil,
aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci_5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil,
(C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2)
bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril,
hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R5 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
Rs é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci_10) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil,
sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino
(C1-I0) alquil, imino (C10) alquil, (C3-I2)Cicloalquil(C1-B) alquil, hetero (C3-i2) cicloalquil (C1-5) alquil, arilíCi-io) alquil, heteroaril (C1-S) alquil, (C9-12) bicicloaril (C1-S)
alquil, hetero (C8-12) bicicloaril (C1-S) alquil, (C3.12)
cicloalquil, hetero (C3.12) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3-12) bicicloalquil, (C4.12)aril, hetero (C1^0) aril, (C9-12) bicicloaril e hetero (C4.12) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído; e
X é halo.
Em outro de seus aspectos, a presente invenção está relacionada a intermediários que são úteis na confecção de inibidores de MEK. Em uma modalidade, os intermediários compreendem
0 OH
r^AxAX1
ι ií :i
N N
1 I
R4 Rs
em que
XI e X2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR6R7, CO, CS e NR8;
X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR7 e N; X5 é selecionado do grupo que consiste em CR6R7, CS e
NR8;
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, hidroxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil, amino (Ci-I0) alquil, carbonil (C^3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulf inil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil,
imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9.i2) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R3 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, (Ci-I0) alcoxi, (C4-i2) ariloxi, hetero (Ci-I0) ariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, amido, (Ci-I0) alquilamido, imino, sulfonil, sulf inil, (Ci_10) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil, amido (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-I0) alquil, tiocarbonil (Ci-i0) alquil, sulfonil (Ci-I0) alquil, sulf inil (Ci-i0) alquil, (Ci-I0) azaalquil, imino (Ci-I0) alquil, (C3-i2) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3.i2) cicloalquil (C1-10) alquil, ari 1 (Ci-I0) aIqui 1, hetero (Ci-i0) ari 1 (Ci-5) aIqui 1, (C9-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, hetero ( Cs-12) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (Ci-i0) alquil, (C3.i2) cicloalquil,
hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-I0) aril,
(C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (C1-X0) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-10) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Cx.3) alquil, tiocarbonil (Cx-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci.3) alquil, amino (C1-10) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci.5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil,
aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil,
(C3-I2)Cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2)
bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-i2)aril,
hetero (Ci-10) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R5 e R4 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R5 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino,
(Cx-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-X0) alquil, halo (C1-X0) alquil, carbonil (CX-3) alquil,
tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci_3) alquil,
sulfinil (Cx-3) alquil, amino (Cx-I0) alquil, imino (Cx-3) alquil, (C3-X2) cicloalquil (Ci_5) alquil, hetero (C3-X2) cicloalquil
(Cx-5) alquil, aril (Cx-x0) alquil, heteroaril (Cx-5) alquil, (C9-X2) bicicloaril (Ci_5) alquil, hetero (C8-X2) bicicloaril (Cx-5) alquil, (C3-X2) cicloalquil, hetero (C3-X2) cicloalquil,
(C9-X2) bicicloalquil, hetero (C3-X2) bicicloalquil, (C4.12)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril
e
hetero (C4-12)
5
10
15
20
25
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R7 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla; e
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, (C1-10) alcoxi, (C4-I2) ariloxi, hetero (Ci-I0) ariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil,
carbonil (Ci-I0) alquil, tiocarbonil (Ci-I0) alquil, sulfonil (Ci-I0) alquil, sulfinil (Ci-I0) alquil, (Ci-I0) azaalquil,
imino (Ci-10) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-I0) alquil, aril (Ci-I0) alquil,
hetero (Ci-I0) aril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (Ci-I0) alquil,
(C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2)
bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril,
hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla.
Em outra modalidade, os intermediários compreendem
Xi e X2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR6R7, CO, CS e NR8;
em que X 3 e X4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR7 e N;
X5 é selecionado do grupo que consiste em CR6R7, CS e
NR8;
Rb, junto com o 0 ao qual ele é ligado, é um grupo
abandonador ;
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, hidroxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil, amino (C1-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci_3) alquil, Sulfonil(C1-S) alquil, sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil,
imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (C1-K3) alquil, heteroaril (C1-S) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C^5) alquil, hetero (C8-12) bicicloaril (C1-S) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9.12) bicicloalquil, hetero (C3-I2)
bicicloalquil, (C4.12)aril, hetero (C1-10) aril, (C9-I2) bic icloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R3 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, (Ci-I0) alcoxi, (C4-I2) ariloxi, hetero (Ci-I0) ariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, amido, (Ci-I0) alquilamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (C1-K5) alquil, hidroxi (C1-10) alquil, amido (C1-Kj) alquil, carbonil (C1-10) alquil, tiocarbonil (C1-I0) alquil, sulfonil (Ci-I0) alquil, sulfinil (C1-I0) alquil, (C1-I0) azaalquil, imino (Ci-I0) alquil, (C3-12) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-I0) alquil, aril (Ci-I0) alquil, hetero (C1.10) aril (C1-S) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C1-I10) alquil, (C3-12) cicloalquil,
hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril,
(C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R4 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci_3) alquil, sulfinil (Ci_3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci^3) alquil,
(C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3 -i2) cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil,
(C9-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil,
(C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R5 e R4 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R5 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino,
(Ci-io) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil,
sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3 -12) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-i2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-S) alquil,
(C9-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (C8.12) bicicloaril (C1-S) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil,
(C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-i2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-I0) aril, (C9-12) bicicloaril e hetero (C4-12)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R7 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla; e
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, (C1-X0) alcoxi, (C4.12) ariloxi, hetero (C1-K3) ariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Cí-ío) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-IL0) alquil, halo (Ci-η,ο) alquil, hidroxi (Ci-10) alquil,
carbonil (C1-^) alquil, tiocarbonil (Ci-10) alquil, sulfonil (C1-K,) alquil, sulfinil (C1.^) alquil, (C1-K,) azaalquil, imino (C1-Kj) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3.12) cicloalquil (C1-K,) alquil, aril (C1-K,) alquil, hetero (C1-K,) aril (C1-S) alquil, (C9.12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8.12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C1-K,) alquil, (C3.12)
cicloalquil, hetero (C3.12) cicloalquil, (C9.12) bicicloalquil, hetero (C3-12) bicicloalquil, (C4.12) aril, hetero (C1-X0) aril, (C9-12) bicicloaril e hetero (C4-12) bicicloaril, cada um 3 0 substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla.
Ainda em outra modalidade, os intermediários
compreendem
o OH
N
N N O
R5
em que
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, hidroxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-IoJalquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil, amino (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (CX-3) alquil, sulfinil (Ci_3) alquil, amino (Ci-I0) alquil,
imino (Cl-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci.5) alquil, aril (Ci
-io) alquil,
heteroaril (C1-5) alquil, (C9.12) bicicloaril (C1-5) alquil,
hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil,
hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-I0) aril,
(C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R3 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla; e
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci_i0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci--J alquil, tiocarbonil (C1-3) alquil, sulfonil (CX-3) alquil, sulf inil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (CX-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-5)
alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (Cg-12) bicicloaIqui 1, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-12) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R5 e R4 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R5 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla.
Em outra modalidade, os intermediários compreendem o o'
R3\
N
ν
N N O Rs
em que
Rb, junto com o 0 ao qual ele é ligado, é um grupo 2 0 abandonador;
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, hidroxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulf inil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil, amino (Ci-I0) alquil, carbonil (C1-3) alquil, tiocarbonil (Cx.3) alquil, sulfonil (Cx-3) alquil, sulf inil (Ci-3) alquil, amino (Cx-I0) alquil,
imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Cx_5) alquil,
hetero (C3.X2) cicloalquil (CX-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil,
heteroaril (C1-5) alquil, (C9-i2) bicicloaril (CX-5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, (C3-I2) cicloalquil,
hetero (C3-I2) cicloalqüil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3.12) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2)
bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R3 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla; e
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci_3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci_3) alquil, sulfinil (Ci_3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci.3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil, aril(Ci-io) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci_5)
alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9.12) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (C1-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R5 e R4 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R5 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla. Em uma modalidade adicional, os intermediários
compreendem
R3-
0
N X4' ^ X1
1 .1: :i
X5^ > X2
N N
1 I
3 0 R4 R5 em que
Xi e X2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR6R?, CO, CS e NR8;
X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR7 e N;
X5 é selecionado do grupo que consiste em CR6Rv, CS e
NR8;
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, hidroxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, amino, (Ci_i0) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil, amino (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (CX-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil,
imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil,
heteroaril (Ci-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil,
hetero (C8_i2 ) bic icloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil,
hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril,
(C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R3 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
oxi, hidroxi, carboniloxi, (Ci-I0) alcoxi, (C4-I2) ariloxi, hetero (Ci-I0) ariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, amido, (Ci-I0) alquilamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil, amido (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-I0) alquil, tiocarbonil (Ci-I0) alquil, sulfonil (Ci-I0) alquil, sulfinil (C1-I0) alquil, (Ci-I0) azaalquil, imino (Ci-I0) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-10) alquil, aril (Ci-I0) alquil, hetero (Ci-I0) aril (C1-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (C1-5) alquil, hetero (Cí-ío) alquil, (C3-I2) cicloalquil,
hetero (C3.12) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3-12) bicicloalquil, (C4-12)aril, hetero (Ci-I0) aril,
(C9-12) bicicloaril e hetero (C4-i2) bicicloaril, cada ura substituído ou não substituído, desde que R4 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R5 é selecionado do grupo que consiste era hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino,
sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-10) alquil, halo (C1-Ii0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (C^3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (C1-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (C1.-5) alquil, (C9-i2) bicicloaril (Ci-5)
alquil, hetero (C8.12) bicicloaril (C1.-5) alquil, (C3-12)
cicloalquil, hetero (C3.12) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3.12) bicicloalquil, (C4.12)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-12) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R5 e R4 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R5 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla; 3 0 R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino,
(Ci-io) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Ci-3) alquil,
tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (C1-3) alquil,
sulfinil (C1-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (C1-3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (C1-5) alquil, aril (C1-I0) alquil, heteroaril (C1-S) alquil,
(C9-12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8.12) bicicloaril (C1-S) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3.12) cicloalquil,
(C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3.12) bicicloalquil, (C4.12)aril, hetero (Cí-ío) aril, (C9.12) bicicloaril e hetero (C4-I2)
bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, ou R7 e R5 são unidos para formar um anel substituído ou não substituído, desde que R7 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, (C1-10) alcoxi, (C4-I2) ariloxi, hetero (Ci-I0) ariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, 20" (C1-Kj) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-I0) alquil, halo (C1-K3) alquil, hidroxi (C1-X0) alquil,
carbonil (Cí-ío) alquil, tiocarbonil (Ci-I0) alquil, sulfonil (Ci-I0) alquil, sulfinil (Ci-I0) alquil, (Ci-I0) azaalquil,
imino (C1-10) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci_5) alquil,
hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-10) alquil, aril (C1-X0) alquil,
hetero (C1-I0) aril (C1-S) alquil, (C9-I2) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8.12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (Ci-10) alquil,
(C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-12)
bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4.12)aril,
hetero (C1-J.0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído, desde que R8 esteja ausente quando o átomos ao qual ele é ligado forma parte de uma ligação dupla; e X é halo.
Em uma variação de cada uma das modalidades acima, Xi é -CR6=. Em outra variação, Xi é -CR6= e R6 é halo. Ainda em outra variação, Xi é -CH=.
Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, X2 é CO. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, X2 é -CR6=.
Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, X3 é C.
Ainda em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, X4 é C.
Em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, X5 é -CR6=. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, X5 é -CR6= e R6 é halo e, mais particularmente, flúor. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, X5 é -CR6= e R6 é um (Ci_5)alquil substituído ou não substituído. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, X5 é -CR6= e R6 é um amino substituído ou não substituído. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, X5 é -CH=.
Ainda em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, L é um (C1-X0) alquileno substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, L é um (Ci-3) alquileno substituído ou não substituído.
Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Ri é selecionado do grupo que consiste em (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C4-I2) aril e hetero (Ci-10) aril, cada um substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, R1 é selecionado do grupo que consiste em (C4-i2)aril e hetero (Ci-I0) aril, cada um substituído ou não substituído. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, Ri é um (C4-I2) aril substituído ou não substituído. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, Ri é um fenil substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Ri é um 2- halofenil substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Ri é um 2,4-dihalofenil substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Ri é um 4-cianofenil substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Ri é um 2-halo-4-cianofenil substituído
2 0 ou não substituído. Ainda em outra variação adicional de
cada uma das modalidades acima e variações, Ri é um (C9-I2) bicicloaril substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Ri é um naftil substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Rx é um hetero (C4-12) bicicloaril substituído ou não substituído.
Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Ri é substituído com um ou mais
3 0 substituintes selecionados do grupo que consiste em 10
15
20
25
hidrogênio, halo, ciano, tio, alcoxi, (Ci-3) alquil, hidroxi (Ci-3) alquil e (C3-8) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, Ri é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, metiltio, metoxi, trifluormetoxi, metil, etil, trifluormetil, etinil, n-propanolil e ciclopropil.
Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, Ri compreende:
14c
14d
30
em que
Ri4a / Ri4b / Ri4c/ Ri4d e Ri4e são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, tio, alcoxi, (C1-3) alquil e hidroxi (Ci-3) alquil, cada um substituído ou não substituído.
Ainda em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, o composto ou processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14 e 19-42, em que R2 é hidrogênio.
Em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, R3 é ausente. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, (Ci-I0) alcoxi, aminoalcoxi, (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil,
amino (Ci-I0) alquil, cicloamino (Ci-I0) alquil, (C3-I2)
cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil e hetero (Ci-I0) aril, cada um substituído ou não substituído. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R3 é um hidroxialquil substituído ou não substituído. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R3 é um hidroxialcoxi substituído ou não substituído. Ainda em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R3 é um aminoalquil substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, R3 é um arilalquil substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, R3 é um (Ci-io) alquil substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, R3 é um (C3_6) cicloalquil substituído ou não substituído. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R3 é um aminoalcoxi substituído ou não substituído. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R3 é um
heterocicloalquilalquil substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades
acima e variações, R4 é ausente. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R4 é selecionado do grupo que consiste em (Ci-I0) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil, amido (Ci-I0) alquil, (Ci-I0)
alquilcarbamido (Ci-10) alquil e (C1-I0) alquilamido (Ci-I0) alquil, cada um substituído ou não substituído. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R4 é um (Ci-6) alquil substituído ou não substituído. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e 3 0 variações, R4 é um aminoalquil substituído ou não substituído. Ainda em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R4 é um (Ci-6) alquilamido substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, R4 é um hidroxi (Ci-6) alquil substituído ou não substituído.
Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci.5)alquil, amino (Ci-I0) alquil, hidroxi (C1-I0) alquil e (C3-I2) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído. Ainda em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R5 é selecionado do grupo que consiste em (Ci-5) alquil, amino (Ci-5) alquil, carbonil (Ci-5) alquil, hidroxi (Ci-5)
alquilalcoxi (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil e (C3-8) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído. Em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, R5 é selecionado do grupo que consiste em (Ci-3) alquil, (Ci-3) alquilamino (Ci-3) alquil, di(Ci-3)
alquilamino (Ci_3) alquil, terahidrofuranil (Ci-3) alquil,
pirrolidinolil (Ci-3) alquil, tiazolidinil (Ci_3) alquil,
hidroxil- (Ci-3) alcan-ona-il, (CX-3) alcoxi- (CX-3) alcan-ona-il, (Ci-5) alquenil, hidroxi (Ci-3) alquil, N- (Ci-3) alcoxi-
acetamido (Ci-3) alquil, tetrahidro-2H-l, 2-oxazina-ona-il-
(Ci-3) alquil, N- ( (Ci-3) alquilsulf inil (Ci-3) alcoxi) -amino (Ci-3) alquil, N- ( (Ci-3) alquilsulf inil (Cx-3) alquil) -
amino (Cx-3) alquil, (Ci-3) alquilsulfonil (Ci-3) alcoxi (Ci-3)
alquil, imidazolidin-ona-il-(Cx-3) alquil, dihidroxi-
(Ci-5) alquil e isoxazolidin-ona-il-(Ci-3) alquil, cada um substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de 3 0 cada uma das modalidades acima e variações, R5 é selecionado do grupo que consiste em metil, etil, propil, n-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, metilaminometil, dimetilaminometil, terahidrofuranilmetil, terahidrofuraniletil, pirrolidinolilmetil,
tiazolidinilmetil, tiazolidiniletil, hidroxil-propan-ona- il, metoxi-propan-ona-il, butenil, hidroxibutanil, N- raetoxi-acetamidometil, tetrahidro-2H-l,2-oxazina-ona-il- raetil, N-(metilsulfiniletoxi)-aminometil, N-
(metilsulfinilpropil)-aminometil, metilsulfoniletoximetil, imidazolidin-ona-il-etil, dihidroxi-butanil e isoxazolidin- ona-il-metil. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R5 é um (Ci-6)alquil substituído ou não substituído.
Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, amino e (Ci-5) alquil, cada um substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, R6 é um halo e, mais particularmente, cloro ou flúor. Ainda em outra
2 0 variação de cada uma das modalidades acima e variações, R6
é um (C1-S) alquil substituído ou não substituído e, mais particularmente, metil.
Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R7 é ausente. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e um (C1-S) alquil substituído ou não substituído.
Ainda em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R8 é ausente.
3 0 Em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (C1-X0) alcoxi, hidroxi (Ci-I0) alcoxi, (C^10) alquil, hidroxi (Ci-I0) alquil, amino (Ci-I0) alquil e hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-10) alquil, cada um substituído ou não substituído.
Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Ri0 é selecionado do grupo que consiste em hidroxi, amino, hidroxi (Ci-I0) alquil, (C3-I2) cicloalquil e hetero (C3-I2) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído.
Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Rii é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e um (C1-S) alquil substituído ou não substituído. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, Rii é hidrogênio.
Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, η é selecionado do grupo que consiste em 1, 2 e 3. Ainda em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, η é 1. Em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, η é 2 .
Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, cada R12 é independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, (C1-S) alquil e hidroxi (C1-S) alquil, cada um substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, R12 é hidrogênio. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R12 é hidroxi. 3 0 Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, cada R13 e independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi, (Ci-5)alquil e hidroxi (C1-5) alquil, cada um substituído ou não substituído. Ainda em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, Ri3 é hidrogênio.
Em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Ri4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, carbonil, (Cx.5) alquil e (C3-X2) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Ri4 é hidrogênio. Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Ri4 é halo.
Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, Ri4a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, e um (C1-5) alquil substituído ou não substituído.
Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R14b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, carbonil, alcoxi, (Ci-3) alquil e (C3-I2) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído.
Ainda em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, Ri4c é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, tio, (Ci-3) alquil e hidroxi (Ci-3) alquil, cada um substituído ou não substituído.
Em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, R14d é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, carbonil, alcoxi, (C1^3) alquil e (C3-IL2) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído. 3 0 Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Ri4e é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, carbonil, alcoxi, (Ci-3)alquil e (C3-I2) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído.
Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Ri5 é hidrogênio. Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, Ri5 é hidroxi.
Em outra variação adicional de cada uma das modalidades acima e variações, R16 é hidrogênio.
Ainda em outra variação adicional de cada uma das
modalidades acima e variações, ρ é selecionado do grupo que consiste em 1, 2 e 3.
Em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, R17 é hidroxi.
Ainda em outra variação de cada uma das modalidades
acima e variações, Ra é etil.
Ainda em outra variação de cada uma das modalidades acima e variações, Rb é selecionado do grupo que consiste em halo e tosil.
2 0 Exemplos particulares de compostos de acordo com a
presente invenção incluem, sem limitação:
5-(2 - flúor-4 -iodofenilamino)-3,8-dimetilpirido[2,3- d] pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;
5-(2 - flúor-4 -iodofenilamino)-3-(2-hidroxietil)-8-
metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;
metil 2-(5-(2 -flúor-4-iodofenilamino)-8-metil-4,7-
dioxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato;
5-(2 - flúor-4 -iodofenilamino)-3,6,8-trimetilpirido [2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;
(S)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3Η,8Η) diona;
(R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3Η,8H) diona;
(S) -6-Cloro-3-(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) diona,·
(R) -3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4 , 7 (3H, 8H) -diona;
(S) -5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2,3- dihidroxipropil)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4, 7 (3H, 8H) -diona;
(R) -5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2,3- dihidroxipropil)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7 (3H1 8H) -diona;
5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2-hidroxietil)-6,8- dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4 , 7(3H, 8H)-diona;
5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;
(S)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4, 7 (3H, 8H) -diona;
5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2-hidroxietil)-6,8- dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4 , 7(3H1 8H)-diona;
5-(2-Fluorfenilamino)-3-(2-hidroxietil)-6,8- dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4 , 7(3H,8H)-diona;
(R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(4-etinil-2- fluorfenilamino)-6,8-dimetilpirido[2 , 3-d]pirimidina- 4,7(3Η, 8Η) -diona;
6 - flúor-5 -(2 - flúor-4 -iodofenilamino)-3-(2- hidroxietil)-8-metilpirido[2, 3-d] pirimidina-4 , 7(3H18tf)- diona;
(R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-flúor-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3tf,8tf) diona;
(S) -3-(2,3-Dihidroxipropi1)-6-flúor-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8tf) diona;
(i?) -5- (4- Bromo-2-fluorfenilamino) -3- (2,3- dihidroxipropil)-6-flúor-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 4, 7 (3H, 8H) -diona;
(S)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(4-etinil-2- fluorfenilamino)-6-flúor-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 4, 7 (3H, 8H) -diona;
(R)-3-(2,3-dihidroxipropil)-5-(4-etinil-2- fluorfenilamino)-6-flúor-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7 (3H, 8H) -diona;
(R)-N- (4-(3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-flúor-8-metil-4, dioxo-3,4,7,8 -tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-5 -ilamino) 3 -fluorfenil)metanosulfonamida;
3-(1,3-Dihidroxipropan-2-il)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H18H) diona;
3-(1,3-Dihidroxipropan-2-il)-6-flúor-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) diona;
5-(2 -flúor-4 -iodofenilamino)-3-(2-hidroxietoxi)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; (R)-3- (2,3-Dihidroxipropoxi)- 5-(2-flúor-4
iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona;
(R)-3-(2,3-Dihidroxipropoxi)-6-flúor-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,SH) - diona;
(R)-5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-6-cloro-3-(2,3- dihidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) diona;
6-Cloro-5-(2 -flúor-4 -iodofenilamino)-3-(2- hidroxietil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona;
5-(2 -flúor-4 -iodofenilamino)-3-(3-hidroxipropil)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H1 QH) -diona;
6-Cloro-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(3- hidroxipropi1)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H1 8H) - diona;
5-(4-Bromo-2 -fluorfenilamino)-3-(3-hidroxipropil)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;
5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-6-cloro-3-(3- hidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona;
5-(4-Bromo-2-clorofenilamino)-3-(3-hidroxipropil)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;
5-(4-Bromo-2-clorofenilamino)-6-cloro-3-(3- hidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H1 8H) - diona;
3-(2-(Dimetilamino)etil)-5-(2-flúor-4-iodofenilamino) 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4 , 7(3H,8H)-diona;
5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2-hidroxipropil)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3tf,8tf)-diona;
(S)-3-(2,4-Dihidroxibutil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3tf,8tf)- diona;
6-Cloro-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2-
hidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3tf, 8tf)- diona;
(S)-5-(4-Bromo-2-fIuorfenilamino)-3-(2,3- dihidroxipropil)-6-flúor-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 4, 7(3tf,8tf)-diona;
3-Benzil-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H)-diona;
3-(1,3-Dihidroxipropan-2-il)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4, 7 (3tf, 8H) -diona;
(S)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(4-etinil-2- fluorfenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4 , 7(3tf, 8tf)-diona;
2-flúor-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3,8- dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;
5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3,8-dimetil-2- (metilamino)pirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;
5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-2,3,8 -1rimetilpirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,8-dimetilpirido[2,3-
d]pirimidina-4,7(1H,8H)-diona;
3- (5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8-metil-4,7-dioxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-1(4H)-il)propanamida;
N-(2-(5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8-metil-4,7-dioxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-1(4H)-il)etil)acetamida; 5-(2 - flúor-4 -iodofenilamino)-1-(2-hidroxietil)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(1H,8H)-diona;
2-(5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8-metil-4,7-dioxo-7,8 dihidropirido[2,3-d]pirimidin-1(4H)-il)-N-metilacetamida;
l-etil-5- (2-flúor-4-iodofenilamino)-8-metilpirido[2 , 3 d]pirimidina-4,7(1H,8H)-diona;
3-ciclopropil-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;
(S)-5-(4-bromo-2-clorofenilamino)-3-(2,3- dihidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H) diona;
(S)-3-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona;
3-(2 -aminoetoxi)-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- metilpirido [2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;
3-(3-aminopropil)-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;
3-(2-aminoetil)-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;
5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8-metil-3-(pirrolidin-3- ilmetil)pirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;
(S)-5-(2-cloro-4-iodofenilamino)-3-(2,3- dihidroxipropil)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H) diona;
(S)-5-(4-bromo-2-fluorfenilamino)-3- (2,3- dihidroxipropil)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H) diona;
(S)-3-(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[4,3-d]pirimidina- 4 , 7 (3Η,6Η)-diona;
(R)-3-(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[4,3-d]pirimidina- 4,7(3H,6H)-diona;
5-(2 - flúor-4 -iodofenilamino)-3-(2-hidroxietoxi)-6,8-
dimetilpirido[4,3-d]pirimidina-4,7(3H,6H)-diona;
5-(2 - flúor-4 -iodofenilamino)-3-(3-hidroxipropil)-6,8- dimetilpirido[4,3-d]pirimidina-4,7(3H,6H)-diona; e
5-(2 - flúor-4 -iodofenilamino)-3-(2-hidroxietil)-6,8- dimetilpirido[4,3-d]pirimidina-4,7(3H,6H)-diona.
Além disso, exemplos particulares de compostos de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação:
(R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4, 7 (3H, 8H) -diona;
(S)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4, 7 (3H, 8H) -diona;
(R) -3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-flúor-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona;
(S)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-flúor-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona,·
(S) - 3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(4-etinil-2-
fluorfenilamino)-6-flúor-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 4 , 7(3H, 8H)-diona;
(R)-3-(2,3-dihidroxipropil)-5-(4-etinil-2- fluorfenilamino)-6-flúor-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 3 0 4, 7 (3H, 8H)-diona; 3- (1,3-Dihidroxipropan-2-il)-6-flúor-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona,· e
(R)-3-(2,3-Dihidroxipropoxi)-6-flúor-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H1 8H) - diona.
Observa-se que os compostos da presente invenção podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, éster bio-hidrolisável, amida bio-hidrolisável, carbamato bio- hidrolisável, solvato, hidrato ou pró-fãrmaco destes. Por exemplo, o composto opcionalmente compreende um substituinte que pode ser convertido in vivo em um substituinte diferente como, por exemplo, um hidrogênio.
Observa-se ainda que o composto pode estar presente em uma mistura de estereoisômeros, ou o composto pode compreender um único estereoisômero.
Em outro de seus aspectos, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende como um ingrediente ativo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima. Em uma variação particular, a composição é uma formulação sólida adaptada para administração oral. Em outra variação particular, a composição é uma formulação líquida adaptada para administração oral. Ainda em outra variação particular, a composição é um comprimido. Ainda em outra variação particular, a composição é uma formulação líquida adaptada para administração parenteral.
Em outro de seus aspectos, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima, em que a 3 0 composição é adaptada para administração por uma via selecionada do grupo que consiste em administração oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossômica, por meio de inalação, por via vaginal, intra-ocular, por meio de liberação local (por exemplo, por cateter ou endoprótese) , por via subcutânea, intra-adiposa, intra-articular e intratecal.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um kit que compreende um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima; e instruções que compreendem uma ou mais formas de informação selecionadas do grupo que consiste na indicação de um estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informações de armazenamento para a composição, informações de dosagem e instruções sobre como administrar a composição. Em uma variação particular, o kit compreende o composto em uma forma de doses múltiplas.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um artigo manufaturado que compreende um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima; e materiais de embalagem. Em
2 0 uma variação, o material de embalagem compreende um
recipiente para abrigar o composto. Em uma variação particular, o recipiente compreende um rótulo que indica um ou mais membros do grupo que consiste em um estado de doença para o qual o composto deve ser administrado, informações de armazenamento, informações de dosagem e/ou instruções sobre como administrar o composto. Em outra variação, o artigo manufaturado compreende o composto na forma de doses múltiplas.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um método
3 0 terapêutico que compreende a administração de um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima a um indivíduo.
Em outro de seus aspectos, é fornecido um método de inibição de uma Protexna-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) que compreende o contato da MEK com um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um método de inibição de uma Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) que compreende a presença de um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima em um indivíduo a fim de inibir a MEK in vivo.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um método de inibição de Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) que compreende a administração de um primeiro composto a um indivíduo que é convertido in vivo em um segundo composto, em que o segundo composto inibe a MEK in vivo, o segundo composto sendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima.
Em outro de seus aspectos, é fornecido um método de tratamento de um estado de doença para o qual uma Proteína- Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) possui atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, o método compreendendo a presença de um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima em um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para o estado de doença.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um método de tratamento de um estado de doença para o qual uma Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) possui 3 0 atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, o método compreendendo a administração de um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima a um indivíduo, em que o composto está presente no indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para o estado de doença.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um método de tratamento de um estado de doença para o qual uma Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) possui atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, o método compreendendo a administração de um primeiro composto a um indivíduo que é convertido in vivo em um segundo composto, em que o segundo composto inibe a MEK in vivo. Observa-se que os compostos da presente invenção podem ser o primeiro ou o segundo composto.
Em uma variação de cada um dos métodos acima, o estado de doença é selecionado do grupo que consiste em distúrbios hiperproliferativos cancerosos (por exemplo, câncer do cérebro, pulmão, de células escamosas, da bexiga, gástrico,
2 0 pancreático, da mama, da cabeça e pescoço, renal, ovariano,
próstata, cólon-retal, epidermóide, esofágico, testicular, ginecológico ou da tireóide); distúrbios
hiperproliferativos não cancerosos (por exemplo, hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), re- estenose e hipertrofia prostática benigna (BPH)); pancreatite; doença renal; dor; prevenção da implantação de blastócito; tratamento de doenças relacionadas à vasculogênese ou angiogênese (por exemplo, angiogênese tumoral, doenças inflamatórias agudas e crônicas, tais como
3 0 artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças cutâneas, tais como, psorlase, eczema, e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e ovariano, câncer de mama, pulmão, pancreático, de próstata, do cólon e epidermóide); asma; quimiotaxia de neutrófilos (por exemplo, lesão de re-perfusão no infarto do miocárdio e no acidente vascular cerebral e artrite inflamatória); choque séptico; doenças mediadas por células T nas quais a
supressão imunológica seria útil (por exemplo, a prevenção de rejeição de transplante de órgãos, doença enxerto versus hospedeiro, lúpus eritematoso, esclerose múltipla e artrite reumatóide); aterosclerose; inibição de respostas de queratinócitos aos coquetéis de fator de crescimento;
doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e outras doenças.
Em outra variação de cada um dos métodos acima, a Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) é MEKl. Ainda em outra variação de cada um dos métodos acima, a Proteína- Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) é MEK2.
2 0 Em outro de seus aspectos, é fornecido um método de
inibição de uma Quinase Regulada por Sinal Extracelular (ERK) que compreende o contato da ERK com um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um método
de inibição de Quinase Regulada por Sinal Extracelular (ERK) que compreende a presença de um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima em um indivíduo a fim de inibir a ERK in vivo.
Ainda em outro de seus aspectos, é fornecido um método
3 0 de inibição de Quinase Regulada por Sinal Extracelular (ERK) que compreende a administração de um primeiro composto a um indivíduo que é convertido in vivo em um segundo composto, em que o segundo composto inibe a ERK in vivo, o segundo composto sendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima.
Em uma variação dos métodos acima, a Quinase Regulada por Sinal Extracelular (ERK) é ERKl. Em outra variação dos métodos acima, a Quinase Regulada por Sinal Extracelular (ERK) é ERK2.
Em outro de seus aspectos, é fornecido um método de
tratamento de um estado de doença para o qual uma mutação no gene B-Raf contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, incluindo, por exemplo, melanomas, câncer do pulmão, câncer do cólon e outros tipos
de tumor.
Ainda em outro de seus aspectos, a presente invenção está relacionada ao uso de um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima como um medicamento.
Ainda em outro de seus aspectos, a presente invenção
2 0 está relacionada ao uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima na fabricação de um medicamento para a inibição de uma Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK).
Ainda em outro de seus aspectos, a presente invenção
2 5 está relacionada ao uso de um composto de acordo com
qualquer uma das modalidades e variações acima na fabricação de um medicamento para o tratamento de um estado de doença para o qual uma Proteina-Quinase Ativada por Mitógeno (MEK) possui atividade que contribui para a
3 0 patologia e/ou sintomatologia do estado de doença. Ainda em outro de seus aspectos, a presente invenção está relacionada ao uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos; pancreatite; doença renal; dor; doenças que envolvem a implantação de blastócito; doenças relacionadas à vasculogênese ou angiogênese; asma; quimiotaxia de neutrófilos; e choque séptico. Sais, hidratos e pró-fármacos de inibidores de MEK Deve-se reconhecer que os compostos da presente
invenção podem estar presentes e, opcionalmente, administrados, na forma de sais, hidratos e pró-fármacos que são convertidos in vivo nos compostos da presente invenção. Por exemplo, está dentro do escopo da presente invenção a conversão dos compostos da presente invenção e o seu uso na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de vários ácidos e bases orgânicas e inorgânicas de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica.
Quando os compostos da presente invenção possuírem uma 2 0 forma de base livre, os compostos poderão ser preparados como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, por exemplo, hidrohaletos como, por exemplo, cloridrato,
2 5 hidrobrometo, hidroiodeto; outros ácidos minerais e seus
sais correspondentes, tais como sulfato, nitrato, fosfato etc.; e alquil e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato; e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes, tais
3 0 como acetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato e ascorbato. Sais de adição de ácido da presente invenção adicionais incluem, sem limitação: adipato, alginato, arginato, aspartato, bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, ciclopentanopropionato, digluconato, diidrogenfosfato, dinitrobenzoato,
dodecilsulfato, fumarato, galacterato (do ácido múcico), galacturonato, glucoheptaoato, gliconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isotionato, iso-butirato, lactato, lactobionato, malato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato,
monoidrogenfosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato e ftalato. Deve-se reconhecer que as formas de base livre diferirão tipicamente um pouco de suas respectivas formas de sal em suas propriedades físicas como, por exemplo, solubilidade em solventes polares, mas, fora isso, os sais são equivalentes às suas respectivas formas de base livre para os objetivos da presente invenção.
Quando os compostos da presente invenção possuem uma forma de ácido livre, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável pode ser preparado por reação da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Exemplos dessas bases são hidróxidos de metais alcalinos, incluindo hidróxidos de potássio, sódio e lítio; hidróxidos de metais 3 0 alcalinos terrosos como, por exemplo, hidróxidos de bário e cálcio; alcóxidos de metais alcalinos, por exemplo, etanolato de potássio e propanolato de sódio; e várias bases orgânicas, tais como hidróxido de amônio, piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Também estão incluídos os sais de alumínio dos compostos da presente invenção. Sais de base adicionais da presente invenção incluem, sem limitação: sais de cobre, férricos, ferrosos, de lítio, de magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, de sódio e de zinco. Sais de bases orgânicas incluem, sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iônica, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina),
diciclohexilamina, dietanolamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N- etilmorfolino, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolino, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris-(hidroximetil)-metilamina
(trometamina). Deve-se reconhecer que as formas de ácido livre diferirão tipicamente um pouco de suas respectivas formas de sal em suas propriedades físicas como, por exemplo, solubilidade em solventes polares, mas, fora isso, os sais são equivalentes às suas respectivas formas de ácido livre para os objetivos da presente invenção.
Compostos da presente invenção que compreendem grupos 3 0 básicos que contêm nitrogênio podem ser quaternizados com agentes como (Ci-4) alquil haletos, por exemplo, metil, etil, iso-propil e terc-butil cloretos, brometos e iodetos; di (Ci-4) alquil sulfatos, por exemplo, dimetil, dietil e diamil sulfatos; (Cio-ιβ) alquil haletos, por exemplo, decil, dodecil, lauril, miristil e estearil cloretos, brometos e iodetos; e aril (C1-4) alquil haletos, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Tais sais permitem a preparação de compostos da presente invenção tanto hidrossolúveis quanto solúveis em óleo. iV-óxidos de compostos de acordo com a presente
invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles com habilidades na técnica. Por exemplo, JV-óxidos podem ser preparados por tratamento de uma forma não oxidada do composto com um agente oxidante (por exemplo, ácido trifluorperacético, ácido permaléico, ácido perbenzóico, ácido peracético, ácido
meta-cloroperoxibenzóico, ou semelhantes) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, um hidrocarboneto halogenado como, por exemplo, diclorometano) a aproximadamente 0°C. Alternativamente, os N-oxidos dos compostos podem ser preparados a partir dos N-óxidos de um material de partida apropriado.
Pró-fármacos derivados de compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por modificação de substituintes de compostos da presente invenção, que são então convertidos in vivo em um substituinte diferente. Observa-se que, em muitos casos, os próprios pró-fármacos também se incluem no escopo da gama de compostos de acordo com a presente invenção. Por exemplo, podem ser preparados 3 0 pró-fármacos por reação de um composto com um agente de carbamilação (por exemplo, 1,1-aciloxialquilcarbono- cloridrato, para-nitrofenil carbonato, ou semelhantes) ou com um agente de acilação. Exemplos adicionais de métodos de produção de pró-fármacos são descritos em Saulnier e cols.(1994), Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985.
Também podem ser feitos derivados protegidos de compostos da presente invenção. Exemplos de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção podem ser encontrados em T.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3* edição, John Wiley & Sons, Inc.
1999 .
Os compostos da presente invenção também podem ser preparados ou formados convenientemente durante o processo da invenção como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser preparados convenientemente por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, com o uso de solventes orgânicos, tais como dioxina, tetrahidrofurano ou metanol.
Um "sal farmaceuticamente aceitável", como aqui usado, visa englobar qualquer composto de acordo com a presente invenção que seja utilizado na forma de um sal deste, especialmente quando o sal conferir ao composto propriedades farmacocinéticas aprimoradas, quando comparado com a forma livre do composto ou uma forma de sal diferente do composto. A forma de sal farmaceuticamente aceitável também pode conferir inicialmente propriedades farmacocinéticas desejáveis ao composto, as quais ele não possuía previamente, e pode até mesmo afetar positivamente a farmacodinâmica do composto com relação à sua atividade terapêutica no corpo. Um exemplo de uma propriedade farmacocinética que pode ser afetada favoravelmente é a maneira pela qual o composto é transportado através das membranas celulares, o que, por sua vez, pode afetar direta e positivamente a absorção, distribuição, biotransformação e excreção do composto. Embora a via de administração da composição farmacêutica seja importante e vários fatores anatômicos, fisiológicos e patológicos possam afetar de forma crítica a biodisponibilidade, a solubilidade do composto é normalmente dependente do caráter da forma de sal em particular deste que é utilizada. Aqueles com habilidades na técnica observarão que uma solução aquosa do composto fornecerá a absorção mais rápida do composto para dentro do corpo de um indivíduo tratado, enquanto soluções e suspensões lipídicas, bem como as formas de dosagem sólidas, causarão uma absorção menos rápida do composto. Composições que compreendem inibidores de MEK
Diversas composições e métodos de administração podem ser usados em conjunto com os compostos da presente invenção. Essas composições podem incluir, além dos compostos da presente invenção, excipientes farmacêuticos convencionais e outros agentes farmaceuticamente inativos convencionais. Adicionalmente, as composições podem incluir agentes ativos além dos compostos da presente invenção. Esses agentes ativos adicionais podem incluir compostos adicionais de acordo com a invenção e/ou um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos.
As composições podem estar em forma gasosa, líquida, semilíquida ou sólida, formuladas de uma forma adequada à via de administração a ser usada. Para administração oral, são tipicamente usadas cápsulas e comprimidos. Para administração parenteral, a reconstituição de um pó liofilizado, preparado como aqui descrito, é tipicamente usada.
As composições que compreendem compostos da presente invenção podem ser administradas ou co-administradas por via oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra- arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossômica, por meio de inalação, por via vaginal, intra-ocular, por meio de liberação local (por exemplo, por cateter ou endoprótese), por via subcutânea, intra-adiposa, intra-articular ou intratecal. Os compostos e/ou as composições de acordo com a invenção também podem ser administrados ou co-administrados em formas de dosagem de liberação lenta.
Os inibidores de MEK e as composições que os compreendem podem ser administrados ou co-administrados em qualquer forma de dosagem convencional. A co-administração no contexto desta invenção visa significar a administração de mais de um agente terapêutico, um dos quais inclui um inibidor de MEK, na evolução de um tratamento coordenado para a obtenção de um melhor resultado clínico. Essa co- administração também pode ser coincidente, ou seja, ocorrer durante períodos de tempo superpostos.
As soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, subcutânea ou tópica podem opcionalmente incluir um ou mais dos seguintes componentes: um diluente estéril, por exemplo, água para injeção, solução salina, óleo fixo, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antimicrobianos, por exemplo, álcool benzílico e metil parabenos; antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico e bissulfito de sódio; agentes quelantes, por exemplo, ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA); tampões, por exemplo, acetatos, citratos e fosfatos; agentes pará o ajuste da tonicidade como, por exemplo, cloreto de sódio ou dextrose, e agentes para ajuste da acidez ou alcalinidade da composição, por exemplo, agentes ou tampões alcalinos ou acidificantes como, por exemplo, carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, ácido clorídrico e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético e cítrico. As preparações parenterais podem opcionalmente ser contidas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose única ou de doses múltiplas feitos de vidro, plástico ou outro material adequado.
Quando os compostos de acordo com a presente invenção exibem solubilidade insuficiente, podem ser usados métodos para a solubilização dos compostos. Esses métodos são conhecidos por aqueles com habilidade na técnica e incluem, sem limitação, o uso de co-solventes como, por exemplo, dimetilsulfóxido (DMSO), o uso de tensoativos, por exemplo, TWEEN, ou a dissolução em bicarbonato de sódio aquoso. Derivados dos compostos, por exemplo, pró-fármacos dos compostos, também podem ser usados na formulação de composições farmacêuticas eficazes.
Com a mistura ou adição de compostos de acordo com a presente invenção a uma composição, pode ser formada uma solução, suspensão, emulsão ou semelhante. A forma da composição resultante dependerá de diversos fatores, incluindo o modo de administração desejado, e a solubilidade do composto no transportador ou veículo selecionado. A concentração eficaz necessária para melhorar a doença tratada pode ser determinada empiricamente.
As composições de acordo com a presente invenção são opcionalmente fornecidas para administração a seres humanos e animais em formas de dose unitária como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, pós secos para inaladores, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis e soluções ou suspensões orais, e emulsões óleo- água que contêm quantidades adequadas dos compostos, particularmente dos sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência os sais de sódio, destes. Os compostos farmacêutica e terapeuticamente ativos e derivados destes são formulados e administrados tipicamente em formas de dose unitária ou em formas de doses múltiplas. O termo "formas de dose unitária", como aqui usado, refere-se às unidades fisicamente distintas adequadas aos indivíduos humanos e animais e embaladas individualmente, como é conhecido na técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada do composto terapeuticamente ativo suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o transportador, veículo ou diluente farmacêutico necessário. Exemplos de formas de dose unitária incluem ampolas e seringas embaladas individualmente, comprimidos ou cápsulas. As formas de dose unitária podem ser administradas em frações ou múltiplos destas. Uma forma de doses múltiplas é formada por diversas formas de dose unitária idênticas, embaladas em um único recipiente, a serem administradas em forma de dose unitária segregada. Exemplos de formas de doses múltiplas incluem 3 0 frascos, garrafas de comprimidos ou cápsulas ou garrafas de mililitros ou litros. Dessa forma, a forma de doses múltiplas é um múltiplo de doses unitárias que não são segregadas no processo de embalagem.
Além de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção, a composição pode compreender: um diluente, por exemplo, lactose, sacarose, fosfato dicálcico ou carboximetilcelulose; um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco; e um aglutinante como, por exemplo, amido, gomas naturais, por exemplo, goma acácia-gelatina, glicose, melaços, polvinilpirrolidina, celuloses e derivados destas, povidona, crospovidonas e outros aglutinantes conhecidos por aqueles com habilidades na técnica. As composições líquidas farmaceuticamente administráveis podem ser preparadas, por exemplo, por dissolução, dispersão ou outra forma de mistura de um composto ativo, como definido acima, e adjuvantes farmacêuticos opcionais, em um veículo como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol, e semelhantes, para formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada também poderá conter quantidades menores de substâncias auxiliares, tais como agentes umidificantes, agentes emulsificantes ou agentes solubilizantes, agentes de tamponamento do pH e semelhantes, por exemplo, acetato, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, sódio acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, e outros agentes desse tipo. Os reais métodos de preparação dessas formas de dosagem são conhecidos na técnica ou ficarão evidentes para aqueles com habilidades na técnica; por exemplo, veja "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15a Edição, 1975. A composição ou formulação a ser administrada conterá, em qualquer caso, uma quantidade suficiente de um inibidor da presente invenção para reduzir a atividade de MEK in vivo, tratando, dessa forma, o estado de doença do indivíduo.
As formas de dosagem ou as composições podem compreender opcionalmente um ou mais compostos de acordo com a presente invenção na faixa de 0,005% a 100% (peso/peso) , com o restante compreendendo substâncias adicionais, tais como aquelas aqui descritas. Para administração oral, uma composição farmaceuticamente aceitável pode opcionalmente compreender qualquer um ou mais excipientes comumente empregados, tais como, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, Iactose, amido, estearato de magnésio, talco, derivados de celulose, croscarmelose sódica, glicose, sacarose, carbonato de magnésio, sacarina sódica, talco. Essas composições incluem soluções, suspensões, comprimidos, cápsulas, pós, pós secos para inaladores e formulações de liberação sustentada, tais como, sem limitação, implantes e sistemas de liberação microencapsulada, e polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, tais como colágeno, acetato de etileno vinil, polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido polilático e outros. Métodos para a preparação dessas formulações são conhecidos por aqueles com habilidades na técnica. As composições podem opcionalmente conter 0,01%- 100% (peso/peso) de um ou mais inibidores de MEK, opcionalmente 0,1-95% e, opcionalmente, 1-95%.
Sais dos inibidores, preferivelmente sais de sódio, podem ser preparados com veículos que protegem o composto contra a eliminação rápida do corpo, por exemplo, formulações ou revestimentos de liberação programada. As formulações podem ainda incluir outros compostos ativos para obter as combinações de propriedades desejadas. Formulações para administração oral
Formas de dosagem farmacêutica oral podem estar como um sólido, gel ou líquido. Exemplos de formas de dosagem sólidas incluem, sem limitação, comprimidos, cápsulas, grânulos e pós a granel. Exemplos mais específicos de comprimidos orais incluem comprimidos compactados, tabletes mastigáveis e comprimidos que podem ter revestimento entérico, revestidos com açúcar ou com película. Exemplos de cápsulas incluem cápsulas de gelatina rígida ou macia. Grânulos e pós podem ser fornecidos em formas não efervescentes ou efervescentes. Cada uma pode ser combinada com outros ingredientes conhecidos por aqueles com habilidades na técnica.
Em certas modalidades, os compostos de acordo com a presente invenção são fornecidos como formas de dosagem sólidas, de preferência cápsulas ou comprimidos. Os comprimidos, as pílulas, cápsulas, pastilhas e semelhantes podem opcionalmente conter um ou mais dos seguintes ingredientes, ou compostos de natureza similar: um aglutinante; um diluente; um agente de desintegração; um lubrificante; um glidante; um agente adoçante; e um agente flavorizante.
Exemplos de aglutinantes que podem ser usados incluem, sem limitação, celulose microcristalina, goma tragacanto, solução de glicose, mucilagem de acácia, solução de gelatina, sacarose e pasta de amido. Exemplos de lubrificantes que podem ser usados incluem, sem limitação, talco, amido, estearato de magnésio ou cálcio, licopódio e ácido esteárico.
Exemplos de diluentes que podem ser usados incluem, sem limitação, lactose, sacarose, amido, caulim, sal, manitol e fosfato dicálcico.
Exemplos de glidantes que podem ser usados incluem, sem limitação, dióxido de silício coloidal.
Exemplos de agentes de desintegração que podem ser usados incluem, sem limitação, croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, ácido algínico, amido de milho, amido de batata, bentonita, metilcelulose, ágar e carboximetilcelulose.
Exemplos de agentes corantes que podem ser usados incluem, sem limitação, qualquer um dos corantes hidrossolúveis certificados e aprovados FD e C, misturas destes; e corantes não hidrossolúveis FD e C suspensos em hidrato de alumina.
Exemplos de agentes adoçantes que podem ser usados incluem, sem limitação, sacarose, lactose, manitol e agentes adoçantes artificiais, tais como ciclamato de sódio e sacarina, e qualquer um entre os vários sabores secos por pulverização.
Exemplos de agentes flavorizantes que podem ser usados incluem, sem limitação, sabores naturais extraídos de plantas como, por exemplo, frutas, e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação agradável, como, sem limitação, menta e salicilato de metila.
Exemplos de agentes umectantes que podem ser usados incluem, sem limitação, monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monõlaurato de dietileno glicol e lauril éter de polioxietileno.
Exemplos de revestimentos antieméticos que podem ser usados incluem, sem limitação, ácidos graxos, gorduras, ceras, goma-laca, goma-laca amoniada e acetato ftalatos de celulose.
Exemplos de revestimentos de película que podem ser usados incluem, sem limitação, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polietileno glicol 4000 e acetato ftalato de celulose.
Caso seja desejada a administração oral, o sal do composto poderá opcionalmente ser fornecido em uma composição que o proteja do ambiente ácido do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formulada em um revestimento entérico que mantém sua integridade no estômago e libera o composto ativo no intestino. A composição também pode ser formulada em combinação com um antiácido ou com outro ingrediente desse tipo.
Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode opcionalmente ainda compreender um veículo líquido como, por exemplo, um óleo graxo. Além disso, as formas de dosagem unitárias podem opcionalmente ainda compreender vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos.
Os compostos de acordo com a presente invenção também podem ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, xarope, wafer, granulado, goma de mascar ou semelhante. Um xarope pode opcionalmente compreender, além dos compostos ativos, sacarose como agente adoçante e certos conservantes, corantes e colorantes e sabores.
Os compostos da presente invenção também podem ser misturados com outros materiais ativos que não prejudiquem a ação desejada, ou com materiais que suplementam a ação desejada como, por exemplo, antiácidos, bloqueadores H2 e diuréticos. Por exemplo, caso um composto seja usado para o tratamento de asma ou hipertensão, ele poderá ser usado com outros agentes broncodilatadores e anti-hipertensivos, respectivamente.
Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser incluídos em comprimidos que compreendem os compostos da presente invenção incluem, sem limitação, aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes de desintegração, agentes corantes, agentes flavorizantes e agentes umectantes. Comprimidos com revestimento entérico, em função do revestimento entérico, resistem à ação do ácido do estômago e se dissolvem ou desintegram no pH neutro ou alcalino dos intestinos. Comprimidos revestidos com açúcar podem ser comprimidos compactados, aos quais são aplicadas diferentes camadas de substâncias
farmaceuticamente aceitáveis. Comprimidos revestidos com película podem ser comprimidos compactados que foram revestidos com polímeros ou outro revestimento adequado. Comprimidos compactados múltiplos podem ser comprimidos compactados feitos por mais de um ciclo de compressão com a utilização das substâncias farmaceuticamente aceitáveis mencionadas previamente. Agentes corantes também podem ser usados em comprimidos. Agentes flavorizantes e adoçantes podem ser usados em comprimidos, e são especialmente úteis na formação de comprimidos e tabletes mastigáveis. Exemplos de formas de dosagem oral líquida que podem ser usadas incluem, sem limitação, soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões
reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes e de preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes.
Exemplos de soluções aquosas que podem ser usadas incluem, sem limitação, elixires e xaropes. Como aqui usados, elixires referem-se às preparações hidroalcoólicas transparentes, adocicadas. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados em elixires incluem, sem limitação, solventes. Exemplos específicos de solventes que podem ser usados incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. Como aqui usados, xaropes referem-se às soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose. Xaropes podem opcionalmente ainda compreender um conservante.
Emulsões referem-se aos sistemas de duas fases nos quais um líquido está disperso na forma de pequenos glóbulos através de outro líquido. Emulsões podem opcionalmente ser emulsões óleo-em-água ou água-em-óleo. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados em emulsões incluem, sem limitação, líquidos não aquosos, agentes emulsificantes e conservantes.
Exemplos de substâncias farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usadas em grânulos não efervescentes, a serem reconstituídos em uma forma de dosagem oral líquida, incluem diluentes, agentes adoçantes e umectantes.
Exemplos de substâncias farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usadas em grânulos efervescentes, a serem reconstituídos em uma forma de dosagem oral líquida, incluem ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono.
Agentes corantes e flavorizantes podem opcionalmente ser usados em todas as formas de dosagem acima.
Exemplos específicos de conservantes que podem ser usados incluem glicerina, metil e propilparabeno, ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool.
Exemplos específicos de líquidos não aquosos que podem ser usados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão.
Exemplos específicos de agentes emulsificantes que podem ser usados incluem gelatina, acácia, tragacanto, bentonita, e tensoativos como, por exemplo, monooleato 'de polioxietileno sorbitano.
Exemplos específicos de agentes de suspensão que podem ser usados incluem carboximetilcelulose sódica, pectina, tragacanto, Veegum e acácia. Diluentes incluem lactose e sacarose. Agentes adoçantes incluem sacarose, xaropes, glicerina e agentes adoçantes artificiais como, por exemplo, ciclamato de sódio e sacarina.
Exemplos específicos de agentes umidificantes que podem ser usados incluem monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e lauril éter de polioxietileno.
Exemplos específicos de ácidos orgânicos que podem ser usados incluem ácido cítrico e tartárico.
Fontes de dióxido de carbono que podem ser usadas em composições efervescentes incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Agentes corantes incluem qualquer um dos corantes hidrossolúveis aprovados certificados FD e C, e misturas destes.
Exemplos específicos de agentes flavorizantes que podem ser usados incluem sabores naturais extraídos de plantas como, por exemplo, frutas, e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação gustativa agradável.
Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão em, por exemplo, carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos, é preferivelmente encapsulada 10 em uma cápsula de gelatina. Essas soluções, e sua preparação e encapsulação, são reveladas nas Patentes U.S. Nos 4.328.245, 4.409.239 e 4.410.545. Para uma forma de dosagem líquida, a solução, por exemplo, em um polietileno glicol, pode ser diluída com uma quantidade suficiente de 15 um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, para ser facilmente medida para administração.
Alternativamente, formulações orais líquidas ou semi- sólidas podem ser preparadas por dissolução ou dispersão do 20 composto ativo ou sal em óleos vegetais, glicóis, triglicerídeos, ésteres de propileno glicol (por exemplo, carbonato de propileno) e outros veículos desse tipo, e encapsulação dessas soluções ou suspensões em cascas de cápsula de gelatina dura ou macia. Outras formulações úteis 25 incluem aquelas apresentadas nas Patentes U.S. Nos Re 28.819 e 4.358.603 .
Injetáveis, soluções e emulsões
A presente invenção também se dirige às composições projetadas para administrar os compostos da presente 3 0 invenção por administração parenteral, geralmente caracterizada por injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Injetáveis podem ser preparados em qualquer forma convencional, por exemplo, como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas à solução ou suspensão em um líquido antes da injeção, ou como emulsões.
Exemplos de excipientes que podem ser usados em conjunto com injetáveis de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação, água, solução salina, dextrose, glicerol ou etanol. As composições injetáveis também podem opcionalmente compreender quantidades menores de substâncias auxiliares atóxicas, tais como agentes umidificantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento do pH, estabilizadores, intensificadores da solubilidade, e outros agentes desse tipo como, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas. A implantação de um sistema de liberação lenta ou de liberação sustentada, de tal forma que seja mantido um nível de dosagem constante (veja, por exemplo, Patente U.S. N0 3.710.795), também é aqui contemplada. A percentagem de composto ativo contida nessas composições parenterais é altamente dependente da natureza específica deste, assim como da atividade do composto e das necessidades do indivíduo.
A administração parenteral das formulações inclui administrações intravenosas, subcutâneas e intramusculares. Preparações para administração parenteral incluem soluções estéreis prontas para injeção, produtos solúveis estéreis secos, por exemplo, os pós liofilizados aqui descritos, prontos para serem combinados com um solvente imediatamente antes do uso, incluindo comprimidos hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtos insolúveis secos estéreis a serem combinados com um veículo imediatamente antes do uso, e emulsões estéreis. As soluções podem ser aquosas ou não aquosas.
Quando administrados por via intravenosa, exemplos de veículos adequados incluem, sem limitação, soro fisiológico ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), e soluções que contêm agentes espessantes e solubilizantes como, por exemplo, glicose, polietileno glicol e polipropileno glicol e misturas destes.
Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem opcionalmente ser usados em preparações parenterais incluem, sem limitação, veículos aquosos, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes emulsificantes, agentes seqüestrantes ou quelantes e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de veículos aquosos que podem opcionalmente ser usados incluem injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextrose isotônica, injeção de água estéril, dextrose e injeção de Ringer-Iactato.
Exemplos de veículos parenterais não aquosos que podem opcionalmente ser usados incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de gergelim e óleo de amendoim.
Podem ser adicionados agentes antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas às preparações parenterais, particularmente quando as preparações são embaladas em recipientes multidoses e, dessa forma, projetadas para serem armazenadas e terem várias alíquotas removidas. Exemplos de agentes antimicrobianos que podem ser usados incluem fenóis ou cresóis, mercuriais, álcool benziIico, clorobutanol, ésteres de ácido metil e propil p-hidroxibenzóico, timerosal, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio.
Exemplos de agentes isotônicos que podem ser usados incluem cloreto de sódio e dextrose. Exemplos de tampões que podem ser usados incluem fosfato e citrato. Exemplos de antioxidantes que podem ser usados incluem bissulfato de sódio. Exemplos de anestésicos locais que podem ser usados incluem cloridrato de procaína. Exemplos de agentes de suspensão e dispersão que podem ser usados incluem carboximetilcelulose sódica, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona. Exemplos de agentes emulsificantes que podem ser usados incluem Polissorbato 80 (TWEEN 80). Um agente seqüestrante ou quelante de íons de metal inclui EDTA.
Veículos farmacêuticos também podem opcionalmente incluir álcool etílico, polietileno glicol e propileno glicol para veículos miscíveis em água, e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ou ácido lático para ajuste do pH.
A concentração de um inibidor na formulação parenteral pode ser ajustada de tal forma que uma injeção administre uma quantidade farmaceuticamente eficaz suficiente para produzir o efeito farmacológico desejado. A concentração exata de um inibidor e/ou a dosagem a ser usada dependerão, em última análise, da idade, do peso e da condição do paciente ou animal, como é conhecido na técnica. Preparações parenterais de dose unitária podem ser embaladas em uma ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todas as preparações para administração parenteral devem ser estéreis, como é conhecido e praticado na técnica.
Injetáveis podem ser projetados para administração local e sistêmica. Tipicamente, uma dosagem terapeuticamente eficaz é formulada para conter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p até cerca de 90% p/p ou mais, de preferência mais de 1% p/p do inibidor de MEK ao(s) tecido(s) tratado(s). 0 inibidor pode ser administrado de uma vez, ou pode ser dividido em várias doses menores a serem administradas em intervalos de tempo. Subentende-se que a dosagem precisa e a duração do tratamento serão uma função da localização onde a composição for administrada parenteralmente, do veículo e de outras variáveis que podem ser determinadas empiricamente com o uso de protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação a partir de dados de testes in vivo ou in vitro. Deve-se observar que as concentrações e os valores de dosagem também podem variar com a idade do indivíduo tratado. Deve-se entender ainda que, para qualquer indivíduo em particular, pode ser necessário que os regimes de dosagem específicos sejam ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e a avaliação profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações. Dessa forma, as faixas de concentração aqui apresentadas são somente exemplares, e não têm a intenção de limitar o escopo ou a prática das formulações reivindicadas. O inibidor de MEK pode opcionalmente ser suspenso em uma forma micronizada ou outra forma adequada, ou pode ser derivatizado para produzir um produto ativo mais solúvel, ou para produzir um pró-fármaco. A forma da mistura resultante depende de diversos fatores, incluindo o modo de administração desejado e a solubilidade do composto no transportador ou veículo selecionado. A concentração eficaz é suficiente para atenuar os sintomas do estado de doença e pode ser determinada empiricamente.
Pós liofilizados
Os compostos da presente invenção também podem ser preparados como pós liofilizados que podem ser reconstituídos para administração como soluções, emulsões e outras misturas. Os pós liofilizados também podem ser formulados como sólidos ou géis.
O pó liofilizado estéril pode ser preparado por dissolução do composto em uma solução-tampão de fosfato de sódio contendo dextrose ou outro excipiente adequado. A filtração estéril subseqüente da solução, seguida por liofilização sob condições padronizadas conhecidas por aqueles com habilidades na técnica, fornece a formulação desejada. Resumidamente, o pó liofilizado pode opcionalmente ser preparado por dissolução de dextrose, sorbitol, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glicose, sacarose ou outro agente adequado, cerca de 1-20%, de preferência cerca de 5 a 15%, em um tampão adequado, por exemplo, citrato, fosfato de sódio ou potássio ou outro tampão desse tipo conhecido por aqueles com habilidades na técnica, tipicamente em pH aproximadamente neutro. A seguir, um inibidor de MEK é adicionado à mistura resultante, de preferência acima da temperatura ambiente, mais preferivelmente em torno de 30-35°C, e agitado até que ele se dissolva. A mistura resultante é diluída por adição de mais tampão até uma concentração desejada. A mistura resultante é filtrada de forma estéril ou tratada para a remoção de particulados e para assegurar a esterilidade, e dividida em frascos para Iiofilização. Cada frasco pode conter uma única dosagem ou múltiplas dosagens do inibidor. Administração tópica
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados como misturas tópicas. Misturas tópicas podem ser usadas para administração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou semelhante, e é formulada como cremes, géis, pomadas, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, bandagens, emplastros dérmicos ou quaisquer outras formulações adequadas à administração tópica.
Os inibidores de MEK podem ser formulados como aerossóis para aplicação tópica, por exemplo, por inalação (veja as Patentes U.S. Nos 4.044.126, 4.414.209 e 4.3 64.923, que descrevem aerossóis para a liberação de um esteróide útil para o tratamento de doenças inflamatórias, particularmente asma). Essas formulações para administração ao trato respiratório podem estar na forma de um aerossol ou de uma solução para um nebulizador, ou como um pó microfino para insuflação, isoladamente ou em combinação com um veículo inerte como, por exemplo, lactose. Nesse caso, as partículas da formulação terão tipicamente diâmetros de menos de 50 mícrons, de preferência menos de 10 mícrons.
Os inibidores também podem ser formulados para aplicação local ou tópica, por exemplo, para aplicação tópica à pele e às membranas mucosas como, por exemplo, no 5 olho, na forma de géis, cremes e loções e para aplicação no olho ou para aplicação intracisterna ou intramedular. A administração tópica é contemplada para liberação transdérmica e também para administração aos olhos ou às mucosas, ou para terapias por inalação. Soluções nasais do 10 inibidor de MEK, isoladamente ou em combinação com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser administradas.
Formulações para outras vias de administração
Dependendo do estado de doença tratado, outras vias de administração, por exemplo, aplicação tópica, emplastros transdérmicos e administração retal, também podem ser usadas. Por exemplo, formas de dosagem farmacêutica para administração retal são supositórios, cápsulas e comprimidos retais para efeito sistêmico. Supositórios retais, como aqui usados, significam corpos sólidos para inserção no reto que derretem ou amolecem na temperatura corporal, liberando um ou mais ingredientes farmacológica ou terapeuticamente ativos. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em supositórios retais são bases ou veículos e agentes que elevam o ponto de fusão. Exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax, (polioxietileno glicol) e misturas apropriadas de mono-, di- e triglicerídeos de ácidos graxos. Podem ser usadas combinações das várias 3 0 bases. Agentes para aumentar o ponto de fusão de supositórios incluem espermacete e cera. Supositórios retais podem ser preparados pelo método de compressão ou por moldagem. O peso típico de um supositório retal é de cerca de 2 a 3 g. Comprimidos e cápsulas para administração 5 retal podem ser fabricados com o uso da mesma substância farmaceuticamente aceitável e pelos mesmos métodos que para as formulações para administração oral.
Exemplos de formulações
A seguir, serão apresentados exemplos específicos de
formulações orais, intravenosas e de comprimidos que podem opcionalmente ser usadas com os compostos da presente invenção. Observa-se que essas formulações podem variar, dependendo do composto específico usado e da indicação para a qual a formulação será usada.
Formulação oral
Composto da presente invenção 10-100 mg
Monoidrato de ácido cítrico 105 mg
Hidróxido de sódio 18 mg
Flavorizante
2 0 Água q.s. até 100 ml
Formulação intravenosa
Composto da presente invenção 0,1-10 mg
Monoidrato de dextrose q.s. até tornar
isotônica
Monoidrato de ácido cítrico 1,05 mg
Hidróxido de sódio 0,18 mg
Água para injeção q.s. até 1,0 ml
Formulação de comprimido Composto da presente invenção 1%
Celulose microcristalina 73% Ácido esteárico 25%
Sílica coloidal 1%
Kits que compreendem inibidores de MEK
A invenção também se dirige aos kits e a outros 5 artigos manufaturados para o tratamento de doenças associadas à MEK. Observa-se que o termo "doenças" visa englobar todas as condições para as quais MEK possui atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia da condição.
Em uma modalidade, é fornecido um kit que contém uma
composição que compreende pelo menos um inibidor da presente invenção em combinação com instruções. As instruções podem indicar o estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informações de
armazenamento, informações de dosagem e/ou instruções sobre como administrar a composição. O kit também pode compreender materiais de embalagem. O material de embalagem pode compreender um recipiente para abrigar a composição. O kit também pode opcionalmente compreender componentes
2 0 adicionais como, por exemplo, seringas para administração
da composição. O kit pode compreender a composição em formas de dose única ou de doses múltiplas.
Em outra modalidade, é fornecido um artigo manufaturado que contém uma composição que compreende pelo
menos um inibidor da presente invenção em combinação com materiais de embalagem. O material de embalagem pode compreender um recipiente para abrigar a composição. 0 recipiente pode opcionalmente compreender um rótulo que indica o estado de doença para o qual a composição deve ser
3 0 administrada, informações de armazenamento, informações de dosagem e/ou instruções sobre como administrar a composição. 0 kit também pode opcionalmente compreender componentes adicionais como, por exemplo, seringas para administração da composição. 0 kit pode compreender a composição em formas de dose única ou de doses múltiplas.
Em outra modalidade, é fornecido um artigo manufaturado que contém uma composição que compreende pelo menos um inibidor da presente invenção em combinação com materiais de embalagem. 0 material de embalagem pode compreender um recipiente para abrigar a composição. 0 recipiente pode opcionalmente compreender um rótulo que indica o estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informações de armazenamento, informações de dosagem e/ou instruções sobre como administrar a composição. 0 kit também pode opcionalmente compreender componentes adicionais como, por exemplo, seringas para administração da composição. 0 kit pode compreender a composição em formas de dose única ou de doses múltiplas.
Um exemplo específico de um kit de acordo com a presente invenção é a denominada embalagem em blister. Embalagens em blister são bem conhecidas na indústria de embalagens e estão sendo amplamente usadas para a embalagem de formas farmacêuticas de dose unitária (comprimidos, cápsulas, e semelhantes). Embalagens em blister geralmente consistem em uma lâmina de material relativamente rígido coberta com uma folha de um material plástico preferivelmente transparente. Durante o processo de embalagem, são formados recessos na folha plástica. Os recessos possuem o formato ou a forma de comprimidos ou cápsulas individuais que serão embalados, ou podem ter o tamanho e o formato para acomodar vários comprimidos e/ou cápsulas a serem embalados. A seguir, os comprimidos ou as cápsulas são colocados nos recessos correspondentes, e a lâmina de material relativamente rígido é selada contra a folha plástica na face da folha oposta à direção na qual os recessos foram formados. Como resultado, os comprimidos ou as cápsulas são lacrados individualmente ou lacrados coletivamente, como desejado, nos recessos entre a folha plástica e a lâmina. De preferência, a resistência da lâmina é tal que os comprimidos ou as cápsulas podem ser removidos da embalagem em blister aplicando-se manualmente pressão sobre os recessos, formando, dessa forma, uma abertura na lâmina no lugar do recesso. O comprimido ou a cápsula pode então ser removido através da referida abertura.
Outra modalidade específica de um kit é um dispensador projetado para dispensar as doses diárias em certa hora na ordem de seu uso desejado. De preferência, o dispensador é equipado com um auxílio para a memória, de forma a 20 facilitar ainda mais a adesão ao regime. Um exemplo de um auxílio para a memória desse tipo é um contador mecânico que indica o número de doses diárias que foram dispensadas. Outro exemplo de um auxílio para a memória desse tipo é uma memória de micro-chip movido a bateria acoplado a um visor 25 de cristal líquido, ou um sinal de aviso audível que, por exemplo, lê a data em que a última dose diária foi tomada e/ou lembra quando a dose seguinte deve ser tomada.
Dosagem, hospedeiros e segurança
Os compostos da presente invenção são estáveis e podem 3 0 ser usados com segurança. Em particular, os compostos da presente invenção são úteis como inibidores de MEK para diversos indivíduos (por exemplo, seres humanos, mamíferos não humanos e não mamíferos) . A dose ótima pode variar, dependendo de condições como, por exemplo, do tipo de 5 indivíduo, do peso corporal do indivíduo, da via de administração e das propriedades específicas do composto específico usado. Em geral, a dose diária para administração oral a um adulto (peso corporal de cerca de 60 kg) é de cerca de 1 a 1.000 mg, cerca de 3 a 300 mg, 10 cerca de 10 a 200 mg. Será observado que a dose diária pode ser dada em uma única administração ou em múltiplas (por exemplo, 2 ou 3) porções ao dia.
Terapia combinada
Diversos agentes terapêuticos podem ter um efeito 15 terapêutico aditivo ou sinérgico com inibidores de MEK de acordo com a presente invenção. Esses agentes terapêuticos podem se combinar aditiva ou sinergicamente com os inibidores de MEK para inibir o crescimento celular indesejável, por exemplo, o crescimento celular inadequado
2 0 que resulta em condições benignas ou crescimento tumoral indesej ável.
Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um estado de doença proliferativo celular que compreende o tratamento das células com um composto de
2 5 acordo com a presente invenção em combinação com um agente
antiproliferativo, em que as células são tratadas com o composto de acordo com a presente invenção antes, ao mesmo tempo e/ou depois de as células serem tratadas com o agente antiproliferativo, aqui denominado terapia combinada.
3 0 Observa-se que o tratamento de um agente antes do outro é aqui denominado terapia seqüencial, mesmo se os agentes também foram administrados juntos. Observa-se que a terapia combinada engloba quando os agentes são administrados antes ou depois entre eles (terapia seqüencial), bem como quando os agentes são administrados ao mesmo tempo.
Exemplos de agentes terapêuticos que podem ser usados em combinação com inibidores de MEK incluem, sem limitação, agentes anticâncer, agentes alquilantes, agentes antibióticos, agentes antimetabólicos, agentes hormonais, agentes derivados de plantas e agentes biológicos.
Agentes alquilantes são compostos polifuncionais que possuem a habilidade para substituir íons hidrogênio por grupos alquil. Exemplos de agentes alquilantes incluem, sem limitação, biscloroetilaminas (mostardas nitrogenadas, por exemplo, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalan, uracil mostarda), aziridinas (por exemplo, tiotepa), sulfonatos de alquil alcona (por exemplo, busulfan), nitrosouréias (por exemplo, carmustina, lomustina, estreptozocina), agentes alquilantes não clássicos (altretamina, dacarbazina e procarbazina), compostos de platina (carboplastina e cisplatina). Esses compostos reagem com grupos fosfato, amino, hidroxil, sulfidril carboxil e imidazol. Sob condições fisiológicas, esses fármacos ionizam e produzem íons carregados positivamente que se anexam aos ácidos nucléicos e proteínas suscetíveis, levando à interrupção do ciclo celular e/ou morte celular. A terapia combinada que inclui um inibidor de MEK e um agente alquilante pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos sobre o câncer e reduzir os efeitos colaterais associados a esses agentes quimioterápicos. Agentes antibióticos são um grupo de fármacos produzidos de forma similar aos antibióticos como uma modificação de produtos naturais. Exemplos de agentes antibióticos incluem, sem limitação, antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e antracenodiona), mitomicina C, bleomicina, dactinomicina, plicatomicina. Esses agentes antibióticos interferem com o crescimento celular por atuação sobre diferentes componentes celulares. Por exemplo, acredita-se que as antraciclinas interfiram com a ação da DNA topoisomerase II nas regiões de DNA ativas na transcrição, o que leva a cortes na fita do DNA. Acredita-se que a bleomicina faça a quelação de ferro e forme um complexo ativado, que então se liga às bases de DNA, produzindo cortes das fitas e morte celular. A terapia combinada que inclui um inibidor de MEK e um agente antibiótico pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos sobre o câncer e reduzir os efeitos colaterais associados a esses agentes quimioterápicos.
Agentes antimetabólicos são um grupo de fármacos que interferem com processos metabólicos vitais para a fisiologia e proliferação de células cancerosas. Células cancerosas em proliferação ativa necessitam da síntese contínua de grandes quantidades de ácidos nucléicos, proteínas, lipídeos e outros constituintes celulares vitais. Muitos dos antimetabólitos inibem a síntese de nucleosídeos purina ou pirimidina ou inibem as enzimas de replicação de DNA. Alguns antimetabólitos também interferem com a síntese de ribonucleosídeos e também com o metabolismo de RNA e/ou aminoácido e com a síntese de proteína. Por interferirem com a síntese de constituintes celulares vitais, os antimetabólitos podem retardar ou interromper o crescimento de células cancerosas. Exemplos de agentes antimetabólicos incluem, sem limitação, fluoruracil (5-FU), floxuridina (5-FUdR), metotrexato, leucovorin, hidroxiuréia, tioguanina (6-TG), mercaptopurina (6-MP), citarabina, pentostatina, fosfato de fludarabina, cladribina (2-CDA), asparaginase e gencitabina. A terapia combinada que inclui um inibidor de MEK e um agente antimetabólico pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos sobre o câncer e reduzir os efeitos colaterais associados a esses agentes quimioterápicos.
Agentes hormonais são um grupo de fármacos que regulam o crescimento e o desenvolvimento de seus órgãos-alvo. A maioria dos agentes hormonais é composta por esteróides sexuais e seus derivados e análogos destes, por exemplo, estrogênios, androgênios e progestinas. Esses agentes hormonais podem servir como antagonistas de receptores para os esteróides sexuais para infra-regular a expressão do receptor e a transcrição de genes vitais. Exemplos de agentes hormonais são estrogênios sintéticos (por exemplo, dietilestibestrol), antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, fluoximesterol e raloxifeno), antiandrogênios (bicalutamida, nilutamida, flutamida), inibidores da aromatase (por exemplo, aminoglutetimida, anastrozol e tetrazol), cetoconazol, acetato de goserelina, leuprolida, acetato de megestrol e mifepristona. A terapia combinada que inclui um inibidor de MEK e um agente hormonal pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos sobre o câncer e reduzir os efeitos colaterais associados a esses agentes quimioterápicos. Agentes derivados de plantas são um grupo de fármacos que são derivados de plantas ou que são modificados com base na estrutura molecular dos agentes. Exemplos de agentes derivados de plantas incluem, sem limitação, alcalóides da vinca (por exemplo, vincristina, vinblastina, vindesina, vinzolidina e vinorelbina), podofilotoxinas (por exemplo, etoposida (VP-16) e teniposida (VM-26)), taxanos (por exemplo, paclitaxel e docetaxel). Esses agentes derivados de plantas geralmente atuam como agentes antimitóticos que se ligam à tubulina e inibem a mitose. Acredita-se que as podofilotoxinas como, por exemplo, etoposida, interfiram com a síntese de DNA por interação com a topoisomerase II, levando ao corte da fita de DNA. A terapia combinada que inclui um inibidor de MEK e um agente derivado de planta pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos sobre o câncer e reduzir os efeitos colaterais associados a esses agentes quimioterápicos.
Agentes biológicos formam um grupo de biomoléculas que despertam a regressão de câncer/tumor quando usados isoladamente ou em combinação com quimioterapia e/ou radioterapia. Exemplos de agentes biológicos incluem, sem limitação, proteínas imunomoduladoras como, por exemplo, citocinas, anticorpos monoclonais contra antígenos tumorais, genes supressores de tumor e vacinas contra o câncer. A terapia combinada que inclui um inibidor de MEK e um agente biológico pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos sobre o câncer, intensificar as respostas imunológicas do paciente aos sinais tumorigênicos e reduzir efeitos colaterais potenciais associados a esse agente quimioterápico.
As citocinas possuem uma atividade imunomoduladora profunda. Algumas citocinas como, por exemplo, interleucina-2 (IL-2, aldesleucina) e interferon, demonstraram atividade antitumoral e foram aprovadas para o tratamento de pacientes com carcinoma de célula renal metastático e melanoma maligno metastático. IL-2 é um fator de crescimento de células T que é crucial para as respostas imunológicas mediadas por células T. Acredita-se que os efeitos antitumorais seletivos de IL-2 em alguns pacientes sejam o resultado de uma resposta imunológica mediada por células que discrimina entre self e nonself. Exemplos de interleucinas que podem ser usadas em conjunto com o inibidor de MEK incluem, sem limitação, interleucina 2 (IL- 2), interleucina 4 (IL-4) e interleucina 12 (IL-12).
Interferon inclui mais de 23 subtipos relacionados com atividades superpostas, estando todos os subtipos de IFN dentro do escopo da presente invenção. O IFN demonstrou atividade contra muitas patologias malignas sólidas e hematológicas, essas últimas parecendo serem
particularmente sensíveis.
Outras citocinas que podem ser usadas em conjunto com um inibidor de MEK incluem aquelas citocinas que exercem efeitos profundos sobre a hematopoiese e sobre as funções 25 imunes. Exemplos dessas citocinas incluem, sem limitação, eritropoietina, granulócitos-CSF (filgrastina), e granulócito-macrófagos-CSF (sargramostima). Essas citocinas podem ser usadas em conjunto com um inibidor de MEK para reduzir a toxicidade mielopoiética induzida pela
3 0 quimioterapia. Também podem ser usados outros agentes imunomoduladores, além das citocinas, em conjunto com um inibidor de MEK para inibir o crescimento celular anormal. Exemplos desses agentes imunomoduladores incluem, sem limitação, o bacilo de Calmette-Guerin, levamisol e octreotida, um octapeptídeo de longa ação que mimetiza os efeitos do hormônio de ocorrência natural somatostatina.
Anticorpos monoclonais contra antígenos tumorais são anticorpos despertados contra antígenos expressos por tumores, de preferência, antígenos tumor-específicos. Por exemplo, o anticorpo monoclonal HERCEPTIN® (Trastruzumab) é despertado contra o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) que está superexpresso em alguns tumores de mama, incluindo câncer de mama metastático. A superexpressão da proteína HER2 está associada a uma doença mais agressiva e a um prognóstico pior na prática clínica. HERCEPTIN® é usado como agente único para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores superexpressam a proteína HER2. A terapia combinada que inclui inibidor de MEK e HERCEPTIN® pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos em tumores, especialmente em cânceres metastáticos.
Outro exemplo de anticorpos monoclonais contra antígenos tumorais é o RITUXAN® (Rituximab), que é despertado contra CD2 0 em células de Iinfoma e elimina seletivamente células CD20+ pré-B e células B maduras normais e malignas. RITUXAN® é usado como agente único para o tratamento de pacientes com linfoma de célula B não Hodgkin CD20+ de grau baixo ou folicular, recidivado ou refratário. A terapia combinada que inclui inibidor de MEK e RITUXAN® pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos não apenas sobre o Iinfoma, mas também sobre outras formas ou tipos de tumores malignos.
Genes supressores de tumor são genes que funcionam
5 para inibir o crescimento celular e os ciclos de divisão celular, evitando, dessa forma, o desenvolvimento de neoplasias. Mutações em genes supressores de tumor fazem com que a célula ignore um ou mais dos componentes da rede de sinais inibidores, sobrepondo-se aos pontos de 10 verificação do ciclo celular e resultando em uma taxa mais elevada de crescimento celular controlado-câncer. Exemplos dos genes supressores de tumor incluem, sem limitação, DPC- 4, NF-I, NF-2, RB, p53, WTl, BRCAl e BRCA2.
DPC-4 está envolvido com o câncer pancreático e 15 participa em uma via citoplasmática que inibe a divisão celular. NF-I codifica uma proteína que inibe Ras, uma proteína citoplasmática inibidora. NF-I está envolvido com o neurofibroma e com os feocromocitomas do sistema nervoso e com a leucemia mielóide. NF-2 codifica uma proteína 20 nuclear que está envolvida com o meningioma, schwanoma e ependimoma do sistema nervoso. RB codifica a proteína pRB, uma proteína nuclear que é um inibidor importante do ciclo celular. RB está envolvido com o retinoblastoma, bem como com o câncer ósseo, de bexiga, de pulmão de pequena célula 25 e de mama. P53 codifica a proteína p53 que regula a divisão celular e pode induzir apoptose. A mutação e/ou inativação de p53 é encontrada em uma ampla gama de cânceres. WTl está envolvido no tumor de Wilms dos rins. BRCAl está envolvido com o câncer de mama e ovariano, e BRCA2 está envolvido com
3 0 o câncer de mama. O gene supressor de tumor pode se transferido para dentro das células tumorais, onde exerce suas funções de supressão de tumor. A terapia combinada que inclui um inibidor de MEK e um supressor de tumor pode ter efeitos terapêuticos sinérgicos em pacientes que sofrem de várias formas de câncer.
As vacinas contra o câncer constituem um grupo de agentes que induzem a resposta imunológica específica do corpo contra tumores. A maioria das vacinas contra o câncer sob investigação e em desenvolvimento e em experimentos clínicos é de antígenos associados a tumor (TAAs). TAA são estruturas (ou seja, proteínas, enzimas ou carboidratos) que estão presentes em células tumorais e relativamente ausentes ou diminuídos em células normais. Como são praticamente exclusivos da célula tumoral, TAAs fornecem alvos para que o sistema imunológico os reconheça e os destrua. Exemplos de TAAs incluem, sem limitação, gangliosídeos (GM2), antígeno específico da próstata (PSA), alfa-fetoproteína (AFP), antígeno carcinoembriônico (CEA) (produzido por cânceres do cólon e outros adenocarcinomas, por exemplo, cânceres de mama, pulmão, gástricos e do pâncreas) , antígenos associados ao melanoma (MART-1, gplOO, MAGE 1,3 tirosinase) , fragmentos E6 e E7 do papilomavírus, células inteiras ou porções/lisados de células tumorais autólogas e células tumorais alogênicas.
Um adjuvante pode ser usado para aumentar a resposta imunológica aos TAAs. Exemplos de adjuvantes incluem, sem limitação, bacilo Calmette-Guerin (BCG),
lipopolissacarídeos de endotoxina, hemocianina keyhole limpet (GKLH), interleucina-2 (IL-2), fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) e citoxano, um agente quimioterápico que supostamente reduz a supressão induzida pelo tumor, quando administrado em doses baixas.
Exemplos adicionais de agentes terapêuticos que podem ser usados em combinação com inibidores de MEK incluem, sem
5 limitação, inibidores da sinalização de Pl3/Akt. Exemplos de inibidores de Pl3/Akt que podem ser usados em combinação com inibidores de MEK incluem, sem limitação, inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Exemplos de inibidores de HER2 incluem, sem limitação, 10 Herceptin® (Trastruzumab) e Tykerb® (Lapatinib). Tykerb®, uma pequena molécula que pode ser administrada oralmente, inibe os componentes de tirosina quinase dos receptores de ErbBl e ErbB2. A estimulação de ErbBl e ErbB2 está associada à proliferação celular e com vários processos 15 envolvidos na progressão, invasão e metástase tumoral. A superexpressão desses receptores foi relatada em diversos tumores humanos, e está associada a um prognóstico mais reservado e a uma sobrevida global reduzida.
Ainda outros exemplos adicionais de agentes
2 0 terapêuticos que podem ser usados em combinação com
inibidores de MEK incluem, sem limitação, inibidores da histona desacetilase (HDAC). Exemplos de inibidores de HDAC que podem ser usados em combinação com inibidores de MEK incluem, sem limitação, ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA) .
EXEMPLOS Preparação de inibidores de MEK
Vários métodos podem ser desenvolvidos para a síntese de compostos de acordo com a presente invenção. Métodos
3 0 representativos para a síntese desses compostos serão fornecidos nos Exemplos. Observa-se, no entanto, que os compostos da presente invenção também podem ser sintetizados por outras vias sintéticas desenvolvidas por outros.
Será prontamente reconhecido que certos compostos de acordo com a presente invenção possuem átomos com ligações a outros átomos que conferem uma estereoquimica específica ao composto (por exemplo, centros quirais). Reconhece-se que síntese de compostos de acordo com a presente invenção pode resultar na criação de misturas de diferentes estereoisômeros (enantiômeros, diastereômeros). A menos que seja especificada uma estereoquimica em particular, a citação de um composto visa englobar todos os diferentes estereoisômeros possíveis.
Vários métodos para a separação de misturas de diferentes estereoisômeros são conhecidos na técnica. Por exemplo, uma mistura racêmica de um composto pode ser reagida com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos. Os diastereômeros podem então ser separados a fim de recuperar os enantiômeros opticamente puros. Também podem ser usados complexos dissociáveis para a resolução de enantiômeros (por exemplo, sais cristalinos diastereoisoméricos). Diastereômeros tipicamente possuem propriedades físicas suficientemente distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade etc.) que fazem com que eles possam ser prontamente separados levando-se em conta essas diferenças. Por exemplo, diastereômeros podem tipicamente ser separados por cromatografia ou por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças na solubilidade. Uraa descrição mais detalhada de técnicas que podem ser usadas para a resolução de estereoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley
& Sons, Inc. (1981).
Os compostos de acordo com a presente invenção também podem ser preparados como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto pode ser preparado por reação da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados à preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos serão apresentados na seção de definições deste pedido. Alternativamente, as formas de sal dos compostos podem ser preparadas com o uso de sais dos materiais de partida ou intermediários.
As formas de ácido ou base livre dos compostos podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou sal de adição de ácido correspondente. Por exemplo, um composto em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente por tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e semelhantes). Um composto em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico etc.). Os N-óxidos de compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles com habilidades na técnica. Por exemplo, W-óxidos podem ser preparados por tratamento de uma forma não oxidada do composto com um agente oxidante (por exemplo, ácido trifluorperacético, ácido permaléico, ácido perbenzóico, ácido peracético, ácido
meta-cloroperoxibenzóico, ou semelhantes) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, um hidrocarboneto halogenado como, por exemplo, diclorometano) a aproximadamente 0°C. Alternativamente, os N-óxidos dos compostos podem ser preparados a partir do N-óxido de um material de partida apropriado.
Compostos em uma forma não oxidada podem ser preparados a partir de i\7-óxidos de compostos por tratamento com um agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou semelhantes) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou semelhantes) a 0 a 800C.
Pró-fármacos derivados dos compostos podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles com habilidades na técnica (por exemplo, para mais detalhes, veja Saulnier e cols. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró- fármacos apropriados podem ser preparados por reação de um composto não derivatizado com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1-aciloxialquilcarbonocloridrato, carbonato de para-nitrofenil, ou semelhantes). Derivados protegidos dos compostos podem ser feitos por métodos conhecidos por aqueles com habilidades na técnica. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3* edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados ou formados convenientemente durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, com o uso de solventes orgânicos, tais como dioxina, tetrahidrofurano ou metanol.
Os compostos de acordo com a presente invenção também podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais, por reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separação dos diastereômeros e recuperação do enantiômero opticamente puro. Embora a resolução de enantiômeros possa ser realizada com o uso de derivados diastereoméricos covalentes de compostos, preferem-se complexos dissociáveis (por exemplo, sais cristalinos diastereoisoméricos). Diastereômeros possuem propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade etc.) e podem ser prontamente separados levando-se em conta essas diferenças. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia ou, de preferência, por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças na solubilidade. O enantiômero opticamente puro é então recuperado, juntamente com o agente de resolução, por qualquer meio prático que não cause racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de 5 estereoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions" , John Wiley
& Sons, Inc. (1981) .
Como aqui usados, os símbolos e convenções usados nesses processos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o "Journal of the American Chemical Society" ou o "Journal of Biological Chemistry". São geralmente utilizadas abreviações de uma ou três letras para designar resíduos de aminoácidos, que supostamente estão na configuração L, a menos que observado de forma diferente. A menos que observado de forma diferente, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Especificamente, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e por toda a especificação:
μΐ (microlitros) Ac (acetil) atm (atmosfera) ATP (trifosfato de adenosina) BOC (terc-butiloxicarbonil) BOP (bis(2-OXO-3- oxazolidinil)fosfínico cloreto) BSA (albumina sérica CBZ (benziloxicarbonil) bovina) CDI (1,1- DCC carbonildiimidazol) (diciclohexilcarbodiimida) DCE (dicloroetano) DCM (diclorometano) DMAP (4 - DME (1,2-dimetoxietano) dimetilaminopiridina) DMF (N,N-dimetilformamida) DMPU (N,N'- dimetilpropilenouréia) DMSO (dimetilsulfoxido) EDCI (cloridrato de etilcarbodiimida) EDTA (ácido etilenodiamina- Et (etil) tetra-acético) Et2O (éter dietílico) EtOAc (acetato de etila) FMOC (9- g (gramas) fluoreniImetoxicarbonil) h (horas) HOAc ou AcOH (ácido acético) HOBT (1- HOSu (N-hidroxisuccinimida) hidroxibenzotriazol) HPLC (cromatografia líquida Hz (Hertz) de alta pressão) i.v. (intravenosa) IBCF (cloroformato de isobutil) i-PrOH (isopropanol) L (litros) M (molar) mCPBA (ácido meta- cloroperbenzóico) Me (metil) MeOH (metanol) mg (miligramas) MHz (megahertz) min (minutos) ml (mililitros) mM (milimolar) mmol (milimoles) mol (moles) MOPS (ácido morfolinopropanossulfônico) mp (ponto de fusão) NaOAc (acetato de sódio) OMe (metóxi) kPA (quilopascal) RP (fase reversa) RT (temperatura ambiente) SPA (ensaio de proximidade TBAF (fluoreto de tetra-n- de cintilação) butilamônio) TBS (t-butildimetilsilil) tBu (terc-butil) TEA (trietilamina) TFA (ácido trifluoracético) TFAA (anidrido THF (tetrahidrofurano) trifluoracético) TIPS (triisopropilsilil) TLC (cromatografia de camada delgada) TMS (trimetilsilil) TMSE (2-(trimetilsilil)etil) Tr (tempo de retenção) Todas as referências a éter ou Et2O são ao éter
dietílico; salmoura refere-se a uma solução aquosa saturada de NaCl. A menos que indicado de forma diferente, todas as temperaturas são expressas em 0C (graus Centígrados). Todas 5 as reações realizadas sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente, a menos que observado de forma diferente.
Os espectros de 1H RNM foram registrados em um Bruker Avance 400. As mudanças químicas são expressas em partes 10 por milhão (ppm). As constantes de acoplamento estão em unidades de Hertz (Hz). Os padrões de divisão (splitting) descrevem multiplicidades aparentes, e são designados como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), br (amplo).
Os espectros de massa de baixa resolução (MS) e os
dados de pureza do composto foram adquiridos em um sistema de LC/MS quadripolar simples Waters ZQ equipado com uma fonte de ionização por eletrospray (ESI), detector de UV (220 e 254 nm) e detector de dispersão luminosa evaporativa (ELSD). A cromatografia de camada delgada foi realizada em placas de sílica gel de 0,25 mm E. Merck (60F-254), visualizada com luz UV, ácido etanólico fosfomolíbdico 5%, solução de ninhidrina ou p-anisaldeído. A cromatografia em coluna instantânea (flash) foi realizada em sílica gel (trama 230-400, Merck).
Os materiais de partida e reagentes usados na preparação desses compostos estão disponíveis por fornecedores comerciais como, por exemplo, Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO), ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, de acordo com procedimentos descritos em referências padronizadas como, por exemplo, Fieser e Fieser's "Reagents for Organic Synthesis", vols. 1-17, John Wiley e Sons, Nova York, NY„ 1991; "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", vols. 1-5 e supls., Elsevier Science Publishers, 1989; "Organic Reactions", vols. 1-40, John Wiley e Sons, Nova York, NY, 1991; March J.: "Advanced Organic Chemistry", 4a ed., John Wiley e Sons, Nova York, NY; e Larock: "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nova York, 1989.
As revelações de todos os documentos citados ao longo deste pedido são aqui incorporadas por referência.
Esquemas sintéticos para os compostos da presente invenção
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os esquemas de reação mostrados abaixo. Outros esquemas de reação poderiam ser facilmente previstos por aqueles habilitados na técnica. Deve-se observar também que diversos solventes, 10
15
temperaturas e outras condições de reação diferentes podem ser variados para otimizar os rendimentos das reações.
Nas reações descritas a seguir, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, quando esses forem desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática-padrão; para exemplos, veja T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley e Sons, 1991. Esquema 1:
0
HN
Ii
Xs
íy isiH R4 R5 A
R3-X
B
RaO
Λ
O
N
Ii
X5
RaO
N NH
I I
R4 R5 C
Pb,0
20
0 OH
R3-
'*1
iIj
X5 -X- vX7
Y V ‘
R4 R5
X-Rtl
0
R3S. J
Ni
O
Ii
X5
-Rb
*1
^X2
R4 R5 G
Uma via sintética geral para a produção de compostos da presente invenção é mostrada no Esquema 1. Composto C é ciclizado (por exemplo, em uma reação de microondas) com o 25 composto D para produzir o composto E. Reação de composto E com composto F, em que X é halo (por exemplo, Cl, Br ou I) e -ORb é um grupo abandonador (por exemplo, Rb= halo ou tosil), gera o composto G. Uma reação de deslocamento entre o composto G e composto H produz o composto I. Em
3 0 modalidades particulares, R1 do composto F é um aril 10
substituído ou não substituído (e.g., fenil). Esquema 2:
^ R, XX
D RaO ^O Ph2O JLv X
NMP/240aC N iIj 0
E R5
Ύ 0R*VR'
a R3^ Jl
--N
v _
N [vl 0 I Rs
Compostos da presente invenção também podem ser preparados como mostrado no Esquema 2. A dessulfurização de composto J com níquel de Raney gera o composto C (X5= CH; R4= H) , que é então ciclizado (por exemplo, em uma reação 15 de microondas) com composto D para produzir composto E (Xi= CH; X2= CO; X5= CH; R4= H) . Reação de composto E com o composto F gera o composto G (Xi= CH; X2= CO; X5= CH; R4 = H). Uma reação de deslocamento de composto G com o composto H produz o composto I (Xx= CH; X2= CO; X5= CH; R4= H) .
2 0 Esquema 3:
L R3-V ,
RfiO O Ph2O
NMKMtf1C N °
OX R2-111'Ri
N H
II
M N
Uma via sintética para a produção de compostos da
3 0 presente invenção é mostrada no Esquema 3. 0 composto C é 10
ciclizado (por exemplo, em uma reação de microondas pi condições de aquecimento) com o composto D para produzir o composto L (R6= alquil) . Reação do composto L com POX3, (por exemplo, X é Cl ou Br) gera o composto M. Uma reação de deslocamento entre o composto Meo composto H produz composto N. Em modalidades particulares, Ri de composto N é um aril substituído ou não substituído.
Esquema 4
^m'R1 ^R2'k,'R1
Cl
rS base
NNO [vi O aquecimento
rS R5
N 0
n. r*? - - r\ i
R3"nh2 g “
VXMAxrVR6 q r^ijj X^5Vr6
aquecimento kT^3N"""<D
I
Rs
P R
Quando R3' é um grupo de proteção (por exemplo, PMB),
composto N pode ser desprotegido por remoção de R3' para
2 0 gerar o composto 0, que com aquecimento com 1 -cloro-2,4- dinitrobenzeno na presença de uma base, como Cs2CO3, K2CO3 ou outras, gera o composto P. Composto P pode ser então tratado com amina primária Q sob condições de aquecimento para fornecer composto R.
Os componentes quirais podem ser separados e
purificados com o uso de diversas metodologias conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, os componentes quirais podem ser purificados com o uso de cromatografia de líquido supercrítico (SFC). Em uma variação particular, são feitas análises SFC/MS analíticas quirais com o uso de um sistema analítico SFC de Berger (Aut0Chem, Newark, DE) que consiste em um módulo de controle de líquido de bomba dupla SFC de Berger com uma bomba de líquido supercrítico de Berger FCM 1100/1200 e uma bomba de líquido modificadora FCM 12 00, um forno de Berger TCM 2000, e um autosampler Alcott 718. 0 sistema integrado pode ser controlado pelo software BI-SFC Chemstation versão 3.4. A detecção pode ser feita com um detector de Waters ZQ
2000 operado em modo positivo com uma interface ESI e uma faixa de varredura de 200-800 Da com 0,5 segundo por varredura. As separações cromatográficas podem ser realizadas em uma coluna ChiralPak AD-H, ChiralPak AS-H, ChiralCel OD-H ou ChiralCel OJ-H (5 μ, 4,6 x 250 mm; Chiral Technologies, Inc. West Chester, PA) com metanol de 10 a 40% como o modificador e com ou sem acetato de amônio (10 mM) . Pode ser usada qualquer uma entre várias taxas de fluxo, incluindo, por exemplo, 1,5 ou 3,5 ml/min com uma pressão de entrada ajustada em 100 bar. Adicionalmente, podem ser usadas várias condições de injeção de amostra, incluindo, por exemplo, injeções de amostra de 5 ou 10 μΐ em metanol em uma concentração de 0,1 mg/ml.
Em outra variação, podem ser feitas separações quirais preparatórias com o uso de um sistema de purificação de Berger MultiGram II SFC. Por exemplo, as amostras podem ser carregadas em uma coluna ChiralPak AD (21 x 25 0 mm, 10 μ) . Em variações particulares, a taxa de fluxo para a separação pode ser de 70 ml/min, o volume de injeção de até 2 ml, e a pressão de entrada ajustada em 13 0 bar. Podem ser aplicadas injeções empilhadas para aumentar a eficiência.
Em cada um dos procedimentos ou esquemas de reação acima, os vários substituintes podem ser selecionados entre os vários substituintes aqui ensinados.
Serão agora apresentadas descrições das sínteses de compostos específicos de acordo com a presente invenção com base no esquema de reação acima.
Exemplos de inibidores de MEK
A presente invenção é ainda exemplificada, mas não limitada, pelos exemplos seguintes, que descrevem a síntese de compostos específicos de acordo com a invenção.
Exemplo 1: 5-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-3,8-
dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona
2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (composto IA; 650 mg, 0,35mmol, 1 eq) foi suspensa em metanol (5ml) . Um grande excesso de níquel de Raney dissolvido em água foi 25 adicionado (aprox. 5ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro para gerar composto IB. 0 produto foi confirmado por LC-MS. A mistura foi filtrada e
o sólido lavado várias vezes com metanol. O filtrado foi então removido in vacuo e o resíduo foi purificado por
3 0 cromatografia flash com 1:10 MeOH:DCM para produzir 3-
o
Raaev Ni
0 OH
NH
RTSH
NMP/240°C
N
N O
15
IA
IIi
IC
20
ID 1
Em referência ao esquema 1, 3-metil-6-(metilamino)- metil-6-(metilamino)pirimidin-4(3Η)-ona (composto 1B) como um sólido amarelo/verde (380 mg, 86%) . 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,78 (s, 3 H) 3,35 (s, 3 H) 5,22 (br. s., 1 H) 8,10 (br. s., 1 Η) ; [M+H] cale. para C5H7N3O, 126;
5 encontrado, 126.
3-Metil-6-(metilamino)pirimidin-4(3H)-ona (composto 1B; 400 mg, 2,88mmol, 1 eq) , malonato de dietila (873μ1, 5,76mmol, 2 eq) e éter fenílico (915μ1, 5,76mmol, 2 eq) foram dissolvidos em l-metil-2-pirrolidinona (2 ml, 20 mmol). A mistura foi colocad em um reator de microondas a
24 0°C por 3 0 minutos para gerar 5-hidroxi-3,8- dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4 , 7(3H, 8H)-diona (composto 1C). O produto foi confirmado por LC-MS e isolado por HPLC para gerar 125mg (21%) de composto IC. [M+H] calc. para C9H9N3O3, 208; encontrado, 208.
5-hidroxi-3,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7 (3H, 8H)-diona (composto 1C, 125 mg, 0,60 mmol, 1 eq) , cloreto de p-toluenossulfonila (138 mg, 0,72 mmol, 1,2 eq) e trietilamina (126 μΐ, 0,90 mmol, 1,5 eq) foram 20 dissolvidos em acetonitrila (2ml). A mistura foi aquecida em refluxo (banho de óleo a IlO0C) por 3 horas para gerar 3,8-dimetil-4,7-dioxo-3,4,7,8 -tetrahidropirido[2,3- d]pirimidin-5-il 4-metilbenzenossulfonato (composto 1D) . 0 produto foi confirmado por LC-MS. Solvente foi removido in 25 vacuo e o produto bruto 3,8-dimetil-4,7-dioxo-3,4,7,8 - tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-5 -il 4 -
metilbenzenossulfonato usado na reação a seguir.
3,8-dimetil-4,7-dioxo-3,4,7,8-tetrahidropirido[2,3- d]pirimidin-5-il 4-metilbenzenossulfonato (composto 1D, 80 mg de 60% material puro) e 2-flúor-4-iodoanilina (300 mg, grande excesso) foram aquecidas a 125°c por 2 horas para gerar 5-(2 -flúor-4-iodofenilamino)-3,8-dimetilpirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (Exemplo I). O produto foi confirmado por LC-MS e isolado por HPLC para gerar o 5 composto de título como um sólido castanho (17mg) . 1H RMN (400 MHz7 MeOD) δ ppm 3,57 (s, 3 H) 3,64 (s, 3 H) 5,76 (s,
1 H) 7,30 (t, J= 8,34 Hz, 1 H) 7,61 (dt, J=8,34, 1,01 Hz, 1 H) 7,66 (dd, *7=9,85, 1,77 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) ; [M+H] calc. para Ci5H12FIN4O2, 427; encontrado, 427.
Exemplo 2: 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2-hidroxietil)-
8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona
15
Br
2B
CX
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Uma mistura de 6-(metilamino)pirimidin-4(3H)-ona (composto IB, 0,5 g, 4 mmol, 1 eq) , 2-(2-
bromoetoxi)tetrahidro-2H-piran (composto 2B, 0,836 g, 4 mmol, 1 eq) e K2CO3 (0,5 g, 3,62 mmol) em DMF (15ml) foi aquecida por microondas a 85°C por 90 minutos. DMF foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatograf ia flash com o uso de 0-5% CH30H/CH2C12 por 30 30 minutos. Composto 2C foi obtido como um líquido incolor Pegaj°s° (0,8 g, 57%). [M+H] calc. para Ci2Hi9N3O3, 254; encontrado, 254.
Composto 2C (0,8 g, 3,16 mmol, 1 eq) e dietilmalonato (composto 2D, 1,01 g, 7,32 mmol, 2 eq) foram misturados em éter difenílico (2 ml) e uma gota de NMP foi adicionada. A mistura foi aquecida por microondas a 24 00C por 3 0 minutos. Composto 2E (0,41 g, 40%) foi isolado como um sólido branco por cromatografia flash com o uso de 0-5% CH30H/CH2C12 por
3 0 minutos. [M+H] calc. para Ci5Hi9N3O5, 3 22; encontrado, 322 .
Composto 2E (0,41 g, 1,28 mmol, 1 eq) e cloreto de P- toluenossulfonila (0,267 g, 1,40 mmol, 1,1 eq) foram dissolvidos em CH3CN (5 ml). Trietilamina (0,2 ml) foi adicionada. A mistura foi então aquecida a 1200C por 30 minutos. CH3CN foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatograf ia flash com o uso de 0-5% CH3OH /CH2Cl2 por 30 minutos para gerar o composto 2F (250 mg, 41%) como um sólido branco. [M+H] calc. para C22H25N3O7S,
4 76; encontrado, 4 76.
Composto 2F (0,25 g, 0,53 mmol, 1 eq) e 2-flúor-4- iodoanilina (0,125 g, 0,53 mmol, 1 eq) foram misturados em THF (2 ml) . A solução foi resfriada a -78°C e 1,8 M LDA (0,877 ml, 3 eq) foi adicionado. A mistura foi mantida a - 780C por 3 0 minutos, e então agitada em temperatura ambiente por 2h. 0 solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por cromatograf ia flash com o uso de 0-5% CH3OH /CH2Cl2 por 30 minutos. Composto 2G (60 mg, 21%) foi isolado como um sólido branco. [M+H] calc. para C2IH22FIN4O4, 541; encontrado, 541.
A uma solução do composto 2G (60 mg, 0,11 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado IN HCl (1 ml) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Exemplo 2 (12,6 mg, 25%) foi purificado por HPLC preparatória. 1H RMN (4 00 MHz, Clorof órmio-di) δ 8,17 (s, 1 H) 7,52 (m, 2 H) 7,25 (t, J= 8,08 Hz, 1 H) 5,78 (s, 1 H) 4,11 (t, J= 5,04 Hz, 2 H) 4,00 (t, J= 5,04 Hz, 2 H) 3,54 (s, 3 H) . [M+H] calc. para Ci6Hi4FIN4O3, 457; encontrado, 4 57.
Exemplo 3: Metil 2-(5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8-metil-
4,7-dioxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)- il)acetato
0 composto de título foi sintetizado com o uso de um
procedimento análogo àquele descrito junto com o Exemplo 2. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (s, 1 H) 7,63 (m, 2 H) 7,28 (t, J= 8,32 Hz, 1 H) 5,74 (s, 1 H) 4,84 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,66 (s, 3 H) . [M+H] calc. para Ci7Hi4FIN4O4, 485; encontrado, 4 85.
Exemplo 4: 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3,6,8-
trimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona
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4C 6-(Metilamino)pirimidin-4(3H)-ona (0,2 g, 1,6 mmol, 1 eq) e 2,0 M iodometano (0,8 ml, 1,6 mmol, 1 eq), K2CO3 (0,1 g, 0,72 mmol) forma misturados em DMF (5ml) . A reação foi aquecida por microondas a 85°C por 90 minutos. DMF foi 5 removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória. Composto 4B foi obtidos como um líquido pegajoso incolor (0,22 g, 98%). [M+H] calc. para C6H9N3O,
14 0; encontrado, 14 0.
Composto 4B (0,22 g, 1,58 mmol, 1 eq) e 2-metil 10 dietilmalonato (0,275 g, 1.58 mmol, 1 eq) foram misturados em éter difenílico (2 ml) e uma gota de NMP foi adicionada. A mistura foi aquecida a 24OuC por 3 0 minutos com o uso de microondas. Purificação por HPLC preparatória gerou o composto 4C (0,1 g, 28,5 %) como um sólido branco. [M+H] 15 calc. para C10HnN3O3, 222; encontrado, 222.
Composto 4C (0.02 g, 0,09 mmol, 1 eq) e cloreto de P- toluenossulf onila (18,9 mg, 0,1 mmol, 1,1 eq) foram dissolvidos em CH3CN (2ml), Trietilamina (3 gotas) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 120°C por 3 0 minutos.
2 0 CH3CN foi removido sob vácuo e o bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar 4D (17mg, 50%) como um sólido branco. [M+H] calc. para Ci7H17N3O5S, 3 76; encontrado, 3 76.
Composto 4D (10 mg, 0,027 mmol, 1 eq) e 2-flúor-4- iodoanilina (6,3 mg, 0,027 mmol, 1 eq) foram misturados em 25 THF (2 ml) . A solução foi resfriada a -78°C e 1,8 M LDA (0,04 ml, 3 eq) foi adicionado. A mistura foi mantida a - 780C por 3 0 minutos e então agitada em temperatura ambiente por 2h. THF foi removido e o bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar Exemplo 4 (1,1 mg, 9,4%) como um 30 sólido branco. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-dn.) δ 8,11 (s, I Η) 7,34 (m, 2 Η) 6,48 (t, J= 8,56 Hz, 1 Η) 3,74 (s, 1 Η)
3,58 (S, 3 Η) 1,78 (s, 1 Η). [M+H] calc. para Ci6Hi4FIN4O2, 441; encontrado, 441.
Exemplo 5: (S)-3 -(2,3-Dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4-
iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H1 8H) - diona
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Exemplo 5
3-Benzil-6-(metilamino)pirimidin-4(3H)-ona (composto
5A) : 6-(Metilamino)pirimidin-4(3H)-ona (composto 1B; 3 g,
24 mmol, 1 eq), brometo de benziIa (5,7 mL, 48 mmol, 2 eq) e carbonato de potássio (6,96 g, 50,4 mmol, 2,1 eq) foram agitados em etanol (30 mL) em temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia em sílica para gerar
2,25 g do composto de título (43%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,64 (d, J=4,29 Hz, 3 H) 4,92 - 5,01 (m, 2 H)
6,96 (q, J=4, 63 Hz, 1 H) 7,22 - 7,30 (m, 3 H) 7,30 - 7,37 (m, 2 Η) 8,24 (s, 1 Η). [M+H] calc. para Ci2Hi3N3O, 216; encontrado, 216.
3-Benzil-5-hidroxi-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7(3H,SH)-diona (composto 5B) : 3-Benzil-6-
(metilamino)pirimidin-4(3H)-ona (composto 5A) (2 g, 9,3 mmol, 1 eq) e malonato de dietila (2 mL, 14,5 mmol, 1,55 eq) foram aquecidos em éter fenílico (3 mL, 19 mmol, 2 eq) a 24 O0C em um reator de microondas por 6 horas. Após reafriamento formou-se um precipitado que foi filtrado e lavado com éter para gerar 1,5 g do composto de título como um sólido castanho (57%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
3,51 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 5,72 (s, 1 H) 7,31 (br, s,, 1 H) 7,38 (d, J=3, 03 Hz, 4 H) 8,93 (s, 1 H) 11,61 (s, 1 H) . [M+H] calc. para Ci5Hi3N3O3, 284; encontrado, 284. 3-Benzil-5-cloro-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3Hf8H)- diona (composto 5C) : 3-Benzil-5-hidroxi-8-metilpirido[2,3- d] pirimidina-4,7 (3H, 8H) -diona (1,1 g, 3,88 mmol) foi dissolvida em excesso de POCl3 (5 mL) e submetida a irradiação por microondas a 70°C por 3 0 minutos. 0 POCl3 foi removido in vacuo e o resíduo dissolvido em DCM então rapidamente lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio até ser observado um pH neutro. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e evaporada até secar para gerar 1,5 g do composto de título como um sólido marrom avermelhado(94%). [M+H] calc. para Ci5Hi2ClN3O, 3 02; encontrado, 3 02.
3-Benzil-5-(2-flúor-4-nitrofenilamino)-8- metilpirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8ff)-diona (composto 5D): 3-Benzil-5-cloro-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-
4,7 (3H, 8H) -diona (950 mg, 3,15 mmol, 1 eq) , 2-flúor-4- nitroanilina (540 mg, 3,46 mmol, 1,1 eq), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (58 mg, 0,06 mmol, 0,02 eq), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (36 mg, 0,06 mmol, 0,02 eq) e terfc-butóxido de sódio (453 mg,
4,7 mmol, 1,5 eq) foram misturados em dioxano anidro 5 desgaseificado (7 mL) e submetido a irradiação por microondas a IOO0C por 30 minutos. Após resfriamento foi formado um precipitado que foi filtrado e lavado com dioxano frio (3 mL) para gerar 910 mg do composto de título (69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,55 (s, 3 H) 5,23 10 (s, 2 H) 6,14 (s, 1 H) 7,29 - 7,41 (m, 5 H) 7,81 - 7,94 (m, 1 H) 8,14 (d, J=IO,86 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=II1 12 Hz, 1 H)
8,96 (s, 1 H) 11,23 (s, 1 H) [M+H] calc. para C2IHi6FN5O4,
4 22; encontrado, 422.
5- (4-Amino-2-fluorfenilamino)-8-metiIpirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (composto 5E): 3-Benzil-5-(2- flúor-4-nitrofenilamino)-8-metilpirido[2,3- d]pirimidina-
4 , 7 (3H, 8H)-diona (900 mg, 2,1 mmol), hidróxido de paládio (20% em carbono, 500 mg) e formato de amônio (500 mg, 7,93 mmol, 3,7 eq) foram agitados em dioxano (10 mL) a 90°C por 20 4 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido refluído em DMF (20 mL) por 1 hora então filtrada. Isso foi repetido 3 vezes. Os filtrados foram combinados e evaporados para gerar 420 mg do composto de título como um sólido branco (65%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,56 (br, s,, 3 H) 5,38 25 (s, 1 H) 6,51 (s, 1 H) 6,54 (t, J=I,89 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=8,46 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) [M+H] calc. para Ci4Hi2FN5O2,
3 02; encontrado, 3 02.
5-(4-Amino-2-fluorfenilamino)-8-metilpirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3ff,8H)-diona (composto 5F) : 5-(4-Amino-2- fluorfenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona (58 0 mg, 1,9 mmol, 1 eq) foi dissolvido em uma mistura a 1:1 de ácido acético e água (10 mL) a O0C. Nitrito de sódio (133 mg, 1,9 mmol, 1 eq) em água (200 pL) foi adicionado e a solução foi agitada por 2 0 minutos.
Iodeto de potássio (1,59 g, 9,6 mmol, 5 eq) e iodo (20 mg, cat) em água (4 mL) foram adicionado em gotas e a reação deixada para aquecer até a temperatura ambiente então agitada de um dia para o outro. A solução foi diluída com água (100 mL) e então extraída em 10% metanol/DCM. Os 10 orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados e o óleo resultante triturado com metanol para gerar o composto de título como um sólido castanho que foi filtrado. 266 mg de rendimento (29%) . [M+H] calc. para Ci4Hi0FIN4O2, 413; encontrado, 413.
(S) -3-((2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-5-(2 -
flúor-4-iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7(3H,8H)-diona (composto 5G) : Hidreto de sódio (89 mg,
4,7 mmol, 5 eq) foi agitado em DMF anidro (1 mL) por 10 minutos. 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido
[2, 3-d] pirimidina-4 , 7 (3H, 8H) -diona (400 mg, 0,94 mmol, 1 eq) em DMF anidro (400 pL) foi adicionado e a mistura' agitada por 10 minutos. (R)-4-(Clorometil)-2,2-dimetil-l,3- dioxolano (260 μΐ, 1,88 mmol, 2 eq) foi adicionado e a mistura submetida à irradiação por microondas a 1500C por 25 35 minutos. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo purificado por HPLC. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,37 (s,
3 H) 1,47 (s, 3 H) 3,70 (s, 3 H) 3,85 (dd, J=Q,97, 5,68 Hz, 1 H) 4,13 (dd, J=13,89, 7,07 Hz, 1 H) 4,20 (dd, J= 8,72,
6,69 Hz, 1 H) 4,38 (dd, J=13,89, 3,03 Hz, 1 H) 4,50 - 4,59 (m, 1 H) 5,81 (s, 1 H) 7,36 (t, J=8,21 Hz, 1 H) 7,62 - 7,74 (m, 2 Η) 8,49 (s, I Η) . [M+H] calc. para C20H2OFIN4O4, 527; encontrado, 52 7.
(S)-3- (2,3-Dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona (Exemplo 5): Composto 5G (bruto, -0,12 mmol) foi dissolvido em H2O (I mL) e THF (1 mL) . IN HCl (1 mL) foi adicionado e a solução agitada em temperatura ambiente por
1 hora. Depois de evaporação in vacuo o resíduo foi purificado por HPLC para gerar o composto de título (22 mg, 37%, duas etapas). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,34 (s, 3 H) 3,79 (dd, 47=13,26, 8,72 Hz, 2 H) 3,93 - 4,00 (m, 2 H)
4,43 (dd, J= 13, 01, 2,91 Hz, 2 H) 5,75 (s, 1 H) 7,30 (t; J= 8,34 Hz, 1 H) 7,61 (dd, ,7=8,21, 1,89 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J-=IO,23, 1,89 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) [M+H] calc. para Ci7HisFIN4O4, 487 ; encontrado, 487.
Exemplo 6: (R)-3 -(2,3-Dihidroxipropil)-5 -(2-flúor-4-
iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, QH) - diona
0 composto de título foi preparado de acordo com o procedimento apontado na síntese do Exemplo 5, com o uso de material de iniciação (S)-4-(clorometil)-2,2-dimetil-l,3- dioxolano para a laquilação do composto 5F. 1H RMN (400 MHz, MeOD) Ô ppm 3,65 (s, 3 H) 3,75 - 3,85 (m, 2 H) 3,90 -
4,02 (m, 2 H) 4,43 (dd, J=13,14, 2,78 Hz, 2 H) 5,75 (s, 1 H) 7,30 (t, i7=8,34 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J=8,59, 1,52 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J=9,85, 1,77 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) [ M+H] calc.
20 para Ci7H16FIN4O4, 487; encontrado, 4 87.
Exemplo 7: (S) -6-Cloro-3-(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-flúor-
4-iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-
4 , 7 (3H, 8H) -diona
(S)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (composto 5G) (60 mg, 0,1 mmol, 1 eq) e N-clorossuccinimida (15 mg, 0,1 mmol, l eq) foram agitadas em DMF (2 mL) em temperatura ambiente por 1 hora. 0 produto foi purificado por HPLC para gerar 85 mg de um óleo amarelo pálido. 0 óleo foi retido em H2O (2 mL) e THF (2 mL) . IN HCl (1 mL) foi adicionado e a solução agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução foi neutralizada com trietilamina e purificada por HPLC para gerar 6 mg do composto de título. 1H RMN (4 00 MHz, MeOD) δ ppm 3,33 (s, 3 H) 3,77 (dd, J=13,26, 8,72 Hz, 2 H) 3,92 - 4,00 (m, 2 H) 4,45 (dd, J=13,01, 2,91 Hz, 2 H)
7,26 (t, J=8, 34 Hz, 1 H) 7,55 (dd, J=8,21, 1,89 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J=IO,23, 1,89 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) [M+H] calc. para Ci7H15ClFIN4O4, 521; encontrado, 521.
Exemplo 8: (R)-3 -(2,3-Dihidroxipropil)-5 -(2-flúor-4-
iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-
4 , 7 (3H, 8H) -diona
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3 0 1B SB POCU
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2-fláor-4- iodòáníIina Pcy(Jba)3 XanShphos NaOtBu Dioxano
etapa 5
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3- (4-Metoxibenzil) - 6- (metilamino) pirimidin-4 (3JT) -ona (composto SA): 6 - (Metilamino) pirimidin-4 (3H)-ona (100 g, 800 mmol, 1 eq) , cloreto de p-metoxibenzila (124,8 g, 800 mmol, 1 eq), iodeto de potássio (13,3 g, 80 mmol, 0,1 eq) e carbonato de césio (260 g, 800 mmol, 1 eq) foram agitados em temperatura ambiente em DMF anidro (1 L) por 8 horas. 0 DMF foi removido in vacuo e o resíduo agitado de um dia para o outro em 20% metanol/DCM. 0 sólido foi removido por filtração e lavado com 20% metanol/DCM. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo resultante retido em DCM então lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para gerar 102 g do composto de título (59%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
2,63 (d, iT=4, 29 Hz, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 4,87 (s, 2 H) 6,88 (d, J=8, 84 Hz, 2 H) 7,25 (d, ,7=8,59 Hz, 2 H) 8,22 (s, 1 H) . [M+H] calc. para Ci3Hi5N3O2, 24 6; encontrado, 24 6.
5-Hidroxi-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetilpirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3Η,8H)-diona (composto 8B): 3- (4- Metoxibenzil)-6-(metilamino)pirimidin-4(3H)-ona (14,8 g,
60,2 mmol, 1 eq, composto 8A) e metilmalonato de dietila (61,6 mL, 361 mmol, 6 eq) foram misturados em éter fenílico (25 mL) e aquecidos a 240°C por 2 dias. A solução foi levada até a temperatura ambiente e deixada em repouso de um dia para o outro. 0 precipitado castanho que se formou 5 foi coletado e lavado com éter para gerar 15,2 g do composto de título como um sólido castanho (78%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-CZ6) δ ppm 1,89 (s, 3 H) 3,55 (s, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 5,14 (s, 2 H) 6,93 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,37 (d, J= 8,59 Hz, 2 H) 8,89 (s, 1 H) 11,82 (s, 1 H) . %) . [M+H] 10 calc. para Ci7Hi7N3O4, 328; encontrado, 328.
5-Cloro-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetilpirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (composto 80: 5-Hidroxi-3- (4-metoxibenzil)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-
4,7 (3H, 8H)-diona (10 g, 30,6 mmol, composto 8B) foi 15 suspensa em oxicloreto de fósforo (28 mL, 306 mmol) e aquecida a 80°C por 5 horas. A solução foi evaporado in vacuo, e o resíduo retido em DCM e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio até ser observado um pH neutro. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de 20 magnésio e evaporada até secar. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica com o uso de 1% metanol em DCM como eluente para gerar 9,28 g do composto de título (89%). [M+H] calc. para C17Hi6ClN3O3, 34 6; encontrado, 34 6.
5-Cloro-6, 8-dimetilpirido [2, 3-d] pirimidina-4 , 7 (3H, SH) - diona (composto 8D) : 5-Cloro-3-(4-metoxibenzil)-6,8- dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H)-diona (8,75 g,
23,9 mmol, composto 8C) foi dissolvida em ácido trifluoracético (15 mL) e submetida a irradiação por microondas a 1500C por 1 hora. TFA foi evaporado in vacuo e
3 0 o resíduo que forma azeotrópico (azeotroped) com tolueno (2 χ 20mL) então DCM (2 x 20 mL) para gerar 9,24 g do composto de título como um material bruto que foi usado sem purificação adicional. [M+H] calc. para C9H8ClN3O2, 226; encontrado, 226.
(R)-5-Cloro-3 -((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-
6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3ff,8H)-diona (composto 8E) : 5-Cloro-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-
4 , 7 (3H, 8H)-diona (8,3 g, 36,8 mmol, 1 eq, composto 8D) , carbonato de césio (47,9 g, 147,5 mmol, 4 eq) e iodeto de potássio (30 mg, cat) foram agitados em DMF anidro (180 mL, 0,4 M) contendo peneiras moleculares de 4Ã (2,49 g) sob N2. Depois de 15 minutos (S) -4- (clorometil)-2,2-dimetil-1, 3- dioxolano (25,1 mL, 184 mmol, 5 eq) foi adicionado e a mistura agitada a 120°C oor 12 horas. DCM (150 mL) foi adicionado e a camada orgânica lavada com água (15 0 mL) seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatograf ia em sílica com o uso de 0-70% EtOAc/Hexano como eluente para gerar 4,8 g de produto. [M+H] calc. para Ci5H18ClN3O4, 340; encontrado, 340.
(R)-3 -(2,3-Dihidroxipropil)-5-(2 - flúor-4 - iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7(3H,8H)-diona (Exemplo 8): (R)- 5-Cloro-3 -((2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metil)-6,8-dimetilpirido[2,3- d] pirimidina-4 , 7 (3H, 8H)-diona (9,2 g, 27,1 mmol, 1 eq, composto 8E) , 2-flúor-4-iodoanilina (12,9g, 54,2 mmol, 2 eq) , tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,99 g, 2,17 mmol, 0,08 eq) , 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (1,25 g, 2,17 mmol, 0,08 eq) e terc-butóxido de sódio (7,81 g, 81,4 mmol, 3 eq) foram aquecidos em 1,4-dioxano anidro desgaseif icado (80 mL) a 100°C por 1 hora. Após 10
15
20
25
30
resfriamento, a solução foi filtrada e o sólido lavado com DCM. O filtrado foi evaporado in vacuo e o resíduo (8F bruto) foi retido em H2O (20 mL) e THF (20 mL) . IN HCl (15 mL) foi adicionado e a solução aquecida a 70°C por 30 minutos. Após resfriamento precipitou-se um sólido quase branco que foi coletado por filtração, lavado com água e seco. 0 sólido foi purificado por HPLC para gerar 4,2 g do composto de título (31%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,63 (s, 3 H) 3,38 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 3,41 - 3,51 (m, 1 H) 3,61 (s, 3 H) 3,62 - 3,68 (m, 1 H) 3,75 (br, s,, 1 H) 4,81 (t, J=5,56 Hz, 1 H) 5,11 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 6,60 (t, <7=8, 72 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=S1SO Hz, 1 H) 7,66 (d, c7=10,61 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 10,16 (s, 1 H) . [M+H] calc. para Ci8Hi8FIN4O4, 501; encontrado, 501.
Exemplo 9: (S)-5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2,3-
dihidroxipropil)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7 (3H, 8H) -diona
K2CO3
EtOH
'YY
NO,
2-flóor-4- nítroalinina
~Pd2<dba)3
'1
HN
Xanthphoa NaOtBu Dioxano
N N
I
9B
POCJ3
Cl
N N O I
9D
crox
N N O
I
SC
1) NaNO2 HCt
AcOHZH2O
2) Kl h
HN
>AnX)
I
9F
XrB'-vrc'
-Br
0'
NaH1 DMF
fXT8'
Xr
HlM ^ p HtH
IN HCi HOv/-.,
~ J *
N' 'N' "Ό HO 'N' 'N 'O
I
9G
Exemplo 9 3-Benzil-6-(metilamino)pirimidin-4(3Η)-ona (composto 5A) :
6-(Metilamino)pirimidin-4(3H)-ona (composto 1B) (3 g, 24 mmol, 1 eq), brometo de benzila (5,7 mL, 48 mmol, 2 eq) e carbonato de potássio (6,96 g, 50,4 mmol, 2,1 eq) foram 5 agitados em etanol (30 mL) em temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia em sílica para gerar
2,25 g do composto de título (43%).1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,64 (d, J-=4,29 Hz, 3 H) 4,92 - 5,01 (m, 2 H) 6,96 (q, J= 4,63 Hz, 1 H) 7,22 - 7,30 (m, 3 H) 7,30 - 7,37 (m, 2 H) 8,24 (s, 1 H) . [M+H] calc. para Ci2H13N3O, 216; encontrado, 216.
3-Benzil-5-hidroxi-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-
4,7 (3H,8H)-diona (composto 9B) : 3-Benzil-6-
(metilamino)pirimidin-4(3H)-ona (composto 5A) (lOg, 46,5 mmol, 1 eq) e metilmalonato de dietila (16 mL, 93 mmol, 2 eq) foram aquecidos em éter fenílico (20 mL, 127 mmol) a 240°C por 3 horas. A solução foi resfriada e éter dietílico (10 0 mL) foi adicionado. Formou-se um precipitado que foi 20 filtrado e lavado com éter para gerar 10,5 g do composto de título como um tan sólido (76%). [M+H] calc. para Ci6Hi5N3O3,
2 98; encontrado, 2 98.
3-Benzil-5-cloro-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7(3H,8H)-diona (composto 9C) : 3-Benzil-5-hidroxi-6,8- 25 dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (5,5 g, 18,5 mmol) foi dissolvida em excesso de POCl3 (50 mL) e aquecida em refluxo por 1 hora. POCl3 foi removido in vacuo e o resíduo dissolvido em DCM então rapidamente lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio até ser observado
3 0 um pH neutro. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e evaporada até secar para gerar 7,3 g do composto de título como umn impure reddish brown sólido. [M+H] calc. para Ci6Hx4ClN3O2, 315,· encontrado, 315.
3-Benzil-5-(2-flúor-4-nitrofenilamino)-6,8- dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3Η,8H)-diona (composto 9D): 3-Benzil-5-cloro-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4, 7 (3H, 8H) -diona (7 g, 22,2 mmol, 1 eq) , 2-flúor-4- nitroanilina (53,8 mg, 24,4 mmol, 1,1 eq), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (407 mg, 0,44 mmol, 0,02 eq) , 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (257 mg, 0,44 mmol, 0,02 eq) e terc-butóxido de sódio (3,2 g, 0,33 mmol, 1,5 eq) foram misturados em dioxano anidro desgaseificado (50 mL) e submetidos a irradiação por microondas a 115°C por 40 minutos. Após resfriamento éter dietílico (50 mL) foi adicionado. Um precipitado foi formado que foi filtrado e lavado com éter para gerar 4,1 g do composto de título (42%). [M+H] calc. para C22H18FN5O4, 43 6; encontrado, 43 6.
5- (4-Amino-2-fluorfenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3- 20 d]pirimidina-4,7(3Hf8H)-diona (composto 9E): 3-Benzil-5-(2- flúor-4-nitrofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (4,1 mg, 9,42 mmol), hidróxido de paládio (20% em carbono, 4 g) e formato de amônio (4 g, 63,4 mmol) foram agitados em dioxano (200 mL) 25 a 90°C por 4 horas em um frasco de pressão selado. A suspensão foi filtrada e o sólido refluído em DMF (20 mL) por 1 hora então filtrada. Isso foi repetido 3 vezes. Os filtrados foram combinados e evaporados. O resíduo foi dissolvido em DMF (50 mL) e Limpador de paládio qdrapuro
3 0 (Quadrapure Palladium scavenger) (20 g) foi adicionado e a mistura agitada a 60°C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e evaporada, éter foi adicionado e um precipitado se formou. Esse sólido foi filtrado para gerar
2 g do composto de título (67%). [M+H] calc. para Ci5H14FN5O2, 316; encontrado, 316.
5-(4-Bromo-2 -fluorfenilamino)- 6,8-dimetilpirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (composto 9F) : 5-(4-Amino-2- fluorfenilamino)- 6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-
4,7 (3H, 8H) -diona (1,15 g, 3,65 mmol, 1 eq) foi dissolvido em uma mistura a 1:1 de ácido acético e água (50ml) a 0°C. HCl concentrado (1,6 mL) em água (2 mL) foi lentamente adicionado e a mistura agitada por 20 minutos. Nitrito de sódio (252 mg, 3,65 mmol, 1 eq) em água (800 pL) foi adicionado e a solução agitada por 20 minutos. Brometo de cobre (I) (2,62 g, 18,2 mmol, 5 eq) foi adicionado e a reação foi levada até a temperatura ambiente então agitada por 1 hora a 90°C. Após resfriamento, a mistura foi evaporada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com 10% metanol em DCM para gerar 754 mg do composto de título (54%). [M+H] calc. para C15H12BrFN4O2, 3 80; encontrado, 380.
(S)-5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2,3- dihidroxipropil)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7(3H,8H)-diona (Exemplo 9): Hidreto de sódio (25 mg, 1,32 25 mmol, 5 eq) foi agitado em DMF anidro (2 00 pL) por 10 minutos. 5-(4-Amino-2-fluorfenilamino)-8-metilpirido[2,3- d] pirimidina-4, 7 (3H, 8H) -diona (250 mg, 0,66 mmol, 1 eq) em DMF anidro (100 pL) foi adicionado e a mistura agitada por 10 minutos. (R)-4- (Clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano 30 (180 pL, 1,32 mmol, 5 eq) foi adicionado e a mistura submetida à irradiação por microondas a 1500C por 45 minutos. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo (composto bruto 9G) foi retido em H2O (I mL) e THF (1 mL). IN HCl (1 mL) foi adicionado e a solução agitada em 5 temperatura ambiente por 1 hora. Depois de evaporação in vacuo o resíduo foi purificado por HPLC para gerar 23 mg do composto de título (7%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,74 (s, 3 H) 3,52 - 3,66 (m, 2 H) 3,71 (s, 3 H) 3,82 (dd, J=13,64, 8,34 Hz, 1 H) 3,94 - 4,00 (m, 1 H) 4,28 (dd, 10 .7=13,52, 3,16 Hz, 1 H) 6,74 (t, ,7=8,72 Hz, 1 H) 7,16 (d, ,7=9,09 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J=10,23, 2,15 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 10,13 (s, 1 H) [M+H] calc. para CisHisBrFN4O4, 454,- encontrado, 4 54.
Exemplo 10: (R)-5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2,3-
dihidroxipropil)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-
4,7 (3H, 8H) -diona
O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento usado para a síntese do Exemplo 9 por reação
composto 9F, seguido por hidrólise com IN HCl. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,71 (s, 3 H) 3,44 - 3,51 (m, 1 H) 3,59
20
de
(S)-4-(clorometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano
com
(d, J=5,3I Hz, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 3,76 - 3,82 (m, 1 H) 3,91
- 4,01 (m, 1 H) 4,41 (dd, J=13,64, 3,28 Hz, 1 H) 6,77 (t, J=8, 59 Hz, 1 H) 7,26 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) ) [M+H] calc. para C18H18BrFN4O4, 454;
encontrado, 454. Exemplo 11: 5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2-hidroxietil) -6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H18H)-diona
0 composto de título foi preparado de acordo com o procedimento usado para o Exemplo 9 por reação de 2- bromoetanol com composto 9F. IH RMN (400 MHz, MeOD) □ ppm 1,70 (s, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 3,82 (t, ^7=5, 05 Hz, 2 H) 4,13 (t, «7=5,05 Hz, 2 H) 4,53 (s, 1 H) 6,78 (t, J= 8,72 Hz, 1 H)
7,26 (dd, i7=8,21, 1,39 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J=IO.. 48 ; 2,-15 Hz,
1 H) 10,27 (s, 1 H) [M+H] calc. para C17H16BrFN4O3, 424; encontrado, 424.
Exemplo 12: 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido [2,3-d]pirimidina-4,7(3H18H)-diona
O composto de título foi sintetizado a partir do composto 9E (1,74 g, 5,5 mmol) que foi primeiramente dissolvido em uma mistura a 1:1 de ácido acético e água (10 mL) a 0°C. HCl concentrado (1,2 mL) em água (2 mL) foi 25 lentamente adicionado e a mistura agitada por 20 minutos. Nitrito de sódio (381 mg, 5,5 mmol, 1 eq) em água (800 pL) foi adicionado e a solução agitada por 2 0 minutos. Iodeto de potássio (4,58 g, 27,6 mmol, 5 eq) e iodo (20 mg, cat) foi adicionado e a reação foi levada até a temperatura
3 0 ambiente então agitada por 1 hora a 90 °C. Após resfriamento, a mistura foi evaporada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 10% metanol em DCM para gerar 1,21 g do composto de título (51%). [M+H] calc. para Ci5Hi2FIN4O2, 427; encontrado, 427.
Sodium hydride (67 mg, 3.5 mmol, 5 eq) foi agitada em DMF anidro (500 pL) for 10 minutos. 5 -(2-flúor-4- iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 15 4 , 7 (3H, 8H)-diona (300 mg, 0.70 mmol, 1 eq, Exemplo 12) em DMF anidro (300 yL) foi adicionado e a mistura agitada for 10 minutos. (R)-4-(Clorometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano (180 pL, 1.32 mmol, 5 eq) foi adicionado e a mistura submetida a irradiação por microondas a 1350C por 1 hora. O
2 0 solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi retido em H2O (I mL) e THF (1 mL) . IN HCl (1 mL) foi adicionado e a solução agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Depois de evaporação in vacuo o resíduo foi purificado por HPLC para gerar 88 mg (25%) do composto de título. 1H RMN (400 25 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,64 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,18 (d, J=S, 31 Hz, 1 H) 3,32 - 3,42 (m, 1 H) 3,63 - 3,70 (m, 1 H)
3,70 - 3,82 (m, 1 H) 4,24 - 4,38 (m, 1 H) 4,78 (t, J=S1SS Hz, 1 H) 5,09 (d, J=S, 56 Hz, 1 H) 6,62 (t, J=8,12 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J=I1II1 2,15 Hz, 1 H) 7,66 (dd, ,7=10,61, 2,02 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 10,16 (s, 1 H) [M+H] calc. para
Exemplo 13: (S)-3 -(2,3-Dihidroxipropil)-5 -(2-flúor-4-
iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4, 7 (3H, 8H) -diona
10 Ci8Hi8FIN4O4, 501; encontrado, 501.
Exemplo 14: 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2-hidroxietil)-
6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H) -diona
0 composto de título foi preparado de acordo com o procedimento apontado no composto 9G a partir da reação de 10 2-bromoetanol com exemplo 12, seguida de purificação por HPLC. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,71 (s, 3 H) 3,09 - 3,16 (m, 1 H) 3,44 - 3,51 (m. 1 H) 3,74 (s, 3 H) 3,78 - 3,86 (m, 2 H) 4,13 (t, ,7=4,93 Hz, 2 H) 6,62 (t, J=8,46 Hz,
1 H) 7,43 (dd, J=8,34, 1,01 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J=IO,23, 1,89 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) . [M+H] calc. para Ci7Hi6FIN4O3,
4 71; encontrado, 4 71.
Exemplo 15: 5-(2-Fluorfenilamino)-3 -(2-hidroxietil)-6 , 8- dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4 , 7(3H, 8H)-diona
O composto de título foi isolado como um subproduto deionizado a partir da mistura de reação do exemplo 14. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,68 (s, 3 H) 3,45 - 3,51 (m, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 3,78 - 3,89 (m, 2 H) 4,13 (t, »7=5,18 Hz, 2 H) 6,81 - 6,95 (m, 1 H) 6,96 - 7,20 (m, 3 H) 8,38 (s, 1 H)
10,32 (s, 1 H) [M+H] calc. para Ci7Hi7FN4O3, 345; encontrado, 345
Exemplo 16: (R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(4-etinil-2- fluorfenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-
4,7 (3H1 8H) -diona
HO/,
5
HO
N N O
(R)-3-(2,3
Dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4-
iodofenilamino)- 6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7(3H, 8H) -diona (200 mg, 0,4 mmol, Exemplo 8), trimetilsilil acetileno (66 pL, 0,6 mmol), trietilamina (84 10 pL, 0.6 mmol), iodeto de cobre (14 mg, cat) e diclorobis(trifenilphoshine) paládio (II) (14 mg, 0,02 mmol) foram misturados em THF (2 mL) . A mistura foi submetida a irradiação por microondas a 120°C por 20 minutos. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo dissolvido em 15 metanol. Carbonato de potássio (50 mg) foi adicionado e a solução agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Depois da filtração e evaporação o resíduo foi purificado por HPLC para gerar 119 mg do composto de título. 1H RMN (4 00 MHz, CDCl3) δ ppm 1,79 (s, 3 H) 3,11 (s, 1 H) 3,54 - 3,66 (m, 3
H) 3,82 - 3,90 (m, 1 H) 3,94 - 4,02 (m, 1 H) 4,30 (dd,
hidroxietil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H) -
J=14,15, 3,79 Hz, 1 H) 6,67 (t, J= 8,46 Hz, 1 H) 7,19 (dd,
J"=8, 21, 0,88 Hz, 1 H) 7,21 - 7,25 (m, 1 H) 8,27 (s, 1 H) [M+H] calc. para C2OHi9FN4O4, 399; encontrado, 399.
Exemplo 17: 6-flúor-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2-
diona
1,4- dioxano
HCOONH,
Pd(OH)2
'4
30
5D
17A N ",N O.
SCi' Kl.. I; CHjCOOH HjO
NaNO2
HO-^Br
CS2CO3
Kl
DMF
HO·
N N O
17Β
17C
Exemplo- 17
5
A
uma
mistura
de
3-benzil-5-(2-flúor-4-
nitrofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona (42 mg, 0,1 mmol, 1 eq, composto 5D) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado Selectfluor (35 mg, 0.1 mmol, 1 eq). A mistura de reação foi irradiada com microondas a 82°C por 10 10 minutos. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash com 1:9 MeOH:DCM para gerar o produto desejado 17A (10 mg, 23% de rendimento). [M+H] calc. para C2IHi5F2N5O4, 440; encontrado, 440.
A uma mistura de 3-benzil-6-flúor-5-(2-flúor-4-
nitrofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona 17A (1,1 g, 2,5 mmol, 1 eq) e hidróxido de paládio em carbono (2 0% de peso, 1,2 9 g) em 1,4-dioxano (3 0 mL) em um tubo selado foi adicionado formato de amônio (1,19 g, 18,8
2 0 mmol, 7,5 eq). A mistura de reação foi aquecida a 900C por
1 hora. Após resfriamento o sólido foi filtrado e aquecido em DMF a 90°C por 30 minutos para liberar mais produto. Esse processo foi repeated até que o DMF não contivesse mais produto. QuadraPure TU (1 g) foi então adicionado à 25 solução combinada que contém o produto e a mistura foi aquecida a 60°C por 3 horas. Após resfriamento o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo para gerar o produto desejado 17B (541 mg, 68% de rendimento) . [M+H] calc. para Ci4HnF2N5O2, 32 0; encontrado, 3 20.
A uma mistura de 5-(4-amino-2-fluorfenilamino)-6- flúor-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona 17B (529 mg, 1,66 mmol, 1 eq) em ácido acético (5 mL) e água (5 mL) foi adicionada uma solução concentrada de de ácido clorídrico (0,7 mL) em água (0,9 mL) a 0°C. Nitrito de
sódio (116 mg, 1,66 mmol, 1 eq) em água foi então adicionado em gotas e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos a O0C. Iodeto de potássio (1,4 g, 8,3 mmol, 5 eq) e iodo (17 mg) em água foram rapidamente adicionados e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente, seguido 10 por um aquecimento a 70°C por 30 minutos. A mistura foi então extraída com 5%:5%:90% MeOH:DCMiH2O e a camada orgânica foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi triturado em metanol e purificado por cromatografia flash com 5:95 MeOH:DCM para gerar o produto desejado 17C (186 mg, 26% de 15 rendimento). [M+H] calc. para Ci4H9F2IN4O2, 431; encontrado, 431.
A uma mistura de 6-flúor-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H)-diona 17C (60 mg, 0,14 mmol, 1 eq) e iodeto de potássio (39 mg) em DMF (3 mL) foi adicionado carbonato de césio (135 mg, 0,42 mmol, 3 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. 2-Bromoetanol (0,1 mL, 1,4 mmol, 10 eq) foi então adicionado e a mistura de reação foi irradiada com microondas a 140°C por 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi purificado por LC/MS preparatória (30-55% CH3CN em H2O) para gerar 6- flúor-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2-hidroxietil)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H)-diona (exemplo 17) como um sólido quase branco (25 mg, 38% de rendimento) . 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 3,59 (s, 3 H) 3,67 (dd, J= 2,53, 1,26 Hz, 2 Η) 4,05 (t, J=5,05 Hz, 2 H) 4,98 (br,
S,, 1 H) 6,99 (td, J-=8,65, 5,43 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=8,34,
0,76 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J=IO1 36, 1,77 Hz, 1 H) 8,55 (s, 1
H) 10,22 (d, J=2 .2 7 Hz, 1 H) . [M+H] calc. para Ci6Hi3F2IN4O3,
4 75; encontrado, 4 75.
Exemplo 18: (R) -3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-flúor-5-(2-flúor-
4-iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-
4 , 7 (3Hf 8H) -diona
A uma solução de (R)-3-(2,3-dihidroxipropil)-5-(2- flúor-4-iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 15 4,7 (3H, 8H) -diona (exemplo 6) (1 g, 2,06 mmol, 1 eq) em DMF (19 mL) foi adicionada em gotas uma mistura de Selectfluor (801 mg, 2,26 mmol, 1,1 eq) em acetonitrila (9 mL) e DMF (5 mL) em temperatura ambiente com agitação sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos em temperatura 20 ambiente e filtrada. 0 filtrado foi purificado por LC/MS preparatória (30-55% CH3CN em H2O) para gerar (i?)-3-(2,3- dihidroxipropil)-6-flúor-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (exemplo 18) como um sólido quase branco. 0 material de iniciação 25 recuperado foi submetido às mesmas condições de reação para produzir uma segunda linha do produto. 0 rendimento total do produto foi 34 7 mg (33% de rendimento) . 1H RMN (4 00 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,36 - 3,40 (m, 1 H) 3,43 - 3,50 (m, 1 H)
4,27 - 4,37 (m, 1 H) 4,78 - 4,87 (m, 1 H) 5,14 (d, J=5,81
10
3,58 (s, 3 H) 3,61 - 3,72 (m, 1 H) 3,72 - 3,82 (m, 1 H) 10
Hz, I Η) 6,93 - 7,03 (m, I Η) 7,53 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,65
- 7,74 (m, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 10,25 (d, J=I, 01 Hz, 1 H) . [M+H] calc. para Ci7Hi5F2IN4O4, 505; encontrado, 505.
Exemplo 19: (S)-3 -(2,3-Dihidroxipropil)- 6-flúor-5-(2-flúor-
4-iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 4, 7 (3H, QH) -diona
T t TjC
HO N^^N'" ^O
I
A uma solução de (S)-3-(2,3-dihidroxipropil)-5-(2- flúor-4-icdcfenilamino)- 8-metiipirido[2,3-d]pirimidina-
4,7 (3H, 8H) -diona (exemplo 5) (1,25 g, 2,58 mmol, 1 eq) em DMF (26 mL) foi adicionada uma mistura de Selectfluor 15 (1,187 g, 3,35 mmol, 1,3 eq) em acetonitrila (26 mL) . A mistura de reação foi irradiada com microondas a 82°C por 10 minutos e filtrada. 0 filtrado foi purificado por LC/MS preparatória (30-55% CH3CN em H2O) para gerar (S)-3-(2,3- dihidroxipropil)-6-flúor-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- 20 metiipirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (exemplo 19) como um sólido quase branco (331 mg, 25% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CZ6) δ ppm 3,36 - 3,42 (m, 1 H) 3,42 -
3.51 (m, 1 H) 3,59 (s, 3 H) 3,63 - 3,72 (m, 1 H) 3,73 - 3,81 (m, 1 H) 4,32 (dd, J=13,14, 3,03 Hz, 1 H) 4,79 (br,
S,, 1 H) 5,10 (br, s,, 1 H) 6,98 (td, J=8,46, 5,31 Hz, 1 H)
7.52 (dd, J=8,46, 1,14 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J=IO,36, 1,77 Hz,
1 H) 8,51 (s, 1 H) 10,24 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) . [M+H] calc. para Ci7Hi5F2IN4O4, 5 05; encontrado, 5 05.
Exemplo 20: (R)-5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2,3- dihidroxipropil)-6-flúor-8-metiipirido[2,3-d]pirimidina- 4 , 7 (3Η, 8Η) -diona
5
Br
5Ε
20A 20B
THf
HC
10
20C
Exemplo 20
A uma mistura de 5-(4-amino-2-fluorfenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona 5E (5 g, 16,6 mmol, 1 eq) em acetonitrila (125 mL) e água (84 mL) foi 15 adicionada uma solução de IN ácido hidrobrômico (35 mL) a 0°C. Nitrito de sódio (2,29 g, 33,2 mmol, 2 eq) em água (25 mL) foi então adicionado em gotas e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos a O0C. Brometo de potássio (7,14 g,
5 0 mmol, 3 eq) em água (16 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 90°C por 1 hora. A mistura foi então concentrada in vacuo. 0 resíduo foi filtrado para gerar o produto sólido desejado 2OA que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. [M+H] calc. para Ci4Hi0BrFN4O2,
3 65; encontrado, 3 65.
A uma mistura de (R)-5-(4-bromo-2-fluorfenilamino)-3-
((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil)-8-metilpirido [2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona 20A (1,59 g, 4,37 mmol, 1 eq) e iodeto de potássio (50 mg) em DMF (10 mL) foi adicionado carbonato de césio (2,134 g, 6,55 mmol, 1,5 eq). A mistura
3 0 de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 10
15
20
25
minutos. (S)-4-(Clorometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano (1,8 mL, 13,1 mmol, 3 eq) foi então adicionado e a mistura de reação foi irradiada com microondas a 14O0C por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi purificado por LC/MS preparatória (40-90% CH3CN em H2O) . 0 resíduo (2 OB) foi tratado com 2 :1 THF: HCl (IN) em temperatura ambiente de um dia para o outro para gerar o produto desejado 2 OC. [M+H] calc. para C17Hi6BrFN4O4, 43 9; encontrado, 43 9.
Exemplo 2 0 foi preparado como um sólido quase branco com o uso de um procedimento análogo àquele descrito junto ccm a síntese do Exemplo 19, exceto por (R)-5-(4-bromo-2- fluorfenilamino)-3 -(2,3-dihidroxipropil)- 8-metiipirido[2,3- d] pirimidina-4, 7 (3H, 8H) -diona 20C ter sido usada em vez de (S)-3-(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H)-diona. 1H RMN (400 MHz, MeOD) Ô ppm 3,57 (d, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 3,76 (dd, J= 13, 52, 8,97 Hz, 1 H) 3,89 - 3,98 (m, 1 H) 4,38 (dd, J= 13,64, 3,03 Hz, 1 H) 7,09 (td, J=8,65, 4,67 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J-=IO,23, 1,64 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J=10,36, 2,27 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) . [M+H] calc. para C17H15BrF2N4O4, 4 57; encontrado, 4 5 7.
Exemplo 21: (S)-3-(2,3-Dihidroxipropil).-5-(4-etinil-2- fluorfenilamino)-6-flúor-8-metiipirido[2,3-d]pirimidina- 4, 7 (3H, 8H) -diona
HO*
HO"
HO.
HO
30
Exemplo 19
Pd(PPh3)2Ci2
TBAF
THF hoV^ r
HO
Exemplo 21
A uma mistura de (S)-3-(2, 3-dihidroxipropil)-6-flúor- 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3- d] pirimidina-4 , 7 (3H, QH) -diona (exemplo 19) (42 mg, 0,08 mmol, 1 eq), trifenilfosfino (1 mg, 0,003 mmol, 0,04 eq), trietilamina (0,017 mL, 0,12 mmol, 1,5 eq) e diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II) (3 mg, 0,004 mmol, 0,05 eq) em THF (3 mL) foi adicionado etiniltrimetilsilano (0,018 mL, 0,12 mmol, 1,5 eq) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Quantidade catalítica de iodeto de cobre (I) foi então adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash com 1:9 MeOH:DCM para gerar o produto desejado 21A. [M+H] calc. para C22H24F2N4O4Si, 475; encontrado, 475.
A uma mistura de (S)-3-(2 , 3-dihidroxipropil)-6-flúor-
5-(2-flúor-4-((trimetilsilil)etinil)fenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona 21A em THF (3 mL) foi adicionada IM de solução de TBAF (0,14 mL, 0,14 25 mmol, 1,75 eq) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash com 2:8 MeOH:DCM para gerar o produto desejado (S)-3- (2,3-dihidroxipropil)-5-(4-etinil-2-fluorfenilamino)-6- 30 flúor-8-metiipirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, QH) -diona (exemplo 21) como um sólido quase branco (10 mg, 3 0% de rendimento) . 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,54 (s, 1 H)
3,60 (d, J=S, 05 Hz, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,75 - 3,83 (m, 1 H) 3,93 - 4,00 (m, 1 H) 4,41 (dd, J=13,52, 2,91 Hz, 1 H) 7,11
(td, J=S, 15, 5,68 Hz, 1 H) 7,21 - 7,29 (m, 2 H) 8,40 (s, 1 H) . [M+H] calc. para Ci9H16F2N4O4, 403 ; encontrado, 403. Exemplo 22: (R) - 3 -(2,3-dihidroxipropil)- 5 -(4-etinil-2- fluorfenilamino)-6-flúor-8-metiipirido[2,3-d]pirimidina-
4 , 7 (3H1 8H) -diona
10
HO/.
J
HO
Exemplo 22 foi preparado como um sólido quase branco 15 com o uso de um procedimento análogo àquele descrito junto com o exemplo 21, exceto por (R)-3-(2,3-dihidroxipropil)-S- flúor-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8-metilpirido [2,3- d]pirimidina-4,7(3H,SH)-diona ter sido usada em vez de (S) - 3-(2,3-dihidroxipropil)-6-flúor-5-(2-flúor-4- 20 iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,37 - 3,41 (m, 1 H)
3,43 - 3,50 (m, 1 H) 3,59 (s, 3 H) 3,63 - 3,72 (m, 1 H)
3,73 - 3,83 (m, 1 H) 4,25 (s, 1 H) 4,30 - 4,38 (m, 1 H)
4,84 (t, J=S1SS Hz, 1 H) 5,14 (d, J=S, 56 Hz, 1 H) 7,08 - 25 7,18 (m, 1 H) 7,29 (dd, J= 8,59, 1,26 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J=Il,49, 1,64 Hz, 1 H) 8,53 (s, 1 H) 10,34 (d, J=2,02 Hz, 1 H) . [M+H] calc. para C19H16F2N4O4, 403; encontrado, 403. Exemplo 23: (R)-N- (4-(3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-flúor-8- metil-4,7-dioxo-3,4,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-5- 30 ilamino)-3-fluorfenil)metanosulfonamida 10
15
20
25
30
-NH,
N O Ò:
Cl
Cs2CO3
Kl
DMF
..V0-
Ό"
I'
\ΧΧ
CH3SO2CI
piridina
N tjJ
23 A
H O -N Xo b I
Ο HN’
-V0V^ff vo^ ^
HCI
THF
N N
I
23B
Selectfluor
CH3CN
DMF
HO
HN
H n NiO
r
HO^ Si
Exemplo 23
foi preparado
Composto 23A foi preparado com o uso de um procedimento análogo àquele descrito junto com a síntese do composto 20B exceto por 5-(4-amino-2-fluorfenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (5E) ter sido usada em vez de 5-(4-bromo-2-fluorfenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (20A) . [M+H] calc. para C2OH22FN5O4 416; encontrado, 416.
Uma mistura de (R)-5 -(4-amino-2-fluorfenilamino)-3 - ((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil)-8-metilpirido[2,3- d] pirimidina-4 , 7 (3H, 8H)-diona 23A (77 mg, 0,19 mmol, 1 eq) e piridina (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente por minutos, cloreto de metanossulfonila (0,021 mL, 0,19 mmol, 1,4 5 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por LC/MS preparatória (3 0-55% CH3CN em H2O) para gerar o produto desejado 23B (62 mg, 68% de rendimento) . [M+H] calc. para C2IH24FN5O6S , 4 94; encontrado, 4 94.
Composto 23C foi preparado com o uso de um procedimento análogo àquele descrito junto com a síntese do composto 20C, exceto por (R)-N- (4-(3-((2,2-dimetil-l,3-
5 dioxolan-4-il)metil)-8-metil-4,7-dioxo-3,4,7,8- tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-5 -ilamino)-3- fluorfenil)metanossulfonamida (23B) ter siso usada em vez de (R)-5-(4-bromo-2-fluorfenilamino)-3-((2,2-dimetil-l,3- dioxolan-4-il)metil)- 8-metiipirido[2,3-d]pirimidina- 10 4, 7 (3H, 8H)-diona (20B) [M+H] calc. para Ci8H20FN5O6S, 454; encontrado, 4 54.
(R) -N- (4 - (3 - (2,3-Dihidroxipropil)-6 - flúor-8-metil-4,7 - dioxo-3,4,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-5 -ilamino)- 3-fluorfenil)metanossulfonamida (exemplo 23) foi preparada 15 como um sólido quase branco com o uso de um procedimento análogo àquele descrito junto com a síntese do exemplo 19, exceto por (R) -N- (4- (3-(2,3-dihidroxipropil)-8-metil-4,7- dioxo-3,4,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino)- 3-fluorfenil)metanosulfonamida (23C) ter sido usada em vez 20 de (S)-3-(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4-
iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona. IH RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 3,04 (s, 3 H) 3,45 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 3,48 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 3,57 (s, 3 H)
3,60 - 3,71 (m, 1 H) 3,72 - 3,82 (m, 1 H) 4,32 (dd, 47=13,01, 2,65 Hz, 1 H) 6,99 (dd, ,7=8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,09 (dd, «7=12,38, 2,27 Hz, 1 H) 7,22 (td, J= 8,97, 4,55 Hz, 1 H)
8,51 (s, 1 H) 9,94 (s, 1 H) 10,20 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) . [M+H] calc. para Ci8Hi9F2N5O6S, 472; encontrado, 472.
Exemplo 24: 3-(1,3-Dihidroxipropan-2-il)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metiipirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona
NO2
O2N-
NH2
5
HN
K2CO3
Kl
DMF
N N O
SF
24Α
10
HO.
I
ΗΌ^/k
*ς O"*
NNO
Exemplo 24
A uma mistura de 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8-
metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H)-diona 5F (41 mg, 15 0,1 mmol, 1 eq) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em DMF (1 mL) foi adicionado carbonato de potássio (21 mg, 0,15 mmol, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. l-Cloro-2,4- dinitrobenzeno (22 mg, 0,11 mmol, 1,1 eq) foi então
2 0 adicionado e a mistura de reação foi irradiada com microondas a 80°C por 30 minutos e então a IOO0C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi purificado por LC/MS preparatória (50-75% CH3CN em H2O) para gerar 3 -(2,4-dinitrofenil)-5-(2-flúor-4-
iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona composto 24A como um sólido amarelo (18 mg, 31% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,78 (s, 3 H)
6,09 (s, 1 H) 7,17 - 7,24 (m, 1 H) 7,52 (d, .7=8,34 Hz, 2 H)
7,72 - 7,80 (m, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,75 (dd, .7=8,46, 2,65 Hz, 1 H) 9,12 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 9,83 (s, 1 H) . [M+H] calc. para C20H12FIN6O6, 57 9; encontrado, 57 9.
A uma mistura de 3 -(2,4-dinitrofenil)-5 -(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H1 8H) - diona 24A (18 mg, 0,03 mmol, 1 eq) em DMF (0,3 mL) foi
adicionado 2-aminopropano-l,3-diol (29 mg, 0,3 mmol, 10 eq). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 5 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por LC/MS preparatória (30-55% CH3CN em H2O) para gerar 3- (1,3-dihidroxipropan-2-il)-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- 10 metiipirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona Exemplo 24 como um sólido quase branco (10 mg, 66% de rendimento) . 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,65 (s, 3 H) 3,87 - 3,95 (m, 2 H) 4,04 (dd, J=Il, 87, 7,07 Hz, 2 H) 4,88 - 4,90 (m, 1 H)
5,74 (s, 1 H) 7,29 (t, J=8,34 Hz, 1 H) 7,57 - 7,69 (m, 2 H) 8,50 (s, 1 H) . [M+H] calc. para C17H16FIN4O4, 487; encontrado, 4 87.
Exemplo 25: 3-(1,3-Dihidroxipropan-2-il)-6-flúor-5-(2- flúor-4-iodofenilamino)- 8-metiipirido[2,3-d]pirimidina-
4,7 (3H1 8H) -diona
Exemplo 24 (65 mg, 0,13 mmol) foi agitado em DMF (0,25
■ ® mL) a 80°C. Uma solução diluída de Selectfluor (52 mg, 0,15 mmol) em DMF/CH3CN (1:2, 0,75 mL) foi adicionada em gotas, e a reação agitada por 10 minutos. Purificação por HPLC prep. gerou 20,1 mg (30%) do composto de título como
3 0 um sólido quase branco. 1H RMN (4 00 MHz, MeOD-d4) δ ppm 10
10,40 (br, s,, I Η) 8,49 (s, I Η) 7,42- 7,57 (m, 2 Η) 6,96 (td, J= 8,72, 5,05 Hz, 1 H) 4,72 - 4,82 (m, 1 H) 4,03 (dd, J=12, 00, 7,20 Hz, 2 H) 3,90 (dd, ,7=12,00, 4,80 Hz, 2 H)
3,72 (s, 3 H) . MS (ES) [m+H] calc. para Ci7H15F2IN4O4, 505; encontrado 505.
Exemplo 26: 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2-
hidroxietoxi)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona
») O2I
TTA1 r.t.. 2h
HO'' TTxN
N' 'Iji O Exemplo 26
3-(2-tert-Butoxietoxi)-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- metiipirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8ff)-diona (composto
2 6A): Composto 5F (250 mg, 0,61 mmol), carbonato de potássio (209 mg, 1,51 mmol) e l-cloro-2,4-dinitronbenzeno (3 07 mg, 1,51 mmol) foram agitados em DMA a 800C por 1,5 h. O-(2-tert-Butoxi-etil)-hidroxilamina foi adicionada em 20 temperatura ambiente e a reação foi agitada por 1 h a 80°C. Purificação por HPLC prep. gerou 43 mg (12%) do composto de título como um sólido quase branco. MS (ES) [m+H] calc. para C20H22FIN4O4, 529; encontrado 529.
5-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-3-(2-hidroxi-etoxi)-8- 25 metil-3ff,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-4,7-diona (Exemplo 26): Composto 26A (43 mg, 0,081 mmol) foi dissolvida em TFA (0,8 mL) e agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Purificação por HPLC prep. gerou 10,8 mg (29 %) do composto de título como um sólido quase branco. 1H RMN (4 00 MHz, 30 DMSO-de) δ ppm 8,92 (s, 1 H) 7,80 (dd, J=10, 11, 2,02 Hz, 1 Η) 7,62 (dd, J=8,59, 1,26 Hz, I Η) 7,36 (t, J=8,46 Hz, I Η) 5,56 (s, I Η) 4,99 (br, s,, 1 H) 4,29 - 4,38 (m, 2 H) 3,64
- 3,78 (m, 2 H) 3,50 (s, 3 H) . MS (ES) [m+H] calc. para Ci6Hi4FIN4O4, 473; encontrado 473.
Exemplo 27: (R)-3 -(2,3-Dihidroxipropoxi)- 5 -(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H1 8H) - diona
F I ]) O2N
vYx Y Cf-O-NO2
O HNxN-- K2CO3jDMA1 OH O HN
“ tVl
N N' iO / O γ
I SO0C1Ili
Composto 5F (1,31 g, 3,17 mmol), carbonato de potássio (1,1 g, 7,92 mmol) e l-cloro-2,4-dinitronbenzeno (1,60 g, 15 7,92 mmol) foram agitados em DMA a 80°C por 2 horas. (R)-O- ((2,2-Dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil)hidroxilamina (4,66 g, 31,7 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente e a reação foi agitada por 1 hora a 80°C. Purificação por HPLC prep. gerou 210 mg (13%) do composto de título como um
2 0 sólido amarelo claro (Desproteção ocorreu enquanto da concentração das frações de purificação que contêm 0,5% de TFA) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 10,18 (s, 1 H) 8,93 (s, 1 H) 7,81 (dd, J=IOiIl, 1,77 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=I ,58, 1,01 Hz, 1 H) 7,37 (t, J=8,46 Hz, 1 H) 5,56 (s, 1 H) 4,39 25 (dd, J=IO,74, 3,16 Hz, 1 H) 4,21 (dd, J=IO,61, 7,33 Hz, 1 H) 3,82 - 3,88 (m, 1 H) 3,50 (s, 3 H) 3,42-3,46 (m, 2H). MS (ES) [m+H] calc. para Ci7Hi6FIN4O5, 503; encontrado 503. Exemplo 28: (R)-3 -(2,3-Dihidroxipropoxi)- 6-flúor-5 -(2 - flúor-4-iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 30 4, 7 (3H, 8H)-diona 5
HO
Exemplo 27
Exemplo 2 8
Exemplo 27 (110 mg, 0,22 mmol) foi agitado em DMF
(0,5 mL) em temperatura ambiente. Uma solução diluída de Selectfluor® (86 mg, 0,24 mmol) em DMF/CH3CN (1:2, 1,5 mL) 10 foi adicionada em gotas em temperatura ambiente, e a reação agitada por 15 minutos. Purificação por HPLC prep. gerou 78 mg (34%) do composto de título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,88 (d, J=I, 77 Hz, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 7,71 (d, J=10,11 Hz, 1 H) 7,54 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 15 7,00 (td, J=8, 65, 5,18 Hz, 1 H) 5,12 (br, s., 1 H) 4,74 (br, s,, 1 H) 4,39 (dd, J=10,36, 2,78 Hz, 1 H) 4,20 (dd, J=10,48, 7,20 Hz, 1 H) 3,81 - 3,87 (m, 1 H) 3,58 (s, 3 H)
3,38 - 3,47 (m, 2 H) . MS (ES) [m+H] calc. para Ci7H15F2IN4O5, 521; encontrado 521.
Exemplo 29: (R)-5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-6-cloro-3- (2,3-dihidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7(3«, 8H) -diona
Composto 20C (60 mg, 0,136 mmol) foi dissolvido em 2 mL DCM. NCS (22 mg, 0,165 mmol) foi adicionado. A mistura
3 0 foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
25
Br
20C
Exemplo 2 9 Exemplo 29 (35,3 mg, 54%) foi isolado por separação de HPLC preparatória. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,50 (s, 1 H) 7,45 (d, J = 8, OHz, 1 H) 7,38 (d, J = 8,0Hz, 1 H) 7,10 (t, J =
8,0 Hz, 1 H) 4,51 (m, 1 H) 4,03 (m, 1 H) 3,88 (m, 1 H) ,
3,82 (s, 3 H) 3,68 (d, J = 4 Hz, 2 H) . [M+H] calc. para Ci7Hi5BrClFN4O4, 4 75; encontrado, 4 75.
Exemplo 30: 6-Cloro-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2- hidroxietil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona
F-
μη. .r.I
I hI .. LI1X
N N
I
0 composto de título foi preparado seguindo o mesmo 15 procedimento para a síntese do Exemplo 29 com o uso de exemplo 2 como material de iniciação. 1H RMN (400 MHz,, CDCl3) δ 8,20 (s, 1 H) 7,49 (m, 2 H) 6,75 (t, J= 8,08 Hz, 1 H) 4,11 (t, J= 5,04 Hz, 2 H) 4,00 (t, J= 4,0 Hz, 2 H) 3,66 (s, 3 H) . [M+H] calc. para Ci6Hi3CIFIN4O3, 491; encontrado, 20 491.
Exemplo 31: 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(3-
hidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona
25
HO'
0 composto de título foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do exemplo 2 com o uso de 2-(3- bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano como o material de iniciação em vez do composto 2B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (s, 1 H) 7,50 (m, 2 H) 7,25 (t, J= 8,08 Hz, 1 H) 5,92 (s, 1 H) 4,19 (t, J= 5,04 Hz, 2 H) 3,70 (m, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 2,05 (m, 2 H) . [M+H] calc. para Ci7H16FIN4O3, 471; encontrado, 4 71.
Exemplo 32: 6-Cloro-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(3- hidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3 H1 8H)- diona
0 composto de título foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do exemplo 2 9 com o uso de exemplo 31 como o material de iniciação. 1H RMN (4 00 MHz, CDCl3) □ 8,21 (s, 1 H) 7,44 (m, 2 H) 6,74 (t, J= 8,36 Hz, 1 H) 4,19 (t, J= 6,56 Hz, 2 H) 3,69 (t, J= 8,0 Hz, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 2,04 (m, 2 H) . [M+H] calc. para Ci7Hi5CIFIN4O3, 505; encontrado, 5 05.
Exemplo 33: 5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)- 3 -(3 -
hidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona
0 composto de título foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do exemplo 2 com o uso de 2-(3- bromopropoxi)tetrahidro-2H-piran como o material de iniciação em vez do composto 2B, e 4-bromo-2-fluoroanilina 10
em vez de 2-f lúor-4-iodoanilina para a etapa de deslocamento de tosilato. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,48 (s,
1 H) 7,42 (m, 3 H) 5,70 (s, 1 H) 4,15 (t, J= 6,84 Hz, 2 H)
3,63 (m, 5 H) 2,00 (m, 2 H) . [M+H] calc. para Ci7Hi6BrFN4O3, 423; encontrado, 423.
Exemplo 34: 5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-6-cloro-3-(3- hidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7{3 Hr 8H) - diona
Br
HO
O composto de título foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do exemplo 2 9 com o uso de 15 exemplo 33 como o material de iniciação. 1H RMN (4 00 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1 H) 7,25 (m, 2 H) 6,90 (t, J= 8,0 Hz, 1 H) 4,19 (t, J= 6,32 Hz, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 3,70 (t, J= 6,04 Hz, 2 H) 2,04 (m, 2 H) . [M+H] calc. para Ci7Hi5BrClFN4O3,
4 59; encontrado, 4 59.
Exemplo 35: 5-(4-Bromo-2-clorofenilamino)-3-(3-
hidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, QH) - diona
Br
HO
0 composto de título foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do exemplo 2 com o uso de 2-(3- bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano como o material de iniciação em vez do composto 2B, e 4-bromo-2-cloroanilina em vez de 2 -f lúor-4 -iodoanilina para a etapa de deslocamento de tosilato. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,48 (s,
6,84 Hz, 2 H) 3,63 (m, 5 H) 2,00 (m, 2 H). [M+H] calc. para
Ci7Hi6BrClN4O3, 441; encontrado, 441.
Exemplo 36: 5-(4-Bromo-2-clorofenilamino)-6-cloro-3-(3- hidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H) - diona
O composto de título foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do exemplo 2 9 com o uso do exemplo 35 como o material de iniciação. 1H RMN (4 00 MHz,
(s, 3 H) 3,70 (t, J= 6,6 Hz, 2 H) 2,05 (m, 2 H) . [M+H] calc. para Ci7Hi5BrCl2N4O3, 4 75; encontrado, 4 75.
iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H) - diona
0 composto de título foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do composto 5G com o uso de composto 5F e 2-bromo-N/N-dimetiletanamina hidrobrometo como o material de iniciação. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,57
1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,51 (m, 2 H) 5,76 (s, 1 H) 4,15 (t, J=
10
CDCl3) δ 8,22 (s, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,29 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) 6,79 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) 4,20 (t, J= 6,6 Hz, 2 H) 3,77
2 0 Exemplo
37 :
3-(2-(Dimetilamino)etil)-5-(2-flúor-4-
25 (S, I Η) 7,68 (m, 2 Η) 7,33 (t, J = 8,36 Hz, 1 Η) 5,78 (s,
1 Η) 4,51 (t, J= 4,0 Hz, 2 Η) 3,69 (s, 3 Η) 3,66 (t, J =
8,0 Hz, 2 Η) 3,09 (s, 6 Η). [M+H] calc. para C18H19FIN5O2,
4 84; encontrado, 4 84.
hidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-
procedimento para a síntese do composto 5G com o uso de composto 5F e l-bromopropan-2-ol como o material de
iniciação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1 H) 7,52 (m,
2 H) 7,24 (t, J= 8,84 Hz, 1 H) 5,81 (s, 1 H) 4,39 (m, 1 H)
iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H1 8H) - diona
O composto de título foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do exemplo 2 com o uso de (S) -
4 -(bromometil)-2 -fenil-1,3-dioxano como o material de iniciação em vez do composto 2B. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,44 (s, 1 H) 7,65 (m, 2 H) 7,33 (t, J= 8,6 Hz, 1 H) 5,79
Exemplo
38 :
5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2-
diona
10
O composto de título foi preparado seguindo o mesmo
4,25 (m, 1 H) 3,57 (m, 4 H) , 1,35 (d, J = 6,32 Hz, 3 H) . [M+H] calc. para C17H16FIN4O3, 471; encontrado, 4 71.
Exemplo 39: (S)- 3-(2,4-Dihidroxibutil)-5-(2-flúor-4-
25 (S, I Η) 4,39 (m, 1 Η) 4,11 (m, 1 Η) 3,80 (m, 3 Η) 3,68 (s,
3 Η) , 1,83 (m, 2 Η) . [M+H] calc. para Ci8Hi8FIN4O4, 501; encontrado, 501.
hidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d] pirimidina-4, 7(3H,8H)-
0 composto de título foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do exemplo 2 9 com o uso de exemplo 38 como o material de iniciação. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,48 (s, 1 H) 7,55 (m, 2 H) 6,92 (t, J= 8,84 Hz, 1 H) 4,35 (m, 1 H) 4,15 (m, 1 H) 3,81 (m, 4 H), 1,32 (d, J =
6,32 Hz, 3 H) . [M+H] calc. para Ci7Hi5CIFIN4O3, 505; encontrado, 5 05.
Exemplo 41: (S)-5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2,3-
dihidroxipropil)- 6 - flúor-8-metiipirido[2,3-d]pirimidina- 4, 7 (3H, 8H)-diona
Exemplo 40: 6-Cloro-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2-
diona
10
DMF
25
20A
4IA
30
41B
Exemplo 41 Composto 2OA (lg, 2,73 mmol), (R) -4 - (clorometil)-2 , 2- dimetil-1,3-dioxolano (2 g, 13,3 mmol), Cs2CO3 (1,7 g, 5,43 mmol) e KI (0,45 g, 2,73 mmol) foram misturados em 10 mL de DMF e aquecidos em microondas a 120°C por 2 h. A mistura de reação bruta foi filtrada para remover Cs2CO3 e o solvente removido sob vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia flash para produzir composto 41A (200 mg, 15%). [M+H] calc. para C20H20BrFN4O4, 479; encontrado, 479.
Composto 41A (100 mg, 0,21 mmol) foi tratado com 2:1 THF:HCl (IN) em temperatura ambiente de um dia para o outro para produzir composto 41B. Composto 4IB (43 mg, 4 7%) foi isolado por separação de HPLC preparatória. [M+H] calc. para Ci7H16BrFN4O4, 43 9; encontrado, 43 9.
Composto 41B (43 mg, 0,098 mmol), Selectfluor (31,5 mg, 0,089 mmol) foram misturados em I mL DMF e I mL CH3CN. A mistura foi aquecida a 80°C por 10 minutos. Exemplo 41 (10 mg, 22,3%) foi obtido por purificação de HPLC preparatória. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,39 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,OHz, 1 H) 7,30 (d, J = 8,0Hz, 1 H) 7,12 (m, 1 H)
4,39 (m, 1 H) 3,96 (m, 1 H) 3,81 (m, 1 H) , 3,71 (s, 3 H)
3,60 (d, J = 4 Hz, 2 H) . [M+H] calc. para Ci7Hi5BrF2N4O4,
4 5 7; encontrado, 4 57.
Exemplo 42: 3-Benzil-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8-
metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona
procedimento para a síntese do composto 2G com o uso de
0 composto de título foi preparado seguindo o mesmo composto 5C em vez de composto 2F como o material de iniciação. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,62 (s, 1 H) 7,67 (m,
1 H) 7,61 (m, 1 H) 7,37 (m, 6 H) 5,72 (s, 1 H) 5,23 (s, 2 H) 3,63 (s, 3 H) . [M+H] calc. para C2IHi6FIN4O2, 503 ;
encontrado, 5 03.
Exemplo 43: 3-(1,3-Dihidroxipropan-2-il)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-
4,7 (3H, 8H) -diona
0 composto de título foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do exemplo 24 com o uso de exemplo 12 como o material de iniciação em vez do composto 5F. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,45 (s, 1 H) 7,52 (d, J =
H) 4,0 (m, 3 H) 3,91 (m, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 1,7 (s, 3 H) . [M+H] calc. para Ci8Hi8FIN4O4, 501; encontrado, 501.
0 composto de título foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do exemplo 16 com o uso de exemplo 13 como o material de iniciação. 1H RMN (40 0 MHz, CDCl3) δ ppm 1,79 (s, 3 H) 3,11 (s, 1 H) 3,54 - 3,66 (m, 3
F
10
8,0Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 8,0Hz, 1 H) 6,60 (t, J = 8,0 Hz, 1
Exemplo 44: (S)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(4-etinil-2- fluorfenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4, 7 (3H, 8H) -diona
25 Η) 3,82 - 3,90 (m, I Η) 3,94 - 4,02 (m, 1 Η) 4,30 (dd,
»7=14,15, 3,79 Hz, 1 Η) 6,67 (t, J=8,46 Hz, 1 Η) 7,19 (dd,
»7=8,21, 0,88 Hz, 1 Η) 7,21 - 7,25 (m, 1 Η) 8,27 (s, 1 Η) [M+H] calc. para C2QHi9FN4O4, 399; encontrado, 399
Além dos compostos apresentados anteriormente, os esquemas de reação acima, e variações destes, podem ser usados para a preparação dos seguintes:
'Mx NN N O F N IjJ O H I 2-flúor-5-(2-flúor-4- 5-(2-flúor-4-iodofenil amino)-3,8- iodofenilamino)-3,8- dimetil-2-(metilamino)pirido[2,3- dimetilpirido [2,3-d] pirimidina- d] pirimidina-4,7(3H,8H)-diona 4, 7 (3H, 8H) -diona 0 hn''’^''^ 'Sr' Ά, l|l ?jl O xN N O 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,8- I dimetilpirido [2,3 -d] pirimidina- 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)- 4, 7 (1H, 8H) -diona 2,3,8-trimetilpirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona „:xr <Vx A JjJ O N IjJ O HN^O O NH2 N-(2-(5-(2-flúor-4-iodofenilamino)- 3- (5-(2-flúor-4- 8-metil-4,7-dioxo-7,8- iodofenilamino)-8-metil-4,7- dioxo-7,8-dihidropirido[2,3- dihidropirido [2,3 - d] pirimidin- d] pirimidin-1 (4H) - 1 (4H) -il)etil)acetamida i 1) propanamida .IXr' ιΥχ ΐΆ N N O N N O V S1 HNv. OH 2-(5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- 5- (2-flúor-4-icdofenilamino) -1- metil-4,7-dioxo-7,8- (2-hidroxietil) -8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin- metilpirido [2,3 -d] pirimidina- 1 (4H) -il) -N-metilacetamida 4,7(1H,8H)-diona pYrY1 A 0 HN''^'''^ o VA Ijl O NI IjJ O l-etil-5-(2-flúor-4- 3-ciclopropil-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3- metilpirido[2,3-d]pirimidina- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona 4,7(1H,8H)-diona Cl H0", O 0 JL Λ* OH ^ -X -X- N N O N N O I I (S)-3-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-(2- (S)-5-(4-bromo-2- flúor-4-iodofenilamino)-8- clorofenilamino)-3-(2,3- metilpirido [2,3-d] pirimidina- dihidroxipropil)-8- 4, 7 (3H, 8H) -diona metilpirido [2,3 -d] pirimidina- 4, 7 (3Η, 8Η) -diona Xr' fXT' O HN O HN N fjl O N rjj o 3-(2-aminoetoxi)-5-(2-flúor-4- 3-(3-aminqpropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8- iodofenilamino) -8-metilpirido [2,3- metilpirido [2,3 -d] pirimidina- d] pirimidina-4, 7 (3H, 8H) -diona 4, 7 (3H, 8H) -diona fXT' o hn"^^ O HN NNO N N O I I 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- 3-(2-aminoetil)-5-(2-flúor-4- metil-3-(pirrolidin-3-ilmetil) iodofenilamino)-8- pirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- metilpirido [2,3-d]pirimidina- diona 4,7(3H,8H)-diona O H N fXT 5h ^ 1 Λ- O HN N N O Η0ΊΓιΛ I n rsi o (S)-5-(2-cloro-4- (S)-5-(4-bromo-2-fluorfenilamino)- iodofenilamino)-3-(2, 3- 3-(2,3-dihidroxipropil)-8- dihidroxipropil)-8- metiipirido [2,3 -d] pirimidina- metilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7 (3H, 8H) -diona 4,7(3H,8H)-diona fXT1 0 HN-1^x 0 HN ho'^V^v' ΗΟ'^Υ^ν'^'Ύ^N ^ OH 1O OH N J 0 N I^ O (R) -3-(2, 3-dihidroxipropil)-5-(2- (S)-3-(2,3-dihidroxipropil)-5- flúor-4-iodofenilamino)-6,8- (2-flúor-4-icdofenilamino)-6,8- dimetilpirido [4,3 -d] pirimidina- dimetilpirido[4,3-d]pirimidina- 4, 7 (3H, 6H) -diona 4,7(3H,6H)-diona fXX1 Fxr' 0 HN O HN ho"~v^0'ní''j?:>^ N γ ο N T 0 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(3- I hidroxipropi1)-6,8- 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3- dimetilpirido [4,3-d] pirimidina- (2-hidroxietoxi)-6,8- 4, 7 (3H, 6H) -diona dimetilpirido [4,3-d] pirimidina- 4, 7 (3H, 6H) -diona fXT1 0 HN N O 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2-hidroxietil)-6,8-dimetilpirido [4,3-d] pirimidina-4, 7 (3H, 6H) -diona Testes biológicos
A atividade de compostos como inibidores de MEK pode ser testada in vitro, in vivo ou em uma linhagem de células. Além disso, os compostos de acordo com a presente
invenção podem ser testados quanto à atividade contra uma ou mais MEKs. Serão apresentados abaixo ensaios para atividade contra MEKl e ERKl. MEKl, ΜΕΚ2 e ERKl purificadas podem ser obtidas da forma a seguir.
Para MEK1, DNA que codifica os resíduos 2-393 (dei aa 32-51, S218E/S222D) da seqüência de comprimento total da
enzima humana pode ser amplificado por PCR e clonado nos sítios BamHI/Xbal de pFastbac (Invitrogen), que incorpora um fcagr de 6-histidina no terminal N. A eliminação dos resíduos 32-51, e as duas mutações, S218E e S222D, podem ser obtidas por PCR de mudança rápida. 0 ID. DE SEQ. N°: 1 10 corresponde aos resíduos 2-393, com eliminação dos resíduos 32-51 e mutações S218E/S222D, e com o tag de 6-histidina no terminal N. 0 ID. DE SEQ. N°: 2 é a seqüência de DNA que foi usada para codificar o ID. DE SEQ. N°: 1.
Para MEK2, o DNA que codifica os resíduos 1-400 15 (S222E/S226D) da seqüência de comprimento total da enzima humana pode ser amplificado por PCR e clonado em pFastbac (Invitrogen), que incorpora um tag de 6-histidina no terminal N. As duas mutações, S222E e S226D, podem ser obtidas por PCR de mudança rápida. 0 ID. DE SEQ. N°: 3 20 corresponde aos resíduos 1-400 com mutações S222E/S226D, e com o tag de 6-histidina no terminal N, e o ID. DE SEQ. N°:
4 é a seqüência de DNA que foi usada para codificar o ID. DE SEQ. N0: 3.
Para ERK1, o DNA que codifica os resíduos 1-379 da 25 seqüência de comprimento total da enzima humana pode ser amplificado por PCR e clonado nos sítios Small/Sall de pGEX-6p-3 (GE Healthcare) , que incorpora um tag de GST no terminal N. 0 ID. DE SEQ. N°: 5 corresponde aos resíduos 1- 379 com o tag de GST no terminal N. 0 ID. DE SEQ. N°: 6 é a
3 0 seqüência de DNA que foi usada para codificar o ID. DE SEQ. N0 : 5 .
Pode ser gerado baculovírus recombinante que incorpora as construções de MEKl e MEK2 por transposição usando o sistema "Bac-to-Bac" (Invitrogen). Estoques virais de alta
titulação podem ser gerados por infecção de células de Spodoptera frugiperda Sf 9; a expressão de proteína recombinante pode ser realizada por infecção de Spodoptera frugiperda Sf9 (Invitrogen) em biorreatores Wave de 5 litros (Wave Biotech).
A proteína recombinante pode ser isolada de extratos
celulares por passagem sobre resina ProBond (Invitrogen). Extratos parcialmente purificados de toda a MEKl podem então ser ainda purificados por cromatografia líquida de alta pressão sobre uma resina de filtração em gel SEC2000.
A pureza de proteínas MEKl e MEK2 pode ser determinada em gel de desnaturação de SDS-PAGE. MEKl e MEK2 purificadas podem então ser concentradas até uma concentração final de 3,4 mg/ml e 5,4 mg/ml, respectivamente. As proteínas podem ser armazenadas a -780C em um tampão contendo TRIS-HCl 5 0 20 mM, pH 7,6, NaCl 250 mM, EDTA 0,1 mM e TCEP 0,125 mM ou a - 20°C na presença de glicerol (concentração final de glicerol a 50%).
A proteína recombinante que incorpora as construções de ERKl pode ser gerada por transformação do vetor de
expressão em uma E. coli cepa HD5a (Invitrogen) . Para expressar a proteína ERKl, a cepa de E. coli transformada pode ser cultivada a 37°C até ODO,6, e depois induzida por adição de IPTG até uma concentração final de 0,5 mM, e continuação para cultivar a célula de um dia para o outro a 30 25°C. A proteína ERKl recombinante pode ser isolada de extratos celulares por passagem sobre Glutationa (Amersham). Os extratos parcialmente purificados de ERKl podem então ser ainda purificados por cromatografia líquida 5 de alta pressão sobre uma resina de filtração em gel BioSep SEC3000. A pureza da proteína ERKl pode ser determinada em gel de desnaturação de SDS-PAGE. ERKl purificada pode então ser concentrada até uma concentração final de 1,9 mg/ml. As proteínas podem ser armazenadas a -780C em um tampão 10 contendo TRIS-HCl 25 mM pH, 7,6, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM e TCEP 0,25 mM ou a -20°C na presença de glicerol (concentração final de glicerol a 50%).
Deve-se observar que vários outros sistemas de expressão e hospedeiros também são adequados à expressão de MEKl e ERKl, como seria facilmente percebido por aqueles habilitados na técnica.
As propriedades inibidoras de compostos em relação à MEKl ou MEK2 podem ser determinadas com o uso de um formato de placa negra de 3 84 poços sob as seguintes reação
2 0 condições: HEPES 50 mM, pH 7,3, NaCl 10 mM, MgCl2 10 mM,
Brij 35 0,01%, MEKl 1 nM ou MEK2 4 nM, ERKl 25 nM, ATP 400 μΜ, IPTTPITTYFFFK-5FAM-COOH 500 nM (FI-Erktide) e DMSO 1%. 0 produto de reação é determinado quantitativamente por polarização fluorescente com o uso de glóbulos progressivos IMAP de Molecular Devices.
A reação do ensaio pode ser iniciada da seguinte forma: 2 μΐ da mistura de FI-Erktide 1,5 μΜ e ERK 7 5 nM com
2 μΐ de inibidor (diluições seriais de 2 vezes para 11 pontos de dados para cada inibidor) contendo DMSO 3% foram
3 0 adicionados a cada poço da placa, seguidos pela adição de 2 μΐ da mistura de MEKl 3 nM ou MEK2 12 nM e ATP 1.200 μΜ para iniciar a reação (a concentração final de enzima foi de 1 nM para MEKl ou 4 nM para MEK2) . A mistura de reação pode então ser incubada em temperatura ambiente por 22 min, 5 e extinta e desenvolvida por adição de 2 0 μΐ de uma diluição 1:200 de glóbulos progressivos IMAP (Molecular Devices) em tampão A 8 0%, tampão B 2 0% e Tween 20 0,003%. A polarização por fluorescência das misturas de reação resultantes pode ser medida após uma incubação de 1 hora em 10 temperatura ambiente.
Os valores de IC50 podem ser calculados por ajuste da curva não linear das concentrações de composto e do sinal de polarização por fluorescência à equação-padrão de IC50. Os valores de IC50 para compostos selecionados são apresentados na Tabela 1.
TABELA 1: IC50 de compostos exemplificados contra MEKl
Exemplo IC50 (MEK1, nM) 1 > 16 2 5-15 3 > 16 4 5-15 5-15 6 < 5 7 < 5 8 < 5 9 > 16 > 16 11 > 16 13 < 5 14 < 5 Exemplo IC50 (MEK1, nM) > 16 16 5-15 17 5-15 18 < 5 19 < 5 > 16 21 5-15 22 < 5 23 > 16 24 5-15 < 5 26 5-15 27 5-15 28 < 5 29 5-15 < 5 31 < 5 32 < 5 33 > 16 34 5-15 > 16 36 > 16 37 > 16 38 > 16 39 > 16 40 5-15 41 5-15 42 > 16 Exemplo IC50 (MEK1, nM) 43 5-15 44 5-15 Ficará evidente para aqueles habilitados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas nos compostos, composições, kits e métodos da presente invenção, sem se afastar do espírito ou do escopo da invenção. Dessa forma, deseja-se que a presente invenção englobe as modificações e variações desta invenção, desde que elas estejam incluídas no escopo das reivindicações em anexo e seus equivalentes. Listagem de Seqüência
<110> Takeda Phantiaceutical Çompany Limited
5 <120> INIBIDORES DE MAPK/ERK QUXNASE
<130> MEK-5002-WD
<150> 60/870,913
<151> 20/12/2006
<160> 6
<170> PatentIn na versão 3.3
15
20
25
30
<210> 1
<211> 400
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Resíduos 2-393 de MEKl humano com eliminação de resíduos 32-51, mutações S218E e S222D, e um marcador N-terminal 6-histidina.
<220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (1) .. (28)
<223> N-terminal 6-histidina marcador
<220>
<221> MISCjCARACTERÍSTICA
<222> (29) . . (400)
<223> Resíduos 2-393 de MEKl humano com eliminação de resíduos 32-51,
e mutações S218E e S222D
<400> 1
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp He Pro Thr
40 1 5 10 15
45
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Gly Ser Pro Lys Lys Lys 20 25 30
Pro Thr Pro He Gln Leu Asn Pro Ala Pro Asp Gly Ser Ala Val Asn 35 40 45
50
Gly Thr Ser Ser Ala Glu Thr Asn Leu Glu Ala Phe Leu Thr Gln Lys 50 55 60
55 Gln Lys Val Gly Glu Leu Lys Asp Asp Asp Phe Glu Lys He Ser Glu 65 70 75 80 Leu Gly Ala Gly Asn Gly Gly Val Val Phe Lys Val Ser His Lys Pro 85 90 95
Ser Gly Leu Val Met Ala Arg Lys Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro 100 105 110
Ala Ile Arg Asn Gln Ile Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys 115 120 125
Asn Ser Pro Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly 130 135 140
15
Glu Ile Ser Ile Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gln 145 150 155 160
20
Val Leu Lys Lys Ala Gly Arg Ile Pro Glu Gln Ile Leu Gly Lys Val 165 170 175
2 5 Ser Ile Ala Val Ile Lys Gly Leu Thr Tyr Leu Arg Glu Lys His Lys 180 185 190
Ile Met His Arg Asp Val Lys Pro Ser Asn Ile Leu Val Asn Ser Arg
3 0 195 200 205
Gly Glu Ile Lys Leu Cys Asp Phe Gly Val Ser Gly Gln Leu Ile Asp 210 215 220
35
Glu Met Ala Asn Asp Phe Val Gly Thr Arg Ser Tyr Met Ser Pro Glu 225 230 235 240
40
Arg Leu Gln Gly Thr His Tyr Ser Val Gln Ser Asp Ile Trp Ser Met 245 250 255
4 5 Gly Leu Ser Leu Val Glu Met Ala Val Gly Arg Tyr Pro Ile Pro Pro 260 265 270
50
Pro Asp Ala Lys Glu Ieu Glu Leu Met Phe Gly Cys Gln Val Glu Gly 275 280 285
Asp Ala Ala Glu Ttir Pro Pro Arg Pro Arg Thr Pro Gly Arg Pro Leu 290 295 300
55 10
15
20
25
30
35
40
45
50
3/11
Ser Ser Tyr Gly Met Asp Ser Arg Pro Pro Met Ala Ile Phe Glu Leu 305 310 315 320
Leu Asp Tyr Ile Val Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu Pro Ser Gly Val 325 330 335
Phe Ser Leu Glu Phe Gln Asp Phe Val Asn Lys Cys Leu Ile Lys Asn 340 345 350
Pro Ala Glu Arg Ala Asp Leu Lys Gln Leu Met Val His Ala Phe Ile 355 360 365
Lys Arg Ser Asp Ala Glu Glu Val Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Ser 370 375 380
Thr Ile Gly Leu Asn Gln Pro Ser Thr Pro Thr His Ala Ala Gly Val 385 390 395 400
<210> 2
<211> 1203
<212> DNA
<213> Artificial
<220> ID NO: I Codificadora de seqüência de DNA. <223> SEQ <400> 2 accatcacca tcaccatcac gattacgata tcccaacgac cgaaaacctg 60 atgtcgtact tattttcagg gcgccatggg atcccccaag aagaagccga cgcccatcca gctgaacccg 120 gcccccgacg gctctgcagt taacgggacc agctctgcgg agaccaactt ggaggccttt 180 cttacccaga agcagaaggt gggagaactg aaggatgacg actttgagaa gatcagtgag 240 ctgggggctg gcaatggcgg tgtggtgttc aaggtctccc acaagccttc tggcctggtc 300 atggccagaa agctaattca tctggagatc aaacccgcaa tccggaacca gatcataagg 360 gagctgcagg ttctgcatga gtgcaactct ccgtacatcg tgggcttcta tggtgcgttc 420 tacagcgatg gcgagatcag tatctgcatg gagcacatgg atggaggttc tctggatcaa 480 gtcctgaaga aagctggaag aattcctgaa caaatttmarcador gaaaagtmarcador cattgctgta 540 ataaaaggcc tgacatatct gagggagaag cacaagatca tgcacagaga tgtcaagccc 600 tccaacatcc marcadortcaactc ccgtggggag atcaagctct gtgactttgg ggtcagcggg 660 cagctcatcg acgaaatggc caacgacttc gtgggcacaa ggtcctacat gtcgccagaa 720 10
agactccagg ggactcatta ctctgtgcag tcagacatct ggagcatggg actgtctctg 780 gmarcadoragatgg cggttgggag gtatcccatc cctcctccag atgccaagga gctggagctg 840 atgtttgggt gccaggtgga aggagatgcg gctgagaccc cacccaggcc aaggaccccc 900 gggaggcccc tmarcadorctcata cggaatggac agccgacctc ccatggcaat ttttgagttg 960 ttggattaca marcadortcaacga gcctcctcca aaactgccca gtggagtgtt cagtctggaa 1020 tttcaagatt ttgtgaataa atgcttaata aaaaaccccg cagagagagc agatttgaag 1080 caactcatgg ttcatgcttt tatcaagaga tctgatgctg aggaagtgga ttttgcaggt 1140 15 tggctctgct ccaccatcgg ccttaaccag cccagcacac caacccatgc tgctggcgtc 1200 taa 1203
<210> 3
<211> 428
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Resíduos 1-400 de humano ΜΕΚ2 com mutações S222E e S226D, e um marcador N-terminal 6-histidina.
3 0 <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (1)..(28)
<223> marcador N-terminal 6-histidina
3 5 <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (29)..(428)
<223> Resíduos 1-400 de MEK2 humano com mutações S222E e S226D
4 0 <400> 3
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr 15 10 15
45
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Glu Pro Met Leu Ala Arg 20 25 30
50 Arg Lys Pro Val Leu Pro Ala Leu Thr Ile Asn Pro Thr Ile Ala Glu 35 40 45
Gly Pro Ser Pro Thr Ser Glu Gly Ala Ser Glu Ala Asn Leu Val Asp 55 50 55 60 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
5/11
Leu Gln Lys Lys Leu Glu Glu Leu Glu Leu Asp Glu Gln Gln Lys Lys 65 70 75 80
Arg Leu Glu Ala Phe Leu Ihr Gln Lys Ala Lys Val Gly Glu Leu Lys 85 90 95
Asp Asp Asp Phe Glu Arg Ile Ser Glu Leu Gly Ala Gly Asn Gly Gly 100 105 110
Val Val Thr Lys Val Gln His Arg Pro Ser Gly Leu Ile Met Ala Arg 115 120 125
Lys Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro Ala Ile Arg Asn Gln Ile Ile 130 135 140
Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Pro Tyr Ile Val Gly 145 150 155 160
Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly Glu Ile Ser Ile Cys Met Glu 165 170 175
His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gln Val Leu Lys Glu Ala Lys Arg 180 185 190
Ile Pro Glu Glu Ile Leu Gly Lys Val Ser Ile Ala Val Leu Arg Gly 195 200 205
Leu Ala Tyr Leu Arg Glu Lys His Gln Ile Met His Arg Asp Val Lys 210 215 220
Pro Ser Asn Ile Leu Val Asn Ser Arg Gly Glu Ile Lys Leu Cys Asp 225 230 235 240
Phe Gly Val Ser Gly Gln Leu Ile Asp Glu Met Ala Asn Asp Phe Val 245 250 255
Gly Thr Arg Ser Tyr Met Ala Pro Glu Arg Leu Gln Gly Thr His Tyr 260 265 270
Ser Val Gln Ser Asp Ile Trp Ser Met Gly Leu Ser Leu Val Glu Leu 275 280 285 Ala Val Gly Arg Tyr Pro Ile Pro Pro Pro Asp Ala Lys Glu Leu Glu 290 295 300
Ala Ile Phe Gly Arg Pro Val Val Asp Gly Glu Glu Gly Glu Pro His 305 310 315 320
Ser Ile Ser Pro Arg Pro Arg Pro Pro Gly Arg Pro Val Ser Gly His 325 330 335
Gly Met Asp Ser Arg Pro Ala Met Ala Ile Phe Glu Leu Leu Asp Tyr 340 345 350
15
Ile Val Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu Pro Asn Gly Val Phe Thr Pro 355 360 365
20
Asp Phe Gln Glu Phe Val Asn Lys Cys Leu Ile Lys Asn Pro Ala Glu 370 3'/b 380
Arg Ala Asp Leu Lys Met Leu Thr Asn His Thr Phe Ile Lys Arg Ser 385 390 395 400
Glu Val Glu Glu Val Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Lys Thr Leu Arg
3 0 405 410 415
Leu Asn Gln Pro Gly Thr Pro Thr Arg Thr Ala Val 420 425
35
40 <210> 4 !. Codificadora de seqüência de DNA <211> 1287 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> SBQ. I.D. No. 2 45 <400> 4 accatcacca tcaccatcac gattacgata tcccaacgac cgaaaacctg atgtcgtact tattttcagg gcgccatgga acccatgctg gcccggagga agccggtgct gccggcgctc 50 accatcaacc ctaccatcgc cgagggccca tcccctacca gcgagggcgc ctccgaggca aacctggtgg acctgcagaa gaagctggag gagctggaac ttgacgagca gcagaagaag cggctggaag cctttctcac ccagaaagcc aaggtcggcg aactcaaaga cgatgacttc 55 gaaaggatct cagagctggg cgcgggcaac ggcggggtgg tcaccaaagt ccagcacaga 60
120
180
240
300
360 10
15
20
25
30
35
40
45
50
7/11
ccctcgggcc tcatcatggc caggaagctg atccaccttg agatcaagcc ggccatccgg 420 aaccagatca tccgcgagct gcaggtcctg cacgaatgca actcgccgta catcgtgggc 480 ttctacgggg ccttctacag tgacggggag atcagcattt gcatggaaca catggacggc 540 ggctccctgg accaggtgct gaaagaggcc aagaggattc ccgaggagat cctggggaaa 600 gtcagcatcg cggttctccg gggcttggcg tacctccgag agaagcacca gatcatgcac 660 cgagatgtga agccctccaa catcctcgtg aactcmarcadorag gggagatcaa gctgtgtgac ttcggggtga gcggccagct camarcadoracgaa atggccaacg acttcgtggg cacgcgctcc
tacatggctc cggagcggtt gcagggcaca cattactcgg tgcagtcgga catctggagc 840 atgggcctgt ccctggtgga gctggccgtc ggaaggtacc ccatcccccc gcccgacgcc 900 aaagagctgg aggccatctt tggccggccc gtggtcgacg gggaagaagg agagcctcac 960 agcatctcgc ctcggccgag gccccccggg cgccccgtca gcggtcacgg gatggamarcadorc cggcctgcca tggccatctt tgaactcctg gactatattg tgaacgagcc acctcctaag 1080 ctgcccaacg gtgtgttcac ccccgacttc caggagtttg tcaataaatg cctcatcaag 1140 aacccagcgg agcgggcgga cctgaagatg ctcacaaacc acaccttcat caagcggtcc 1200 gaggtggaag aagtggattt tgccggctgg ttgtgtaaaa ccctgcggct gaaccagccc 1260 ggcacaccca cgcgcaccgc cgtgtaa 1287 <210> 5
<211> 614
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Resíduos 1-379 de ERKl humano com um Marcador N-terminal GST.
<220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (1)..(235)
<223> Marcador N-terminal GST
<220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (236)..(614)
<223> Resíduos 1-379 de ERKL humano
<400> 5
720
780
1020
Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro 10 15 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
8/11
Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu 20 25 30
Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu 35 40 45
Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys 50 55 60
Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn 65 70 75 80
Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu 85 90 95
Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser 100 105 110
Lys Asp Phe Glu Ihr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu 115 120 125
Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn 130 135 140
Gly Asp His Val Ihr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp 145 150 155 160
Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu 165 170 175
Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr 180 185 190
Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala 195 200 205
Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Glu Val Leu 210 215 220
Phe Gln Gly Pro Leu Gly Ser Pro Asn Ser Gly Met Ala Ala Ala Ala 225 230 235 240 Ala Gln Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Arg Thr Glu Gly Val Gly 245 250 255
Pro Gly Val Pro Gly Glu Val Glu Met Val Lys Gly Gln Pro Phe Asp 260 265 270
10
Val Gly Pro Arg Tyr Thr Gln Leu Gln Tyr Ile Gly Glu Gly Ala Tyr 275 280 285
15
20
Gly Met Val Ser Ser Ala Tyr Asp His Val Arg Lys Thr Arg Val Ala 290 295 300
Ile Lys Lys Ile Ser Pro Phe Glu His Gln Thr Tyr Cys Gln Arg Thr 305 310 315 320
Leu Arg Glu Ile Gln Ile Leu Leu Arg Phe Arg His Glu Asn Val Ile 325 330 335
Gly Ile Arg Asp Ile Leu Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Arg Asp 340 345 350
* 30
Val Tyr Ile Val Gln Asp Leu Met Glu Thr Asp Leu Tyr Lys Leu Leu 355 360 365
35
40
Lys Ser Gln Gln Leu Ser Asn Asp His Ile Cys Tyr Phe Leu Tyr Gln 370 375 380
Ile Leu Arg Gly Leu Lys Tyr Ile His Ser Ala Asn Val Leu His Arg 385 390 395 400
Asp Leu Lys Pro Ser Asn Leu Leu Ile Asn Thr Thr Cys Asp Leu Lys 405 410 415
4 5 Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg Ile Ala Asp Pro Glu His Asp His 420 425 430
50
Thr Gly Phe Leu Thr Glu Tyr Val Ala Thr Arg Trp Tyr Arg Ala Pro 435 440 445
Glu Ile Met Leu Asn Ser Lys Gly Tyr Thr Lys Ser Ile Asp Ile Trp 450 455 460
55 10
15
20
25
30
35
40
45
50
10/11
Ser Val Gly Cys Ile Leu Ala Glu Met Leu Ser Asn Arg Pro Ile Phe 465 470 475 480
Pro Gly Lys His Tyr Leu Asp Gln Leu Asn His Ile Leu Gly Ile Leu 485 490 495
Gly Ser Pro Ser Gln Glu Asp Leu Asn Cys Ile Ile Asn Met Lys Ala 500 505 510
Arg Asn Tyr Leu Gln Ser Leu Pro Ser Lys Thr Lys Val Ala Trp Ala 515 520 525
Lys Leu Phe Pro Lys Ser Asp Ser Lys Ala Leu Asp Leu Leu Asp Arg 530 535 540
Met Leu Ihr Phe Asn Pro Asn Lys Arg Ile Thr Val Glu Glu Ala Leu 545 550 555 560
Ala His Pro Tyr Leu Glu Gln Tyr Tyr Asp Pro Thr Asp Glu Pro Val 565 570 575
Ala Glu Glu Prp Phe Ihr Phe Ala Met Glu Leu Asp Asp Leu Pro Lys 580 585 590
Glu Arg Leu Lys Glu Leu Ile Phe Gln Glu Ihr Ala Arg Phe Gln Pro 595 600 605
Gly Val Leu Glu Ala Pro 610
<210> 6
<211> 1845
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> SEQ ID NO: 5 Codificadora de seqüência de ΕΝΑ.
<400> 6
atgtccccta tacmarcadorgtta ttggaaaatt aagggccttg tgcaacccac tcgacttctt ttggaatatc ttgaagaaaa atatgaagag catttgtatg agcgcgatga aggtgataaa 120 tggcgaaaca aaaagtttga attgggtttg gagtttccca atcttcctta ttatattgat 180 ggtgatgtta aattaacaca gtctatggcc atcatacgtt atamarcadorctga caagcacaac
60
240 atgttgggtg gttgtccaaa agagcgtgca gagatttcaa tgcttgaagg agcggttttg 300 gatatmarcadorat acggtgtttc gagaattgca tamarcadortaaag actttgaaac tctcaaagtt gattttctta gcaagctacc tgaaatgctg aaaatgttcg aagatcgttt atgtcataaa 420 acatatttaa atggtgatca tgtaacccat cctgacttca tgttgtatga cgctcttgat 480 gttgttttat acatggaccc aatgtgcctg gatgcgttcc caaaatmarcadort ttgttttaaa 540
10
aaacgtattg aagctatccc acaaattgat aagtacttga aatccagcaa gtatamarcadorca 600 tggcctttgc agggctggca agccacgttt ggtggtggcg accatcctcc aaaatcggat 660 ctggaagttc tgttccaggg gcccctggga tccccgaatt ccgggatggc ggcggcggcg 720 gctcaggggg gcgggggcgg ggagccccgt agaaccgagg gggtcggccc gggggtcccg 780 ggggaggtgg agatggtgaa ggggcagccg ttcgacgtgg gcccgcgcta cacgcagttg 840
20
cagtacatcg gcgagggcgc gtacggcatg gtcagctcgg cctatgacca cgtgcgcaag 900 actcgcgtgg ccatcaagaa gatcagcccc ttcgaacatc agacctactg ccagcgcacg 960
ctccgggaga tccagatcct gctgcgcttc cgccatgaga atgtcatcgg catccgagac 1020
attctgcggg cgtccaccct ggaagccatg agagatgtct acattgtgca ggacctgatg 1080
gagactgacc tgtacaagtt gctgaaaagc cagcagctga gcaatgacca tatctgctac 1140
30
ttcctctacc agatcctgcg gggcctcaag tacatccact ccgccaacgt gctccaccga 1200
gatctaaagc cctccaacct gctcatcaac accacctgcg accttaagat ttgtgatttc 1260
3 5 ggcctggccc ggattgccga tcctgagcat gaccacaccg gcttcctgac ggagtatgtg 1320
gctacgcgct ggtaccgggc cccagagatc atgctgaact ccaagggcta taccaagtcc 1380
atcgacatct ggtctgtggg ctgcattctg gctgagatgc tctctaaccg gcccatcttc 1440
40
cctggcaagc actacctgga tcagctcaac cacattctgg gcatcctggg ctccccatcc 1500
caggaggacc tgaattgtat catcaacatg aaggcccgaa actacctaca gtctctgccc 1560
4 5 tccaagacca aggtggcttg ggccaagctt ttccccaagt cagactccaa agcccttgac 1620
ctgctggacc ggatgttaac ctttaacccc aataaacgga tcacagtgga ggaagcgctg 1680
gctcacccct acctggagca gtactatgac ccgacggatg agccagtggc cgaggagccc 1740
50
ttcaccttcg ccatggagct ggatgaccta cctaaggagc ggctgaagga gctcatcttc 1800 caggagacag cacgcttcca gcccggagtg ctggaggccc ccmarcador 1845
360

Claims (22)

1. Composto caracterizado por ter a fórmula: <formula>formula see original document page 223</formula> ou um polimorfo, solvato, éster, tautômero, enantiômero, sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, em que: Xi é CR6; X5 é CR6 ; Ri é selecionado do grupo que consiste em (C3-X2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, 1 (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-12) bicicloalquil, (C4-i2)aril, hetero (Ci-10) aril, (C9-12) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído; R2 é hidrogênio ou um substituinte conversível in vivo a hidrogênio; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, hidroxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, amino, (C1-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (C1-X0) alquil, halo (Cí-ío) alquil, hidroxi (Ci-10) alquil, amino (Ci-10) alquil, carbonil (Ci-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ci-3) alquil, (C3-12) cicloalquil (C1-S) alquil, hetero (C3-12) cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (C1-I0) alquil, heteroaril (C1-S) alquil, (C9.12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3.12) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3-I2) bicicloalquil, (C4-I2) aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (Cx-3) alquil, tiocarbonil (Ci-3) alquil, sulfonil (Ci-3) alquil, sulfinil (Ci-3) alquil, amino (Ci-I0) alquil, imino (Ca^3) alquil, (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, hetero (C3-I2) cicloalquil (Ci-5) alquil, aril (Ci-I0) alquil, heteroaril (Ci-5) alquil, (C9-I2) bicicloaril (Ci_5) alquil, hetero (C8-I2) bicicloaril (Ci-5) alquil, (C3-I2) cicloalquil, hetero (C3-I2) cicloalquil, (C9-I2) bicicloalquil, hetero (C3-12) bicicloalquil, (C4.12)aril, hetero (C1-X0) aril,. (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído; e R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, heteroariloxi, carbonil, oxicarbonil, aminocarbonil, amino, (Ci-I0) alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonil, sulfinil, (Ci-I0) alquil, halo (Ci-I0) alquil, carbonil (C1^3) alquil, tiocarbonil (Cx-3) alquil, sulfonil (Cx-3) alquil, sulfinil (Cx-3) alquil, amino (C1-X0) alquil, imino (Cx-3) alquil, (C3-X2) cicloalquil (Cx_5) alquil, hetero (C3.12) cicloalquil (Cx-5) alquil, aril (C1-X0) alquil, heteroaril (Cx-5) alquil, (C9-12) bicicloaril (C1-S) alquil, hetero (C8-12) bicicloaril (C1-S) alquil, (C3.12) cicloalquil, hetero (C3.12) cicloalquil, (C9-12) bicicloalquil, hetero (C3.12) bicicloalquil, (C4.12)aril, hetero (Ci-I0) aril, (C9-I2) bicicloaril e hetero (C4-I2) bicicloaril, cada um substituído ou não substituído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xi é -C(halo)=.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é -CH=.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que X5 é -C(halo)=.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que X5 é -C (substituído ou não substituído (C1-S) alquil) = .
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que X5 é -C(amino substituído ou não substituído)=.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que X5 é -CH=.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em (C4-12)aril e hetero (C1-Ito) aril, cada um substituído ou não substituído.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8, caracterizado pelo fato de que R1 é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, tio, alcoxi, (C10) alquil, hidroxi (C10) alquil e (C3-8) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8, caracterizado pelo fato de que Ri é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, metiltio, metoxi, trifluormetoxi, metil, etil, trifluormetil, etinil, n-propanolil e ciclopropil.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 caracterizado pelo fato de que Ri compreende: <formula>formula see original document page 226</formula> em que Ri4a, Ri4b / Ri4c, Ri4d e Ri4e são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, tio, alcoxi, (Ci-3) alquil e hidroxi (Ci-3) alquil, cada um substituído ou não substituído.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que R3 é um hidroxialquil substituído ou não substituído.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que R3 é um hidroxialcoxi substituído ou não substituído.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que R3 é um (Ci-I0) alquil substituído ou não substituído.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, .3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (C1_5) alquil, amino (C1- io) alquil, hidroxi (C1-I0) alquil e (C3-12) cicloalquil, cada um substituído ou não substituído.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado do grupo que consiste em metil, etil, propil, n-butil, 15 ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, metilaminometil, dimetilaminometil, terahidrofuranilmetil, terahidrofuraniletil, pirrolidinolilmetil, tiazolidinilmetil, tiazolidiniletil, hidroxil-propan-ona-il, metoxi-propan-ona-il, butenil, hidroxibutanil, N- metoxi-acetamidometil, tetrahidro-2H-l,2-oxazine-ona-il-metil, N-(metilsulfiniletoxi)-aminometil,N- (metilsulfinilpropil)-aminometil, metilsulfoniletoximetil, imidazolidin-ona-il-etil, dihidroxi-butanil e isoxazolidin- ona-il-metil.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, amino e (Ci-5) alquil, cada um substituído ou não 30 substituído.
19. Composto7 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: 5-(2-flúor-4 -iodofenilamino)-3,8-dimetilpirido [2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2-hidroxietil)-8- metilpirido [2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; metil 2-(5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8-metil-4,7- dioxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato; 5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-3,6,8-trimetilpirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; (S)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; (R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; (S)-6-Cloro-3-(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; (R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)- 6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; (S)-5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2,3- dihidroxipropil)-6,8-dimetilpirido [2,3-d]pirimidina- 4, 7(3H,8H)-diona; (R)-5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2,3- dihidroxipropil)-6,8-dimetilpirido [2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2-hidroxietil)-6,8- dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d] pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; (S)-3 -(2,3-Dihidroxipropil)-5 -(2 - flúor-4 - iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 5 -(2 - flúor-4-iodofenilamino)- 3 -(2-hidroxietil)-6,8- dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 5-(2-Fluorfenilamino)-3-(2-hidroxietil)-6,8- dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; (R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(4-etinil-2- fluorfenilamino)- 6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7(3H,8H)-diona; 6-flúor-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2- hidroxietil)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; (R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-flúor-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; (S)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-flúor-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; (R)-5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2,3- dihidroxipropil)-6-flúor-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7(3H,8H)-diona; (S)-3 -(2,3-Dihidroxipropil)- 5 -(4-etinil-2- fluorfenilamino)-6-flúor-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7(3H,8H)-diona; (R)-3-(2,3-dihidroxipropil)-5-(4-etinil-2- fluorfenilamino)-6-flúor-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 4 , 7 (3H,8H)-diona; (R)-N-(4-(3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-flúor-8-metil-4,7- dioxo-3,4,7,8 -tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-5 -ilamino)- 3 -fluorfenil)metanosulfonamida; 3-(1,3-Dihidroxipropan-2-il)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona;3-(1,3-Dihidroxipropan-2-il)-6-flúor-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona;5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2-hidroxietoxi)-8- metiIpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H, 8H)-diona; (R)-3-(2,3-Dihidroxipropoxi)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d] pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; (R)-3-(2,3-Dihidroxipropoxi)-6-flúor-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; (R)-5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-6-cloro-3-(2,3- dihidroxipropil)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona;6-Cloro-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2- hidroxietil)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(3-hidroxipropil)-8- metilpirido [2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona;6-Cloro-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(3- hidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; 5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(3-hidroxipropil)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-6-cloro-3-(3- hidroxipropil)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; 5-(4-Bromo-2-clorofenilamino)-3-(3-hidroxipropil)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 5-(4-Bromo-2-clorofenilamino)-6-cloro-3-(3- hidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; 3-(2-(Dimetilamino)etil)-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2-hidroxipropil)-8- metilpirido [2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; (S)-3-(2,4-Dihidroxibutil)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; 6-Cloro-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3-(2- hidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; (S)-5-(4-Bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2,3- dihidroxipropil)-6-flúor-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 3-Benzil-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 3-(1,3-Dihidroxipropan-2-il)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; (5)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-5-(4-etinil-2- fluorfenilamino)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 2-flúor-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3,8- dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-3,8-dimetil-2- (metilamino)pirido [2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-2,3,8-trimetilpirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,8-dimetilpirido [2,3- d]pirimidina-4,7(1H,8H)-diona; 3-ciclopropil-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; (S)-5-(4-bromo-2-clorofenilamino)-3-(2,3- dihidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; (S)-3-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-(2-flúor-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; 3-(2-aminoetoxi)-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 3-(3-aminopropil)-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 3-(2-aminoetil)-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; 5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8-metil-3-(pirrolidin-3- ilmetil)pirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona; (S)-5-(2-cloro-4-iodofenilamino)-3-(2,3- dihidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona; e (S)-5-(4-bromo-2-fluorfenilamino)-3-(2,3- dihidroxipropil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona.
20. Composição farmacêutica caracterizada por compreender como um ingrediente ativo um Composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19 e um excipiente farmacêutico.
21. Uso de um composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18 ou 19 caracterizado por ser como um medicamento.
22. Uso de um composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18 ou 19 caracterizado por ser na manufatura de um medicamento para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos cancerosos; distúrbios hiperproliferativos não cancerosos pancreatite; doença renal; dor; prevenção da implantação de blastócito; tratamento de doenças relacionadas à vasculogênese ou angiogênese; asma; quimiotaxia de neutrófilos; e choque séptico; doenças mediadas por célula T em que a supressão imune seria importante; aterosclerose; inibição de respostas de queratinócito aos coquetéis de fato de crescimento; e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1790649A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-30 Sanofi-Aventis Substituted bicyclic pyrimidone derivatives
TW200800997A (en) * 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7696218B2 (en) 2006-10-23 2010-04-13 Takeda San Diego, Inc. Substituted 1,3-dialkyl-2,4-dioxo-6-(arylamino)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-hydroxamic acid inhibitors of MAPK/ERK kinase
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
SA08280783B1 (ar) * 2007-01-11 2011-04-24 استرازينيكا ايه بي مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
JP5363350B2 (ja) * 2007-03-19 2013-12-11 武田薬品工業株式会社 Ｍａｐｋ／ｅｒｋキナーゼ阻害剤
WO2009064675A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
US20090246198A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2010059503A2 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited PROCESS FOR MAKING (R) -3-(2,3-DIHYDROXYPROPYL)-6-FLUORO-5-(2-FLOURO-4-IODOPHENYLAMINO)-8-METHYLPYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE-4,7(3H,8H)-DIONE AND INTERMEDIATES THEREOF
WO2012003338A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
TWI505828B (zh) * 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 新穎醫藥組成物
TW201316991A (zh) 2011-06-03 2013-05-01 Millennium Pharm Inc Ｍｅｋ抑制劑與奧諾拉（ａｕｒｏｒａ）ａ激酶選擇性抑制劑之組合
SI3321262T1 (sl) 2012-03-01 2021-04-30 Array Biopharma, Inc. Inhibitorji serin/treonin kinaze
CN104428001A (zh) * 2012-03-30 2015-03-18 武田药品工业有限公司 Raf抑制剂和mek抑制剂在黑素瘤治疗中的投与
US9868737B2 (en) * 2014-06-17 2018-01-16 Cisen Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridino[1,2-A]pyrimidone analogue used as MTOR/P13K inhibitor
WO2016009306A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 Lupin Limited Heterocyclyl compounds as mek inhibitors
KR101671404B1 (ko) * 2014-09-02 2016-11-02 한국원자력의학원 항암 효과, 방사선 병용치료 효과 및 당뇨병 치료 효과를 갖는 피리미딘 유도체 및 이의 의학적 용도
JP2016155776A (ja) * 2015-02-24 2016-09-01 学校法人兵庫医科大学 抗腫瘍効果増強剤および抗腫瘍剤
MX2019015431A (es) * 2017-06-23 2021-03-30 Cstone Pharmaceuticals Compuesto cíclico tipo cumarina como inhibidor de mek y su uso.
GB201713975D0 (en) 2017-08-31 2017-10-18 Macrophage Pharma Ltd Medical use
JP7393808B2 (ja) 2018-11-20 2023-12-07 エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド 皮膚障害の処置のためのナフチリジノン－アニリン化合物
TWI825637B (zh) 2021-03-31 2023-12-11 美商輝瑞股份有限公司 啶－１，６（２ｈ，７ｈ）－二酮
CN117779203B (zh) * 2024-02-28 2024-05-31 西北工业大学 一种n-苄基-2-甲基-4-硝基苯胺单晶及其制备方法和应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430148A (en) 1992-03-31 1995-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antiproliferative quinazolines
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
HUP0105113A3 (en) 1999-01-13 2004-11-29 Warner Lambert Co Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors and pharmaceutical compositions containing the compounds
PL356802A1 (en) 2000-01-25 2004-07-12 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors
CN1219753C (zh) 2000-07-19 2005-09-21 沃尼尔·朗伯公司 4－碘苯氨基苯氧肟酸的氧合酯
JP4524072B2 (ja) 2000-10-23 2010-08-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規化合物
US6825180B2 (en) 2001-05-18 2004-11-30 Cell Therapeutics, Inc. Pyridopyrimidine compounds and their uses
UA76837C2 (uk) 2002-03-13 2006-09-15 Еррей Байофарма Інк. N3 алкіловані похідні бензімідазолу як інгібітори мек
ES2549159T3 (es) 2002-03-13 2015-10-23 Array Biopharma, Inc. Derivados de bencimidazol N3-alquilados como inhibidores de MEK
EP1636228B1 (de) 2003-05-23 2008-10-22 AEterna Zentaris GmbH Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
AU2003277715A1 (en) 2003-07-03 2005-01-21 Sunghag Koo Ferment ginseng oil
WO2005009975A2 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Warner-Lambert Company Llc Benzimidazole derivatives as mek inhibitors
EP1651648A4 (en) * 2003-07-29 2009-09-02 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
DK1689233T3 (da) 2003-11-19 2012-10-15 Array Biopharma Inc Bicykliske inhibitorer af MEK
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
KR100883289B1 (ko) 2004-06-11 2009-02-11 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 암 치료용5-아미노-2,4,7-트리옥소-3,4,7,8-테트라히드로-2ｈ-피리도[2,3-ｄ]피리미딘 유도체 및 관련 화합물
DE102004054215A1 (de) 2004-11-10 2006-05-11 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidinonderivate
DE602005016718D1 (de) 2004-12-01 2009-10-29 Merck Serono Sa Coinsins Ä1,2,4ütriazoloä4,3-aüpyridin-derivative zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen
CA2657287A1 (en) 2006-07-17 2008-01-24 Merck & Co., Inc. 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-hiv agents
US7696218B2 (en) * 2006-10-23 2010-04-13 Takeda San Diego, Inc. Substituted 1,3-dialkyl-2,4-dioxo-6-(arylamino)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-hydroxamic acid inhibitors of MAPK/ERK kinase
WO2008055842A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 6-phenyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and methods for using the same
JO2985B1 (ar) * 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
WO2009064675A1 (en) 2007-11-12 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2010059503A2 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited PROCESS FOR MAKING (R) -3-(2,3-DIHYDROXYPROPYL)-6-FLUORO-5-(2-FLOURO-4-IODOPHENYLAMINO)-8-METHYLPYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE-4,7(3H,8H)-DIONE AND INTERMEDIATES THEREOF

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