EA016312B1

EA016312B1 - Ингибиторы mapk/erk-киназ

Info

Publication number: EA016312B1
Application number: EA200970605A
Authority: EA
Inventors: Цин Дун; Сянчан Гун; Стефен В. Кэлдор; Тоуфике Каноуни; Николас Скора; Майкл Б. Уоллэйс; Фэн Чжоу
Original assignee: Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2007-12-18
Publication date: 2012-04-30
Also published as: GEP20125511B; NO20092692L; US20110065733A1; KR20090091353A; BRPI0720525B8; TN2009000249A1; JP2010514680A; BRPI0720525A2; EP2125810A2; WO2008079814A2; US20120202999A1; IL199362A; CL2007003742A1; EA200970605A1; HRP20130684T1; CA2673647C; CO6230984A2; JP5513127B2; TW200835496A; RS52887B

Abstract

В изобретении предоставлены соединения формулыили их энантиомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R выбирают из группы, состоящей из фтора и хлора; R' выбирают из группы, состоящей из водорода, брома, иода, этинила, амино и метансульфонамидо; Rвыбирают из группы, состоящей из метила, метоксикарбонилметила, 2-диметиламиноэтила, 2-гидроксиэтокси, 2,3-дигидроксипропокси, бензила, (С)алкила, замещенного 1 или 2 гидроксигруппами; и Rвыбирают из группы, состоящей из водорода, метила, фтора и хлора, для применения с MEK (I). Также предоставлены фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения указанных соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно применять для ингибирования митогенактивируемых протеинкиназ (также известных как МЕК и МАРК/ЕКК-киназы), таких как киназа 1 митогенактивируемой протеинкиназы (также известная как МАРКК1, МАРК/ЕКК-киназа 1 и МЕК1) и киназа 2 митогенактивируемой протеинкиназы (также известная как МАРКК2, МАРК/ЕКК-киназа 2 и МЕК2), а также к композициям, наборам и изделиям, содержащим эти соединения. Также изобретение относится к способам ингибирования активности МЕК и/или ЕКК и к способам лечения с использованием соединений по настоящему изобретению. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений по настоящему изобретению, а также к промежуточным соединениям, пригодным в таких способах.

Предпосылки изобретения

Каскады передачи сигнала митогенактивируемой протеинкиназы (МАРК) вовлечены в клеточные процессы, такие как рост, дифференцировка и стрессовые реакции (1. ΒίοΙ. Сйет. (1993) 268, 1455314556). К настоящему времени идентифицировано четыре параллельных каскада МАРК: ЕКК1/ЕКК2, 1ΝΗ, р38 и ЕКК5. Эти каскады представляют собой линейные киназные каскады, поскольку МАРККК фосфорилирует и активирует МАРКК, а МАРКК фосфорилирует и активирует МАРК. На сегодняшний день идентифицировано семь гомологов МАРКК (МЕК1, МЕК2, МКК3, МКК4/8ЕК, МЕК5, МКК6 и МКК7) и четыре семейства МАРК (ЕКК1/2, 1ΝΙ<. р38 и ЕКК5). Активация этих каскадов регулирует активность множества субстратов через фосфорилирование. Эти субстраты включают факторы транскрипции, такие как ТСЕ, с-тус, АТР2 и компоненты АР-1, Гок и 1ии; компоненты клеточной поверхности ЕСЕ-К; компоненты цитозоля, включая РНА8-1, р90^гкк, сРЬА₂ и с-КаЕ-1; и компоненты цитоскелета, такие как Гаи и МАР2. Каскады передачи сигнала МАРК вовлечены в контроль клеточных процессов, включая пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и стрессовые реакции.

Среди известных каскадов передачи сигнала МАРК, каскад КАЕ-МЕК-ЕКК опосредует пролиферативную и антиапоптотическую передачу сигнала от факторов роста и онкогенных факторов, таких как мутантные фенотипы Как и КаЕ, которые обеспечивают рост, прогрессирование и метастазирование опухоли. Благодаря его центральной роли в опосредовании передачи обеспечивающих рост сигналов от множества рецепторов факторов роста каскад КАЕ-МЕК-ЕКК обеспечивает молекулярные мишени с потенциально широким терапевтическим применением, например, при злокачественных и незлокачественных гиперпролиферативных нарушениях, иммуномодулировании и воспалении.

МЕК занимает стратегическое нижнее положение в каскаде КАЕ-МЕК-ЕКК, катализирующем фосфорилирование его МАРК-субстратов, ЕКК1 и ЕКК2. Апбегкоп е1 а1. Вес.|ийетеп1 Гог шГедтайоп оГ к1дпа1к Ггот 1\\ό бййпсГ рйокрйоту1айоп раГй^аук Гог асйуабоп оГ МАР кшаке №1Шге 1990, ν. 343, р. 651653. В каскаде ЕКК, МАРКК соответствует МЕК (ЕКК-киназе МАР-киназы) и МАРК соответствует ЕКК (регулируемой внеклеточными сигналами киназе). Помимо ЕКК1 и ЕКК2 не было идентифицировано субстратов для МЕК. 8едет е1 а1. РипПсайоп апб сйагасЮп/аРоп оГ шйодеп-асГйаГеб ртоГеш кшаке асбта1ог(к) Ггот ер1бегта1 дгоМй ГасГог-кбтц1аГеб А431 се11к. 1. Вю1. Сйет., 1992, ν. 267, р. 14373-14381. Эта строгая селективность в дополнение к уникальной способности действовать в качестве киназы с двойной специфичностью согласуется с центральной ролью МЕК в интеграции сигналов в каскад МАРК. Также МЕК, по-видимому, строго связывается с МАР-киназой перед ее фосфорилированием, что позволяет предположить, что фосфорилирование МАР-киназы посредством МЕК может требовать предшествующего взаимодействия между двумя белками. Как это требование, так и необычная специфичность МЕК, позволяют предположить, что ее механизм действия может достаточно отличаться от других протеинкиназ, чтобы можно было найти селективные ингибиторы МЕК, возможно действующие через аллостерические механизмы, а не через обычную блокаду АТР-связывающего участка.

Конститутивное действие МАРК описано для >30% первичных опухолевых клеточных линий, включая клеточные линии, образованные из толстого кишечника, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, яичника и почки. НокЫпо е1 а1. СопкГйиЙуе асЦуабоп оГ Гйе 41-/43-кОа шйодеп-асЙуаГеб ртоГеш кшаке к1дпа1шд ра111\тау ш йитап Гитотк. Опсодепе, 1999, ν. 18, р. 813-822. В опухолевой ткани были выявлены более высокие концентрации активной МАРК/ЕКК (рМАРК/рЕКК) по сравнению с нормальной соседней тканью, 8туататап еГ а1. Нуретехртеккюп оГ тйодеп-асГйаГеб ртоГеш кишке ш йитап ЬгеакГ сапсег 1. С1ш. Г^екГ., 1997, ν. 99, р. 1478-1483.

Существует постоянная необходимость в выявлении новых лекарственных средств для лечения заболеваний человека. МАРК/ЕКК-киназы, конкретно, но не ограничиваясь ими, МЕК1 и МЕК2, являются особенно привлекательными мишенями для выявления новых лекарственных средств вследствие их важной роли при злокачественных гиперпролиферативных нарушениях (например, при раке головного мозга, легкого, плоскоклеточном раке, раке мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, ренальном раке, раке почки, яичника, предстательной железы, колоректальном раке, раке предстательной железы, толстого кишечника, эпидермоидном раке, раке пищевода, яичка, гинекологическом раке или раке щитовидной железы); незлокачественных гиперпролиферативных нарушениях (например, доброкачественной гиперплазии кожи (например, псориазе), рестенозе и доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН)); панкреатите; заболевании почек; боли; профилак- 1 016312 тике имплантации бластоцита; лечении заболеваний, связанных с образованием сосудов или ангиогенезом (например, ангиогенеза опухоли, острого и хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема и склеродермия, диабета, диабетической ретинопатии, ретролентальной фиброплазии, связанной со старением дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, толстого кишечника и эпидермоидного рака); астме; хемотаксисе нейтрофилов; септическом шоке; опосредуемых Т-клетками заболеваниях, где может быть целесообразной иммунная супрессия (например, профилактики отторжения трансплантата, реакции трансплантат против хозяина, красной волчанки, рассеянного склероза и ревматоидного артрита); состояниях, где приток нейтрофилов запускает разрушение ткани (например, реперфузионного повреждения при инфаркте миокарда и инсульте и воспалительном артрите); атеросклерозе; ингибировании ответа кератиноцитов на коктейли из факторов роста; хроническом обструктивном заболевании легких (СОРЭ) и других заболеваниях.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы или их энантиомерам либо фармацевтически приемлемым солям, где Я выбирают из группы, состоящей из фтора и хлора;

Я' выбирают из группы, состоящей из водорода, брома, йода, этинила, амино и метансульфонамидо;

Я₃ выбирают из группы, состоящей из метила, метоксикарбонилметила, 2-диметиламиноэтила, 2гидроксиэтокси, 2,3-дигидроксипропокси, бензила, (С_2-4)алкила, замещенного 1 или 2 гидроксигруппами;

Я₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, фтора и хлора.

Соединения обладают активностью в отношении ингибирования МАРК/ЕЯК-киназ.

Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая в качестве активного ингредиента содержит ингибитор МЕК по настоящему изобретению. Фармацевтические композиции по изобретению необязательно могут содержать 0,001%-100% одного или нескольких ингибиторов по этому изобретению. Эти фармацевтические композиции можно вводить или дополнительно вводить широким множеством способов, включая, например, введение перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, посредством липосом, посредством ингаляции, вагинально, внутриглазным способом, посредством местной доставки (например, посредством катетера или стента), подкожно, внутрь жировой ткани, внутрь сустава или интратекально. Также композиции можно вводить или дополнительно вводить в формах с замедленным высвобождением.

Также предусмотрены способы применения соединений и композиций по настоящему изобрете нию.

В одном варианте осуществления соединения и композиции применяют для ингибирования активности МЕК и/или ЕЯК. В частности, соединения и композиции можно применять для ингибирования активности МЕК1. Кроме того, соединения и композиции можно применять для ингибирования активности МЕК2. Кроме того, соединения и композиции можно применять для ингибирования активности ЕЯК1. Также соединения и композиции можно применять для ингибирования активности ЕЯК2.

В другом варианте осуществления соединения и композиции применяют для лечения болезненного состояния, при котором МЕК и/или ЕЯК обладают активностью, которая участвует в патологии и/или симптомологии болезненного состояния.

В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят субъекту, где активность МЕК и/или ЕЯК у субъекта изменена, предпочтительно снижена.

В другом варианте осуществления предусмотрен способ применения соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для применения при лечении болезненного состояния, о котором известно, что оно опосредуется МЕК и/или ЕЯК, или о котором известно, что оно поддается лечению ингибиторами МЕК.

В отношении всех из указанных выше вариантов осуществления следует отметить, что настоящее изобретение предназначено для того, чтобы охватывать все фармацевтически приемлемые ионизированные формы (например, соли) и сольваты (например, гидраты) соединений, независимо от того, указаны ли такие ионизированные формы и сольваты, поскольку в данной области хорошо известно введение фармацевтических средств в ионизированной или сольватированной форме. Также следует отметить, если не указана конкретная стереохимия, что приведение соединения подразумевает включение всех

- 2 016312 возможных стереоизомеров (например, энантиомеров или диастереомеров в зависимости от количества хиральных центров), независимо от того, присутствует ли соединение в качестве отдельного изомера или смеси изомеров. Кроме того, если нет иных указаний, приведение соединения подразумевает включение всех возможных резонансных форм и таутомеров. В отношении формулы изобретения формулировка соединение, содержащее формулу, соединение, имеющее формулу и соединение формулы подразумевает включение соединения и всех фармацевтически приемлемых ионизированных форм и сольватов, всех возможных стереоизомеров и всех возможных резонансных форм и таутомеров, если в конкретном пункте формулы изобретения конкретно не указано иное.

Краткое описание чертежей

На фиг.1А-К представлены 8ΕΟ ΙΌ N0: 1-6, на которые в данной заявке приводятся ссылки.

Определения

Если нет иных указаний, для целей этой заявки следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, будут иметь следующие значения.

Следует отметить, что, как используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, форма единственного числа включает формы множественного числа объектов ссылки, если контекст явно не указывает на иное. Кроме того, определения стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, включая Сагеу апб БипбЬегд ΑΌνΑΝΟΕΌ ΟΒΟΑΝΙΟ ΟΗΕΜΙδΤΒΥ 4^ТН ΕΌ. νοίκ. А (2000) и В (2001), Р1епит Ргекк, №\ν ΥογΕ. Также, если нет иных указаний, используют общепринятые способы масс-спектрометрии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, способы рекомбинантных ДНК и фармакологии, относящиеся к специальным знаниям.

Алициклический означает группу, содержащую структуру неароматического кольца. Алициклические группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, с одной, двумя или более двойными или тройными связями. Алициклические группы также необязательно могут содержать гетероатомы, такие как азот, кислород и сера. Атомы азота необязательно могут быть кватернизированными или окисленными и атомы серы необязательно могут быть окисленными. Примеры алициклических групп включают, но не ограничиваются ими, группы с (С_3-8)кольцами, такие как циклопропил, циклогексан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен, циклооктан, циклооктен и циклооктадиен.

Алифатический означает группу, характеризующуюся прямым или разветвленным расположением в цепи составляющих ее атомов углерода, и она может быть насыщенной или частично ненасыщенной с одной, двумя или тремя двойными или тройными связями.

Алкенил означает прямую или разветвленную углеродную цепь, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь (-СР=СР'- или -СИ=СВ'Р. где каждый из В, В' и Β независимо представляет собой водород или другие заместители). Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и т.п. В конкретных вариантах осуществления алкенил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С_2-20)алкенил, (С_2-1₅)алкенил, (С_2-1₀)алкенил, (С_2-5)алкенил или (С_2-3)алкенил. Альтернативно, алкенил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С2)алкенил, (С3)алкенил или (С4)алкенил.

Алкенилен означает прямую или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, имеющую одну или несколько углерод-углеродных двойных связей (-СВ=СВ'-, где каждый из В и Β' независимо представляет собой водород или другие заместители). Примеры алкенилена включают этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил, метилен-1,1-диил и т.п. В конкретных вариантах осуществления алкенилен либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С2-20)алкенилен, (С_2-1₅)алкенилен, (С_2-1₀)алкенилен, (С_2-5)алкенилен или (С_2-3)алкенилен. Альтернативно, алкенилен либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С2)алкенилен, (С3)алкенилен или (С4)алкенилен.

Алкокси означает группу кислорода, имеющую дополнительный алкильный заместитель. Алкоксигруппы по настоящему изобретению необязательно могут быть замещенными.

Алкил, представленный самостоятельно, означает прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, имеющий цепь из атомов углерода, где необязательно один или несколько атомов углерода замещены кислородом (см. оксаалкил), карбонильной группой (см. оксоалкил), серой (см. тиоалкил) и/или азотом (см. азаалкил). Как правило, используют (С_х)алкил и (С_х-у)алкил, где X и Υ указывают на количество атомов углерода в цепи. Например, (С1_-6)алкил включает алкилы, которые имеют цепь из от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метилаллил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т. п.). Алкил, представленный вместе с другим радикалом (например, как в случае арилалкила, гетероарилалкила и т.п.), означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий указанное количество атомов, или, когда количество атомов не указано, означает связь (например, (С6 _-1₀)арил(С1_-3)алкил, включает бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-тиенилметил, 2пиридинилметил и т.п.). В конкретных вариантах осуществления алкил либо отдельно, либо представ

- 3 016312 ленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С_1-20)алкил, (С1_1₅)алкил, (С1_ю)алкил, (С1_₅)алкил или (С₁_₃)алкил. Альтернативно, алкил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С₁)алкил, (С₂)алкил или (С₃)алкил.

Алкилен, если нет иных указаний, означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал. Как правило, используют (С_х)алкилен и (С_х-у)алкилен, где X и Υ указывают на количество атомов углерода в цепи. Например, (С_1-6)алкилен включает метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), триметилен (-СН₂СН₂СН₂-), тетраметилен (-СН₂СН₂СН₂СН₂-), 2бутенилен (-СН₂СН=СНСН₂-), 2-метилтетраметилен (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₂-), пентаметилен (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂-) и т.п. В конкретных вариантах осуществления алкилен либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С_1-20)алкилен, (С_1-15)алкилен, (С_1-10)алкилен, (С_1-5)алкилен или (С_1-3)алкилен. Альтернативно, алкилен либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С1)алкилен, (С2)алкилен или (С3)алкилен.

Алкилиден означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический радикал, связанный с основной молекулой двойной связью. Как правило, используют (С_х)алкилиден и (С_х--,-)алкилиден. где X и Υ указывают на количество атомов углерода в цепи. Например, (С_1-6)алкилиден включает метилен (=СН₂), этилиден (=СНСН₃), изопропилиден (=С(СН₃)₂), пропилиден (=СНСН₂СН₃), аллилиден (=СН-СН=СН₂) и т.п. В конкретных вариантах осуществления алкилиден либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С_1-20)алкилиден, (С_1-15)алкилиден, (С_1-10)алкилиден, (С_1-5)алкилиден или (С_1-3)алкилиден. Альтернативно, алкилиден либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С₁)алкилиден, (С₂)алкилиден или (С₃)алкилиден.

Алкинил означает прямую или разветвленную углеродную цепь, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь (-С=С- или -С^СВ, где В представляет собой водород или другой заместитель). Примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3-метил-1-пентинил, 2-гептинил и т.п. В конкретных вариантах осуществления алкинил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С_2-20)алкинил, а (С_2-15)алкинил, (С_2-10)алкинил, (С_2-5)алкинил или (С_2-3)алкинил. Альтернативно, алкинил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С₂)алкинил, (С₃)алкинил или (С₄)алкинил.

Алкинилен означает прямую или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, имеющую одну или несколько углерод-углеродных тройных связей (-СВ=СВ'-, где каждый В и В' независимо представляет собой водород или другие заместители). Примеры алкинилена включают этин-1,2-диил, пропин-1,3-диил и т.п. В конкретных вариантах осуществления алкинилен либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С2-20)алкинилен, (С2-15)алкинилен, (С_2-10)алкинилен, (С_2-5)алкинилен или (С_2-3)алкинилен. Альтернативно, алкинилен либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С2)алкинилен, (С3)алкинилен или (С4)алкинилен.

Амидо означает радикал -С(=О)-№В-, -С(=О)-ЫВВ', -ΝΒ-0’(=Θ)- и/или -ЫВ-С(=О)В', где каждый из В и В' независимо представляет собой водород или другой заместитель.

Амино означает группу азота, имеющую дополнительные заместители, где, например, с азотом связан атом водорода или углерода. Например, репрезентативные аминогруппы включают -ΝΗ₂, -ΝΗΟΉ,, -Ν(ίΉ₃)2, -NН((С_1-10)алкил), -Х((С_1-10)алкил)₂, -МН(арил), -NН(гетероарил), -Ы(арил)₂,

-Мгетероарил)₂ и т.п. Необязательно, два заместителя вместе с азотом также могут образовывать кольцо. Если нет иных указаний, соединения по изобретению, содержащие аминогруппы, могут включать их защищенные производные. Пригодные защитные группы для аминогрупп включают ацетил, третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т. п.

Животное включает человека, не относящихся к человеку млекопитающих (например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и т.п.) и не млекопитающих (например, птиц и т. п.).

Ароматический означает группу, где составляющие ее атомы образуют ненасыщенную кольцевую систему, все атомы в кольце являются 8р2-гибридизованными и общее количество ρί-электронов равно 4п+2. Ароматическое кольцо может быть таким, что атомы кольца представляют собой только атомы углерода или они могут включать углеродные и неуглеродные атомы (см. гетероарил).

Арил означает моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, где каждое кольцо является ароматическим или при конденсации с одним или несколькими кольцами образует ароматическую кольцевую систему. Если один или несколько атомов кольца не являются атомами углерода (например, представляет собой Ν, 8), арил является гетероарилом. Как правило, используют (С_х)арил и (С_хЮарил, где X и Υ указывают на количество атомов углерода в кольце. В конкретных вариантах осуществления арил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С_3-14)арил, (С_3-10)арил, (С_3-7)арил, (С_8-10)арил или (С_5-7)арил. Альтернативно, арил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С5)арил, (С6)арил, (С₇)арил, (С₈)арил, (С₉)арил или (С₁₀)арил.

Азаалкил и аминоалкил означают алкил, как определено выше, за исключением случая, когда

- 4 016312 один или несколько атомов углерода, образующих алкильную цепь, замещены замещенными или незамещенными атомами азота (-ΝΚ- или -ΝΚΚ', где каждый Я и Я' независимо представляет собой водород или другие заместители). Например, (С1_-ю)азаалкил относится к цепи, содержащей между 1 и 10 атомами углерода и одним или несколькими атомами азота.

Бициклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную конденсированную соединенную одним общим атомом или мостиковой связью бициклическую кольцевую систему. В конкретных вариантах осуществления бициклоалкил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С_4-1₅)бициклоалкил, (С_4-10)бициклоалкил, (Сб_-10)бициклоалкил или (С§_-10)бициклоалкил. Альтернативно, бициклоалкил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С₈)бициклоалкил, (С₉)бициклоалкил или (С₁₀)бициклоалкил.

Бициклоарил означает конденсированную соединенную одним общим атомом или мостиковой связью бициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец, составляющих систему, является ароматическим. Как правило, используют (С_х)бициклоарил и (С_х-У)бициклоарил, где X и Υ указывают на количество атомов углерода в бициклической кольцевой системе и прямо связаны с кольцом. В конкретных вариантах осуществления бициклоарил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С_4-15)бициклоарил, (С_4-10)бициклоарил, (С_6-10)бициклоарил или (С_8-10)бициклоарил. Альтернативно, бициклоалкил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С₈)бициклоарил, (С₉)бициклоарил или (С₁₀)бициклоарил.

Как используют в настоящем документе, образующее внутренний мостик кольцо и кольцо с внутренним мостиком относятся к кольцу, которое связано с другим кольцом с образованием соединения, имеющего бициклическую или полициклическую структуру, где два атома кольца, которые являются общими для обоих колец, не прямо связаны друг с другом. Неисключающие примеры обычных соединений, имеющих образующее внутренний мостик кольцо, включают борнеол, норборнан, 7оксабицикло [2.2.1] гептан и т.п. Одно или оба кольца в бициклической системе также могут содержать гетероатомы.

Карбамоил означает радикал -ΟС(Ο)NЯЯ', где каждый из Я и Я' независимо представляет собой водород или другие заместители.

Карбоцикл означает кольцо, состоящее из атомов углерода.

Карбонил означает радикал -С(=О)- и/или -С(=О)Я, где Я представляет собой водород или другой заместитель. Следует отметить, что карбонильный радикал может быть дополнительно замещен множеством заместителей с образованием различных карбонильных групп, включая кислоты, галогенангидриды, альдегиды, амиды, сложные эфиры и кетоны.

Карбокси означает радикал -С(=О)-О- и/или -С(=О)-ОЯ, где Я представляет собой водород или другой заместитель. Следует отметить, что соединения по изобретению, содержащие карбоксигруппы, могут включать их защищенные производные, т.е. где кислород замещен защитной группой. Пригодные защитные группы для карбоксигрупп включают бензил, трет-бутил и т. п.

Циано означает радикал -ΟΝ.

Циклоалкил означает неароматическую, насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему. Как правило, используют (С_х)циклоалкил и (С_х-Цциклоалкил, где X и Υ указывают на количество атомов углерода в кольцевой системе. Например, (Сз_-10)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п. В конкретных вариантах осуществления циклоалкил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С_3-1₄)циклоалкил, (С_3-1₀)циклоалкил, (С_3-7)циклоалкил, (С_8-1₀)циклоалкил или (С_5-7)циклоалкил. Альтернативно, циклоалкил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С₅)циклоалкил, (С₆)циклоалкил, (С₇)циклоалкил, (С₈)циклоалкил, (С₉)циклоалкил или (Сю) циклоалкил.

Циклоалкилен означает двухвалентную, насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему. Как правило, используют (С_х)циклоалкилен и (С_х-Цциклоалкилен, где X и Υ указывают на количество атомов углерода в кольцевой системе. В конкретных вариантах осуществления циклоалкилен либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С_3-1₄)циклоалкилен, (С_3-ю)циклоалкилен, (С_3-7)циклоалкилен, (С_8-ю)циклоалкилен или (С_5-7)циклоалкилен. Альтернативно, циклоалкилен либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С5)циклоалкилен, (С6)циклоалкилен, (С7)циклоалкилен, (С8)циклоалкилен, (С9)циклоалкилен или (Сю)циклоалкилен.

Заболевание конкретно включает любое болезненное состояние животного или его части и включает болезненное состояние, которое может быть вызвано медицинской или ветеринарной терапией, примененной у этого животного, т.е. побочными эффектами такой терапии, или оно может быть свойственно этой терапии.

Как используют в настоящем документе, конденсированное кольцо относится к кольцу, которое

- 5 016312 связано с другим кольцом с образованием соединения, имеющего бициклическую структуру, где атомы кольца, которые являются общими для обоих колец, прямо связаны друг с другом. Неисключающие примеры обычных конденсированных колец включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, фуран, бензофуран, хинолин и т.п. Соединения, имеющие слитые кольцевые системы, могут быть насыщенными, частично ненасыщенными, карбоциклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими и т.п.

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

Гетероалкил означает алкил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов в алкильной цепи представляют собой гетероатом. В конкретных вариантах осуществления гетероалкил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(С1_-2о)алкил, гетеро(С1_-1₅)алкил, гетеро(С1_-ю)алкил, гетеро(С1_-5)алкил, гетеро(С1_-3)алкил или гетеро(С1_-2)алкил. Альтернативно, гетероалкил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(С₁)алкил, гетеро(С₂)алкил или гетеро(С₃)алкил.

Гетероарил означает моноциклическую, бициклическую или полициклическую ароматическую группу, где по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Моноциклические гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклические ароматические группы, имеющие пять или шесть атомов в кольце, где по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, а остальные атомы кольца представляют собой атом углерода. Атомы азота необязательно могут быть кватернизированными и атомы серы необязательно могут быть окисленными. Гетероарильные группы по этому изобретению включают, но не ограничиваются ими, группы, образованные из фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, 1,2,3-оксадиазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пирролина, тиазола, 1,3,4-тиадиазола, триазола и тетразола. Гетероарил также включает, но не ограничивается ими, бициклические или трициклические кольца, где гетероарильное кольцо конденсировано с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из группы, состоящей из арильного кольца, циклоалкильного кольца, циклоалкенильного кольца, и другого моноциклического гетероарильного или гетероциклоалкильного кольца. Эти бициклические или трициклические гетероарилы включают, но не ограничиваются ими, гетероарилы, образованные из бензо[Ь]фурана, бензо[Ь]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5с]пиридина, хиназолина, тиено[2,3-с] пиридина, тиено[3,2-Ь]пиридина, тиено[2,3-Ь]пиридина, индолизина, имидазо[1,2а]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, нафтиридина, хинолизина, индола, изоиндола, индазола, индолина, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, имидазо[1,5а]пиридина, пиразоло[1,5-а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина, имидазо[1,2-с]пиримидина, имидазо [1,5-а] пиримидина, имидазо[1,5-с]пиримидина, пирроло[2,3-Ь] пиридина, пирроло[2,3-с]пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло[3,2-Ь]пиридина, пирроло[2,3-й]пиримидина, пирроло[3,2-й]пиримидина, пирроло[2,3-Ь]пиразина, пиразоло[1,5-а]пиридина, пирроло[1,2-Ь]пиридазина, пирроло[1,2с]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиразина, триазо[1,5-а]пиридина, птеридина, пурина, карбазола, акридина, феназина, фенотиазена, феноксазина, 1,2-дигидропирроло[3,2,1-Ы]индола, индолизина, пиридо[1,2-а]индола и 2(1Н)пиридинона. Бициклические или трициклические гетероарильные кольца могут быть связаны с основной молекулой либо через гетероарильную группу, либо через арильную, циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклоалкильную группу, с которой они конденсированы. Гетероарильные группы по этому изобретению могут быть замещенными или незамещенными. В конкретных вариантах осуществления гетероарил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(СмДарил. гетеро(С_2-1₃)арил, гетеро(С_2-6)арил, гетеро(С_3-9)арил или гетеро(С_5-9)арил. Альтернативно, гетероарил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(С3)арил, гетеро(С4)арил, гетеро(С5)арил, гетеро(С₆)арил, гетеро(С₇)арил, гетеро(С₈)арил или гетеро(С₉)арил.

Гетероатом относится к атому, который представляет собой атом не углерода. Конкретные примеры гетероатомов включают, но не ограничиваются ими, азот, кислород и серу.

Гетероатомная группа включает группу, где атом, через который группа связана, представляет собой атом не углерода. Примеры гетероатомных групп включают -ΝΚ-, -Ν' (О^-)=, -0-, -8-или -8(О)_2-, где К представляет собой водород или другой заместитель.

Гетеробициклоалкил означает бициклоалкил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов в кольце представляют собой гетероатом. Например, гетеро(С9-12)бициклоалкил, как используют в этой заявке, включает, но не ограничивается ими, 3-азабицикло[4.1.0]гепт-3-ил, 2азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил и т.п. В конкретных вариантах осуществления гетеробициклоалкил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(С1_-1₄)бициклоалкил, гетеро(С_4-1₄)бициклоалкил, гетеро(С_4-9)бициклоалкил или гетеро(С59)бициклоалкил. Альтернативно, гетеробициклоалкил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(С₅)бициклоалкил, гетеро(С₆)бициклоалкил, гетеро(С₇)бициклоалкил, гетеро(С₈)бициклоалкил или гетеро(С₉)бициклоалкил.

Гетеробициклоарил означает бициклоарил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов в кольце представляют собой гетероатом. Например, гетеро(С_4-1₂)бициклоарил, как

- 6 016312 используют в этой заявке, включает, но не ограничивается ими, 2-амино-4-оксо-3,4-дигидроптеридин-6ил, тетрагидроизохинолинил и т.п. В конкретных вариантах осуществления гетеробициклоарил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(С_1-14)бициклоарил, гетеро(С_4-1₄)бициклоарил, гетеро(С₄_9)бициклоарил или гетеро(С_5-9)бициклоарил.

Альтернативно, гетеробициклоарил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С5)бициклоарил, гетеро(С6)бициклоарил, гетеро(С₇)бициклоарил, гетеро(С₈)бициклоарил или гетеро(С₉)бициклоарил.

Гетероциклоалкил означает циклоалкил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов, образующих кольцо, представляют собой гетероатом, независимо выбранный из Ν, О или 8. Неисключающие примеры гетероциклоалкила включают пиперидил, 4-морфолил, 4-пиперазинил, пирролидинил, пергидропирролизинил, 1,4-диазапергидроэпинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил и т.п. В конкретных вариантах осуществления гетероциклоалкил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(С1-13)циклоалкил, гетеро(С1-9)циклоалкил, гетеро(С1-6)циклоалкил, гетеро(С_5-9)циклоалкил или гетеро(С_2-6)циклоалкил. Альтернативно, гетероциклоалкил либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(С₂)циклоалкил, гетеро(С3)циклоалкил, гетеро(С4)циклоалкил, гетеро(С5)циклоалкил, гетеро(С6)циклоалкил, гетеро(С₇)циклоалкил, гетеро(С₈)циклоалкил или гетеро(С₉)циклоалкил.

Гетероциклоалкилен означает циклоалкилен, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов углерода, являющихся членами кольца, замещены гетероатомом. В конкретных вариантах осуществления гетероциклоалкилен либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С_1-13)циклоалкилен, гетеро(С_1-9)циклоалкилен, гетеро(С_1-6)циклоалкилен, гетеро(С_5-9)циклоалкилен или гетеро(С_2-6)циклоалкилен. Альтернативно, гетероциклоалкилен либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С2)циклоалкилен, гетеро(С3)циклоалкилен, гетеро(С4)циклоалкилен, гетеро(С5)циклоалкилен, гетеро(С6)циклоалкилен, гетеро(С7)циклоалкилен, гетеро(С8)циклоалкилен или гетеро(С9)циклоалкилен.

Гидрокси означает радикал -ОН.

1С₅о означает молярную концентрацию ингибитора, которая приводит к 50% ингибированию заданного фермента.

Имино означает радикал -ΟΚ.(=ΝΚ.') и/или -Ο(=ΝΚ.')-, где каждый из Я и Я' независимо представляют собой водород или другой заместитель.

Изомеры означают соединения, имеющие одинаковые молекулярные формулы, но отличающиеся структурой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называют стереоизомерами. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называют диастереомерами, а стереоизомеры, которые являются несовмещаемыми отображениями, называют энантиомерами или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называют хиральным центром. Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью. Смесь двух энантиомерных форм называют рацемической смесью. Соединение, которое имеет более одного хирального центра, имеет 2^П-1 энантиомерных пар, где η представляет собой количество хиральных центров. Соединения с не более чем одним хиральным центром могут существовать либо в качестве отдельного диастереомера, либо в качестве смеси диастереомеров, называемой диастереомерной смесью. Когда имеется один хиральный центр, стереоизомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, связанных с хиральным центром. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров, и их описывают с помощью правил Я- и 8-упорядочивания Сайп, 1пдо1б и Рге1од. Правила стереохимической номенклатуры, способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (например, см. Абеапсеб Отдашс Сйешййу, 4‘^ь ебйюп, Магсй, 1епу, 1ойп \Убеу & 8оп§, Νο\ν Уотк, 1992).

Уходящая группа означает группу со значением, обычно ассоциированным с ней в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, вытесняемую в условия реакции (например, алкилирования). Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, галоген (например, Р, С1, Вг и I), алкил (например, метил и этил) и сульфонилокси (например, мезилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси и тозилокси), тиометил, тиенилокси, дигалогенфосфиноилокси, тетрагалогенфосфокси, бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п.

Группа, обеспечивающая разделение на X атомов, и линкер, обеспечивающий разделение на X атомов, между двумя другими группами, означают, что цепь из атомов, прямо связывающих две другие группы, имеет длину X атомов. Когда X приведен в качестве диапазона (например, Х₁-Х₂), тогда длина цепи из атомов составляет по меньшей мере X! и не более чем Х₂ атомов. Понятно, что цепь из атомов может быть образована сочетанием атомов, включая, например, атомы углерода, азота, серы и кислорода. Кроме того, каждый атом необязательно может быть связан с одним или несколькими заместителями

- 7 016312 в зависимости от валентности. Кроме того, цепь атомов может образовывать часть кольца. Таким образом, в одном варианте осуществления группа, обеспечивающая разделение на X атомов, между двумя другими группами (К и К') может быть представлена как К-(Ь)_Х-К', где каждый Ь независимо выбран из группы, состоящей из СКК', ΝΚ, О, 8, СО, С8, С=ХК....., 80, 8О₂ и т.п., где любые два более из К,

К', К и К.....могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного кольца.

Нитро означает радикал -Ν0₂.

Оксаалкил означает алкил, как определено выше, за исключением случая, где один или несколько атомов углерода, образующих алкильную цепь, замещены атомами кислорода (-0- или -ОК, где К представляет собой водород или другой заместитель). Например, окса (С_1-10)алкил относится к цепи, содержащей между 1 и 10 атомами углерода и один или несколько атомов кислорода.

Оксоалкил означает алкил, как определено выше, за исключением случая, где один или несколько атомов углерода, образующих алкильную цепь, замещены карбонильными группами (-С(=О)- или -С(=О)-К, где К представляет собой водород или другой заместитель). Карбонильная группа может представлять собой альдегид, кетон, сложный эфир, амид, кислоту или галогенангидрид. Например, оксо(С_1-10)алкил относится к цепи, содержащей между 1 и 10 атомами углерода и одну или несколько карбонильных групп.

Окси означает радикал -О- или -ОК, где К представляет собой водород или другой заместитель. Таким образом, отмечается, что оксирадикал может быть дополнительно замещен множеством заместителей с образованием различных оксигрупп, включая гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси или карбонилокси.

Фармацевтически приемлемый означает то, что пригодно для получения фармацевтической композиции, которая, как правило, является безопасной, нетоксичной и ни биологически, ни иным образом нежелательной, и включает то, что является приемлемым для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения у человека.

Фармацевтически приемлемые соли означают соли соединений по настоящему изобретению, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают требуемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винно-каменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфоросульфоновая кислота, 4метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т. п.

Фармацевтически приемлемые соли также включают основно-аддитивные соли, которые могут образовываться, когда имеющиеся кислые протоны способны вступать в реакцию с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п.

Полициклическое кольцо включает бициклические и полициклические кольца. Отдельные кольца, составляющие полициклическое кольцо, могут представлять собой конденсированные связанные одним общим атомом или мостиковой связью кольца.

Защищенные производные означают производные ингибиторов, в которых реакционноспособный участок или участки блокированы защитными группами. Защищенные производные пригодны для получения ингибиторов или сами могут быть активными в качестве ингибиторов. Исчерпывающий перечень пригодных защитных групп может быть найден в Т.^. Стееие, Рго1ес1шд дтоирк ίη Отдашс 8уШ11С515. 3тб ебйюи, ЛоНп \УПеу & 8ои§, 1пс. 1999.

Кольцо и кольцевая система означают карбоциклическую или гетероциклическую систему и включают ароматическую и неароматическую системы. Система может быть моноциклической, бициклической или полициклической. Кроме того, для бициклических и полициклических систем отдельные кольца, содержащие полициклическое кольцо, могут представлять собой конденсированные связанные одним общим атомом или мостиковой связью кольца.

Субъект и пациент включают человека, не относящихся к человеку млекопитающих (например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и т.п.) и немлекопитающих (например, птиц и т.п.).

Заместитель, превращающийся в водород ίη у1уо означает любую группу, которая превращается в

- 8 016312 атом водорода ферментативными или химическими способами, включая, но не ограничиваясь ими, гидролиз и гидрогенолиз. Примеры включают гидролизуемые группы, такие как ацильные группы, группы, имеющие оксикарбонильную группу, аминокислотные остатки, пептидные остатки, онитрофенилсульфенил, триметилсилил, тетрагидропиранил, дифенилфосфинил и т.п.

Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, трифторацетил и т.п. Примеры групп, имеющих оксикарбонильную группу, включают этоксикарбонил, т-бутоксикарбонил [(СН₃)₃С-ОСО-], бензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, 3-(в-толуолсульфонил)этоксикарбонил и т. п. Примеры пригодных аминокислотных остатков включают непосредственно аминокислотные остатки и аминокислота остатки, которые защищены защитной группой. Пригодные аминокислота остатки включают, но не ограничиваются ими, остатки С1у (глицин), А1а (аланин; СН₃СН(ПН₂)СО-), Агд (аргинин), Акп (аспарагин), Акр (аспарагиновая кислота), Сук (цистеин), 61и (глутаминовая кислота), Н18 (гистидин), Не (изолейцин), йен (лейцин; (СН₃)₂СНСН₂СН(ПН₂)СО-), Бук (лизин), Ме1 (метионин), РЬе (фенилаланин), Рго (пролин), Бет (серин), ТЬг (треонин), Тгр (триптофан), Туг (тирозин), Уа1 (валин), Ννα (норвалин), Нке (гомосерин), 4-Нур (4-гидроксипролин), 5-Ну1 (5-гидроксилизин), Огп (орнитин) и в-А1а. Примеры пригодных защитных групп включают группы, обычно используемые в синтезе пептидов, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметилоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы [(СН₃)₃С-ОСО-] и т.п. Пригодные пептидные остатки включают пептидные остатки, содержащие два из пяти и необязательно два из трех, из указанных выше аминокислотных остатков. Примеры таких пептидных остатков включают, но не ограничиваются ими, остатки таких пептидов, как А1а-А1а [СНэСН^2)СО^СН(СНэ)СО-], 01у-РЬе, Ννα-Ννα, А1а-РЬе, 61у-61у, 61у-61у-61у, А1а-Ме1, Ме1-Ме1, Ьеи-Ме1 и А1а-Ьеи. Остатки этих аминокислот или пептидов могут присутствовать в стереохимических конфигурациях Б-формы, Ь-формы или их смесей. Кроме того, аминокислотный или пептидный остаток может иметь асимметричный атом углерода. Примеры пригодных аминокислотных остатков, имеющих асимметричный атом углерода, включают остатки А1а, Ьеи. РЬе, Тгр, ^а, Уа1, Ме1, 8ет, Бук. ТЬг и Туг. Пептидные остатки, имеющие асимметричный атом углерода, включают пептидные остатки, имеющие один или несколько составляющих их аминокислотных остатков, имеющих асимметричный атом углерода. Примеры пригодных защитных групп аминокислот включают группы, обычно используемые в пептидном синтезе, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметилоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), т-бутоксикарбонильные группы [(СН₃)₃С-ОСО-] и т.п. Другие примеры заместителей превращающихся в водород ίη νίνο, включают удаляемые восстановлением подвергаемые гидрогенолизу группы. Примеры пригодных удаляемых восстановлением подвергаемых гидрогенолизу групп включают, но не ограничиваются ими, арилсульфонильные группы (такие как о-толуолсульфонил); метильные группы, замещенные фенилом или бензилокси (такие как бензил, тритил и бензилоксиметил); арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и о-метоксибензилоксикарбонил) и галогеноэтоксикарбонильные группы (такие как β,β,β-трихлорэтоксикарбонил и β-йодэтоксикарбонил).

Замещенный или незамещенный означает, что данная группа может состоять только из водородных заместителей через доступные валентности (незамещенный) или она может дополнительно содержать один или несколько неводородных заместителей через доступные валентности (замещенный), которые в ином случае не указываются в названии данной группы. Например, изопропил является примером группы этилена, которая замещена -СН₃. Как правило, неводородный заместитель может представлять собой любой заместитель, который может быть связан с атомом данной группы, которая указана как являющаяся замещенной. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, альдегидную, алициклическую, алифатическую, (С1_-ю)алкильную, алкиленовую, алкилиденовую, амидную, амино, аминоалкильную, ароматическую, арильную, бициклоалкильную, бициклоарильную, карбамоильную, карбоциклильную, карбоксильную, карбонильную группы, циклоалкильную, циклоалкиленовую, сложноэфирную, галоген, гетеробициклоалкильную, гетероциклоалкиленовую, гетероарильную, гетеробициклоарильную, гетероциклоалкильную, оксо, гидрокси, иминокетоновую, кетоновую, нитро, оксаалкильную и оксоалкильную группы, каждая из которых также необязательно может быть замещенной или незамещенной. В одном конкретном варианте осуществления примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, водород, галоген, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С₁₁₀)алкокси, (С4 _-12)арилокси, гетеро(С_1-10)арилокси, карбонил, оксикарбонил, аминокарбонил, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфанил, (С1-10)алкил, галоген(С1-10)алкил, гидрокси(С1-10)алкил, карбонил(С1-10)алкил, тиокарбонил(С1-10)алкил, сульфонил(С1-10)алкил, сульфинил(С1-10)алкил, (С1-10)азаалкил, имино(С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-10)алкил, арил(С_1-10)алкил, гетеро(С_1-10)арил(С_1-5)алкил, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкил, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкил, (С_3-12)циклоалкил, гетеро(С_3-12)циклоалкил, (С_9-12)бициклоалкил, гетеро(С_3-12)бициклоалкил, (С_4-12)арил, гетеро(С_1-10)арил, (С_9-12)бициклоарил и гетеро(С_4-12)бициклоарил. Кроме того, заместитель необязательно самостоятельно замещен другим заместителем. В одном конкретном варианте осуществления примеры дополнительного заместителя включают, но не ограничиваются ими, водород,

- 9 016312 галоген, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1_ю)алкокси, (С_4-12)арилокси, гетеро(С1.ю)арилокси, карбонил, оксикарбонил, аминокарбонил, амино, (С₁_₁₀)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфинил, (С_1-10)алкил, галоген(С_1-10)алкил, гидрокси(С_1-10)алкил, карбонил(С_1-10)алкил, тиокарбонил(С_1-10)алкил, сульфонил(С_1-10)алкил, сульфинил(С_1-10)алкил, (С_1-10)азаалкил, имино(С_1-10)алкил, (Сз_-12)циклоалкил(С_1-5)алкил, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-10)алкил, арил(С_1-10)алкил, гетеро(С_1-10)арил(С_1-5)алкил, (Сд_-12)бициклоарил(С_1-5)алкил, гегсро(С8_-12)бициклоарил(С_1-5)алкил, (С_3-12)циклоалкил, гегсро(С_3-12)циклоалкил, (Сд_-12)бициклоалкил, гегсро(С_3-12)бициклоалкил, (С_4-12)арил, гетеро(С_1-10)арил, (Сд_-12)бициклоарил и гетеро(С_4-12)бициклоарил.

Сульфинил означает радикал -8О- и/или -8О-В, где В представляет собой водород или другой заместитель. Следует отметить, что сульфинильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных сульфинильных групп, включая сульфинильные кислоты, сульфинамиды, сульфинильные сложные эфиры и сульфоксиды.

Сульфонил означает радикал -8О₂- и/или -8О₂-В, где В представляет собой водород или другой заместитель. Следует отметить, что сульфонильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных сульфонильных групп, включая сульфоновые кислоты, сульфонамиды, сульфонатные сложные эфиры и сульфоны.

Терапевтически эффективное количество означает то количество, которое при введении животному для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания.

Тио обозначает замену кислорода серой и включает, но не ограничивается ими, группы, содержащие -8В, -8- и =8.

Тиоалкил означает алкил, как определено выше, за исключением того, что один или несколько атомов углерода, образующих алкильную цепь, замещены атомами серы (-8- или -8-В, где В представляет собой водород или другой заместитель). Например, тио(С_1-10)алкил относится к цепи, содержащей между 1 и 10 атомов углерода и один или несколько атомов серы.

Тиокарбонил означает радикал -С(=8)- и/или -С(=8)-В, где В представляет собой водород или другой заместитель. Следует отметить, что тиокарбонильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных тиокарбонильных групп, включая тиокислоты, тиоамиды, сложные тиоэфиры и тиокетоны.

Лечение или проведение лечения означает любое введение соединения по настоящему изобретению и включает:

(1) профилактику возникновения заболевания у животного, которое может быть предрасположено к заболеванию, но у которого еще отсутствует или не проявляется патология или симптомология заболевания, (2) ингибирование заболевания у животного, у которого имеется или проявляется патология или симптомология заболевания (т.е. остановку дальнейшего развития патологии и/или симптомологии), или (3) смягчение заболевания у животного, у которого имеется или проявляется патология или симптомология заболевания (т.е. реверсию патологии и/или симптомологии).

Следует отметить в отношении всех определений, представленных в настоящем документе, что определения следует интерпретировать как являющиеся неограниченными в том смысле, что поимо указанных могут быть включены другие заместители. Таким образом, С1 алкил указывает на то, что имеется один атом углерода, но не указывает на то, какие на атоме углерода заместители. Таким образом, (С₁)алкил включает метил (т.е. -СН₃), а также -СВВ'В, где каждый из В, В' и В независимо может представлять собой водород или другой заместитель, где атом, связанный с углеродом, представляет собой гетероатом или циано. Таким образом, например, все из СТ₃, СН₂ОН и СН₂СЫ являются (С₁)алкилами. Аналогично, такие термины, как алкиламино и т.п., включают диалкиламино и т.п.

Подразумевают, что соединение, имеющее формулу, которая представлена со связью в виде пунктирной линии, включает формулы, необязательно имеющие ноль, одну или несколько двойных связей, как проиллюстрировано и показано ниже

соответствует

Кроме того, подразумевают, что атомы, составляющие соединения по настоящему изобретению, включают все изотопные формы таких атомов. Как используют в настоящем документе, изотопы включают атомы, имеющие одинаковое атомное число, но отличающиеся массовые числа. В качестве общего примера и не ограничиваясь этим, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают ¹³С и ¹⁴С.

- 10 016312

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно использовать для ингибирования митогенактивируемых протеинкиназ (обозначаемых в настоящем документе как МЕК) и, в частности, киназы 1 МАРК/ЕВК (обозначаемой в настоящем документе как МЕК1) и/или киназы 2 МАРК/ЕВК (обозначаемой в настоящем документе как МЕК2). Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, наборам и изделиям, содержащим такие соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам и промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения указанных соединений. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению также могут обладать активностью в отношении других членов того же семейства белков, и, таким образом, их можно использовать при болезненных состояниях, связанных с этими другими членами семейства.

МЕК относится к семейству ферментов-протеинкиназ. Каскады митогенактивируемых протеинкиназ (МАРК) эволюционно консервативны от дрожжей до человека и они отвечают на множество внеклеточных сигналов, индуцирующих клеточную дифференцировку и пролиферацию. Каскад регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ЕВК) является одним из трех основных каскадов передачи сигнала МАРК и является главным каскадом, который контролирует пролиферацию, миграцию, деление и дифференцировку клеток (8сйасГГст, Н.1., апб ХУсЬсг. М.1. (1999) Мо1. Се11. ΒίοΙ. 19, 2435-2444). В этом каскаде связывание СТР с белком Ва§ инициирует каскад из трех протеинкиназ, что приводит к активации ЕВК посредством участия протеинкиназ ВаГ-1 и МЕК1/2. Киназы МЕК1/2 представляют собой обладающие двойной специфичностью треонин/тирозинкиназы, которые активируют нижестоящую ЕВКкиназу фосфорилированием конкретных остатков треонина и тирозина ЕВК и сами активируются фосфорилированием остатков серина МЕК вышестоящей ВАЕ-киназой. МЕК1 и МЕК2 обладают высоким сходством аминокислотных последовательностей, в частности, в их киназных доменах, и обе способны фосфорилировать ЕВК (2йспд, С-Е., апб Сиап, К. (1993) 1. Βίο1. Сйсш. 268, 11435-11439).

Множество исследований связывают каскад передачи сигнала ВАЕ/МЕК/ЕВК С ростом и выживанием множества различных опухолей человека, включая, но не ограничиваясь ими, злокачественные опухоли толстого кишечника, поджелудочной железы, яичника и немелкоклеточный рак легкого (рассмотрено в 8сЬо11-Есоро1б, 1.8. апб Нсггсга В. (2004) №11игс Всу1с\\ъ: Сапссг, 4, 937-947). По этим причинам значительный интерес представляет разработка низкомолекулярных фармацевтических ингибиторов этого каскада.

Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению также могут обладать ингибиторной активностью в отношении других членов семейства протеинкиназ и, таким образом, их можно использовать при болезненных состояниях, связанных с этими другими членами семейства.

Кристаллическая структура МЕК2.

В Таксба 8ап Окдо, 1пс. была решена кристаллическая структура МЕК2. Знание кристаллической структуры использовали в качестве ориентира для разработки ингибиторов, представленных в настоящем документе. Общая архитектура белков МЕК напоминает консервативную укладку протеинкиназы из двух доменов, состоящую из крупного С-конца, состоящего главным образом из домена в виде αспирали и Ν-концевой доли меньшего размера, состоящей, главным образом, из β-слоя. Ν-концевая доля, главным образом, содержит одну α-спираль, называемую контрольной или С-спиралью, которая влияет на продуктивное связывание нуклеотидов в активном центре, который расположен в щели между двумя доменами. Кроме того, продуктивное связывание нуклеотидов и субстратов может зависеть от активирующей петли, или А-петли, которая в активном состоянии находится в удлиненной конформации, но часто находится в сложенной неактивной конформации, которая, по меньшей мере, частично закрывает активный центр. Фосфорилирование определенных остатков в А-петли может способствовать стабилизации активной удлиненной конформации. Общие ингибиторные механизмы для киназ, как правило, нацелены на структурные изменения в С-спирали или А-петле.

Ингибиторы МЕК1 и/или МЕК2 и процессы их получения.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям, которые пригодны в качестве ингибиторов МЕК. В одном варианте осуществления ингибиторы МЕК по настоящему изобретению содержат

I

СНз или его энантиомер, или фармацевтически приемлемую соль, где В выбирают из группы, состоящей из фтора и хлора;

В' выбирают из группы, состоящей из водорода, брома, йода, этинила, амино и метансульфонамидо;

- 11 016312

В₃ выбирают из группы, состоящей из метила, метоксикарбонилметила, 2-диметиламиноэтила, 2гидроксиэтокси, 2,3-дигидроксипропокси, бензила, (С_2-4)алкила, замещенного 1 или 2 гидроксигруппами; и

В₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, фтора и хлора.

В другом аспекте соединения, которые пригодны в качестве ингибиторов МЕК, могут быть получены следующими способами.

В одном варианте осуществления способы включают стадии обработки соединения формулы

в условиях, при которых образуется первый продукт реакции формулы

реакции первого продукта реакции с соединением формулы

в условиях, при которых образуется второй продукт реакции формулы

обработки второго продукта реакции в условиях, при которых образуется третий продукт реакции формулы

реакции третьего продукта реакции с соединением формулы

Ν Η в условиях, при которых образуется продукт формулы

где X представляет собой галоген;

каждый из Χ₁ и Х₂ независимо выбран из группы, состоящей из СЙЙ-. СО, С8 и ΝΚ₈;

Х₅ выбран из группы, состоящей из ΟΒ-Β-, СО, С8 и ΝΒ§;

каждый В_а независимо представляет собой замещенный или незамещенный (С1.₃)алкил;

В_ь, вместе с О, с которым он связан, представляет собой уходящую группу;

В₁ выбран из группы, состоящей из (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С_9-12)бициклоалкила, гетеро(С_3-12)бициклоалкила, (С_4-12)арила, гетеро(С_1-10)арила, (С_9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным;

В₂ представляет собой водород или заместитель, превращаемый ίη νίνο в водород;

В3 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила, амино(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила,

- 12 016312 (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С_1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С_9-12)бициклоалкила, гетеро(С_3-12)бициклоалкила, (С_4-12)арила, гетеро(С_1-10)арила, (С_9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что Я₃ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

Я-ι выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (С_1-10)алкокси, (С_4-12)арилокси, гетеро(С_1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, амидо, (С_1-10)алкиламидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила, амидо(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-10)алкила, тиокарбонил(С_1-10)алкила, сульфонил(С1-10)алкила, сульфинил(С1-10)алкила, (С1-10)азаалкила, имино(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-10)алкила, арил(С1-10)алкила, гетеро(С1-10)арил(С1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_1-10)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С_9-12)бициклоалкила, гетеро(С_3-12)бициклоалкила, (С_4-12)арила, гетеро(С_1-10)арила, (С_9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что Я₄ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

Я₅ выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С_1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С3-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или Я₅ и Я₄, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что Я₅ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

каждый из Кб и Я₇ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С_1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С_9-12)бициклоалкила, гетеро(С_3-12)бициклоалкила, (С_4-12)арила, гетеро(С_1-10)арила, (С_9-12)бициклоарила и гетеро(С₄_₁₂)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или Я₇ и Я₅, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что Я₇ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; и

Я₈ выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (С_1-10)алкокси, (С_4-12)арилокси, гетеро(С_1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-10)алкила, тиокарбонил(С_1-10)алкила, сульфонил(С_1-10)алкила, сульфанил(С_1-10)алкила, (С_1-10)азаалкила, имино(С_1-10)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-10)алкила, арил(С1-10)алкила, гетеро(С1-10)арил(С1-5)алкила, (С9-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что Я₈ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи.

В другом варианте осуществления способы включают стадии реакции соединения формулы

с соединением формулы

- 13 016312

обработки первого продукта реакции в условиях, при которых образуется второй продукт реакции формулы

и реакции второго продукта реакции с соединением формулы

где т выбрано из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;

каждый из Х₁ и Х₂ независимо выбран из группы, состоящей из СЯ-Я-. СО, С8 и ΝΚ._Χ;

Х₅ выбран из группы, состоящей из СЯ₆Я₇, СО, С8 и ΝΚ._Χ;

каждый Я_а независимо представляет собой замещенный или незамещенный (С1_-3)алкил;

Я_ь вместе с О, с которым он связан, представляет собой уходящую группу;

Я₂ представляет собой водород или заместитель, превращаемый ίη νίνο в водород;

Я₃ выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, гидрокси(С1-10)алкила, амино(С1-10)алкила, карбонил(С1-3)алкила, тиокарбонил(С1-3)алкила, сульфонил(С1-3)алкила, сульфинил(С1-3)алкила, амино(С1-10)алкила, имино(С1-3)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, арил(С1-10)алкила, гетероарил(С1-5)алкила, (С_3-1₂)бициклоарил(С1_-5)алкила, гетеро(С_8-1₂)бициклоарил(С1_-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С_3-12)бициклоалкила, гетеро(С_3-12)бициклоалкила, (С_4-12)арила, гетеро(С_1-10)арила, (С_9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что Я3 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

Я4 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10)алкокси, (С4-12)арилокси, гетеро(С1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, амидо, (С1-10)алкиламидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, гидрокси(С1-10)алкила, амидо(С1-10)алкила, карбонил(С1-10)алкила, тиокарбонил(С1-10)алкила, сульфонил(С1-10)алкила, сульфанил(С1-10)алкила, (С1-10)азаалкила, имино(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С_1-10)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетеро(С_1-10)арил(С_1-5)алкила, (С9_-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С8_-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_1-10)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С_9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что Я4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

Я5 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С_1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и

- 14 016312 гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или К₅ и К₄, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

каждый из Кб и К- независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С_1-1о)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С₁₃)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С₃₁₂)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С₁₅)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С3-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С₉ -12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или К- и К₅, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что Котсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

К₈ выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (С_1-10)алкокси, (С4-12)арилокси, гетеро(С1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, гидрокси(С1-10)алкила, карбонил(С1-10)алкила, тиокарбонил(С1-10)алкила, сульфонил(С1-10)алкила, сульфинил(С1-10)алкила, (С1-10)азаалкила, имино(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-10)алкила, арил(С1₁₀)алкила, гетеро(С_1-10)арил(С_1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С₁₅)алкила, гетеро(С_1-10)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С_9-12)бициклоалкила, гетеро(С_3-12)бициклоалкила, (С_4-12)арила, гетеро(С_1-10)арила, (С_9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что К8 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; и каждый К14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфинил(С1-3)алкила, амино(С1-10)алкила, имино(С1-3)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С312)циклоалкил(С1-5)алкила, арил(С1-10)алкила, гетероарил(С1-5)алкила, (С9-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С412)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или два К14, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо.

реакции второго продукта реакции с 4-метилбензол-1-сульфонилхлоридом в условиях, при которых образуется третий продукт реакции формулы

- 15 016312

и реакции третьего продукта реакции с соединением формулы

N

Н в условиях, при которых образуется продукт формулы

где каждый В, независимо представляет собой замещенный или незамещенный (С1_-3)алкил;

В_Ь вместе с О, с которым он связан, представляет собой уходящую группу;

Βι выбран из группы, состоящей из (С_3-1₂)циклоалкила, гетеро(С_3-1₂)циклоалкила, (С_9-12)бициклоалкила, гетеро(С_3-12)бициклоалкила, (С_4-12)арила, гетеро(С_1-10)арила, (С_9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным;

Β3 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила, амино(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, арил(С1-10)алкила, гетероарил(С1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С8_-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что В₃ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

В5 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С_1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гстеро(С_8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или В₅ и В₄, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что В₅ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи.

В следующем варианте осуществления способы включают стадии реакции соединения формулы

с соединением формулы

- 16 016312

Н в условиях, при которых образуется третий продукт реакции формулы где каждый К_а независимо представляет собой замещенный или незамещенный (С1_з)алкил;

Κ₁ выбран из группы, состоящей из (С₃_₁₂)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С_9-12)бициклоалкила, гетеро(С_3-12)бициклоалкила, (С_4-12)арила, гетеро(С_1-10)арила, (С_9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным;

К₂ представляет собой водород или заместитель, превращаемый ίη νίνο в водород;

К₃ выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С₁_₁₀)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила, амино(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С_1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что К₃ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

К₅ выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С_1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что К₅ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

К₆ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфинил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С_1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С_9-12)бициклоалкила, гетеро(С_3-12)бициклоалкила, (С_4-12)арила, гетеро(С_1-10)арила, (С_9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным; и

X представляет собой галоген.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые пригодны для получения ингибиторов МЕК. В одном варианте осуществления промежуточные соединения содержат

^х><· ->^хз<

N N

Ид Е?5 где каждый из Х₁ и Х₂ независимо выбран из группы, состоящей из СК.₆К₇, СО, С8 и ΝΚ₈;

каждый из Х₃ и Х₄ независимо выбран из группы, состоящей из СК₇ и Ν;

Х₅ выбран из группы, состоящей из СК₆К₇, С8 и ΝΚ₈;

Κ₃ выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила, амино(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С_1-5)алкила, (С9-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что К₃ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

- 17 016312

В4 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10)алкокси, (С_4-12)арилокси, гетеро(С_1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, амидо, (С_1-10)алкиламидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила, амидо(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-10)алкила, тиокарбонил(С_1-10)алкила, сульфонил(С_1-10)алкила, сульфанил(С_1-10)алкила, (С_1-10)азаалкила, имино(С_1-10)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-10)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетеро(С_1-10)арил(С_1-5)алкила, (С_3-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро^лДбициклоарилЩ^алкила, гетеро(С_1-10)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С3-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что В4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

В5 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, карбонил(С1-3)алкила, тиокарбонил(С1-3)алкила, сульфонил(С1-3)алкила, сульфанил(С1-3)алкила, амино(С1-10)алкила, имино(С1-3)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, арил(С1-10)алкила, гетероарил(С1-5)алкила, (С9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С9 -12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или В5 и В4, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что В5 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

каждый из В6 и В- независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, карбонил(С1-3)алкила, тиокарбонил(С1-3)алкила, сульфонил(С1-3)алкила, сульфанил(С1-3)алкила, амино(С1-10)алкила, имино(С1-3)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, арил(С1-10)алкила, гетероарил(С1-5)алкила, (С3-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С_9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или В- и В5, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что В- отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

В₈ выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (С_1-10)алкокси, (С4-12)арилокси, гетеро(С1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, гидрокси(С1-10)алкила, карбонил(С1-10)алкила, тиокарбонил(С1-10)алкила, сульфонил(С1-10)алкила, сульфинил(С1-10)алкила, (С1-10)азаалкила, имино(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-10)алкила, арил(С1-10)алкила, гетеро(С1-10)арил(С1-5)алкила, (С9-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С3-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что В8 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи.

В другом варианте осуществления промежуточные соединения содержат

Йд Кэ где каждый из Χ₁ и Х₂ независимо выбран из группы, состоящей из СВ₆В₇, СО, С8 и NΒ₈;

каждый из Х3 и Х4 независимо выбран из группы, состоящей из СВ- и Ν;

Х₅ выбран из группы, состоящей из СВ₆В_-, С8 и NΒ₈;

Вь вместе с О, с которым он связан, представляет собой уходящую группу;

В3 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила, амино(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфинил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, арил(С1-10)алкила, гетероарил(С1-5)алкила, (С3-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что В₃ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

В₄ выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (С_1-10)алкокси,

- 18 016312 (С_4-1₂)арилокси, гетеро(С1₄₀)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, амидо, (С1_-1₀)алкиламидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, гидрокси(С1-10)алкила, амидо(С1-10)алкила, карбонил(С1-10)алкила, тиокарбонил(С1-10)алкила, сульфонил(С1-10)алкила, сульфанил(С1-10)алкила, (С1-10)азаалкила, имино(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-10)алкила, арил(С1-10)алкила, гетеро(С1-10)арил(С1-5)алкила, (С9-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С₄_₁₂)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что К₄ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

К выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С_1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или К₅ и К, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что К₅ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

каждый из К и К₇ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфинил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С_3-12)бициклоалкила, гетеро(С_3-12)бициклоалкила, (С_4-12)арила, гетеро(С_1-10)арила, (С_9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или К₇ и К₅, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что К₇ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; и

К₈ выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (С_1-10)алкокси, (С_4-12)арилокси, гетеро(С_1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-10)алкила, тиокарбонил(С_1-10)алкила, сульфонил(С_1-10)алкила, сульфанил(С_1-10)алкила, (С_1-10)азаалкила, имино(С_1-10)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-10)алкила, арил(С1-10)алкила, гетеро(С1-10)арил(С1-5)алкила, (С9-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что К₈ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи.

где К₃ выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила, амино(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, арил(С1-10)алкила, гетероарил(С1-5)алкила, (С9-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что К₃ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; и

К₅ выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3) алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С_1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или К₅ и К₄, взятые

- 19 016312 вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что Я5 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи.

В другом варианте осуществления промежуточные соединения содержат где Я_ь вместе с О, с которым он связан, представляет собой уходящую группу;

Я₃ выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила, амино(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-10)алкила, амино(С1-10)алкила, имино(С1-3)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С_1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что Я₃ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; и

Я5 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С_1-10)алкила, галоген(С_1-10)алкила, карбонил(С_1-3)алкила, тиокарбонил(С_1-3)алкила, сульфонил(С_1-3)алкила, сульфанил(С_1-3)алкила, амино(С_1-10)алкила, имино(С_1-3)алкила, (С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила, арил(С_1-10)алкила, гетероарил(С_1-5)алкила, (С_9-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, гетеро(С_8-12)бициклоарил(С_1-5)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С_3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или Я5 и Я4, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что Я5 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи.

В следующем варианте осуществления, промежуточные соединения содержат ^Х5<· ->^Х2

N N

ЕЦ К5 где каждый из Х₁ и Х₂ независимо выбран из группы, состоящей из СЯ₆Я₇, СО, С8 и ΝΚ.₈; каждый из Х₃ и Х₄ независимо выбран из группы, состоящей из СЯ₇ и Ν;

Х₅ выбран из группы, состоящей из СЯ₆Я₇, С8 и ΝΚ.₈;

Я3 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, гидрокси(С1-10)алкила, амино(С1-10)алкила, карбонил(С1-3)алкила, тиокарбонил(С1-3)алкила, сульфонил(С1-3)алкила, сульфанил(С1-3)алкила, амино(С1-10)алкила, имино(С1-3)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, арил(С1-10)алкила, гетероарил(С1-5)алкила, (С9-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что Я3 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

Я4 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10)алкокси, (С4-12)арилокси, гетеро(С1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, амидо, (С1-10)алкиламидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, гидрокси(С1-10)алкила, амидо(С1-10)алкила, карбонил(С1-10)алкила, тиокарбонил(С1-10)алкила, сульфонил(С1-10)алкила, сульфанил(С1-10)алкила, (С1-10)азаалкила, имино(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-10)алкила, арил(С1-10)алкила, гетеро(С1-10)арил(С1-5)алкила, (С3-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С3-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С9-12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что Я4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

Я5 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С_1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила,

- 20 016312 сульфанила, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, карбонил(С1-3)алкила, тиокарбонил(С1-3)алкила, сульфонил(С1-3)алкила, сульфанил(С1-3)алкила, амино(С1-10)алкила, имино(С1-3)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, арил(С1-10)алкила, гетероарил(С1-5)алкила, (С9-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С_Э -12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или В5 и В4, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что В5 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

каждый из В6 и В7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, карбонил(С1-3)алкила, тиокарбонил(С1-3)алкила, сульфонил(С1-3)алкила, сульфанил(С1-3)алкила, амино(С1-10)алкила, имино(С1-3)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, арил(С1-10)алкила, гетероарил(С1-5)алкила, (С3-12)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С9-12)бициклоалкила, гетеро(С3-12)бициклоалкила, (С4-12)арила, гетеро(С1-10)арила, (С_Э -12)бициклоарила и гетеро(С4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или В7 и В5, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что В7 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;

В8 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10)алкокси, (С4-12)арилокси, гетеро(С1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, гидрокси(С1-10)алкила, карбонил(С1-10)алкила, тиокарбонил(С1-10)алкила, сульфонил(С1-10)алкила, сульфанил(С1-10)алкила, (С1-10)азаалкила, имино(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-10)алкила, арил(С1_-1₀)алкила, гетеро(С1_-1₀)арил(С1_-5)алкила, (С_3-1₂)бициклоарил(С1_-5)алкила, гетеро(С_8-1₂)бициклоарил(С1-5)алкила, гетеро(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила, (С3-12)бициклоалкила, гетеро(С_3-1₂)бициклоалкила, (С_4-12)арила, гетеро(С_1-10)арила, (С_9-12)бициклоарила и гетеро(С_4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что В₈ отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; и

X представляет собой галоген.

В одной модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления Χι представляет собой -СВ₆=. В другой модификации Χι представляет собой -СВ₆= и В₆ представляет собой галоген. В другой модификации Χι представляет собой -СН=.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х₂представляет собой СО. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х2 представляет собой -СВ6=.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х₃представляет собой С.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х₄представляет собой С.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х5 представляет собой -СВ6=. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х5 представляет собой -СВ6= и В6 представляет собой галоген и, более конкретно, фтор. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х5 представляет собой -СВ₆= и В₆ представляет собой замещенный или незамещенный (С1_-5)алкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х5 представляет собой -СВ6= и В6 представляет собой замещенный или незамещенный амино. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х5 представляет собой -СН=.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Ь представляет собой замещенный или незамещенный (С_1-10)алкилен. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Ь представляет собой замещенный или незамещенный (С1-3)алкилен.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В1 выбран из группы, состоящей из (С_3-1₂)циклоалкила, гетеро(С_3-1₂)циклоалкила, (С_4-1₂)арила и гетеро(С1-10)арила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В1 выбран из группы, состоящей из (С_4-12)арила и гетеро(С_1-10)арила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В₁ представляет собой замещенный или незамещенный (С_4-12)арил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В₁ представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В₁ представляет собой замещенный или незамещенный 2-галогенфенил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В1 представляет собой замещенный или незаме

- 21 016312 щенный 2,4-дигалогенфенил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я1 представляет собой замещенный или незамещенный 4-цианофенил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я₁ представляет собой замещенный или незамещенный 2-галоген-4-цианофенил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я1 представляет собой замещенный или незамещенный (С_9-12)бициклоарил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я1 представляет собой замещенный или незамещенный нафтил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я1 представляет собой замещенный или незамещенный гетеро(С_4-12)бициклоарил.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я₁замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, тио, алкокси, (С_1-3)алкила, гидрокси(С_1-3)алкила и (С_3-8)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я₁ замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, йода, циано, метилтио, метокси, трифторметокси, метила, этила, трифторметила, этинила, н-пропанолила и циклопропила. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я₁ содержит

где каждый из Я_14а, Я_14Ь, Я_14с, Я₁₄₄ и Я_14е независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, тио, алкокси, (С_1-3)алкила и гидрокси(С_1-3)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций предусмотрено соединение или процесс по любому из пп.1-14 и 19-42, где Я₂ представляет собой водород.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я₃отсутствует. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я₃ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, (С_1-10)алкокси, аминоалкокси, (С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила, амино(С_1-10)алкила, циклоамино(С_1-10)алкила, (С_3-12)циклоалкила, гетеро(С3-12)циклоалкила и гетеро(С1-10)арила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я3 представляет собой замещенный или незамещенный гидроксиалкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я3 представляет собой замещенный или незамещенный гидроксиалкокси. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я3 представляет собой замещенный или незамещенный аминоалкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я3 представляет собой замещенный или незамещенный арилалкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я₃ представляет собой замещенный или незамещенный (С_1-10)алкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я₃ представляет собой замещенный или незамещенный (С_3-6)циклоалкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я₃ представляет собой замещенный или незамещенный аминоалкокси. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я3 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкилалкил.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций отсутствует. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я₄ выбран из группы, состоящей из (С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила, амидо(С_1-10)алкила, (С1 _-10)алкилкарбамидо(С_1-10)алкила и (С_1-10)алкиламидо(С_1-10)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я₄ представляет собой замещенный или незамещенный (С_1-6)алкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я₄ представляет собой замещенный или незамещенный аминоалкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я4 представляет собой замещенный или незамещенный (С1-6)алкиламидо. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я4 представляет собой замещенный или незамещенный гидрокси(С1-6)алкил.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я₅выбран из группы, состоящей из водорода, (С_1-5)алкила, амино(С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила и (С3-12)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Я5 выбран из группы, состоящей из (С_1-5)алкила, амино(С_1-5)алкила, карбонил(С_1-5)алкила, гидрокси(С_1-5)алкилалкокси(С_1-5)алкила, гете- 22 016312 ро(С_3-12)циклоалкил(С_1-5)алкила и (С_3-8)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К₅ выбран из группы, состоящей из (С_1-3)алкила, (С_1-3)алкиламино(С_1-3)алкила, ди(С_1-3)алкиламино(С_1-3)алкила, тетрагидрофуранил(С_1-3)алкила, пирролидинолил(С_1-3)алкила, тиазолидинил(С_1-3)алкила, гидроксил(С_1-3)алканонила, (С_1-3)алкокси(С_1-3)алканонила, (С_1-5)алкенила, гидрокси(С_1-3)алкила, №(С_1-3)алкоксиацетамидо(С_1-3)алкила, тетрагидро-2Н-1,2-оксазинонил(С_1-3)алкила, №((С_1-3)алкилсульфинил(С_1-3)алкокси)амино(С_1-3)алкила, №((С_1-3)алкилсульфинил(С_1-3)алкил)амино(С_1-3)алкила, (С_1-3)алкилсульфонил(С_1-3)алкокси(С_1-3)алкила, имидазолидинонил(С_1-3)алкила, дигидрокси(С_1-5)алкила и изоксазолидинонил(С_1-3)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К5 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, н-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, метиламинометила, диметиламинометила, тетрагидрофуранилметила, тетрагидрофуранилэтила, пирролидинолилметила, тиазолидинилметила, тиазолидинилэтила, гидроксилпропанонила, метоксипропанонила, бутенила, гидроксибутанила, Νметоксиацетамидометила, тетрагидро-2Н-1,2-оксазинонилметила, №(метилсульфанилэтокси)аминометила, №(метилсульфинилпропил)аминометила, метилсульфонилэтоксиметила, имидазолидинонилэтила, дигидроксибутанила и изоксазолидинонилметила. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К₅ представляет собой замещенный или незамещенный (С_1-б)алкил.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Кб выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино и (С1-5)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К_б представляет собой галоген и, более конкретно, хлор или фтор. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К_б представляет собой замещенный или незамещенный (С1-5)алкил и, более конкретно, метил.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К₇отсутствует. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К₇ выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного (С_1-5)алкила.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К₈отсутствует.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К₉выбран из группы, состоящей из водорода, (С_1-10)алкокси, гидрокси(С_1-10)алкокси, (С_1-10)алкила, гидрокси(С_1-10)алкила, амино(С_1-10)алкила и гетеро(С_3-12)циклоалкил(С_1-10)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К₁₀выбран из группы, состоящей из гидроксила, амино, гидрокси(С_1-10)алкила, (С_3-12)циклоалкила и гетеро(С_3-12)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К₁₁выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного (С_1-5)алкила. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К₁₁ представляет собой водород.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций п выбрано из группы, состоящей из 1, 2 и 3. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций п равно 1. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций п равно 2.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций каждый К₁₂ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, (С_1-5)алкила и гидрокси(С1-5)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К₁₂ представляет собой водород. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К₁₂ представляет собой гидрокси.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций каждый К₁₃ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, (С_1-5)алкила и гидрокси(С1-5)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К13 представляет собой водород.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К14 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, карбонила, (С1-5)алкила и (С3-12)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К14 представляет собой водород. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К₁₄ представляет собой галоген.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К_14авыбран из группы, состоящей из водорода, галогена, и замещенного или незамещенного (С1-5)алкила.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций К₁₄ь

- 23 016312 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, карбонила, алкокси, (С_1-3)алкила и (С_3-12)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В_14свыбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, тио, (С_1-3)алкила и гидрокси(С_1-3)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В₁₄₆выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, карбонила, алкокси, (С_1-3)алкила и (С_3-12)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В_14евыбран из группы, состоящей из водорода, галогена, карбонила, алкокси, (С_1-3)алкила и (С_3-12)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В₁₅представляет собой водород. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В₁₅ представляет собой гидрокси.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В₁₆представляет собой водород.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций р выбрано из группы, состоящей из 1, 2 и 3.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В₁₇представляет собой гидрокси.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В_апредставляет собой этил.

В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций В_ьвыбран из группы, состоящей из галогена и тозила.

Конкретные примеры соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими:

5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона;

5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-8-метилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

метил-2-(5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метил-4,7-диоксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин3(4Н)ил)ацетата;

(8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(В)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(8)-6-хлор-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона;

(В)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(8)-5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(В)-5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6,8-диметилпиридо [2,3-6] пиримидин 4,7(3Н,8Н)диона;

5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона; (8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5- (2-фторфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона; (В)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-

6] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

6- фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-8-метилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(В)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,36]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона;

(8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,36] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

(В)-5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-8-метилпиридо[2,36] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

(8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6-фтор-8-метилпиридо[2,3

- 24 016312

б] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

(Я)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6-фтор-8-метилпиридо[2,3б] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

(Я)-Ы-(4-(3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-8-метил-4,7-диоксо-3,4,7,8-тетрагидропиридо[2,3б]пиримидин-5-иламино)-3-фторфенил)метансульфонамида;

3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3б] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

5- (2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтокси)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(Я)-3-(2,3-дигидроксипропокси)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(Я)-3-(2,3-дигидроксипропокси)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3б] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

(Я)-5-(4-бром-2-фторфениламино)-6-хлор-3-(2,3-дигидроксипропил)-8-метилпиридо [2,3б] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

6- хлор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5- (2-фтор-4-йодфениламино)-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо [2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

6- хлор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо [2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5-(4-бром-2-фторфениламино)-3 -(3 -гидроксипропил)-8-метилпиридо [2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5-(4-бром-2-фторфениламино)-6-хлор-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5-(4-бром-2-хлорфениламино)-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5-(4-бром-2-хлорфениламино)-6-хлор-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

3-(2-(диметиламино)этил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5- (2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(8)-3-(2,4-дигидроксибутил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

6- хлор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(8)-5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

3-бензил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона;

3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона и (8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона.

Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме их фармацевтически приемлемой соли, биологически гидролизуемого сложного эфира, биологически гидролизуемого амида, биологически гидролизуемого карбамата, сольвата, гидрата или пролекарства. Например, соединение необязательно содержит заместитель, который способен превращаться ш у1уо в другой заместитель, такой как водород.

Кроме того, следует отметить, что соединение может быть предоставлено в качестве смеси стереоизомеров или соединение может быть предоставлено в качестве одного стереоизомера.

В другом из аспектов предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любыми из указанных выше вариантами осуществления и модификациями. В одной конкретной модификации композиция представляет собой твердый состав, адаптированный для перорального введения. В другой конкретной модификации композиция представляет собой жидкий состав, адаптированный для перорального введения. В другой конкретной модификации композиция представляет собой таблетку. В другой конкретной модификации композиция представляет собой жидкий состав, адаптированный для парентерального введения.

В другом из аспектов предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций, где композиция адаптирована для

- 25 016312 введения способом, выбранным из группы, состоящей из введения перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, тренсдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, посредством липосом, посредством ингаляции, вагинально, внутрь глаза, посредством местной доставки (например, посредством катетера или стента), подкожно, внутрь жировой ткани, внутрь сустава и интратекально.

В другом из аспектов предусмотрен набор, содержащий соединение по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций; и инструкции, которые содержат одну или несколько форм информации, выбранных из группы, состоящей из указания болезненного состояния, от которого надлежит вводить композицию, информации о хранении композиции, информации о дозировании и инструкций, касающихся того, каким образом вводить композицию. В одной конкретной модификации набор содержит соединение в виде многократной дозированной формы.

В другом из аспектов предусмотрено изделие, содержащее соединение по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций; и упаковочные материалы. В одном варианте, упаковочный материал содержит контейнер для хранения соединения. В одной конкретной модификации контейнер содержит ярлык, на котором указан одно или несколько из болезненного состояния, от которого надлежит вводить соединение, информации о хранении, информации о дозировании и/или инструкций, касающихся того, как вводить соединение. В другой модификации изделие содержит соединение в многократной дозированной форме.

В другом аспекте предусмотрен способ лечения, включающий введение субъекту соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций.

В другом из аспектов предусмотрен способ ингибирования митогенактивируемой протеинкиназы (МЕК), включающий контактирование МЕК с соединением по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций.

В другом из аспектов предусмотрен способ ингибирования митогенактивируемой протеинкиназы (МЕК), включающий обеспечение наличия соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций у субъекта для ингибирования МЕК ΐπ νί\Ό. В другом из аспектов предусмотрен способ ингибирования митогенактивируемой протеинкиназы (МЕК), включающий введение субъекту первого соединения, которое превращается ш νί\Ό во второе соединение, где второе соединение ингибирует МЕК 1п угуо, причем второе соединение представляет собой соединение по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций.

В другом аспекте предусмотрен способ лечения болезненного состояния, при котором митогенактивируемая протеинкиназа (МЕК) обладает активностью, которая вносит вклад в патологию и/или симптомологию болезненного состояния, причем способ включает обеспечение наличия соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций у субъекта в количестве, терапевтически эффективном от болезненного состояния.

В другом из аспектов предусмотрен способ лечения болезненного состояния, при котором митогенактивируемая протеинкиназа (МЕК) обладает активностью, которая вносит вклад в патологию и/или симптомологию болезненного состояния, причем способ включает введение соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций субъекту, где соединение присутствует у субъекта в количестве, терапевтически эффективном при болезненном состоянии.

В другом из аспектов предусмотрен способ лечения болезненного состояния, при котором митогенактивируемая протеинкиназа (МЕК) обладает активностью, которая вносит вклад в патологию и/или симптомологию болезненного состояния, причем способ включает введение субъекту первого соединения, которое превращается ш νί\Ό во второе соединение, где второе соединение ингибирует МЕК ш νί\Ό. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут представлять собой первое или второе соединение.

В одном варианте каждого из указанных выше способов болезненное состояние выбрано из группы, состоящей из злокачественных гиперпролиферативных нарушений (например, рака головного мозга, легкого, плоскоклеточного рака, рака мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, ренального рака, рака почки, яичника, предстательной железы, колоректального рака, эпидермоидного рака, рака пищевода, яичка, гинекологического рака или рака щитовидной железы); незлокачественных гиперпролиферативных нарушений (например, доброкачественной гиперплазии кожи (например, псориаза), рестеноза, и доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН); панкреатита; заболеваний почек; боли; профилактики имплантации бластоцита; лечения заболеваний, связанных с образованием сосудов или ангиогенезом (например, ангиогенезом опухоли, остром и хроническом воспалительном заболевании, таком как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема и склеродермия, диабет, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия, связанная со старением дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, толстого кишечника и эпидермоидный рак); астмы; хемотаксиса нейтрофилов (например, реперфузионного повреждения при инфаркте миокарда и инсульте и воспалительном артрите); септического шока; опосредуемых Т-клетками заболеваний, где может быть целесообраз

- 26 016312 ной иммунная супрессия (например, профилактики отторжения трансплантата, реакции трансплантат против хозяина, красной волчанки, рассеянного склероза и ревматоидного артрита); атеросклероза; ингибирования ответа кератиноцитов на коктейли из факторов роста; хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ) и других заболеваний.

В другой модификации каждого из указанных выше способов митогенактивируемая протеинкиназа (МЕК) представляет собой МЕК1. В другой модификации каждого из указанных выше способов митогенактивируемая протеинкиназа (МЕК) представляет собой МЕК2.

В другом из аспектов предусмотрен способ ингибирования регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ЕВК), включающий контактирование ЕВК с соединением по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций.

В другом из аспектов предусмотрен способ ингибирования регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ЕВК), включающий обеспечение наличия соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций у субъекта для ингибирования ЕВК ίη νίνο.

В другом из аспектов предусмотрен способ ингибирования регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ЕВК), включающий введение субъекту первого соединения, которое превращается ίη νίνο во второе соединение, где второе соединение ингибирует ЕВК ίη νίνο, причем второе соединение представляет собой соединение по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций.

В одной модификации указанных выше способов регулируемая внеклеточными сигналами киназа (ЕВК) представляет собой ЕВК1. В другом варианте указанных выше способов регулируемая внеклеточными сигналами киназа (ЕВК) представляет собой ЕВК2.

В другом из аспектов предусмотрен способ лечения болезненного состояния, при котором мутация в гене В-ВаР приводит к патологии и/или симптомологии болезненного состояния, включая, например, меланомы, рак легкого, рак толстого кишечника и другие типы опухолей.

В другом из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций в качестве лекарственного средства.

В другом из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций для получения лекарственного средства для ингибирования митогенактивируемой протеинкиназы (МЕК).

В другом из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций для получения лекарственного средства для лечения болезненного состояния, при котором митогенактивируемая протеинкиназа (МЕК) обладает активностью, которая вносит вклад в патологию и/или симптомологию болезненного состояния.

В другом из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных нарушений; панкреатита; болезни почек; боли; заболеваний, вовлекающих имплантацию бластоцитов; заболеваний, связанных с образованием сосудов или ангиогенезом; астмы; хемотаксиса нейтрофилов и септического шока.

Соли, гидраты и пролекарства ингибиторов МЕК.

Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут быть предоставлены и их необязательно вводят в форме солей, гидратов и пролекарств, которые превращаются ίη νίνο в соединения по настоящему изобретению. Например, в объем настоящего изобретения входит превращение соединений по настоящему изобретению в форму их фармацевтически приемлемых солей, образованных из различных органических и неорганических кислот и оснований способами, хорошо известными в данной области, и применение их в этой форме.

Когда соединения по настоящему изобретению имеют форму свободного основания, соединения можно получать в качестве фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли реакцией формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид, гидроойодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат и аскорбат. Другие кислотно-аддитивные соли по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими: адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактоуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат и фталат. Следует понимать, что для целей настоящего изобретения формы свободных оснований, как правило, будут несколько отличаться от их соответствующих форм солей по физическим свойствам, таким

- 27 016312 как растворимость в полярных растворителях, однако в ином случае соли являются эквивалентными соответствующим им формам свободных оснований.

Когда соединения по настоящему изобретению имеют форму свободной кислоты, можно получать фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль реакций формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Примеры таких оснований представляют собой гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксиды калия, натрия и лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксиды бария и кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолат калия и пропанолат натрия; и различные органические основания, такие как гидроксид аммония, пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Также включены соли соединений по настоящему изобретению с алюминием. Другие соли с основаниями по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими: соли меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Соли органических оснований включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающие встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).

Следует понимать, что формы свободных кислот, как правило, будут несколько отличаться от соответствующих форм солей по физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, однако в ином случае для целей настоящего изобретения соли эквивалентны соответствующим им формам свободных кислот. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированными посредством таких средств, как (С_1-4)алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди(С_1-4)алкилсульфаты, например диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; (С_10-18)алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромиды и йодиды; и арил(С_1-4)алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенэтилбромид. Такие соли обеспечивают получение как растворимых в воде, так и растворимых в масле соединений по настоящему изобретению.

Ν-оксиды соединений по настоящему изобретению можно получать способами, известными средним специалистам в данной области. Например, Ν-оксиды можно получать обработкой неокисленной формы соединения окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпероксибензойной кислотой или сходными с ними) в пригодном инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) при приблизительно 0°С. Альтернативно, Ν-оксиды соединений можно получать из Ν-оксида соответствующего исходного материала.

Производные соединений в форме пролекарств по настоящему изобретению можно получать модификацией заместителей соединений по настоящему изобретению, которые затем превращаются ίη νίνο в другой заместитель. Следует отметить, что во многих случаях пролекарства сами также попадают в объем диапазона соединений по настоящему изобретению. Например, пролекарства можно получать реакцией соединения с карбамилирующим веществом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или сходными с ними) или ацилирующим веществом. Дополнительные примеры способов получения пролекарств описаны в 8аи1шег е1 а1. (1994), ΒίοοΓβ,ηίο апб Меб1С1па1 С11епЙ51гу Ьейегк, νοί. 4, р. 1985.

Также можно получать защищенные производные соединений по настоящему изобретению. Примеры способов, пригодных для внесения защитных групп и их удаления могут быть найдены в Т.ОТ. Сгеепе, РгоЮсШщ дгоирк ш Огдашс 8уп1йек1к, 3^гб ебйюп, ίο1ιΐ'ΐ ОТПеу & δο^, 1пс. 1999.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть удобным образом получены или образованы посредством процесса по изобретению в качестве сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по настоящему изобретению можно удобным образом получать перекристаллизацией из смеси водный/органический растворитель с использованием органических растворителей, таких как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.

Как используют в настоящем документе, фармацевтически приемлемая соль включает любое соединение по настоящему изобретению, которое используют в форме его соли, особенно где соль придает соединению улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой соединения или другой формой соли соединения. Форма фармацевтически приемлемой соли также может исходно придавать требуемые фармакокинетические свойства соединению, которыми он ранее не обладал, и может даже положительно влиять на фармакодинамику соединения в отношении его терапевтической активности в организме. Примером фармакокинетического свойства, на которое может быть оказано положительное влияние, является способ, которым соединение транспортируется через клеточные мембраны, что, в свою очередь, может прямо и положительно влиять на всасывание, распределение, биологиче

- 28 016312 ское превращение и экскрецию соединения. Хотя способ введения фармацевтической композиции является важным, и различные анатомические, физиологические и патологические факторы могут оказывать критическое влияние на биодоступность, растворимость соединения обычно зависит от свойств его конкретной формы соли, которую используют. Специалисту в данной области будет понятно, что водный раствор соединения будет обеспечивать наиболее быстрое всасывание соединения в организме субъекта, подлежащего лечению, в то время как растворы и суспензии липидов, а также твердые дозированные формы, приведут к менее быстрому всасыванию соединения.

Композиции, содержащие ингибиторы МЕК.

Для соединений по настоящему изобретению можно использовать широкое множество композиций и способов введения. Такие композиции могут включать в дополнение к соединениям по настоящему изобретению общепринятые фармацевтические эксципиенты и другие общепринятые фармацевтически неактивные средства. Кроме того, в дополнение к соединениям по настоящему изобретению композиции могут включать активные вещества. Эти дополнительные вещества могут включать дополнительные соединения по изобретению и/или одно или несколько других фармацевтически активных средств.

Композиции могут быть в газообразной, жидкой, полужидкой или твердой форме, они могут быть изготовлены способом, пригодным для способа введения, подлежащего применению. Для перорального введения, как правило, используют капсулы и таблетки. Для парентерального введения, как правило, используют восстановление лиофилизированного порошка, полученного, как описано в настоящем документе. Композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, можно вводить или дополнительно вводить перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, в форме липосом, посредством ингаляции, вагинально, внутрь глаза, посредством местной доставки (например, посредством катетера или стента), подкожно, внутрь жировой ткани, внутрисуставно или интратекально. Соединения и/или композиции по изобретению также можно вводить или дополнительно вводить в формах с замедленным высвобождением.

Ингибиторы МЕК и композиции, содержащие их, можно вводить или дополнительно вводить в виде любой общепринятой дозированной формы. Совместное введение в контексте этого изобретения означает введение более чем одного лекарственного средства, одно из которых включает ингибитор МЕК, в ходе согласованного введения для достижения лучшего клинического исхода. Также совместное введение также может иметь одинаковое протяжение во времени, т.е. его проводят в ходе перекрывающихся периодов времени.

Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, необязательно могут включать один или несколько из следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, физиологический раствор, жирное масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другой синтетический растворитель; противомикробные средства, такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); буферы, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; средства для коррекции тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза, и средства для коррекции кислотности или основности композиции, такие как щелочные или подкисляющие средства или буферы, такие как карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, хлористо-водородная кислота и органические кислоты, такие как уксусная и лимонная кислоты. Препараты для парентерального применения необязательно могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы для одной или нескольких доз из стекла, пластмассы или другого пригодного материала.

Когда соединения по настоящему изобретению проявляют недостаточную растворимость, можно использовать способы солюбилизации соединений. Такие способы известны специалистам в данной области и включают, но не ограничиваются ими, применение сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ИМ80), применение поверхностно-активных веществ, таких как ТХУЕЕН или растворение в водном бикарбонате натрия. Также при получении эффективных фармацевтических композиций можно использовать производные соединений, такие как пролекарства соединений.

При смешивании или добавлении соединений по настоящему изобретению в композицию может образовываться раствор, суспензия, эмульсия или сходные с ними. Форма полученной композиции будет зависеть от ряда факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или среде. Эффективную концентрацию, требуемую для смягчения заболевания, подвергаемого лечению, можно определять эмпирически.

Композиции по настоящему изобретению необязательно предоставляют для введения человеку и животным в единичных дозированных формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, сухие порошки для ингаляторов, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, и пероральные растворы или суспензии, и эмульсии типа масло-в-воде, содержащие пригодные количества соединений, в частности их фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно солей натрия. Фармацевтические терапевтически активные соединения и их производные, как правило, изготавливают и вводят в виде единичных дозированных форм или многократных дозированных форм. Единичные дозированные формы, как используют в настоящем документе, относятся к физически дискретным элементам, подхо- 29 016312 дящим для человека и животных и упакованным по отдельности, как известно в данной области. Каждая единичная доза содержит заданное количество терапевтически активного соединения, достаточное для достижения терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем, средой или разбавителем. Примеры единичных дозированных форм включают ампулы и шприцы, отдельно упакованную таблетку или капсулу. Единичные дозированные формы можно вводить по частям или по нескольку. Многократная дозированная форма представляет собой множество идентичных единичных дозированных форм, упакованных в один контейнер для введения в виде отдельной единичной дозированной формы. Примеры многократных дозированных форм включают флаконы, пузырьки с таблетками или капсулами или пузырьки с пинтой или галлонами. Таким образом, многократная дозированная форма представляет собой несколько единичных доз, которые не отделяют при упаковывании.

В дополнение к одному или нескольким соединениям по настоящему изобретению композиция может содержать разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальций фосфат или карбоксиметилцеллюлоза; смазывающее вещество, такой как стеарат магния, стеарат кальция и тальк; и связующее вещество, такое как крахмал, природные камеди, такие как гуммиарабик, желатин, глюкоза, меласса, поливинилпирролидин, целлюлозы и их производные, повидон, кросповидоны и другие такие связующие вещества, известные специалистам в данной области. Жидкие фармацевтически вводимые композиции можно получать, например, растворением, диспергированием или иным смешиванием активного соединения, как определено выше, и необязательных фармацевтических адъювантов в носителе, например, таком как вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, гликоли, этанол и т.п., с образованием раствора или суспензии. Если желательно, фармацевтическая композиция, подлежащая введению, также может содержать небольшие количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие вещества, эмульгаторы или солюбилизирующие вещества, рН-буферные вещества и т.п., например ацетат, цитрат натрия, производные циклодекстрина, сорбитан монолаурат, триэтаноламина натрия ацетат, триэтаноламина олеат и другие такие вещества. Конкретные способы получения таких дозированных форм известны в данной области или будут очевидны специалистам в данной области; например, см. Кетшдΐοη'δ Рйагтасеи!1са1 8с1епсе§, Маск РиЫкЫпд Сотрапу, Еа§!оп, Ра., 15^4Ь Εάίΐίοη, 1975. Композиция или состав, подлежащие введению, будут, в любом случае, содержать достаточное количество ингибитора по настоящему изобретению для снижения активности МЕК ίη νίνο, таким образом, для лечения болезненного состояния у субъекта.

Дозированные формы или композиции необязательно могут содержать одно или несколько соединений по настоящему изобретению в диапазоне от 0,005 до 100% (мас./мас.) в балансе с дополнительными веществами, такими как вещества, описанные в настоящем документе. Для перорального введения фармацевтически приемлемая композиция необязательно может содержать любой один или несколько из обычно используемых эксципиентов, например, таких как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, производные целлюлозы, кроскармеллоза натрия, глюкоза, сахароза, карбонат магния, сахарин натрия, тальк для фармацевтического применения. Такие композиции включают растворы, суспензии, таблетки, капсулы, порошки, сухие порошки для ингаляторов и составы для замедленного высвобождения, такие как, но не ограничиваясь ими, имплантаты и системы для микроинкапсулированной доставки, и биологически деградируемые, биологически совместимые полимеры, такие как коллаген, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, сложные полиортоэфиры, полимолочная кислота и другие. Способы получения этих составов известны специалистам в данной области. Композиции необязательно могут содержать 0,01%-100% (мас./мас.) одного или нескольких ингибиторов МЕК, необязательно 0,1-95% и необязательно 1-95%.

Соли, предпочтительно соли натрия, ингибиторов можно получать с носителями, которые защищают соединение от быстрой элиминации из организма, такие как составы или покрытия для замедленного высвобождения. Кроме того, составы могут включать другие активные соединения для получения требуемых сочетаний свойств.

Составы для перорального введения.

Пероральные фармацевтические дозированные формы могут быть твердыми, гелеобразными или жидкими. Примеры твердых дозированных форм включают, но не ограничиваются ими, таблетки, капсулы, гранулы и сыпучие порошки. Более конкретные примеры пероральных таблеток включают прессованные жевательные пастилки и таблетки, которые могут быть покрыты растворимой в кишечнике оболочкой, покрыты сахаром или покрыты пленкой. Примеры капсул включают твердые или мягкие желатиновые капсулы. Гранулы и порошки могут быть предоставлены в нешипучей или шипучей формах. Все из них могут быть комбинированы с другими ингредиентами, известными специалистам в данной области.

В определенных вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению предоставлены в виде твердых дозированных форм, предпочтительно капсул или таблеток. Таблетки, пилюли, капсулы, лепешки и т.п. необязательно могут содержать один или несколько из следующих ингредиентов либо соединений сходного типа: связующее вещество; разбавитель; дезинтегрирующее вещество; смазывающее вещество; вещество, способствующее скольжению; подсластитель и вкусовая добавка.

Примеры связующих веществ, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими,

- 30 016312 микрокристаллическую целлюлозу, трагакантовую камедь, раствор глюкозы, гуммиарабик, раствор желатина, сахарозу и крахмальную пасту.

Примеры смазывающих веществ, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, тальк, крахмал, стеарат магния или кальция, ликоподий и стеариновую кислоту. Примеры разбавителей, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, лактозу, сахарозу, крахмал, каолин, соль, маннит и дикальций фосфат.

Примеры веществ, способствующих скольжению, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, коллоидный диоксид кремния.

Примеры дезинтегрирующих веществ, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, кросскармеллозу натрия, натрия крахмала гликолят, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу.

Примеры красителей, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, любой из одобренных сертифицированных растворимых в воде красителей ΕΌ и С, их смеси; и нерастворимые в воде красители ΕΌ и С, суспендируемые на гидрате оксида алюминия.

Примеры подсластителей, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, сахарозу, лактозу, маннит и искусственные подсластители, такие как цикламат и сахарин натрия, и любое количество высушенных распылением вкусовых добавок.

Примеры вкусовых добавок, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, природные вкусовые добавки, экстрагированные из растений, таких как плоды, и синтетические смеси соединений, которые обеспечивают приятное ощущение, такие как, но не ограничиваясь ими, мята перечная и метилсалицилат.

Примеры смачивающих веществ, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, моностеарат пропиленгликоля, сорбитана моноолеат, диэтиленгликоля монолаурат и лауриловый эфир полиоксиэтилена.

Примеры противорвотных покрытий, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, жирные кислоты, жиры, воски, шеллак, аммиачный шеллак и фталаты ацетата целлюлозы.

Примеры пленочных покрытий, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, гицроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиэтиленгликоль 4000 и фталат ацетата целлюлозы.

Если желательным является пероральное введение, в композиции необязательно может быть предоставлена соль соединения, которая защищает его от кислой среды желудка. Например, композицию можно изготавливать в растворяющемся в кишечнике покрытии, которое сохраняет его целостность в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Также композиция могут быть изготовлены в сочетании с антацидом или другим подобным ингредиентом.

Когда единичная дозированная форма представляет собой капсулу, она необязательно дополнительно может содержать жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, единичные дозированные формы могут необязательно дополнительно содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму дозированной единицы, например покрытия из сахара и других растворимых в кишечнике средств.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в качестве компонента эликсира, суспензии, сиропа, пластинки, жидкости для опрыскивания, жевательной резинки или сходных с ними. Сироп необязательно может содержать, в дополнение к активным соединениям сахарозу в качестве подсластителя и определенные консерванты, пигменты и красители и вкусовые добавки.

Соединения по настоящему изобретению также можно смешивать с другими активными материалами, которые не препятствуют требуемому действию, или с материалами, которые дополняют требуемое действие, такими как антациды, Н2-блокаторы и диуретики. Например, если соединение применяют для лечения астмы или гипертензии, его можно использовать с другими бронходилятаторами и антигипертензивными средствами соответственно.

Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут быть включены в таблетки, содержащие соединения по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, связующие вещества, смазывающие вещества, разбавители, дезинтегрирующие вещества, красители, вкусовые добавки и смачивающие вещества. Покрытые растворимой в кишечнике оболочкой таблетки благодаря растворимому в кишечнике покрытию выдерживают действие кислоты желудка и растворяются или дезинтегрируют в нейтральных или щелочных условиях кишечника. Покрытые сахаром таблетки могут представлять собой прессованные таблетки, на которые нанесены различные слои фармацевтически приемлемых веществ. Покрытые пленкой таблетки могут представлять собой прессованные таблетки, которые покрыты полимерами или другим пригодным покрытием. Многократно прессованные таблетки могут представлять собой прессованные таблетки, полученные посредством более чем одного цикла прессования с использованием фармацевтически приемлемых веществ, упомянутых ранее. Красители также можно использовать в таблетках. В таблетках можно использовать вкусовые добавки и подсластители, и они особенно пригодны при создании жевательных таблеток и пастилок.

Примеры жидких пероральных дозированных форм, которые можно использовать, включают, но не

- 31 016312 ограничиваются ими, водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул.

Примеры водных растворов, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, эликсиры и сиропы. Как используют в настоящем документе, эликсиры относятся к прозрачным подслащенным водно-спиртовым препаратам. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно использовать в эликсирах, включают, но не ограничиваются ими, растворители. Конкретные примеры растворителей, которые можно использовать, включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Как используют в настоящем документе, сиропы относятся к концентрированным водным растворам сахара, например сахарозы. Сиропы необязательно могут дополнительно содержать консервант.

Эмульсии относятся к двухфазным системам, в которых одна жидкость диспергирована в форме небольших капель в другой жидкости. Эмульсии необязательно могут представлять собой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно использовать в эмульсиях, включают, но не ограничиваются ими, неводные жидкости, эмульгаторы и консерванты.

Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые можно использовать в нешипучих гранулах, подлежащих восстановлению в жидкую пероральную дозированную форму, включают разбавители, подсластители и смачивающие вещества.

Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые можно использовать в шипучих гранулах, подлежащих восстановлению в жидкую пероральную дозированную форму, включают органические кислоты и источник диоксида углерода.

Красители и вкусовые добавки необязательно можно использовать во всех из указанных выше дозированных форм.

Конкретные примеры консервантов, которые можно использовать, включают глицерин, метил- и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт.

Конкретные примеры неводных жидкостей, которые можно использовать в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло.

Конкретные примеры эмульгаторов, которые можно использовать, включают желатин, гуммиарабик, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилена сорбитана моноолеат.

Конкретные примеры суспендирующих веществ, которые можно использовать, включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, пектин, трагакант, вигум и гуммиарабик. Разбавители включают лактозу и сахарозу. Подсластители включают сахарозу, сиропы, глицерин и искусственные подсластители, такие как цикламат и сахарин натрия.

Конкретные примеры смачивающих веществ, которые можно использовать, включают пропиленгликоля моностеарат, сорбитана моноолеат, диэтиленгликоля монолаурат и лауриловый эфир полиоксиэтилена.

Конкретные примеры органических кислот, которые можно использовать, включают лимонную и винно-каменную кислоту.

Источники диоксида углерода, которые можно использовать в шипучих композициях, включают бикарбонат натрия и карбонат натрия. Красители включают любой из одобренных сертифицированных растворимых в воде пигментов ΡΌ и С и их смеси.

Конкретные примеры вкусовых добавок, которые можно использовать, включают природные вкусовые добавки, экстрагированные из растений, таких как плоды, и синтетические смеси соединений, которые обеспечивают приятное вкусовое ощущение.

Для твердой дозированной формы раствор или суспензия, например, в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах предпочтительно инкапсулированы в желатиновую капсулу. Такие растворы и их получение и инкапсулирование описаны в патентах США №№ 4328245; 4409239 и 4410545. Для жидкой дозированной формы раствор, например, в полиэтиленгликоле можно разбавлять достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например воды, для легкого дозирования для введения.

Альтернативно, жидкие или полутвердые пероральные составы можно получать растворением или диспергированием активного соединения или соли в растительных маслах, гликолях, триглицеридах, сложных эфирах пропиленгликоля (например, пропиленкарбонате) и других таких носителях, и инкапсулированием этих растворов или суспензий в оболочки твердых или мягких желатиновых капсул. Другие пригодные составы включают составы, указанные в патентах США № Яе 28819 и 4358603.

Инъецируемые составы, растворы и эмульсии.

Настоящее изобретение также относится к композициям, предназначенным для введения соединений по настоящему изобретению посредством парентерального введения, как правило, характеризующегося подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекцией. Инъецируемые составы можно получать в любой общепринятой форме, например в качестве жидких растворов или суспензий, твердых форм, пригодных для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, или в качестве эмульсий.

- 32 016312

Примеры эксципиентов, которые можно использовать вместе с инъецируемыми составами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, воду, физиологический раствор, декстрозу, глицерин или этанол. Инъецируемые композиции также необязательно могут содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие вещества или эмульгаторы, рН-буферные средства, стабилизаторы, средства, повышающие растворимость, и другие такие средства, например, такие как ацетат натрия, сорбитана монолаурат, триэтаноламина олеат и циклодекстрины. Также в настоящем документе предусмотрена имплантация системы с замедленным высвобождением или непрерывным высвобождением, так чтобы поддерживался постоянный уровень дозы (см., например, патент США № 3710795). Процентное количество активного соединения, содержащегося в таких парентеральных композициях, в высокой степени зависит от его конкретного типа, а также от активности соединения и потребностей субъекта.

Парентеральное введение составов включает внутривенное, подкожное и внутримышечное введения. Препараты для парентерального введения включают стерильные растворы, готовые для инъекции, стерильные сухие растворимые продукты, такие как лиофилизированные порошки, описанные в настоящем документе, готовые для комбинирования с растворителем непосредственно перед применением, включая подкожные таблетки, стерильные суспензии, готовые для инъекции, стерильные сухие нерастворимые продукты, готовые для комбинирования с носителем непосредственно перед применением и стерильные эмульсии. Растворы могут быть либо водными, либо неводными.

При внутривенном введении примеры пригодных носителей включают, но не ограничиваются ими, физиологический раствор или фосфатно-солевой буфер (РВ8), и растворы, содержащие загустители и солюбилизаторы, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль и их смеси.

Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые необязательно можно использовать в парентеральных препаратах, включают, но не ограничиваются ими, водные носители, неводные носители, противомикробные средства, изотонические средства, буферы, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие средства, эмульгаторы, комплексообразующие или хелатирующие агенты и другие фармацевтически приемлемые вещества.

Примеры водных носителей, которые необязательно можно использовать, включают хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотонический раствор декстрозы для инъекций, стерильную воду для инъекций, декстрозный и лактатный раствор Рингера для инъекций.

Примеры неводных парентеральных сред, которые необязательно можно использовать, включают жирные масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, кунжутное масло и арахисовое масло.

В парентеральные препараты можно добавлять противомикробные средства в бактериостатических или фунгистатических концентрациях, в частности, когда препараты упакованы в контейнеры для многократного дозирования и, таким образом, предназначены для хранения и извлечения множества аликвот. Примеры противомикробных средств, которые можно использовать, включают фенолы или крезолы, ртутные препараты, бензиловый спирт, хлорбутанол, сложные эфиры метил- и пропил-пгидроксибензойной кислоты, тимеросал, хлорид бензалкония и хлорид бензэтония.

Примеры изотонических средств, которые можно использовать, включают хлорид натрия и декстрозу. Примеры буферов, которые можно использовать, включают фосфат и цитрат. Примеры антиоксидантов, которые можно использовать, включают бисульфат натрия. Примеры местных анестетиков, которые можно использовать, включают гидрохлорид прокаина. Примеры суспендирующих и диспергирующих средств, которые можно использовать, включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Примеры эмульгаторов, которые можно использовать, включают полисорбат 80 (Τ^ΕΕΝ 80). Комплексообразующий или хелатирующий агент для ионов металлов включает ЭДТА.

Фармацевтические носители также необязательно могут включать этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль для смешивающихся с водой сред, и гидроксид натрия, хлористо-водородную кислоту, лимонную кислоту или молочную кислоту для доведения рН.

Концентрацию ингибитора в парентеральном составе можно доводить так, чтобы при инъекции вводилось фармацевтически эффективное количество, достаточное для обеспечения требуемого фармакологического эффекта. Точная концентрация ингибитора и/или дозировка, подлежащая применению, будет в конечном итоге зависеть от возраста, массы и состояния пациента или животного, как известно в данной области.

Единичные дозированные парентеральные препараты могут быть упакованы в ампулу, флакон или шприц и иглой. Все препараты для парентерального введения должны быть стерильными, как известно и применяется на практике в данной области.

Инъецируемые препараты могут быть предназначены для местного и системного введения. Как правило, терапевтически эффективную дозировку составляют, чтобы она содержала концентрацию по меньшей мере от приблизительно 0,1% мас./мас. до приблизительно 90% мас./мас. или более, предпочтительно более чем 1% мас./мас. ингибитора МЕК, подлежащего введению в ткань(и). Ингибитор можно вводить за один раз или его можно вводить в виде нескольких меньших доз, подлежащих введению через

- 33 016312 промежутки времени. Понятно, что точная дозировка и длительность лечения будут зависеть от области, в которую парентерально вводят композицию, носителя и других параметров, которые могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов тестирования или посредством экстраполяции из данных тестов ίη νίνο или ίη νίίτο. Следует отметить, что концентрации и дозировки также могут варьировать в зависимости от возраста подвергаемого лечению индивида. Кроме того, понятно, что для любого конкретного субъекта с течением времени может быть необходимой коррекция конкретных режимов дозирования в зависимости от потребностей индивида и профессионального мнения лица, осуществляющего введение или наблюдающего за введением составов. Таким образом, диапазоны концентраций, указанные в настоящем документе, предназначены для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема или применения на практике заявленных составов.

Ингибитор МЕК необязательно может быть суспендирован в микронизированную или другую пригодную форму или он может быть преобразован для получения более растворимого активного продукта или для получения пролекарства. Форма полученной смеси зависит от ряда факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или среде. Эффективная концентрация является достаточной для смягчения симптомов болезненного состояния и ее можно эмпирически определить.

Лиофилизированные порошки.

Соединения по настоящему изобретению также можно получать в виде лиофилизированных порошков, которые можно восстанавливать для введения в виде растворов, эмульсий и других смесей. Лиофилизированные порошки также могут быть получены в форме твердых веществ или гелей.

Стерильный лиофилизированный порошок можно получать растворением соединения в фосфатнонатриевом буферном растворе, содержащем декстрозу или другой пригодный эксципиент. Последующая стерильная фильтрация раствора, а затем лиофилизация в стандартных условиях, известных специалистам в данной области, обеспечивают требуемый состав. В кратком изложении, лиофилизированный порошок необязательно можно получать растворением декстрозы, сорбита, фруктозы, кукурузного сиропа, ксилита, глицерина, глюкозы, сахарозы или другого пригодного вещества в количестве приблизительно 1-20%, предпочтительно приблизительно от 5 до 15%, в пригодном буфере, таком как цитрат, фосфат натрия или калия или другой такой буфер, известный специалистам в данной области, обычно при нейтральных значениях рН. Затем к полученной смеси добавляют ингибитор МЕК предпочтительно при температуре выше комнатной, более предпочтительно при приблизительно 30-35°С, и перемешивают до его растворения. Полученную смесь разбавляют добавлением большего количества буфера до требуемой концентрации. Полученную смесь подвергают стерильной фильтрацией или обрабатывают для удаления твердых частиц и для обеспечения стерильности, и распределяют во флаконы для лиофилизации. Каждый флакон может содержать единичную дозу или многократные дозы ингибитора.

Местное введение.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в качестве смесей для местного применения. Смеси для местного применения можно использовать для местного и системного введения. Полученная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсии или сходные с ними, и их изготавливают в качестве кремов, гелей, мазей, эмульсий, растворов, эликсиров, лосьонов, суспензий, настоек, паст, пен, аэрозолей, средств для промывания, спреев, суппозиториев, повязок, кожных пластырей или любых других составов, пригодных для местного введения.

Ингибиторы МЕК могут быть изготовлены в качестве аэрозолей для местного применения, например, посредством ингаляции (см., патенты США №№ 4044126, 4414209 и 4364923, в которых описаны аэрозоли для доставки стероида, пригодного для лечения воспалительных заболеваний, в частности астмы). Эти составы для введения в дыхательные пути могут иметь форму аэрозоля или раствора для устройства для распыления, или форму микроизмельченного порошка для инсуффляции, отдельно или в сочетании с инертным носителем, таким как лактоза. В таком случае, частицы состава, как правило, будут иметь диаметр менее 50 мкм, предпочтительно менее 10 мкм.

Также ингибиторы могут быть изготовлены для локального или местного применения, например для местного применения на кожу или слизистые оболочки, например глаза, в форме гелей, кремов и лосьонов, и для нанесения на глаз или для интрацистернального или внутрипозвоночного применения. Местное введение предназначено для трансдермальной доставки, а также для введения в глаза или слизистые оболочки, или для ингаляционной терапии. Также можно вводить назальные растворы ингибитора МЕК отдельно или в сочетании с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Составы для других способов введения.

В зависимости от подлежащего лечению болезненного состояния также можно использовать другие способы введения, такие как местное нанесение, трансдермальные пластыри и ректальное введение. Например, фармацевтические дозированные формы для ректального введения представляют собой ректальные суппозитории, капсулы и таблетки для системного эффекта. Ректальные суппозитории применяют в настоящем документе для обозначения твердых тел для помещения в прямую кишку, которые расплавляются или смягчаются при температуре организма, высвобождая один или несколько фармакологически или терапевтически активных ингредиентов. Фармацевтически приемлемые вещества, исполь

- 34 016312 зуемые в ректальных суппозиториях, представляют собой основы или носители и вещества для повышения температуры плавления. Примеры основ включают масло какао (масло ГйеоЬгота), глицеринжелатин, карбовакс, (полиоксиэтиленгликоль) и соответствующие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот. Можно использовать сочетания различных основ. Средства для повышения температуры плавления суппозиториев включают спермацет и воск. Ректальные суппозитории можно получать либо способом прессования, либо способом формования. Типичная масса ректальных суппозиториев составляет приблизительно от 2 до 3 г. Таблетки и капсулы для ректального введения можно изготавливать с использованием того же фармацевтически приемлемого вещества и теми же способами, что и для составов для перорального введения.

Примеры составов.

Ниже представлены конкретные примеры пероральных, внутривенных составов и составов таблеток, которые необязательно можно использовать для соединений по настоящему изобретению. Следует отметить, что эти составы могут варьировать в зависимости от конкретного используемого соединения и показания, при котором состав намереваются применять.

Пероральный состав

Соединение по настоящему изобретению 10-100 мг

Моногидрат лимонной кислоты 105 мг

Гидроксид натрия 18 мг

Вкусовая добавка

Вода до 100 мл

Внутривенный состав

Соединение по настоящему ’

0,1-10 мг изобретению

Моногидрат декстрозы количество, необходимое для обеспечения изотоничности

Моногидрат лимонной кислоты

Гидроксид натрия

Вода для инъекций

1,05 мг

0,18 мг дс 1,0 мл

Состав таблетки

Соединение

стоящему изобретению

Микрокристаллическая целлюлоза 3%

Стеариновая кислота 25%

Коллоидный диоксид кремния 1%

Наборы, содержащие ингибиторы МЕК.

Также изобретение относится к наборам и другим изделиям для лечения заболеваний, связанных с МЕК. Следует отметить, что заболевания охватывают все состояния, при которых МЕК обладает активностью, которая приводит к патологии и/или симптомологии состояния.

В одном варианте осуществления предусмотрен набор, который содержит композицию, содержащую по меньшей мере один ингибитор по настоящему изобретению вместе с инструкциями. В инструкциях может быть указано болезненное состояние, при котором надлежит вводить композицию, информация о хранении, информация о дозировании и/или инструкции, касающиеся способа введения композиции. Также набор может содержать упаковочные материалы. Упаковочный материал может содержать контейнер для хранения композиции. Также набор необязательно может содержать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может содержать композицию в дозированной форме для однократного или многократного введения.

В другом варианте осуществления предусмотрено изделие, которое содержит композицию, содержащую по меньшей мере один ингибитор МЕК по настоящему изобретению в сочетании с упаковочными материалами. Упаковочный материал может содержать контейнер для хранения композиции. Контейнер необязательно может содержать ярлык, на котором указано болезненное состояние, при котором надлежит вводить композицию, информация о хранении, информация о дозировании и/или инструкции, касающиеся способа введения композиции. Также набор необязательно может содержать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может содержать композицию в дозированной форме для однократного или многократного введения.

Следует отметить, что упаковочный материал, используемый в наборах и изделиях по настоящему изобретению, может образовывать множество разделенных контейнеров, таких как разделенный пузырек или разделенный пакет из фольги. Контейнер может иметь любую общепринятую форму или внешний вид, как известно в данной области, и он сделан из фармацевтически приемлемого материала, например он представляет собой бумагу или картонную коробку, стеклянный или пластмассовый пузырек или ем

- 35 016312 кость, повторно герметизируемый пакет (например, чтобы в нем находилось пополнение таблеток для помещения в другой контейнер) или блистерную упаковку с отдельными дозами для выдавливания из упаковки согласно терапевтической схеме. Используемый контейнер будет зависеть от конкретной данной дозированной формы, например общепринятую картонную коробку, как правило, не используют для хранения жидкой суспензии. Является возможным, чтобы для поставки единичной дозированной формы можно было использовать более одного контейнера вместе в одной упаковке. Например, таблетки могут находиться в пузырьке, который, в свою очередь, находится в коробке. Как правило, набор включает указания по введению отдельных компонентов. Форма набора является особенно преимущественной, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных дозированных формах (например, пероральной, местной, трансдермальной и парентеральной), вводят с различными интервалами дозирования, или когда желательным является титрование назначающим врачом отдельных компонентов сочетания.

Одним конкретным примером набора по настоящему изобретению является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и их широко используют для упаковки фармацевтических единичных дозированных форм (таблетки, капсулы и т.п.). Блистерные упаковки, как правило, состоят из листа из относительно жесткого материала, покрытого пленкой из предпочтительно прозрачного пластмассового материала. В ходе процесса упаковывания в пластмассовой пленке образуются углубления. Углубления имеют размер и форму отдельных таблеток или капсул, подлежащих упаковыванию, или они могут иметь размер и форму, чтобы в них помещалось множество таблеток и/или капсул, подлежащих упаковыванию. Далее, таблетки или капсулы помещают в углубления соответствующим образом и лист относительно жесткого материала прикрепляют к пластмассовой пленке со стороны пленки, которая является противоположной направлению, в котором были образованы углубления. В результате, таблетки или капсулы по отдельности закрывают или вместе закрывают, если желательно, в углублениях между пластмассовой пленкой и листом. Предпочтительно прочность листа является такой, что таблетки или капсулы можно извлекать из блистерной упаковки, надавливая на углубления, посредством чего в листе в месте углубления образуется отверстие. Затем таблетку или капсулу можно извлекать через указанное отверстие. Другим конкретным вариантом осуществления набора является распределительное устройство, предназначенное для распределения суточных доз по одной для их предполагаемого применения. Предпочтительно распределительное устройство оборудовано запоминающим устройством, что дополнительно способствует соблюдению режима лечения. Примером такого запоминающего устройства является механический счетчик, который указывает количество суточных доз, которые были распределены. Другим примером такого запоминающего устройства является действующий от аккумулятора запоминающий микрочип, соединенный с жидкокристаллическим устройством для вывода информации, или звуковой напоминающий сигнал, который, например, считывает дату, когда последняя суточная доза была принята и/или напоминает, когда надлежит принимать следующую дозу.

Дозировка, хозяин и безопасность.

Соединения по настоящему изобретению являются стабильными и их можно безопасно применять. В частности, соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов МЕК для множества субъектов (например, человека, не относящихся к человеку млекопитающих и немлекопитающих). Оптимальная доза может варьировать в зависимости от таких условий, например, как тип субъекта, масса тела субъекта, способ введения и конкретные свойства конкретного применяемого соединения. Как правило, суточная доза для перорального введения взрослому (масса тела приблизительно 60 кг) составляет приблизительно от 1 до 1000 мг, приблизительно от 3 до 300 мг или приблизительно от 10 до 200 мг. Будет понятно, что суточную дозу можно вводить в виде однократного введения или многократными (например, 2 или 3) порциями в сутки.

Комбинированная терапия.

Широкое множество лекарственных средств могут иметь терапевтический аддитивный или синергический эффект с ингибиторами МЕК по настоящему изобретению. Такие лекарственные средства могут аддитивно или синергически вместе с ингибиторами МЕК ингибировать нежелательный клеточный рост, такой как неадекватный клеточный рост, приводящий к нежелательным доброкачественным состояниям или росту опухоли.

В одном варианте осуществления предусмотрен способ лечения клеточно-пролиферативного болезненного состояния, включающий введение в клетки соединения по настоящему изобретению в сочетании с антипролиферативным средством, где в клетки вводят соединение по настоящему изобретению до, одновременно и/или после того, как в клетки вводят антипролиферативное средство, что обозначается в настоящем документе как комбинированная терапия. Следует отметить, что введение одного средства перед другим обозначают в настоящем документе как последовательная терапия, даже если средства также вводят вместе. Следует отметить, что комбинированная терапия охватывает случаи, когда средства вводят до или после друг друга (последовательная терапия), а также когда средства вводят одновременно.

Примеры лекарственных средств, которые можно применять в сочетании с ингибиторами МЕК, включают, но не ограничиваются ими, средства против злокачественной опухоли, алкилирующие сред

- 36 016312 ства, антибиотические средства, антиметаболические средства, гормональные средства, растительные средства и биологические средства. Алкилирующие средства представляют собой полифункциональные соединения, которые обладают способностью замещать алкильными группами ионы водорода. Примеры алкилирующих средств включают, но не ограничиваются ими, бис-хлорэтиламины (азотистые иприты, например хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, мехлорэтамин, мелфалан, урамустин), азиридины (например, тиотепу), алкилалконсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевину (например, кармустин, ломустин, стрептозоцин), неклассические алкилирующие средства (алтретамин, дакарбазин и прокарбазин), соединения платины (карбопластин и цисплатин). Эти соединения реагируют с фосфатной, амино, гидроксильной, сульфогидрильной, карбоксильной и имидазольной группами. В физиологических условиях эти лекарственные средства ионизируются и образуют положительно заряженный ион, который связывается с восприимчивыми к нему нуклеиновыми кислотами и белками, что приводит к остановке клеточного цикла и/или клеточной гибели. Комбинированная терапия, включающая ингибитор МЕК и алкилирующее средство, может иметь терапевтические синергические эффекты на злокачественную опухоль и снижать побочные действия, связанные с этими химиотерапевтическими средствами.

Антибиотические средства представляют собой группу лекарственных средств, которые получают способом, сходным с антибиотиками в качестве модификации природных продуктов. Примеры антибиотических средств включают, но не ограничиваются ими, антрациклины (например доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и антрацендион), митомицин С, блеомицин, дактиномицин, пликатомицин.

Эти антибиотические средства препятствуют клеточному росту посредством нацеливания на различные компоненты клеток. Например, полагают, что антрациклины, главным образом, препятствуют действию ДНК-топоизомеразы II в областях транскрипционно активной ДНК, что приводит к разрезанию цепей ДНК. Главным образом, полагают, что блеомицин хелатирует железо и образует активированный комплекс, который затем связывается с основаниями ДНК, что приводит к разрезанию цепей и гибели клетки. Комбинированная терапия, включающая ингибитор МЕК и антибиотическое средство, может иметь терапевтические синергические эффекты на злокачественную опухоль и снижать побочные эффекты, связанные с этими химиотерапевтическими средствами.

Антиметаболические средства представляют собой группу лекарственных средств, которые препятствуют метаболическим процессам, жизненно важным для физиологии и пролиферации злокачественных клеток. Активно пролиферирующие злокачественные клетки требуют постоянного синтеза больших количеств нуклеиновых кислот, белков, липидов и других жизненно важных компонентов клеток. Многие антиметаболиты ингибируют синтез пуриновых или пиримидиновых нуклеозидов или ингибируют ферменты репликации ДНК. Некоторые антиметаболиты также препятствуют синтезу рибонуклеозидов, а также метаболизму РНК и/или аминокислот и синтезу белков. Препятствуя синтезу жизненно важных компонентов клеток, антиметаболиты могут замедлять или останавливать рост злокачественных клеток. Примеры антиметаболических средств включают, но не ограничиваются ими, фторурацил (5-РИ), флоксуридин (5-РИаВ), метотрексат, лейковорин, гидроксимочевину, тиогуанин (6-ТС), меркаптопурин (6МР), цитарабин, пентостатин, флударабин фосфат, кладрибин (2-СЭА), аспарагиназу и гемцитабин. Комбинированная терапия, включающая ингибитор МЕК и антиметаболическое средство, может оказывать терапевтические синергические эффекты на злокачественную опухоль и снижать побочные эффекты, связанные с этими химиотерапевтическими средствами.

Гормональные средства представляют собой группу лекарственных средств, которые регулируют рост и развитие их органов-мишеней. Большинство гормональных средств представляют собой половые стероиды и их производные и аналоги, такие как эстрогены, андрогены и прогестины. Эти гормональные средства могут служить в качестве антагонистов рецепторов половых стероидов и для подавления экспрессии рецепторов и транскрипции жизненно важных генов. Примерами таких гормональных средств являются синтетические эстрогены (например, диэтилстибестрол), антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, флуоксиместерон и ралоксифен), антиандрогены (бикалутамид, нилутамид, флутамид), ингибиторы ароматазы (например, аминоглутетимид, анастрозол и тетразол), кетоконазол, гозерелин ацетат, леупролид, магестрола ацетат и мифепристон. Комбинированная терапия, включающая ингибитор МЕК и гормональное средство, может иметь терапевтические синергические эффекты на злокачественную опухоль и снижать побочные эффекты, связанные с этими химиотерапевтическими средствами.

Растительные средства представляют собой группу лекарственных средств, которые получены из растений или модифицированы, исходя из молекулярной структуры этих средств. Примеры растительных средств включают, но не ограничиваются ими, алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин, виндезин, винзолидин и винорелбин), подофиллотоксины (например, этопозид (УР-16) и тенипозид (УМ-26), таксаны (например, паклитаксел и доцетаксел). Эти растительные средства, как правило, действуют в качестве антимитотических средств, которые связываются с тубулином и ингибируют митоз. Полагают, что подофиллотоксины, такие как этопозид, препятствуют синтезу ДНК посредством взаимодействия с топоизомеразой II, что приводит к разрезанию цепей ДНК. Комбинированная терапия, включающая ингибитор МЕК и растительное средство, может оказывать терапевтические синергические эффекты на злокачественную опухоль и снижать побочные эффекты, связанные с этими химиотерапевтическими

- 37 016312 средствами.

Биологические средства представляют собой группу биомолекул, которые приводят к регрессии злокачественной опухоли/опухоли при применении отдельно или в сочетании с химиотерапией и/или лучевой терапией. Примеры биологических средств включают, но не ограничиваются ими, иммуномодулирующие белки, такие как цитокины, моноклональные антитела против опухолевых антигенов, гены опухолевых супрессоров и вакцины против злокачественной опухоли. Комбинированная терапия, включающая ингибитор МЕК и биологическое средство, может оказывать терапевтические синергические эффекты на злокачественную опухоль, усиливать иммунный ответ пациента на туморогенные сигналы и снижать потенциальные побочные эффекты, связанные с этим химиотерапевтическим средством.

Цитокины обладают выраженной иммуномодулирующей активностью. Некоторые цитокины, такие как интерлейкин-2 (1Ь-2, альдеслейкин) и интерферон показали противоопухолевую активность и были одобрены для лечения пациентов с метастазирующим почечноклеточным раком и метастазирующей злокачественной меланомой. 1Ь-2 представляет собой Т-клеточный фактор роста, который является центральным для опосредуемого Т-клетками иммунного ответа. Полагают, что селективные противоопухолевые эффекты 1Ь-2 на некоторых пациентах являются результатом клеточно-опосредуемого иммунного ответа, который отличает между своим и чужим. Примеры интерлейкинов, которые можно использовать вместе с ингибитором МЕК, включают, но не ограничиваются ими, интерлейкин 2 (1Ь-2) и интерлейкин 4 (1Ь-4), интерлейкин 12 (1Б-12).

Интерферон включает более 23 родственных подтипов с перекрывающейся активностью, все из подтипов ΙΡΝ находятся в объеме настоящего изобретения. ΙΡΝ показал активность против множества солидных и гематологических злокачественных опухолей, причем последние оказались особенно чувствительными.

Другие цитокины, которые можно применять вместе с ингибитором МЕК, включают цитокины, которые оказывают выраженные эффекты на гемопоэз и иммунные функции.

Примеры таких цитокинов включают, но не ограничиваются ими, эритропоэтин, гранулоцитарный С8Р (филграстин) и гранулоцитарно-макрофагальный С8Р (сарграмостим). Эти цитокины можно использовать вместе с ингибитором МЕК для снижения индуцируемой химиотерапией токсичности на миелопоэз.

Также для ингибирования аномального роста клеток вместе с ингибитором МЕК можно применять другие иммуномодулирующие средства, отличные от цитокинов. Примеры таких иммуномодулирующих средств включают, но не ограничиваются ими, бациллу Кальметта-Герена, левамизол и октреотид, октапептид длительного действия, который имитирует эффекты встречающегося в природе гормона соматостатина.

Моноклональные антитела против опухолевых антигенов представляют собой антитела, полученные против антигенов, экспрессируемых опухолями, предпочтительно опухолеспецифических антигенов. Например, моноклональное антитело НЕЯСЕРТ1И® (ТгаУгихитаЬ) направлено против рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (НЕЯ2), который сверхэкспрессируется при некоторых опухолях молочной железы, включая метастазирующий рак молочной железы. Сверхэкспрессия белка НЕЯ2 ассоциирована с более агрессивным заболеванием и более плохим прогнозом в клинике. НЕЯСЕРТГИ® применяют в качестве отдельного средства для лечения пациентов с метастазирующим раком молочной железы, при котором сверхэкспрессируется белок НЕЯ2. Комбинированная терапия, включающая ингибитор МЕК и НЕЯСЕРТГИ® может оказывать терапевтические синергические эффекты на опухоли, особенно на метастазирующие злокачественные опухоли.

Другим примером моноклональных антител против опухолевых антигенов является ΚΙΤυΧΑΝ® (ЯйихшаЬ), которой направлен против СИ20 на клетках лимфомы и селективно элиминирует нормальные и злокачественные СИ20⁺ пре-В и зрелые В-клетки. Я1ТОХАИ® применяют в качестве отдельного средства для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной низкодифференцированной или фолликулярной, СИ20⁺, В-клеточной неходжскинской лимфомой. Комбинированная терапия, включающая ингибитор МЕК и Я1ТОХАИ®, может оказывать терапевтические синергические эффекты не только на лимфому, но также на другие формы или типы злокачественных опухолей. Гены опухолевых супрессоров представляют собой гены, которые функционируют, ингибируя циклы роста и деления клеток, таким образом препятствуя развитию новообразования. Мутации в генах опухолевых супрессоров приводят к тому, что клетка игнорирует один или несколько из компонентов сети ингибиторных сигналов, преодолевая контрольные точки клеточного цикла, что приводит к более высокой скорости контролируемого роста клеток злокачественной опухоли. Примеры генов опухолевых супрессоров включают, но не ограничиваются ими, ИРС-4, ΝΡ-1, ΝΡ-2, ЯВ, р53, ^Т1, ВЯСА1 и ВЯСА2.

ИРС-4 вовлечен в рак поджелудочной железы и участвует в цитоплазматическом каскаде, который ингибирует деление клеток. ΝΡ-1 кодирует белок, который ингибирует Яак, цитоплазматический ингибиторный белок. ΝΡ-1 вовлечен в нейрофиброму и феохромацитому нервной системы и миелоидный лейкоз. ΝΡ-2 кодирует ядерный белок, который вовлечен в менингиому, шванному и эпендимому нервной системы. ЯВ кодирует белок рЯВ, ядерный белок, который представляет собой основной ингибитор

- 38 016312 клеточного цикла. КВ вовлечен в ретинобластому, а также рак кости, мочевого пузыря, мелкоклеточный рак легких и рак молочной железы. Р53 кодирует белок р53, который регулирует деление клеток и может индуцировать апоптоз. Мутация и/или неактивность р53 обнаруживается при широком диапазоне опухолей. \УТ1 вовлечен в опухоль Вильмса в почке. ВКСА1 вовлечен в рак молочной железы и яичника, а ВКСА2 вовлечен в рак молочной железы. Ген опухолевого супрессора может быть перенесен в опухолевые клетки, где он выполняет его функции супрессии опухоли. Комбинированная терапия, включающая ингибитор МЕК и опухолевый супрессор, может оказывать терапевтические синергические эффекты на пациентов, страдающих различными формами злокачественных опухолей.

Вакцины против злокачественной опухоли представляют собой группу средств, которые индуцируют специфичный иммунный ответ организма на опухоли. Большинство вакцин против злокачественной опухоли, находящихся в исследовании и разработке и клинических испытаниях, представляют собой ассоциированные с опухолью антигены (ТАА). ТАА представляют собой структуры (т.е. белки, ферменты или углеводы), которые присутствуют на опухолевых клетках и относительно отсутствуют или снижены на нормальных клетках. Благодаря тому, что они фактически уникальны для опухолевой клетки, ТАА обеспечивают мишени для иммунной системы для распознавания и обеспечения их деструкции. Примеры ТАА включают, но не ограничиваются ими, ганглиозиды (СМ2), простат-специфический антиген (Р8А), альфа-фетопротеин (АБР), карциноэмбриональный антиген (СЕА) (продуцируемый раком толстого кишечника и другими аденокарциномами, например раком молочной железы, легкого, желудка и поджелудочной железы), меланома-ассоциированные антигены (МАКТ-1, др100, МАСЕ 1,3 тирозиназа), фрагменты вируса папилломы Е6 и Е7, цельные клетки или части/лизаты аутологичных опухолевых клеток или аллогенных опухолевых клеток.

Для усиления иммунного ответа на ТАА можно использовать адъювант. Примеры адъювантов включают, но не ограничиваются ими, бациллу Кальметта-Герена (ВСС), липополисахариды эндотоксинов, гемоцианин лимфы улитки (СКЬН), интерлейкин-2 (Ш-2), гранулолцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (СМ-С8Р) и цитоксан, химиотерапевтическое средство, которое, как полагают, при введении в низких дозах снижает индуцированную опухолью супрессию.

Дополнительные примеры лекарственных средств, которые можно применять в сочетании с ингибиторами МЕК, включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы передачи сигнала Р13/Ак1. Примеры ингибиторов Р13/Ак1, которые можно применять в сочетании с ингибиторами МЕК, включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста человека (НЕК2). Примеры ингибиторов НЕК2 включают, но не ограничиваются ими, НегсерНп® (ТгаЧгихитаЬ) и ТукегЬ® (БараНшЬ). ТукегЬ®, низкомолекулярное соединение, которое можно вводить перорально, ингибирует тирозинкиназные компоненты рецепторов ЕгЬВ1 и ЕгЬВ2. Стимуляция ЕгЬВ1 и ЕгЬВ2 ассоциирована с пролиферацией клеток и с множеством процессов, вовлеченных в прогрессию, инвазию и метастазирование опухоли. Сверхэкспрессия этих рецепторов описана для множества опухолей человека и она ассоциирована с плохим прогнозом и сниженной общей выживаемостью.

Дополнительные примеры лекарственных средств, которые можно применять в сочетании с ингибиторами МЕК, включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы дезацителазы гистонов (НБАС). Примеры ингибиторов НБАС, которые можно применять в сочетании с ингибиторами МЕК, включают, но не ограничиваются ими, субероиланилидгидроксамовую кислоту (8АНА).

Примеры

Получение ингибиторов МЕК.

Для синтеза соединений по настоящему изобретению могут быть разработаны различные способы. Репрезентативные способы синтеза этих соединений предоставлены в разделе Примеры. Однако следует отметить, что соединения по настоящему изобретению также можно синтезировать другими способами синтеза, которые могут быть разработаны.

Хорошо понятно, что определенные соединения по настоящему изобретению имеют атомы со связями с другими атомами, которые придают конкретную стереохимию соединению (например, хиральные центры). Понятно, что синтез соединений по настоящему изобретению может приводить к образованию смесей различных стереоизомеров (т. е. энантиомеров и диастереомеров). Если конкретная стереохимия не указана, подразумевается, что приведенное соединение включает все различные возможные стереоизомеры.

В данной области известны различные способы разделения смесей различных стереоизомеров. Например, рацемическую смесь соединения можно подвергать реакции с оптически активным разделяющим веществом с образованием пары диастереоизомерных соединений. Затем диастереомеры можно разделять для выделения оптически чистых энантиомеров. Также для разделения энантиомеров можно использовать поддающиеся диссоциации комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереомеры, как правило, имеют достаточно отличающиеся физические свойства (например, температуры плавления, температуры кипения, растворимости, реакционную способность и т.д.), и их можно легко разделить с учетом этих различий. Например, диастереомеры, как правило, можно разделить хроматографией или способами разделения/разрешения на основе различий в растворимости. Более

- 39 016312 подробное описание способов, которые можно использовать для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, может быть найдено в 1еап 1асс.|ие5 Аибге Со11е!, 8атие1 Н. ХУПсн, ЕиапПотегк, Касета!е8 апб Ке8о1ибои8, боНп \УПеу & 8оп§, 1ис. (1981).

Соединения по настоящему изобретению также можно получать в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли реакцией формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль соединения можно получать реакцией формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, пригодные для получения фармацевтически приемлемых солей соединений, указаны в разделе Определения данной заявки. Альтернативно, формы солей соединений можно получать с использованием солей исходных материалов или промежуточных соединений.

Формы свободной кислоты или свободного основания соединений можно получать из соответствующей формы основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли. Например, соединение в форме кислотно-аддитивной соли можно превращать в соответствующее свободное основание посредством обработки пригодным основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и т.п.). Соединение в форме основно-аддитивной соли можно превращать в соответствующую свободную кислоту обработкой пригодной кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.д.).

Ν-оксиды соединений по настоящему изобретению можно получать способами, известными средним специалистам в данной области. Например, Ν-оксиды можно получать обработкой неокисленной формы соединения окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, мета-хлорпероксибензойной кислотой или сходными с ними) в пригодном инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) при приблизительно 0°С. Альтернативно, Ν-оксиды соединений можно получать из Ν-оксида соответствующего исходного вещества.

Соединения в неокисленной форме можно получать из Ν-оксидов соединений обработкой восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора, сходными с ними) в пригодном инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или сходных с ними) при от 0 до 80°С.

Производные пролекарства соединений можно получать способами, известными средним специалистам в данной области (например, для более подробного описания см. 8аи1шег е! а1. (1994), Вюогдатс апб Меб1сша1 Сйет181гу Ьейегк, уо1. 4, р. 1985). Например, соответствующие пролекарства можно получать реакцией не преобразованного соединения с пригодным карбамилирующим веществом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, пара-нитрофенилкарбонатом или сходными с ними).

Защищенные производные соединений можно получать способами, известными средним специалистам в данной области. Подробное описание способов, пригодных для внесения защитных групп и их удаления, может быть найдено в Т.ЭД'. Сгееие, Рго!есбид дгоирк ш Огдатс БуиШеык, 3^гб ебШои, 1ойп ^йеу & 8опз, 1ис. (1999).

Соединения по настоящему изобретению могут быть удобным образом получены или образованы в ходе процесса по изобретению, в форме сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по настоящему изобретению могут быть удобным образом получены перекристаллизацией из смеси водный/органический растворитель с использованием органических растворителей, таких как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.

Соединения по настоящему изобретению также можно получать в форме их отдельных стереоизомеров реакцией рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим веществом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделением диастереомеров и выделением оптически чистого энантиомера. Несмотря на то, что разделение энантиомеров можно проводить с использованием ковалентных диастереомерных производных соединений, предпочтительными являются диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереомеры, как правило, имеют достаточно отличающиеся физические свойства (например, температуры плавления, температуры кипения, растворимости, реакционную способность, и т.д.) и их можно легко разделить с учетом этих различий. Диастереомеры можно разделить хроматографией или предпочтительно способами разделения/разрешения на основе различий в растворимости. Затем оптически чистый энантиомер выделяют вместе с разделяющим веществом любым применимым на практике способом, который не приведет к рацемизации. Более подробное описание способов, которые можно использовать для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, могут быть найдены в 1еаи 1асс.|ие5 Аибге Со11е!, 8атие1 Н. ХУПсн, ЕиаиПотегк, Касета!е8 апб Ке8о1ибоп8, 1ойп \УПеу & 8оп§, 1ис. (1981).

Как используют в настоящем документе, символы и условные обозначения, используемые в этих процессах, схемах и примерах, соответствуют символам и условным обозначениям, используемым в современной научной литературе, например 1оигпа1 о£ 1йе Атепсап Сйет1са1 8ос1е1у ог 1йе 1оигиа1 о£ Вю1од1са1 Сйет^гу. Как правило, для обозначения аминокислотных остатков используют стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения, которые, как предполагается, имеют Ь-конфигурацию, если нет иных указаний. Если нет иных указаний, все исходные вещества получали от коммерческих по- 40 016312 ставщиков и использовали без дальнейшей очистки. Конкретно, в примерах и на протяжении описания могут быть использованы следующие сокращения:

мкл (микролитры)	Ас (ацетил)
а£т (атмосфер)	АТР (Аденозинтрифосфатаза)
ВОС (третбутилоксикарбонил )	ВОР (хлорид бис(2-оксо-Зоксазолидинил)фосфиновой кислоты 1
В8А (Бычий сывороточный альбумин)	СВ2 (бензилоксикарбонил)
СОТ (1,1- карбонилдиимидазол)	ОСС (дициклогексилкарбодиимид)
ОСЕ (дихлорэтан)	ОСИ (дихлорметан)
ΏΜΑΡ (4- диметиламинопиридин)	ϋΜΕ (1,2-диметоксиэтан)
ОМЕ¹ (Ν, Ν-диметилформамид)	ΟΜΡϋ (Ν,Ν*диметилпропиленмочевина)
ЭИЗО (диметилсульфоксид)	ЕВС1 (гидрохлорид этилкарбодиимида)
ЕОТА (этилендиаминтетрауксусная кислота)	ЕС (этил)
ЕС_гО (ДИЭТИЛОВЫЙ эфир)	ЕСОАс (этилацетат)
ЕНОС (9- флуоренилметксикарбонил)	д (грамм)
Ь (часы)	НОАс или АсОН (уксусная кислота)
НОВТ (1- гидроксибензотриазол)	НОЗи (Ν-гидроксисукцинимид)
НРЬС (высокоэффективная жидкостная хроматография)	Ηζ (Герц)

- 41 016312

ΐ.ν. (внутривенный)	1ВСЕ (изобутилхлорформиат)
1-РгОН (изопропанол)	Ь (литры)
М (молярный)	тСРВА (мета-хлорпербензойная кислота)
Ме (метил)	МеОН (метанол)
гад (миллиграмм)	ΜΗζ (мегагерц)
ιοΐη (минуты)	тпЬ (миллилитры)
гам (миллимолярный)	тпто1 (миллимоль)
то1 (моль)	МОР8 (морфолинпропансульфоновая кислота)
гар (температура плавления)	МаОАс (ацетат натрия)
ОМе (метокси)	Ρ3Ϊ (фунты на квадратный дюйм)
КР (обращенная фаза)	ПТ (температура окружающей среды)
8РА (Анализ совпадения сцинтилляции)	ТВАГ (фторид тетра-пбутиламмония)
ТВ5 (третбутилдиметил силил)	бВи (трет-бутил)
ТЕА (триэтиламин)	ТГА (трифторуксусная кислота)
ТГАА (ангидрид трифторуксусной кислоты)	ТНГ (тетрагидрофуран)
ΤΙΡ5 (триизопропилсилил)	ТЪС (тонкослойная хроматография)
ТМ5 (триметилсилил)	ТМ5Е (2-(триметилсилил)этил)
Тг (время удержания)

Все упоминания простого эфира или ЕьО относятся к диэтиловому эфиру; и рассол относится к насыщенному водному раствору №С1. Если нет иных указаний, все температуры выражены в °С (градусы по Цельсию). Если нет иных указаний, все реакции проводят в инертной атмосфере при ЯТ.

Спектры ¹Н ЯМР регистрировали на Вгикег Ауапсе 400.

Химические сдвиги выражают в частях на миллион (ррт). Константы взаимодействия представлены в герцах (Нх). Структуры расщепления описывают кажущуюся множественность и обозначены как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), ушир (уширенный).

Спектры масс (М8) низкого разрешения и данные о чистоте соединения получали на единой квадрупольной системе \Уа1ег5 ΖΟ ЬС/М8, оборудованной источником для электрораспылительной ионизации (Ε8Ι), УФ-детектором (220 и 254 нм), и испарительным детектором рассеяния света (ЕЬ8Ц). Тонкослойную хроматографию проводили на 0,25-мм планшетах с силикагелем Е. Мегск (60Р-254), визуализировали с помощью УФ-излучения, 5% раствора фосфомолибденовой кислоты, нингидрина или панисальдегида в этаноле. Колоночную флэш-хроматографию проводили на силикагеле (размер 230-400, Мегск).

Исходные материалы и реагенты, используемые для получения этих соединений, либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как А1бпс11 С11е1шса1 Сотрапу (МП\уаикее. XVI). Васйет (Тоггапсе, СА), 81дта (81. Ьошк, МО), либо их можно получать способами, хорошо известными специалисту в данной области, согласно способам, описанным в таких стандартных ссылках, как Пекег апб Пекег'к Яеадеп!к £ог Огдашс 8уп1йе818, уо1к. 1-17, 1ойп \νίΚ\· апб 8опк, №\ν Уогк, ΝΥ, 1991; Яобб'к СйепчкЦу о£ СагЬоп Сотроипбк, уок. 1-5 апб киррк., Е1кеу1ег 8аепсе РиЬйкйегк, 1989; Огдашс Яеасйопк, уок. 1-40, 1ойп XV Неу апб 8опк, №\ν Υо^к, ΝΥ, 1991; Магсй 1.: Абуапсеб Огдашс Сйеткйу, 4‘^ь еб., 1ойп ΧνίΕ\· и 8опк, №\ν Υо^к, ΝΥ и Ьагоск: Сотргейеп81уе Огдашс ТгапкГогтаНопк, УСН РиЫкйегк, №\ν Υо^к, 1989. Полные описания всех документов, цитированных в данной заявке, включены в настоящий документ в качестве ссылок.

Схемы синтеза соединений по настоящему изобретению

Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать согласно схемам реакций, представленным ниже. Специалистами в данной области могут быть легко разработаны другие схемы реакций. Также следует понимать, что в целях оптимизации выхода реакций можно варьировать множество раз- 42 016312 личных растворителей, температур и других условий реакции.

В реакциях, описанных в дальнейшем в настоящем документе, может быть необходимым защитить реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигруппы, где они являются желательными в конечном продукте, для избежания их нежелательного участия в реакциях. Общепринятые защитные группы можно использовать в соответствии со стандартной практикой, например, см. Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. \Уи15 ίη Рго1ес1Е'е Сгоирк ίη Огдашс СйетМгу ίοΐιη ^11еу анб δοηκ, 1991.

Схема 1

К₄ Кд

А

Нз-Х в

КаО^, к_ао'^Х2о

РЬ₂О

К₄ К₅Е

Основной способ синтеза для получения соединений по настоящему изобретению представлен на схеме 1. Соединение С подвергают циклизации (например, в реакции с обработкой микроволнами) с соединением Ό с образованием соединения Е. Реакция соединения Е с соединением Е, где X представляет собой галоген (например, С1, Вг или I) и -ОК_|:, представляет собой уходящую группу (например, К_|:=галоген или тозил), дает соединение С. Реакция замещения между соединением С и соединением Н приводит к соединению I. В конкретных вариантах осуществления К! соединения Е представляет собой замещенный или незамещенный арил (например, фенил).

Схема 2

Соединения по настоящему изобретению также можно получать, как показано на схеме 2. Десульфуризация соединения ί с помощью никеля Ренея дает соединение С (Х₅=СН; К₄=Н), которое затем подвергают циклизации (например, в реакции с обработкой микроволновым излучением) с соединением Ό с образованием соединения Е (Х1=СН; Х₂=СО; Х₅=СН; К₄=Н). Реакция соединения Е с соединением Е дает соединение С (Х1=СН; Х₂=СО; Х₅=СН; К₄=Н). Реакция замещения соединения С с соединением Н дает соединение I (Х1=СН; Х₂=СО; Х₅=СН; К₄=Н).

Схема 3

Μ N

- 43 016312

Основной способ синтеза для получения соединений по настоящему изобретению представлен на схеме 3. Соединение С подвергают циклизации (например, в реакции с обработкой микроволновым излучением или в условиях нагревания) с соединением Ό с образованием соединения Ь (Я₆=алкил). Реакция соединения Ь с РОХ₃ (например, X представляет собой С1 или Вг) дает соединение М. Реакция замещения между соединением М и соединением Н дает соединение Ν. В конкретных вариантах осуществления Я1 соединения Ν представляет собой замещенный или незамещенный арил.

Схема 4

основанне нагревание

Когда Я₃' представляет собой защитную группу (например, РМВ), из соединения Ν можно удалять защитную группу Я₃' с получением соединения О, которое при нагревании с 1-хлор-2,4-динитробензолом в присутствии основания, такого как Сб₂СО₃, К₂СО₃ или сходные с ними, дает соединение Р. Затем соединение Р можно обрабатывать первичным амином О в условиях нагревания с образованием соединения Я.

Хиральные компоненты можно разделять и очищать с использованием любого из множества способов, известных специалистам в данной области. Например, хиральные компоненты можно очищать с использованием сверхкритической жидкостной хроматографии (8РС). В одном конкретном варианте анализы посредством хиральной аналитической 8РС/М8 проводят с использованием аналитической системы 8РС Вегдег (Аи1оСйет, Ые^агк, ЭЕ), которая состоит из модуля для контроля жидкости со сдвоенным насосом Вегдег 8РС с насосом для сверхкритической жидкости Вегдег РСМ 1100/1200 и насоса для модифицирующей жидкости РСМ 1200, печи Вегдег ТСМ 2000, и автоматическим устройством для забора образцов А1соИ 718. Объединенная система может контролироваться программным обеспечением В18РС Сйет81аИоп версии 3/4. Детекцию можно проводить с помощью детектора \Уа1ег5 Ζφ 2000, действующего в положительном режиме с интерфейсом Е81 и диапазоном сканирования 200-800 Да с 0,5 с на изображение. Хроматографическое разделение можно проводить на колонке СЫга1Рак АО-Н, СЫга1Рак А8-Н, СЫга1Се1 ОЭ-Н или СЫга1Се1 О1-Н (5 мкм, 4,6x250 мм; СЫга1 Тескпо1од1е8, 1пс. ^е§1 Ске81ег, РА) с от 10 до 40% метанолом в качестве модификатора и с ацетатом аммония (10 мМ) или без него. Можно использовать любую из множества скоростей потока, включая, например, 1,5 или 3,5 мл/мин, с давлением на входе, установленном на 100 бар. Кроме того, можно использовать множество условий инъекции образца, включая, например, инъекции образца либо 5 или 10 мкл в метаноле при концентрации 0,1 мг/мл.

В другой модификации препаративные хиральные разделения проводят с использованием системы для очистки Вегдег МиШСгат II 8РС. Например, образцы можно помещать в колонку СЫга1Рак АО (21х 250 мм, 10 мкм). В конкретных модификациях скорость потока для разделения может составлять 70 мл/мин, объем инъекции может составлять вплоть до 2 мл и давление на входе может быть установлено на 130 бар. Для повышения эффективности можно применять последовательные инъекции.

В каждом из указанных способов или схем различные заместители можно выбирать из различных заместителей, в ином случае указанных в настоящем документе. Описание синтеза конкретных соединений по настоящему изобретению на основе указанной выше схемы реакции указаны в настоящем доку менте далее.

Примеры ингибиторов МЕК.

Настоящее изобретение далее проиллюстрировано, но не ограничивается этим, следующими примерами, которые описывают синтез конкретных соединений в соответствии с изобретением.

Пример 1.

5-(2-Фтор-4-йодфениламино)-3,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион

- 44 016312

1

Как представлено на схеме 1,3-метил-6-(метиламино)-2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-он (соединение 1А; 650 мг, 0,35 ммоль, 1 экв.) суспендировали в метаноле (5 мл). Добавляли большой избыток никеля Ренея, суспендированного в воде (приблизительно 5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением соединения 1В. Продукт подтверждали посредством ЬС-М8. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали несколько раз метанолом. Затем фильтрат удаляли в вакууме и осадок очищали флэш-хроматографией с 1:10 МеОНЮСМ с получением 3-метил-6(метиламино)пиримидин-4(3Н)-она (соединение 1В) в виде желтого/зеленого твердого вещества (380 мг, 86%). '11 ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 2,78 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 5,22 (ушир.с, 1Н), 8,10 (ушир.с, 1Н); [М+Н], вычисленное для С₅Н₇^О, 126; выявлено 126.

3-Метил-6-(метиламино)пиримидин-4(3Н)-он (соединение 1В; 400 мг, 2,88 ммоль, 1 экв.), диэтилмалонат (873 мкл, 5,76 ммоль, 2 экв.) и фениловый эфир (915 мкл, 5,76 ммоль, 2 экв.) растворяли в 1метил-2-пирролидиноне (2 мл, 20 ммоль). Смесь помещали в микроволновый реактор при 240°С в течение 30 мин с получением 5-гидрокси-3,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона (соединение 1С). Продукт подтверждали посредством ЬС-М8 и выделяли посредством ВЭЖХ с получением 125 мг (21%) соединения 1С. [М+Н], вычисленное для СдНд^Оз, 208; выявлено 208.

5-Гидрокси-3,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение 1С, 125 мг, 0,60 ммоль, 1 экв.), п-толуолсульфонилхлорид (138 мг, 0,72 ммоль, 1,2 экв.) и триэтиламин (126 мкл, 0,90 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в ацетонитриле (2 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником (масляная баня при 110°С) в течение 3 ч с получением 3,8-диметил-4,7-диоксо-3,4,7,8тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-5-ил-4-метилбензолсульфоната (соединение 1Ό). Продукт подтверждали посредством ЬС-М8. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт 3,8-диметил-4,7диоксо-3,4,7,8-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-5-ил-4-метилбензолсульфоната использовали в последующей реакции.

3,8-Диметил-4,7-диоксо-3,4,7,8-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-5-ил-4-метилбензолсульфонат (соединение 1Ό, 80 мг 60% чистого вещества) и 2-фтор-4-йоданилин (300 мг, большой избыток) нагревали при 125°С в течение 2 ч с получением 5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3,8-диметилпиридо[2,3б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона (пример 1). Продукт подтверждали посредством ЬС-М8 и выделяли посредством ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (17 мг). '11 ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 3,57 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 5,76 (с, 1Н), 7,30 (т, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,61 (дт, 1=8,34, 1,01 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=9,85, 1,77 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н); [М+Н], вычисленное для С1₅Н1₂ЕШ₄О₂, 427; выявлено 427.

Пример 2.

5-(2-Фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион

- 45 016312

Смесь 6-(метиламино)пиримидин-4(3Н)-она (соединение 1В, 0,5 г, 4 ммоль, 1 экв.), 2-(2бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана (соединение 2В, 0,836 г, 4 ммоль, 1 экв.) и К₂СО₃ (0,5 г, 3,62 ммоль) в ΌΜΓ (15 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения до 85°С в течение 90 мин. ΌΜΓ удаляли в вакууме и осадок очищали флэш-хроматографией с использованием 0-5% СН₃ОН/СН₂С1₂ в течение 30 мин. Соединение 2С получали в виде бесцветной вязкой жидкости (0,8 г, 57%). [М+Н] вычисленное для С₁₂Н₁₉ЩО₃, 254; выявлено 254.

Соединение 2С (0,8 г, 3,16 ммоль, 1 экв.) и диэтилмалонат (соединение 2Ό, 1,01 г, 7,32 ммоль, 2 экв.) смешивали в дифениловом эфире (2 мл) и добавляли каплю ΝΜΡ. Смесь нагревали с помощью микроволнового излучения до 240°С в течение 30 мин. Соединение 2Е (0,41 г, 40%) выделяли в виде белого твердого вещества флэш-хроматографией с использованием 0-5% СН₃ОН/СН₂С1₂ в течение 30 мин. [М+Н], вычисленное для С₁₅Н₁₉ЩО₅, 322; выявлено 322.

Соединение 2Е (0,41 г, 1,28 ммоль, 1 экв.) и п-толуолсульфонилхлорид (0,267 г, 1,40 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в СН₃С№ (5 мл). Добавляли триэтиламин (0,2 мл). Затем смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин. Ο4^Ν удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием 0-5% СН₃ОН/СН₂С1₂ в течение 30 мин с получением соединения 2Р (250 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. [М+Н], вычисленное для С₂₂Н₂₅ЩО₇8, 476; выявлено 476.

Соединение 2Р (0,25 г, 0,53 ммоль, 1 экв.) и 2-фтор-4-йоданилин (0,125 г, 0,53 ммоль, 1 экв.) смешивали в ТНР (2 мл). Раствор охлаждали до -78°С и добавляли 1,8 М ЬБЛ (0,877 мл, 3 экв.). Смесь держали при -78°С в течение 30 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием 0-5% СН₃ОН/СН₂С1₂ в течение 30 мин. Соединение 2С (60 мг, 21%) выделяли в виде белого твердого вещества. [М+Н], вычисленное для С₂₁Н₂₂РШ₄О₄, 541; выявлено 541.

К раствору соединения 20 (60 мг, 0,11 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли 1н. НС1 (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Пример 2 (12,6 мг, 25%) очищали препаративной ВЭЖХ. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ф) δ 8,17 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,25 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 4,11 (т, 1=5,04 Гц, 2Н), 4,00 (т, 1=5,04 Гц, 2Н), 3,54 (с, 3Н), [М+Н], вычисленное для С₁₆Н₁₄РШ₄О₃, 457; выявлено 457.

Пример 3.

Метил-2-(5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метил-4,7-диоксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин3(4Н)ил)ацетат

Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием способа, аналогичного способу, описанному для примера 2. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 8,47 (с, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,28 (т, 1=8,32 Гц, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 4,84 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₄РШ₄О₄, 485; выявлено 485.

Пример 4.

5-(2-Фтор-4-йодфениламино)-3,6,8-триметилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион

- 46 016312

6-(Метиламино)пиримидин-4(3Н)-он (0,2 г, 1,6 ммоль, 1 экв.) и 2,0 М йодметан (0,8 мл, 1,6 ммоль, 1 экв.), К₂СО₃ (0,1 г, 0,72 ммоль) смешивали в ΌΜΕ (5 мл). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения до 85°С в течение 90 мин. ΌΜΕ удаляли в вакууме и осадок очищали препаративной ВЭЖХ. Соединение 4В получали в виде бесцветной вязкой жидкости (0,22 г, 98%). [М+Н], вычисленное для С,Н<Х₃О. 140; выявлено 140. Соединение 4В (0,22 г, 1,58 ммоль, 1 экв.) и 2метилдиэтилмалонат (0,275 г, 1,58 ммоль, 1 экв.) смешивали в дифениловом эфире (2 мл) и добавляли каплю ΝΜΡ. Смесь нагревали при 240°С в течение 30 мин с использованием микроволнового излучения. Очистка препаративной ВЭЖХ дала соединение 4С (0,1 г, 28,5%) в виде белого твердого вещества. [М+Н], вычисленное для С₁₀Нп^О₃, 222; выявлено 222.

Соединение 4С (0,02 г, 0,09 ммоль, 1 экв.) и п-толуолсульфонилхлорид (18,9 мг, 0,1 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в СН₃С№ (2 мл), добавляли триэтиламин (3 капли). Смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин. ΟΗ^Ν удаляли в вакууме и неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением 4Ό (17 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₇^О₅8, 376; выявлено 376.

Соединение 4Ό (10 мг, 0,027 ммоль, 1 экв.) и 2-фтор-4-йоданилин (6,3 мг, 0,027 ммоль, 1 экв.) смешивали в ТНЕ (2 мл). Раствор охлаждали до -78°С и добавляли 1,8 М ЬОЛ (0,04 мл, 3 экв.). Смесь держали при -78°С в течение 30 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТНЕ удаляли и неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением примера 4 (1,1 мг, 9,4%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б₁) δ 8,11 (с, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 6,48 (т, 1=8,56 Гц, 1Н), 3,74 (с, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 1,78 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₆Н₁₄ЕШ₄О₂, 441; выявлено 441.

Пример 5.

(8)-3-(2,3-Дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

3-Бензил-6-(метиламино)пиримидин-4(3Н)-он (соединение 5А): 6-(метиламино)пиримидин-4(3Н)он (соединение 1В; 3 г, 24 ммоль, 1 экв.), бензилбромид (5,7 мл, 48 ммоль, 2 экв.) и карбонат калия (6,96 г, 50,4 ммоль, 2,1 экв.) перемешивали в этаноле (30 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали хроматографией на силикагеле с получением 2,25 г указанного в заголовке соединения (43%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ ч./млн 2,64 (д, 1=4,29 Гц, 3Н), 4,92-5,01 (м, 2Н), 6,96 (кв, 1=4,63 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 3Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₂Н₁₃^О, 216; выявлено 216.

3-Бензил-5-гидрокси-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение 5В), 3-бензил-6(метиламино)пиримидин-4(3Н)-он (соединение 5А) (2 г, 9,3 ммоль, 1 экв.) и диэтилмалонат (2 мл, 14,5

- 47 016312 ммоль, 1,55 экв.) нагревали в фениловом эфире (3 мл, 19 ммоль, 2 экв.) при 240°С в микроволновом реакторе в течение 6 ч. При охлаждении образовывался осадок, который фильтровали и промывали простым эфиром с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (57%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сГ) δ ч./млн 3,51 (с, 3Н), 5,20 (с, 2Н), 5,72 (с, 1Н) 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,38 (д, 1=3,03 Гц, 4Н), 8,93 (с, 1Н), 11,61 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₅Н₁₃№,О₃, 284; выявлено 284.

3-Бензил-5-хлор-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение 5С): 3-бензил-5гидрокси-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (1,1 г, 3,88 ммоль) растворяли в избытке РОС1₃ (5 мл) и подвергали воздействию микроволнового излучения при 70°С в течение 30 мин, РОС1₃удаляли в вакууме и осадок растворяли в ОСМ, затем быстро промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия до тех пор, пока не наблюдали нейтральные значения рН. Органический слой сушили над Мд8О₄ и выпаривали до сухого состояния с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде красновато-коричневого твердого вещества (94%). [М+Н], вычисленное для С₁₅Н₁₂СШ₃О, 302; выявлено 302.

3-Бензил-5-(2-фтор-4-нитрофениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение 5Ό): 3-бензил-5-хлор-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (950 мг, 3,15 ммоль, 1 экв.),

2- фтор-4-нитроанилин (540 мг, 3,46 ммоль, 1,1 экв.), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (58 мг, 0,06 ммоль, 0,02 экв.), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (36 мг, 0,06 ммоль, 0,02 экв.) и трет-бутоксид натрия (453 мг, 4,7 ммоль, 1,5 экв.) смешивали в дегазированном безводном диоксане (7 мл) и подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°С в течение 30 мин. При охлаждении образовывался осадок, который фильтровали и промывали холодным диоксаном (3 мл) с получением 910 мг указанного в заголовке соединения (69%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ ч./млн 3,55 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 7,29-7,41 (м, 5Н), 7,81-7,94 (м, 1Н), 8,14 (д, 1=10,86 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=11,12 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 11,23 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₂₁Н₁₆Р^О₄, 422; выявлено 422.

5-(4-Амино-2-фторфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение 5Е):

3- бензил-5-(2-фтор-4-нитрофениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (900 мг, 2,1 ммоль), гидроксид палладия (20% на углероде, 500 мг) и формиат аммония (500 мг, 7,93 ммоль, 3,7 экв.) перемешивали в диоксане (10 мл) при 90°С в течение 4 ч. Суспензию фильтровали и твердое вещество кипятили с обратным холодильником в ЭМР (20 мл) в течение 1 ч, а затем фильтровали. Это повторяли 3 раза. Фильтраты объединяли и выпаривали с получением 420 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (65%). ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 3,56 (ушир.с, 3Н), 5,38 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,54 (т, 1=1,89 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1=8,46 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₄Н₁₂Р^О₂, 302; выявлено 302.

5-(4-Амино-2-фторфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение 5Р): 5-(4-амино-2-фторфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (580 мг, 1,9 ммоль, 1 экв.) растворяли в смеси 1:1 уксусной кислоты и воды (10 мл) при 0°С. Добавляли нитрит натрия (133 мг, 1,9 ммоль, 1 экв.) в воде (200 мкл) и раствор перемешивали в течение 20 мин. Капельно добавляли йодид калия (1,59 г, 9,6 ммоль, 5 экв.) и йод (20 мг, катализатор) в воде (4 мл) и реакционной смеси позволяли нагреваться до ВТ, а затем перемешивали в течение ночи. Раствор разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали в 10% метанол/ОСМ. Органические вещества сушили над сульфатом магния и выпаривали и полученное масло растирали с метанолом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества, которое фильтровали с выходом 266 мг (29%). [М+Н], вычисленное для С₁₄Н₁₀РШ₄О₂, 413; выявлено 413.

(8)-3-((2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение 50): гидрид натрия (89 мг, 4,7 ммоль, 5 экв.) перемешивали в безводном ЭМР (1 мл) в течение 10 мин. Добавляли 5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (400 мг, 0,94 ммоль, 1 экв.) в безводном ЭМР (400 мкл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли (В)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (260 мкл, 1,88 ммоль, 2 экв.) и смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 150°С в течение 35 мин. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали посредством НРЬС. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН) δ ч./млн 1,37 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,85 (дд, 1=8,97, 5,68 Гц, 1Н), 4,13 (дд, 1=13,89, 7,07 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 1=8,72, 6,69 Гц, 1Н), 4,38 (дд, 1=13,89, 3,03 Гц, 1Н), 4,50-4,59 (м, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 7,36 (т, 1=8,21 Гц, 1Н), 7,62-7,74 (м, 2Н), 8,49 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₂₀Н₂₀РШ₄О₄, 527; выявлено 527.

(8)-3-(2,3-Дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион (пример 5): соединение 50 (неочищенное, ~0,12 ммоль) растворяли в Н₂О (1 мл) и ТНР (1 мл). Добавляли 1н. НС1 (1 мл) и раствор перемешивали при ВТ в течение 1 ч. После выпаривания в вакууме осадок очищали посредством ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 37%, две стадии). ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН) δ ч./млн 3,34 (с, 3Н), 3,79 (дд, 1=13,26, 8,72 Гц, 2Н), 3,934,00 (м, 2Н), 4,43 (дд, 1=13,01, 2,91 Гц, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 7,30 (т, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,21, 1,89 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=10,23, 1,89 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для СиН^РГЩО/!, 487; выявлено

- 48 016312

487.

Пример 6.

(В)-3-(2,3-Дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали способом, приведенным для синтеза примера 5, с использованием исходного вещества (8)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана для алкилирования соединения 5Е. ¹Н ЯМР (400 МГц, \1е01)) δ ч./млн 3,65 (с, 3Н), 3,75-3,85 (м, 2Н), 3,90-4,02 (м, 2Н), 4,43 (дд, 1=13,14, 2,78 Гц, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 7,30 (т, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,59, 1,52 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=9,85, 1,77 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₆ЕШ₄0₄, 487; выявлено 487.

Пример 7.

(5)-6-Хлор-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3б] пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион

I (8)-3-(2,3-Дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион (соединение 5С) (60 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) и Ν-хлорсукцинимид (15 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) перемешивали в ΌΜΕ (2 мл) при ВТ в течение 1 ч. Продукт очищали посредством ВЭЖХ с получением 85 мг светло-желтого масла. Масло отбирали в Н₂О (2 мл) и ТНЕ (2 мл). Добавляли 1н. НС1 (1 мл) и раствор перемешивали при ВТ в течение 2 ч. Раствор нейтрализовывали триэтиламином и очищали посредством ВЭЖХ с получением 6 мг указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 3,33 (с, 3Н), 3,77 (дд, 1=13,26, 8,72 Гц, 2Н), 3,92-4,00 (м, 2Н), 4,45 (дд, 1=13,01, 2,91 Гц, 2Н), 7,26 (т, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,21, 1,89 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=10,23, 1,89 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₅С1ГШ₄0₄, 521; выявлено 521.

Пример 8.

(В)-3-(2,3-Дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

3-(4-Метоксибензил)-6-(метиламино)пиримидин-4(3Н)он (соединение 8А): 6-(метиламино)пиримидин-4(3Н)-он (100 г, 800 ммоль, 1 экв.), В-метоксибензилхлорид (124,8 г, 800 ммоль, 1 экв.), йодид калия (13,3 г, 80 ммоль, 0,1 экв.) и карбонат цезия (260 г, 800 ммоль, 1 экв.) перемешивали при ВТ в безводном ΌΜΕ (1 л) в течение 8 ч. ΌΜΕ удаляли в вакууме и осадок перемешивали в течение ночи в смеси 20% метанол/^СΜ. Твердое вещество удаляли фильтрацией и промывали смесью 20% метанол/^СΜ. Растворитель удаляли в вакууме и полученный осадок отбирали ΟΕΜ, а затем промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением 102 г указанного в заголовке

- 49 016312 соединения (59%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ ч./млн 2,63 (д, 1=4,29 Гц, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 4,87 (с, 2Н), 6,88 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 8,22 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₃Нф₃О₂, 246; выявлено 246.

5-Гидрокси-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение 8В): 3-(4-метоксибензил)-6-(метиламино)пиримидин-4(3Н)-он (14,8 г, 60,2 ммоль, 1 экв., соединение 8А) и диэтилметилмалонат (61,6 мл, 361 ммоль, 6 экв.) смешивали в фениловом эфире (25 мл) и нагревали при 240°С в течение 2 суток. Раствору позволяли охладиться до ВТ и оставляли стоять в течение ночи. Образованный желтовато-коричневый осадок собирали и промывали простым эфиром с получением 15,2 г указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (78%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ ч./млн 1,89 (с, 3Н), 3,55 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 5,14 (с, 2Н), 6,93 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 8,89 (с, 1Н), 11,82 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С1₇Нф₃О₄, 328; выявлено 328.

5-Хлор-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение 8С): 5-гидрокси-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (10 г, 30,6 ммоль, соединение 8В) суспендировали в оксихлориде фосфора (28 мл, 306 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 5 ч. Раствор выпаривали в вакууме, осадок отбирали в ЭСМ и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия до тех пор, пока не наблюдали нейтральные значения рН. Органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали до сухого состояния. Осадок очищали хроматографией на диоксиде кремния с использованием 1% метанола в ЭСМ в качестве элюента с получением 9,28 г указанного в заголовке соединения (89%). [М+Н], вычисленное для С1₇Н1₆СШ₃О₃, 346; выявлено 346.

5-Хлор-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение 8Ό): 5-хлор-3-(4метоксибензил)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (8,75 г, 23,9 ммоль, соединение 8С) растворяли в трифторуксусной кислоте (15 мл) и подвергали воздействию микроволнового излучения при 150°С в течение 1 ч. ТЕА выпаривали в вакууме и осадок непрерывно кипятили с толуолом (2x20 мл), а затем ЭСМ (2x20 мл) с получением 9,24 г указанного в заголовке соединения в виде неочищенного материала, который использовали без дальнейшей очистки. [М+Н], вычисленное для С₉Н₈СШ₃О₂, 226; выявлено 226.

(В)-5-Хлор-3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион (соединение 8Е): 5-хлор-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (8,3 г, 36,8 ммоль, 1 экв., соединение 8Ό), карбонат цезия (47,9 г, 147,5 ммоль, 4 экв.) и йодид калия (30 мг, катализатор) перемешивали в безводном ОМЕ (180 мл, 0,4 М), содержащем молекулярные сита 4А (2,49 г) в атмосфере Ν₂. Через 15 мин добавляли (8)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (25,1 мл, 184 ммоль, 5 экв.) и смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Добавляли ЭСМ (150 мл) и органический слой промывали водой (150 мл), сушили над сульфатом магния и выпаривали. Осадок очищали хроматографией на диоксиде кремния с использованием 0-70% смеси ЕЮАс/гексан в качестве элюента с получением 4,8 г продукта. [М+Н], вычисленное для С1₅Н1₈СШ₃О₄, 340; выявлено 340.

(В)-3-(2,3-Дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион (пример 8): (В)-5-хлор-3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (9,2 г, 27,1 ммоль, 1 экв., соединение 8Е), 2-фтор-4-йоданилин (12,9 г, 54,2 ммоль, 2 экв.), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,99 г, 2,17 ммоль, 0,08 экв.), 9,9диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (1,25 г, 2,17 ммоль, 0,08 экв.) и трет-бутоксид натрия (7,81 г, 81,4 ммоль, 3 экв.) нагревали в дегазированном безводном 1,4-диоксане (80 мл) при 100°С в течение 1 ч. При охлаждении раствор фильтровали и твердое вещество промывали посредством ЭСМ. Фильтрат выпаривали в вакууме и осадок (неочищенное 8Е) отбирали в Н2О (20 мл) и ТНЕ (20 мл). Добавляли 1н. НС1 (15 мл) и раствор нагревали при 70°С в течение 30 мин. При охлаждении осаждалось не совсем белое твердое вещество, которое собирали фильтрацией, промывали водой и сушили. Твердое вещество очищали посредством ВЭЖХ с получением 4,2 г указанного в заголовке соецинения (31%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ ч./млн 1,63 (с, 3Н), 3,38 (т, 1=6,06 Гц, 1Н), 3,41-3,51 (м, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 3,62-3,68 (м, 1Н), 3,75 (ушир.с, 1Н), 4,81 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 5,11 (д, 1=5,31 Гц, 1Н), 6,60 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=10,61 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С1₈Н1₈ЕШ₄О₄, 501; выявлено 501.

Пример 9.

(8)-5-(4-Бром-2-фторфениламино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

- 50 016312

3-Бензил-6-(метиламино)пиримидин-4(3Н)-он (соединение 5А): 6-(метиламино)пиримидин-4(3Н)он (соединение 1В) (3 г, 24 ммоль, 1 экв.), бензилбромид (5,7 мл, 48 ммоль, 2 экв.) и карбонат калия (6,96 г, 50,4 ммоль, 2,1 экв.) перемешивали в этаноле (30 мл) при ВТ в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали хроматографией на силикагеле с получением 2,25 г указанного в заголовке соединения (43%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ) δ ч./млн 2,64 (д, 1=4,29 Гц, 3Н), 4,92-5,01 (м, 2Н), 6,96 (кв, 1=4,63 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 3Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), [М+Н] вычисленное для С₁₂Н₁₃Ы₃О, 216; выявлено 216.

3-Бензил-5-гидрокси-6,8-диметилпиридо[2,3-й]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение 9В): 3бензил-6-(метиламино)пиримидин-4(3Н)-он (соединение 5А) (10 г, 46,5 ммоль, 1 экв.) и диэтилметилмалонат (16 мл, 93 ммоль, 2 экв.) нагревали в фениловом эфире (20 мл, 127 ммоль) при 240°С в течение 3 ч. Раствор охлаждали и добавляли диэтиловый эфир (100 мл). Образовывался осадок, который фильтровали и промывали простым эфиром получением 10,5 г указанного в заголовке соединения в виде желтоватокоричневого твердого вещества (76%). [М+Н], вычисленное для С₁₆Н₁₅М₃О₃, 298; выявлено 298.

3-Бензил-5-хлор-6,8-диметилпиридо[2,3-й]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение 9С): 3-бензил-5гидрокси-6,8-диметилпиридо[2,3-й]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (5,5 г, 18,5 ммоль) растворяли в избытке РОС1₃ (50 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. РОС1₃ удаляли в вакууме и осадок растворяли в ЭСМ, а затем быстро промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия до тех пор, пока не наблюдали нейтральные значения рН. Органический слой сушили над Мд§О₄ и выпаривали до сухого состояния с получением 7,3 г указанного в заголовке соединения в виде нечистого красновато-коричневого твердого вещества. [М+Н], вычисленное для С₁₆Н₁₄С1Ы₃О₂, 315; выявлено 315.

3-Бензил-5-(2-фтор-4-нитрофениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-й]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение 9Ό): 3-бензил-5-хлор-6,8-диметилпиридо[2,3-й]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (7 г, 22,2 ммоль, 1 экв.), 2-фтор-4-нитроанилин (53,8 мг, 24,4 ммоль, 1,1 экв.), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (407 мг, 0,44 ммоль, 0,02 экв.), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (257 мг, 0,44 ммоль, 0,02 экв.) и трет-бутоксид натрия (3,2 г, 0,33 ммоль, 1,5 экв.) смешивали в дегазированном безводном диоксане (50 мл) и подвергали воздействию микроволнового излучения при 115°С в течение 40 мин. При охлаждении добавляли диэтиловый эфир (50 мл). Образовывался осадок, который фильтровали и промывали простым эфиром с получением 4,1 г указанного в заголовке соединения (42%). [М+Н], вычисленное для С₂₂Н₁₈РМ₅О₄, 436; выявлено 436.

5-(4-Амино-2-фторфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-й]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение 9Е): 3-бензил-5-(2-фтор-4-нитрофениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-й]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (4,1 мг, 9,42 ммоль), гидроксид палладия (20% на углероде, 4 г) и формиат аммония (4 г, 63,4 ммоль) перемешивали в диоксане (200 мл) при 90°С в течение 4 ч в закрытом сосуде под давлением. Суспензию фильтровали и твердое вещество кипятили с обратным холодильником в ЭМЕ (20 мл) в течение 1 ч, а затем фильтровали. Это повторяли 3 раза. Фильтраты объединяли и выпаривали. Осадок растворяли в ЭМЕ (50 мл) и добавляли реагент для удаления палладия ОиаФаригс (20 г) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь фильтровали и выпаривали, добавляли простой эфир и образовывался осадок. Это твердое вещество фильтровали с получением 2 г указанного в заголовке соединения (67%). [М+Н], вычисленное для С₁5Н₁₄РМ₅О₂, 316; выявлено 316.

5-(4-Бром-2-фторфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-й]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (соединение

- 51 016312

9Р): 5-(4-амино-2-фторфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (1,15 г, 3,65 ммоль, 1 экв.) растворяли в смеси 1:1 уксусной кислоты и воды (50 мл) при 0°С. Медленно добавляли концентрированную НС1 (1,6 мл) в воде (2 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли нитрит натрия (252 мг, 3,65 ммоль, 1 экв.) в воде (800 мкл) и раствор перемешивали в течение 20 мин. Добавляли бромид меди(1) (2,62 г, 18,2 ммоль, 5 экв.) и реакционной смеси позволяли нагреться до ЯТ, а затем перемешивали в течение 1 ч при 90°С. После охлаждения смесь выпаривали в вакууме. Осадок очищали хроматографией на диоксиде кремния с элюированием 10% метанолом в ИСМ получением 754 мг указанного в заголовке соединения (54%). [М+Н], вычисленное для С₁₅Н₁₂ВгРЩО₂, 380; выявлено 380.

(8)-5-(4-Бром-2-фторфениламино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион (пример 9): гидрид натрия (25 мг, 1,32 ммоль, 5 экв.) перемешивали в безводном ИМР (200 мкл) в течение 10 мин. Добавляли 5-(4-амино-2-фторфениламино)-8-метилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион (250 мг, 0,66 ммоль, 1 экв.) в безводном ИМР (100 мкл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли (Я)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (180 мкл, 1,32 ммоль, 5 экв.) и смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 150°С в течение 45 мин. Растворитель удаляли в вакууме. Осадок (неочищенное соединение 90) отбирали в Н₂О (1 мл) и ТНР (1 мл). Добавляли 1н. НС1 (1 мл) и раствор перемешивали при ЯТ в течение 1 ч. После выпаривания в вакууме осадок очищали посредством ВЭЖХ с получением 23 мг указанного в заголовке соединения (7%). ¹Н ЯМР (400 МГц, С1Х'1₃) δ ч./млн 1,74 (с, 3Н), 3,52-3,66 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,82 (дд, 1=13,64, 8,34 Гц, 1Н), 3,94-4,00 (м, 1Н), 4,28 (дд, 1=13,52,3,16 Гц, 1Н), 6,74 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=10,23, 2,15 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₈Н₁₈ВгРЩО₄, 454; выявлено 454.

Пример 10.

(Я)-5-(4-Бром-2-фторфениламино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6,8-диметилпиридо [2,3-6] пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали способом, используемым для синтеза примера 9 посредством реакции (8)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана с соединением 9Р с последующим гидролизом посредством 1н. НС1. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ ч./млн 1,71 (с, 3Н), 3,44-3,51 (м, 1Н), 3,59 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,76-3,82 (м, 1Н), 3,91-4,01 (м, 1Н), 4,41 (дд, 1=13,64, 3,28 Гц, 1Н), 6,77 (т, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₈Н₁₈ВгРЩО₄, 454; выявлено 454.

Пример 11.

5-(4-Бром-2-фторфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали способом, используемым для примера 9 посредством реакции 2-бромэтанола с соединением 9Р. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ ч./млн 1,70 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,82 (т, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,13 (т, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,53 (с, 1Н), 6,78 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=8,21, 1,39 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=10,48, 2,15 Гц, 1Н), 10,27 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₆ВгРЩО₃, 424; выявлено 424.

Пример 12.

5-(2-Фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 9Е (1,74 г, 5,5 ммоль), которое сначала растворяли в смеси 1:1 уксусной кислоты и воды (10 мл) при 0°С. Медленно добавляли концентрированную НС1 (1,2 мл) в воде (2 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли нитрит натрия (381 мг, 5,5 ммоль, 1 экв.) в воде (800 мкл) и раствор перемешивали в течение 20 мин. Добавляли

- 52 016312 йодид калия (4,58 г, 27,6 ммоль, 5 экв.) и йод (20 мг, катализатор) и реакционной смеси позволяли нагреться до ВТ, а затем перемешивали в течение 1 ч при 90°С. После охлаждения смесь выпаривали в вакууме. Осадок очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 10% метанолом в ЭС'М с получением 1,21 г указанного в заголовке соединения (51%). [М+Н], вычисленное для С₁₅Н₁₂Е1Ы₄О₂, 427; выявлено 427.

Пример 13.

(8)-3-(2,3-Дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

Гидрид натрия (67 мг, 3,5 ммоль, 5 экв.) перемешивали в безводном ΌΜΡ (500 мкл) в течение 10 мин. Добавляли 5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (300 мг, 0,70 ммоль, 1 экв., пример 12) в безводном ΌΜΡ (300 мкл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли (В)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (180 мкл, 1,32 ммоль, 5 экв.) и смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 135°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Осадок отбирали в Н₂О (1 мл) и ТНР (1 мл). Добавляли 1н. НС1 (1 мл) и раствор перемешивали при ВТ в течение 1 ч. После выпаривания в вакууме осадок очищали посредством ВЭЖХ получением 88 мг (25%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ ч./млн 1,64 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 3,18 (д, 6=5,31 Гц, 1Н), 3,32-3,42 (м, 1Н), 3,63-3,70 (м, 1Н), 3,70-3,82 (м, 1Н), 4,24-4,38 (м, 1Н), 4,78 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 5,09 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 6,62 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=7,71, 2,15 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=10,61, 2,02 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₈Н₁₈ЕГЫ₄О₄, 501; выявлено 501.

Пример 14.

5-(2-Фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали способом, приведенным для соединения 90 реакцией 2-бромэтанола с соединением примера 12, с последующей очисткой посредством ВЭЖХ. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 1,71 (с, 3Н), 3,09-3,16 (м, 1Н), 3,44-3,51 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,78-3,86 (м, 2Н), 4,13 (т, 1=4,93 Гц, 2Н), 6,62 (т, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,34, 1,01 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=10,23, 1,89 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₆Р1Х₄О₃, 471; выявлено 471.

Пример 15.

5-(2-Фторфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде дейодированного побочного продукта из реакционной смеси примера 14. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 1,68 (с, 3Н), 3,45-3,51 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,78-3,89 (м, 2Н), 4,13 (т, 1=5,18 Гц, 2Н), 6,81-6,95 (м, 1Н), 6,96-7,20 (м, 3Н), 8,38 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С1₇Н₁₇РЫ₄О₃, 345; выявлено 345.

Пример 16.

(В)-3-(2,3-Дигидроксипропил)-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

(В)-3-(2,3-Дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион (200 мг, 0,4 ммоль, пример 8), триметилсилилацетилен (66 мкл, 0,6 ммоль), триэтиламин (84 мкл, 0,6 ммоль), йодид меди(14 мг, катализатор) и дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) (14 мг,

- 53 016312

0,02 ммоль) смешивали в ТНЕ (2 мл). Смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 120°С в течение 20 мин. Растворитель удаляли в вакууме и осадок растворяли в метаноле. Добавляли карбонат калия (50 мг) и раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч. После фильтрации и выпаривания осадок очищали посредством ВЭЖХ с получением 119 мг указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ ч./млн 1,79 (с, 3Н), 3,11 (с, 1Н), 3,54-3,66 (м, 3Н), 3,82-3,90 (м, 1Н), 3,94-4,02 (м, 1Н), 4,30 (дд, 1=14,15, 3,79 Гц, 1Н), 6,67 (т, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,21, 0,88 Гц, 1Н), 7,21-7,25 (м, 1Н), 8,27 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₂₀Н1₉ЕЫ₄О₄, 399; выявлено 399.

Пример 17. 6-Фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

К смеси 3-бензил-5-(2-фтор-4-нитрофениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона (42 мг, 0,1 ммоль, 1 экв., соединение 5Ό) в ацетонитриле (1 мл) добавляли бис-(тетрафторборат)(1хлорметил-4-фтор-1,4-диазониябицикло[2.2.2]октана 35 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь облучали микроволновым излучением при 82°С в течение 10 мин. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали флэш-хроматографией посредством 1:9 МеОН:ЭСМ с получением требуемого продукта 17А (10 мг, выход 23%). [М+Н], вычисленное для С^Н^Е^О^ 440; выявлено 440.

К смеси 3-бензил-6-фтор-5-(2-фтор-4-нитрофениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона 17А (1,1 г, 2,5 ммоль, 1 экв.) и гидроксида палладия на углероде (20% массы, 1,29 г) в 1,4-диоксане (30 мл) в закрытой пробирке добавляли формиат аммония (1,19 г, 18,8 ммоль, 7,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и нагревали в ЭМЕ при 90°С в течение 30 мин для высвобождения большего количества продукта. Этот процесс повторяли до тех пор, пока ЭМЕ уже не содержал более продукта. Затем в объединенный раствор, содержащий продукт, добавляли ОнабгаРиге ТИ (1 г) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением требуемого продукта 17В (541 мг, выход 68%). [М+Н], вычисленное для С1₄Н₁₁Е₂Н₅О₂, 320; выявлено 320.

К смеси 5-(4-амино-2-фторфениламино)-6-фтор-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона 17В (529 мг, 1,66 ммоль, 1 экв.) в уксусной кислоте (5 мл) и воде (5 мл) добавляли раствор концентрированной хлористо-водородной кислоты (0,7 мл) в воде (0,9 мл) при 0°С. Затем капельно добавляли нитрит натрия (116 мг, 1,66 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Быстро добавляли йодид калия (1,4 г, 8,3 ммоль, 5 экв.) и йод (17 мг) в воде и реакционной смеси позволяли нагреться до температуры окружающей среды, с последующим нагреванием при 70°С в течение 30 мин. Затем смесь экстрагировали 5%:5%:90% МеОН:ЭСМ:Н₂О и органический слой концентрировали в вакууме. Осадок растирали в метаноле и очищали флэш-хроматографией с помощью 5:95 МеОН:ЭСМ с получением требуемого продукта 17С (186 мг, выход 26%). [М+Н], вычисленное для С1₄Н₉Е₂1Ы₄О₂, 431; выявлено 431.

К смеси 6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона 17С (60 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) и йодида калия (39 мг) в ЭМЕ (3 мл) добавляли карбонат цезия (135 мг, 0,42 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Затем добавляли 2-бромэтанол (0,1 мл, 1,4 ммоль, 10 экв.) и реакционную смесь облучали микроволновым излучением при 140°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали посредством предварительной ЬС/М8 (30-55% СН₃СЫ в Н₂О) с получением 6-фтор-5-(2-фтор-4йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона (пример 17) в виде не совсем белого твердого вещества (25 мг, выход 38%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 3,59 (с, 3Н), 3,67 (дд, 1=2,53, 1,26 Гц, 2Н), 4,05 (т, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,98 (ушир.с, 1Н), 6,99 (тд, 1=8,65, 5,43 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,34, 0,76 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=10,36, 1,77 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 10,22 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), [М+Н], вычисленное для С1бН₁₃Е₂1Ы₄О₃, 475; выявлено 475.

Пример 18.

(К)-3-(2,3-Дигидроксипропил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

- 54 016312

К раствору (К)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона (пример 6) (1 г, 2,06 ммоль, 1 экв.) в ОМЕ (19 мл) капельно добавляли смесь 8е1ес1Г1иог® (801 мг, 2,26 ммоль, 1,1 экв.) в ацетонитриле (9 мл) и ОМЕ (5 мл) при температуре окружающей среды при перемешивании в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при температуре окружающей среды и фильтровали. Фильтрат очищали предварительной ЬС/М8 (30-55% СН₃С№ в Н₂О) с получением (К)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона (пример 18) в виде не совсем белого твердого вещества. Выделенное исходное вещество подвергали тем же условиям реакции с получением второй партии продукта. Общий выход продукта составил 347 мг (выход 33%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ ч./млн 3,36-3,40 (м, 1Н), 3,43-3,50 (м, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,61-3,72 (м, 1Н), 3,72-3,82 (м, 1Н), 4,27-4,37 (м, 1Н), 4,78-4,87 (м, 1Н), 5,14 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 6,93-7,03 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,65-7,74 (м, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 10,25 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), [М+Н], вычисленное для С1₇Н1₅Е₂Ш₄О₄, 505; выявлено 505.

Пример 19.

(8)-3-(2,3-Дигидроксипропил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

К раствору (8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона (пример 5) (1,25 г, 2,58 ммоль, 1 экв.) в ОМЕ (26 мл) добавляли смесь 8е1есЙ1иог® (1,187 г, 3,35 ммоль, 1,3 экв.) в ацетонитриле (26 мл). Реакционную смесь облучали микроволновым излучением при 82°С в течение 10 мин и фильтровали. Фильтрат очищали предварительной ЬС/М8 (30-55% Ο4^Ν в Н₂О) с получением (8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-5-(2-фтор-4йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона (пример 19) в виде не совсем белого твердого вещества (331 мг, выход 25%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ ч./млн 3,36-3,42 (м, 1Н), 3,423,51 (м, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,63-3,72 (м, 1Н), 3,73-3,81 (м, 1Н), 4,32 (дд, 1=13,14, 3,03 Гц, 1Н), 4,79 (ушир.с, 1Н), 5,10 (ушир.с, 1Н), 6,98 (тд, 1=8,46, 5,31 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=8,46, 1,14 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=10,36, 1,77 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 10,24 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), [М+Н], вычисленное для С1₇Н1₅Е₂Ш₄О₄, 505; выявлено 505.

Пример 20.

(К)-5-(4-Бром-2-фторфениламино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

К смеси 5-(4-амино-2-фторфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона 5Е (5 г, 16,6 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (125 мл) и воде (84 мл) добавляли раствор 1н. бромисто-водородной кислоты (35 мл) при 0°С. Затем капельно добавляли нитрит натрия (2,29 г, 33,2 ммоль, 2 экв.) в воде (25 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Добавляли бромид калия (7,14 г, 50 ммоль, 3 экв.) в воде (16 мл) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме. Осадок фильтровали с получением требуемого твердого продукта 20А, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. [М+Н], вычисленное для ОДсВгЕ^О^ 365; выявлено 365.

К смеси (К)-5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-8метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона 20А (1,59 г, 4,37 ммоль, 1 экв.) и йодида калия (50 мг) в ОМЕ (10 мл) добавляли карбонат цезия (2,134 г, 6,55 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали

- 55 016312 при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Затем добавляли (8)-4-(хлорметил)-2,2-диметил1,3-диоксолан (1,8 мл, 13,1 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь облучали микроволновым излучением при 140°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали предварительной ЬС/Μδ (40-90% СΗзСN в Н₂О). Осадок (20В) обрабатывали 2:1 ТНР:НС1 (1Н) при температуре окружающей среды в течение ночи с получением требуемого продукта 20С. [М+Н], вычисленное для СпН^гЕЩОд, 439; выявлено 439.

Пример 20 получали в виде не совсем белого твердого вещества с использованием способа, аналогичного способу, описанному для синтеза примера 19, за исключением того, что вместо (8)-3-(2,3дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона использовали (В)-5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион 20С. ¹Н ЯМР (400 МГц, ΜΚ'ΟΙ)) δ ч./млн 3,57 (д, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,76 (дд, 1=13,52, 8,97 Гц, 1Н), 3,89-3,98 (м, 1Н), 4,38 (дд, 1=13,64, 3,03 Гц, 1Н), 7,09 (тд, 1=8,65, 4,67 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=10,23, 1,64 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=10,36, 2,27 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₅ВгЕ₂Щ0₄, 457; выявлено 457.

Пример 21.

(8)-3-(2,3-Дигидроксипропил)-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6-фтор-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7 (3Н,8Н)дион

К смеси (8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона (пример 19) (42 мг, 0,08 ммоль, 1 экв.), трифенилфосфина (1 мг, 0,003 ммоль, 0,04 экв.), триэтиламина (0,017 мл, 0,12 ммоль, 1,5 экв.) и дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (3 мг, 0,004 ммоль, 0,05 экв.) в ТНР (3 мл) добавляли этинилтриметилсилан (0,018 мл, 0,12 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Затем добавляли каталитическое количество йодида меди(1) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали флэш-хроматографией с помощью 1:9 ΜеΟΗ:^СΜ с получением требуемого продукта 21 А. [М+Н] вычисленное для С₂₂Н₂₄Р₂Щ0₄81, 475; выявлено 475.

К смеси (8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-((триметилсилил)этинил)фениламино)-8метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона 21А в ТНР (3 мл) добавляли 1 М раствор ТВАР (0,14 мл, 0,14 ммоль, 1,75 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали флэш-хроматографией с помощью 2:8 МеОН:^СΜ с получением требуемого продукта (8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6-фтор-8метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона (пример 21) в виде не совсем белого твердого вещества (10 мг, выход 30%). ΊI ЯМР (400 МГц, \1е01)) δ ч./млн 3,54 (с, 1Н), 3,60 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,75-3,83 (м, 1Н), 3,93-4,00 (м, 1Н), 4,41 (дд, 1=13,52, 2,91 Гц, 1Н), 7,11 (тд, 1=8,15, 5,68 Гц, 1Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 8,40 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для СЩ^гЩОд, 403; выявлено 403.

Пример 22.

(В)-3-(2,3-Дигидроксипропил)-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6-фтор-8-метилпиридо[2,3б] пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион

Пример 22 получали в виде не совсем белого твердого вещества с использованием способа, аналогичного способу, описанному для примера 21, за исключением того, что вместо (8)-3-(2,3дигидроксипропил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона использовали (В)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ ч./млн 3,37-3,41 (м, 1Н),

- 56 016312

3,43-3,50 (м, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,63-3,72 (м, 1Н), 3,73-3,83 (м, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 4,30-4,38 (м, 1Н), 4,84 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 5,14 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,08-7,18 (м, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,59, 1,26 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=11,49, 1,64 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 10,34 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₉Н₁₆р2МО₄, 403; выявлено 403.

Пример 23. (К)-№(4-(3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-8-метил-4,7-диоксо-3,4,7,8-тетрагидропиридо[2,36]пиримидин-5-иламино)-3-фторфенил)метансульфонамид

Соединение 23А получали с использованием способа, аналогичного способу, описанному для синтеза соединения 20В, за исключением того, что вместо 5-(4-бром-2-фторфениламино)-8метилпиридо[2,3-6]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона (20А) использовали 5-(4-амино-2-фторфениламино)-8метилпиридо[2,3-6]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион (5Е). [М+Н], вычисленное для С₂₀Н₂₂Р^О₄ 416; выявлено 416.

Смесь (К)-5-(4-амино-2-фторфениламино)-3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-8-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона 23 А (77 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) и пиридина (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Добавляли метансульфонилхлорид (0,021 мл, 0,19 ммоль, 1,45 экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали предварительной Б С/М 8 (30-55% СН₃С№ в Н₂О) с получением требуемого продукта 23В (62 мг, выход 68%). [М+Н], вычисленное для С₂1Н₂₄Р^О₆8, 494; выявлено 494.

Соединение 23С получали с использованием способа, аналогичного способу, описанному для синтеза соединения 20С, за исключением того, что вместо (К)-5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-((2,2диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-8-метилпиридо [2,3-6]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона (20В) использовали (К)-№(4-(3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-8-метил-4,7-диоксо-3,4,7,8-тетрагидропиридо[2,3-6]пиримидин-5-иламино)-3-фторфенил)метансульфонамид (23В). [М+Н], вычисленное для

С1₈Н₂₀Р^О₆8, 454; выявлено 454.

(К)-№(4-(3-(2,3-Дигидроксипропил)-6-фтор-8-метил-4,7-диоксо-3,4,7,8-тетрагидропиридо[2,3-6]пиримидин-5-иламино)-3-фторфенил)метансульфонамид (пример 23) получали в виде не совсем белого твердого вещества с использованием способа, аналогичного способу, описанному для синтеза примера 19, за исключением того, что вместо (8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8метилпиридо[2,3-6]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона использовали (К)-№(4-(3-(2,3-дигидроксипропил)-8метил-4,7-диоксо-3,4,7,8-тетрагидропиридо [2,3-6] пиримидин-5-иламино )-3-фторфенил)метансульфонамид (23С). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ ч./млн 3,04 (с, 3Н), 3,45 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 3,48 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 3,60-3,71 (м, 1Н), 3,72-3,82 (м, 1Н), 4,32 (дд, 1=13,01, 2,65 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=12,38, 2,27 Гц, 1Н), 7,22 (тд, 1=8,97, 4,55 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 9,94 (с, 1Н), 10,20 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), [М+Н], вычисленное для С1₈Н₁₉Р^₅О₆8, 472; выявлено 472.

Пример 24.

3-(1,3-Дигидроксипропан-2-ил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-6]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

- 57 016312

К смеси 5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона 5Е (41 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) и каталитического количества йодида калия в ΌΜΕ (1 мл) добавляли карбонат калия (21 мг, 0,15 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Затем добавляли 1-хлор-2,4-динитробензол (22 мг, 0,11 ммоль, 1,1 экв.) и реакционную смесь облучали микроволновым излучением при 80°С в течение 30 мин, а затем при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали предварительной ЬС/М8 (50-75% СΗ₃СN в Н₂О) с получением 3-(2,4-динитрофенил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)-диена, соединения 24А, в виде желтого твердого вещества (18 мг, выход 31%). ¹Н ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ ч./млн 3,78 (с, 3Н) 6,09 (с, 1Н), 7,17-7,24 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,72-7,80 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,75 (дд, 1=8,46, 2,65 Гц, 1Н), 9,12 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 9,83 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₂₀Н₁₂ЕГЦ5О₆, 579; выявлено 579.

К смеси 3-(2,4-динитрофенил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона 24А (18 мг, 0,03 ммоль, 1 экв.) в ОМЕ (0,3 мл) добавляли 2-аминопропан-1,3-диол (29 мг, 0,3 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали предварительной ЬС/М8 (30-55% СΗ₃СN в Н₂О) с получением 3-(1,3дигидроксипропан-2-ил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)-диона примера 24 в виде не совсем белого твердого вещества (10 мг, выход 66%). ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 3,65 (с, 3Н), 3,87-3,95 (м, 2Н), 4,04 (дд, 1=11,87, 7,07 Гц, 2Н), 4,88-4,90 (м, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 7,29 (т, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,57-7,69 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₆ЕШ₄О₄, 487; выявлено 487.

Пример 25.

3-(1,3-Дигидроксипропан-2-ил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

Пример 24 (65 мг, 0,13 ммоль) перемешивали в ОМЕ (0,25 мл) при 80°С. Капельно добавляли вязкий раствор 8е1есЙ1иог® (52 мг, 0,15 ммоль) в ^ΜΕ/СΗ₃СN (1:2, 0,75 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Очистка препаративной ВЭЖХ дала 20,1 мг (30%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОО-б₄) δ ч./млн 10,40 (ушир.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,42-7,57 (м, 2Н), 6,96 (тд, 1=8,72, 5,05 Гц, 1Н), 4,72-4,82 (м, 1Н), 4,03 (дд, 1=12,00, 7,20 Гц, 2Н), 3,90 (дд, 1=12,00, 4,80 Гц, 2Н), 3,72 (с, 3Н). МС (Е8) [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₅Е₂Ш₄О₄, 505; выявлено 505.

Пример 26.

5-(2-Фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтокси)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион

3-(2-трет-Бутоксиэтокси)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион (соединение 26А): соединение 5Е (250 мг, 0,61 ммоль), карбонат калия (209 мг, 1,51 ммоль) и 1-хлор-2,4-динитробензол (307 мг, 1,51 ммоль) перемешивали в ОМА при 80°С в течение 1,5 ч. Добавляли О-(2-трет-бутоксиэтил)гидроксиламин при к.т. и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Очистка препаративной НРЬС дала 43 мг (12%) указанного в заголовке соединения в виде

- 58 016312 не совсем белого твердого вещества. МС (Е8) [т+Н], вычисленное для С₂₀Н₂₂Р1И₄О₄, 529; выявлено 529. 5-(2-Фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтокси)-8-метил-3Н,8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-4,7дион (пример 26): соединение 26 А (43 мг, 0,081 ммоль) растворяли в ТРА (0,8 мл) и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Очистка препаративной ВЭЖХ дала 10,8 мг (29%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ ч./млн 8,92 (с, 1Н), 7,80 (дд, 1=10,11, 2,02 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,59, 1,26 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=8,46 Гц, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 4,99 (ушир.с, 1Н), 4,29-4,38 (м, 2Н), 3,64-3,78 (м, 2Н), 3,50 (с, 3Н). МС (Е8) [М+Н] вычисленное для С₁₆Н₁₄Р1И₄О₄, 473; выявлено 473.

Пример 27. (Я)-3-(2,3-Дигидроксипропокси)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

5Г Пример 27

Соединение 5Р (1,31 г, 3,17 ммоль), карбонат калия (1,1 г, 7,92 ммоль) и 1-хлор-2,4-динитробензол (1,60 г, 7,92 ммоль) перемешивали в ОМА при 80°С в течение 2 ч. Добавляли (Я)-О-((2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил)метил)гидроксиламин (4,66 г, 31,7 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Очистка препаративной ВЭЖХ дала 210 мг (13%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного желтого твердого вещества (удаление защитной группы происходило при концентрировании очищенных фракций, содержащих 0, 5% ТРА). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ ч./млн 10,18 (с, 1Н) 8,93 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1=10,11, 1,77 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=7,58, 1,01 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=8,46 Гц, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 4,39 (дд, 1=10,74, 3,16 Гц, 1Н), 4,21 (дд, 1=10,61, 7,33 Гц, 1Н), 3,82-3,88 (м, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 3,42-3,46 (м, 2Н). МС (Е8) [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₆Р1М₄О₅, 503; выявлено 503.

Пример 28.

(Я)-3-(2,3-Дигидроксипропокси)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3б] пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион

Пример 27 (110 мг, 0,22 ммоль) перемешивали в ЭМЕ (0,5 мл) при к.т. Капельно добавляли вязкий раствор 8е1ес1Диог® (86 мг, 0,24 ммоль) в ОМР/СНзСИ (1:2, 1,5 мл) при к.т. и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Очистка препаративной ВЭЖХ дала 78 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ ч./млн 9,88 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=10,11 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,00 (тд, 1=8,65, 5,18 Гц, 1Н), 5,12 (ушир.с, 1Н), 4,74 (ушир.с, 1Н), 4,39 (дд, 1=10,36, 2,78 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 1=10,48, 7,20 Гц, 1Н), 3,81-3,87 (м, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,38-3,47 (м, 2Н). МС (Е8) [т+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₅Р₂1М₄О5, 521; выявлено 521.

Пример 29.

(Я)-5-(4-Бром-2-фторфениламино)-6-хлор-3-(2,3-дигидроксипропил)-8-метилпиридо [2,3б] пиримидин-4,7(3Н,8Н) дион

20С Пример 2в

Соединение 20С (60 мг, 0,136 ммоль) растворяли в 2 мл ЭСМ. Добавляли ΝΕ8 (22 мг, 0,165 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Пример 29 (35,3 мг, 54%) выделяли разделением посредством препаративной ВЭЖХ. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,50 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,68 (д, 1=4 Гц, 2Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₅ВгС1РМ₄О₄, 475; выявлено 475.

Пример 30.

6-Хлор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин- 59 016312

4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали тем же способом синтеза, что и для примера 29, с использованием примера 2 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 8,20 (с, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 6,75 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,11 (т, 1=5,04 Гц, 2Н), 4,00 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 3,66 (с, 3Н), [М+Н], вычисленное для С₁₆Н₁₃С1РШ₄О₃, 491; выявлено 491.

Пример 31.

5-(2-Фтор-4-йодфениламино)-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что и для синтеза примера 2 с использованием 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пирана в качестве исходного вещества вместо соединения 2В. ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 8,19 (с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 4,19 (т, 1=5,04 Гц, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,05 (м, 2Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₆РШ₄О₃, 471; выявлено 471.

Пример 32.

6-Хлор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что и для синтеза примера 29 с использованием примера 31 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 8,21 (с, 1Н) 7,44 (м, 2Н), 6,74 (т, 1=8,36 Гц, 1Н), 4,19 (т, 1=6,56 Гц, 2Н), 3,69 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,04 (м, 2Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₅С1РШ₄О₃, 505; выявлено 505.

Пример 33.

5-(4-Бром-2-фторфениламино)-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что и для синтеза примера 2 с использованием 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пирана в качестве исходного вещества вместо соединения 2В и 4-бром-2-фторанилина вместо 2-фтор-4-йоданилина для стадии замещения тозилата. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ 8,48 (с, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 5,70 (с, 1Н), 4,15 (т, 1=6,84 Гц, 2Н), 3,63 (м, 5Н), 2,00 (м, 2Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₆ВгРЩО₃, 423; выявлено 423.

Пример 34.

5-(4-Бром-2-фторфениламино)-6-хлор-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

- 60 016312

Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что и для синтеза примера 29 с использованием примера 33 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭСР) δ 8,22 (с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 6,90 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,19 (т, 1=б,32 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=б,04 Гц, 2Н), 2,04 (м, 2Н), [М+Н], вычисленное для С|-Н|₅В^С1ΡN.₁О₃. 459; выявлено 459.

Пример 35.

5-(4-Бром-2-хлорфениламино)-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо [2,3-б] пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что и для синтеза примера 2, с использованием 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пирана в качестве исходного вещества вместо соединения 2В и 4-бром-2-хлоранилина вместо 2-фтор-4-йоданилина для стадии замещения тозилата. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,48 (с, 1Н) 7,74 (с, 1Н) 7,51 (м, 2Н) 5,76 (с, 1Н) 4,15 (т, 1=б,84 Гц, 2Н) 3,63 (м, 5Н) 2,00 (м, 2Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₆ВгС1Р^О₃, 441; выявлено 441.

Пример 3б.

5-(4-Бром-2-хлорфениламино)-б-хлор-3 -(3 -гидроксипропил)-8-метилпиридо [2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что и для синтеза примера 29, с использованием примера 35 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭСР) δ 8,22 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,29 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,б Гц, 1Н), 4,20 (т, 1=б,б Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=б,б Гц, 2Н), 2,05 (м, 2Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₅ВгС1₂Н₄О₃, 475; выявлено 475.

Пример 37.

3-(2-(Диметиламино)этил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что и для синтеза соединения 5С, с использованием соединения 5Р и гидробромида 2-бром-Ы,№диметилэтанамина в качестве исходных веществ. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,57 (с, 1Н), 7,б8 (м, 2Н), 7,33 (т, 1=8,36 Гц, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 4,51 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,бб (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,09 (с, 6Н), [М+Н], вычисленное для С₁₈Н₁₉РШ₅О₂, 484; выявлено 484.

Пример 38.

5-(2-Фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что и для синтеза соединения 5С, с использованием соединения 5Р и 1-бромпропан-2-ола в качестве исходных веществ. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 8,17 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,24 (т, 1=8,84 Гц, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,57 (м, 4Н), 1,35 (д, 1=б,32 Гц, 3Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₆РГЫ₄О₃, 471; выявлено 471.

Пример 39.

(8)-3-(2,4-Дигидроксибутил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

- 61 016312

Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что и для синтеза примера 2, с использованием (8)-4-(бромметил)-2-фенил-1,3-диоксана в качестве исходного вещества вместо соединения 2В. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН) δ 8,44 (с, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,33 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,80 (м, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 1,83 (м, 2Н), [М+Н], вычисленное для С₁₈Н₁₈РШ₄О₄, 501; выявлено 501.

Пример 40.

6-Хлор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-й]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что и для синтеза примера 29 с использованием примера 38 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,48 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 6,92 (т, 1=8,84 Гц, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,81 (м, 4Н), 1,32 (д, 1=6,32 Гц, 3Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₅С1РШ₄О₃, 505; выявлено 505.

Пример 41.

(8)-5-(4-Бром-2-фторфениламино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-8-метилпиридо[2,3й] пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион

Пример 41

Соединение 20А (1 г, 2,73 ммоль), (К)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (2 г, 13,3 ммоль), Сз₂СО₃ (1,7 г, 5,43 ммоль) и ΚΙ (0,45 г, 2,73 ммоль) смешивали в 10 мл ΌΜΡ и нагревали с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали для удаления Сз₂СО₃ и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией с получением соединения 41 (200 мг, 15%). [М+Н], вычисленное для С₂₀Н₂₀ВгР^О₄, 479; выявлено 479.

Соединение 41А (100 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали 2:1 ТНР:НС1 (1н.) при температуре окружающей среды в течение ночи с получением соединения 41В. Соединение 43В (43 мг, 47%) выделяли разделением посредством препаративной ВЭЖХ. [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₆ВгР^О₄, 439; выявлено 439.

Соединение 41В (43 мг, 0,098 ммоль), 8е1ес1йиог® (31,5 мг, 0,089 ммоль) смешивали в 1 мл ΌΜΡ и 1 мл ί.Ή₃ί’Ν. Смесь нагревали при 80°С в течение 10 мин. Пример 41 (10 мг, 22,3%) получали очисткой посредством препаративной ВЭЖХ. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,39 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,60 (д, 1=4 Гц, 2Н), [М+Н], вычисленное для С₁₇Н₁₅ВгР₂К|О₄, 457; выявлено 457.

Пример 42.

3-Бензил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что и для синтеза соединения 2С, с

- 62 016312 использованием соединения 5С вместо соединения 2Е в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, МсОЭ) δ 8,62 (с, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,37 (м, 6Н), 5,72 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), [М+Н], вычисленное для С₂1Н₁₆ЕШ₄О₂, 503; выявлено 503.

Пример 43.

3-(1,3-Дигидроксипропан-2-ил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что и для синтеза примера 24, с использованием примера 12 вместо соединения 5Е в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, МсОЭ) δ 8,45 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,60 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,0 (м, 3Н), 3,91 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 1,7 (с, 3Н), [М+Н], вычисленное для С1₈Н1₈ЕШ₄О₄, 501; выявлено 501.

Пример 44.

(8)-3-(2,3-Дигидроксипропил)-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)дион

Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что и для синтеза примера 16 с использованием примера 13 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ ч./млн 1,79 (с, 3Н), 3,11 (с, 1Н), 3,54-3,66 (м, 3Н), 3,82-3,90 (м, 1Н), 3,94-4,02 (м, 1Н), 4,30 (дд, 1=14,15, 3,79 Гц, 1Н), 6,67 (т, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,21, 0,88 Гц, 1Н), 7,21-7,25 (м, 1Н), 8,27 (с, 1Н), [М+Н], вычисленное для С₂₀Н1₉ЕфО₄, 399; выявлено 399.

В дополнение к указанному выше приведенные выше схемы реакции и их варианты можно использовать для получения следующих соединений:

I

2-фтор-5-(2-фтор-4йодфениламино)-3,8диметилпиридо[2/30}пиримидин-4,7(ЗН,8Н)-дион

5- (2-фтор-4-йодфениламино) 3,8-диметил-2(метиламино)пиридо(2,3^ ά]пиримидин-4,7 (ЗН,ЗН)-дион

- 63 016312

^РХГ'	о „Ж
	Ν Ι\|Ι Ί3 5- (2-фтор-4-йодфениламино) -
5-(2-фтор-4-йодфениламино)-
2, З_г8-триметилпиридо[2,3-	1,8-диметилпиридо[2,3-
ά]пиримидин-4,7(ЗН,8Н)-дион	ά]пиримидин-4,7(ΙΗ,8Н)-дион
	„Ж
м Ν \|>\|·χ>	0% N (\|\| Ю
X О νη₂	Г ΗΝ^-,0
3-(5-(2-фтор-4-	Ν-(2-(5-(2~фтор-4-
йодфениламино)-8-метил-4,7-	йодфениламино)-З-метил-4,7-
диоксо-7,8-дигидропиридо[2,3-	диоксо-7,8-дигидропиридо[2,3-
й]пиримидин-1(4Н)-	ά]пиримидин-1 (4 Н} -
ил)проланамид	ил)этил)ацетамид
онЖ	Л
М_о	м.
	NN 0 ¹
ОН	ΗΝ_χ
5-(2™фтор-4’йодфениламино)-1-	2-(5-(2-фтор-4-йодфенилаыино)-
(2-гидроксиэтил)-8-	8-метил-4,7-диоксо-7,8-
метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-	дигидрспиридо[2,З-άΙпиримидин-
4,7(ΙΗ,8Н >-дион	1 (4Н)-ил)-Ν-метилацетамид
Ν X) 1-этил-5-(2-фтор-4-	. · Ν Ν^Ο
3-цив:лолропил-5- (2-фтор-4-
йодфениламино)-8-	йодфениламино} -8 -
метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-	метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-
4,7(ΙΗ,8Н)-дион	4,7 (ЗН,8Н)-дион

- 64 016312

θΙχ-χ^Χ-χ^Γ XX О нм ДОЖЛА ^он ч^лр₀ (3)-5-(4-бром-2хлорфениламино)-3-(2,3дигидроксипропил) -8метилпиридо[2,З-ά]пиримидин- 4,7 (ЗН,8Н)-дион	^но> о наЖ> (3)-3-(2,3дигидроксипропокси)-5-(2-фтор4-йодфениламино)-8метилпиридо{2,З-ά]пиримидин4,7 (ЗН,8Н)-дион
'V О	хг 0 ΗΝ^^
	^Η2Ν^Ά\
N Г\|1 О	X XX Ν Ν □
3- (2-аминоэтокси) -5- (2-фтор-	3- (3-аминопропил) -5- (2-фтор~4-
4-йодфениламино)-8-	йодфениламино)-8-
метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-	метилпиридо [2,3-<4] пиримидин-
4,7(ЗН,8Н)-дион	4,7(ЗН, 8Н)-дион
хг О ΗΝ	хг 0 ΗΝ
	гтж^лгч
X XX N N О	нА
3-(2-аминоэтил)-5-(2-фтор-4~	5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-
йодфениламино)-8-	метил-3-(пирролидин-3-
метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-	илметил)пиридо[2,3-
4,7(ЗН,8Н)-дион	ά]пиримидин-4,7(ЗН,8Н)-дион
^с,хг 11	Ж' 0 ΗΝ^Χ
ЖЖ ЛЖ	НО'Ж'Ж \|<Ч
он	5н ДО Ж
Ν ΙΧΙ Ο	N N О
(3)-5-(2-хлор-4-	(5)-5-(4—бром-2-
йодфениламино)-3-(2,3-	фторфениламино)-3-(2, 3-
дигидроксипропил)-8-	дигидроксипропил)-8-
метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-	метилпиридо[2,З-ά]пиримидин-
4,7(ЗН,9Н)-дион	4,7(ЗН,8Н)-дион
^РХТ’ 0 ΗΝ	ХУ 0 ΗΝ
НО Ν 'ΧΖ'' он У ЖЖ,, N у 0	нЖДОмДОДО он ЖЖ-„ N °
(5)-3-(2,3-дигидроксипропил)-	(Р.) -3- (2, 3-дигидроксипропил) -
5-(2-фтор-4-йодфениламино)-	5- (2-фтор-4-йодфениламино) -
б,8-диметилпиридо[4,3-	6,8-диме тилпиридо[4,3-
ά]пиримидин-4,7(ЗН,6Н)-дион	ά] пиримидин-4,7 (ЗН, 6Н) - дион
^РХГ' 0 ΗΝ ⁴^	ХГ
	нЖ-жДОЧт
-АЖ
N О	N [А
5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-	5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-
(2-гидроксиэтокси)-6,8-	(3-гидроксипропил)-б,8-
диме тилпиридо{4,3-	диметилпиридо{4,З-ά]пиримидин-
ά]пиримидин-4,7(ЗН,6Н)-дион	4,7(ЗН,6Н)-ДИОН
0	^РХУ нЖ
ДО	т <
	Аж
N
5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-6,8-
диметилпиридо [4, 3-<4] пиримидин-4,7 (ЗН, 6Н) -дион

Биологическое тестирование.

Активность соединений в качестве ингибиторов МЕК можно оценивать ίη νίίτο, ίη νίνο или в кле

- 65 016312 точной линии. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно подвергать скринингу в отношении активности против одной или нескольких МЕК. Ниже представлены анализы активности против МЕК1 и ЕКК1.

Очищенные МЕК1, МЕК2 и ЕКК1 можно получать следующим образом.

Для МЕК1 ДНК, кодирующую остатки 2-393 (бе1 аа 32-51, 8218Е/8222Э) полноразмерной последовательности фермента человека, можно амплифицировать посредством ПЦР и клонировать в участки ВатН1/ХЬа1 в рЕакГЬас (Г^Итодеи), которая включает 6-гистидиновую метку на Ν-конце. Делецию остатков 32-51 и две мутации, 8218Е и 8222Ό, можно вносить быстросменной ПЦР. 8ЕО ГО NО: 1 соответствует остаткам 2-393 с делецией остатков 32-51 и мутациями 8218Е/8222Э и с Ν-концевой 6гистидиновой меткой. 8ЕО ГО NО: 2 представляет собой последовательность ДНК, которую использовали для кодирования 8ЕО ГО NО: 1.

Для МЕК2 ДНК, кодирующую остатки 1-400 (8222Е/8226Э) полноразмерной последовательности фермента человека, можно амплифицировать посредством ПЦР и клонировать в рЕакГЬас (Iην^ΐ^οдеη), которая включает 6-гистидиновую метку на Ν-конце. Две мутации, 8222Е и 8226Ό, можно вносить быстросменной ПЦР. 8ЕО ГО NО: 3 соответствует остаткам 1-400 с мутациями 8222Β/8226Ό, и с Νконцевой 6-гистидиновой меткой и 8ЕО ГО NО: 4 представляет собой последовательность ДНК, которую использовали для кодирования 8ЕО ГО NО: 3.

Для ЕКК1 ДНК, кодирующую остатки 1-379 полноразмерной последовательности фермента человека, можно амплифицировать посредством ПЦР и клонировать в участки 8та1Г/8а1Г рСЕХ-6р-3 (СЕ НеаНйсаге), которая включает метку С8Т на Ν-конце. 8ЕО ГО NО: 5 соответствует остаткам 1-379 с Νконцевой меткой С8Т. 8ЕО ГО NО: 6 представляет собой последовательность ДНК, которую использовали для кодирования 8ЕО ГО NО: 5.

Рекомбинантный бакуловирус, включающий конструкции МЕК1 и МЕК2, можно получать транспозицией с использованием системы Вас-!о-Вас (Iην^ΐ^οдеη). Вирусные смывы с высокими титрами можно получать посредством инфекции клеток 8робор1ега Ггцд1регба 8Г9; экспрессию рекомбинантного белка можно проводить посредством инфекции 8робор1ега Ггцд1регба 8Г9 (Гηνй^οдеη) в 5-л ХУахе ВюгеасЮгк (ХУахе В1о!есй).

Рекомбинантный белок можно выделять из клеточных экстрактов, пропуская их над смолой РгоВопб (Iпν^ΐ^οдеп). Затем частично очищенные экстракты всей МЕК1 можно далее очищать высокоэффективной жидкостной хроматографией на смоле для гель-фильтрации 8ЕС2000. Чистоту белков МЕК1 и МЕК2 можно определять на денатурирующем геле 8Э8-РАСЕ. Затем очищенные МЕК1 и МЕК2 можно концентрировать до конечной концентрации 3,4 и 5,4 мг/мл соответственно. Белки можно либо хранить при -78°С в буфере, содержащем 50 мМ ТК18-НС1 рН 7,6, 250 мМ №С1, 0,1 мМ ЭДТА и 0,125 мМ ТСЕР, либо при -20°С в присутствии глицерина (конечная концентрация глицерина 50%).

Рекомбинантный белок, включающий конструкции ЕКК1, можно получать трансформацией экспрессирующего вектора в штамм Е. сой НЭ5(/. (Г^Итоден). Для экспрессии белка ЕКК1 трансформированный штамм Е. сой можно культивировать при 37°С до ОЭ 0,6, а затем индуцировать добавлением ГРТС до конечной концентрации 0,5 мМ и продолжать культивировать клетки в течение ночи при 25°С.

Рекомбинантный белок ЕКК1 можно выделять из клеточных экстрактов, пропуская их над смолой С1и1а11иопе (Атегкйат). Затем частично очищенные экстракты ЕКК1 можно далее очищать высокоэффективной жидкостной хроматографией на смоле для гель-фильтрации Вю8ер 8ЕС2000. Чистоту белка ЕКК1 можно определять на денатурирующем геле 8Э8-РАСЕ. Затем очищенную ЕКК1 можно концентрировать до конечной концентрации 1,9. Белки можно либо хранить при -78°С в буфере, содержащем 25 мМ ТКГ8-НС1 рН 7,6, 150 мМ №С1, 1 мМ ЭДТА и 0,25 мМ ТСЕР, либо при -20°С в присутствии глицерина (конечная концентрация глицерина 50%).

Следует отметить, что множество экспрессирующих систем и хозяев также пригодны для экспрессии МЕК1 и ЕКК1, как будет легко понятно специалисту в данной области.

Ингибиторные свойства соединений в отношении МЕК1 или МЕК2 можно определять с использованием черного 384-луночного планшета со следующими условиями реакции: 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,3, 10 мМ №С1, 10 мМ МдС1₂, 0,01% Вгц 35, 1 нМ МЕК1 или 4 нМ МЕК2, 25 нМ ЕКК1, 400 мкМ АТР, 500 нМ ГРТТРГТТУЕЕЕК-5ЕАМ-СООН (ЕГ-Егкйбе), и 1% ЭМ8О. Продукт реакции количественно определяют посредством поляризации флуоресценции с использованием гранул ргодгеккйе ГМАР от Мо1еси1аг Эеνΐθ€8. Реакцию анализа можно запускать следующим образом: в каждую лунку планшета добавляли 2 мкл смеси 1,5 мкМ ЕГ-Егкйбе и 75 нМ ЕКК с 2 мкл ингибитора (2-кратные серийные разведения для 11 результатов для каждого ингибитора), содержащего 3% ЭМ8О, а затем добавляли 2 мкл смеси 3 нМ МЕК1 или 12 нМ МЕК2 и 1200 мкМ АТР для запуска реакции (конечная концентрация фермента составляла 1 нМ для МЕК1 или 4 нМ для МЕК2). Затем реакционную смесь можно инкубировать при комнатной температуре в течение 22 мин, гасить и проявлять добавлением 20 мкл 1:200 разведения гранул ргодгеккйе ГМАР (Мо1еси1аг Ое\зсек) в 80% буфере А, 20% буфере В и 0,003% Т\гееп 20. Поляризацию флуоресценции полученных реакционных смесей можно определять через 1 ч после инкубации при комнатной температуре.

Значения ГС₅₀ можно вычислять посредством нелинейной кривой, приводящей в соответствие кон- 66 016312 центрации соединения и сигнал поляризации флуоресценции стандартному уравнению для 1С₅₀. Значения 1С₅₀ для выбранных соединений приведены в таблице.

1С₅₀ иллюстративных соединений против МЕК1

Пример	1Сж (МЕК.1, нМ
1	>16
2	5-15
3	> 16
4	5-15
5	5-15
6	<5
7	<5
8	<5
9	>16
10	>16
И	>16
13	<5
14	<5
15	> 16
16	5-15
17	5-15
18	<5
19	<5
20	> 16
2!	5- 15
22	<5
23	> 16
24	5-15
25	<5
26	5- 15
27	5- 15
28	<5
29	5- 15
30	<5
31	<5
32	<5
33	> 16
34	5-15
35	> 16
36	> 16
37	> 16
38	>16
39	>16
40	5-15
41	5-15
42	> 16
43	5-15
44	5-15

Специалистам в данной области будет очевидно, что в соединения, композиции, наборы и способы по настоящему изобретению можно вносить различные модификации и изменения без отклонения от сущности или объема изобретения. Таким образом, подразумевается, что настоящее изобретение охватывает модификации и изменения изобретения, при условии, что они относятся к объему прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы или его энантиомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Я выбирают из группы, состоящей из фтора и хлора;

Я' выбирают из группы, состоящей из водорода, брома, йода, этинила, амино и метансульфонамидо;

- 67 016312

В3 выбирают из группы, состоящей из метила, метоксикарбонилметила, 2-диметиламиноэтила, 2гидроксиэтокси, 2,3-дигидроксипропокси, бензила, (С_2-4)алкила, замещенного 1 или 2 гидроксигруппами; и

В6 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, фтора и хлора.
2. Соединение по п.1, где В3 представляет собой (С2-4)алкил, замещенный 1 или 2 гидроксигруппами.
3. Соединение по п.1 или 2, где В6 выбран из группы, состоящей из фтора и хлора.
4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3,8-диметилпиридо[2,3-й]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона; 5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

метил-2-(5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метил-4,7-диоксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин3(4Н)ил)ацетата;

(8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(В)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(8)-6-хлор-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3ά] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

(В)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(8)-5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(В)-5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6,8-диметилпиридо [2,3-ά] пиримидин 4,7(3Н,8Н)диона;

5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-й]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона; (8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5- (2-фторфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-6,8-диметилпиридо[2,3-й]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона; (В)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-

ά] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;
6- фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(В)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона;

(8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона;

(В)-5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-8-метилпиридо [2,3ά] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

(8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6-фтор-8-метилпиридо[2,3ά] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

(В)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6-фтор-8-метилпиридо[2,3ά] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

(В)-Ы-(4-(3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-8-метил-4,7-диоксо-3,4,7,8-тетрагидропиридо[2,3ά]пиримидин-5-иламино)-3-фторфенил)метансульфонамида;

3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3^]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3ά] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

5- (2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтокси)-8-метилпиридо[2,3^]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(В)-3-(2,3-дигидроксипропокси)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3^]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(В)-3-(2,3-дигидроксипропокси)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3ά] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

(В)-5-(4-бром-2-фторфениламино)-6-хлор-3-(2,3-дигидроксипропил)-8-метилпиридо [2,3ά] пиримидин-4,7(3Н,8Н) диона;

6- хлор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-8-метилпиридо[2,3^]пиримидин- 68 016312

4,7(3Н,8Н)диона;

5- (2-фтор-4-йодфениламино)-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

6- хлор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5-(4-бром-2-фторфениламино)-6-хлор-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5-(4-бром-2-хлорфениламино)-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5-(4-бром-2-хлорфениламино)-6-хлор-3-(3-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

3-(2-(диметиламино)этил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

5- (2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(8)-3-(2,4-дигидроксибутил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

6- хлор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксипропил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона;

(8)-5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-8-метилпиридо[2,3б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона;

3-бензил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона;

3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин4,7(3Н,8Н)диона и (8)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3б]пиримидин-4,7(3Н,8Н)диона.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-4 и фармацевтический эксципиент.

6. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства.
7. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения злокачественных гиперпролиферативных нарушений; незлокачественных гиперпролиферативных нарушений панкреатита; заболевания почки; боли; профилактики имплантации бластоцита; лечения заболеваний, связанных с образованием сосудов или ангиогенезом; астмы; хемотаксиса нейтрофилов; септического шока; опосредуемых Т-клетками заболеваний, где подавление иммунной системы может быть полезным; атеросклероза; ингибирования ответов кератиноцитов на коктейли из факторов роста и хронического обструктивного заболевания легких (СОРЦ).