RU2658912C1 - АНАЛОГ ПИРИДИНО[1,2-А]ПИРИМИДОНА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА mTOR/PI3K - Google Patents
АНАЛОГ ПИРИДИНО[1,2-А]ПИРИМИДОНА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА mTOR/PI3K Download PDFInfo
- Publication number
- RU2658912C1 RU2658912C1 RU2017100119A RU2017100119A RU2658912C1 RU 2658912 C1 RU2658912 C1 RU 2658912C1 RU 2017100119 A RU2017100119 A RU 2017100119A RU 2017100119 A RU2017100119 A RU 2017100119A RU 2658912 C1 RU2658912 C1 RU 2658912C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- mmol
- alkyl
- compound
- pyrido
- Prior art date
Links
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 title description 3
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- FNKRSSCRFSZXBE-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C=CN21 FNKRSSCRFSZXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 162
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 methoxy, ethoxy, methylamino, dimethylamino Chemical group 0.000 claims description 163
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 38
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 abstract description 22
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 abstract description 17
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract description 3
- 125000004011 3 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001845 4 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 146
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 118
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 96
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 62
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 56
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 48
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 24
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 18
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 14
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 11
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DYXIWCORFSTEHG-UHFFFAOYSA-N 7-bromopyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)N2C=C(Br)C=CC2=N1 DYXIWCORFSTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- UPFVFAJZDBRGNI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-bromopyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(Br)=CN2C(=O)C(N)=CN=C21 UPFVFAJZDBRGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKWZBMZYSYIXQX-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-nitropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(Br)=CN2C(=O)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 WKWZBMZYSYIXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHCORQHDVGNKFA-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C(=CC=2N(C(C=CN=2)=O)C=1)C PHCORQHDVGNKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 101150037263 PIP2 gene Proteins 0.000 description 4
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 4
- 101100262439 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UBA2 gene Proteins 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- KZVFUYHFHBBPPD-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-one Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NNC(=O)N21 KZVFUYHFHBBPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUQIIOQPLLBIJV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-chloropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(Br)=CN2C(=O)C(Cl)=CN=C21 TUQIIOQPLLBIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDPFSWUTOYYXOA-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-hydroxypyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C(=CN=2)O)=O)C=1 CDPFSWUTOYYXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SXFMPYSEXVPDRX-SYZQJQIISA-N BrC=1C(=CC(=NC=1)\N=C\C1C(OC(OC1=O)(C)C)=O)F Chemical compound BrC=1C(=CC(=NC=1)\N=C\C1C(OC(OC1=O)(C)C)=O)F SXFMPYSEXVPDRX-SYZQJQIISA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LFHMUXGHNCMMFM-SREVYHEPSA-N ethyl (Z)-3-(dimethylamino)-2-methoxyprop-2-enoate Chemical compound CN(\C=C(\C(=O)OCC)/OC)C LFHMUXGHNCMMFM-SREVYHEPSA-N 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 150000003916 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphates Chemical class 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJUYFRGQJDDBNO-UHFFFAOYSA-N 13-bromo-4-oxa-1,9-diazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-3(8),9,11,13-tetraen-2-one Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C3=C(N=2)CCCO3)=O)C=1 MJUYFRGQJDDBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJSAJUXIHJIAMD-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(F)=C1 FJSAJUXIHJIAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJTFHCMGDJKPJE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-bromopyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NC(N)=CC(=O)N21 CJTFHCMGDJKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJOBQHZFGLOOLB-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-ethoxy-6-hydroxy-1-oxohex-2-en-3-olate Chemical compound CCOC(=O)C([N+]#N)=C([O-])CCCO HJOBQHZFGLOOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 3(S)-hydroxy-13-cis-eicosenoyl-CoA Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=N1 DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKNFSZJJOORRCW-PJQLUOCWSA-N 5-[(E)-(5-bromopyrimidin-2-yl)iminomethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound BrC=1C=NC(=NC=1)\N=C\C1C(OC(OC1=O)(C)C)=O YKNFSZJJOORRCW-PJQLUOCWSA-N 0.000 description 2
- OUWKEGLQSVSSOI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2-methoxyethoxy)-3-nitropyridine Chemical compound COCCOC1=NC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O OUWKEGLQSVSSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWQQPSDIIVXFOX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CN=C1Cl WWQQPSDIIVXFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRRTXVSBTPCDOS-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=C(Br)C=N1 KRRTXVSBTPCDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHIRGJOCHASTDA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-one Chemical compound C1=CC(Br)=CN2C(=O)N(C)N=C21 XHIRGJOCHASTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLYVBFWARNQVJL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-chloropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NC(Cl)=CC(=O)N21 PLYVBFWARNQVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVGJFNCVLKQSPN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-hydroxypyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C=C(N=2)O)=O)C=1 SVGJFNCVLKQSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMILBJHMMPRLHY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NC(C)=CC(=O)N21 YMILBJHMMPRLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCHREYXSZHCCLB-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-(2-methoxyethoxy)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C(=CN=2)OCCOC)=O)C=1 CCHREYXSZHCCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGJYNEWKZFEBGV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-(3-methylpyrazol-1-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C(=CN=2)N2N=C(C=C2)C)=O)C=1 LGJYNEWKZFEBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWBOJHINWWLJAG-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-(methoxymethyl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C(=CN=2)COC)=O)C=1 MWBOJHINWWLJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFJQRKXGKXRFFA-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-(methylamino)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C(=CN=2)NC)=O)C=1 GFJQRKXGKXRFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTLIYKHJZAFKOT-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-fluoropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C(=CN=2)F)=O)C=1 RTLIYKHJZAFKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YARFHMJBLQOKCR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-methoxypyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C(=CN=2)OC)=O)C=1 YARFHMJBLQOKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUATZJJKSHCJOU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C(=CN=2)C)=O)C=1 NUATZJJKSHCJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFDBNLWUGJCNTM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-morpholin-4-yl-2,3-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C(CN=2)N2CCOCC2)=O)C=1 IFDBNLWUGJCNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFPNUSCXDJBFO-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-6-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C=CN=2)=O)C=1C PAFPNUSCXDJBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVCYGWPWKBPOBI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-fluoropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C(=CC=2N(C(C=CN=2)=O)C=1)F PVCYGWPWKBPOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSSUOEYUTDIFJA-UHFFFAOYSA-N 7-bromopyrazino[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1N=CC=2N(C(C=CN=2)=O)C=1 QSSUOEYUTDIFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPKXVJMKKYHTIP-UHFFFAOYSA-N 7-chloropyrimido[1,2-b]pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)N2N=C(Cl)C=CC2=N1 MPKXVJMKKYHTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 2
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWQFRDWHMJRKSL-GIDUJCDVSA-N BrC=1C=CC(=NC=1)\N=C\C1C(OC(OC1=O)(C)C)=O Chemical compound BrC=1C=CC(=NC=1)\N=C\C1C(OC(OC1=O)(C)C)=O AWQFRDWHMJRKSL-GIDUJCDVSA-N 0.000 description 2
- HBUCJCCYEPWNFF-GIDUJCDVSA-N BrC=1C=CC(=NC=1C)\N=C\C1C(OC(OC1=O)(C)C)=O Chemical compound BrC=1C=CC(=NC=1C)\N=C\C1C(OC(OC1=O)(C)C)=O HBUCJCCYEPWNFF-GIDUJCDVSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXQLYSRJHFYBRQ-WLRTZDKTSA-N ClC1=CC=C(N=N1)\N=C\C1C(OC(OC1=O)(C)C)=O Chemical compound ClC1=CC=C(N=N1)\N=C\C1C(OC(OC1=O)(C)C)=O QXQLYSRJHFYBRQ-WLRTZDKTSA-N 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000009308 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010034057 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 2
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- PPCZCRHUBFHKQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-methylpyrazol-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C=CC(C)=N1 PPCZCRHUBFHKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMYQJDCENDEETH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C VMYQJDCENDEETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKSRFHWWBKRUKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxyacetate Chemical compound CCOCC(=O)OCC CKSRFHWWBKRUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDFQAZPUWNIQNX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxooxane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1OCCCC1=O NDFQAZPUWNIQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMOFXOWXXOMEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-morpholin-4-ylacetate Chemical compound COC(=O)CN1CCOCC1 LTMOFXOWXXOMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCCTWZQBPHSZTQ-UHFFFAOYSA-N methyl 7-bromo-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C(=CN=2)C(=O)OC)=O)C=1 XCCTWZQBPHSZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N (3R)-4-[[(3S,6S,9S,12R,15S,18R,21R,24R,27R,28R)-12-(3-amino-3-oxopropyl)-6-[(2S)-butan-2-yl]-3-(2-carboxyethyl)-18-(hydroxymethyl)-28-methyl-9,15,21,24-tetrakis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octazacyclooctacos-27-yl]amino]-3-[[(2R)-2-[[(3S)-3-hydroxydecanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC1=O)[C@@H](C)CC XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-(n-methylanilino)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCN(C)C1=CC=CC=C1 DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQUHHIYASKFFMJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=[C]NN=1 LQUHHIYASKFFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AJEJZKLNKYMKOJ-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-methyl-2,4-dioxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)C(O)=O AJEJZKLNKYMKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=N1 MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGHBRLQYBZMEPV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(F)=C(Br)C=N1 GGHBRLQYBZMEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYDKCEPNDUXNLZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(Br)C=N1 BYDKCEPNDUXNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJWLYRDAFXRQGC-UHFFFAOYSA-N 7-[5-amino-6-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-3-chloropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound NC=1C=C(C=NC=1OCCOC)C=1C=CC=2N(C(C(=CN=2)Cl)=O)C=1 UJWLYRDAFXRQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQWZDOYLGXLAE-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-(hydroxymethyl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C(=CN=2)CO)=O)C=1 PDQWZDOYLGXLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTJLZWRBDUOOFI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-ethoxypyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C(=CN=2)OCC)=O)C=1 NTJLZWRBDUOOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVFHFAVOILPMTK-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=CC=2N(C(C(=C(N=2)C(=O)O)C)=O)C=1 YVFHFAVOILPMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIDIFHBCCKWOGO-PJQLUOCWSA-N BrC=1C(=CC(=NC=1)\N=C\C1C(OC(OC1=O)(C)C)=O)C Chemical compound BrC=1C(=CC(=NC=1)\N=C\C1C(OC(OC1=O)(C)C)=O)C VIDIFHBCCKWOGO-PJQLUOCWSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBJLBXAXYBACDS-UHFFFAOYSA-N CC=1SC(=C(N=1)C)S(=O)(=O)C=1C=C(C=NC=1OC)OB(O)O Chemical compound CC=1SC(=C(N=1)C)S(=O)(=O)C=1C=C(C=NC=1OC)OB(O)O IBJLBXAXYBACDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024547 Tensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010088950 Tensins Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical group [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004916 azocines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZJAJYXYKRRRCMK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(methoxymethyl)propanedioate Chemical compound COCC(C(=O)OC)C(=O)OC ZJAJYXYKRRRCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHFZTBSULNJWEI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(methoxymethylidene)propanedioate Chemical compound COC=C(C(=O)OC)C(=O)OC RHFZTBSULNJWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- WDUDHEOUGWAKFD-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(cyclopenta-2,4-dien-1-yl)phosphane;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 WDUDHEOUGWAKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEKJZUYWFJPMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COC JLEKJZUYWFJPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N gamma-Phenylpyridine Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016515 regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical class [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical class CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора mTOR/РI3K. Соединения могут найти применение для лечения рака. Действие двойного ингибитора позволяет одновременно блокировать множество участков сигнальной трансиндукции и позволяет более эффективно предотвращать сигнальную трансиндукцию, тем самым преодолевая или задерживая возникновение устойчивости к лекарственным средствам, и обладает более продолжительным и эффективным действием при лечении рака. В соединении формулы (I)
Е выбран из группы, состоящей из С3-6 циклоалкила или C1-6 алкила, замещенного R3, и число R3 составляет 0, 1, 2 или 3, или Е выбран из группы, состоящей из и , или Е выбран из группы, состоящей из и необязательно замещенного 1, 2 или 3
R3; где ноль, один, два или три из G1~5 выбраны из N, а остальные выбраны из C(R3); G6 выбран из группы, состоящей из -C(R3)(R3)-, -C(=O)N(R3)-, -N(R3)-, -C(=NR3)-, -S(=O)2N(R3)-, -S(=O)N(R3)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(R3)C(=O)N(R3)-; ноль, один или два из G7~9 выбраны из N, а остальные выбраны из C(R3); ноль, один, два, три или четыре из G10~16 выбраны из N, и остальные выбраны из C(R3); G17 выбран из N или C(R3); ноль, один, два или три из G18~22 выбраны из группы, состоящей из -C(=O)N(R3)-, -N(R3)-, -C(=NR3)-, -S(=O)2N(R3)-, -S(=O)N(R3)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(R3)C(=O)N(R3)-, и остальные выбраны из -C(R3)(R3)-; один из L и Q представляет собой -S(=O)2NH- и другой представляет собой одинарную связь; или один из L и Q представляет собой -S(=O)2- и другой представляет собой СН2; А и Т независимо выбраны из N или СН; один из X и Y выбран из N и другой выбран из C(R3) и Z выбран из СН; или X и Y выбран из C(R3)
и Z выбран из СН; В выбран из группы, состоящей из -N(Ra)-; гетероатом или гетероатомная группа независимо выбраны из группы, состоящей из -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -C(=NRa)-, -S(=O)2N(Ra)-, -S(=O)N(Ra)-, -О-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(Ra)C(=O)N(Ra)-; каждый m1 независимо выбран из 0, 1, 2 или 3; R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, ORa, N(Rb)(Rc), С1-3 алкила,
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CN, ORa, N(Rb)(Rc), С1-3 алкила, необязательно замещенного Rd,
D1 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -C(Re)(Re)-, -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -C(=NRa)-, -S(=O)2N(Ra)-, -S(=O)N(Ra)-, -О- и -S-; D2 выбран из -C(Ra)(Ra)-; n выбран из 1, 2, 3, 4, 5 или 6; Ra, Rb и Rc независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С3-6 циклоалкила или С1-6 алкила, необязательно замещенного Rd; Re выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила или алкокси, необязательно замещенного Rd, С3-6 циклоалкила, необязательно замещенного Rd; Rd выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, СНО, СООН, СН3, CF3, СН3O и СН3СН2О, и число Rd выбрано из 0, 1, 2 или 3; необязательно, Ra и Ra в одном и том же D2, два D2, или Ra и один D2 вместе с одним и тем же атомом углерода или атомом кислорода, к которому они оба присоединены, образуют одно 3-, 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо или кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, где число атомов кислорода составляет 1 или 2. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл., 241 пр.
.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к классу аналогов пиридино[1,2-а]пиримидинона, используемых в качестве ингибиторов mTOR/PI3K, и, в частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Уровень техники
Путь PI3K представляет собой участок в раковых клетках человека, где мутации происходят наиболее часто и могут приводить к пролиферации клеток, активации и усилению сигнала. PI3K и mTOR представляют собой две наиболее важные киназы в сигнальном пути PI3K.
Киназа PI3 (фосфатидилинозитол-3-киназа, PI3K) принадлежит к семейству липидных киназ и может фосфорилировать 3'-ОН-конец инозитольного кольца фосфатидилинозитола. Фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) представляет собой липидную киназу, состоящую из регуляторной субъединицы р85 или р101, и каталитической субъединицы p110, и играет ключевую роль в пролиферации клеток, выживании и метаболизме, и т.д., катализируя фосфорилирование фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата (PIP2) с образованием фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3), активируя тем самым нижерасположенную АКТ (протеинкиназу В) и тому подобные. Следовательно, ингибирование фосфатидилинозитол-3-киназы может влиять на путь PI3K и ингибировать таким образом пролиферацию и активацию раковых клеток.
Ген-супрессор опухолевого роста PTEN (фосфотаза с гомологом тензина, отсутствующая на 10-ой хромосоме) дефосфорилирует PIP3 с образованием PIP2, приводя таким образом к отрицательной регуляции Р13K/АKТ сигнального пути, ингибируя пролиферацию клеток и способствуя апоптозу. Частые случаи мутации и амплификации гена PI3K, а также потеря PTEN в раковых клетках и тому подобное указывает на то, что PI3K тесно связана с онкогенезом.
Белок-мишень рапамицина у млекопитающего mTOR представляет собой серин-треониновую протеинкиназу, находящуюся в цитоплазме, которая принадлежит к семейству киназ, родственному семейству фосфатидилинозитол-3-киназ, и играет важную роль в регуляции сигнальной трансдукции многих путей. Было установлено, что mTOR представляет собой нижерасположенную мишень PI3K/AKT. В настоящее время установлено, что в клетках присутствуют два различных комплекса mTOR, т.е. mTORC1 и mTORC2. Они отдельно друг от друга выполняют различные функции, при этом основной функцией mTORC1 является стимулирование клеточного роста и пролиферации, тогда как mTORC2 регулирует клеточное выживание и цитоскелет посредством активации АКТ, РКС (протеинкиназы С) и других киназ. Исследования показали, что сигнальный путь mTOR связан с возникновением рака, и одновременное ингибирование активностей двух комплексов mTOR в раковых клетках обладает более продолжительным и эффективным противораковым действием.
Двойной ингибитор PI3K-mTOR может одновременно блокировать множество участков сигнальной трансдукции и будет более эффективно предотвращать киназную сигнальную трансдукцию, тем самым преодолевая или задерживая возникновение устойчивости к лекарственным средствам.
В патентных заявках W02008163636 (Novartis) и W02008144463 (GSK) раскрыта серия соединений, обладающих ингибирующим эффектом как в отношении PI3K, так и в отношении mTOR, которые обладают хорошей терапевтической активностью в отношении опухолей. Тем не менее, в настоящий момент на рынке не существует лекарственного средства, обладающего ингибирующим эффектом как в отношении PI3K, так и в отношении mTOR. Следовательно, существует необходимость в разработке лекарственных средств мультинаправленного действия, обладающих ингибирующим эффектом как в отношении PI3K, так и в отношении mTOR, способствующих лечению рака.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является получение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли,
где
Е выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, 3-10-членного циклогидрокарбила и гетероциклогидрокарбила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R3;
один из L и Q выбран из группы, состоящей из -С(R3)(R3)-, -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -C(=NRa)-, -S(=O)2N(Ra)-, -S(=O)N(Ra)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(Ra)C(=O)N(Ra)-, а другой выбран из группы, состоящей из одинарной связи и -C(R3)(R3)-;
А и Т независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(R3);
ноль или один из X, Y, и Z выбран из группы, состоящей из N, а другие представляют собой C(R3);
В выбран из группы, состоящей из -C(R3)(R3)-, -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -C(=NRa)-, -S(=O)2N(Ra)-, -S(=O)N(Ra)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(Ra)C(=O)N(Ra)-;
Гетероатом или гетероатомная группа независимо выбрана из группы, состоящей из -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -C(=NRa)-, -S(=O)2N(Ra)-, -S(=O)N(Ra)-, -О-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(Ra)C(=O)N(Ra)-;
каждый m1 независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 или 3;
R1-3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CN, ORa, N(Rb)(Rc), С1-3 алкила, необязательно замещенного Rd, , ;
D1 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -C(Re)(Re)-, -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -C(=NRa)-, -S(=O)2N(Ra)-, -S(=O)N(Ra)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(-O)2- и -N(Ra)C(=O)N(Ra)-;
D2 выбран из -C(Ra)(Ra)-;
n выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из группы, состоящей из Н и С3-6 циклоалкила или С1-6 алкила, необязательно замещенного Rd;
Re выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила или алкокси, необязательно замещенного Rd, С3-6 циклоалкила или циклоалкокси, необязательно замещенного Rd;
Rd выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, СНО, СООН, СН3, CF3, СН3O и СН3СН2О, и число Rd выбрано из группы, состоящей из 0, 1, 2 или 3;
необязательно, любые два из R1, Ra и Ra в одном и том же D2, два D2, или Ra и один D2, вместе с тем же атомом углерода или атомом кислорода, к которому они оба присоединены, образуют одно или два 3-, 4-, 5- или 6-членных карбоциклических колец или кислородсодержащих гетероциклических колец, где число атомов кислорода составляет 1 или 2.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный Е выбран из С3-6 циклоалкила или C1-6 алкила, замещенного R3, число R3 составляет 0, 1, 2 или 3, или Е выбран из группы, состоящей из , , , или ,
где ноль, один, два или три из G1~5 выбраны из N, а остальные выбраны из C(R3);
G6 выбран из группы, состоящей из -C(R3)(R3)-, -C(=O)N(R3)-, -N(R3)-, -C(=NR3)-, -S(=O)2N(R3)-, -S(=O)N(R3)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(R3)C(=O)N(R3)-;
ноль, один или два из G7~9 выбраны из N, а остальные выбраны из C(R3);
ноль, один, два, три или четыре из G10~16 выбраны из N, а остальные выбраны из C(R3);
G17 выбран из N или C(R3);
ноль, один, два или три из G18~22 выбраны из -C(=O)N(R3)-, -N(R3)-, -C(=NR3)-, -S(=O)2N(R3)-, -S(=O)N(R3)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(R3)C(=O)N(R3)-, а остальные выбраны из -C(R3)(R3)-; и
остальные переменные являются такими, как определено выше.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный Е выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, , и , который необязательно замещен 1, 2 или 3 R3.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный Е выбран из группы, состоящей из и С1-3 алкила, который необязательно замещен 1, 2, или 3 атомами галогена, ОН, OC1-3 алкилом, CN, NH2, NH(C1-3 алкилом), N(C1-3 алкилом)2, С1-3 алкилом, трифторметилом, трифторэтилом, C(=O)NH2, С1-3 алкилС(=O), C1-3 алкилС(=O)NH, С1-3 алкилS(=O), C1-3 алкилS(=O)NH, С1-3 алкилS(=O)2 или С1-3 из алкилS(=O)2NH.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный Е выбран из группы, состоящей из
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из L и Q выбран из группы, состоящей из -S(=O)2NH-, -S(=O)2-, -NH- и -NHC(=O)NH-, а другой выбран из одинарной связи или -СН2-.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ноль или один из X, Y и Z выбран из N, и остальные выбраны из группы, состоящей из СН, С(СН3), С(СF3), ССl и CF.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения А и Т независимо выбраны из группы, состоящей из N, СН, С(СН3), С(CF3), ССl и CF; или В выбран из группы, состоящей из NH, N(СН3) и N(CF3).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения кольцо, образованное любыми двумя R1, Ra и Ra в одном и том же D2, двумя D2, или Ra и одним D2, выбрано из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетанила, 1,3-диоксоланила.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный R1-3 выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH2, метила, этила, пропила, метокси, этокси, метиламино, диметиламино, галогенметила, галогенэтила, галогенпропила, аминометила, аминоэтила, аминопропила, циклопропила,
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеуказанные соединения или их фармацевтически приемлемые соли выбраны из группы, состоящей из Соединений 1-284.
Связанные определения:
Если не указано иное, термины и фразы, используемые в тексте настоящего описания, подразумевают следующие значения. Конкретный термин или фразу не следует понимать как неясную или неточную в отсутствие конкретного определения, а следует понимать в соответствии с общепринятым значением. В случае, когда в тексте указан торговое наименование, подразумевается, что оно относится к соответствующему продукту или его активному ингредиенту.
C1-10 выбран из группы, состоящей из С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, C8, С9 и С10; С3-10 выбран из группы, состоящей из С3, С4, С5, С6, С7, C8, С9 и С10.
C1-10 алкил или гетероалкил, С3-10 циклогидрокарбил или гетероциклогидрокарбил, С1-10 алкил или гетероалкил, замещенный С3-10 циклогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом включают, но не ограничиваясь указанными:
C1-10 алкил, C1-10 алкиламино, N,N-ди(C1-10 алкил)амино, C1-10 алкокси, C1-10 алканоил, C1-10 алкоксикарбонил, C1-10 алкилсульфонил, C1-10 алкилсульфинил, С3-10 циклоалкил, С3-10 циклоалкиламино, С3-10 гетероциклоалкиламино, С3-10 циклоалкилокси, С3-10 циклоалкилацил, С3-10 циклоалкоксикарбонил, С3-10 циклоалкилсульфонил, С3-10 циклоалкилсульфинил;
метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН2С(СН3)(СН3)(ОН), циклопропил, циклобутил, пропилметилен, циклопропионил, бензилокси, трифторметил, аминометил, гидроксиметил, метокси, формил, метоксикарбонил, метилсульфонил, метилсульфинил, этокси, ацетил, этансульфонил, этоксикарбонил, диметиламино, диэтиламино, диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил;
N(CH3)2, NH(CH3), -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2CH2CN, -CH2CH(OH)(CH3)2, -CH2CH(F)(CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -S(=O)2CH3, -CH2CH2S(=O)2CH3, ;
фенил, тиазолил, бифенил, нафтил, циклопентил, фурил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, 1,2,3-азолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 4Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пирадазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-тритианил, 1,3,5-триазинил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пиринил, хинолил, изохинолил, циннолинил или хиноксалинил; и
метил, этил, пропил, метокси, этокси, метиламино, диметиламино, галогенметил, галогенэтил, галогенпропил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, циклопропил, .
Термин "фармацевтически приемлемый" при использовании в настоящем описании относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, в объеме достоверного медицинского суждения, подходят для применения к тканям человека и животного без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, и могут соответствовать разумному соотношению польза/риск.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединений по настоящему изобретению, получаемым из соединений, имеющих определенные замещающие группировки, обнаруженных в настоящем изобретении, и относительно нетоксичных кислот или оснований. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, соли присоединения основания могут быть получены путем взаимодействия достаточного количества основания с нейтральной формой таких соединений в беспримесном растворе или в подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают натриевую, калиевую, кальциевую, аммонийную, органическую аминную или магниевую соль, или схожую соль. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислоты могут быть получены путем взаимодействия достаточного количества кислоты с нейтральной формой таких соединений в беспримесном растворе или подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, полученные из таких неорганических кислот, как соляная, бромоводородная, азотная, угольная, одноосновная угольная, фосфорная, одноосновная фосфорная, двухосновная фосфорная, серная, одноосновная серная, йодистоводородная, фосфористая кислота и тому подобные; а также соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая, и тому подобные. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобные, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая кислота и тому подобные (см. Berge et al, "Pharmaceutical salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, что позволяет таким соединениям быть преобразованными в соли присоединения основания или кислоты.
Нейтральные формы соединений предпочтительно регенерируют путем взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения общепринятым способом. Исходная форма соединений отличается от различных форм солей этих соединений определенными физическими свойствами, такими как разная растворимость в полярных растворителях.
Термин "фармацевтически приемлемые соли", используемый в настоящем описании, относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем образования солей с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваясь указанными, соли неорганических или органических кислот с основными остатками, такими как амины; щелочные или органические соли с кислотными остатками, такими как карбоновые кислоты; и тому подобные. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходных соединений, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Общепринятые нетоксичные соли включают, но не ограничиваются указанными, соли, полученные из неорганических кислот и органических кислот, где неорганические кислоты или органические кислоты выбраны из группы, состоящей из 2-ацетоксибензойной, 2-гидроэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, одноосновной угольной, угольной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глютаминовой, гликолевой, бромоводородной, соляной, йодистоводородной, гидроксильной, гидроксинафтойной, изэтионовой, молочной, лактозной, додецилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, азотной, щавелевой, памоевой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, этиленуксусной, янтарной, аминосерной, сульфаниловой, серной, таниновой, винной, и пара-толуолсульфоновой кислот.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть получены из исходных соединений, содержащих кислотный остаток или основание, путем общепринятых химических способов. В общем, такие соли получают путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты или основания в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух растворителей. В общем, предпочтительной является неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил и тому подобные.
Помимо форм солей, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, имеют формы пролекарств. Пролекарства описанных здесь соединений в физиологических условиях легко претерпевают химические изменения с получением соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения по настоящему изобретению с помощью химических или биохимических методов в среде in vivo.
Конкретные соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в несольватированных или сольватированных формах, в том числе в гидратированной форме. В общем, несольватированная форма эквивалентна сольватированной форме, и обе формы входят в объем настоящего изобретения. Конкретные соединения по настоящему изобретению могут существовать в разнообразных кристаллических или аморфных формах.
Конкретные соединения по настоящему изобретению могут также иметь асимметрический атом углерода (оптический центр) или двойную связь. Рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры входят в объем настоящего изобретения.
Используемые в настоящем описании графические изображения рацемических, амбискалемических и скалемических или энантиометрно чистых соединений взяты из Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985). Если не указано иное, клиновидная связь и пунктирная связь используются для обозначения абсолютной конфигурации хирального центра. Если не указано иное, когда соединения по настоящему изобретению содержат олефиновую двойную связь или любой другой центр геометрической асимметрии, они включают Е- и Z-геометрические изомеры. Аналогично, все таутомерные формы входят в объем настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь определенные геометрические или стереоизомерные формы. Настоящее изобретение рассматривает все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереоизомеры, (О)-изомеры, (b)-изомеры и рацемические смеси, и другие смеси, например смеси, обогащенные энантиомерами или диастереоизомерами, все из которых входят в объем настоящего изобретения. Заместители, такие как алкил и т.д., могут иметь дополнительные асимметрические атомы углерода. Все эти изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
Оптически активные (R)- и (S)-изомеры, или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с использованием хирального синтеза, хиральных реагентов или других общепринятых способов. Если необходимо получить один вид энантиомера конкретного соединения по настоящему изобретению, чистый целевой энантиомер может быть получен путем ассиметрического синтеза или дериватизации со вспомогательным хиральным агентом с последующим разделением полученной смеси диастереомеров и отщеплением вспомогательной группы. Альтернативно, когда молекула содержит основную функциональную группу (такую как аминогруппа) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксильная), соединение взаимодействует с подходящей оптически активной кислотой или основанием с образованием соли диастереоизомера, после чего диастереоизомер подвергают разделению путем фракционной кристаллизации или хроматографии, хорошо известных в уровне техники, и выделяют с получением чистого энантиомера. Кроме того, энантиомеры и диастереомеры обычно разделяют с использованием хроматографии, в которой используется хиральная неподвижная фаза, и необязательно при помощи способа химических производных (например, карбамат, получаемый из амина).
Соединения по настоящему изобретению также могут иметь неестественные соотношения атомных изотопов для одного или нескольких атомов, которые входят в состав таких соединений. Например, эти соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, например такими как тритий (3Н), йод-125 (125I) или углерод-14 (14С). Все изотопные разновидности соединений по настоящему изобретению, радиоактивные или нет, входят в объем настоящего изобретения.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к любому веществу или несущей среде, которые могут доставить эффективное количество активных веществ по настоящему изобретению, не препятствует биологической активности активных веществ и не оказывает токсических побочных эффектов на хозяина или пациента. Примеры носителей включают воду, растительное и минеральное масло, основу в виде крема, основу в виде лосьона, основу в виде мази и тому подобные. Эти основы включают суспензии, загустители, усилители проникновения и тому подобные. Их составы хорошо известны специалистам в косметической области или области фармацевтики местного применения. За дополнительной информацией о носителях можно обратиться к Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed, Lippincott, Williams & Wilkins (2005), включенному в настоящее описание посредством ссылки.
Термин "эксципиент" обычно относится к носителю, разбавителю и/или наполнителю, необходимому для составления эффективных фармацевтических композиций.
Для лекарственного средства или фармацевтически активного агента термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относится к нетоксичному, но достаточному количеству, необходимому для достижения желаемого эффекта лекарственного средства или агента. Для лекарственных форм для перорального применения по настоящему изобретению "эффективное количество" активного вещества в композиции относится к количеству, необходимому для достижения желаемого эффекта при объединении с другим активным веществом в композиции. Эффективное количество различается для разных людей и определяется в зависимости от возраста и общего состояния пациентов, а также от конкретного активного вещества. Подходящее активное количество в индивидуальных случаях может быть определено специалистом на основании стандартного эксперимента.
Термин "активный ингредиент", "терапевтический агент", "активное вещество" или "активный агент" относится к химическому соединению, которое может эффективно лечить целевое расстройство, заболевание или состояние.
Термин "замещенный" означает, что один или более атомов водорода на определенном атоме замещены заместителем(ями), включая дейтерий и варианты водорода, при условии что валентное состояние определенного атома является нормальным и замещенное соединение стабильно. Когда заместитель представляет собой кето- (т.е. =O), это означает, что замещены два атома водорода. Кето-замещение не происходит на ароматической группе. Термин "необязательно замещенный" означает, что замещение может происходить или может не происходить, и если не указано иное, вид и количество заместителей может быть произвольным, при условии что это может быть достигнуто химически.
Когда любая переменная (например, R) встречается в композиции или структуре соединения более одного раза, ее значение в каждом случае является независимым. Так, например, если группа замещена 0-2 R, это означает, что группа может необязательно быть замещена до двух R, и в каждом случае R выбирается независимо. Более того, комбинация заместителей и/или их вариантов возможна только в том случае, если такая комбинация обусловит стабильное соединение.
Когда одна из переменных выбрана из одинарной связи, она представляет собой две группы, связанные напрямую. Например, когда L в A-L-Z представляет собой одинарную связь, структура A-L-Z на самом деле представляет собой A-Z.
Когда связь заместителя может перекрестно связываться с двумя атомами кольца, такой заместитель может быть связан с любым атомом кольца. Когда не указано, через какой атом указанный заместитель связан с соединением, представленным общей химической структурной формулой, но не определенным конкретно, такой заместитель может быть связан через любой из его атомов. Комбинация заместителей и/или их вариантов возможна только в том случае, если такая комбинация обусловит стабильное соединение. Например, структурная единица или обозначает, что любая позиция в циклогексиле или циклогексадиене может быть замещена.
Заместители алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, обычно называемые алкиленовой, алкенильной, гетероалкиленовой, гетероалкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, циклоалкенильной и гетероциклоалкенильной) известны под названием "алкильные заместители", которые могут быть выбраны, но не ограничиваясь указанными, из одной или более из следующих групп: -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', галогена, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR'C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR'''''-C(NR'R''R''')=NR'''', NR''''C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', NR''SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2 и фтор(С1-С4) алкила; число заместителей составляет от 0 до 2m' плюс 1, где m' представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале. Каждый из R', R'', R''', R'''' и R''''' каждый независимо и предпочтительно представляет собой водород, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил (например, арил, замещенный 1-3 галогенами), замещенный или незамещенный алкил, алкокси, тиоалкокси или аралкил. Когда соединение по настоящему изобретению включает более чем один R, например, каждый R выбирается независимо, так же как каждый из R', R'', R''', R'''' и R''''', когда присутствует более чем один R', R'', R''', R'''' и R'''''. Когда R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, они могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо вместе с атомом азота. Например, подразумевается, что -NR'R'' включает, но не ограничиваясь указанными, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. В соответствии с вышеприведенным обсуждением заместителей специалисту ясно, что подразумевается, что термин "алкил" включает группу, образованную связью атома углерода с неводородной группой, такой как галогеналкильная (например, -CF3, -CH2CF3) и ацильная (например, -С(O)СН3, -C(O)CF3, -С(O)СН2ОСН3 и т.д.).
Аналогично алкильному заместителю, арильный и гетероарильный заместители обычно оба называют "арильными заместителями", и они выбраны из группы, состоящей из, например, -R', -OR', -NR'R'', -SR', -галогена, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R, -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR'C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR'''''-C(NR'R''R''')=NR'''', NR''''C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', NR''SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, фтор(С1-С4)алкокси и фтор(С1-С4)алкила и тому подобных, и число заместителей составляет от 0 до общего числа свободных валентностей ароматического кольца; где каждый из R', R'', R''', R'''' и R''''' независимо и предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение по настоящему изобретению включает более чем один R, например, каждый R выбирается независимо, так же как каждый из R', R'', R''', R'''' и R''''', когда присутствует более чем одна из этих групп.
Два заместителя соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут необязательно быть замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CRR')q-U-, где Т и U независимо выбраны из группы, состоящей из -NR-, -О-, CRR'- и одинарной связи, и q представляет собой целое число от 0 до 3. Альтернативно, два заместителя соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут необязательно быть замещены заместителем формулы -А(СН2)rВ-, где А и В независимо выбраны из группы, состоящей из -CRR'-, -О-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2NR'- и одинарной связи, и г представляет собой целое число от 1 до 4. Необязательно, одна одинарная связь образованного таким образом нового кольца может быть заменена двойной связью. Альтернативно, два заместителя соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут необязательно быть замещены заместителем формулы -А(СН2)rВ-, где s и d независимо выбраны из целого числа от 0 до 3, X выбран из группы, состоящей из -О-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O)2- и -S(O)2NR'-. Каждый из заместителей R, R', R'' и R''' независимо и предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного (C1-С6) алкила.
Если не указано иное, термин "галоген" или "гало", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к атому фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, термин "галогеналкил" включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин "галоген(С1-С4)алкил" включает, но не ограничиваясь указанными, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и тому подобные.
Примеры галогенкалкила включают, но не ограничиваясь указанными: трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил. "Алкокси" означает вышеуказанный алкил, имеющий определенное количество атомов углерода, присоединенных к кислороду. С1-6 алкокси включает С1, С2, С3, С4, С5 и С6 алкокси. Примеры алкокси включают, но не ограничиваясь указанными: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и S-пентокси. "Циклоалкил" включает насыщенные кольцевые группы, такие как циклопропил, циклобутил или циклопентил. 3-7 циклоалкил включает С3, С4, С5, С6 и С7 циклоалкил. "Алкенил" относится к прямому или разветвленному углеводороду, где в любом стабильном месте цепи присутствует одна или более двойных связей углерод-углерод, такому как винил и пропенил.
Термин "гало" или "галоген" относится к фтор-, хлор-, бром- и йод-.
Если не указано иное, термин "гетеро" означает гетероатом или гетероатомную группу (т.е. группу атомов, содержащую гетероатом), включающую атомы, отличные от углерода (С) и водорода (Н), и группы атомов, содержащие эти гетероатомы, включая, например, кислород (О), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Аl), бор (В), -О-, -S-, =O, =S, -С(=O)O-, -С(=O)-, -C(S)-, -S(=O), -S(=O)2- и необязательно замещенные -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- или -S(=O)N(H)-.
Если не указано иное, "кольцо" означает замещенный или незамещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил, арил или гетероарил. Так называемое кольцо включает монокольцо, связанное кольцо, спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо. Число атомов в кольце обычно определяется как число членов кольца, например, "5-7-членное кольцо" означает, что от 5 до 7 атомов расположены в кольце. Если не указано иное, кольцо необязательно содержит от 1 до 3 гетероатомов. Следовательно, "5-7-членное кольцо" включает, например, фенилпиридин и пиперидинил; с другой стороны, термин "5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо" включает пиридил и пиперидил, но не включает фенил. Термин "кольцо" также включает систему колец, содержащую по меньшей мере одно кольцо, где каждое кольцо независимо соответствует вышеуказанному определению.
Если не указано иное, термин "гетероцикл", "гетероциклическое кольцо" или "гетероцикло" означает стабильный моноцикл, бицикл или трицикл, содержащий гетероатом или гетероатомную группу, который может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим) и содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома кольца, независимо выбранных из N, О и S, где указанный гетероцикл может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом с образованием бицикла. Гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окисленными (т.е. NO и S(O)p). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, уже определенные выше). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к боковой группе любого гетероатома или атома углерода с образованием стабильной структуры. Если полученное таким образом соединение стабильно, описанный здесь гетероцикл может быть замещен в положении углерода или азота. Атом азота в гетероцикле необязательно является кватернизованным. В предпочтительном варианте осуществления, когда общее число атомов S и О в гетероцикле составляет более 1, эти гетероатомы не являются соседними. В другом предпочтительном варианте осуществления общее число атомов S и О в гетероцикле составляет не более 1. При использовании в настоящем описании, термин "ароматический гетероцикл" или "гетероарил" относится к стабильному арильному кольцу, представляющему собой 5-, 6-, 7- членный моноцикл или бицикл, или 7-, 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов кольца, независимо выбранных из N, О и S. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, уже определенные выше). Гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окисленными (т.е. NO и S(O)p). Следует отметить, что общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле составляет не более одного. Мостиковое кольцо также входит в определение гетероцикла. Мостиковое кольцо образуется, когда один или более атомов (т.е. С, О, N или S) связаны с двумя несмежными атомами углерода или азота. Предпочтительное мостиковое кольцо включает, но не ограничиваясь указанными: один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и одну углерод-азотную группу. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноцикл в трицикл. Заместитель также может присутствовать на мостике мостикового кольца.
Примеры гетероциклических соединений включают, но не ограничиваясь указанными: акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензомеркаптофуранил, бензомеркаптофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензоимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хромен, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатиногруппу, изобензофуранил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназин, фенотиазин, бензоксантинил, фенолоксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, изотиазолилтиенил, тиенооксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены соединения с конденсированными кольцами и спиро-кольцами.
Если не указано иное, термин "гидрокарбил" или его любые конкретные воплощения (такие как алкил, алкенил, алкинил, фенил и т.д.), сам по себе или как часть другого заместителя, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью или циклические углеводородные радикалы, или их комбинации, которые могут быть полностью насыщенными, моно- или полиненасыщенными, могут быть моно-, ди- или полизамещенными, могут включать бивалентный или мультивалентный радикал и обладают определенным числом атомов углерода (например, C1-С10 означает от 1 до 10 атомов углерода). "Гидрокарбил" включает, но не ограничиваясь указанными, алифатический гидрокарбил и ароматический гидрокарбил, где алифатический гидрокарбил включает линейный и циклический гидрокарбил, в частности включая, но не ограничиваясь указанными, алкил, алкенил и алкинил, и ароматический гидрокарбил включает, но не ограничиваясь указанными, 6-12-членный ароматический гидрокарбил, такой как фенил, нафтил и тому подобные. В некоторых вариантах осуществления термин "алкил" означает прямой или разветвленный радикал или комбинацию радикалов, который может быть полностью насыщенным, моно- или полиненасыщенным, и может включать бивалентный или мультивалентный радикал. Примеры насыщенного углеводородного радикала включают, но не ограничиваясь указанными, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, изобутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил и гомологи или изомеры радикалов, такие как н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и тому подобные. Ненасыщенный алкил имеет одну или более двойных или тройных связей, и их примеры включают, но не ограничиваясь указанными, этенил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1-й 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры.
Если не указано иное, термин "гетерогидрокарбил" или любые его конкретные воплощения (такие как гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил и т.д.), сам по себе или как часть другого заместителя, представляет собой углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью или циклические углеводородные радикалы, или их комбинации, имеющие определенное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В некоторых вариантах осуществления термин "гетероалкил" сам по себе или в сочетании с другим термином означает стабильный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, или их комбинации, имеющие определенное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В одном иллюстративном варианте осуществления гетероатом выбран из В, О, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизован. Гетероатом В, О, N и S может быть расположен в любом внутреннем положении гетерогидрокарбила (включая положение, в котором гидрокарбил присоединяется к остальной части молекулы). Примеры включают, но не ограничиваясь указанными, -СН2-СН2-О-СН3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -СН2-СН2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3, и -CH=CH-N(CH3)-CH3. Подряд может быть расположено до двух гетероатомов, как например в -CH2-NH-OCH3.
Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) принадлежат к идиоматическим выражениям и относятся к алкильным группам, присоединенным к оставшейся молекуле через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно.
Если не указано иное, термин "циклогидрокарбил", "гетероциклогидрокарбил" или любые его конкретные воплощения (такие как арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил и т.д.), сам по себе или в сочетании с другим термином, означает циклизованный "гидрокарбил" и "гетерогидрокарбил". Кроме того, для гетерогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила (например, гетероалкила, гетероциклоалкила), гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединяется к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваясь указанными, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и тому подобные. Неограничивающие примеры гетероциклических групп включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофураниндол-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-шшеразинил.
Если не указано иное, термин "арил" означает полиненасыщенные ароматические углеводородные заместители, которые могут быть моно-, ди- или полизамещенными, и могут представлять собой одно кольцо или несколько колец (предпочтительно 1-3 кольца), где кольца могут быть конденсированными или ковалентно связанными. Термин "гетероарил" относится к арилу (или кольцу), содержащему от одного до четырех гетероатомов. В одном иллюстративном варианте осуществления гетероатом выбран из В, О, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизован. Гетероарил может быть присоединен к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арила или гетероарила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместитель любой из вышеуказанных арильных и гетероарильных кольцевых систем выбран из приемлемых заместителей, описанных ниже.
Для удобства при использовании в сочетании с другим термином (например, арилокси, арилтио, арилалкил), термин "арил" включает арильное и гетероарильное кольцо, определенные выше. Так, подразумевается, что термин "аралкил" включает радикалы, образованные из арила, присоединенного к алкилу (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и т.д.), включая такие алкилы, в которых атом углерода (например, метилен) заменен, например, атомом кислорода, например феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и тому подобные.
Термин "уходящая группа" относится к функциональной группе или атому, который может быть замещен другой функциональной группой или атомом через реакцию замещения (такую как реакция нуклеофильного замещения). Например, типичные уходящие группы включают трифталат; хлор, бром и йод; сульфонатные группы, такие как мезилатная, тозилатная, брозилатная, тозилатная и тому подобные; ацилокси, такая как ацетокси, трифторацетокси и тому подобные.
Термин "защитная группа" включает, но не ограничиваясь указанными, "аминозащитную группу", "гидроксизащитную группу" или "меркаптозащитную группу." Термин "аминозащитная группа" означает защитную группу, подходящую для блокировки побочных реакций по азоту аминогруппы. Типичные аминозащитные группы включают, но не ограничиваясь указанными: формил; ацил, такой как алканоил (например, ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил (Вое); арилметоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-фторфенил метоксикарбонил (Fmoc); арилметил, такой как бензил (Bn), тритил (Tr), 1,1-бис-(4'-метоксифенил)метил; силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS) и тому подобные. Термин "гидроксизащтная группа" относится к защитной группе, подходящей для блокировки побочных реакций по гидроксилу. Типичные гидроксизащитные группы включают, но не ограничиваясь указанными: алкил, такой как метил, этил и трет-бутил; ацил, например алканоил (например, ацетил); арилметил, такой как бензил (Bn), пара-метоксибензил (РМВ), 9-фторенилметил (Fm) и дифенилметил (бензогидрил, DPM); силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS), и тому подобные.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем различных способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области техники, включая конкретные варианты осуществления, проиллюстрированные ниже, варианты осуществления, полученные в сочетании с другими способами синтеза, и эквиваленты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Предпочтительные варианты осуществления включают, но не ограничиваясь указанными, примеры по настоящему изобретению.
Все растворители, использованные в настоящем изобретении, коммерчески доступны и были использованы без дополнительной очистки. Реакцию обычно проводили в атмосфере инертного азота в безводном растворителе. Данные протонного ядерного магнитного резонанса получали на спектрометре Bruker Avance III 400 (400 МГц), где химические сдвиги указаны как млн-1 (миллионные доли) тетраметилсилана в слабом поле. Масс-спектры измеряли на Agilent 1200 Series plus 6110 (& 1956А). Жидкостная хроматомасс-спектрометр (ЖХ/МС) или масс-спектрометр (МС) Shimadzu содержал DAD (диодноматричный детектор): SPD-M20A (ЖХ) и детектор Shimadzu Micromass 2020. Масс-спектрометр был оборудован источником электрораспылительной ионизации (ЭРИ), работающим в положительном или отрицательном режиме.
В настоящем изобретении использованы следующие аббревиатуры: aq обозначает воду; HATU обозначает O-(7-аза-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат; EDC означает N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид; m-СРВА обозначает 3-хлорпероксибензойную кислоту; экв. обозначает эквивалент, эквивалентное количество; CDI обозначает карбонилдиимидазол; DCM обозначает дихлорметан; РЕ обозначает петролейный эфир; DIAD обозначает диизопропилазодикарбоксилат; DMF обозначает N,N-диметилформамид; DMSO обозначает диметилсульфоксид; EtOAc обозначает этилацетат; ЕtOН обозначает этанол; МеОН обозначает метанол; CBz обозначает бензилоксикарбонил, который представляет собой аминозащитную группу; ВОС обозначает трет-бутилкарбонил, который представляет собой аминозащитную группу; НОАс обозначает уксусную кислоту; NaCNBFD обозначает цианоборгидрид натрия; r.t. обозначает комнатную температуру; O/N означает в течение ночи; THF обозначает тетрагидрофуран; Вос2О обозначает ди-трет-бутилдикарбонат; TFA обозначает трифторуксусную кислоту; DIPEA обозначает диизопропилэтиламин; SOCl2 обозначает тионилхлорид; CS2 обозначает дисульфид углерода; TsOH обозначает пара-толу олсульфоновую кислоту; NFSI обозначает N-фтор-N-(фенилфульфонил)бензолсульфонамид; NCS обозначает 1-хлорпирролидин-2,5-дион; n-Bu4NF обозначает фторид тетрабутиламмония; iPrOH обозначает 2-пропанол; и т. плав., обозначает точку плавления.
Соединения были названы вручную или с помощью программного обеспечения ChemDraw®. Для коммерчески доступных соединений использованы названия из каталога производителя.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 демонстрирует результаты фармакодинамического исследования in vivo тестируемых лекарственных средств на подкожных ксенотрансплантатных опухолевых моделях клеток рака яичника человека SK-OV-3, где
1) число мышей на группу составило 6;
2) объем введения: 10 мкл/г массы тела мыши. Если потеря массы превышает 15%, режим введения следует скорректировать соответственно;
3) наполнитель, используемый для тестируемых соединений, и Группа, получавшая наполнитель, представляли собой: 1% МС (метилцеллюлозы), перорально (п/о), ежедневно в течение 19 дней.
Фиг. 2-1 демонстрирует результаты фармакодинамического исследования in vivo (I) тестируемых лекарственных средств на подкожных ксенотрансплантатных опухолевых моделях клеток рака предстательной железы человека РС-3М, где
1) число мышей на группу составило 7;
2) объем введения: 10 мкл/г массы тела мыши. Если потеря массы превышает 15%, режим введения следует скорректировать соответственно.
Фиг. 2-2 демонстрирует результаты фармакодинамического исследования in vivo (II) тестируемых лекарственных средств на подкожных ксенотрансплантатных опухолевых моделях клеток рака предстательной железы человека РС-3М, где
1) число мышей на группу составило 6;
2) введение: 10 мкл/г массы тела мыши. Если потеря массы превышает 15%, режим введения следует скорректировать соответственно;
3) наполнитель, используемый для тестируемых соединений, и Группа, получавшая наполнитель, представляли собой: 1% DMSO плюс 99% (1% МС), п/о, ежедневно в течение 2 недель.
Фиг. 2-3а демонстрирует результаты фармакодинамического исследования in vivo (III) тестируемых лекарственных средств на подкожных ксенотрансплантатных опухолевых моделях клеток рака предстательной железы человека РС-3М, где
1) число мышей на группу составило 6;
2) объем введения: 10 мкл/г массы тела мыши. Если потеря массы превышает 15%, режим введения следует скорректировать соответственно;
3) наполнитель, используемый для PF0512384: 30% пропиленгликоль плюс 5%Ttween 80 плюс 65% D5W (5% водный раствор декстрозы), в/в, раз в неделю в течение 2 недель;
4) наполнитель, используемый для тестируемых соединений, и Группа, получавшая наполнитель, представляли собой: 5% DMSO плюс 60% PEG400 плюс 35% воды, п/о, ежедневно в течение 2 недель.
Фиг. 2-3b демонстрирует результаты фармакодинамического исследования in vivo (III) тестируемых лекарственных средств на подкожных ксенотрансплантатных опухолевых моделях клеток рака предстательной железы человека РС-3М, где,
1) число мышей на группу составило 6;
2) объем введения: 10 мкл/г массы тела мыши. Если потеря массы превышает 15%, режим введения следует скорректировать соответственно;
3) наполнитель, используемый для PF0512384: 30% пропиленгликоль плюс 5% Tween 80 плюс 65% D5W, в/в, раз в неделю в течение 2 недель; 4) наполнитель, используемый для тестируемых соединений, и Группа, получавшая наполнитель, представляли собой: 5% DMSO плюс 60% PEG400 плюс 35% воды, п/о, ежедневно в течение 2 недель.
Подробное описание изобретения
Для более подробного иллюстрирования настоящего изобретения приведены следующие примеры, не ограничивающие объем настоящего изобретения.
Схема 1:
Условия реакции: а) триэтилортоформиат, 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион, при нагревании; EtOH, при нагревании; b) дифениловый эфир, при нагревании с обратным холодильником; с) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 1
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
a) (Е)-5-(((5-бромпиридин-2-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
Триэтилортоформиат (25,8 г, 0,174 моль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (25,1 г, 0,174 моль) помещали в трехгорлую кругло донную колбу и проводили реакцию при перемешивании в течение 2 часов при 60°С. К этой смеси по каплям добавляли 2-амино-5-бромпиридин (30 г, 0,174 моль) в этаноле (150 мл). Реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 2 часов, и затем охлаждали до 25°С и фильтровали. Фильтрационный осадок промывали этанолом (200 мл × 3) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (40 г, 70%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 1,77 (s, 6Н), 6,93-7,04 (m, 1Н), 8,44-8,53 (m, 1Н), 7,85-7,91 (m, 1Н), 9,31-9,42 (m, 1Н), 11,28-11,40 (m, 1Н).
b) 7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
(Е)-5-(((5-бромпиридин-2-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (18 г, 0,056 ммоль) и дифениловый эфир (180 мл) помещали в кругло донную колбу объемом 250 мл и перемешивали при 220°С в течение 1 часа. Окончание реакции определяли с помощью ТСХ (тонкослойной хроматографии). Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (10 г, 80%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 6,46 (d, 1Н), 7,53 (d, 1Н), 7,75 (dd, 1Н), 8,27 (d, 1Н), 9,19 (d, 1H).
c) 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (0,28 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и воде (0,4 мл) и добавляли 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид (0,28 ммоль), карбонат калия (0,56 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (20 мг) в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°С в течение 2 часов. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с получением целевого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 3,87 (s, 3Н), 6,53 (d, 1Н), 7,12 (t, 1Н), 7,24 (t, 1Н), 7,83 (d, 1Н), 7,87-7,97 (m, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 8,26 (d, 1Н), 8,31-8,40 (m, 2Н), 9,21 (s, 1Н).
Следующие 37 соединений были также синтезированы согласно способу получения Соединения 1.
Схема 2:
Условия реакции: а) триэтилортоформиат, 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион, при нагревании; EtOH, при нагревании; b) дифениловый эфир, при нагревании с обратным холодильником; с) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид, и т.д.), карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 39
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4-оксо-4Н-пиразино[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
а) (Е)-5-(((5-бромпиримидин-2-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
Триэтилортоформиат (9,9 г, 0,0689 моль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (10,8 г, 0,073 моль) помещали в трехгорлую круглодонную колбу и проводили реакцию при перемешивании в течение 2 часов при 60°С. К этой смеси по каплям добавляли 5-бром-2-аминопиразин (12 г, 0,0689 моль) в этаноле (50 мл). Реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 25°С и фильтровали, и затем фильтрационный осадок промывали этанолом (200 мл × 3) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (12,5 г, 55,3%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) млн-1 δ 11,601 (s, 1Н), 9,039 (s, 1Н), 8,825 (s, 1Н), 8,712 (s, 1Н), 1,690 (s, 6Н).
b) 7-бром-4Н-пиразино[1,2-а]пиримидин-4-он
(Е)-5-(((5-бромпиримидин-2-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (12 г, 0,0368 моль) и дифениловый эфир (50 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 500 мл и проводили реакцию при перемешивании при 220°С в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения в виде оранжевого твердого вещества (2 г, 24,4%).
1H ЯМР(400 МГц, DMSO-D6) млн-1 δ 8,944-8,919 (d, 2Н), 8,485-8,399 (s, 1Н), 6,687-6,672 (d, 1Н).
c) 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4-оксо-4Н-пиразино[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
7-бром-4Н-пиразино[1,2-а]пиримидин-4-он (0,22 ммоль) растворяли в диоксане (0,22 мл) и воде (0,44 мл) и добавляли 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид (0,22 ммоль), карбонат калия (0,56 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (20 мг) в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°С в течение 2 часов. Завершение реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали оранжевую органическую фазу с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) млн-1 δ 9,169 (s, 1Н), 8,999 (s, 1Н), 8,473 (s, 1Н), 8,439-8,423 (d, 1Н), 8,197 (s, 1Н), 7,941-7,922 (d, 1Н), 7,145-7,098 (m, 1Н), 6,684-6,669 (d, 1Н), 3,884 (s, 3Н).
Следующие 12 соединений были также синтезированы согласно способу получения Соединения 39.
Схема 3:
Условия реакции: а) триэтилортоформиат, 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион, при нагревании; этанол, при нагревании; b) дифениловый эфир, при нагревании с обратным холодильником; с) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 52
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(6-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
a) (Е)-5-(((5-бром-6-метилпиридин-2-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
Трметилортоформиат (4,39 г, 0,03 ммоль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (4,03 г, 0,028 ммоль) помещали в трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную механической мешалкой. Полученную суспензию перемешивали при 60°С в течение 2 часов. К этой смеси по каплям добавляли 2-амино-5-бромпиразин (5 г, 0,027 ммоль) в этаноле (50 мл). Реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 2 часов и затем охлаждали до 25°С и фильтровали. Фильтрационный осадок промывали этанолом (200 мл × 3) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (6 г, 65,6%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) млн-1 δ 11,344-11,378 (d, 1Н), 9,143-9,177 (d, 1Н), 8,066-8,087 (d, 1Н), 7,457-7,479 (d, 1Н), 2,578 (s, 3Н), 1,678 (s, 6Н).
b) 7-бром-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
((Е)-5-(((5-бром-6-метилпиридин-2-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (200 мг, 0,59 ммоль) и дифениловый эфир (4 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл перемешивали при 220°С под воздействием микроволнового излучения в течение 0,5 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения в виде оранжевого твердого вещества (60,7 мг, 43,2%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 8,075-8,090 (d, 1Н), 7,625-7,649 (d, 1Н), 7,246 (d, 1Н), 6,337-6,352 (d, 1Н), 3,026 (s, 3Н).
с) 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(6-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборан-2-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид (0,28 ммоль), карбонат калия (0,5 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (20 мг) добавляли к раствору 7-бром-6-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (0,25 ммоль) в диоксане (0,2 мл) и воде (0,4 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 100°С под воздействием микроволнового излучения и перемешивали в течение 2 часов. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор фильтровали и органическую фазу концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 8,120-8,135 (d, 1Н), 7,878-7,914 (m, 1Н), 7,865-7,870 (d, 1Н), 7,742-7,748 (d, 1Н), 7,441-7,464 (d, 1Н), 7,368-7,391 (d, 1Н), 6,947-6,986 (m, 2Н), 6,362-6,377 (d, 1Н), 3,995 (s, 3Н), 2,701 (s, 3Н).
Следующие 8 соединений были также синтезированы согласно способу получения Соединения 52.
Схема 4:
Условия реакции: а) реагент Selectflour, ацетонитрил, при нагревании; b) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин) палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 61
2,4-дифтор-N-(5-(3-фтор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)бензсульфамид
а) 7-бром-3-фтор-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (1 г, 4,6 ммоль), Selectflour (1,6 г, 4,46 ммоль) и ацетонитрил (15 мл) помещали в кругло донную колбу объемом 100 мл и перемешивали при 80°С в течение 2 дней. Реакционный раствор концентрировали и добавляли воду (15 мл). Смесь трижды экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органическую фазу концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (200 мг, 18,5%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 9,195 (s, 1Н), 8,404 (s, 1Н), 7,763-7,739 (d, 1Н), 7,606-7,582 (d, 1Н).
b) 2,4-дифтор-N-(5-(3-фтор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)бензсульфамид
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборан-2-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид (0,28 ммоль), карбонат калия (0,6 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (20 мг) добавляли к раствору 7-бром-3-фтор-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (0,28 ммоль) в диоксане (0,2 мл) и воде (0,4 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 100°С под воздействием микроволнового излучения и перемешивали в течение 2 часов. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали органическую фазу с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 10,438 (s, 1Н), 9,049 (s, 1Н), 8,636-8,628 (d, 1Н), 8,489 (s, 1Н), 8,282-8,259 (d, 1Н), 8,030 (s, 1Н), 7,872-7,848 (d, 1Н), 7,796-7,780 (d, 1Н), 7,611-7,562 (m, 1Н), 7,250-7,231 (m, 1Н), 3,691 (s, 3Н).
Следующие 9 соединений были также синтезированы согласно способу получения Соединения 61.
Схема 5:
Условия реакции: а) гидроксид аммония, хлорид аммония, при нагревании; b) триэтоксиметан, 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион, при нагревании; этанол, при нагревании; с) дифениловый эфир, при нагревании с обратным холодильником; d) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 71
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4-оксо-4Н-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
a) 6-хлор-пиридазин-3-амин
3,6-дихлорпиридазин (20 г, 0,134 моль) и раствор гидроксида аммония (140 мл), хлорид аммония (11,47 г, 0,214 моль) и воду (80 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл и затем перемешивали при 90°С в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Затем фильтрационный осадок промывали водой (100 мл) с получением продукта в виде белого твердого вещества (14,3 г, 82,7%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 7,365-7,361 (d, 1Н), 6,853-6,830 (d, 1Н), 6,614 (s, 1Н).
b) (Е)-5-(((6-хлорпиридазин-3-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
Триэтоксиметан (16,3 г, 0,110 моль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (14,5 г, 0,1 ммоль) помещали в круглодонную колбу объемом 3 л и перемешивали при 60°С в течение 2 часов. К реакционному раствору по каплям добавляли раствор 3-амино-6-хлорпиридазина (13 г, 100,3 ммоль) в этаноле (100 мл). Затем реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение еще 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и фильтровали. Фильтрационный осадок промывали этанолом (50 мл × 3) с получением продукта в виде белого твердого вещества (16 г, 56%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 11,521-11,484 (d, 1Н), 9,219-9,185 (d, 1Н), 8,100-7,984 (m, 2Н).
c) 7-хлор-4Н-пиримидо[1,2-b]пиридазин-4-он
(Е)-5-(((6-хлорпиридазин-3-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (15 г, 52,9 ммоль) и дифениловый эфир (70 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл и перемешивали при 220°С в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением продукта в виде оранжевого твердого вещества (2,4 г, 25,3%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) млн-1 δ 8,329-8,313 (d, 1Н), 8,003-8,979 (d, 1Н), 7,788-7,764 (d, 1Н), 6,713-6,696 (d, 1Н).
d) 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4-оксо-4Н-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборан-2-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид (0,22 ммоль), карбонат калия (0,44 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (22 мг) последовательно добавляли к смешанному раствору 7-хлор-4Н-пиримидо[1,2-b]пиридазин-4-она (0,22 ммоль) в 1,4-диоксане (0,2 мл) и воде (0,4 мл) в атмосфере азота. Реакционный раствор нагревали до 100°С под воздействием микроволнового излучения и перемешивали в течение 2 часов. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта, который разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 8,37-7,89 (m, 6Н), 7,30-7,02 (m, 2Н), 6,67-6,54 (m, 1Н), 3,85 (m, 3Н).
Следующие 9 соединений были также синтезированы согласно способу получения Соединения 71.
Схема 6:
Условия реакции: а) этил-2-метил-3-оксосукцинат, этанол, при нагревании; b) дифениловый эфир, при нагревании; с) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), карбонат калия, 1,4-дикосан, вода, при нагревании.
Пример 81
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(3-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
а) 7-бром-3-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-карбоновая кислота
2-амино-5-бромпиридин (6 г, 0,035 моль), диэтил-2-метил-3-диоксоборан (7 г, 0,035 моль) и этанол (165 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл. Реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 30 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и промывали твердое вещество холодным этанолом с получением продукта в виде белого твердого вещества (3 г, 30,6%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 8,936 (s, 1Н), 7,963-7,940 (d, 1Н), 7,577-7,553 (d, 1Н), 2,111 (s, 3H).
b) 7-бром-3-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Смешанный раствор 7-бром-3-метил-4-он-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты (1,5 г, 5,2 ммоль) и дифенилового эфира (20 мл) перемешивали при 220°С в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением продукта в виде оранжевого твердого вещества (550 мг, 44%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 9,174 (s, 1Н), 8,233 (s, 1Н), 7,688-7,665 (d, 1Н), 7,505-7,482 2,279 (s, 1Н).
с) 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(3-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборан-2-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид (0,22 ммоль), карбонат калия (0,44 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (22 мг) последовательно добавляли к смешанному раствору 7-бром-3-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (0,22 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,4 мл) в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 1 часа под воздействием микроволнового излучения. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор фильтровали и сушили фильтрат посредством вращательного испарения с получением неочищенного продукта, который разделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением продукта в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 8,935 (s, 1Н), 8,274 (s, 1Н), 8,150 (s, 1Н) 8,096-8,074 (d, 1Н), 7,797-7,761 (d, 2Н), 7,683-7,660 (d, 1Н), 7,392 (s, 1Н), 7,157-7,115 (d, 2Н), 3,676, 2,127 (s, 3H).
Следующие 5 соединений были также синтезированы согласно способу получения Соединения 81.
Схема 7:
Условия реакции: а) концентрированная серная кислота, азотная кислота; b) железные опилки, хлорид аммония, при нагревании; с) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладий хлорид и т.д.), карбонат калия, 1,4-диоксан, вода, при нагревании.
Пример 87
N-(5-(3-амино-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-дифторбензсульфамид
a) 7-бром-3-нитро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (10 г, 0,045 моль) и концентрированную серную кислоту (50 мл) добавляли в трехгорлую колбу и медленно по каплям добавляли азотную кислоту (8,65 г, 98%) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение одного часа. Затем реакционный раствор выливали в воду (200 мл) и добавляли гидроксид натрия для доведения рН до 9. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3) и органические фазы объединяли, сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением продукта в виде белого твердого вещества (1,3 г, 10,8%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 9,489-9,485 (d, 1Н), 9,368 (s, 1Н), 8,178-8,150 (m, 1Н), 7,843-7,820 (d, 1Н).
b) 3-амино-7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Хлорид аммония (1,2 г, 0,019 моль) и железные опилки (1,0 г) добавляли к смешанному раствору 7-бром-3-нитро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (1 г, 0,0037 моль) в этаноле (10 мл) и воде (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при 70°С в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали, фильтрационный осадок промывали этилацетатом (30 мл × 3) и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали водой (20 мл) и затем органическую фазу концентрировали с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,8 г, 89,9%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 9,013 (s, 1Н), 7,974 (s, 1Н), 7,395 (s, 2Н), 4,235 (s, 2Н).
c) N-(5-(3-амино-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-дифторбензсульфамид
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборан-2-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид (0,22 ммоль), карбонат калия (0,44 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (22 мг) добавляли к смешанному раствору 3-амино-7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (0.22 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,4 мл) в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 1 часа под воздействием микроволнового излучения. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 8,763 (s, 1Н), 8,013-7,687 (m, 6Н), 7,549-7,526 (d, 1Н), 7,372-7,175 (m, 1Н), 5,284 (s, 2Н), 3,758 (s, 3Н).
Следующие 7 соединений были также синтезированы согласно способу получения Соединения 87.
Схема 8:
Условия: а) азотная кислота, концентрированная серная кислота; b) хлорид аммония, железные опилки, при нагревании; с) карбонат калия, йодистый метил, при нагревании; d) под воздействием микроволнового излучения, палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 95
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(3-(метиламино)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
а) 7-бром-3-нитро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (5 г, 22,2 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (11,2 мл) и помещали в трехгорлую кругло донную колбу. По каплям добавляли азотную кислоту (5,2 мл) при температуре от 5 до 10°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 часов и затем медленно выливали в ледяную воду. Добавляли 1 экв. водного раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8. Реакционную смесь фильтровали и фильтрационный осадок промывали водой и сушили с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (4,0 г, 66,7%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 9,47 (d, 1Н), 9,35 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H).
b) 3-амино-7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
7-бром-3-нитро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (1,6 г, 5,93 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) и воде (4 мл) и добавляли хлорид аммония (3,17 г, 59,25 ммоль) и железные опилки (3,17 г, 59,25 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, фильтрационный осадок промывали дихлорметаном, органическую фазу полученного фильтрата промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного целевого соединения (3,56 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 8,99 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,38 (s, 2Н), 4,13 (br. s., 2Н).
c) 7-бром-3-(метиламино)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
3-амино-7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (0,8 г, 3,33 ммоль) растворяли в ацетоне (30 мл) и добавляли карбонат калия (1,38 г, 10,0 ммоль) и йодистый метил (7,1 г, 49,99 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор фильтровали и промывали фильтрационный осадок дихлорметаном. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (250 мг, 29,5%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 8,91 (d, 1Н), 7,66 (s, 1Н), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,28 (d, 1Н), 4,72 (br. s., 1H), 2,97 (d, 3Н).
d) 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(3-(метиламино)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
7-бром-3-(метиламино)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (100 мг, 0,39 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и воде (0,4 мл) и добавляли 2,4-дихлор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил) бензсульфамид (168 мг, 0,39 ммоль), карбонат калия (109 мг, 0,78 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (16 мг, 0,02 ммоль) в атмосфере азота. Смесь реагировала при 100°С под воздействием микроволнового излучения в течение 1 часа. Окончание реакции определяли с помощью ЖХ/МС. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали органическую фазу с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желтого целевого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 8,84 (br. s., 1Н), 8,12 (br. s., 1Н), 7,97-7,87 (m, 2Н), 7,70 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,04-6,89 (m, 2Н), 4,70 (br. s., 1Н), 3,97 (s, 3Н), 2,99 (d, 3Н).
Следующие 5 соединений были также синтезированы согласно способу получения Соединения 95.
Схема 9:
Условия реакции: а) трет-бутилдиметилсилил хлорид, 1Н-имидазол; b) 1-t-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилдиаминометан, при нагревании; с) 2-амино-5-бромпиридин, уксусная кислота, при нагревании; d) уксусная кислота, под воздействием микроволнового излучения; е) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 101
2,4-дифтор-N-(5-(3-гидрокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)бензсульфамид
а) этил-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетат
Этилгликолят (10 г, 96,1 ммоль) и 1Н-имидазол (13 г, 0,19 моль) растворяли в дихлорметане (100 мл) и помещали в трехгорлую круглодонную колбу. При 0°С добавляли трет-бутилдиметилсилил хлорид (15,8 г, 0,1 моль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 8 часов, затем промывали водой (100 мл × 3), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением целевого соединения в виде желтого масла (18 г, 85,8%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 4,14-4,09 (m, 4Н), 1,20-1,16 (t, 3Н), 0,83 (s, 9Н), 0,01 (s, 6Н).
b) (Z)-этил-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(диметиламино)акрилат
Этил-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетат (52 г, 0,24 моль) и 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилдиаминометан (50 г, 0,58 моль) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь концентрировали и очищали остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения в виде желтого масла (45 г, 47,1%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 6,68 (s, 1Н), 4,13-4,11 (q, 2Н), 2,96 (s, 6Н), 1,28-1,24 (t, 3Н), 0,95 (s, 9H), 0,14 (s, 6Н).
c) (Z)-этил-3-((5бpoмпиpидин-2-ил)aминo)-2-((тpeт-бyтилдимeтилcилил)oкcи)aкpилaт
(Z)-этил-3-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)акрилат (15 г, 54,9 ммоль) и 2-амино-5-бромпиридин (9,4 г, 54,9 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (150 мл) и перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали. Затем остаток растворяли в этилацетате (100 мл), промывали раствором карбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения в виде желтого масла (14 г, 63,7%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 8,24 (s, 1Н), 7,75-7,72 (d, 1Н), 7,63-7,60 (d, 1Н), 6,75-6,72 (d, 1Н), 6,57-6,54 (d, 1Н), 4,25-4,20 (q, 2Н), 1,34-1,30 (t, 3Н), 1,02 (s, 9Н), 0,22 (s, 6Н).
d) 7-бром-3-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
(Z)-этил-3-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-2-((трет-бутидиметилсилил)окси)акрилат (200 мг × 50, 29 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5 мл × 50) и перемешивали при 140°С под воздействием микроволнового излучения в течение 3 часов. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл), промывали раствором карбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением целевого соединения (3,2 г, 46,4%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 8,98 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 8,00-7,98 (d, 1Н), 7,79-7,77 (d, 1Н).
е) 2,4-дифтор-N-(5-(3-гидрокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)бензсульфамид
7-бром-3-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (0,22 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и воде (0,4 мл), добавляли 2,4-дихлор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид (0,22 ммоль), карбонат калия (0,44 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий хлорид (22 мг) в атмосфере азота. Смесь реагировала при 90°С под воздействием микроволнового излучения в течение 1 часа. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали органическую фазу с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением белого целевого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 8,93 (s, 1Н), 8,41 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,96 (s, 2Н), 7,79-7,78 (m, 1Н), 7,68-7,66 (m, 1Н), 7,56 (m, 1Н), 7,24-7,20 (m, 1Н), 3,68 (s, 3Н).
Следующее соединение было также синтезировано согласно способу получения Соединения 101.
Схема 10:
Условия реакции: а) 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилдиаминометан, при нагревании; b) 2-амино-5-бромпиридин, уксусная кислота, при нагревании; с) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракистрифенилфосфин палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид, и т.д.), карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 103
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(3-метокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
a) (Z)-этил-3-(диметиламино)-2-метоксиакрилат
Этил-2-метоксиацетат (2 г, 16,9 ммоль) и 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилдиаминометан (3,5 г, 20,1 ммоль) помещали в круглодонную колбу и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения в виде желтого масла (2 г, 67,8%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 6,78 (s, 1Н), 4,18-4,16 (t, 2Н), 3,55 (s, 3Н), 3,02 (s, 6Н), 1,29-1,26 (q, 3H).
b) 7-бром-3-метокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
(Z)-этил-3-(диметиламино)-2-метоксиаркилат (2,5 г, 14,4 ммоль) и 2-амино-5-бромпиридин (2,5 г, 14,4 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (25 мл) и перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в этил ацетате (30 мл), промывали раствором карбоната натрия (50 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (1,3 г, 35,1%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 9,10 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,52 (d, 1Н), 7,46 (d, 1Н), 4,00 (s, 3 Н).
с) 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(3-метокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
7-бром-3-метокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (0,27 ммоль) растворяли в диоксане (3,5 мл) и воде (0,7 мл) и добавляли 2,4-дихлор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид (0,33 ммоль), карбонат калия (0,41 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (20 мг) в атмосфере азота. Смесь реагировала при 100°С под воздействием микроволнового излучения в течение 2 часов. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали органическую фазу с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 8,99 (s, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,97-7,93 (m, 2Н), 7,66 (s, 2Н), 7,08-7,04 (q, 1Н), 6,97-6,93 (q, 1Н), 4,02-3,98 (d, 6Н).
Следующие 8 соединений были также синтезированы согласно способу получения Соединения 103.
Схема 11:
Условия реакции: a) NBS, MeCN; 2) триэтилортоформиат, 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион, при нагревании; ETOН, при нагревании; с) дифениловый эфир, при нагревании с обратным холодильником; d) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 112
2,4-дифтор-N-(5-(8-фтор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а])пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)бензсульфамид
a) 5-бром-4-фторпиридин-2-амин
NBS (28,6 г, 0,16 моль) порциями добавляли к раствору 4-фторпиридин-2-амино-2,2,2-трифторацетата (18 г, 0,16 моль) в ацетонитриле (200 мл). Реакционный раствор перемешивали при 25°С в темноте в течение 4 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (15 г, 49%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 8,155-8,131 (d, 1Н), 6,301-6,276 (d, 1Н), 4,638 (s, 2Н)
b) (Е)-5-(((5-бром-4-фторпиридин-2-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
Триэтилортоформиат (7,3 г, 0,05 моль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (7,5 г, 0,05 моль) добавляли в трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой. Суспензию перемешивали при 70°С в течение 1 часа. К смеси по каплям добавляли раствор 5-бромпиридин-2-амина (8 г, 0,042 моль) в этаноле (100 мл). Реакционный раствор перемешивали при 70°С в течение 0,5 часа и охлаждали до 25°С и фильтровали. Фильтрационный осадок промывали этанолом (100 мл × 3) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (11,6 г, 80%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 11,477-11,442 (d, 1Н), 9,190-9,156 (d, 1Н), 8,728-8,705 (d, 1Н), 7,854-7,830 (d, 1Н), 1,694 (s, 6Н).
c) 7-бром-8-фтор-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
(Е)-5-(((5-бром-4-фторпиридин-2-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (11,6 г, 0,034 моль) и дифениловый эфир (50 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную мешалкой, и оставляли при 220°С на 1 час. Окончание реакции определяли с помощью ТСХ. Реакционный раствор охлаждали до 100°С и затем выливали в петролейный эфир (100 мл). Добавляли смесь соляной кислоты и этилацетата (50 мл) и фильтровали смесь с получением твердого вещества. Твердое вещество растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли насыщенный раствор NaНСО3 для доведения рН до 7. Смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 2). Органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (4 г, 50%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 9,335-9,317 (d, 1Н), 8,272-8,256 (d, 1Н), 7,371-7,350 (d, 1Н), 6,461-6,445 (d, 1Н).
d) 2,4-дифтор-N-(5-(8-фтор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)бензсульфамид
7-бром-8-фтор-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (0.28 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и воде (0,4 мл) и добавляли 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид (0.28 м моль), карбонат калия (0,56 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (20 мг) в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°С в течение 2 часов. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 10,44 (s, 1Н), 9,03-8,96 (m, 1Н), 8,30 (br. s., 2Н), 7,93-7,85 (m, 1Н), 7,83-7,71 (m, 2Н), 7,65-7,55 (m, 1Н), 7,30-7,21 (m, 1Н), 6,46-6,40 (m, 1Н), 3,71 (s, 3Н).
Следующие 7 соединений были также синтезированы согласно способу получения Соединения 112.
Схема 12:
Условия реакции: а) триэтилортоформиат, 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион, при нагревании; EtOH, при нагревании; b) дифениловый эфир, при нагревании с обратным холодильником; с) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 121
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(8-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
a) (Е)-5-(((5-бром-4-метилпиридин-2-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
Триэтилортоформиат (1,75 г, 0,01 моль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (1,61 г, 0,014 моль) помещали в трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, и при перемешивании проводили реакцию в течение 2 часов при 60°С. К вышеуказанной смеси по каплям добавляли раствор 5-бромпиридин-2-амина (2 г, 0,017 моль) в этаноле (20 мл). Реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до 25°С и фильтровали, и фильтрационный осадок промывали этанолом (20 мл × 3) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (2,1 г, 61,76%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 9,342-9,308 (d, 1Н), 8,420 (s, 1Н), 6,946 (s, 1Н).
b) 7-бром-8-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
(Е)-5-(((5-бром-4-фторпиридин-2-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (1,2 г, 0,0035 моль) и дифениловый эфир (18 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл и перемешивали при 220°С в течение 1 часа. Окончание реакции определяли с помощью ТСХ. Реакционный раствор охлаждали до 100°С и выливали в петролейный эфир (20 мл). Добавляли смешанный раствор соляной кислоты и этилацетата (20 мл) и смесь фильтровали с получением твердого вещества. Твердое вещество растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли насыщенный раствор NaHСO3 для доведения рН до 7. Смесь концентрировали и добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали неочищенный продукт с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (700 мг, 83,3%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 9,236 (s, 1Н), 8,277-8,262 (d, 1Н), 7,527 (s, 1Н), 6,421-6,406 (s, 1Н), 2,550 (s, 3Н).
с) 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(8-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
7-бром-8-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (0,28 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и воде (0,44 мл) и добавляли 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил) бензсульфамид (0,28 ммоль), карбонат калия (0,56 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (20 мг) в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°С в течение 2 часов. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения.
Следующие 10 соединений были также синтезированы согласно способу получения Соединения 121.
Схема 13:
Условия реакции: а) 1-хлорпирролидин-2,5-дион, N,N-диметилформамид; b) R борная кислота (борат), карбонат калия, палладиевый катализатор (тетракис(трифенилфосфин)палладий и т.д.), диоксан, вода, при нагревании.
Пример 132
N-(5-(3-хлор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-дифторбензсульфамид
а) 7-бром-3-хлор-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он
1-хлор-пирролидин-2,5-дион (500 мг, 3,75 ммоль) добавляли к раствору 7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (800 мг, 3,57 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 14 часов. Реакционный раствор выливали в воду (10 мл) и трижды экстрагировали дихлорметаном (15 мл). Полученную органическую фазу дихлорметана концентрировали с получением неочищенного продукта, который разделяли на колонке с силикагелем с получением беловатого твердого вещества (600 мг, 65%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 9,228-9,224 (d, 1Н), 8,496 (s, 1Н), 7,831-7,801 (m, 1Н), 7,616-7,581 (m, 1Н).
b) N-(5-(3-хлор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-дифторбензсульфамид
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид (0,28 ммоль), карбонат калия (0,56 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (20 мг) добавляли к раствору 7-бром-8-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (0,28 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,4 мл) в атмосфере азота. Реакционный раствор подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°С в течение двух часов, за ходом реакции следили при помощи жидкостной МС. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта, который выделяли с помощью препаративной колоночной ЖХ с получением целевого соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 10,415 (s, 1Н), 9,087-9,084 (d, 2Н), 8,618 (s, 1Н), 8,487-8,481 (d, 1Н), 8,361-8,357 (d, 1Н), 8,338 (s, 1Н), 8,028-8,022 (s, 1Н), 7,883-7,860 (d, 1Н), 7,792-7,775 (d, 1Н), 7,597-7,575 (d, 1Н), 7,242-7,226 (d, 1Н), 3,687 (s, 3Н).
Следующие 37 соединений были также синтезированы согласно способу получения Соединения 132.
Схема 14:
Условия реакции: a) серная кислота, этанол, при нагревании; b) 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраэтилдиамин, при нагревании; с) 5-бромпиридин-2-амин, уксусная кислота, при нагревании; d) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 171
N-(5-(3-этокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-дифторбензсульфамид
a) этил-2-этоксиацетат
Серную кислоту (10 мл) добавляли к раствору 2-этоксиуксусной кислоты (20 г, 0,19 моль) в этаноле (200 мл). Полученный реакционный раствор реагировал при 100°С в течение двух часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и разбавляли этилацетатом. Полученную органическую фазу дважды промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости (19,5 г, 78%).
b) (Z)-этил-3-(диметиламино)-2-метоксиакрилат
Смешивали 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраэтилдиамин (2,0 г, 0,011 моль) и этил-2-этоксиацетат (1,5 г, 0,011 моль), нагревали до 80°С, перемешивали в течение 12 часов и концентрировали с получением желтого твердого вещества (420 мг, 20,4%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,80 (s, 1Н), 4,19-4,13 (q, 2Н), 4,05 (s, 1Н), 3,71-3,76 (s, 1Н), 3,03 (s, 6H), 1,26-1,29 (t, 6Н).
c) 7-бром-3-этокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Раствор (Z)-этил-3-(диметиламино)-2-метоксиакрилата (50 мг, 0,267 ммоль) и 5-бромпиридин-2-амина (46 мг, 0,267 ммоль) в уксусной кислоте нагревали до 90°С и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и добавляли воду (2 мл) для разбавления концентрированного раствора. рН доводили до 7 насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт выделяли с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,11-9,12 (d, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,54-7,56 (d, 1Н), 7,46-7,48 (d, 1Н), 4,2-4,25 (q, 2Н), 2,11 (s, 3Н).
d) N-(5-(3-этокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-дифторбензсульфамид
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид (0,28 ммоль), карбонат калия (0,56 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (20 мг) добавляли к смешанному раствору 7-бром-8-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (0,28 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,4 мл) в атмосфере азота. Реакционный раствор подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°С в течение двух часов. За ходом реакции следили посредством ЖХ/МС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который разделяли с помощью препаративной жидкостной хроматографией с получением целевого соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 10,4 (s, 1Н), 8,95 (s, 1Н), 8,44 (s, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 8,04-8,07 (d, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,77-7,8 (t, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,55-7,60 (t, 1Н), 7,21-7,25 (t, 1Н), 4,16-4,21 (q, 2Н), 3,69 (q, 3Н), 1,35-1,39 (t, 3Н).
Следующие 3 соединения были также синтезированы согласно способу получения Соединения 171.
Пример 175
Схема 15:
Условия: а) 2-бромэтилметиловый эфир, карбонат калия, N,N-диметилформамид, при нагревании; b) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании.
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(3-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
а) 7-бром-3-(2-метоксиэтокси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
7-бром-3-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (500 мг, 2,08 ммоль), 2-бромэтилметиловый эфир (350 мг, 2,45 ммоль) и карбонат калия (830 мг, 6,24 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), помещали в трехгорлую круглодонную колбу и перемешивали при 110°С в течение 3 часов. Смесь промывали водой (10 мл), экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 6), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (250 мг, 40,4%).
b) 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(3-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
7-бром-3-(2-метоксиэтокси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (200 мг, 0,67 ммоль), 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид (257 мг, 0,60 ммоль) и карбонат калия (185 мг, 1,34 ммоль) растворяли в диоксане (2,5 мл) и воде (0,5 мл), помещали в трехгорлую круглодонную колбу и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (49 мг, 0,067 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь помещали в условия микроволнового излучения и перемешивали при 100°С в течение 2 часов. К смеси добавляли воду (5 мл), экстрагировали ее дихлорметаном (5 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения в виде зеленого твердого вещества (25 мг, 24,8%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 8,944 (s, 1Н), 8,413 (s, 1H), 8,231 (s, 1Н), 8,069-8,046 (d, 1H), 7,962 (s, 1H), 7,791-7,755 (t, 1H), 7,723-7,700 (d, 2Н), 7,562-7,539 (d, 1H), 7,235-7,197 (t, 1H), 4,248 (s, 2Н), 3,680 (s, 5Н).
Следующее 41 соединение было также синтезировано согласно способу получения Соединения 175.
Схема 16:
Условия реакции: а) карбонат калия, N,N-диметилформамид; b) 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраэтилдиамин; с) 5-бромпиридин-2-амин, уксусная кислота, при нагревании; 4) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид, и т.д.), диоксан, вода, при нагревании.
Пример 216
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
a) этил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)ацетат
Раствор 3-метил-1-Н-пиразола (30 г, 365,9 ммоль), этилбромацетата (66,8 г, 402,4 ммоль) и карбоната калия (101 г, 731,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (300 мл) нагревали в круглодонной колбе с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали и затем разбавляли 100 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3). Полученную дихлорметановую органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением желтой маслянистой жидкости (11 г, 18,03%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 7.43-7,35 (q, 1Н), 6,10-6,07 (q, 1Н), 4,84-4,82 (d, 2Н), 4,25-4,20 (s, 2Н), 2,36-2,26 (q, 3Н), 1,29-1,26 (q, 3Н).
b) (Е)-этил-3-(диметиламино)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)акрилат
Этил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)ацетат (4 г, 23,8 ммоль) и 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраэтилдиамин (4,1 г, 23,8 ммоль) смешивали и перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением коричневого маслянистого неочищенного продукта (5 г, 94,34%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 7,442 (s, 1Н), 6,080 (s, 2Н), 4,872-4,853 (d, 4Н), 3,778-3,729 (t, 6Н), 2,294-2,269 (d, 2Н).
c) 7-бром-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Раствор (Е)-этил-3-(диметиламино)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)акрилата (3,5 г, 150,2 ммоль) и 5-бромпиридин-2-амина (2,6 г, 150,2 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) в круглодонной колбе подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°С в течение двух часов. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли 50 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Полученную органическую фазу дихлорметана сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением желтого твердого вещества (1,3 г, 28,4%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 9,160 (s, 1Н), 8,622-8,616 (d, 1Н), 8,327-8,322 (d, 1Н), 7,772-7,743 (m, 1Н), 7,640-7,628 (m, 1Н), 6,297-6,291 (s, 1Н), 2,405 (s, 3Н).
d) 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид (0,28 ммоль), карбонат калия (0,56 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (20 мг) добавляли к смешанному раствору 7-бром-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (0,28 ммоль) в воде (0,4 мл) и диоксана (2 мл) в атмосфере азота. Реакционный раствор подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°С в течение двух часов. За ходом реакции следили посредством ЖХ/МС. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем разделяли с помощью препаративной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 9,159 (s, 1H), 8,945 (s, 1Н), 8,582-8,577 (d, 1H), 8,334-8,277 (t, 2Н), 7,939-7,889 (t, 2Н), 7,837-7,820 (d, 1Н), 7,519-7,473 (t, 1H), 7,236-7,195 (t, 1Н), 6,376-6,371 (d, 1H), 3,736 (s, 3Н), 2,314 (s, 1H).
Следующие 4 соединения были также синтезированы согласно способу получения Соединения 216.
Схема 17:
Условия реакции: а) этилацетоацетат, полифосфорная кислота; b) R борная кислота (борат), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 221
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(2-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
а) 7-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Смесь, содержащую 5-бромпиридин-2-амин гидрохлорид (2 г, 11,63 ммоль) и этилацетоацетат (2,3 г, 17,44 ммоль), растворяли в полифосфорной кислоте (10 мл) и перемешивали при 150°С в течение 30 минут. Смесь промывали этилацетатом и затем добавляли раствор гидроксида натрия для доведения значения рН смешанной системы до более чем 9. Раствор этилацетата разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, сушили вращательным испарением и выделяли на колонке с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (3,2 г, 70%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 9,15 (s, 1Н), 7,76-7,78 (d, 1Н), 7,50-7,52 (d, 2Н), 6,36 (s, 1Н), 2,47 (s, 3Н).
b) 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(2-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
7-бром-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (0,28 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и воде (0,4 мл) и затем к смешанному раствору добавляли 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил) бензсульфамид (0,28 ммоль), карбонат калия (0,56 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (20 мг) в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения и перемешивали при 100°С в течение двух часов. Окончание реакции определяли с помощью ЖХ/МС. Смесь фильтровали и затем сушили вращательным испарением с получением неочищенного продукта, который разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) млн-1 δ 9,13 (s, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 8,21-8,23 (d, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 7,91-7,93 (m, 1Н), 7,73-7,75 (d, 1Н), 7,22-7,27 (m, 1Н), 7,10-7,14 (m, 1Н), 6,43 (s, 1Н), 3,87 (s, 3Н), 2,50 (s, 3Н).
Следующие 9 соединений были также синтезированы согласно способу получения Соединения 221.
Схема 18:
Условия: а) 5-бром-2-хлор-3-нитропиридин, R спирт, гидроксид калия, карбонат калия, 2-(2-метоксиэтокси)-N,N-бис[2-(2-метоксиэтокси)этил]этанамин, толуол; b) 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборан-2-ил)-1,3,2-диоксоборан, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид, ацетат калия, диоксан, при нагревании; с) Pd/C (палладиевая чернь), метанол; d) 7-бром-3-хлор-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании; е) 2,4-дифторбензолсульфохлорид, пиридин.
Пример 231
N-[5-(3-хлор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-(2-метокси-этокси)пиридин-3-ил]-2,4-дифтор-бензсульфамид
а) 5-бром-2-(2-метоксиэтокси)-3-нитропиридин
5-бром-2-хлор-3-нитропиридин (3,00 г, 12,63 ммоль, 1,00 экв.), 2-метоксиэтанол (1,15 г, 15,16 ммоль, 1,20 экв.) и 2-(2-метоксиэтокси)-N,N-ди[2-(2-метоксиэтокси)этил]этанамин (816,96 мг, 2,53 ммоль, 0,20 экв.) добавляли к смешанному раствору гидроксида калия (1,20 г, 21,47 ммоль, 1,70 экв.) и карбоната калия (2,97 г, 21,47 ммоль, 1,70 экв.) в толуоле (30 мл). Смесь перемешивали при 15°С в атмосфере азота в течение 18 часов. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА составляет от 20:1 до 4:1) с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (1,60 г, 5,77 ммоль, 45,72%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 8,41 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,38 (d, J=2,2 Гц, 1H), 4,70-4,53 (m, 2Н), 3,85-3,72 (m, 2Н), 3,43 (s, 3Н).
b) 2-(2-метоксиэтокси)-3-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборан-2-ил)пиридин
[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (42,22 мг, 57,70 мкмоль, 0,01 экв.) добавляли к смешанному раствору 5-бром-2-(2-метоксиэтокси)-3-нитропиридина (1,60 г, 5,77 ммоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборан-2-ил)-1,3,2-диоксоборана (1,76 г, 6,92 ммоль, 1,20 экв.) и ацетата калия (1,70 г, 17,31 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане (20 мл). Смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 18 часов. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и концентрировали фильтрат с получением коричневого маслянистого неочищенного продукта (2,50 г, 5,55 ммоль, выход: 96,24%, чистота: 72%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 8,65 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,57 (d, J=1,5 Гц, 1H), 4,71-4,63 (m, 2Н), 3,86-3,75 (m, 2Н), 3,44 (s, 3Н), 1,34 (s, 12Н).
c) 2-(2-метоксиэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборан-2-ил)пиридин-3-амин
Pd/C (150,00 мг) добавляли к раствору 2-(2-метоксиэтокси)-3-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборан-2-ил)пиридина (1,50 г, 3,33 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (30 мл). Эту смесь перемешивали при 18°С в атмосфере водорода в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и концентрировали фильтрат с получением желтого маслянистого неочищенного продукта (1,40 г, 2,38 ммоль, выход: 71,46%, чистота: 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 7,94 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=1,5 Гц, 1H), 4,57-4,53 (m, 2Н), 3,78-3,75 (m, 2Н), 3,42 (s, 3Н), 1,32 (s, 12Н).
d) 7-(5-амино-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-3-хлор-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (5,64 мг, 7,71 мкмоль, 0,01 экв.) и воду (1 мл) добавляли к смешанному раствору 7-бром-3-хлор-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (200,00 мг, 770,74 мкмоль, 1,00 экв.), 2-(2-метоксиэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборан-2-ил)пиридин-3-амина (453,43 мг, 770,74 мкмоль, 1,00 экв.) и карбоната калия (319,57 мг, 2,31 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане (5 мл). Эту смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 18 часов. После завершения реакции реакционный раствор сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:МеОН составляет от 1% до 5%) с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (270,00 мг, 622,89 мкмоль, выход: 80,82%, чистота: 80%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,17 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8,47 (s, 1H), 7,97 (dd, J=2,1, 9,2 Гц, 1H), 7,79 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,75 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,13 (d, J=2,2 Гц, 1H), 4,62-4,53 (m, 2H), 4,06 (br. s., 2H), 3,82-3,76 (m, 2H), 3,44 (s, 3H).
e) N-[5-(3-хлор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-(2-метокси-этокси)-пиридин-3-ил]-2,4-дифторбензсульфамид
2,4-дифторбензолсульфохлорид (91,96 мг, 432,57 мкмоль, 1,50 экв.) добавляли к смешанному раствору 7-[5-амино-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-3-хлор-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (125,00 мг, 288,38 мкмоль, 1,00 экв.) в пиридине (3 мл). Смесь реагировала при 15°С в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (51,32 мг, 98,14 мкмоль, 34,03%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,98 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,96-7,85 (m, 2H), 7,78 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,01 (t, J=8,2 Гц, 1H), 6,97-6,89 (m, 1H), 4,56-4,47 (m, 2H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,42 (s, 3H). Следующие 2 соединения были также синтезированы согласно способу получения Соединения 232.
Схема 19:
Условия: а) гидразингидрат, этанол, при нагревании; b) 1,1-карбонилдиимидазол, ацетонитрил, при нагревании; с) карбонат цезия, йодистый метил, N,N-диметилформамид; d) R борат (борная кислота), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), карбонат калия, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 234
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(2-метил-3-оксо-2,3-2Н-[1,2,4-]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)пиридин)-3-ил)бензсульфамид
а) 5-бром-2-гидразо-2,3-дигидропиридин
Гидразингидрат (8 г) добавляли к раствору 5-бром-2-фторпиридина (2 г, 11,36 ммоль) в этаноле (25 мл). Реакционный раствор нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении для удаления половины растворителя, фильтровали и собирали фильтрационный осадок. Неочищенный целевой продукт получали вакуумной сушкой.
b) 6-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он
Раствор 6-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (1 г, 5,32 ммоль) и 1,1-карбонилдиимидазола (948 мг, 8,85 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали до 85°С и перемешивали смесь с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 16 часов. Реакционной смеси давали отстояться и фильтровали, собирали фильтрационный осадок и сушили с получением неочищенного целевого продукта.
c) 6-бром-2-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он
Карбонат цезия (685 мг, 2,1 ммоль) и йодистый метил (0,26 мл, 4,2 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (150 мг, 0,7 ммоль) в безводном DMF (3 мл). Реакционный раствор перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, фильтровали для удаления твердого вещества. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (140 мг, 87,5%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 3,67 (s, 3Н) 6,97-7,03 (m, 1Н) 7,07-7,13 (m, 1Н) 7,92 (s, 1Н).
d) 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(2-метил-3-оксо-2,3-2Н-[1,2,4-]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)пиридин)-3-ил)бензсульфамид
В атмосфере азота [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (10 мг) добавляли к смешанному раствору 6-бром-2-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (112 мг, 0,49 ммоль), 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил) бензсульфамида (200 мг, 0,47 ммоль) и карбоната натрия (124 мг, 1,17 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1,2 мл). Реакционный раствор подогревали до 80°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (15 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали и очищали остаток на пластинке для препаративной хроматографии (DCM:МеОН составляет 15:1) с получением целевого соединения в виде белого порошка (50 мг, 23,81%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 3,71 (s, 3Н) 3,96 (s, 3Н) 6,91-7,01 (m, 2Н) 7,17-7,23 (m, 2Н) 7,79-7,87 (m, 2Н) 7,88-7,93 (m, 1Н) 8,01 (d, J=2,20 Гц, 1Н).
Следующее соединение было также синтезировано согласно способу получения Соединения 234.
Схема 20:
Условия: a) малонилдихлорид, дихлорметан, при комнатной температуре; b) оксихлорид фосфора, при нагревании с обратным холодильником; c) R1 амин, при нагревании; d) R2 бор, палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), K2СО3, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 236
N-(5-(2-амино-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазолил-5-сульфамид
а) 7-бром-2-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
2-амино-5-бромпиридин (10,0 г, 57,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл) и помещали в круглодонную колбу объемом 250 мл. Малонилхлорид (9,78 г, 69,36 ммоль) добавляли по каплям при 0°С, после чего реакционный раствор нагревали до 15°С и перемешивали в течение 48 часов. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционную смесь фильтровали и фильтрационный осадок промывали дихлорметаном (200 мл) с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (13 г, 84%).
b) 7-бром-2-хлор-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
7-бром-2-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидиин-4-он (7 г, 29 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (50 мл) и помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл. Смесь перемешивали при 120°С в течение 18 часов. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в воду (1 л) комнатной температуры для остановки реакции. Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 6). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (2,9 г, 37%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 9,01 (d, 1Н), 8,23 (dd, 1Н), 7,67 (d, 1Н), 6,58 (s, 1Н).
c) 2-амино-7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
7-бром-2-хлор-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (1 г, 3,85 ммоль), растворенный в смеси жидкого аммиака и этанола (30 мл и 15 мл), помещали в герметичную емкость объемом 100 мл и оставляли реагировать при 80°С в течение 48 часов. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения в виде фиолетового твердого вещества (90 мг, 9,7%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 8,78 (d, 1Н), 7,85 (dd, 1Н), 7,17 (d, 1Н), 6,86 (br. s., 2Н), 5,26 (s, 1Н).
d) N-(5-(2-амино-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазолил-5-сульфамид
2-амино-7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (72 мг, 210 мкмоль) растворяли в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) и добавляли N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазолил-5-сульфамид (89 мг, 210 мкмоль), карбонат калия (87 мг, 630 мкмоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (10 мг). Реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 18 часов. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (30 мг, 30%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 9,11 (d, 1Н), 8,16 (d, 1Н), 7,99 (d, 1Н), 7,81 (dd, 1Н), 7,42 (d, 1Н), 7,17 (br. s., 1Н), 5,59 (s, 1Н), 4,87 (br. s., 2Н), 3,97 (s, 3Н), 2,65 (s, 3Н), 2,57 (s, 3Н).
Следующие 2 соединения были также синтезированы согласно способу получения Соединения 236.
Схема 21:
Условия: а) диметил-2-(метоксиметилен)малонат, этанол, при нагревании; b) оксибромид фосфора, при нагревании; с) DIBAL-H (гидрид диизобутилалюминия), тетрагидрофуран, 0°С; d) йодистый метил, гидрид натрия, тетрагидрофуран, 0-15°С; е) R борат (борная кислота), палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), K2СО3, диоксан, вода, при нагревании.
Пример 239
N-(2-метокси-5-(3-(метоксиметил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазолил-5-сульфамид
a) диэтил-2-(((5-бромпиридин-2-ил)амино)метенил)малонат
5-бромпиридин-2-амин (5 г, 28,9 ммоль) и диметил-2-(метоксиметенил)малонат (5,84 г, 28,9 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл) и перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрационный осадок промывали петролейным эфиром и сушили с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (8,0 г, 81%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 11,12 (d, 1Н), 9,08 (d, 1Н), 8,40 (d, 1Н), 7,76 (dd, 1Н), 6,78 (d, 1Н), 4,41-4,19 (m, 4Н), 1,37 (td, 6Н).
b) метил-7-бром-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилат
Диэтил-2-(((5-бромпиридин-2-ил)амино)метенил)малонат (3,0 г, 8,74 ммоль) и оксибромид фосфора (9,27 г, 32,35 ммоль) помещали в круглодонную колбу и перемешивали смесь при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, медленно выливали в ледяную воду, доводили рН до 8 насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Полученную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (2,0 г, 76,9%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 9,36 (d, 1Н), 9,05-8,98 (m, 1Н), 7,96 (dd, 1Н), 7,65 (d, 1Н), 4,42 (q, 2Н), 1,47-1,37 (m, 3H).
c) 7-бром-3-(гидроксиметил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидн-4-он
Метил-7-бром-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилат (800 мг, 2,69 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли DIBAL-H (4 мл) при 0°С. Смесь оставляли при 0°С в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл) для остановки реакции. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (110 мг, 16%).
d) 7-бром-3-(метоксиметил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
7-бром-3-(гидроксиметил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (110 мг, 431 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли гидрид натрия (26 мг, 647 мкмоль, чистота 60%) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 20°С в течение одного часа и затем добавляли йодистый метил (183 мг, 1,29 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 20°С в течение 6 часов. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (30 мл) для остановки реакции и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением целевого соединения (23 мг, 19,8%).
е) N-(2-метокси-5-(3-(метоксиметил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазолил-5-сульфамид
7-бром-3-(метоксиметил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (23 мг, 85 мкмоль) растворяли в диоксане (2,5 мл) и воде (0,5 мл) и добавляли N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазолил-5-сульфамид (36 мг, 85 мкмоль), карбонат калия (24 мг, 170 мкмоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (10 мг). Смесь реагировала при 100°С под воздействием микроволнового излучения в течение 1 часа. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (18 мг, 43,2%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 9,20 (s, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 8,18 (d, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,98-7,85 (m, 2Н), 7,20 (s, 1Н), 4,57 (s, 2Н), 3,99 (s, 3Н), 3,50 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 1,23 (s, 2H).
Схема 22:
Условия: a) LDA (диизопропиламид лития), тетрагидрофуран, -78°С; b) родиевый реагент, толуол, при нагревании; с) 5-бромпиридин-2-амин, уксусная кислота, 110°С; d) R борат, палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), K3РО4, тетрагидрофуран, вода, при нагревании.
Пример 240
2-метокси-5-(11-оксо-2,3,4,11-тетрагидропирано[3,2-d]пиридо[1,2-а]пиримидин-8-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазолил-5-сульфамид
а) этил-2-диазо-6-гидрокси-3-оксогексаноат
Этилдиазоацетат (6,00 г, 52,59 ммоль) и тетрагидрофуран (60 мл) помещали в трехгорлую круглодонную колбу и медленно по каплям добавляли диизопропиламид лития (5,63 г, 52,59 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 часов. Медленно по каплям добавляли тетрагидрофуран-2-он (4,07 г, 47,33 ммоль) при -78°С в атмосфере азота и перемешивали при -78°С в течение 2 часов. Окончание реакции определяли с помощью ТСХ. К смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (200 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и выделяли при помощи хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (4,00 г, 38%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 1,34 (t, 3Н), 1,90-1,97 (m, 2Н), 3,00 (t, 2Н), 3,70 (t, 2Н), 4.32 (q, 2Н).
b) этил-3-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилат
Этил-2-диазо-6-гидрокси-3-оксогексаноат (316,00 мг, 1,58 ммоль) и толуол (40 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 250 мл и медленно по каплям добавляли раствор димера ацетата родия (6,29 мг, 14,22 мкмоль) в толуоле (40 мл) при 80°С в атмосфере азота и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Окончание реакции определяли с помощью ТСХ. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (180 мг, выход: 67%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 1,34 (t, 3Н), 1,94-1,98 (m, 2Н), 2,38 (t, 2H), 3,95 (t, 2Н), 4.33 (q, 2H), 10,36 (s, 1Н).
c) 8-бром-3,4-дигидро-пирано[3,2-D]пиридо[1,2-а]пиримидин11(2Н)-он
Этил-3-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилат (90 мг, 0,53 ммоль) и 2-амино-5-бромпиридин (90,44 мг, 0,53 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (2 мл). Смесь реагировала при 110°С в течение 5 часов. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографией с получением целевого продукта (25 мг, выход: 17%).
d) 2-метокси-5-(11-оксо-2,3,4,11-тетрагидро-пирано[3,2-d]пиридо [1,2-а]пиримидин-8-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазолил-5-сульфамид
[5-[(2,4-диметилтиазол-5-ил)сульфонил]-6-метокси-3-пиридил]борную кислоту (18,31 мг, 0,054 ммоль), К3РО4 (33,98 мг, 0,16 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (3,48 мг, 0,0054 ммоль) добавляли к раствору 8-бром-3,4-дигидро-пирано-[3,2-D]пиридо[1,2-а]пиримидин11(2Н)-она (15,00 мг, 0,054 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл), смесь реагировала при 80°С в течение 5 часов. Окончание реакции определяли с помощью жидкостной масс-спектрометрии. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (12,00 мг, выход: 27%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 2,14-2,20 (m, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 2,61 (s, 3Н), 2,91 (t, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 4,30 (t, 2Н), 7,58 (dd, 1Н), 7,91 (dd, 1Н), 8,06 (d, 1Н), 8,30 (d, 1Н), 8,96 (d, 1Н).
Схема 23:
Условия: а) метилбромацетат, гидроксид калия, карбонат калия, дихлорметан, 40°С; b) 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамин, толуол, при нагревании; с) 5-бромпиридин-2-амин, уксусная кислота, 110°С; d) R борат, палладиевый реагент (тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид и т.д.), K3РО4, тетрагидрофуран, вода, при нагревании.
Пример 241
2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(3-морфолинил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
а) метил-2-морфолиноацетат
Морфолин (2,00 г, 22,9 ммоль), метилбромацетат (4,80 г, 31,4 ммоль), гидроксид калия (1,33 г, 23,6 ммоль), карбонат калия (3,30 г, 23,9 ммоль) и дихлорметан (50 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и затем перемешивали при 40°С в течение 6 часов. Окончание реакции определяли с помощью ТСХ. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, 1/3) с получением целевого соединения (2,80 г, 77%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) млн-1 δ 2,56-2,59 (m, 4Н), 3,22 (s, 2Н), 3,73 (s, 3Н), 3,74-3,76 (m, 4Н).
b) метил-7-метил-(Е)-3-(диметиламино)-2-морфолино-проп-2-еноат
Метил-2-морфолиноацетат (1,80 г, 11,3 ммоль), 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамин (2,36 г, 13,6 ммоль) и толуол (50 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл и перемешивали при 120°С в течение 10 часов. Окончание реакции определяли с помощью ТСХ. Реакционный раствор концентрировали с получением целевого соединения (2,08 г, 86%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
c) 7-бром-3-морфолино-2,3-дигидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Метил-7-метил-(Е)-3-(диметиламино)-2-морфолино-проп-2-еноат (300 мг, 1,40 ммоль), 5-бром-2-аминопиридин (484 мг, 2,80 ммоль) и уксусную кислоту (5 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 10 мл и нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Окончание реакции определяли с помощью ЖХ/МС. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, от 5/1 до 1/1) с получением целевого соединения (80 мг, 18%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) млн-1 δ 3,23-3,25 (m, 4Н), 3,88-3,90 (m, 4Н), 7,52 (d, 1Н), 7,77-7,80 (m, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 9,09 (s, 1Н).
d) 2,4-фтор-N-(2-метокси-5-(3-морфолинил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензсульфамид
7-бром-3-морфолино-2,3-дигидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (50 мг, 0,160 ммоль), 2,4-дифтор-N-[2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]бензсульфамид (68 мг, 0,160 ммоль), фосфат калия (68 мг, 0,320 ммоль), тетрагидрофуран (1 мл) и воду (0,1 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 10 мл и добавляли [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (10 мг) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Окончание реакции определяли с помощью ЖХ/МС. Реакционный раствор концентрировали и очищали остаток с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (20 мг, 24%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) млн-1 δ 3,16-3,25 (m, 4Н), 3,69 (s, 3Н), 3,75-3,83 (m, 4Н), 7,17-7,27 (m, 1Н), 7,55-7,13 (m, 1Н), 7,70 (d, 1Н), 7,78-7,80 (m, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 8,44 (s, 1Н), 8,98 (s, 1Н).
Следующие 43 соединения были также синтезированы согласно способу получения Соединения 175.
Пример исследований клеточных активностей in vitro
Стадии и методика проведения эксперимента:
1) клетки MCF-7 были посеяны в количестве 2,5×104 клеток/лунка в 96-луночные планшеты (используемая культуральная среда должна быть полной культуральной средой, содержащей 10% FBS (фетальной бычьей сыворотки)).
2) На следующий день среду удаляли из каждой лунки. Определенную концентрацию (предварительный отбор) или серию концентраций (исследование IC50) соединений растворяли в культуральной среде без сыворотки и добавляли в 96-луночные планшеты для культивирования клеток в течение 2 часов.
3) В культуральной среде без сыворотки растворяли инсулин, добавляли к культивируемым клеткам и инкубировали в течение 30 минут, при этом конечная концентрация инсулина составила 10 мг/мл.
4) В период ожидания реакции был приготовлен лизирующий раствор в соответствии со следующим способом:
a) Усиливающий раствор заранее доставали из холодильника, чтобы он растаял.
b) Усиливающий раствор десятикратно разбавляли 5Х лизирующим буфером с получением концентрированного лизирующего раствора.
c) Концентрированный лизирующий раствор пятикратно разбавляли дважды дистиллированной водой с получением лизирующего раствора.
5) Из каждой лунки полностью удаляли среду и быстро однократно промывали каждую лунку PBS (натрий-фосфатным буфером).
6) 150 мкл свежеприготовленного лизирующего раствора добавляли в каждую лунку и встряхивали при комнатной температуре в течение 10 минут.
7) Убедившись в том, что все клетки были отделены, лизирующий раствор вместе с фрагментами клеток переносили в пробирку объемом 1,5 мл.
8) Пробирку встряхивали на вихревом миксере, чтобы полностью смешать клетки и лизирующий раствор, и затем центрифугировали смесь при 4°С при 12000 g в течение 10 минут.
9) Рассчитывали необходимое число стрипов микролуночного планшета ELISA-one. Ненужные стрипы были удалены из рамки и упакованы обратно в пакет. Перед использованием стрипов микролуночного планшета использовали 200 мкл дважды дистиллированной воды для промывки каждой лунки, чтобы удалить консервант.
10) В каждую лунку добавляли 50 мкл смеси антитела. (Раствор смеси антитела получали смешиванием питательной среды антитела и реагента-антитела, меченого ферментом, в равных долях. Для получения смеси антитела не требовалось перемешивание вихревым способом.)
11) В каждую лунку микролуночного планшета ELISA-One добавляли 25 мкл клеточных лизатов. Микролуночный планшет герметично закрывали клейкой пленкой и инкубировали на микропланшетном шейкере при комнатной температуре в течение 1 часа.
12) Каждую лунку трижды промывали 150 мкл 1X промывающего буфера. После последнего промывания промывающий буфер полностью удаляли из лунки. При необходимости 1X промывающий буфер можно оставить в микролуночном планшете до 30 минут, чтобы в течение этого периода времени можно было приготовить смешанный раствор субстрата.
13) Смешанный раствор субстрата должен быть приготовлен непосредственно перед каждым применением. 10 мкл смешанного раствора субстрата добавляли в каждую лунку, герметично закрывали оловянной фольгой и инкубировали на микропланшетном шейкере при комнатной температуре в течение 10 минут.
14) В каждую лунку добавляли 10 мкл стоп-раствора и слегка перемешивали (5-10 секунд) на микропланшетном шейкере.
15) Устанавливали соответствующую группу фильтров ELISA-One и использовали ее для определения интенсивности сигнала флуоресценции.
Результаты исследования приведены в таблице 1.
Вывод: соединения по настоящему изобретению обладают существенным ингибирующим воздействием на mTOR/PBK.
Пример исследования ферментативной активности in vitro
1. Порядок проведения эксперимента и способы исследования киназы PI3K (p110α):
1) Цель эксперимента
Цель эксперимента состояла в оценке ингибирующего воздействия исследуемых образцов на активность киназы PI3K (p110α) на молекулярном уровне.
2) Методика проведения эксперимента
исследование PI3K методом гомогенной флюоресценции с временным разрешением (HTRF)
a) Основной инструмент
Ридер PerkinElmer Envision 2104 Multilabel Reader.
b) Основные реагенты
Набор для исследования PI 3 киназы методом HTRF (384 лунки) был приобретен у компании Upstate (Millipore); киназа PI3K (p110α) была изготовлена в лаборатории заявителя.
с) Порядок проведения эксперимента
Каждый раствор готовили в соответствии с инструкциями в наборе для исследования PI 3 киназы методом HTRF. Киназную реакцию проводили в белых 384-луночных планшетах (Proxiplate-384 plus). 0,5 мкл DMSO (концентрация соответствовала самой высокой концентрации DMSO для исследуемых соединений) добавляли в каждую из двух контрольных лунок с ферментом и без него, затем в каждую лунку добавляли 0,5 мкл серии различных концентраций исследуемых соединений. Киназную реакционную жидкость (10 мкМ субстрата PIP2, 0,5 нг PI3K (p110α)) добавляли в контрольную лунку, содержащую фермент, и исследуемые лунки, в то время как в контрольную лунку, не содержащую фермента, добавляли только рабочую реакционную жидкость (10 мкМ субстрата PIP2), и, наконец, добавляли 5 мкМ АТФ рабочей реакционной жидкости для активации реакции. После проведения реакции при комнатной температуре в течение 30 минут в каждую лунку добавляли стоп-раствор для остановки киназной реакции. После полного смешивания смеси в каждую лунку добавляли детектирующую жидкость и полностью смешивали. Планшет герметично закрывали, используя Parafilm, и помещали в темноту. После инкубирования в течение ночи проводили измерение смеси. Заданные условия детектора приведены в таблице 2.
Данные HTRF (гомогенной флуоресценции с временным разрешением) были рассчитаны в соответствии со следующей формулой:
Отношение HTRF = Эмиссия при 665 нм / Эмиссия при 620 нм × 10000
Относительная степень ингибирования (%) = (значение HTRF исследуемой лунки - значение HTRF контрольной лунки, содержащей фермент) / (значение HTRF контрольной лунки, не содержащей фермент - значение HTRF контрольной лунки, содержащей фермент) × 100
Значение IC50 было рассчитано с использованием программного обеспечения GraphPad после нанесения на график зависимости относительной степени ингибирования от концентрации.
2. Порядок проведения эксперимента и способы исследования киназы mTOR
1) Цель эксперимента
Цель эксперимента состояла в оценке ингибирующего воздействия исследуемых образцов в отношении активности киназы mTOR на молекулярном уровне.
2) Методика эксперимента
Исследование киназы mTOR
a) Основной инструмент
Ридер PerkinElmer Envision 2104 Multilabel Reader.
b) Основные реагенты
Набор для исследования mTOR Kinase Assay (384 лунок) был приобретен у компании PerkinElmer; киназа mTOR была изготовлена в лаборатории заявителя.
c) Порядок проведения эксперимента
Каждый раствор был приготовлен в соответствии с инструкциями в наборе mTOR Kinase Assay. Киназную реакцию проводили в белых 384-луночных планшетах (Proxiplate-384 plus). 2,5 мкл DMSO (концентрация соответствовала самой высокой концентрации DMSO для исследуемых соединений) добавляли в каждую из двух контрольных лунок с ферментом и без него, затем в каждую исследуемую лунку добавляли 2,5 мкл серии различных концентраций исследуемых соединений. Смесь пептида ULight-4E-BP1 (Thr37/46)/АТФ (конечная концентрация АТФ составила 100 мкМ) и 5 мкл киназы mTOR добавляли в контрольную лунку, содержащую фермент, а также в лунки с исследуемыми соединениями, и полностью смешивали. Планшет герметично закрывали Parafilm и инкубировали в течение 2 часов. Затем добавляли 5 мкл стоп-раствора и инкубировали в течение 5 минут. После этого добавляли 5 мкл смеси для детектирования (антитело Eu-anti-phospho-4E-BP1 (Thr37/46), конечная концентрация составила 2 нМ) и инкубировали в течение 1 часа, и затем проводили детектирование смеси. Заданные условия детектора приведены в таблице 3.
Данные HTRF (гомогенной флуоресценции с временным разрешением) были рассчитаны в соответствии со следующей формулой:
Отношение HTRF = Эмиссия при 665 нм / Эмиссия при 620 нм × 10000
Относительная степень ингибирования (%) = {1 - (значение HTRF исследуемой лунки - значение HTRF контрольной лунки, содержащей фермент) / (значение HTRF контрольной лунки, содержащей фермент - значение HTRF контрольной лунки, не содержащей фермент)} × 100%
Значение IC50 было рассчитано с использованием программного обеспечения GraphPad после нанесения на график зависимости относительной степени ингибирования от концентрации.
Результаты исследования приведены в таблице 4.
Фармакодинамическое исследование in vivo:
Исследования проводились, чтобы определить, обладают ли исследуемые лекарственные средства эффективностью in vivo на животной модели рака яичника SK-OV-3 и животной модели рака предстательной железы РС-3М. Описание кормления животных, компонентов корма, наблюдений в ходе эксперимента, экспериментальных критериев, прекращения эксперимента, а также анализа данных приведены ниже.
Кормление животных: Животных доставляли к месту эксперимента и кормили в течение 3-7 дней до начала эксперимента. Животных держали в клетках, снабженных IVF (системой независимой подачи воздуха), 5 животных на клетку, в комнатах для животных, свободных от патогенных микроорганизмов. Все клетки, подстилки и питьевая вода обязательно стерилизовались перед использованием, учетные данные по стерилизации приведены в приложении. При работе весь персонал лаборатории в комнате для животных находился в защитной одежде и латексных перчатках. На каждой клетке была информация, указывающая на число животных в клетке, пол, линию, дату получения, режим введения, экспериментальный номер, группу и дату вступления животного в эксперимент. Клетки, корм и воду заменяли два раза в неделю. Условия кормления и освещения были следующими:
температура: 20~26°С;
влажность: 40~70%;
длина светового дня: 12 ч со светом, 12 ч без света.
Компоненты корма: Корм соответствовал опознавательным стандартам корма для экспериментальных животных. Максимальное содержание загрязняющих веществ находилось в контролируемом диапазоне и контролировалось изготовителем. Для питья использовали питьевую воду, стерилизованную высоким давлением.
Группы животных: перед введением доз животных взвешивали и измеряли объем опухоли. Животных случайно группировали в соответствии с объемом опухоли (схема рандомизированных блоков).
Наблюдения: Осуществление разработки протокола и любые модификации были оценены и одобрены комитетом по этике по отношению к животным (IACUC) WuXi АРР Тес (Шанхай). Использование животных и качество их жизни регулировались правилами Международной ассоциации по оценке и аккредитации условий содержания лабораторных животных (AAALAC). За состоянием здоровья и статусом смертности животных следили ежедневно. Плановые осмотры включали наблюдения за ростом опухолей и влиянием лечения лекарственными средствами на повседневное поведение животных, такое как активность, прием пищи и воды, изменения в весе (измерялся дважды в неделю), внешний вид или другие отклонения от нормы. Число смертей животных и побочные эффекты в каждой группе регистрировались на основании числа животных в каждой группе. Соответствующие учетные данные прилагаются.
Экспериментальные критерии: Определение ингибирования, задержки роста опухоли или излечения проводилось с помощью экспериментальных критериев. Диаметр опухоли измеряли дважды в неделю с использованием штангенциркуля. Объем опухоли измеряли в соответствии со следующей формулой: V=0,5а×b2, где а и b обозначают больший диаметр и меньший диаметр опухоли, соответственно. Ингибирование роста опухоли (TGI) соединением оценивали в Т-С (сутки) и Т/С (%). Т-С (сутки) обозначает задержку роста опухоли. Т представляет собой среднее количество суток, в течение которых опухоль в группе введения достигала заранее определенного объема (например, 1,000 мм3), С представляет собой среднее число суток, в течение которых опухоль в контрольной группе достигала того же объема. Процент Т/С (%) обозначает отношение ингибирования роста опухоли, и Т и С представляют собой массу опухоли (объем опухоли) в группе введения и в контрольной группе в заданный день, соответственно.
Отношение ингибирования роста опухоли рассчитывали по следующей формуле:
TGI (%)=[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100,
где Ti представляет собой средний объем опухолей в определнной группе введения в заданный день, ТО представляет собой средний объем опухолей в этой группе введения в начале введения. Vi представляет собой средний объем опухолей в контрольной группе, получавшей наполнитель, в заданный день (тот же день, что и для Ti), V0 представляет собой средний объем опухолей в контрольной группе, получавшей носитель, в начале введения. В конце эксперимента измеряли массу опухоли и рассчитывали процент Т/С. Т и С представляют собой массу опухоли в группе введения и в контрольной группе, получавшей наполнитель, соответственно.
Прекращение эксперимента: Если состояние здоровья животного продолжало ухудшаться, или объем опухоли превышал 2,000 мм3, или животное имело серьезное заболевание или боль, животное усыпляли. Ветеринаров извещали и усыпляли животное в следующих случаях:
Животные становились очень худыми, и потеря массы составляла более 20%.
Животные не могли есть и пить без затруднений.
Средний объем опухолей в контрольной группе достигал 2,000 мм3, и эксперимент прекращали.
Животные демонстрировали следующие клинические проявления, и их состояние продолжало ухудшаться:
Пилоэрекция
Выгнутая спина
Бледное ухо, нос, глаз или ступня
Затрудненное дыхание
Судорожные припадки
Продолжительная диарея
Обезвоживание
Медленные движения
Звук
Анализ данных: Три или более групп сравнивали посредством однофакторного дисперсионного анализа. Если значение F существенно различалось, после однофакторного дисперсионного анализа проводили несколько сравнений. Весь анализ данных был проведен с использованием статистического программного обеспечения SPSS 17.0. p менее 0,05 считали существенным различием.
Фармакодинамическое исследование in vivo тестируемых лекарственных средств на моделях подкожной ксенотрансплантатной модели опухоли с клетками рака яичника человека SK-OV-3:
Планирование эксперимента
Клеточная культура: Клетки рака яичника человека SK-OV-3 (АТСС, Manassas, VA, номер партии: НТВ-77) культивировали в монослое in vitro в среде McCoy 5А, обогащенной 10% FBS, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина при 37°С в инкубаторе с 5% СО2. Для периодического отделения и пассирования использовали трипсин-ЭДТА дважды в неделю. Когда клетки достигали 80%-90% конфлюэнтности, и их число достигало требуемого значения, клетки собирали, считали и высевали.
Животные: бестимусные мыши BALB/c, самки, 4-х недельного возраста, массой тела 12-14 г, были предоставлены Shanghai Sippr - ВК Laboratory Animal Co., Ltd.
Посев опухоли: 0,2 мл (1×107) клеток SK-OV-3 (с матриксным гелем, объемное отношение 1:1) сеяли подкожно в правую часть спины каждой мыши. Когда средний объем опухолей достигал приблизительно 100-200 мм3, мышей разделяли на группы и вводили каждой группе лекарственные средства.
Результаты фармакодинамики in vivo: см. Фиг. 1.
Экспериментальное фармакодинамическое исследование in vivo тестируемых лекарственных средств на моделях подкожной ксенотрансплантатной модели опухоли с клетками рака предстательной железы человека РС-3М:
Цель эксперимента: фармакодинамическое исследование in vivo тестируемых соединений в подкожных ксенотрансплантатных опухолевых моделях клеток рака предстательной железы человека РС-3М.
Планирование эксперимента
Клеточная культура: Клетки рака предстательной железы человека РС-3М культивировали в среде RPMI-1640, обогащенной 10% FBS, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина при 37°С в инкубаторе с 5% СО2. Для периодического отделения и пассирования использовали трипсин-ЭДТА дважды в неделю. Когда клетки достигали 80%-90% конфлюэнтности, и их число достигало требуемого значения, клетки собирали, считали и высевали.
Животные: бестимусные мыши BALB/c, самцы, 4-х недельного возраста, массой тела 12-14 г, были предоставлены Shanghai Sippr - ВК Laboratory Animal Co., Ltd.
Посев опухоли: 0,2 мл (1×107) клеток РС-3М сеяли подкожно в правую часть спины каждой мыши. Когда средний объем опухолей достигал приблизительно 150-200 мм3, мышей разделяли на группы и вводили каждой группе лекарственные средства.
Результаты фармакодинамики in vivo: см. Фиг. 2-1, Фиг. 2-2, Фиг. 2-3а и Фиг. 2-3b.
Claims (65)
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,
где
R3; где
ноль, один, два или три из G1~5 выбраны из N, а остальные выбраны из C(R3);
G6 выбран из группы, состоящей из -C(R3)(R3)-, -C(=O)N(R3)-, -N(R3)-, -C(=NR3)-, -S(=O)2N(R3)-, -S(=O)N(R3)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(R3)C(=O)N(R3)-;
ноль, один или два из G7~9 выбраны из N, а остальные выбраны из C(R3);
ноль, один, два, три или четыре из G10~16 выбраны из N и остальные выбраны из C(R3);
G17 выбран из N или C(R3);
ноль, один, два или три из G18~22 выбраны из группы, состоящей из -C(=O)N(R3)-, -N(R3)-, -C(=NR3)-, -S(=O)2N(R3)-, -S(=O)N(R3)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(R3)C(=O)N(R3)-, и остальные выбраны из -C(R3)(R3)-;
один из L и Q представляет собой -S(=O)2NH- и другой представляет собой одинарную связь; или один из L и Q представляет собой -S(=O)2- и другой представляет собой СН2;
А и Т независимо выбраны из N или СН;
один из X и Y выбран из N и другой выбран из C(R3)
и Z выбран из СН; или X и Y выбран из C(R3)
и Z выбран из СН;
В выбран из группы, состоящей из -N(Ra)-;
гетероатом или гетероатомная группа независимо выбраны из группы, состоящей из -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -C(=NRa)-, -S(=O)2N(Ra)-, -S(=O)N(Ra)-, -О-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(Ra)C(=O)N(Ra)-;
каждый m1 независимо выбран из 0, 1, 2 или 3;
D1 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -C(Re)(Re)-, -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -C(=NRa)-, -S(=O)2N(Ra)-, -S(=O)N(Ra)-, -О- и -S-; D2 выбран из -C(Ra)(Ra)-; n выбран из 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С3-6 циклоалкила или С1-6 алкила, необязательно замещенного Rd;
Re выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила или алкокси, необязательно замещенного Rd, С3-6 циклоалкила, необязательно замещенного Rd;
Rd выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, СНО, СООН, СН3, CF3, СН3O и СН3СН2О, и число Rd выбрано из 0, 1, 2 или 3;
необязательно, Ra и Ra в одном и том же D2, два D2 или Ra и один D2 вместе с одним и тем же атомом углерода или атомом кислорода, к которому они оба присоединены, образуют одно 3-, 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо или кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, где число атомов кислорода составляет 1 или 2.
2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где G6 выбран из группы, состоящей из -C(R3)(R3)-, -N(R3)-, -О- и -S-;
ноль или один из G10~16 выбраны из N, а остальные выбраны из C(R3);
ноль или один из G18~22 выбраны из -О- и остальные выбраны из -C(R3)(R3)-; и
остальные переменные являются такими, как определено в п.1.
4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где Е выбран из группы, состоящей из и С1-3 алкила, причем вышеуказанная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 галогенами, ОН, ОС1-3 алкилом, CN, NH2, NH(C1-3 алкилом), N(C1-3 алкилом)2, С1-3 алкилом, трифторметилом, трифторэтилом, С1-3 алкилС(=O)NН, C1-3 алкилS(=O)NH.
6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где один из X и Y выбран из N и другой выбран из группы, состоящей из СН, С(СН3), С(СF3), ССl и CF, или X и Y выбран из группы, состоящей из СН, С(СН3), С(СF3), ССl и CF.
7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где В выбран из группы, состоящей из NH, N(СН3) и N(CF3).
8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где кольцо, образованное между Ra и Ra в одном и том же D2, двумя D2 или Ra и одним D2, выбрано из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетанила, 1,3-диоксоланила.
9. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH2, метила, этила, пропила, метокси, этокси, метиламино, диметиламино, галогенметила, галогенэтила, галогенпропила, аминометила, аминоэтила, аминопропила, циклопропила,
10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410271554.5 | 2014-06-17 | ||
CN201410271554.5A CN105461712B (zh) | 2014-06-17 | 2014-06-17 | 作为mTOR/PI3K抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物 |
CN201510326169 | 2015-06-12 | ||
CN201510326169.0 | 2015-06-12 | ||
PCT/CN2015/081519 WO2015192761A1 (zh) | 2014-06-17 | 2015-06-16 | 作为mTOR/PI3K抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2658912C1 true RU2658912C1 (ru) | 2018-06-26 |
Family
ID=54934873
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017100119A RU2658912C1 (ru) | 2014-06-17 | 2015-06-16 | АНАЛОГ ПИРИДИНО[1,2-А]ПИРИМИДОНА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА mTOR/PI3K |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9868737B2 (ru) |
EP (1) | EP3159342B1 (ru) |
JP (1) | JP6386177B2 (ru) |
BR (1) | BR112016029825B1 (ru) |
CA (1) | CA2952992C (ru) |
RU (1) | RU2658912C1 (ru) |
TW (1) | TWI600655B (ru) |
WO (1) | WO2015192761A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3159341B8 (en) * | 2014-06-17 | 2020-01-08 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Pyridino[1,2-a]pyrimidone analogue used as pi3k inhibitor |
PL3395817T3 (pl) * | 2015-12-16 | 2022-05-02 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Analog pirydo[1,2-a]pirymidonu, jego krystaliczna postać, jego związek pośredni i sposób jego wytwarzania |
TWI713655B (zh) * | 2015-12-16 | 2020-12-21 | 大陸商上海嘉坦醫藥科技有限公司 | 吡啶並[1,2-a]嘧啶酮類似物的晶型及其製備方法和中間體 |
CN110386932A (zh) * | 2018-04-20 | 2019-10-29 | 艾科思莱德制药公司 | 用于抗肿瘤疗法中的双重atm和dna-pk抑制剂 |
EP3886854A4 (en) | 2018-11-30 | 2022-07-06 | Nuvation Bio Inc. | PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE |
CN114258301A (zh) * | 2019-07-30 | 2022-03-29 | 艾科思莱德制药公司 | 用于抗肿瘤疗法中的双重atm和dna-pk抑制剂 |
CN112480116B (zh) * | 2019-09-11 | 2024-03-29 | 南京正大天晴制药有限公司 | Pkb抑制剂 |
EP4069694A1 (en) | 2019-12-02 | 2022-10-12 | Storm Therapeutics Ltd | Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors |
CN113577080B (zh) * | 2020-04-30 | 2022-12-09 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 一种含杂环的化合物的应用 |
CN114796228B (zh) * | 2021-01-18 | 2024-01-09 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 一种吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物的应用 |
CN114788829B (zh) * | 2021-01-25 | 2023-06-20 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 一种吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物的应用 |
CN115671289B (zh) * | 2021-07-27 | 2024-04-26 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 药物组合及其应用 |
CN115887667A (zh) * | 2021-09-30 | 2023-04-04 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 一种药物组合及其应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008005457A2 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Sunesis Pharmaceuticals | Pyridinonyl pdk1 inhibitors |
UA48943U (en) * | 2009-10-27 | 2010-04-12 | Институт Органической Химии Нан Украины | Process for the preparation of 1,6-8-aryl-dioxo-1,3,4,6,7,8-hexahydro-2h-pyrazino[1,2-c]pyrimidine-9-carboxylates |
EA016312B1 (ru) * | 2006-12-20 | 2012-04-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Ингибиторы mapk/erk-киназ |
WO2013071698A1 (zh) * | 2011-11-17 | 2013-05-23 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 三环类PI3K和/或mTOR抑制剂 |
CN103539777A (zh) * | 2012-07-13 | 2014-01-29 | 广东东阳光药业有限公司 | Pi3激酶调节剂及其使用方法和用途 |
WO2014022128A1 (en) * | 2012-07-29 | 2014-02-06 | Calitor Sciences, Llc | Pi3 kinase modulators and methods of use |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ538420A (en) * | 2002-08-16 | 2007-06-29 | Kinacia Pty Ltd | Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta |
BRPI0415185A (pt) * | 2003-10-10 | 2006-11-28 | Pfizer Prod Inc | 2h-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazinas substituìdas como inibidores da gsk-3 |
BRPI0807893A2 (pt) | 2007-02-20 | 2014-06-17 | Novartis Ag | Imidazoquinolinas como inibidores duais de lipídio quinase e mtor. |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
US20100311736A1 (en) * | 2007-10-22 | 2010-12-09 | Glaxosmithkline Llc | Pyridosulfonamide derivatives as p13 kinase inhibitors |
EP2138493A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Sanofi-Aventis | Substituted pyrimidone derivatives |
ES2486715T3 (es) * | 2009-06-29 | 2014-08-19 | Incyte Corporation | Pirimidinonas como inhibidores de PI3K |
TWI574962B (zh) * | 2012-11-14 | 2017-03-21 | 加拓科學公司 | 作爲pi3激酶調節劑的芳雜環化合物及其使用方法和用途 |
-
2015
- 2015-06-16 RU RU2017100119A patent/RU2658912C1/ru active
- 2015-06-16 WO PCT/CN2015/081519 patent/WO2015192761A1/zh active Application Filing
- 2015-06-16 US US15/319,728 patent/US9868737B2/en active Active
- 2015-06-16 BR BR112016029825-0A patent/BR112016029825B1/pt active IP Right Grant
- 2015-06-16 EP EP15810204.6A patent/EP3159342B1/en active Active
- 2015-06-16 JP JP2017518398A patent/JP6386177B2/ja active Active
- 2015-06-16 CA CA2952992A patent/CA2952992C/en active Active
- 2015-06-17 TW TW104119648A patent/TWI600655B/zh active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008005457A2 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Sunesis Pharmaceuticals | Pyridinonyl pdk1 inhibitors |
EA016312B1 (ru) * | 2006-12-20 | 2012-04-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Ингибиторы mapk/erk-киназ |
UA48943U (en) * | 2009-10-27 | 2010-04-12 | Институт Органической Химии Нан Украины | Process for the preparation of 1,6-8-aryl-dioxo-1,3,4,6,7,8-hexahydro-2h-pyrazino[1,2-c]pyrimidine-9-carboxylates |
WO2013071698A1 (zh) * | 2011-11-17 | 2013-05-23 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 三环类PI3K和/或mTOR抑制剂 |
EP2781520B1 (en) * | 2011-11-17 | 2016-05-04 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Three-ring pi3k and/or mtor inhibitor |
CN103539777A (zh) * | 2012-07-13 | 2014-01-29 | 广东东阳光药业有限公司 | Pi3激酶调节剂及其使用方法和用途 |
WO2014022128A1 (en) * | 2012-07-29 | 2014-02-06 | Calitor Sciences, Llc | Pi3 kinase modulators and methods of use |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
B1 ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (реферат, формулв изобретения). * |
B1. * |
UA 48943 U, ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАН УКРАИНЫ,12.04.2010 (формула изобретения). * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2015192761A1 (zh) | 2015-12-23 |
TW201602107A (zh) | 2016-01-16 |
US20170129888A1 (en) | 2017-05-11 |
CA2952992A1 (en) | 2015-12-23 |
CA2952992C (en) | 2019-05-07 |
JP2017518382A (ja) | 2017-07-06 |
EP3159342A1 (en) | 2017-04-26 |
BR112016029825B1 (pt) | 2020-10-27 |
BR112016029825A2 (pt) | 2017-08-22 |
JP6386177B2 (ja) | 2018-09-05 |
EP3159342B1 (en) | 2020-08-05 |
TWI600655B (zh) | 2017-10-01 |
EP3159342A4 (en) | 2018-05-16 |
US9868737B2 (en) | 2018-01-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2658912C1 (ru) | АНАЛОГ ПИРИДИНО[1,2-А]ПИРИМИДОНА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА mTOR/PI3K | |
JP6577613B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としての縮合環式または三環式アリールピリミジン化合物 | |
EP3269715B1 (en) | Substituted 2-hydrogen-pyrazole derivative serving as anticancer drug | |
JP6600365B2 (ja) | Jak阻害剤 | |
RU2553681C2 (ru) | N-содержащие гетероарильные производные в качестве ингибиторов jak3 киназы | |
CN105461712B (zh) | 作为mTOR/PI3K抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物 | |
JP6680774B2 (ja) | PI3K阻害剤としてのピリド[1,2−a]ピリミドン類似体 | |
CA3111869A1 (en) | Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof | |
EP3157925A1 (en) | Imidazo-pyridazne derivatives as casein kinase 1 delta/epsilon inhibitors | |
ES2896938T3 (es) | Inhibidores de GSK-3 | |
CN114634521A (zh) | Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途 |