JP4699663B2 - ジヒドロベンゾジアゼピンおよび異脂肪血症におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化および糖尿病およびその合併症に使用することが可能なジヒドロベンゾジアゼピンに関する。
【０００２】
ほとんどの国において、未だに心血管系疾患は主要な疾患の１つであり、死亡の主原因である。男性の約３分の１では、６０歳になる前に主要な心血管系疾患が発症するが、女性では危険率が低いことがわかっている（１対１０の比）。この疾患は年齢が高くなるにつれて一層広まる（６５歳以後では、女性も男性と同様に心血管系疾患に罹りやすくなる）。冠動脈疾患、発作、再狭窄および末梢血管疾患などの血管疾患は、未だに全世界を通じて死亡および身体障害の主要な原因である。
【０００３】
食事および生活習慣によって心血管系疾患の進行が加速されることは可能である一方、異脂肪血症をもたらす遺伝子的素因は卒中および死の重大な因子である。アテローム性動脈硬化の発症は主に、血漿中のリポ蛋白質の濃度異常を意味する異脂肪血症に関連があるものと考えられる。この障害は特に、冠動脈疾患、糖尿病および肥満となって表れる。
【０００４】
アテローム性動脈硬化の発症を説明する概念は、主にコレステロールの代謝およびトリグリセリドの代謝に注目されてきた。
【０００５】
ヒトでは、高トリグリセリド血症は比較的よく見られる病気で、３５〜３９歳男性の１０％が２５０ｍｇ／ｄｌ以上の血漿濃度を示している（ＬａＲｏｓａ Ｊ．Ｃ．、Ｌ．Ｅ．Ｃｈａｍｂｌｅｓｓ、Ｍ．Ｈ．Ｃｒｉｑｕｉ、Ｉ．Ｄ．Ｆｒａｎｔｚ、Ｃ．Ｊ．Ｇｌｕｅｃｋ、Ｇ．Ｈｅｉｓｓ、ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｍｏｒｉｓｓｏｎ、１９８６。Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ７３：Ｓｕｐｐｌ．１．１２〜２９）。患者によってはこの破綻は遺伝的に引き起こされるが、アルコールの過剰摂取、肥満、糖尿病または甲状腺機能低下など２次的要因の患者もいる。
【０００６】
明確に定義された高トリグリセリド血症の遺伝的原因はＬＰＬまたはａｐｏ ＣＩＩの機能不全対立遺伝子の同型接合である［Ｆｏｊｏ Ｓ．Ｓ．、Ｊ．Ｌ．ｄｅ Ｇｅｎｎｅｓ、Ｕ．Ｂｅｉｓｉｅｇｅｌ、Ｇ．Ｂａｇｇｉｏ、Ｓ．Ｆ．Ｓｔａｈｌｅｎｈｏｅｆ、Ｊ．Ｄ．Ｂｒｕｎｚｅｌｌ ａｎｄ Ｈ．Ｂ．Ｂｒｅｗｅｒ、Ｊｒ １９９１．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２８５：３２９〜３３３、Ｂｒｕｎｚｅｌｌ、Ｊ．Ｄ．１９９５。「Ｉｎ ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ」、６ｔｈ ｅｄ．Ｃ．Ｓｃｒｉｖｅｒ、Ａ．Ｓｌｙ ａｎｄ Ｄ．Ｖａｌｌｅ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク発行。１９１３〜１９３２］。しかし、このような状態が起こるのはたった百万分の１の確率であり、非常に稀少であると考えられる。ＬＰＬを欠損したヒトおよびマウスで実施された研究から得られた試験結果があり［Ｂｒｕｎｚｅｌｌ、Ｊ．Ｄ．１９９５．「Ｉｎ ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ」、６ｔｈ ｅｄ．Ｃ．Ｓｃｒｉｖｅｒ、Ａ．Ｓｌｙ ａｎｄ Ｄ．Ｖａｌｌｅ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク発行、１９１３〜１９３２；Ｃｏｌｅｍａｎ Ｔ．、ｅｔ ａｌ．１９９５．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１２５１８〜１２５２５；Ａａｌｔｏ Ｓｅｔａｌａ Ｋ．、Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ Ｐ．Ｈ．、Ｂｉｓｇａｉｅｒ Ｃ．Ｌ．、Ｌｉｎ Ｗｕ、Ｓｍｉｔｈ Ｊ．Ｄ．ａｎｄ Ｂｒｅｓｌｏｗ Ｊ．Ｌ．、１９９６．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３７、１８０２〜１８１１］、ＬＰＬの機能不全対立遺伝子の異形接合が高トリグリセリド血症の一因となりうるが、集団での発生率が低いことが示された。遺伝子ａｐｏ ＣＩＩＩの発現によって制御されるアポリポ蛋白質ＣＩＩＩ（ａｐｏ ＣＩＩＩ）の血漿濃度が、おそらく第２の原因が関与して、ヒトにおいて高トリグリセリド血症の新規かつより密接な原因となる可能性がある［Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ Ｐ．Ｈ．、Ｃ．Ｌ．Ｂｉｓｇａｉｅｒ、Ｋ．Ａａｌｔｏ−Ｓｅｔａｌａ、Ｈ．Ｒａｄｎｅｒ、Ｒ．Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｓ．Ｌｅｖａｋ−Ｆｒａｎｋ、Ａ．Ｄ．Ｅｓｓｅｎｂｕｒｇ、Ｒ．Ｚｅｃｈｎｅｒ、ａｎｄ Ｊ．Ｌ．Ｂｒｅｓｌｏｗ、１９９５．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９６：２５５５〜２５６８］。
【０００７】
Ａｐｏ ＣＩＩＩは、超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）、カイロミクロンおよび高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）の成分である。
【０００８】
多くの研究によって、ａｐｏ ＣＩＩＩがトリグリセリドリッチなリポ蛋白質（ＴＧＲＬ）の代謝で重要な役割を果たしていることが示唆されている。血漿中ａｐｏ ＣＩＩＩとトリグリセリド濃度との間には強い相関があることが臨床的研究によって示されている［Ｓｃｈｏｆｅｌｄ．Ｇ．、Ｐ．Ｋ．Ｇｅｏｒｇｅ、Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｐ．Ｒｅｉｌｌｙ、ａｎｄ Ｊ．Ｗｉｔｚｔｕｍ、１９７９．２８：１００１〜１０１０；Ｓｈｏｕｌｄｅｒｓ Ｃ．Ｃ．、ｅｔ ａｌ．１９９１．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ８７：２３９〜２４７；Ｌｅ Ｎ−Ａ．、Ｊ．Ｃ．Ｇｉｂｓｏｎ ａｎｄ Ｈ．Ｎ．Ｇｉｎｓｂｅｒｇ、１９８８．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２９：６６９〜６７７］。さらに、ａｐｏ ＣＩＩＩのある種の対立遺伝子とトリグリセリド濃度との間に関連があることが疫学的研究によって示されている［Ｒｅｅｓ Ａ．、Ｊ．Ｓｔｏｃｋｓ、Ｃ．Ｒ．Ｓｈａｒｐｅ、Ｍ．Ａ．Ｖｅｌｌａ、Ｃ．Ｃ．Ｓｈｏｕｌｄｅｒｓ、Ｊ．Ｋａｔｚ、Ｎ．Ｉ．Ｊｏｗｅｔｔ、Ｆ．Ｅ．Ｂａｒａｌｌｅ、ａｎｄ Ｄ．Ｊ．Ｇａｌｔｏｎ、１９８５ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７６：１０９０〜１０９５；Ａａｌｔｏ−Ｓｅｔａｌａ、ｅｔ ａｌ．１９８７．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ６６：１４５〜１５２；Ｔａｓ、Ｓ．１９８９．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３５：２５６〜２５９；Ｏｒｄｏｖａｓ Ｊ．Ｍ．、ｅｔ ａｌ．１９９１．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ８７：７５〜８６；Ａｈｎ、Ｙ．Ｉ．、ｅｔ ａｌ．１９９１．Ｈｕｍ．Ｈｅｒｅｄ ４１：２８１〜２８９；Ｚｅｎｇ Ｑ．、Ｍ．Ｄａｍｍｅｒｍａｎ、Ｙ．Ｔａｋｅｄａ、Ａ．Ｍａｔｓｕｎａｇｅ、Ｊ．Ｉ．Ｂｒｅｓｌｏｗ ａｎｄ Ｊ．Ｓａｓａｋｉ、１９９４．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ ９５：３７１〜３７５］。
【０００９】
Ａｐｏ ＣＩＩＩは、リポ蛋白質リパーゼ（ＬＰＬ）の活性を阻害したり［Ｃ．Ｓ．Ｗａｎｇ、Ｗ．Ｊ．ＭｃＣｏｎｎａｔｈｙ、Ｈ．Ｕ．Ｋｌｏｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ａｌａｕｐｏｖｉｃ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、７５、３８４（１９８４）］、アポリポ蛋白質Ｅレセプタによるトリグリセリドリッチなリポ蛋白質（ＴＧＲＬ）の「残余物」の除去を減少させたりする［Ｆ．Ｓｈｅｌｂｕｒｎｅ、Ｊ．Ｈａｎｋｓ、Ｗ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｓ．Ｑｕａｒｆｏｒｄｔ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、６５、６５２（１９８０）；Ｅ．Ｗｉｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｈａｖｅｌ、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、２６、５５６、（１９８５）］能力を有する。ａｐｏ ＣＩＩＩ欠損患者では、ＴＧＲＬの異化が促進されている［Ｈ．Ｎ．Ｇｉｎｓｂｅｒｇ、Ｎ．Ａ．Ｌｅ、Ｉ．Ａ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、Ｊ．Ｃ．Ｇｉｂｓｏｎ、Ａ．Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ、Ｐ．Ｗａｎｇ−Ｉｖｅｒｓｏｎ、Ｒ．Ｎｏｒｕｍ ａｎｄ Ｗ．Ｖ．Ｂｒｏｗｎ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、７８、１２８７（１９８６）］。逆に、トランスジェニックマウスにおいてヒトａｐｏ ＣＩＩＩを過剰発現させると、重篤な高トリグリセリド血症が生じる［Ｙ．Ｉｔｏ、Ｎ．Ａｚｒｏｌａｎ、Ａ．Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ、Ａ．Ｗａｌｓｈ ａｎｄ Ｊ．Ｌ．Ｂｒｅｓｌｏｗ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９、７９０（１９９０）］。
【００１０】
これらの機構を介してａｐｏ ＣＩＩＩはＴＧＲＬの異化減少をもたらし、トリグリセリド濃度の増加を引き起こす。したがって、ａｐｏ ＣＩＩＩ血漿濃度の減少は、リスクを持つ観察集団における治療目標としてトリグリセリド血症の低下が望ましいとき、信頼できる値となるであろう。
【００１１】
本発明の化合物はａｐｏ ＣＩＩＩの分泌を抑制することが可能なジヒドロベンゾジアゼピンである。
【００１２】
本発明の化合物は、次式の通りであり、
【００１３】
【化９】
【００１４】
式中、破線は２重結合が存在する可能性を示しており、
Ｒ1は任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシルまたは（任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシルで任意に置換された）（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表しており、
ｎは０、１、２、３または４を表しており、
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して水素、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシを表しており、ヘテロアリールはＯ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員の芳香族複素環を表しており、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は任意にハロゲン、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ニトロおよびヒドロキシルで置換されており、
Ｒ4は水素、（Ｃ1〜Ｃ18）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表しており、前記アリール基は任意にハロゲン、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ニトロおよびヒドロキシルで置換されており、
ＸはＳ、Ｏまたは−ＮＴを表しており、Ｔはハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールカルボニルを表しており、
Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで任意に置換されたイソオキサゾリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；Ｒa、ＲbおよびＲcが独立して（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ18）アルケニル、水素および（Ｃ6〜Ｃ10）アリールから選択された−ＣＨ2−ＣＲa＝ＣＲbＲc基；Ｚが（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員の芳香族または不飽和複素環と任意に縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表す−ＣＨ2−ＣＯ−Ｚ基；またはＯ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員のヘテロアリールを表しており、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は任意にハロゲン、ヒドロキシル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、任意にハロゲンされた（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシホスホリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（任意にハロゲン、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロおよびヒドロキシルで置換された）（Ｃ6〜Ｃ10）アリールで置換されており、
あるいは、Ｒ4およびＲ5は一緒にＣＲ6がＸと結合した−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成しており、
式中、Ｒ6は水素原子；（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ヘテロアリール；（Ｃ1〜Ｃ6）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表しており、ヘテロアリールはＯ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員の芳香族複素環を表しており、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は任意に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲンまたはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシホスホリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されており、
Ｒ7は水素原子；ヒドロキシル；ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；ヘテロアリール；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；またはヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表しており、ヘテロアリールはＯ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員の芳香族複素環を表しており、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は任意にハロゲン、ヒドロキシル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、任意にハロゲンされた（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、ニトロ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシホスホリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（この基は任意にヒドロキシル、ニトロ、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、任意にハロゲンされた（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはハロゲンで置換されており）またはＯ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員の芳香族または不飽和複素環と任意に縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリールで置換されており、
あるいはＲ6およびＲ7は一緒に任意に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換され、任意に窒素が入り込んだＣ3〜Ｃ6アルキレン鎖を形成する（これらの基のアリール部分は任意にハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは任意にハロゲンされた（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシで置換されている）。
【００１５】
式Ｉの化合物であって、式中、Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ2はメチルを表し、Ｒ3は水素原子を表し；Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成しており、ＣＲ6がＸに結合し、Ｒ6およびＲ7が一緒に−（ＣＨ2）3−または−（ＣＨ2）4−鎖を形成するか、あるいはＲ6は水素原子またはプロピル基を表し、Ｒ7は−ＯＣＨ3またはヒドロキシル基で任意に置換されたフェニル基である化合物は本発明の内容から除外されるものと理解されたい。
【００１６】
式Ｉの化合物と酸または塩基とによる薬剤として許容される塩はまた、本発明の一部を形成する。
【００１７】
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９６９、６（４）、４９１では、強力な駆虫薬であるテトラミソール（ＤＬ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール塩酸塩）の誘導体と同様の構造であるベンゾジアゼピン誘導体について記載している。これらの化合物の中で、前記の式Ｉに対応する構造のものは、特許権の放棄によって本発明の内容から除外した。
【００１８】
本発明は式Ｉの化合物だけでなく、それらの塩もまた関係する。
【００１９】
式Ｉの化合物が酸官能基、たとえばカルボン酸基を含むとき、無機塩基または有機塩基と塩を形成することができる。
【００２０】
有機塩基または無機塩基との塩の例としては、金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムなど）または塩基、たとえばアンモニアまたは２級または３級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンなど）または塩基性アミノ酸、またはオサミン（メグルミンなど）またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）とで形成された塩を挙げることが可能である。
【００２１】
式Ｉの化合物が塩基官能基、たとえば窒素原子を含むとき、有機酸または無機酸と共に塩を形成することができる。
【００２２】
有機酸または無機酸との塩は、たとえば塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびパラトルエンスルホン酸塩である。
【００２３】
本発明はまた、たとえばピクリン酸、シュウ酸または光学活性酸、たとえば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸などの式Ｉの化合物の適切な分離および結晶化を可能にする塩を含む。
【００２４】
式Ｉには、式Ｉの化合物の幾何異性体および立体異性体の全種類が含まれる。
【００２５】
本発明では、「アルキル」という用語は好ましくは１から１８個の炭素原子、さらに好ましくは１から１２個、たとえば１から１０個、特に１から６個の炭素原子を含む直鎖または枝分かれ鎖炭化水素をベースとした基を意味する。これらの例は、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルおよびオクタデシル基である。
【００２６】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した前記で定義したアルキル基を意味する。これらの例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシおよびヘキシルオキシ基である。
【００２７】
「任意にハロゲン化された」という表現は、任意に１個または複数のハロゲン原子で置換されたことを意味する。
【００２８】
アルキル基が任意にハロゲン化されるとき、ペルフルオロアルキル、特にペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメチルを表すことが好ましい。
【００２９】
アルコキシ基がハロゲン化されるとき、−Ｏ−ＣＨＦ2で表されるか、またはペルフルオロ化されることが好ましい。ペルフルオロ化基の例は、−ＯＣＦ3および−Ｏ−ＣＦ2−ＣＦ3である。
【００３０】
「アルキレン基」という表現は、直鎖または枝分かれ鎖のアルキレン基を意味しており、すなわち直鎖または枝分かれ２価アルキル鎖である２価基のことである。
【００３１】
「シクロアルキル」という用語は、単環または多環であることが可能で、好ましくは３から１８個の炭素原子、より好ましくは３から１２個の炭素原子、たとえば３から８個の炭素原子を含む飽和炭化水素をベースとした基を意味する。
【００３２】
多環シクロアルキル基は、組になって縮合した単環から成っており（たとえばオルト縮合またはペリ縮合）、すなわち少なくとも２個の炭素原子を共有する環の組み合わせである。
【００３３】
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルなど単環シクロアルキル基は特により好ましい。
【００３４】
多環シクロアルキルの中では、アダマンチル、ノルボルニルまたは下式の基が挙げられる。
【００３５】
【化１０】
【００３６】
本発明では、「シクロアルケニル」という用語は、１個または複数個の２重結合、好ましくは１個の２重結合を含む前記で定義したシクロアルキル基を意味する。
【００３７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００３８】
「アルケニル」という用語は、１個または複数個の２重結合を含む直鎖または枝分かれ炭化水素をベースとした鎖を意味する。特に好ましいアルケニル基の例は、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、ビニルまたはアリルなどの２重結合を１個だけ有するアルケニル基である。
【００３９】
「アリール」という用語は、好ましくは６から１８個の炭素原子、たとえば６個から１４個の炭素原子、特に６個から１０個の炭素原子を含む多環芳香族炭化水素をベースとした基を表す。
【００４０】
多環基はそれぞれ、組になって縮合した２個以上の単環芳香族核から成り、すなわち少なくとも２個の炭素原子を共有する環の組合わせを有する。
【００４１】
多環芳香族基の好ましい例は、２環、３環および４環基である。
【００４２】
これらの中で、フェニル、ナフチル、アンスリル、フェナンスリル、ピレニル、クリセニルおよびナフタセニル基を挙げることが可能である。
【００４３】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰから選択された１種または複数のヘテロ原子を含む単環または多環芳香族基を意味する。好ましくは、ヘテロアリールはＯ、ＮおよびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を含む。
【００４４】
この基が多環芳香族基のとき、組になって縮合した２個以上の芳香族単環核から成り、単環核はそれぞれ１個または複数個のヘテロ原子を含むことが可能である。
【００４５】
多環ヘテロアリール基は２環または３環が好ましい。
【００４６】
単環ヘテロアリール基および多環ヘテロアリールを形成する単環核は５から７員であると有利である。単環ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル基である。
【００４７】
多環ヘテロアリールの例は、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、プテリジン、ピラゾロトリアジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンまたはＸがＯまたはＳである下式
【００４８】
【化１１】
【００４９】
の基である。
【００５０】
ヘテロアリールの例は、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員の芳香族複素環などの芳香族複素環と縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリールである。
【００５１】
「飽和または不飽和複素環」という表現は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰから選択された１個または複数個のヘテロ原子を含む単環または多環を意味する。複素環はＯ、ＮおよびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を含むことが好ましい。複素環が多環のとき、好ましくは５から７員である２個以上の飽和または不飽和単環核が組になって縮合して含まれる。
【００５２】
複素環が単環の時、５から７員である。
【００５３】
多環複素環の時、２環または３環複素環が好ましい。
【００５４】
飽和複素環の例は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、テトラヒドロオキサゾール、ジオキソラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロピラゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロトリアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアノン、チオモルホリン、ピペラジンおよびトリチアンである。
【００５５】
飽和複素環の中で、好ましい基として前記に挙げた多環ヘテロアリールの飽和誘導体もまた挙げることが可能である。
【００５６】
不飽和複素環の例は、前述の飽和複素環の不飽和誘導体およびまた、前述のヘテロアリールの不飽和誘導体である。
【００５７】
「不飽和複素環」という表現は、１個または複数個のエチレン性不飽和を含む非芳香族複素環を意味する。
【００５８】
好ましくは、不飽和複素環は、２重結合を１個だけ含む。不飽和複素環の好ましい例は、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピロリル、ピロリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、イソオキサゾリニル、イソチアゾリニル、オキサジアゾリニル、ピラニルおよびピペリジン、ジオキサン、ピペラジン、トリチアン、モルホリン、ジチアンおよびチオモルホリンの不飽和モノ誘導体、およびまたテトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリミジニルおよびテトラヒドロトリアジニルである。
【００５９】
ＺまたはＲ7が任意にオキソで置換された不飽和複素環と任意に縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを含むもしくは表すとき、不飽和複素環はアリール基と少なくとも１個の不飽和を共有することが好ましい。
【００６０】
このような不飽和複素環に縮合したアリール基の例は、特に
【００６１】
【化１２】
【００６２】
であり、ＺまたはＲ7が式
【００６３】
【化１３】
【００６４】
の基を含むとき、ｐは好ましくは０または１を表し、Ｓｔは好ましくはフェニルを表す。
【００６５】
好ましくは、この基の端１および２は、前記アリール、複素環、シクロアルキルまたはヘテロアリール部分の隣接した２個の炭素原子に付着している。Ｓｔは好ましくはフェニルを表す。挙げることが可能な式は以下の実施例１３３の式
【００６６】
【化１４】
【００６７】
の基Ｚおよび、以下の実施例１１９の式
【００６８】
【化１５】
【００６９】
の基Ｒ7である。
【００７０】
本発明では、「任意に置換された」という表現は、一般的に「１個または複数の記載した基で任意に置換された」という意味である。
【００７１】
実施例では、Ｒ1は（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、アリール基は任意に
−任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
−ハロゲン、
−ニトロ、および
−ヒドロキシル
から選択された１個または複数の基で任意に置換されている。
【００７２】
それにもかかわらず、置換基の数は可能な置換の数によって制限される。
【００７３】
したがって、Ｒ6およびＲ7は一緒に窒素原子の入り込んだアルキレン鎖を形成し、この原子はアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択された１個だけの基で置換されることが可能である。
【００７４】
本発明の化合物の第１群は、Ｒ4およびＲ5が一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成しない２環誘導体から成る。
【００７５】
本発明の化合物の第２群は、Ｒ4およびＲ5が一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成する３環誘導体から成り、Ｒ6およびＲ7が一緒になって任意に窒素原子が入り込んだアルキレン鎖を形成するものと考えられる。
【００７６】
本発明の化合物の第３群は、Ｒ4およびＲ5が一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成する４環から成り、Ｒ6およびＲ7が一緒になって任意に窒素原子が入り込んだアルキレン鎖を形成するものである。
【００７７】
Ｒ6およびＲ7が一緒になって任意に窒素原子が入り込んだアルキレン鎖を形成するとき、ＣＲ6＝ＣＲ7によって形成された環は１個または複数のＳｕ基で任意に置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基と縮合することが可能である。
【００７８】
好ましくは、ＣＲ6＝ＣＲ7は基
【００７９】
【化１６】
【００８０】
を形成する。
【００８１】
本発明によれば、第１群の好ましい化合物（群１）は、Ｘが−ＮＴを表し、Ｔが前記で定義した通りで、Ｒ4およびＲ5が一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成する式Ｉの化合物から成る。
【００８２】
これらの化合物の中で、好ましいものはＲ6が水素原子を表し、Ｒ7がヒドロキシル、または任意にハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシで置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表すものである。
【００８３】
最も好ましくは、Ｒ7がヒドロキシルおよびフェニルから置換されている。
【００８４】
Ｔの好ましい意味は、水素原子および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、たとえばメチルである。
【００８５】
第２群の好ましい化合物（群２）は、式Ｉの化合物から成り、式中ＸはＳを表しており、
Ｒ4は水素原子を表しており、
Ｒ5は、Ｒaは水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールであり、Ｒbは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは水素原子であり、Ｒcは水素原子または（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニルを表す−ＣＨ2−ＣＲa＝ＣＲbＲc；Ｚは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、５または６員のヘテロアリールまたは５から７員の芳香族または不飽和複素環と任意に縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである−ＣＨ2−ＣＯ−Ｚ基を表し、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分が任意にハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロまたは（ハロゲン、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはニトロで任意に置換された）（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；または１個または複数の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで任意に置換されたイソオキサゾリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されており、
あるいはＲ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成し、
式中、Ｒ6は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（任意にハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシで置換された）（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、および
Ｒ7は水素原子；ヒドロキシル；ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；ヘテロアリール；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表しており、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は任意に（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（この基は任意にハロゲン、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはニトロで置換されており）またはＯ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員の芳香族または不飽和複素環と任意に縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリールで置換されており；あるいはＲ6およびＲ7は一緒に任意に（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換される窒素原子が入り込んだアルキレン鎖を形成し、このアリール部分は任意にハロゲン、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシルまたはニトロで置換されている。
【００８６】
これらの化合物の中で、置換基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の１個または複数が以下に定義された通りであるものが特に好ましい。
・Ｒ5は、Ｒaが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニルまたは水素原子であり、Ｒbは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは水素原子であり、Ｒcは水素原子またはモノ不飽和化された（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニルである−ＣＨ2−ＣＲa＝ＣＲbＲc基；
Ｚは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（任意にフェニルまたはヒドロキシルで置換された）フェニル、ナフチル、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニルまたはジヒドロプロリルと縮合したフェニル、フリル、チエニル、またはピロリルを表す−ＣＨ2ＣＯＺ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ベンジル；（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；または任意に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されたイソオキサゾリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表しており、
・Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成し、式中Ｒ6またはＲ7のいずれか、または両方は以下の（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）で定義した通りである。
（ｉ）Ｒ6は水素原子；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシルまたはニトロで任意に置換されたフェニル；カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；または（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、
（ｉｉ）Ｒ7は水素原子；ヒドロキシル；ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル；ナフチル；任意にハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、（それ自体はハロゲン、ヒドロキシル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルまたはニトロで任意に置換された）フェニルまたはジヒドロフリル、ジヒドロチエニルまたはジヒドロピロリルと縮合したフェニル；ピリジル；フリル；チエニル；ピロリル；またはベンジルを表し、
（ｉｉｉ）Ｒ6およびＲ7は一緒になって任意にフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子が任意に入り込んだアルキレン鎖を形成し、このアルキル部分は任意にハロゲンで置換されている。
【００８７】
群１および群２の好ましい化合物の中で、ｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１個が以下に定義されたものが好ましい。
−Ｒ3は水素原子を表し、
−Ｒ2は水素原子または任意にハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ニトロまたはヒドロキシルで置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基を表し、
−Ｒ1はハロゲン原子を表し、
ｎは０、１または２を表し、好ましくは０または１を表し、より好ましくはｎは０である。
【００８８】
以下の実施例１から６７の化合物が好ましい。
【００８９】
これらの化合物の中で、最も好ましいのは、
３−（ビフェニル−４−イル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン（実施例４）、
３−（２−フリル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン（実施例４３）、
３−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］−５，６−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン（実施例３６）、
１−（２−フリル）−２−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−イルスルファミル）エタノン（実施例１４）、
１−（ビフェニル−４−イル）−２−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−イルスルファミル）エタノン（実施例５）、
３−（ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン（実施例３８）、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−イルスルファミル）エタノン（実施例２９）、
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン（実施例５９）および
３−（ビフェニル−４−イル）−７−クロロ−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン（実施例６６）である。
【００９０】
式Ｉの化合物は以下の方法の１つを使用して簡便に調製することが可能である。
Ａ）ＸがＳを表し、Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成せず、破線は何も表さない式Ｉの化合物の場合
これらの化合物は、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式Ｉについて前記で定義した通りである式ＩＩのチオンを
【００９１】
【化１７】
【００９２】
式ＩＩＩのハロ誘導体であって、
Ｈａｌ1−Ｒ5 ＩＩＩ
式中、Ｈａｌ1はハロゲン原子、アルキル部分が任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルまたはアリール部分が任意に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルを表し、Ｒ5は式Ｉについて前記で定義した通りである誘導体と反応させることによって簡便に調製することが可能である。
【００９３】
Ｈａｌ1はハロゲン、トシルまたはメシルを表す場合が有利である。この反応は好ましくは試薬に対して不活性な極性溶媒中で実施する。
【００９４】
適切な溶媒は、ジアルキルエーテル（ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテル）または環状エーテル（テトラヒドロフランまたはジオキサンなど）などの直鎖または環状エーテル、あるいはジメトキシエタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどの種類のポリエーテルである。
【００９５】
反応実施温度は、一般に−２０〜７０℃の間、好ましくは０〜５０℃の間、より好ましくは１５〜３５℃の間、たとえば室温である。
【００９６】
この方法の好ましい適用例を、ＸがＳを表し、Ｒ4が前記で定義した通りであり、Ｒ5がＺは式Ｉについて前記で定義した通りである−ＣＨ2−ＣＯ−Ｚを表す式Ｉの化合物の調製の場合について以下に例示する。
【００９７】
この方法では、式ＩＩのチオンは前記と同じ条件下で、Ｚが前記で定義した通りであり、Ｈａｌ2がハロゲン原子を表す式ＩＶａのα−ハロケトン
Ｚ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｈａｌ2 ＩＶａ
と反応させる。この特定の実施形態の内容では、穏和な反応条件、特に０〜６０℃の間、好ましくは１５〜３５℃の間の温度などを使用することが好ましい。
【００９８】
前記の方法Ａを実施することによって得られた式Ｉの化合物においてＲ4が水素原子を表すようになっているとき、Ｒ4が（Ｃ1〜Ｃ18）アルキルを表す対応する化合物の調製は、適切なアルキル化剤を使用したアルキル化によって容易に実施される。
【００９９】
したがって、Ｒ4＝Ｈである化合物は、Ｒ4が（Ｃ1〜Ｃ18）アルキルを表し、Ｘがハロゲンを表す一般式Ｒ4−Ｘのハロ誘導体と塩基存在下で反応することが可能である。
【０１００】
特に適切な塩基の例は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、アルカリ金属水酸化物（ＮａＯＨまたはＫＯＨ）、アルカリ金属炭酸塩（ＮａＨＣＯ3またはＫ2ＣＯ3）およびＮａＨなどアルカリ金属水素化物などの種類の金属塩基である。
Ｂ）ＸがＳを表し、Ｒ4およびＲ5は−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成し、破線は何も表さない式Ｉの化合物の場合
これらの化合物は、本発明によって、Ｒ6およびＲ7は前記で定義した通りであり、Ｈａｌ3はハロゲン原子を表す式ＩＶｂのα−ハロケトン
Ｒ7−ＣＯ−ＣＨＲ6−Ｈａｌ3 ＩＶｂ
を、Ｒ1、ｎ、Ｒ2およびＲ3は式Ｉについて前記で定義した通りである式ＩＩａのチオン
【０１０１】
【化１８】
【０１０２】
と、溶媒としてＣ2〜Ｃ6脂肪族カルボン酸の中で、９０〜１３０℃の間の温度で反応させることによって調製することが可能である。
【０１０３】
正確な実施条件は、提示された化合物の反応性に応じて当業者によって決定されるだろう。
【０１０４】
挙げることが可能なカルボン酸の例には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸および吉草酸が含まれる。
【０１０５】
本発明の内容では、１種または複数の脂肪族カルボン酸および任意に１種または複数のその他の提示した化合物に対して不活性な混和性極性溶媒を含む溶媒の混合物の存在下でこの方法を実施することが可能である。
【０１０６】
このような追加的溶媒は、たとえば、エタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのＣ2〜Ｃ6モノヒドロキシル化脂肪族アルコールである。
【０１０７】
好ましい温度範囲は、１００〜１２５℃である。
【０１０８】
この方法は、特に使用する溶媒が酢酸のときは、溶媒の還流温度で実施すると便利であろう。
Ｃ）破線が何も表さず、ＸがＮＨを表し、Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成し、Ｒ7はヒドロキシル基ではない式Ｉの化合物の場合。
【０１０９】
本発明では、これらの化合物は以下の方法を実施することによって２段階で簡便に調製することが可能である。
【０１１０】
第１段階では、Ｒ1、ｎ、Ｒ2およびＲ3は前記の式Ｉで定義した通りであり、ａｌｋは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す式Ｖの硫化物
【０１１１】
【化１９】
【０１１２】
とＲ6のカルボニル基は酸性溶媒で不安定な保護基で保護されており、Ｒ6およびＲ7は前記で定義した通りである式ＶＩのアセトン保護誘導体
ＮＨ2−ＣＨＲ6−ＣＯ−Ｒ7 ＶＩ
とを反応させる。
【０１１３】
酸性溶媒で不安定なカルボニル官能基の保護基の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ発行、１９９１および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ Ｐ．Ｊ．著、１９９４、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇに記載されている。
【０１１４】
特に有利な方法では、カルボニル基は環状または非環状ケタールの形態で保護されることが可能である。
【０１１５】
したがって、硫化物Ｖと反応する式ＶＩのケトン保護誘導体は、好ましくは以下の式ＶＩａであって、
【０１１６】
【化２０】
【０１１７】
式中、Ｒ6およびＲ7は前記で式Ｉについて定義した通りであり、ＲaおよびＲbは独立して、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか、または一緒に直鎖また枝分かれ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン鎖、好ましくは（Ｃ2〜Ｃ3）アルキレン鎖を形成する。
【０１１８】
好ましいケタールは特に１，３−ジオキソランおよびメチルケタールである。
【０１１９】
それにもかかわらず、ジチオおよびヘミチオケタールなどの他の保護基によって、またはエノールエーテル、チオエノールエーテル、チアゾリジンまたはイミダゾリジンの形成によってカルボニル基を保護することを考慮することが可能である。
【０１２０】
この反応に使用する溶媒は、提示した試薬を溶解することが可能な極性溶媒である。したがって選択可能な溶媒は、アセトニトリルまたはイソブチロニトリルなどのニトリルである。
【０１２１】
ケタールＶＩａを出発物質として反応を実施するとき、第１段階後に得られる化合物は、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、ＲaおよびＲbは前記で式ＩおよびＶＩａについて定義した通りである下式の化合物である。
【０１２２】
【化２１】
【０１２３】
その後、環化を行うために、ＩＩと式ＶＩのケトンの保護誘導体、たとえば前記の化合物ＶＩＩとの反応から得られた化合物を酸性溶媒で処理する。
【０１２４】
最後に、ブレンステッド酸またはルイス酸、無機酸または有機酸を優先せずに使用することが可能である。
【０１２５】
適切な酸の例は、特に酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素または塩酸などのルイス酸である。
【０１２６】
反応は一般に１５〜５０℃の間、特に２０〜３０℃の間で実施する。
【０１２７】
反応に使用する溶媒は、使用する酸に応じる。酸が塩酸のとき、反応はエタノールなどの（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノール中で実施すると有利である。
【０１２８】
前記の方法によって、Ｔが水素原子を表す式Ｉの化合物の調製が行われる。
【０１２９】
Ｔが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す対応する式Ｉの化合物を合成するために、Ｔが水素を表している得られた化合物ＩをＴが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、Ｈａｌがハロゲン原子を表す式Ｈａｌ−Ｔのハロ試薬と適切な塩基存在下で反応させる。
【０１３０】
塩基の例は、特にＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基である。
【０１３１】
この反応を実施する条件は、当業者に公知である。
Ｄ）破線が何も表さず、ＸがＴは水素原子以外である−ＮＴを表し、Ｒ4およびＲ5は一緒にＲ7がヒドロキシルを表す−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成する式Ｉの化合物の場合。
【０１３２】
これらの化合物は、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびａｌｋが前記で定義した通りである式Ｖの硫化物と、
【０１３３】
【化２２】
【０１３４】
ＴおよびＲ6が式Ｉについて前記で定義した通りであり、Ｙが遊離基である式ＶＩＩＩの誘導体
ＨＴＮ−ＣＨＲ6−ＣＯ−Ｙ ＶＩＩＩ
とを５０〜１５０℃の間の温度、好ましくは６０〜１００℃の間の温度で反応させることによって調製することが可能である。
【０１３５】
挙げることが可能な遊離基には、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、イミダゾリル基および（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基が含まれる。
【０１３６】
この反応は一般に極性溶媒、特にアセトニトリルまたはイソブチロニトリルなどニトリル中で実施される。アセトニトリルを溶媒として使用することが好ましい。
Ｅ）破線が何も表さず、Ｘが−ＮＴを表し、Ｒ4は水素原子ではなく、Ｒ4およびＲ5は−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成しない式Ｉの化合物の場合。
【０１３７】
これらの化合物は、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびａｌｋが式ＩおよびＶについて前記で定義した通りである硫化物Ｖａと、
【０１３８】
【化２３】
【０１３９】
ＴおよびＲ5が式Ｉについて前記で定義した通りである式ＩＸ
Ｔ−ＮＨ−Ｒ5 ＩＸ
と反応させることによって調製することが可能である。この反応は１５〜５０℃との間の温度、たとえば２０〜３０℃との間の温度で、アセトニトリルまたはイソブチロニトリルなどニトリル型の溶媒中で、好ましくはアセトニトリル中で実施することが好ましい。
Ｆ）破線が何も表さず、Ｘ＝Ｓで、Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成し、Ｒ7はヒドロキシルを表す式Ｉの化合物の場合。
【０１４０】
これらの化合物は、ｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式Ｉについて前記で定義した通りである式ＩＩａのチオンと、
【０１４１】
【化２４】
【０１４２】
Ｈａｌ4がハロゲンを表し、Ｒ6およびＹが式ＶＩＩＩについて前記で表した通りである式Ｘのハロ誘導体、
Ｈａｌ4−ＣＨＲ6−ＣＯ−Ｙ Ｘ
を反応させることによって容易に調製される。
【０１４３】
この反応は、トルエンまたはベンゼンなどの種類のＣ6〜Ｃ10芳香族炭化水素中で実施することが好ましい。この反応を実施する温度は、一般に８０〜１３０℃の間、たとえば１００〜１２０℃の間である。好ましい条件は、たとえばトルエンによる還流である。
Ｇ）破線が何も表さず、Ｘ＝Ｓで、Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する式Ｉの化合物の場合。
【０１４４】
本発明では、これらの化合物はｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＲaおよびＲbが式Ｉおよび式ＶＩＩについて前記で定義した通りである以下の式ＸＩのチオンと、
【０１４５】
【化２５】
【０１４６】
硫酸または塩酸など強酸、あるいは前記の変種Ｃの場合に挙げた酸の１つとを反応させることによって調製する。
【０１４７】
この方法では、必要な反応温度は、使用する酸の強度に左右される。
【０１４８】
一般に、１０〜４０℃の間の温度、たとえば２０〜３０℃の間の温度で十分である。
【０１４９】
この反応は、水性溶媒中で実施することが可能である。この場合、得られた反応溶媒を均質化しなければならない。
Ｈ）破線が何も表さず、ＸがＯを表し、Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成する式Ｉの化合物の場合。
【０１５０】
これらの化合物は、式Ｉの目的化合物を得るために、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＲ7が式Ｉについて前記で定義した通りであり、ａｌｋが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す式ＸＩＩの化合物
【０１５１】
【化２６】
【０１５２】
を、有機化学の標準的方法にしたがって熱環化し、次いで得られた式ＸＩＩＩの化合物
【０１５３】
【化２７】
【０１５４】
を脱水素することによって調製する。熱環化は、溶媒としてたとえばエタノール、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどＣ2〜Ｃ6モノヒドロキシル化脂肪族アルコール中で、８０〜１６０℃間の温度で実施することが可能である。
Ｉ）破線が２重結合の存在を示す式Ｉの化合物の場合。
【０１５５】
これらの化合物は、破線が何も表さない対応する式Ｉの化合物の脱水素化によって調製する。
【０１５６】
この脱水素化反応は、それ自体公知の、たとえば
−硫黄（「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｖｏｌ．２、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８８発行、ｐａｇｅ４２３；「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｖｏｌ．３、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８８発行、ｐａｇｅ７２９参照）；
−デカリン還流における炭素上の５％パラジウム（「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｖｏｌ．４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８８発行、ｐａｇｅ５３６参照）；
−２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンまたはＤＤＱ（「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｖｏｌ．５、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８８発行、ｐａｇｅ４２８；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」１９８３、３１０参照）
の作用によって実施される。
【０１５７】
式ＩＩおよび式ＩＩａのチオンは、市販製品から有機合成によって容易に調製される化合物である。
【０１５８】
式ＩＩａのチオンは、Ｒ4が水素原子を表す式ＩＩのチオンである。
【０１５９】
これらの化合物は、特に以下の通りに、任意に、
−Ｓｐｉｎｄｌｅｒ Ｊｕｅｒｇｅｎ；Ｋｅｍｐｔｅｒ Ｇｅｒｈａｒｄ；Ｚ．Ｃｈｅｍ．；２７；１．１９８７；３６〜３７または
−Ｓｅｔｅｓｃａｋ Ｌｉｎｄａ Ｌ．；Ｄｅｋｏｗ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｗ．；Ｋｉｔｚｅｎ Ｊａｎ Ｍ．；Ｍａｒｔｉｎ Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；２７；３；１９８４；４０１〜４０４で記載された方法のいずれか１つを適応することによって調製することが可能である。
【０１６０】
これら２種の出版物では、１，３，４，５−テトラヒドロ−（１Ｈ，３Ｈ）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオン、１，３，４，５−テトラヒドロ−（１Ｈ，３Ｈ）−４−フェニル−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオンおよび１，３，４，５−テトラヒドロ−（１Ｈ，３Ｈ）−３−メチル−４−フェニル−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオンの合成についてより詳細に記載している。
【０１６１】
例として、Ｒ2が任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、Ｒ3がＨを表すとき、破線が何も表さない式ＩＩのチオン合成の１経路を以下のスキーム１に挙げる。
【０１６２】
【化２８】
【０１６３】
ケトンＸＩＶを、通常条件下で、Ｈａｌ6がハロゲン原子である式ＣＨ3ＭｇＨａｌ6のグリニャール試薬で処理する。この方法は、たとえばエーテル中で、好ましくはジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなど脂肪族エーテルまたはテトラヒドロフラン中で、２０〜５０℃の間の温度、好ましくは３０〜４０℃の間の温度で実施する。
【０１６４】
（酸性溶媒に溶かした）中間体アルコールの脱水素化後、化合物ＸＶを塩形態で回収する。化合物ＸＶの対イオンの性質は（この対イオンはスキーム１には表されていない）、脱水素化に使用した酸に左右される。次段階で、化合物ＸＶは塩酸など強酸の存在下で亜硝酸ナトリウムで処理し、次いで中間体化合物を塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物または水酸化アンモニウムなどの種類の水酸化物で処理する。
【０１６５】
次いで、得られた式ＸＶＩのジアゾ化合物をニッケルの存在下で、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノールまたはジメチルホルムアミドなどのアミドなど極性型の溶媒中において、３０〜１００℃の間の温度、好ましくは５０〜７０℃の間の温度で水素化する。
【０１６６】
水素化された化合物ＸＶＩＩと二硫化炭素とを、たとえばＣ1〜Ｃ6脂肪族アルコール中での還流、たとえば還流エタノール中などの適切な条件下で反応させることによって、最終的にチオンを調製する。
【０１６７】
Ｒ2およびＲ3が共に水素原子を表し、破線が何も表さない式ＩＩのチオンを調製する他の方法を以下のスキーム２に例示する。
【０１６８】
【化２９】
【０１６９】
式ＸＸＩａのアミンは、塩化チオニル、次いでアンモニア、最後にラネーニッケル存在下での触媒による水素化の作用による従来方法で調製する。
【０１７０】
次に、化合物ＸＸＩａのカルボニル基を、適切な還元剤の作用によって還元する。適切な還元剤の例は、（水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＢＨ3／ＢＦ3−Ｅｔ2ＯおよびＥｔ3ＳｉＨなど）水素化物、塩酸溶媒中の亜鉛、アンモニア性溶媒中のリチウムまたはエタノール性溶媒中のラネーニッケルである。
【０１７１】
還元はまた、触媒性水素化によって、たとえば木炭上のパラジウムまたは酸化白金の存在下で実施することが可能である。
【０１７２】
この方法は、ＬｉＡｌＨ4の存在下で実施することが好ましい。化合物ＸＸＩａの還元によって、化合物ＸＸＩｂが得られる。
【０１７３】
次いで、アミンＸＸＩｂを、好ましくは（たとえば、エタノールなど）Ｃ1〜Ｃ6アルカノール型の極性溶媒中で、反応最後に８０〜１５０℃の間の温度で、二硫化炭素と反応させる。
【０１７４】
式Ｖａの硫化物は、式ＩＩの対応するチオンから容易に得られる。
【０１７５】
可能な１合成経路は、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記で定義した通りである式ＩＩの適切なチオンと、
【０１７６】
【化３０】
【０１７７】
Ｈａｌ5がハロゲン原子を表し、ａｌｋが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表すハロゲン化物Ｈａｌ5−ａｌｋを脂肪族アルコール、たとえば（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノールなど極性プロトン溶媒中で反応させることから成る。溶媒として使用したアルコールのアルキル鎖は、ハロ誘導体のａｌｋ鎖と確実に対応することが非常に望ましい。
【０１７８】
チオンＩＩとこのハロ誘導体との反応は、１５〜５０℃の間の温度、好ましくは２０〜３０℃の間の温度、たとえば室温で実施することが好ましい。
【０１７９】
この方法は、ａｌｋがメチルを表す式Ｖａの化合物の調製に特に有利である。
【０１８０】
Ｈａｌ5はヨウ素原子を表すことが好ましい。
【０１８１】
Ｒ3が水素原子を表す式ＸＩの化合物は、以下のスキーム３に例示した方法を使用して調製することが可能である。
【０１８２】
【化３１】
【０１８３】
式ＸＸＩＶのアミドは、従来通り式ＸＸＩＩの酸から始めて、塩化チオニルおよびＲaおよびＲbが式ＸＩについて前記で定義した通りである式ＮＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲa）（ＯＲb）の適切なアミンの作用によって調製する。
【０１８４】
次に、アミドＸＸＩＶは、ニトロ基をアミン基に変換するために木炭上のパラジウムの存在下で水素化反応を行う。この変換は、有機化学の標準的条件下で実施する。
【０１８５】
次いで、得られたアミンのカルボニル基を適切な水素化物、たとえば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムの作用によって還元する。
【０１８６】
次に、得られたアミン、ＸＸＶＩを、化合物ＸＶＩＩ（スキーム１）の場合または化合物ＸＸＩｂ（スキーム２）の場合について前述したのと同様の条件下において二硫化炭素で処理する。
【０１８７】
Ｒ3が水素を表す式ＸＩＩの化合物は、以下のスキーム４で例示した方法を実施することによって合成することが可能である。
【０１８８】
【化３２】
【０１８９】
式ＸＸＶＩＩのアミンは、Ｒ6およびＲ7が式Ｉについて前記で定義した通りである式ＮＨ2−ＣＨＲ7−ＣＨＲ6−ＯＨのアミンと式ＸＸＩＩＩの酸塩化物との反応によって簡単に調製される。この反応は、標準条件下で、好ましくは塩基の存在下で、好ましくは有機塩基の存在下で実施する。式ＸＸＸの化合物を誘導する次の３段階は、化合物ＸＸＩＶを化合物ＸＩに変換する場合（スキーム３）と類似した条件下で実施する。次に、Ｈａｌ7がハロゲン原子を表し、ａｌｋが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表すＨａｌ7−ａｌｋと化合物ＸＸＸを反応させる。この反応は、チオンＩＩを式Ｖａの硫化物に変換するため前述した条件で実施することが可能である。この反応は、アルキル鎖が確実にａｌｋ−Ｈａｌ7のａｌｋ鎖と対応したＣ1〜Ｃ6アルカノール中で、Ｈａｌ7がヨウ素原子を表すハロゲン化物ａｌｋ−Ｈａｌ7と共に実施することが好ましい。
【０１９０】
本発明の化合物の脂質低下活性によって、ａｐｏ ＣＩＩＩの分泌を抑制する能力がもたらされる。以下の生物学的試験は、この活性を示すために開発された。培養中のヒト肝細胞Ｈｅｐ Ｇ２株によるａｐｏ ＣＩＩＩの分泌を抑制する本発明の化合物の能力が明らかにされた。
【０１９１】
Ｈｅｐ Ｇ２細胞株は、ヒト肝癌（参照、ＥＣＡＣＣ Ｎｏ．８５０１１４３０）から確立された。
【０１９２】
この細胞をＤＭＥＭ緩衝液、１０％牛胎児血清、１％Ｇｌｕｔａｍａｘ＋抗生物質に入れて９６ウェルマイクロタイトレーションプレートにウェル当たり４００００細胞（２００μｌ）の割合で撒き、３７℃、５％ＣＯ2で２４時間培養する。その後培地を除去し、試験物質を１０μｍの濃度で含む同培地と交換する。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートし、その後培地を除去する。
【０１９３】
培地中に分泌されたアポリポ蛋白質ＣＩＩＩの量をＥＬＩＳＡ型のアッセイによって測定する。培地試料それぞれをリン酸緩衝液１００ｍＭ、１％ＢＳＡで５倍に希釈する。各希釈液１００μｌを予め抗（ヒトＡｐｏＩＩＩ）ポリクローナル抗体で１８時間感作し、ＰＢＳ１００ｍＭ中でウェル当たり１μｇの割合で不動態化し、ＰＢＳ１００ｍＭ、１％ＢＳＡ２００μｌで２０℃で１時間不動態化した９６ウェルミクロタイトレーションプレートのウエルに入れる。
【０１９４】
希釈した培地それぞれを３７℃で２時間インキュベートし、次いでウェルをＰＢＳ１００ｍＭ、０．３％Ｔｗｅｅｎ２０で４回洗浄する。ＰＢＳ１００ｍＭ、１％ＢＳＡで希釈した抗（ａｐｏ ＣＩＩＩ）ポリクローナル抗体結合ペルオキシターゼ１００μｌをウェルそれぞれに添加して３７℃で２時間インキュベートする。さらに前述の洗浄と同様の洗浄を行った後、オルトフェニレンジアミン１．５ｍｇ／ｍｌおよび過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）０．５μｌ／ｍｌを含むリン酸緩衝液５０ｍＭ、クエン酸１５ｍＭ、ｐＨ５．５の１００μｌをウェルそれぞれに添加する。次いで、このプレートを暗所で２０分間インキュベートし、１Ｎ ＨＣｌ１００μｌを添加して反応停止する。
【０１９５】
光学濃度を分光光度計を使用して４９２ｎｍで直接読み取る。Ａｐｏ ＣＩＩＩの量は、培地に含まれたＡｐｏ ＣＩＩＩと同様の条件で希釈したＡｐｏ ＣＩＩＩのアッセイしたヒト血清を使用して作製した標準曲線に対して計算する。
【０１９６】
化学的処理を行わない場合、細胞応答は１００％（阻害０％）である。使用した条件下では、細胞に対するＤＭＳＯの影響は無視できる。細胞に対する化学物質の毒性は、ニュートラルレッドでの染色技法によって測定する。
【０１９７】
活性物質によって、付着細胞によるＡｐｏ ＣＩＩＩの培地中への分泌の抑制がもたらされる。Ａｐｏ ＣＩＩＩの濃度を処理それぞれについて測定し、コントロール（未処理物）と比較する。
【０１９８】
阻害の割合は、
１００−（処理によるＡｐｏ ＣＩＩＩ濃度×１００）／未処理のＡｐｏ ＣＩＩＩ濃度
によって計算する。
【０１９９】
阻害の割合は、Ｈｅｐ Ｇ２細胞に毒性を示さない物質のみについて計算する。
【０２００】
例として、Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ7＝４−ビフェニルおよびＲ4およびＲ5が一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7を形成する式Ｉの化合物（以下の実施例４）について測定した阻害割合は、８０〜１００ミクロモル％である。この試験におけるＡｐｏ ＣＩＩＩの分泌を５０％阻害する実施例４の化合物の濃度は、１７．４μＭである。実施例４の化合物は調べた濃度では細胞毒性は認められない。
【０２０１】
以下に調製および実施例を使用して本発明を例示する。これらの特定の実施例の開示に限定するものではない。
調製法１
ｎ＝０；およびＲ2＝Ｒ3＝Ｈの式ＩＩａのチオンの調製
表題化合物は、Ｓｐｉｎｄｌｅｒ Ｊｕｅｒｇｅｎ；Ｋｅｍｐｔｅｒ Ｇｅｒｈａｒｄ；Ｚ．Ｃｈｅｍ．；２７；１；１９８７；３６〜３７に記載された方法を実施することによって調製する。融点は１９５℃である。
調製法２
ｎ＝０；Ｒ2＝−Ｃ6Ｈ5およびＲ3＝Ｈの式ＩＩａのチオンの調製
表題化合物はＦＲ２５２８８３８の教示にしたがって調製する。
調製法３
ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ；Ｒa＝Ｒb＝−ＣＨ3の式ＸＩのチオンの調製
（ａ）Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（２−ニトロフェニル）アセトアミド
クロロホルム２００ｍｌに溶解したアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール２１．０ｇ（０．２ｍｏｌ）をトリエチルアミン２２．２ｇ（０．２２ｍｏｌ）と一緒に反応容器に入れる。反応溶媒を１０℃にして維持する。クロロホルム２００ｍｌに溶かした２−ニトロフェニルアセチルクロリド０．２ｍｏｌの溶液をこの溶液に添加する。反応溶媒を室温まで戻し、１２時間攪拌を続ける。
【０２０２】
次いで、水酸化ナトリウム水溶液を添加し、その後静置して有機相を分離させ、取り出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で濃縮後、ベージュ色の固形物が得られ、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で再結晶化する。したがって、融点が８９〜９０℃の固形物３５ｇが得られる。
（ｂ）Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（２−アミノフェニル）−アセトアミド
エタノール７５０ｍｌに溶解した前記段階（ａ）で得られた化合物４０ｇを木炭上の５％パラジウム５ｇの存在下で、オートクレーブ中において水素圧力１２０バールで水素化する。
【０２０３】
触媒を濾過し、溶媒を留去した後、油状物３５ｇが得られ、残りの合成には粗形態で使用する。
（ｃ）Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（２−アミノフェニル）−エチルアミン
無水テトラヒドロフラン２８０ｍｌに懸濁した水素化リチウムアルミニウム２８．１ｇ（０．７４ｍｏｌ）を不活性雰囲気下で維持した１リットルの反応容器に入れる。
【０２０４】
反応溶媒を１０℃未満の温度まで冷却して、無水テトラヒドロフラン３５０ｍｌに溶解した段階（ｂ）で得られた化合物３５．３ｇをこの溶液に添加し、この温度に維持する。混合物を溶媒の還流点で８時間攪拌しながら維持する。
【０２０５】
反応溶媒を再度１０℃未満まで冷却し、過剰に存在する水素化物を分解するために、水１００ｍｌをゆっくりこの溶液に添加する。形成した水素化アルミニウムを除去し、クロロホルムで濯ぐ。
【０２０６】
分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で留去する。したがって油状物２３ｇが単離され、次段階では粗形態で使用する。
（ｄ）３−（２，２−ジメトキシエチル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ，３Ｈ）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオン
エタノール１８０ｍｌに溶解した二硫化炭素２２．６ｇ（０．２９８ｍｏｌ）を５００ｍｌの反応容器に入れる。
【０２０７】
エタノール１５０ｍｌに溶解した前段階で得られた化合物０．１４９ｍｏｌを室温でこの溶液に添加する。温度が１８から２２℃に上昇する。反応溶媒を１２時間室温で攪拌し続け、次いで反応溶媒を溶媒の還流点で６時間維持する。次いで、混合物を室温まで戻し、その後溶媒を減圧下で留去する。濃緑色の油状物が得られ、エタノール１００ｍｌで再結晶化する。したがって、融点７９〜８１℃の固形物２１ｇが単離される。
調製法４
ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ7＝−Ｃ6Ｈ5の式ＸＸＸのチオンの調製
表題の化合物をＦＲ２５１８５４４の教示にしたがって調製する。
調製法５
ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ7＝−Ｃ6Ｈ5の式ＸＩＩＩの化合物の調製
エタノール１２０ｍｌに懸濁した３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−（１Ｈ，３Ｈ）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオン１１．６ｇ（０．０３９ｍｏｌ）を２５０ｍｌの反応容器に入れる。
【０２０８】
ヨウ化メチル１１．０ｇ（０．０７８ｍｏｌ）をこの溶液に添加し、次いで反応溶媒をこの溶媒の還流点に１時間維持する。メチルメルカプタンのかなりの発生が認められる。
【０２０９】
この混合物を室温まで戻し、次いで溶媒を減圧下で留去する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水酸化アンモニウム水溶液で希釈する。白色の沈殿が生成し、除去して単離する。融点１３７〜１３９℃の生成物７．６ｇが得られ、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で再結晶化する。したがって、単離された生成物は融点１４２〜１４４℃である。
【０２１０】
表題化合物の塩酸塩はアセトンで再結晶化し、融点１３２〜１３５℃である。調製法６
ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈおよびａｌｋ＝−ＣＨ3の式Ｖの硫化物の調製
調製法１で得られたチオン３３．２ｇ（０．１８６２ｍｏｌ）およびメタノール３００ｍｌを１リットルの反応容器に入れる。溶解が完了するまで混合物を攪拌する。次に、メタノール５０ｍｌに溶解したＣＨ3Ｉ２３．２ｍｌ（０．３７２４ｍｏｌ、２等量）をこの混合物に滴下する。
【０２１１】
反応溶媒を還流して維持する。１時間後、溶媒を減圧下で留去して、次いで残渣をジエチルエーテル５００ｍｌに溶解する。沈殿物が形成するので、ジエチルエーテル５０ｍｌに溶解し、３回洗浄して、次いで減圧下で乾燥する。したがって、融点１７１〜１７３℃のクリーム色の生成物５９．３ｇが単離される（収率９９．４％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
１１．４２（１Ｈ、ｓ）；１０．１０（１Ｈ、ｓ）；７．４５〜７．２４（４Ｈ、ｍ）；３．８０〜３．７７（２Ｈ、ｍ）；３．２７〜３．２４（２Ｈ、ｍ）；２．８５（３Ｈ、ｓ）。
実施例１
Ｘ＝−ＮＣＨ3；ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ4＋Ｒ5＝−ＣＲ6＝ＣＲ7−；Ｒ7＝−ＯＨの式Ｉの化合物の調製
調製法６で得られた式Ｖの硫化物８．５ｇ（０．０２６４ｍｏｌ）、モレキュラシーブ（４Å）で乾燥したアセトニトリル１２５ｍｌおよびサルコシン酸エチル６．８ｇを窒素雰囲気下に維持した２５０ｍｌの反応容器に入れる。この混合物を室温で１５時間攪拌し、次いでさらにサルコシン酸エチル２ｇを添加し、この反応溶媒を６時間還流する。次に、さらにサルコシン酸エチル２ｇを反応溶媒に添加し、混合物をさらに１４時間還流する。この反応時間後、もはやＣＨ3ＳＨの発生は認められない。
【０２１２】
次いでこの反応溶媒を減圧下の留去によって濃縮し、その後得られたベージュ色の固形物を水２００ｍｌおよび７％炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌに溶解する。この溶液をジクロロメタンで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を留去する。次いで、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィで、４／１ジクロロメタン／酢酸エチル混合物を使用して精製する。したがって、融点１３２〜１３４℃の黄色固形物３．４ｇが単離される。ヘキサン３０ｍｌおよび酢酸エチル４０ｍｌの混合物で再結晶化後、融点１３２〜１３４℃の淡黄色固形物２．７ｇが単離される（収率＝４７．５％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
７．３０〜７．２７（１Ｈ、ｍ）；７．２２〜７．１６（２Ｈ、ｍ）；７．０５〜６．９９（１Ｈ、ｍ）；４．１８（２Ｈ、ｓ）；３．８８（２Ｈ、ｓ）；３．１４（３Ｈ、ｓ）；３．１２〜３．０７（２Ｈ、ｓ）。
実施例２
Ｘ＝−ＮＨ；ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ4＋Ｒ5＝−ＣＲ6＝ＣＲ7−；Ｒ7＝−Ｃ6Ｈ5の式Ｉの化合物の調製
ａ）Ｒ6＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ；ｎ＝０；Ｒ7＝−Ｃ6Ｈ5；ＲaおよびＲbが一緒に−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する式ＶＩＩの化合物の調製
調製法６で得られた硫化物４．４ｇ（０．０１３８１ｍｏｌ）、アセトニトリル８０ｍｌおよび以下のアミン５．２ｇ（０．０２９ｍｏｌ；２．１等量）
【０２１３】
【化３３】
【０２１４】
を窒素雰囲気下に維持した１００ｍｌの反応容器に入れる。
【０２１５】
反応溶媒を５０℃で１２時間維持し、次いで室温（２０℃）まで戻す。次いで、ジエチルエーテル１００ｍｌを添加する。形成した沈殿を２０℃で濾過し、ジエチルエーテル１５ｍｌで３回洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。したがって、融点２２０℃のクリーム色の固形生成物５．５ｇが得られる。残渣を炭酸水素ナトリウム７％水溶液（１００ｍｌ）に溶解し、３０分間攪拌を続け、その後濾過して、水で洗浄し、減圧下で乾燥する。
【０２１６】
したがって、融点２１７〜２１９℃のクリーム色の固形物４．５ｇが得られる。エタノール１００ｍｌで再結晶化した後、融点２１７〜２１９℃の白色固形物が単離される。この化合物は表題化合物のヨウ化水素塩で、得られた生成物（収率＝６９％）の元素分析の結果は、
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
９．３９（ｓ、１Ｈ）；８．３６（１Ｈ、ｓ）；７．３２〜７．００（７Ｈ、ｍ）；６．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）；３．９〜３．８８（２Ｈ、ｍ）；３．６２〜３．６０（２Ｈ、ｍ）；３．４８（２Ｈ、ｓ）；３．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）；２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）である。
ｂ）Ｘ＝ＮＨ；ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ4＋Ｒ5＝−ＣＲ6＝ＣＲ7−；Ｒ7＝−Ｃ6Ｈ5の式Ｉの化合物の調製
前記の段階ａ）で得られた化合物３ｇ（０．００９２７７ｍｏｌ）、エタノール２００ｍｌおよび５Ｎ ＨＣｌ２００ｍｌを窒素雰囲気下で維持した５００ｍｌの反応容器に入れる。この混合物を５時間還流し、次いで溶媒を減圧下で留去する。水２００ｍｌをこの残渣に添加して、混合物をジエチルエーテル１５０ｍｌで２回洗浄する。温度を２０℃未満に維持しながら、この溶液を３０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にする。形成したクリーム色の沈殿物を濾過して、次いで水で洗浄して、減圧下で８０℃で乾燥する。したがって、融点１９４〜２０６℃のクリーム色の固形物１．８ｇが単離される（収率＝７３．８％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
９．１８（１Ｈ、ｓ）；７．２８〜７．１１（８Ｈ、ｍ）；６．６７〜６．６５（１Ｈ、ｍ）；６．５５（１Ｈ、ｓ）；３．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）；２．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
実施例３
Ｘ＝ＮＣＨ3；ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ4＋Ｒ5＝−ＣＲ6＝ＣＲ7；Ｒ7＝−Ｃ6Ｈ5の式Ｉの化合物の調製
実施例２で得られた化合物１．４ｇ（０．００５３１ｍｏｌ）およびモレキュラシーブ（４Å）で乾燥したジメチルホルムアミド４６ｍｌを１００ｍｌの反応容器に入れる。この混合物を完全に溶解するまで攪拌する。次いで、油に入れた水素化ナトリウムの６０％分散液０．２２ｇ（０．００５５７５；１．０５等量）を２０℃で添加して、この混合物を攪拌しながら３０分間反応させる。次に、ヨウ化メチル０．４ｍｌ（０．００６３７２；１．２等量）を１回に添加する。反応溶媒を４８時間攪拌し、次いで水６００ｍｌを注ぎ、この溶液をジクロロメタンで抽出する。一緒にした抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。黄色油状物１．１ｇが得られる。メタノールに溶かした１等量のマレイン酸と室温で反応させることによってこの化合物のマレイン酸塩を調製する。溶媒を留去し、残渣をメタノールで再結晶化する。したがって、融点１７３〜１７５℃の白色固形物０．７８ｇが単離される（収率＝３７．５％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
７．５１〜７．２３（１０Ｈ、ｍ）；６．１０（２Ｈ、ｓ）；４．１１〜４．０８（２Ｈ、ｍ）；３．５４（３Ｈ、ｓ）；３．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）。
実施例４
Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ7＝ｐ−（フェニル）フェニル；Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成する式Ｉの化合物の調製
調製法１で得られたチオン１６．５ｇ（９２．５ｍｏｌ）、氷酢酸３９０ｍｌおよびブロモメチルパラ−フェニルフェニルケトン２５．５ｇ（９２．５ｍｍｏｌ）を凝縮器を装備した５００ｍｌ反応容器に導入する。この混合物を攪拌しながらゆっくり還流させ、３時間還流を維持する。次いで、反応溶媒を１５℃まで冷却する。沈殿（臭化水素酸塩）を濾過し、ジエチルエーテルで濯ぎ乾燥する。残渣を氷冷した水２００ｍｌに溶解し、得られた溶液に激しく攪拌しながら３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってゆっくり塩基性にする。したがって、安定なアルカリｐＨが認められるために必要な水酸化ナトリウムの量を添加する。次いで、この溶液を塩化メチレンで２回抽出する。次に、抽出物を水で濯ぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で留去する。したがって淡黄色の固形物が単離され（収率＝８５％）、融点１９９．５〜２００℃の表題の化合物（実施例４）を純粋な形態で得るためにトルエンで再結晶化する。
【０２１７】
塩化水素のエタノール溶液３３％を添加することによってこの化合物の塩酸塩を調製する。この塩の融点は２９９．５〜３００℃である（実施例４４）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
３．０２（２Ｈ、ｍ）；３．９７（２Ｈ、ｍ）；６．４（１Ｈ、ｓ）；６．８（１Ｈ、ｍ）；７（２Ｈ、ｍ）；７．１（１Ｈ、ｍ）；７．４〜７．６（５Ｈ、ｍ）；７．７〜７．９（４Ｈ、ｍ）。
塩酸塩の1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
３（２Ｈ、ｍ）；４（２Ｈ、ｍ）；６．８〜７．７（１４Ｈ）；１３（１Ｈ、交換性ｓ）
実施例５
Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ4＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ；Ｒ5＝ＣＨ2−ＣＯ−（ｐ−フェニルフェニル）の式Ｉの化合物の調製
調製法１で得られたチオン２．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１５０ｍｌをＣａＣｌ2保護管付き凝縮器を装備した２５０ｍｌの３首フラスコに入れる。
【０２１８】
反応溶媒をチオンが完全に溶解するまでゆっくり加熱し、次いでテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶かしたブロモメチルパラ−フェニルフェニルケトン６．６ｇ（２４ｍｍｏｌ；１．６等量）をゆっくり添加する。生成物の沈殿が認められる。この反応溶媒を１時間３０分攪拌し続ける。次に、沈殿を濾過して、ジエチルエーテルで濯ぐ。次いで沈殿物を氷冷した水２００ｍｌに溶解し、得られた懸濁液を激しく攪拌しながら３３％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってゆっくり塩基性にする。安定なアルカリｐＨが認められるために必要な水酸化ナトリウムの量を添加する。次いで、白色固形物を濾過し、エタノールで再結晶化する。したがって、融点２３９．５〜２４０℃の表題化合物が単離される（収率＝６８％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３（２Ｈ、ｍ）；３．２（１Ｈ、ｍ）；３．４（１Ｈ、ｍ）；３．５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）；３．７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）；６．９〜７．９（１３Ｈ、ｍ）。
実施例６
Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成し、Ｒ2＝−Ｃ6Ｈ5；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ6＝Ｈ；Ｒ7＝−ＯＨである式Ｉの化合物の調製
調製法２で得られたチオン１０ｇ（０．０３９ｍｏｌ）を酢酸１２５ｍｌを入れた２５０ｍｌ反応容器に入れる。臭化酢酸エチル７．９ｇ（０．０４７ｍｏｌ）をこの溶液に滴下し、反応溶媒を９時間還流する。白色の沈殿物が生じる。室温まで冷却後、生じた臭化水素酸塩を除去する。生成物を乾燥し、水に懸濁する。３０％水酸化アンモニウム溶液をｐＨが塩基性になるまでこの懸濁液に添加する。この生成物を除去し、次いで乾燥して、その後ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で再結晶化する。したがって、融点１５６〜１５８℃の表題化合物８．２ｇが単離される。
実施例７
Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成し、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ7＝ＯＨである式Ｉの化合物の調製
２−チオン−４，５−ジヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン３．０ｇ（０．０１６８ｍｏｌ）およびトルエン５０ｍｌに溶かした臭化酢酸エチル３．７５ｍｌ（０．０３６６ｍｌ）を２５０ｍｌの３首フラスコに入れる。
【０２１９】
次いで、この反応混合物を１時間攪拌しながら還流する。この混合物を室温まで戻し、次いで水および水酸化アンモニウム水溶液を添加し、反応溶媒を酢酸エチルで抽出する。種々の有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応溶媒を留去する。したがって、エタノールで再結晶化して黄土色の固形物１．４ｇが単離される。再結晶化後のこの固形物の融点は１１１〜１１２℃である。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．２３〜３．２５（２Ｈ、ｍ）；４．１８（４Ｈ、ｓ）；７．２６〜７．３（２Ｈ、ｍ）；７．４３〜７．５（２Ｈ、ｍ）。
実施例８
Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成し、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｒ7＝Ｈである式Ｉの化合物の調製
５０％硫酸水溶液１４０ｍｌに溶かした調製法３で得られた化合物１４．０ｇを２５０ｍｌの反応容器に入れる。この混合物を溶媒の還流点で２時間維持する。反応溶媒を室温まで戻し、次いで水および氷の混合物に注ぐ。クロロホルムで抽出し抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去する。したがって、濃厚な油状物９ｇが得られる。この油状物をアセトン１００ｍｌに溶解する。次いで、マレイン酸５．７ｇを添加する。溶液の濃縮後得られた生成物は表題化合物のマレイン酸塩である。この生成物をアセトンで再結晶化する。得られた生成物は融点が１２１〜１２３℃の間である。
【０２２０】
以下の実施例９から１９２の化合物は、前記の実施例１から８で例示した方法を使用して得られる。
【０２２１】
以下の表１から６は、これらの化合物それぞれについて得られた特徴データの記録である。
【０２２２】
ｍ．ｐ．は融点を意味する。
【０２２３】
ＮＭＲスペクトルは溶媒Ｓ中で、３００ＭＨｚで記録した。
【０２２４】
略号ｓ、ｄ、ｔおよびｍは以下の意味を有する。
【０２２５】
ｓ：１重線
ｄ：２重線
ｔ：３重線
ｍ：多重線
【０２２６】
【表１】
【０２２７】
【表２】
【０２２８】
【表３】
【０２２９】
【表４】
【０２３０】
以下の表２の３化合物は、さらにＸ＝Ｓ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈである式Ｉの化合物の調製を例示する。
【０２３１】
【表５】
【０２３２】
【表６】
【０２３３】
【表７】
【０２３４】
【表８】
【０２３５】
【表９】
【０２３６】
【表１０】
【０２３７】
以下の表４はまた、以下の式に対応する化合物の調製を例示する。
【０２３８】
【表１１】
【０２３９】
【表１２】
【０２４０】
実施例６６
前記の実施例で示した方法を用いて、融点１８４〜１８５℃を有する式
【０２４１】
【化３４】
【０２４２】
の化合物を調製する。
【０２４３】
本発明はまた、有効量の前記で定義した少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤を組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０２４４】
他の態様では、本発明は異脂肪血症、アテローム性動脈硬化および糖尿病またはその合併症を予防または治療するための医薬品を調製するために、前記で定義された式Ｉの化合物の使用に関する。
【０２４５】
【表１３】
【０２４６】
【表１４】
【０２４７】
【表１５】
【０２４８】
【表１６】
【０２４９】
【表１７】
【０２５０】
【表１８】
【０２５１】
【表１９】
【０２５２】
【表２０】
【０２５３】
【表２１】
【０２５４】
【表２２】
【０２５５】
【表２３】
【０２５６】
【表２４】
【０２５７】
【表２５】
【０２５８】
【表２６】
【０２５９】
【表２７】
【０２６０】
【表２８】
【０２６１】
【表２９】
【０２６２】
【表３０】
【０２６３】
実施例１９２
【０２６４】
【化３５】
【０２６５】
ＭＳ：３０９．３、３１０．３および３１１．３（ＥＳ＋）、３０７．３（ＥＳ−）
本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化および糖尿病およびその合併症に使用することが可能なジヒドロベンゾジアゼピンに関する。
【０００２】
ほとんどの国において、未だに心血管系疾患は主要な疾患の１つであり、死亡の主原因である。男性の約３分の１では、６０歳になる前に主要な心血管系疾患が発症するが、女性では危険率が低いことがわかっている（１対１０の比）。この疾患は年齢が高くなるにつれて一層広まる（６５歳以後では、女性も男性と同様に心血管系疾患に罹りやすくなる）。冠動脈疾患、発作、再狭窄および末梢血管疾患などの血管疾患は、未だに全世界を通じて死亡および身体障害の主要な原因である。
【０００３】
食事および生活習慣によって心血管系疾患の進行が加速されることは可能である一方、異脂肪血症をもたらす遺伝子的素因は卒中および死の重大な因子である。アテローム性動脈硬化の発症は主に、血漿中のリポ蛋白質の濃度異常を意味する異脂肪血症に関連があるものと考えられる。この障害は特に、冠動脈疾患、糖尿病および肥満となって表れる。
【０００４】
アテローム性動脈硬化の発症を説明する概念は、主にコレステロールの代謝およびトリグリセリドの代謝に注目されてきた。
【０００５】
ヒトでは、高トリグリセリド血症は比較的よく見られる病気で、３５〜３９歳男性の１０％が２５０ｍｇ／ｄｌ以上の血漿濃度を示している（ＬａＲｏｓａ Ｊ．Ｃ．、Ｌ．Ｅ．Ｃｈａｍｂｌｅｓｓ、Ｍ．Ｈ．Ｃｒｉｑｕｉ、Ｉ．Ｄ．Ｆｒａｎｔｚ、Ｃ．Ｊ．Ｇｌｕｅｃｋ、Ｇ．Ｈｅｉｓｓ、ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｍｏｒｉｓｓｏｎ、１９８６。Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ７３：Ｓｕｐｐｌ．１．１２〜２９）。患者によってはこの破綻は遺伝的に引き起こされるが、アルコールの過剰摂取、肥満、糖尿病または甲状腺機能低下など２次的要因の患者もいる。
【０００６】
明確に定義された高トリグリセリド血症の遺伝的原因はＬＰＬまたはａｐｏ ＣＩＩの機能不全対立遺伝子の同型接合である［Ｆｏｊｏ Ｓ．Ｓ．、Ｊ．Ｌ．ｄｅ Ｇｅｎｎｅｓ、Ｕ．Ｂｅｉｓｉｅｇｅｌ、Ｇ．Ｂａｇｇｉｏ、Ｓ．Ｆ．Ｓｔａｈｌｅｎｈｏｅｆ、Ｊ．Ｄ．Ｂｒｕｎｚｅｌｌ ａｎｄ Ｈ．Ｂ．Ｂｒｅｗｅｒ、Ｊｒ １９９１．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２８５：３２９〜３３３、Ｂｒｕｎｚｅｌｌ、Ｊ．Ｄ．１９９５。「Ｉｎ ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ」、６ｔｈ ｅｄ．Ｃ．Ｓｃｒｉｖｅｒ、Ａ．Ｓｌｙ ａｎｄ Ｄ．Ｖａｌｌｅ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク発行。１９１３〜１９３２］。しかし、このような状態が起こるのはたった百万分の１の確率であり、非常に稀少であると考えられる。ＬＰＬを欠損したヒトおよびマウスで実施された研究から得られた試験結果があり［Ｂｒｕｎｚｅｌｌ、Ｊ．Ｄ．１９９５．「Ｉｎ ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ」、６ｔｈ ｅｄ．Ｃ．Ｓｃｒｉｖｅｒ、Ａ．Ｓｌｙ ａｎｄ Ｄ．Ｖａｌｌｅ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク発行、１９１３〜１９３２；Ｃｏｌｅｍａｎ Ｔ．、ｅｔ ａｌ．１９９５．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１２５１８〜１２５２５；Ａａｌｔｏ Ｓｅｔａｌａ Ｋ．、Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ Ｐ．Ｈ．、Ｂｉｓｇａｉｅｒ Ｃ．Ｌ．、Ｌｉｎ Ｗｕ、Ｓｍｉｔｈ Ｊ．Ｄ．ａｎｄ Ｂｒｅｓｌｏｗ Ｊ．Ｌ．、１９９６．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３７、１８０２〜１８１１］、ＬＰＬの機能不全対立遺伝子の異形接合が高トリグリセリド血症の一因となりうるが、集団での発生率が低いことが示された。遺伝子ａｐｏ ＣＩＩＩの発現によって制御されるアポリポ蛋白質ＣＩＩＩ（ａｐｏ ＣＩＩＩ）の血漿濃度が、おそらく第２の原因が関与して、ヒトにおいて高トリグリセリド血症の新規かつより密接な原因となる可能性がある［Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ Ｐ．Ｈ．、Ｃ．Ｌ．Ｂｉｓｇａｉｅｒ、Ｋ．Ａａｌｔｏ−Ｓｅｔａｌａ、Ｈ．Ｒａｄｎｅｒ、Ｒ．Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｓ．Ｌｅｖａｋ−Ｆｒａｎｋ、Ａ．Ｄ．Ｅｓｓｅｎｂｕｒｇ、Ｒ．Ｚｅｃｈｎｅｒ、ａｎｄ Ｊ．Ｌ．Ｂｒｅｓｌｏｗ、１９９５．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９６：２５５５〜２５６８］。
【０００７】
Ａｐｏ ＣＩＩＩは、超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）、カイロミクロンおよび高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）の成分である。
【０００８】
多くの研究によって、ａｐｏ ＣＩＩＩがトリグリセリドリッチなリポ蛋白質（ＴＧＲＬ）の代謝で重要な役割を果たしていることが示唆されている。血漿中ａｐｏ ＣＩＩＩとトリグリセリド濃度との間には強い相関があることが臨床的研究によって示されている［Ｓｃｈｏｆｅｌｄ．Ｇ．、Ｐ．Ｋ．Ｇｅｏｒｇｅ、Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｐ．Ｒｅｉｌｌｙ、ａｎｄ Ｊ．Ｗｉｔｚｔｕｍ、１９７９．２８：１００１〜１０１０；Ｓｈｏｕｌｄｅｒｓ Ｃ．Ｃ．、ｅｔ ａｌ．１９９１．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ８７：２３９〜２４７；Ｌｅ Ｎ−Ａ．、Ｊ．Ｃ．Ｇｉｂｓｏｎ ａｎｄ Ｈ．Ｎ．Ｇｉｎｓｂｅｒｇ、１９８８．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２９：６６９〜６７７］。さらに、ａｐｏ ＣＩＩＩのある種の対立遺伝子とトリグリセリド濃度との間に関連があることが疫学的研究によって示されている［Ｒｅｅｓ Ａ．、Ｊ．Ｓｔｏｃｋｓ、Ｃ．Ｒ．Ｓｈａｒｐｅ、Ｍ．Ａ．Ｖｅｌｌａ、Ｃ．Ｃ．Ｓｈｏｕｌｄｅｒｓ、Ｊ．Ｋａｔｚ、Ｎ．Ｉ．Ｊｏｗｅｔｔ、Ｆ．Ｅ．Ｂａｒａｌｌｅ、ａｎｄ Ｄ．Ｊ．Ｇａｌｔｏｎ、１９８５ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７６：１０９０〜１０９５；Ａａｌｔｏ−Ｓｅｔａｌａ、ｅｔ ａｌ．１９８７．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ６６：１４５〜１５２；Ｔａｓ、Ｓ．１９８９．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３５：２５６〜２５９；Ｏｒｄｏｖａｓ Ｊ．Ｍ．、ｅｔ ａｌ．１９９１．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ８７：７５〜８６；Ａｈｎ、Ｙ．Ｉ．、ｅｔ ａｌ．１９９１．Ｈｕｍ．Ｈｅｒｅｄ ４１：２８１〜２８９；Ｚｅｎｇ Ｑ．、Ｍ．Ｄａｍｍｅｒｍａｎ、Ｙ．Ｔａｋｅｄａ、Ａ．Ｍａｔｓｕｎａｇｅ、Ｊ．Ｉ．Ｂｒｅｓｌｏｗ ａｎｄ Ｊ．Ｓａｓａｋｉ、１９９４．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ ９５：３７１〜３７５］。
【０００９】
Ａｐｏ ＣＩＩＩは、リポ蛋白質リパーゼ（ＬＰＬ）の活性を阻害したり［Ｃ．Ｓ．Ｗａｎｇ、Ｗ．Ｊ．ＭｃＣｏｎｎａｔｈｙ、Ｈ．Ｕ．Ｋｌｏｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ａｌａｕｐｏｖｉｃ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、７５、３８４（１９８４）］、アポリポ蛋白質Ｅレセプタによるトリグリセリドリッチなリポ蛋白質（ＴＧＲＬ）の「残余物」の除去を減少させたりする［Ｆ．Ｓｈｅｌｂｕｒｎｅ、Ｊ．Ｈａｎｋｓ、Ｗ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｓ．Ｑｕａｒｆｏｒｄｔ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、６５、６５２（１９８０）；Ｅ．Ｗｉｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｈａｖｅｌ、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、２６、５５６、（１９８５）］能力を有する。ａｐｏ ＣＩＩＩ欠損患者では、ＴＧＲＬの異化が促進されている［Ｈ．Ｎ．Ｇｉｎｓｂｅｒｇ、Ｎ．Ａ．Ｌｅ、Ｉ．Ａ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、Ｊ．Ｃ．Ｇｉｂｓｏｎ、Ａ．Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ、Ｐ．Ｗａｎｇ−Ｉｖｅｒｓｏｎ、Ｒ．Ｎｏｒｕｍ ａｎｄ Ｗ．Ｖ．Ｂｒｏｗｎ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、７８、１２８７（１９８６）］。逆に、トランスジェニックマウスにおいてヒトａｐｏ ＣＩＩＩを過剰発現させると、重篤な高トリグリセリド血症が生じる［Ｙ．Ｉｔｏ、Ｎ．Ａｚｒｏｌａｎ、Ａ．Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ、Ａ．Ｗａｌｓｈ ａｎｄ Ｊ．Ｌ．Ｂｒｅｓｌｏｗ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９、７９０（１９９０）］。
【００１０】
これらの機構を介してａｐｏ ＣＩＩＩはＴＧＲＬの異化減少をもたらし、トリグリセリド濃度の増加を引き起こす。したがって、ａｐｏ ＣＩＩＩ血漿濃度の減少は、リスクを持つ観察集団における治療目標としてトリグリセリド血症の低下が望ましいとき、信頼できる値となるであろう。
【００１１】
本発明の化合物はａｐｏ ＣＩＩＩの分泌を抑制することが可能なジヒドロベンゾジアゼピンである。
【００１２】
本発明の化合物は、次式の通りであり、
【００１３】
【化９】
式中、破線は２重結合が存在する可能性を示しており、
Ｒ1は任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシルまたは（任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシルで任意に置換された）（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表しており、
ｎは０、１、２、３または４を表しており、
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して水素、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシを表しており、ヘテロアリールはＯ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員の芳香族複素環を表しており、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は任意にハロゲン、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ニトロおよびヒドロキシルで置換されており、
Ｒ4は水素、（Ｃ1〜Ｃ18）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表しており、前記アリール基は任意にハロゲン、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ニトロおよびヒドロキシルで置換されており、
ＸはＳ、Ｏまたは−ＮＴを表しており、Ｔはハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールカルボニルを表しており、
Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで任意に置換されたイソオキサゾリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；Ｒa、ＲbおよびＲcが独立して（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ18）アルケニル、水素および（Ｃ6〜Ｃ10）アリールから選択された−ＣＨ2−ＣＲa＝ＣＲbＲc基；Ｚが（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員の芳香族または不飽和複素環と任意に縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表す−ＣＨ2−ＣＯ−Ｚ基；またはＯ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員のヘテロアリールを表しており、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は任意にハロゲン、ヒドロキシル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、任意にハロゲンされた（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシホスホリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（任意にハロゲン、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロおよびヒドロキシルで置換された）（Ｃ6〜Ｃ10）アリールで置換されており、
あるいは、Ｒ4およびＲ5は一緒にＣＲ6がＸと結合した−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成しており、
式中、Ｒ6は水素原子；（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ヘテロアリール；（Ｃ1〜Ｃ6）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表しており、ヘテロアリールはＯ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員の芳香族複素環を表しており、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は任意に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲンまたはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシホスホリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されており、
Ｒ7は水素原子；ヒドロキシル；ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；ヘテロアリール；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；またはヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表しており、ヘテロアリールはＯ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員の芳香族複素環を表しており、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は任意にハロゲン、ヒドロキシル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、任意にハロゲンされた（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、ニトロ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシホスホリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（この基は任意にヒドロキシル、ニトロ、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、任意にハロゲンされた（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはハロゲンで置換されており）またはＯ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員の芳香族または不飽和複素環と任意に縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリールで置換されており、
あるいはＲ6およびＲ7は一緒に任意に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換され、任意に窒素が入り込んだＣ3〜Ｃ6アルキレン鎖を形成する（これらの基のアリール部分は任意にハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは任意にハロゲンされた（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシで置換されている）。
【００１５】
式Ｉの化合物であって、式中、Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ2はメチルを表し、Ｒ3は水素原子を表し；Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成しており、ＣＲ6がＸに結合し、Ｒ6およびＲ7が一緒に−（ＣＨ2）3−または−（ＣＨ2）4−鎖を形成するか、あるいはＲ6は水素原子またはプロピル基を表し、Ｒ7は−ＯＣＨ3またはヒドロキシル基で任意に置換されたフェニル基である化合物は本発明の内容から除外されるものと理解されたい。
【００１６】
式Ｉの化合物と酸または塩基とによる薬剤として許容される塩はまた、本発明の一部を形成する。
【００１７】
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９６９、６（４）、４９１では、強力な駆虫薬であるテトラミソール（ＤＬ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール塩酸塩）の誘導体と同様の構造であるベンゾジアゼピン誘導体について記載している。これらの化合物の中で、前記の式Ｉに対応する構造のものは、特許権の放棄によって本発明の内容から除外した。
【００１８】
本発明は式Ｉの化合物だけでなく、それらの塩もまた関係する。
【００１９】
式Ｉの化合物が酸官能基、たとえばカルボン酸基を含むとき、無機塩基または有機塩基と塩を形成することができる。
【００２０】
有機塩基または無機塩基との塩の例としては、金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムなど）または塩基、たとえばアンモニアまたは２級または３級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンなど）または塩基性アミノ酸、またはオサミン（メグルミンなど）またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）とで形成された塩を挙げることが可能である。
【００２１】
式Ｉの化合物が塩基官能基、たとえば窒素原子を含むとき、有機酸または無機酸と共に塩を形成することができる。
【００２２】
有機酸または無機酸との塩は、たとえば塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびパラトルエンスルホン酸塩である。
【００２３】
本発明はまた、たとえばピクリン酸、シュウ酸または光学活性酸、たとえば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸などの式Ｉの化合物の適切な分離および結晶化を可能にする塩を含む。
【００２４】
式Ｉには、式Ｉの化合物の幾何異性体および立体異性体の全種類が含まれる。
【００２５】
本発明では、「アルキル」という用語は好ましくは１から１８個の炭素原子、さらに好ましくは１から１２個、たとえば１から１０個、特に１から６個の炭素原子を含む直鎖または枝分かれ鎖炭化水素をベースとした基を意味する。これらの例は、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルおよびオクタデシル基である。
【００２６】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した前記で定義したアルキル基を意味する。これらの例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシおよびヘキシルオキシ基である。
【００２７】
「任意にハロゲン化された」という表現は、任意に１個または複数のハロゲン原子で置換されたことを意味する。
【００２８】
アルキル基が任意にハロゲン化されるとき、ペルフルオロアルキル、特にペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメチルを表すことが好ましい。
【００２９】
アルコキシ基がハロゲン化されるとき、−Ｏ−ＣＨＦ2で表されるか、またはペルフルオロ化されることが好ましい。ペルフルオロ化基の例は、−ＯＣＦ3および−Ｏ−ＣＦ2−ＣＦ3である。
【００３０】
「アルキレン基」という表現は、直鎖または枝分かれ鎖のアルキレン基を意味しており、すなわち直鎖または枝分かれ２価アルキル鎖である２価基のことである。
【００３１】
「シクロアルキル」という用語は、単環または多環であることが可能で、好ましくは３から１８個の炭素原子、より好ましくは３から１２個の炭素原子、たとえば３から８個の炭素原子を含む飽和炭化水素をベースとした基を意味する。
【００３２】
多環シクロアルキル基は、組になって縮合した単環から成っており（たとえばオルト縮合またはペリ縮合）、すなわち少なくとも２個の炭素原子を共有する環の組み合わせである。
【００３３】
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルなど単環シクロアルキル基は特により好ましい。
【００３４】
多環シクロアルキルの中では、アダマンチル、ノルボルニルまたは下式の基が挙げられる。
【００３５】
【化１０】
本発明では、「シクロアルケニル」という用語は、１個または複数個の２重結合、好ましくは１個の２重結合を含む前記で定義したシクロアルキル基を意味する。
【００３７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００３８】
「アルケニル」という用語は、１個または複数個の２重結合を含む直鎖または枝分かれ炭化水素をベースとした鎖を意味する。特に好ましいアルケニル基の例は、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、ビニルまたはアリルなどの２重結合を１個だけ有するアルケニル基である。
【００３９】
「アリール」という用語は、好ましくは６から１８個の炭素原子、たとえば６個から１４個の炭素原子、特に６個から１０個の炭素原子を含む多環芳香族炭化水素をベースとした基を表す。
【００４０】
多環基はそれぞれ、組になって縮合した２個以上の単環芳香族核から成り、すなわち少なくとも２個の炭素原子を共有する環の組合わせを有する。
【００４１】
多環芳香族基の好ましい例は、２環、３環および４環基である。
【００４２】
これらの中で、フェニル、ナフチル、アンスリル、フェナンスリル、ピレニル、クリセニルおよびナフタセニル基を挙げることが可能である。
【００４３】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰから選択された１種または複数のヘテロ原子を含む単環または多環芳香族基を意味する。好ましくは、ヘテロアリールはＯ、ＮおよびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を含む。
【００４４】
この基が多環芳香族基のとき、組になって縮合した２個以上の芳香族単環核から成り、単環核はそれぞれ１個または複数個のヘテロ原子を含むことが可能である。
【００４５】
多環ヘテロアリール基は２環または３環が好ましい。
【００４６】
単環ヘテロアリール基および多環ヘテロアリールを形成する単環核は５から７員であると有利である。単環ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル基である。
【００４７】
多環ヘテロアリールの例は、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、プテリジン、ピラゾロトリアジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンまたはＸがＯまたはＳである下式
【００４８】
【化１１】
の基である。
【００５０】
ヘテロアリールの例は、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員の芳香族複素環などの芳香族複素環と縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリールである。
【００５１】
「飽和または不飽和複素環」という表現は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰから選択された１個または複数個のヘテロ原子を含む単環または多環を意味する。複素環はＯ、ＮおよびＳから選択された１から３個のヘテロ原子を含むことが好ましい。複素環が多環のとき、好ましくは５から７員である２個以上の飽和または不飽和単環核が組になって縮合して含まれる。
【００５２】
複素環が単環の時、５から７員である。
【００５３】
多環複素環の時、２環または３環複素環が好ましい。
【００５４】
飽和複素環の例は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、テトラヒドロオキサゾール、ジオキソラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロピラゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロトリアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアノン、チオモルホリン、ピペラジンおよびトリチアンである。
【００５５】
飽和複素環の中で、好ましい基として前記に挙げた多環ヘテロアリールの飽和誘導体もまた挙げることが可能である。
【００５６】
不飽和複素環の例は、前述の飽和複素環の不飽和誘導体およびまた、前述のヘテロアリールの不飽和誘導体である。
【００５７】
「不飽和複素環」という表現は、１個または複数個のエチレン性不飽和を含む非芳香族複素環を意味する。
【００５８】
好ましくは、不飽和複素環は、２重結合を１個だけ含む。不飽和複素環の好ましい例は、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピロリル、ピロリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、イソオキサゾリニル、イソチアゾリニル、オキサジアゾリニル、ピラニルおよびピペリジン、ジオキサン、ピペラジン、トリチアン、モルホリン、ジチアンおよびチオモルホリンの不飽和モノ誘導体、およびまたテトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリミジニルおよびテトラヒドロトリアジニルである。
【００５９】
ＺまたはＲ7が任意にオキソで置換された不飽和複素環と任意に縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを含むもしくは表すとき、不飽和複素環はアリール基と少なくとも１個の不飽和を共有することが好ましい。
【００６０】
このような不飽和複素環に縮合したアリール基の例は、特に
【００６１】
【化１２】
であり、ＺまたはＲ7が式
【００６３】
【化１３】
の基を含むとき、ｐは好ましくは０または１を表し、Ｓｔは好ましくはフェニルを表す。
【００６５】
好ましくは、この基の端１および２は、前記アリール、複素環、シクロアルキルまたはヘテロアリール部分の隣接した２個の炭素原子に付着している。Ｓｔは好ましくはフェニルを表す。挙げることが可能な式は以下の実施例１３３の式
【００６６】
【化１４】
の基Ｚおよび、以下の実施例１１９の式
【００６８】
【化１５】
の基Ｒ7である。
【００７０】
本発明では、「任意に置換された」という表現は、一般的に「１個または複数の記載した基で任意に置換された」という意味である。
【００７１】
実施例では、Ｒ1は（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、アリール基は任意に
−任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
−ハロゲン、
−ニトロ、および
−ヒドロキシル
から選択された１個または複数の基で任意に置換されている。
【００７２】
それにもかかわらず、置換基の数は可能な置換の数によって制限される。
【００７３】
したがって、Ｒ6およびＲ7は一緒に窒素原子の入り込んだアルキレン鎖を形成し、この原子はアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択された１個だけの基で置換されることが可能である。
【００７４】
本発明の化合物の第１群は、Ｒ4およびＲ5が一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成しない２環誘導体から成る。
【００７５】
本発明の化合物の第２群は、Ｒ4およびＲ5が一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成する３環誘導体から成り、Ｒ6およびＲ7が一緒になって任意に窒素原子が入り込んだアルキレン鎖を形成するものと考えられる。
【００７６】
本発明の化合物の第３群は、Ｒ4およびＲ5が一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成する４環から成り、Ｒ6およびＲ7が一緒になって任意に窒素原子が入り込んだアルキレン鎖を形成するものである。
【００７７】
Ｒ6およびＲ7が一緒になって任意に窒素原子が入り込んだアルキレン鎖を形成するとき、ＣＲ6＝ＣＲ7によって形成された環は１個または複数のＳｕ基で任意に置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基と縮合することが可能である。
【００７８】
好ましくは、ＣＲ6＝ＣＲ7は基
【００７９】
【化１６】
を形成する。
【００８１】
本発明によれば、第１群の好ましい化合物（群１）は、Ｘが−ＮＴを表し、Ｔが前記で定義した通りで、Ｒ4およびＲ5が一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成する式Ｉの化合物から成る。
【００８２】
これらの化合物の中で、好ましいものはＲ6が水素原子を表し、Ｒ7がヒドロキシル、または任意にハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシで置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表すものである。
【００８３】
最も好ましくは、Ｒ7がヒドロキシルおよびフェニルから置換されている。
【００８４】
Ｔの好ましい意味は、水素原子および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、たとえばメチルである。
【００８５】
第２群の好ましい化合物（群２）は、式Ｉの化合物から成り、式中ＸはＳを表しており、
Ｒ4は水素原子を表しており、
Ｒ5は、Ｒaは水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールであり、Ｒbは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは水素原子であり、Ｒcは水素原子または（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニルを表す−ＣＨ2−ＣＲa＝ＣＲbＲc；Ｚは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、５または６員のヘテロアリールまたは５から７員の芳香族または不飽和複素環と任意に縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである−ＣＨ2−ＣＯ−Ｚ基を表し、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分が任意にハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロまたは（ハロゲン、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはニトロで任意に置換された）（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；または１個または複数の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで任意に置換されたイソオキサゾリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されており、
あるいはＲ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成し、
式中、Ｒ6は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（任意にハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシで置換された）（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、および
Ｒ7は水素原子；ヒドロキシル；ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；ヘテロアリール；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表しており、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は任意に（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（この基は任意にハロゲン、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはニトロで置換されており）またはＯ、ＮおよびＳから選択された１個、２個または３個の環内ヘテロ原子を含む５から７員の芳香族または不飽和複素環と任意に縮合した（Ｃ6〜Ｃ10）アリールで置換されており；あるいはＲ6およびＲ7は一緒に任意に（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換される窒素原子が入り込んだアルキレン鎖を形成し、このアリール部分は任意にハロゲン、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシルまたはニトロで置換されている。
【００８６】
これらの化合物の中で、置換基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の１個または複数が以下に定義された通りであるものが特に好ましい。
・Ｒ5は、Ｒaが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニルまたは水素原子であり、Ｒbは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは水素原子であり、Ｒcは水素原子またはモノ不飽和化された（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニルである−ＣＨ2−ＣＲa＝ＣＲbＲc基；
Ｚは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（任意にフェニルまたはヒドロキシルで置換された）フェニル、ナフチル、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニルまたはジヒドロプロリルと縮合したフェニル、フリル、チエニル、またはピロリルを表す−ＣＨ2ＣＯＺ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ベンジル；（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；または任意に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されたイソオキサゾリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表しており、
・Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成し、式中Ｒ6またはＲ7のいずれか、または両方は以下の（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）で定義した通りである。
（ｉ）Ｒ6は水素原子；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシルまたはニトロで任意に置換されたフェニル；カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；または（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、
（ｉｉ）Ｒ7は水素原子；ヒドロキシル；ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル；ナフチル；任意にハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、（それ自体はハロゲン、ヒドロキシル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルまたはニトロで任意に置換された）フェニルまたはジヒドロフリル、ジヒドロチエニルまたはジヒドロピロリルと縮合したフェニル；ピリジル；フリル；チエニル；ピロリル；またはベンジルを表し、
（ｉｉｉ）Ｒ6およびＲ7は一緒になって任意にフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換された窒素原子が任意に入り込んだアルキレン鎖を形成し、このアルキル部分は任意にハロゲンで置換されている。
【００８７】
群１および群２の好ましい化合物の中で、ｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１個が以下に定義されたものが好ましい。
−Ｒ3は水素原子を表し、
−Ｒ2は水素原子または任意にハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ニトロまたはヒドロキシルで置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基を表し、
−Ｒ1はハロゲン原子を表し、
ｎは０、１または２を表し、好ましくは０または１を表し、より好ましくはｎは０である。
【００８８】
以下の実施例１から６７の化合物が好ましい。
【００８９】
これらの化合物の中で、最も好ましいのは、
３−（ビフェニル−４−イル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン（実施例４）、
３−（２−フリル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン（実施例４３）、
３−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］−５，６−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン（実施例３６）、
１−（２−フリル）−２−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−イルスルファミル）エタノン（実施例１４）、
１−（ビフェニル−４−イル）−２−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−イルスルファミル）エタノン（実施例５）、
３−（ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン（実施例３８）、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−イルスルファミル）エタノン（実施例２９）、
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン（実施例５９）および
３−（ビフェニル−４−イル）−７−クロロ−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン（実施例６６）である。
【００９０】
式Ｉの化合物は以下の方法の１つを使用して簡便に調製することが可能である。
Ａ）ＸがＳを表し、Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成せず、破線は何も表さない式Ｉの化合物の場合
これらの化合物は、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式Ｉについて前記で定義した通りである式ＩＩのチオンを
【００９１】
【化１７】
式ＩＩＩのハロ誘導体であって、
Ｈａｌ1−Ｒ5 ＩＩＩ
式中、Ｈａｌ1はハロゲン原子、アルキル部分が任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルまたはアリール部分が任意に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルを表し、Ｒ5は式Ｉについて前記で定義した通りである誘導体と反応させることによって簡便に調製することが可能である。
【００９３】
Ｈａｌ1はハロゲン、トシルまたはメシルを表す場合が有利である。この反応は好ましくは試薬に対して不活性な極性溶媒中で実施する。
【００９４】
適切な溶媒は、ジアルキルエーテル（ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテル）または環状エーテル（テトラヒドロフランまたはジオキサンなど）などの直鎖または環状エーテル、あるいはジメトキシエタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどの種類のポリエーテルである。
【００９５】
反応実施温度は、一般に−２０〜７０℃の間、好ましくは０〜５０℃の間、より好ましくは１５〜３５℃の間、たとえば室温である。
【００９６】
この方法の好ましい適用例を、ＸがＳを表し、Ｒ4が前記で定義した通りであり、Ｒ5がＺは式Ｉについて前記で定義した通りである−ＣＨ2−ＣＯ−Ｚを表す式Ｉの化合物の調製の場合について以下に例示する。
【００９７】
この方法では、式ＩＩのチオンは前記と同じ条件下で、Ｚが前記で定義した通りであり、Ｈａｌ2がハロゲン原子を表す式ＩＶａのα−ハロケトン
Ｚ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｈａｌ2 ＩＶａ
と反応させる。この特定の実施形態の内容では、穏和な反応条件、特に０〜６０℃の間、好ましくは１５〜３５℃の間の温度などを使用することが好ましい。
【００９８】
前記の方法Ａを実施することによって得られた式Ｉの化合物においてＲ4が水素原子を表すようになっているとき、Ｒ4が（Ｃ1〜Ｃ18）アルキルを表す対応する化合物の調製は、適切なアルキル化剤を使用したアルキル化によって容易に実施される。
【００９９】
したがって、Ｒ4＝Ｈである化合物は、Ｒ4が（Ｃ1〜Ｃ18）アルキルを表し、Ｘがハロゲンを表す一般式Ｒ4−Ｘのハロ誘導体と塩基存在下で反応することが可能である。
【０１００】
特に適切な塩基の例は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、アルカリ金属水酸化物（ＮａＯＨまたはＫＯＨ）、アルカリ金属炭酸塩（ＮａＨＣＯ3またはＫ2ＣＯ3）およびＮａＨなどアルカリ金属水素化物などの種類の金属塩基である。
Ｂ）ＸがＳを表し、Ｒ4およびＲ5は−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成し、破線は何も表さない式Ｉの化合物の場合
これらの化合物は、本発明によって、Ｒ6およびＲ7は前記で定義した通りであり、Ｈａｌ3はハロゲン原子を表す式ＩＶｂのα−ハロケトン
Ｒ7−ＣＯ−ＣＨＲ6−Ｈａｌ3 ＩＶｂ
を、Ｒ1、ｎ、Ｒ2およびＲ3は式Ｉについて前記で定義した通りである式ＩＩａのチオン
【０１０１】
【化１８】
と、溶媒としてＣ2〜Ｃ6脂肪族カルボン酸の中で、９０〜１３０℃の間の温度で反応させることによって調製することが可能である。
【０１０３】
正確な実施条件は、提示された化合物の反応性に応じて当業者によって決定されるだろう。
【０１０４】
挙げることが可能なカルボン酸の例には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸および吉草酸が含まれる。
【０１０５】
本発明の内容では、１種または複数の脂肪族カルボン酸および任意に１種または複数のその他の提示した化合物に対して不活性な混和性極性溶媒を含む溶媒の混合物の存在下でこの方法を実施することが可能である。
【０１０６】
このような追加的溶媒は、たとえば、エタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのＣ2〜Ｃ6モノヒドロキシル化脂肪族アルコールである。
【０１０７】
好ましい温度範囲は、１００〜１２５℃である。
【０１０８】
この方法は、特に使用する溶媒が酢酸のときは、溶媒の還流温度で実施すると便利であろう。
Ｃ）破線が何も表さず、ＸがＮＨを表し、Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成し、Ｒ7はヒドロキシル基ではない式Ｉの化合物の場合。
【０１０９】
本発明では、これらの化合物は以下の方法を実施することによって２段階で簡便に調製することが可能である。
【０１１０】
第１段階では、Ｒ1、ｎ、Ｒ2およびＲ3は前記の式Ｉで定義した通りであり、ａｌｋは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す式Ｖの硫化物
【０１１１】
【化１９】
とＲ6のカルボニル基は酸性溶媒で不安定な保護基で保護されており、Ｒ6およびＲ7は前記で定義した通りである式ＶＩのアセトン保護誘導体
ＮＨ2−ＣＨＲ6−ＣＯ−Ｒ7 ＶＩ
とを反応させる。
【０１１３】
酸性溶媒で不安定なカルボニル官能基の保護基の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ発行、１９９１および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ Ｐ．Ｊ．著、１９９４、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇに記載されている。
【０１１４】
特に有利な方法では、カルボニル基は環状または非環状ケタールの形態で保護されることが可能である。
【０１１５】
したがって、硫化物Ｖと反応する式ＶＩのケトン保護誘導体は、好ましくは以下の式ＶＩａであって、
【０１１６】
【化２０】
式中、Ｒ6およびＲ7は前記で式Ｉについて定義した通りであり、ＲaおよびＲbは独立して、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか、または一緒に直鎖また枝分かれ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン鎖、好ましくは（Ｃ2〜Ｃ3）アルキレン鎖を形成する。
【０１１８】
好ましいケタールは特に１，３−ジオキソランおよびメチルケタールである。
【０１１９】
それにもかかわらず、ジチオおよびヘミチオケタールなどの他の保護基によって、またはエノールエーテル、チオエノールエーテル、チアゾリジンまたはイミダゾリジンの形成によってカルボニル基を保護することを考慮することが可能である。
【０１２０】
この反応に使用する溶媒は、提示した試薬を溶解することが可能な極性溶媒である。したがって選択可能な溶媒は、アセトニトリルまたはイソブチロニトリルなどのニトリルである。
【０１２１】
ケタールＶＩａを出発物質として反応を実施するとき、第１段階後に得られる化合物は、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、ＲaおよびＲbは前記で式ＩおよびＶＩａについて定義した通りである下式の化合物である。
【０１２２】
【化２１】
その後、環化を行うために、ＩＩと式ＶＩのケトンの保護誘導体、たとえば前記の化合物ＶＩＩとの反応から得られた化合物を酸性溶媒で処理する。
【０１２４】
最後に、ブレンステッド酸またはルイス酸、無機酸または有機酸を優先せずに使用することが可能である。
【０１２５】
適切な酸の例は、特に酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素または塩酸などのルイス酸である。
【０１２６】
反応は一般に１５〜５０℃の間、特に２０〜３０℃の間で実施する。
【０１２７】
反応に使用する溶媒は、使用する酸に応じる。酸が塩酸のとき、反応はエタノールなどの（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノール中で実施すると有利である。
【０１２８】
前記の方法によって、Ｔが水素原子を表す式Ｉの化合物の調製が行われる。
【０１２９】
Ｔが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す対応する式Ｉの化合物を合成するために、Ｔが水素を表している得られた化合物ＩをＴが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、Ｈａｌがハロゲン原子を表す式Ｈａｌ−Ｔのハロ試薬と適切な塩基存在下で反応させる。
【０１３０】
塩基の例は、特にＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基である。
【０１３１】
この反応を実施する条件は、当業者に公知である。
Ｄ）破線が何も表さず、ＸがＴは水素原子以外である−ＮＴを表し、Ｒ4およびＲ5は一緒にＲ7がヒドロキシルを表す−ＣＲ6＝ＣＲ7−基を形成する式Ｉの化合物の場合。
【０１３２】
これらの化合物は、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびａｌｋが前記で定義した通りである式Ｖの硫化物と、
【０１３３】
【化２２】
ＴおよびＲ6が式Ｉについて前記で定義した通りであり、Ｙが遊離基である式ＶＩＩＩの誘導体
ＨＴＮ−ＣＨＲ6−ＣＯ−Ｙ ＶＩＩＩ
とを５０〜１５０℃の間の温度、好ましくは６０〜１００℃の間の温度で反応させることによって調製することが可能である。
【０１３５】
挙げることが可能な遊離基には、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、イミダゾリル基および（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基が含まれる。
【０１３６】
この反応は一般に極性溶媒、特にアセトニトリルまたはイソブチロニトリルなどニトリル中で実施される。アセトニトリルを溶媒として使用することが好ましい。
Ｅ）破線が何も表さず、Ｘが−ＮＴを表し、Ｒ4は水素原子ではなく、Ｒ4およびＲ5は−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成しない式Ｉの化合物の場合。
【０１３７】
これらの化合物は、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびａｌｋが式ＩおよびＶについて前記で定義した通りである硫化物Ｖａと、
【０１３８】
【化２３】
ＴおよびＲ5が式Ｉについて前記で定義した通りである式ＩＸ
Ｔ−ＮＨ−Ｒ5 ＩＸ
と反応させることによって調製することが可能である。この反応は１５〜５０℃との間の温度、たとえば２０〜３０℃との間の温度で、アセトニトリルまたはイソブチロニトリルなどニトリル型の溶媒中で、好ましくはアセトニトリル中で実施することが好ましい。
Ｆ）破線が何も表さず、Ｘ＝Ｓで、Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成し、Ｒ7はヒドロキシルを表す式Ｉの化合物の場合。
【０１４０】
これらの化合物は、ｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式Ｉについて前記で定義した通りである式ＩＩａのチオンと、
【０１４１】
【化２４】
Ｈａｌ4がハロゲンを表し、Ｒ6およびＹが式ＶＩＩＩについて前記で表した通りである式Ｘのハロ誘導体、
Ｈａｌ4−ＣＨＲ6−ＣＯ−Ｙ Ｘ
を反応させることによって容易に調製される。
【０１４３】
この反応は、トルエンまたはベンゼンなどの種類のＣ6〜Ｃ10芳香族炭化水素中で実施することが好ましい。この反応を実施する温度は、一般に８０〜１３０℃の間、たとえば１００〜１２０℃の間である。好ましい条件は、たとえばトルエンによる還流である。
Ｇ）破線が何も表さず、Ｘ＝Ｓで、Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する式Ｉの化合物の場合。
【０１４４】
本発明では、これらの化合物はｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＲaおよびＲbが式Ｉおよび式ＶＩＩについて前記で定義した通りである以下の式ＸＩのチオンと、
【０１４５】
【化２５】
硫酸または塩酸など強酸、あるいは前記の変種Ｃの場合に挙げた酸の１つとを反応させることによって調製する。
【０１４７】
この方法では、必要な反応温度は、使用する酸の強度に左右される。
【０１４８】
一般に、１０〜４０℃の間の温度、たとえば２０〜３０℃の間の温度で十分である。
【０１４９】
この反応は、水性溶媒中で実施することが可能である。この場合、得られた反応溶媒を均質化しなければならない。
Ｈ）破線が何も表さず、ＸがＯを表し、Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成する式Ｉの化合物の場合。
【０１５０】
これらの化合物は、式Ｉの目的化合物を得るために、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＲ7が式Ｉについて前記で定義した通りであり、ａｌｋが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す式ＸＩＩの化合物
【０１５１】
【化２６】
を、有機化学の標準的方法にしたがって熱環化し、次いで得られた式ＸＩＩＩの化合物
【０１５３】
【化２７】
を脱水素することによって調製する。熱環化は、溶媒としてたとえばエタノール、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどＣ2〜Ｃ6モノヒドロキシル化脂肪族アルコール中で、８０〜１６０℃間の温度で実施することが可能である。
Ｉ）破線が２重結合の存在を示す式Ｉの化合物の場合。
【０１５５】
これらの化合物は、破線が何も表さない対応する式Ｉの化合物の脱水素化によって調製する。
【０１５６】
この脱水素化反応は、それ自体公知の、たとえば
−硫黄（「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｖｏｌ．２、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８８発行、ｐａｇｅ４２３；「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｖｏｌ．３、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８８発行、ｐａｇｅ７２９参照）；
−デカリン還流における炭素上の５％パラジウム（「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｖｏｌ．４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８８発行、ｐａｇｅ５３６参照）；
−２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンまたはＤＤＱ（「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｖｏｌ．５、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８８発行、ｐａｇｅ４２８；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」１９８３、３１０参照）
の作用によって実施される。
【０１５７】
式ＩＩおよび式ＩＩａのチオンは、市販製品から有機合成によって容易に調製される化合物である。
【０１５８】
式ＩＩａのチオンは、Ｒ4が水素原子を表す式ＩＩのチオンである。
【０１５９】
これらの化合物は、特に以下の通りに、任意に、
−Ｓｐｉｎｄｌｅｒ Ｊｕｅｒｇｅｎ；Ｋｅｍｐｔｅｒ Ｇｅｒｈａｒｄ；Ｚ．Ｃｈｅｍ．；２７；１．１９８７；３６〜３７または
−Ｓｅｔｅｓｃａｋ Ｌｉｎｄａ Ｌ．；Ｄｅｋｏｗ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｗ．；Ｋｉｔｚｅｎ Ｊａｎ Ｍ．；Ｍａｒｔｉｎ Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；２７；３；１９８４；４０１〜４０４で記載された方法のいずれか１つを適応することによって調製することが可能である。
【０１６０】
これら２種の出版物では、１，３，４，５−テトラヒドロ−（１Ｈ，３Ｈ）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオン、１，３，４，５−テトラヒドロ−（１Ｈ，３Ｈ）−４−フェニル−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオンおよび１，３，４，５−テトラヒドロ−（１Ｈ，３Ｈ）−３−メチル−４−フェニル−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオンの合成についてより詳細に記載している。
【０１６１】
例として、Ｒ2が任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、Ｒ3がＨを表すとき、破線が何も表さない式ＩＩのチオン合成の１経路を以下のスキーム１に挙げる。
【０１６２】
【化２８】
ケトンＸＩＶを、通常条件下で、Ｈａｌ6がハロゲン原子である式ＣＨ3ＭｇＨａｌ6のグリニャール試薬で処理する。この方法は、たとえばエーテル中で、好ましくはジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなど脂肪族エーテルまたはテトラヒドロフラン中で、２０〜５０℃の間の温度、好ましくは３０〜４０℃の間の温度で実施する。
【０１６４】
（酸性溶媒に溶かした）中間体アルコールの脱水素化後、化合物ＸＶを塩形態で回収する。化合物ＸＶの対イオンの性質は（この対イオンはスキーム１には表されていない）、脱水素化に使用した酸に左右される。次段階で、化合物ＸＶは塩酸など強酸の存在下で亜硝酸ナトリウムで処理し、次いで中間体化合物を塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物または水酸化アンモニウムなどの種類の水酸化物で処理する。
【０１６５】
次いで、得られた式ＸＶＩのジアゾ化合物をニッケルの存在下で、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノールまたはジメチルホルムアミドなどのアミドなど極性型の溶媒中において、３０〜１００℃の間の温度、好ましくは５０〜７０℃の間の温度で水素化する。
【０１６６】
水素化された化合物ＸＶＩＩと二硫化炭素とを、たとえばＣ1〜Ｃ6脂肪族アルコール中での還流、たとえば還流エタノール中などの適切な条件下で反応させることによって、最終的にチオンを調製する。
【０１６７】
Ｒ2およびＲ3が共に水素原子を表し、破線が何も表さない式ＩＩのチオンを調製する他の方法を以下のスキーム２に例示する。
【０１６８】
【化２９】
式ＸＸＩａのアミンは、塩化チオニル、次いでアンモニア、最後にラネーニッケル存在下での触媒による水素化の作用による従来方法で調製する。
【０１７０】
次に、化合物ＸＸＩａのカルボニル基を、適切な還元剤の作用によって還元する。適切な還元剤の例は、（水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＢＨ3／ＢＦ3−Ｅｔ2ＯおよびＥｔ3ＳｉＨなど）水素化物、塩酸溶媒中の亜鉛、アンモニア性溶媒中のリチウムまたはエタノール性溶媒中のラネーニッケルである。
【０１７１】
還元はまた、触媒性水素化によって、たとえば木炭上のパラジウムまたは酸化白金の存在下で実施することが可能である。
【０１７２】
この方法は、ＬｉＡｌＨ4の存在下で実施することが好ましい。化合物ＸＸＩａの還元によって、化合物ＸＸＩｂが得られる。
【０１７３】
次いで、アミンＸＸＩｂを、好ましくは（たとえば、エタノールなど）Ｃ1〜Ｃ6アルカノール型の極性溶媒中で、反応最後に８０〜１５０℃の間の温度で、二硫化炭素と反応させる。
【０１７４】
式Ｖａの硫化物は、式ＩＩの対応するチオンから容易に得られる。
【０１７５】
可能な１合成経路は、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記で定義した通りである式ＩＩの適切なチオンと、
【０１７６】
【化３０】
Ｈａｌ5がハロゲン原子を表し、ａｌｋが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表すハロゲン化物Ｈａｌ5−ａｌｋを脂肪族アルコール、たとえば（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノールなど極性プロトン溶媒中で反応させることから成る。溶媒として使用したアルコールのアルキル鎖は、ハロ誘導体のａｌｋ鎖と確実に対応することが非常に望ましい。
【０１７８】
チオンＩＩとこのハロ誘導体との反応は、１５〜５０℃の間の温度、好ましくは２０〜３０℃の間の温度、たとえば室温で実施することが好ましい。
【０１７９】
この方法は、ａｌｋがメチルを表す式Ｖａの化合物の調製に特に有利である。
【０１８０】
Ｈａｌ5はヨウ素原子を表すことが好ましい。
【０１８１】
Ｒ3が水素原子を表す式ＸＩの化合物は、以下のスキーム３に例示した方法を使用して調製することが可能である。
【０１８２】
【化３１】
式ＸＸＩＶのアミドは、従来通り式ＸＸＩＩの酸から始めて、塩化チオニルおよびＲaおよびＲbが式ＸＩについて前記で定義した通りである式ＮＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲa）（ＯＲb）の適切なアミンの作用によって調製する。
【０１８４】
次に、アミドＸＸＩＶは、ニトロ基をアミン基に変換するために木炭上のパラジウムの存在下で水素化反応を行う。この変換は、有機化学の標準的条件下で実施する。
【０１８５】
次いで、得られたアミンのカルボニル基を適切な水素化物、たとえば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムの作用によって還元する。
【０１８６】
次に、得られたアミン、ＸＸＶＩを、化合物ＸＶＩＩ（スキーム１）の場合または化合物ＸＸＩｂ（スキーム２）の場合について前述したのと同様の条件下において二硫化炭素で処理する。
【０１８７】
Ｒ3が水素を表す式ＸＩＩの化合物は、以下のスキーム４で例示した方法を実施することによって合成することが可能である。
【０１８８】
【化３２】
式ＸＸＶＩＩのアミンは、Ｒ6およびＲ7が式Ｉについて前記で定義した通りである式ＮＨ2−ＣＨＲ7−ＣＨＲ6−ＯＨのアミンと式ＸＸＩＩＩの酸塩化物との反応によって簡単に調製される。この反応は、標準条件下で、好ましくは塩基の存在下で、好ましくは有機塩基の存在下で実施する。式ＸＸＸの化合物を誘導する次の３段階は、化合物ＸＸＩＶを化合物ＸＩに変換する場合（スキーム３）と類似した条件下で実施する。次に、Ｈａｌ7がハロゲン原子を表し、ａｌｋが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表すＨａｌ7−ａｌｋと化合物ＸＸＸを反応させる。この反応は、チオンＩＩを式Ｖａの硫化物に変換するため前述した条件で実施することが可能である。この反応は、アルキル鎖が確実にａｌｋ−Ｈａｌ7のａｌｋ鎖と対応したＣ1〜Ｃ6アルカノール中で、Ｈａｌ7がヨウ素原子を表すハロゲン化物ａｌｋ−Ｈａｌ7と共に実施することが好ましい。
【０１９０】
本発明の化合物の脂質低下活性によって、ａｐｏ ＣＩＩＩの分泌を抑制する能力がもたらされる。以下の生物学的試験は、この活性を示すために開発された。培養中のヒト肝細胞Ｈｅｐ Ｇ２株によるａｐｏ ＣＩＩＩの分泌を抑制する本発明の化合物の能力が明らかにされた。
【０１９１】
Ｈｅｐ Ｇ２細胞株は、ヒト肝癌（参照、ＥＣＡＣＣ Ｎｏ．８５０１１４３０）から確立された。
【０１９２】
この細胞をＤＭＥＭ緩衝液、１０％牛胎児血清、１％Ｇｌｕｔａｍａｘ＋抗生物質に入れて９６ウェルマイクロタイトレーションプレートにウェル当たり４００００細胞（２００μｌ）の割合で撒き、３７℃、５％ＣＯ2で２４時間培養する。その後培地を除去し、試験物質を１０μｍの濃度で含む同培地と交換する。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートし、その後培地を除去する。
【０１９３】
培地中に分泌されたアポリポ蛋白質ＣＩＩＩの量をＥＬＩＳＡ型のアッセイによって測定する。培地試料それぞれをリン酸緩衝液１００ｍＭ、１％ＢＳＡで５倍に希釈する。各希釈液１００μｌを予め抗（ヒトＡｐｏＩＩＩ）ポリクローナル抗体で１８時間感作し、ＰＢＳ１００ｍＭ中でウェル当たり１μｇの割合で不動態化し、ＰＢＳ１００ｍＭ、１％ＢＳＡ２００μｌで２０℃で１時間不動態化した９６ウェルミクロタイトレーションプレートのウエルに入れる。
【０１９４】
希釈した培地それぞれを３７℃で２時間インキュベートし、次いでウェルをＰＢＳ１００ｍＭ、０．３％Ｔｗｅｅｎ２０で４回洗浄する。ＰＢＳ１００ｍＭ、１％ＢＳＡで希釈した抗（ａｐｏ ＣＩＩＩ）ポリクローナル抗体結合ペルオキシターゼ１００μｌをウェルそれぞれに添加して３７℃で２時間インキュベートする。さらに前述の洗浄と同様の洗浄を行った後、オルトフェニレンジアミン１．５ｍｇ／ｍｌおよび過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）０．５μｌ／ｍｌを含むリン酸緩衝液５０ｍＭ、クエン酸１５ｍＭ、ｐＨ５．５の１００μｌをウェルそれぞれに添加する。次いで、このプレートを暗所で２０分間インキュベートし、１Ｎ ＨＣｌ１００μｌを添加して反応停止する。
【０１９５】
光学濃度を分光光度計を使用して４９２ｎｍで直接読み取る。Ａｐｏ ＣＩＩＩの量は、培地に含まれたＡｐｏ ＣＩＩＩと同様の条件で希釈したＡｐｏ ＣＩＩＩのアッセイしたヒト血清を使用して作製した標準曲線に対して計算する。
【０１９６】
化学的処理を行わない場合、細胞応答は１００％（阻害０％）である。使用した条件下では、細胞に対するＤＭＳＯの影響は無視できる。細胞に対する化学物質の毒性は、ニュートラルレッドでの染色技法によって測定する。
【０１９７】
活性物質によって、付着細胞によるＡｐｏ ＣＩＩＩの培地中への分泌の抑制がもたらされる。Ａｐｏ ＣＩＩＩの濃度を処理それぞれについて測定し、コントロール（未処理物）と比較する。
【０１９８】
阻害の割合は、
１００−（処理によるＡｐｏ ＣＩＩＩ濃度×１００）／未処理のＡｐｏ ＣＩＩＩ濃度
によって計算する。
【０１９９】
阻害の割合は、Ｈｅｐ Ｇ２細胞に毒性を示さない物質のみについて計算する。
【０２００】
例として、Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ7＝４−ビフェニルおよびＲ4およびＲ5が一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7を形成する式Ｉの化合物（以下の実施例４）について測定した阻害割合は、８０〜１００ミクロモル％である。この試験におけるＡｐｏ ＣＩＩＩの分泌を５０％阻害する実施例４の化合物の濃度は、１７．４μＭである。実施例４の化合物は調べた濃度では細胞毒性は認められない。
【０２０１】
以下に調製および実施例を使用して本発明を例示する。これらの特定の実施例の開示に限定するものではない。
調製法１
ｎ＝０；およびＲ2＝Ｒ3＝Ｈの式ＩＩａのチオンの調製
表題化合物は、Ｓｐｉｎｄｌｅｒ Ｊｕｅｒｇｅｎ；Ｋｅｍｐｔｅｒ Ｇｅｒｈａｒｄ；Ｚ．Ｃｈｅｍ．；２７；１；１９８７；３６〜３７に記載された方法を実施することによって調製する。融点は１９５℃である。
調製法２
ｎ＝０；Ｒ2＝−Ｃ6Ｈ5およびＲ3＝Ｈの式ＩＩａのチオンの調製
表題化合物はＦＲ２５２８８３８の教示にしたがって調製する。
調製法３
ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ；Ｒa＝Ｒb＝−ＣＨ3の式ＸＩのチオンの調製
（ａ）Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（２−ニトロフェニル）アセトアミド
クロロホルム２００ｍｌに溶解したアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール２１．０ｇ（０．２ｍｏｌ）をトリエチルアミン２２．２ｇ（０．２２ｍｏｌ）と一緒に反応容器に入れる。反応溶媒を１０℃にして維持する。クロロホルム２００ｍｌに溶かした２−ニトロフェニルアセチルクロリド０．２ｍｏｌの溶液をこの溶液に添加する。反応溶媒を室温まで戻し、１２時間攪拌を続ける。
【０２０２】
次いで、水酸化ナトリウム水溶液を添加し、その後静置して有機相を分離させ、取り出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で濃縮後、ベージュ色の固形物が得られ、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で再結晶化する。したがって、融点が８９〜９０℃の固形物３５ｇが得られる。
（ｂ）Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（２−アミノフェニル）−アセトアミド
エタノール７５０ｍｌに溶解した前記段階（ａ）で得られた化合物４０ｇを木炭上の５％パラジウム５ｇの存在下で、オートクレーブ中において水素圧力１２０バールで水素化する。
【０２０３】
触媒を濾過し、溶媒を留去した後、油状物３５ｇが得られ、残りの合成には粗形態で使用する。
（ｃ）Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（２−アミノフェニル）−エチルアミン
無水テトラヒドロフラン２８０ｍｌに懸濁した水素化リチウムアルミニウム２８．１ｇ（０．７４ｍｏｌ）を不活性雰囲気下で維持した１リットルの反応容器に入れる。
【０２０４】
反応溶媒を１０℃未満の温度まで冷却して、無水テトラヒドロフラン３５０ｍｌに溶解した段階（ｂ）で得られた化合物３５．３ｇをこの溶液に添加し、この温度に維持する。混合物を溶媒の還流点で８時間攪拌しながら維持する。
【０２０５】
反応溶媒を再度１０℃未満まで冷却し、過剰に存在する水素化物を分解するために、水１００ｍｌをゆっくりこの溶液に添加する。形成した水素化アルミニウムを除去し、クロロホルムで濯ぐ。
【０２０６】
分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で留去する。したがって油状物２３ｇが単離され、次段階では粗形態で使用する。
（ｄ）３−（２，２−ジメトキシエチル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ，３Ｈ）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオン
エタノール１８０ｍｌに溶解した二硫化炭素２２．６ｇ（０．２９８ｍｏｌ）を５００ｍｌの反応容器に入れる。
【０２０７】
エタノール１５０ｍｌに溶解した前段階で得られた化合物０．１４９ｍｏｌを室温でこの溶液に添加する。温度が１８から２２℃に上昇する。反応溶媒を１２時間室温で攪拌し続け、次いで反応溶媒を溶媒の還流点で６時間維持する。次いで、混合物を室温まで戻し、その後溶媒を減圧下で留去する。濃緑色の油状物が得られ、エタノール１００ｍｌで再結晶化する。したがって、融点７９〜８１℃の固形物２１ｇが単離される。
調製法４
ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ7＝−Ｃ6Ｈ5の式ＸＸＸのチオンの調製
表題の化合物をＦＲ２５１８５４４の教示にしたがって調製する。
調製法５
ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ7＝−Ｃ6Ｈ5の式ＸＩＩＩの化合物の調製
エタノール１２０ｍｌに懸濁した３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−（１Ｈ，３Ｈ）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオン１１．６ｇ（０．０３９ｍｏｌ）を２５０ｍｌの反応容器に入れる。
【０２０８】
ヨウ化メチル１１．０ｇ（０．０７８ｍｏｌ）をこの溶液に添加し、次いで反応溶媒をこの溶媒の還流点に１時間維持する。メチルメルカプタンのかなりの発生が認められる。
【０２０９】
この混合物を室温まで戻し、次いで溶媒を減圧下で留去する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水酸化アンモニウム水溶液で希釈する。白色の沈殿が生成し、除去して単離する。融点１３７〜１３９℃の生成物７．６ｇが得られ、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で再結晶化する。したがって、単離された生成物は融点１４２〜１４４℃である。
【０２１０】
表題化合物の塩酸塩はアセトンで再結晶化し、融点１３２〜１３５℃である。調製法６
ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈおよびａｌｋ＝−ＣＨ3の式Ｖの硫化物の調製
調製法１で得られたチオン３３．２ｇ（０．１８６２ｍｏｌ）およびメタノール３００ｍｌを１リットルの反応容器に入れる。溶解が完了するまで混合物を攪拌する。次に、メタノール５０ｍｌに溶解したＣＨ3Ｉ２３．２ｍｌ（０．３７２４ｍｏｌ、２等量）をこの混合物に滴下する。
【０２１１】
反応溶媒を還流して維持する。１時間後、溶媒を減圧下で留去して、次いで残渣をジエチルエーテル５００ｍｌに溶解する。沈殿物が形成するので、ジエチルエーテル５０ｍｌに溶解し、３回洗浄して、次いで減圧下で乾燥する。したがって、融点１７１〜１７３℃のクリーム色の生成物５９．３ｇが単離される（収率９９．４％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
１１．４２（１Ｈ、ｓ）；１０．１０（１Ｈ、ｓ）；７．４５〜７．２４（４Ｈ、ｍ）；３．８０〜３．７７（２Ｈ、ｍ）；３．２７〜３．２４（２Ｈ、ｍ）；２．８５（３Ｈ、ｓ）。
実施例１
Ｘ＝−ＮＣＨ3；ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ4＋Ｒ5＝−ＣＲ6＝ＣＲ7−；Ｒ7＝−ＯＨの式Ｉの化合物の調製
調製法６で得られた式Ｖの硫化物８．５ｇ（０．０２６４ｍｏｌ）、モレキュラシーブ（４Å）で乾燥したアセトニトリル１２５ｍｌおよびサルコシン酸エチル６．８ｇを窒素雰囲気下に維持した２５０ｍｌの反応容器に入れる。この混合物を室温で１５時間攪拌し、次いでさらにサルコシン酸エチル２ｇを添加し、この反応溶媒を６時間還流する。次に、さらにサルコシン酸エチル２ｇを反応溶媒に添加し、混合物をさらに１４時間還流する。この反応時間後、もはやＣＨ3ＳＨの発生は認められない。
【０２１２】
次いでこの反応溶媒を減圧下の留去によって濃縮し、その後得られたベージュ色の固形物を水２００ｍｌおよび７％炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌに溶解する。この溶液をジクロロメタンで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を留去する。次いで、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィで、４／１ジクロロメタン／酢酸エチル混合物を使用して精製する。したがって、融点１３２〜１３４℃の黄色固形物３．４ｇが単離される。ヘキサン３０ｍｌおよび酢酸エチル４０ｍｌの混合物で再結晶化後、融点１３２〜１３４℃の淡黄色固形物２．７ｇが単離される（収率＝４７．５％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
７．３０〜７．２７（１Ｈ、ｍ）；７．２２〜７．１６（２Ｈ、ｍ）；７．０５〜６．９９（１Ｈ、ｍ）；４．１８（２Ｈ、ｓ）；３．８８（２Ｈ、ｓ）；３．１４（３Ｈ、ｓ）；３．１２〜３．０７（２Ｈ、ｓ）。
実施例２
Ｘ＝−ＮＨ；ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ4＋Ｒ5＝−ＣＲ6＝ＣＲ7−；Ｒ7＝−Ｃ6Ｈ5の式Ｉの化合物の調製
ａ）Ｒ6＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ；ｎ＝０；Ｒ7＝−Ｃ6Ｈ5；ＲaおよびＲbが一緒に−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する式ＶＩＩの化合物の調製
調製法６で得られた硫化物４．４ｇ（０．０１３８１ｍｏｌ）、アセトニトリル８０ｍｌおよび以下のアミン５．２ｇ（０．０２９ｍｏｌ；２．１等量）
【０２１３】
【化３３】
を窒素雰囲気下に維持した１００ｍｌの反応容器に入れる。
【０２１５】
反応溶媒を５０℃で１２時間維持し、次いで室温（２０℃）まで戻す。次いで、ジエチルエーテル１００ｍｌを添加する。形成した沈殿を２０℃で濾過し、ジエチルエーテル１５ｍｌで３回洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。したがって、融点２２０℃のクリーム色の固形生成物５．５ｇが得られる。残渣を炭酸水素ナトリウム７％水溶液（１００ｍｌ）に溶解し、３０分間攪拌を続け、その後濾過して、水で洗浄し、減圧下で乾燥する。
【０２１６】
したがって、融点２１７〜２１９℃のクリーム色の固形物４．５ｇが得られる。エタノール１００ｍｌで再結晶化した後、融点２１７〜２１９℃の白色固形物が単離される。この化合物は表題化合物のヨウ化水素塩で、得られた生成物（収率＝６９％）の元素分析の結果は、
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
９．３９（ｓ、１Ｈ）；８．３６（１Ｈ、ｓ）；７．３２〜７．００（７Ｈ、ｍ）；６．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）；３．９〜３．８８（２Ｈ、ｍ）；３．６２〜３．６０（２Ｈ、ｍ）；３．４８（２Ｈ、ｓ）；３．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）；２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）である。
ｂ）Ｘ＝ＮＨ；ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ4＋Ｒ5＝−ＣＲ6＝ＣＲ7−；Ｒ7＝−Ｃ6Ｈ5の式Ｉの化合物の調製
前記の段階ａ）で得られた化合物３ｇ（０．００９２７７ｍｏｌ）、エタノール２００ｍｌおよび５Ｎ ＨＣｌ２００ｍｌを窒素雰囲気下で維持した５００ｍｌの反応容器に入れる。この混合物を５時間還流し、次いで溶媒を減圧下で留去する。水２００ｍｌをこの残渣に添加して、混合物をジエチルエーテル１５０ｍｌで２回洗浄する。温度を２０℃未満に維持しながら、この溶液を３０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にする。形成したクリーム色の沈殿物を濾過して、次いで水で洗浄して、減圧下で８０℃で乾燥する。したがって、融点１９４〜２０６℃のクリーム色の固形物１．８ｇが単離される（収率＝７３．８％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
９．１８（１Ｈ、ｓ）；７．２８〜７．１１（８Ｈ、ｍ）；６．６７〜６．６５（１Ｈ、ｍ）；６．５５（１Ｈ、ｓ）；３．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）；２．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
実施例３
Ｘ＝ＮＣＨ3；ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ4＋Ｒ5＝−ＣＲ6＝ＣＲ7；Ｒ7＝−Ｃ6Ｈ5の式Ｉの化合物の調製
実施例２で得られた化合物１．４ｇ（０．００５３１ｍｏｌ）およびモレキュラシーブ（４Å）で乾燥したジメチルホルムアミド４６ｍｌを１００ｍｌの反応容器に入れる。この混合物を完全に溶解するまで攪拌する。次いで、油に入れた水素化ナトリウムの６０％分散液０．２２ｇ（０．００５５７５；１．０５等量）を２０℃で添加して、この混合物を攪拌しながら３０分間反応させる。次に、ヨウ化メチル０．４ｍｌ（０．００６３７２；１．２等量）を１回に添加する。反応溶媒を４８時間攪拌し、次いで水６００ｍｌを注ぎ、この溶液をジクロロメタンで抽出する。一緒にした抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。黄色油状物１．１ｇが得られる。メタノールに溶かした１等量のマレイン酸と室温で反応させることによってこの化合物のマレイン酸塩を調製する。溶媒を留去し、残渣をメタノールで再結晶化する。したがって、融点１７３〜１７５℃の白色固形物０．７８ｇが単離される（収率＝３７．５％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
７．５１〜７．２３（１０Ｈ、ｍ）；６．１０（２Ｈ、ｓ）；４．１１〜４．０８（２Ｈ、ｍ）；３．５４（３Ｈ、ｓ）；３．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）。
実施例４
Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ7＝ｐ−（フェニル）フェニル；Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成する式Ｉの化合物の調製
調製法１で得られたチオン１６．５ｇ（９２．５ｍｏｌ）、氷酢酸３９０ｍｌおよびブロモメチルパラ−フェニルフェニルケトン２５．５ｇ（９２．５ｍｍｏｌ）を凝縮器を装備した５００ｍｌ反応容器に導入する。この混合物を攪拌しながらゆっくり還流させ、３時間還流を維持する。次いで、反応溶媒を１５℃まで冷却する。沈殿（臭化水素酸塩）を濾過し、ジエチルエーテルで濯ぎ乾燥する。残渣を氷冷した水２００ｍｌに溶解し、得られた溶液に激しく攪拌しながら３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってゆっくり塩基性にする。したがって、安定なアルカリｐＨが認められるために必要な水酸化ナトリウムの量を添加する。次いで、この溶液を塩化メチレンで２回抽出する。次に、抽出物を水で濯ぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で留去する。したがって淡黄色の固形物が単離され（収率＝８５％）、融点１９９．５〜２００℃の表題の化合物（実施例４）を純粋な形態で得るためにトルエンで再結晶化する。
【０２１７】
塩化水素のエタノール溶液３３％を添加することによってこの化合物の塩酸塩を調製する。この塩の融点は２９９．５〜３００℃である（実施例４４）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
３．０２（２Ｈ、ｍ）；３．９７（２Ｈ、ｍ）；６．４（１Ｈ、ｓ）；６．８（１Ｈ、ｍ）；７（２Ｈ、ｍ）；７．１（１Ｈ、ｍ）；７．４〜７．６（５Ｈ、ｍ）；７．７〜７．９（４Ｈ、ｍ）。
塩酸塩の1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
３（２Ｈ、ｍ）；４（２Ｈ、ｍ）；６．８〜７．７（１４Ｈ）；１３（１Ｈ、交換性ｓ）
実施例５
Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ4＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ；Ｒ5＝ＣＨ2−ＣＯ−（ｐ−フェニルフェニル）の式Ｉの化合物の調製
調製法１で得られたチオン２．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１５０ｍｌをＣａＣｌ2保護管付き凝縮器を装備した２５０ｍｌの３首フラスコに入れる。
【０２１８】
反応溶媒をチオンが完全に溶解するまでゆっくり加熱し、次いでテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶かしたブロモメチルパラ−フェニルフェニルケトン６．６ｇ（２４ｍｍｏｌ；１．６等量）をゆっくり添加する。生成物の沈殿が認められる。この反応溶媒を１時間３０分攪拌し続ける。次に、沈殿を濾過して、ジエチルエーテルで濯ぐ。次いで沈殿物を氷冷した水２００ｍｌに溶解し、得られた懸濁液を激しく攪拌しながら３３％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってゆっくり塩基性にする。安定なアルカリｐＨが認められるために必要な水酸化ナトリウムの量を添加する。次いで、白色固形物を濾過し、エタノールで再結晶化する。したがって、融点２３９．５〜２４０℃の表題化合物が単離される（収率＝６８％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３（２Ｈ、ｍ）；３．２（１Ｈ、ｍ）；３．４（１Ｈ、ｍ）；３．５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）；３．７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）；６．９〜７．９（１３Ｈ、ｍ）。
実施例６
Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成し、Ｒ2＝−Ｃ6Ｈ5；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ6＝Ｈ；Ｒ7＝−ＯＨである式Ｉの化合物の調製
調製法２で得られたチオン１０ｇ（０．０３９ｍｏｌ）を酢酸１２５ｍｌを入れた２５０ｍｌ反応容器に入れる。臭化酢酸エチル７．９ｇ（０．０４７ｍｏｌ）をこの溶液に滴下し、反応溶媒を９時間還流する。白色の沈殿物が生じる。室温まで冷却後、生じた臭化水素酸塩を除去する。生成物を乾燥し、水に懸濁する。３０％水酸化アンモニウム溶液をｐＨが塩基性になるまでこの懸濁液に添加する。この生成物を除去し、次いで乾燥して、その後ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で再結晶化する。したがって、融点１５６〜１５８℃の表題化合物８．２ｇが単離される。
実施例７
Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成し、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｈ；Ｒ7＝ＯＨである式Ｉの化合物の調製
２−チオン−４，５−ジヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン３．０ｇ（０．０１６８ｍｏｌ）およびトルエン５０ｍｌに溶かした臭化酢酸エチル３．７５ｍｌ（０．０３６６ｍｌ）を２５０ｍｌの３首フラスコに入れる。
【０２１９】
次いで、この反応混合物を１時間攪拌しながら還流する。この混合物を室温まで戻し、次いで水および水酸化アンモニウム水溶液を添加し、反応溶媒を酢酸エチルで抽出する。種々の有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応溶媒を留去する。したがって、エタノールで再結晶化して黄土色の固形物１．４ｇが単離される。再結晶化後のこの固形物の融点は１１１〜１１２℃である。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．２３〜３．２５（２Ｈ、ｍ）；４．１８（４Ｈ、ｓ）；７．２６〜７．３（２Ｈ、ｍ）；７．４３〜７．５（２Ｈ、ｍ）。
実施例８
Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ4およびＲ5は一緒に−ＣＲ6＝ＣＲ7−を形成し、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ6＝Ｒ7＝Ｈである式Ｉの化合物の調製
５０％硫酸水溶液１４０ｍｌに溶かした調製法３で得られた化合物１４．０ｇを２５０ｍｌの反応容器に入れる。この混合物を溶媒の還流点で２時間維持する。反応溶媒を室温まで戻し、次いで水および氷の混合物に注ぐ。クロロホルムで抽出し抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去する。したがって、濃厚な油状物９ｇが得られる。この油状物をアセトン１００ｍｌに溶解する。次いで、マレイン酸５．７ｇを添加する。溶液の濃縮後得られた生成物は表題化合物のマレイン酸塩である。この生成物をアセトンで再結晶化する。得られた生成物は融点が１２１〜１２３℃の間である。
【０２２０】
以下の実施例９から１９２の化合物は、前記の実施例１から８で例示した方法を使用して得られる。
【０２２１】
以下の表１から６は、これらの化合物それぞれについて得られた特徴データの記録である。
【０２２２】
ｍ．ｐ．は融点を意味する。
【０２２３】
ＮＭＲスペクトルは溶媒Ｓ中で、３００ＭＨｚで記録した。
【０２２４】
略号ｓ、ｄ、ｔおよびｍは以下の意味を有する。
【０２２５】
ｓ：１重線
ｄ：２重線
ｔ：３重線
ｍ：多重線
【０２２６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
以下の表２の３化合物は、さらにＸ＝Ｓ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈである式Ｉの化合物の調製を例示する。
【０２３１】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
以下の表４はまた、以下の式に対応する化合物の調製を例示する。
【０２３８】
【表１１】
【表１２】
実施例６６
前記の実施例で示した方法を用いて、融点１８４〜１８５℃を有する式
【０２４１】
【化３４】
の化合物を調製する。
【０２４３】
本発明はまた、有効量の前記で定義した少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤を組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０２４４】
他の態様では、本発明は異脂肪血症、アテローム性動脈硬化および糖尿病またはその合併症を予防または治療するための医薬品を調製するために、前記で定義された式Ｉの化合物の使用に関する。
【０２４５】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
実施例１９２
【０２６４】
【化３５】
ＭＳ：３０９．３、３１０．３および３１１．３（ＥＳ＋）、３０７．３（ＥＳ−）
Claims (13)
- 式Ｉのベンゾジアゼピン化合物であって、
Ｒ1は任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシルまたは（Ｃ6〜Ｃ18）アリールをあらわしており、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはヒドロキシルで任意に置換されており、
ｎは０、１、２、３または４を表しており、
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して水素、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシ；ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシを表しており、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分はハロゲン、任意にハロゲンされた（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシ、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、ニトロまたはヒドロキシルで任意に置換されており、
ＸはＳを表しており、
Ｒ 4 およびＲ 5 は一緒にＣＲ 6 がＸに結合した−ＣＲ 6 ＝ＣＲ 7 −を形成しており、
Ｒ6は水素原子；（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；ヘテロアリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルを表しており、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は任意に（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲンまたはジ（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシホスホリル（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルで置換されており、
Ｒ7は水素原子；ヒドロキシル；ジ（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；カルボキシル；任意にアミノで置換されたカルボキシ（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；ヘテロアリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；不飽和複素環と縮合し、任意にオキソを有する複素環部分で置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；または（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルを表し、
これらの基のアリール、複素環、シクロアルキルおよびヘテロアリール部分は任意にハロゲン；ヒドロキシル；ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシ；任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシ；カルボキシ；（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシカルボニル；ニトロ；シアノ；シアノ（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ18）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ2〜Ｃ12）アルキレン；（Ｃ1〜Ｃ12）アルキレンジオキシ；（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルチオ；１または複数の置換基Ｓｕで任意に置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオ；ジ（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルアミノ；−ａｌｋ−Ｃｙ−ＮＨ−ＳＯ2−Ａｒ；−Ｃｙ−ａｌｋ−ＮＨ−ＳＯ2−Ａｒ；−ａｌｋ−Ｃｙ；−ａｌｋ−Ｃｙ−ａｌｋ’−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ’’；ジ（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシホスホリル（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；１または複数の置換基Ｓｕで任意に置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；１または複数の置換基Ｓｕで任意に置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ；１または複数の置換基Ｓｕで任意に置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル；１または複数の置換基Ｓｕで任意に置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールスルホニル；アリールが１または複数の置換基Ｓｕで任意に置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシ；１または複数の置換基Ｓｕで任意に置換された飽和複素環；１または複数の置換基Ｓｕで任意に置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルで置換されており、ここで、
ａｌｋおよびａｌｋ’は（Ｃ 1 〜Ｃ 12 ）アルキレンを表し、ａｌｋ’’は（Ｃ 1 〜Ｃ 12 ）アルキルを表し、
Ｃｙは１個または複数の置換基Ｓｕで任意に置換された（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルを表し、
Ａｒは１個または複数の置換基Ｓｕで任意に置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリールを表し、
Ｓｕはヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルまたは任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシを表し、
あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒に、任意に（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ18）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルで置換された任意に窒素原子が入り込んだＣ3〜Ｃ12アルキレン鎖、（Ｃ6〜Ｃ18）アリールと任意に縮合したＣＲ6＝ＣＲ7によって形成された環を形成し、これらの基のアリール部分は任意にハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルまたは任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシで置換されており、
または薬剤として許容されるそれらの酸または塩基との塩であり、
しかし以下の置換基を有する化合物は本発明より除外される：
Ｘ＝Ｓ；ｎ＝０；Ｒ 2 がメチルを表し、Ｒ 3 が水素原子を表し；Ｒ 4 およびＲ 5 が一緒に、ＣＲ 6 がＸに結合した−ＣＲ 6 ＝ＣＲ 7 −基を形成し、Ｒ 6 およびＲ 7 が一緒に−（ＣＨ 2 ） 3 −または−（ＣＨ 2 ） 4 −鎖を形成するか、あるいはＲ 6 は水素原子またはプロピル基を表し、Ｒ 7 は任意に−ＯＣＨ 3 またはヒドロキシル基で置換されたフェニル基である。 - Ｒ3が水素原子を表す請求項１に記載の化合物。
- Ｒ2が水素原子または任意にハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ニトロもしくはヒドロキシルで置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基を表す請求項１に記載の化合物。
- ｎが０または１、Ｒ1がハロゲン原子を表す請求項１に記載の化合物。
- ＸがＳを表しており、
Ｒ6は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（任意にハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシで置換される）、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、および
Ｒ7は水素原子；ヒドロキシル；ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；ヘテロアリール；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表しており、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は任意に（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールで置換されており（この基は任意にハロゲン、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはニトロで置換されており）；あるいはＲ6およびＲ7は一緒に（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで任意に置換された窒素原子が入り込んだアルキレン鎖を形成し、このアリール部分は任意にハロゲン、任意にハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシルまたはニトロで置換されていることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 - ３−（ビフェニル−４−イル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン；
３−（２−フリル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン；
３−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］−５，６−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン；
３−（ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン；
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン；および
３−（ビフェニル−４−イル）−７−クロロ−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン
から選択された請求項１に記載の化合物。 - ＸがＳを表している請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
ｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が請求項１で定義した通りである式ＩＩａのチオンと、
Ｒ7−ＣＯ−ＣＨＲ6−Ｈａｌ3 ＩＶｂ
とを、Ｃ2〜Ｃ6脂肪族カルボン酸中で、９０〜１３０℃の温度で反応させることを含む方法。 - 前記脂肪族カルボン酸が酢酸であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
- 前記温度を１００〜１２５℃に維持することを特徴とする請求項７に記載の方法。
- 有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤とを組み合わせて含む医薬組成物。
- 異脂肪血症、アテローム性動脈硬化または糖尿病を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
- ３−（ビフェニル−４−イル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン；
３−（２−フリル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン；
３−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］−５，６−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン；
３−（ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン；
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン；および
３−（ビフェニル−４−イル）−７−クロロ−５，６−ジヒドロチアゾロ［２，３−ｂ］−１，３−ベンゾジアゼピン
から選択された化合物。 - Ｒ 6 が水素原子、（Ｃ 1 〜Ｃ 18 ）アルキル、カルボキシ（Ｃ 1 〜Ｃ 6 ）アルキルまたは（Ｃ 1 〜Ｃ 6 ）アルコキシカルボニル（Ｃ 1 〜Ｃ 6 ）アルキルを表す、請求項５に記載の化合物。
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