JPH0249727A - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗潰瘍剤に関する。

（従来技術） 消化器潰瘍形成の要因の１つとして多量の胃酸分泌があ
げられている。この胃酸はヒスタミン、アセチルコリン
、ガストリンなどの刺激により胃壁細胞から分泌される
ことが知られており、これら刺激物質と拮抗して胃酸分
泌を抑制する薬剤として、コリン受容体遮断剤（例えば
、アトロピン）、ヒスタミンＨｚ受容体拮抗剤（例えば
、シメチジン）などが臨床的に使用されている。〔メデ
ィシナ（Ｍｅｄｉｃｉｎａ）、第２３巻、第４号、５６
０〜５６５頁（１９８６年）〕 また、最近胃酸の濃縮・分泌に関与するＨ”／に’　Ａ
ＴＰアーゼの酵素活性を阻害して胃酸分泌を抑制するベ
ンズイミダゾール系化合物（例えば、オメプラゾール）
も見出されてきている（特開昭５４−１４１７８３号）
。

しかしながら、コリン受容体遮断剤はアトロピン中毒な
ど毒性が強く、またヒスタミンＨ２受容体拮抗剤である
例えばシメチジンについては抗アンドロゲン作用、プロ
ラクチン放出刺激作用などの副作用が知られている。

（発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、環Ａは置換または非置換ピリジル基、環Ｂは置
換または非置換フェニル基を表し、Ｒ１及びＲ１はとも
に水素原子であるかまたは互いに末端で結合して式−（
ＣＨ，）ｑ−で示される基を形成し、ｎは０．１または
２、ｑは３または４を表す。）で示されるイミダゾール
誘導体もしくはその塩を有効成分として含有する抗潰瘍
剤に関する。

本発明の有効成分である化合物（１）またはその塩は優
れた胃酸分泌抑制作用を有し及び／または優れたＨ’　
／Ｋ”　ＡＴＰアーゼに対する酵素活性阻害作用を有す
るため、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤に見られるような
副作用のない抗潰瘍剤として有用な医薬化合物であり、
該化合物を有効成分とする本発明の抗潰瘍剤は例えば胃
潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化器潰瘍の治療・予防に使用
することができる。また、化合物（１）またはその塩に
は、必ずしもＨ”　／Ｋ”　ＡＴＰアーゼに対する酵素
活性阻害作用によらずに優れた胃酸分泌抑制作用を示す
ものが含まれ、オメブラゾール等既存のＨ”　／に″″
ＡＴＰアーゼ阻害剤とは異なった作用機序による抗潰瘍
剤として優れた特性を発揮する。更に、本発明の有効成
分である化合物（１）またはその塩は低毒性であり、医
薬として高い安全性を示す。例えば、１，４，５．６−
チトラヒドロー１−（２−ピリジル）−２−（２−（ジ
エチルアミノ）ベンジルスルフィニルコシクロペンタ（
ｄ）イミダゾールをマウスに１０００ｍｇ／ｋｇ経口投
与し、３日間観察ｔ７ても死亡例は認められず、体重抑
制も観察されなかった。

本発明の有効成分である化合物（１）の具体例としては
、例えば環Ａがハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基、ニトロ基、ア
ミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルカノイル
オキシ基、シアニド基、トリハロゲノ低級アルキル基、
トリハロゲン低級アルコキシ基及び水酸基から選ばれる
１つまたは２つの基で置換されていてもよい２−または
４−ピリジル基；環Ｂがアミン基、モノ−またはジ−低
級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、シク
ロアルキルアミノ基、ホルミルアミノ基及び含窒素５〜
６員環複素単環弐基（例えば、モルホリノ基、ピロリル
基及びピペリジル基）から選ばれる基で置換されていて
もよいフェニル基である化合物があげられる。

このうち薬効上好ましい化合物は一般式（Ｉ）に於いて
環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル低
級アルコキシ基、アミノ基及び低級アルカノイルアミノ
基から選ばれる１つまたは２つの基で置換されていても
よい２−または４−ピリジル基；環Ｂがアミノ基、モノ
−またはジ−低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル
アミノ基、ホルミルアミノ基及び含窒素５〜６員環複素
単環式基から選ばれる基で置換されていてもよいフェニ
ル基であり、Ｒ’及びＲ２はともに水素原子であるか又
は互いに末端で結合してトリメチレン基を形成する化合
物があげられる。

薬効上より好ましい化合物としては一般式（■）におい
て環Ａが低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ば
れる１つもしくは２つの基で置換されていてもよい２−
もしくは４−ピリジル基；環Ｂがアミノ基、モノ−また
はジ−低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ
基、モルホリノ基、ピペリジノ基及びピロリル基から選
ばれる基で置換されたフェニル基である化合物がある。

薬効上好ましい別の化合物群としては、一般式（１）に
おいてｎが０である化合物をあげることができる。

また、上記具体例及び好ましい化合物群において低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルカノイル基と
しては炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３、のアル
キル基、アルコキシ基及びアルカノイル基が含まれ、ま
た、シクロアルキル基としては炭素数３〜８、好ましく
は炭素数４〜７、とりわけ炭素数５〜６、のシクロアル
キル基が含まれる。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は遊離塩基及び酸
付加塩のいずれの形でも医薬用途に供することができる
。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩の如き無
機酸付加塩；ギ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩
、グルクロン酸塩の如き有機酸付加塩等があげられる。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）またはその塩は経
口的にも非経口的にも投与することができる。経口的に
投与する場合は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤等の固形剤として投与することができ、これらは慣用
の賦形剤を含んでいてもよ（、さらに結合剤、希釈剤、
崩壊剤、湿潤剤等を含むものであってもよい。また水性
または油性のけん濁液、溶液、シロップ、エリキシル等
の液剤としても経口投与することができ、注射剤として
非経口的に投与することもできる。

本発明の抗潰瘍剤の投与量は疾患の程度、患者の年齢、
体重、状態及び投与方法などにもよるが、その有効成分
である化合物（１）またはその薬理的に許容しうる塩の
投与量が通常１日当たり約０．０５〜５０■／ｋｇ、と
りわけ約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇとなるような範囲で用
いるのが好ましい。

尚、本発明の有効成分である化合物（１）は不斉スルホ
キシド基に基づく光学異性体及びこれらの混合物のいず
れをも含むものである。

本発明の有効成分である化合物（１）またはその塩は、
例えば、一般式 （但し、１！ｍＡ、Ｒ’　、Ｒ”及びｎは前記と同−意
味を有する。） で示されるメルカプトイミダゾール化合物またはその塩
と一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表し、環Ｂは前記と同一意
味を有する。） で示されるトルエン化合物またはその塩とを脱酸剤（例
えば水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、ピ
リジン、トす低級アルキルアミン等）の存在下または非
存在下に反応させ、得られた一般式 （但し、環Ａ、環Ｂ、Ｒ’　、Ｒ”及びｎは前記と同一
意味を有する。） で示される化合物を例えば、メタクロロ過安息香酸、過
安息香酸等の慣用の酸化剤で処理して製することができ
る。

或いはまたイミダゾール誘導体（１）の内、Ｒ１及びＲ
２が式−（Ｃ）ＩりＱ−（ｃｔは前記と同一意味を有す
る。）で示される基を形成する化合物は一般式 （但し、Ｒｌ　ｌ及びＲ１′は互いに末端で結合して式
−（Ｃ）ｆ、）Ｑ−で示される基を形成し、環Ａ、環Ｂ
、ｑ及びｎは前記と同一意味を有する。）で示されるイ
ミダゾール誘導体またはその塩をｐ−トルエンスルホン
酸の如き有機酸あるいは塩酸、硫酸の如き無機酸等で脱
水処理し、ついで、その生成物を上記と同様に酸化して
製することもできる。

なお、上記反応で得られる新規中間体（ＩＩ）の原人、
環Ｂ上の置換基は、所望により、適宜相互変換可能であ
り、例えば、原人及び／または環Ｂ上にアミノ基を有す
る中間物（ＩＩ）は、対応するニトロ基置換体（ｎ）を
常法で還元するかまたは対応するＮ−フタルイミドもし
くはＮ−トリ低級アルキルフェニルスルホニルアミド基
置換体（■）を加水分解して製することもできる。更に
環Ａ及び／または環Ｂ上のアミノ基が低級アルカノイル
基、ホルミル基、低級アルキル基等の基で置換された中
間物（ｎ）は、対応するアミノ基置換体（ＩＩ）を慣用
の手段でさらにアシル化、アルキル化して製することも
できる。

実験例１ ｉ敗分蔓皿皿作朋 ＳＤ系雌雄性絶食ラット１群５匹）に被検化合物（３０
ｍｇ／ｋｇ）の溶液または懸濁液を経口投与し、投与１
時間後にペンタガストリン（１ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与
した。その３０分後にラットを屠殺、開腹し、幽門部を
結紮後、胃を摘出し採取した胃液の総酸度を測定し胃酸
分泌量とした。結果は第１表に示す通りであった０表中
、胃酸分泌抑制作用は対照群と投与群の総酸度の差から
、胃酸分泌を７０％以上抑制した場合を「＋十ノ、４０
〜７０％抑制した場合を「＋」で表示した。

第１表 注１）実験に際しては、後記各製造例で得た生成物を供
試化合物として使用した。（以下、実験例２においても
同じ、） 実験例２ Ｈ”　　Ｋ″ＡＴＰＡＴ Ｐアーゼトーネルソン（Ｓｉｇｒｉｓｔ−Ｎｅｌｓｏｎ
）　　らの方法〔フェプスレクーズ、ＦＥＢＳ　ＬＩ？
ＴＴＥｌ？５１９７巻１・２号１８７頁１９８６年〕に
準じて食用豚の新鮮な胃粘膜より胃酸分泌細胞を分離し
、Ｈ”／Ｋ”ＡＴＰアーゼを含むベシクルは蔗糖の不連
続密度勾配中で遠心分離することにより調製した。被検
化合物存在下における同酵素のＨ’　／に″ＡＴＰアー
ゼ活性の測定はキーリング（Ｋｅｅｌ　ｉｎｇ）　　ら
の方法〔バイオケミカル・ファーマコロジ−；　　Ｂｉ
ｏｃｈｅＩｌｉｃａｌ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏＢｙ　３
４巻１６号２９６７頁１９８５年〕に準じて行い、被検
化合物非存在下で測定したＨ”　／に″ＡＴＰアーゼ活
性との差から阻害率を算出した。次いで、被検化合物の
各添加濃度ごとの阻害率に基づいて作成した濃度・阻害
曲線から各化合物のＩＣ，。値を求めた。

結果を第２表に示した。

第２表 製造例　１ （１）　　　１−（２−ピリジル）−２−メルカプトイ
ミダゾール３．０ｇをエタノール５０ｍ１に溶解し、水
冷下、２Ｎ−水酸化す）　ＩＪウム水溶液１６．９ｍｌ
を加える。これに、ｍ−ジメチルアミノベンジルクロリ
ド塩酸塩３．８４ｇを加えて室温で２時間撹拌する。溶
媒を留去した後、残金に水を加えて酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残金を酢
酸エチル及びｎ−ヘキサン混液から再結晶することによ
り１−（２−ピリジル）−２−（３−ジメチルアミノベ
ンジルチオ）イミダゾール３．９５ｇを得る。

収率　７５％ Ｍ、ｐ、７９〜８０°Ｃ （２）　本島３．７３ｇの塩化メチレン１００ｍ１溶液
をアルゴン気流下−４０°Ｃに冷却する。

該溶液に８０％メタクロロ過安息香酸５．３２ｇを少量
ずつ添加する。同温にて１時間撹拌する。

反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
後溶媒を留去する。残金をメタノールから再結晶するこ
とにより、１−（２−ピリジル）−２−（３−（ジメチ
ルアミノ）ベンジルスルフィニル］イミダゾール１．４
８ｇを得る。

収率　５５％ Ｍ、ｐ、１７７〜１７９°Ｃ 製造例　２〜２４ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより
、下記第３表記載化合物を得る。

第３表 （但し、製造例９においてはｎは２、製造例１４におい
てはｎは１、製造例１〜８．１０〜１３．１５〜２４に
おいてはｎは０を表す。）注）： ＮＭＲはＣＤＣｌ３ 中で測定。

注）： ＮＭＲはＣＤＣｌ。

中で測定。

製造例３ １〜４９ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより
、 下記第５表記載化合物を得る。

第５表 （但し、 製造例４０においてはｎは１、 製造例３ 〜３９、 １〜４９においてはｎはＯを表す。

製造例 ２５〜３０ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより
、 下記第４表記載化合物を得る。

第４表 （但し、 ｎはＯを表す。

注）：　　ＮＭＲはＣＤＣｌ３中で測定。

製造例５０〜５７ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより
、下記第６表記載化合物を得る。

第６表 注）：　　ＮＭＲはＣＤ　Ｃ１：ｌ中で測定。

製造例５８〜，６１ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより
、下記第７表記載化合物を得る。

第７表 注）：　　ＮＭＲはＣＤＣｌ２中で測定。

注）：　　ＮＭＲはＣＤＣ１ｚ中で測定。

製造例　６２〜６３ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより
、下記第８表記載化合物を得る。

第８表 製造例　６４ （１）　　２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−
１，３ａ、４，５．６．６ａ−へキサヒドロ−６ａ−ヒ
ドロキシ−１−（２−ピリジル）シクロペンタＣｄ）イ
ミダゾール７．５３ｇを触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸とともにトルエン２００ｍ１中で１時間加熱還流する
。溶媒を留去し、残金に水を加えて炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和後、クロロホルム抽出する。抽出液を乾燥
後、溶媒を留去することにより１，４，５．６−チトラ
ヒドロー１−（２−ピリジル）−２−（２−（ジメチル
アミノ）ベンジルチオコシクロペンタ（ｄ）イミダゾー
ル３．９４ｇを得る。

収率５５％ Ｍ、ｐ、１１５〜１１７”Ｃ（酢酸エチル−ｆｉ　−ヘ
キサンから再結晶） （２）　本島を製造例１−　（２）と同様に処理するこ
とにより、１，４，５．６−チトラヒドロー１−（２−
ピリジル）−２−（２−（ジメチルアミノ）ベンジルス
ルフィニル〕シクロペンタ〔ｄ〕イミダゾールを得る。

収率７４％ Ｍ、ｐ、１３９．５〜１４１°Ｃ’（酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンから再結晶） 製造例６５〜６７ 対応原料化合物を製造例６４と同様に処理することによ
り、下記第９表記載化合物を得る。

第９表 収率　９３％ 製造例　６８ （１）　　　１−（２−ピリジル）−２−メルカプトイ
ミダゾールと２−（２，４，６−）リメチルフェニル）
スルホニルアミノベンジルクロリドとを製造例１−（１
）と同様に処理することにより１−〔２−ピリジル）−
２−（２−（２，４゜６−ドリメチルフエニル）スルホ
ニルアミノベンジルチオコイミダゾールを得る。

収率８７％ Ｍ、ｐ、１５４〜１５６°Ｃ（イソプロピルアルコール
から再結晶） （２）　本島２ｇ、アニソール２．５ｍｌ及びメタンス
ルホン酸１５ｍ１の混合物を室温で２０時間撹拌する０
反応後、水に注加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、溶媒を留去することによ
り１−（２−ピリジル）−２−（２−アミノベンジルチ
オ）イミダゾール１．１ｇを油状物として得る。

（３）　本島を製造例１−　（２）と同様に処理するこ
とにより、１−（２−ピリジル）−２−（２−アミノベ
ンジルスルフィニル）イミダゾールを得る。

Ｍ、ｐ、１４５〜１４６°Ｃ（イソプロピルアルコール
から再結晶） 製造例　６９ （１）　　１−（２−ピリジル）−２−（２−アミノベ
ンジルチオ）イミダゾール４．８ｇ、無水酢酸５ｍｌ及
びピリジン５０ｍ１の混合物を室温で１６時間撹拌する
。溶媒を留去し、残香をトルエンより結晶化させ、ろ取
することにより１−（２−ピリジル）−２−（２−アセ
チルアミノベンジルチオ）イミダゾール４．３１ｇを得
る。

収率　７８％ Ｍ、ｐ、１５０〜１５１°Ｃ（イソプロピルアルコール
から再結晶） （２）　本島を製造例１−（２）と同様に処理すること
により、１−（２−ピリジル）−２−（２−アセチルア
ミノベンジルスルフィニル）イミダゾールを得る。

Ｍ、９．１７２〜１７３°Ｃ（イソプロピルアルコール
から再結晶） 製造例　７０ （１）　　６０％水素化ナトリウム１００ｍｇをジメチ
ルホルムアミド２ｍｌに懸濁させ、これに水冷下で１−
（２−ピリジル）−２−（２−（２４，６−１−リメチ
ルフェニル）スルホニルアミノベンジルチオコイミダゾ
ール１ｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を加える。

室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル３２０ｍｇを
加え２時間撹拌する。反応液を水にあけ、遊離する油状
物を酢酸エチル抽出する。乾燥後、溶媒を留去し、残香
をシリカゲルカラムクロマト（ｌ媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝３　：　２）で精製することにより１−（２
−ピリジル）−２−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４
，６−１−リメチルフェニル）スルホニルアミノコベン
ジルチオ）イミダゾール０．７６ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１３１〜１３３°Ｃ（酢酸エチルから再結晶） （２）　本島を製造例６８−（２）と同様に処理するこ
とにより１−（２−ピリジル）−２−（２−メチルアミ
ノベンジルチオ）イミダゾールを油状物として得る。

収率　９２％ （３）　本島を製造例１−（２）と同様に処理すること
により、１−（２−ピリジル）−２−（２−メチルアミ
ノベンジルスルフィニル）イミダゾールを得る。

Ｍ、ｐ、１３５〜１３７°Ｃ（酢酸エチルから再結晶） 製造例　７１ （１）　　　２−（２−フタルイミドベンジルチオ）−
１，３ａ、４，５，６，６ａ−へキサヒドロ−６ａ−ヒ
ドロキシ−１−（２−ピリジル）シクロペンタ（ｄ）イ
ミダゾールを製造例６４−（１）と同様に処理すること
により、１，４．５．’　６テトラヒドロー１−（２−
ピリジル）−２−（２−フタルイミドベンジルチオ）シ
クロペンタ〔ｄ〕イミダゾールを得る。

Ｍ、ｐ、１９６〜１９７°Ｃ（クロロホルム−酢酸エチ
ルから再結晶） （２）　本島１．８０ｇ、抱水ヒドラジン０゜２２ｇ及
びメタノール１００ｍ１の混合物を５時間加熱還流する
。冷却後、溶媒を留去し、残金に塩化メチレンを加えて
不溶物をろ去する。ろ液を水洗、乾燥後溶媒を留去する
。残金の結晶を酢酸エチル−〇−ヘキサン混液から再結
晶することにより１，４，５．６−チトラヒドロー１−
　（２−ピリジル）　−２−（２−アミノベンジルチオ
）シクロペンタ（ｄ）イミダゾール１．０６ｇを淡黄色
板状晶として得る。

収率８３％ Ｍ、ｐ、１２１〜１２３°Ｃ （３）　本島１．０ｇ及びトリエチルアミン０３５ｇの
塩化メチレン２０ｍ１溶液に水冷下、塩化アセチルＯ，
，２７ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を滴下する。１時間
後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで水
で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残金の結晶をクロ
ロホルム−酢酸エチル混液から再結晶することにより１
，４゜５．６−チトラヒドロー１−（２−ピリジル）−
２−（２−アセチルアミノベンジルチオ）シクロペンタ
（ｄ）イミダゾール０．８３ｇを得る。

収率７４％ Ｍ、ｐ、２１４〜２１７°Ｃ（分解） （４）　本島を製造例１−（２）と同様に処理すること
により１．４．５．６−チトラヒドロー１−（２−ピリ
ジル）−２−”　（２−アセチルアミノベンジルスルフ
ィニル）シクロペンタ〔ｄ〕イミダゾールを得る。

Ｍ、ｐ、１８８〜１９１°Ｃ（分解、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンから再結晶） 製造例　７２ （１）　　　１−（４−ピリジル）−２−メルカプトイ
ミダゾールと２−フタルイミドベンジルクロリドとを製
造例１−（１）と同様に処理することにより１−（４−
ピリジル）−２−（２−フタルイミドベンジルチオ）イ
ミダゾールを得る。

Ｍ、ｐ、１４５〜１４７°Ｃ（エタノールから再結晶） （２）　本島を製造例７ｌ−（２）と同様に処理するこ
とにより１−（４−ピリジル）−２−（２−アミノベン
ジルチオ）イミダゾールを油状物として得る。

（３）　本島を製造例７１−　（３）と同様に処理する
ことにより１−（４−ピリジル）　−２−（２−アセチ
ルアミノベンジルチオ）イミダゾールを得る。

Ｍ、ｐ、１５３〜１５５°Ｃ（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶） （４）　本島を製造例１−　（２）と同様に処理するこ
とにより１−（４−ピリジル）　−２−（２−アセチル
アミノベンジルスルフィニル）イミダゾールを得る。

Ｍ、Ｐ、１４’７〜１４９°Ｃ（イソプロピルアルコー
ル−イソプロピルエーテルから再結晶）製造例７３ （１）　　　１−（２−ピリジルメチル）−２−メルカ
プトイミダゾールと２−フタルイミドベンジルクロリド
とを製造例１−（１）と同様に処理することにより１−
（２−ピリジルメチル）　−２−（２−フタルイミドベ
ンジルチオ）イミダゾールを得る。

Ｍ、ｐ、８０〜８３’Ｃ（エタノールから再結晶）（２
）　本島を製造例７ｌ−（２）と同様に処理することに
より１−（２−ピリジルメチル）−２−（２−アミノベ
ンジルチオ）イミダゾールを油状物として得る。

（３）　本島を製造例１−　（２）と同様に処理するこ
とにより、１−（２−ピリジルメチル）−２−（２−ア
ミノベンジルスルフィニル）イミダゾールを得る。

製造例　７４ （１）　　ｏ−（１−ピロリル）ベンジルアルコフル２
．１７ｇ及びトリエチルアミン２．１４ｇをテトラヒド
ロフラン１０ｍ１に溶解し、アルゴン気流下で一５０°
Ｃに冷却する。これにｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサ
ン溶液（１５％）１０゜４ｍｌを加えて１０分間反応後
、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３．１１ｇのテトラ
ヒドロフラン１０ｍ１溶液を滴下する。−２０°Ｃまで
昇温しトリエチルアミン４．２８ｇを加えたのち、１−
（６−メドキシー２−ピリジル）−２−メルカプトイミ
ダゾール２．０ｇのテトラヒドロフラン溶液を加える。

１時間で室温にもどし、水を加えて酢酸エチル抽出し、
乾燥後、溶媒を留去する。

残香の油状物をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン−１：３）で精製することにより
、１−（６−メドキシー２−ピリジル）−２−（２−（
１−ピロリル）ベンジルチオコイミダゾール３．０７ｇ
を無色油状物として得る。

収率　８８％ Ｍａｓｓ（＋ｍ／ｅ）：３６２（Ｍ　’″）（２）　本
島を製造例１−（２＞と同様に処理することにより、１
−（６−メドキシー２−ピリジル）−２−（２−（１−
ピロリル）ベンジルスルフィニルコイミダゾールを得る
。

Ｍ、ｐ、１１２〜１１４°Ｃ（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶） 製造例７５〜７９ 対応原料化合物を製造例７４と同様に処理することによ
り、下記第１０表記載化合物を得る。

第１０表 （但し、ｎはＯを表す。） 注）：　　ＮＭＲはＣＤＣＩｔ中で測定。

製造例　８０ （１）　　　１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−２−
（２−（ジメチルアミノ）ベンジルチオ）イミダゾール
１９．６ｇを濃塩酸−７０％エタノール（１：５）の混
液４００ｄに溶解する。該溶液に８０°Ｃにて塩化第一
スズ・２水和物８２．７ｇの水１００ｄ溶液を滴下し、
同温にて１時間撹拌後、水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性とし、不溶物をろ去する。ろ液を酢酸エチルで抽
出し、水洗、乾燥後溶媒を留去する。残香をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム−メタ
ノール（３０：１））で精製し、エーテルで結晶化した
後結晶をろ取することにより、１−（５−アミノ−２−
ピリジル）−２−（２−（ジメチルアミノ）ベンジルチ
オコイミダゾール６゜２７ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　１３４〜１３８°Ｃ （２）　本島を製造例１−（２）と同様に処理すること
により、１−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−［２
−（ジメチルアミノ）ベンジルスルフィニルコイミダゾ
ールを得る。

Ｍ、ｐ、　　　ｔ４ｏ〜１４３°Ｃ（エタノール−エー
テルから再結晶） 製造例　８１ （１）　　　１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−２−
メルカプトイミダゾールと２−モルホリノベンジルクロ
リドとを製造例１−（１）と同様に処理することにより
、１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−２−（２−モル
ホリノベンジルチオ）イミダゾールを得る。

Ｍ、ｐ、　　　１９９〜２０２°Ｃ（クロロホルム−ｎ
−ヘキサンから再結晶） （２）　本島７．９５ｇを酢酸１２０ｍ１に溶解し、１
０％パラジウム−炭素２．５ｇを加えて常温常圧上接触
還元する。反応後、触媒をろ去し、溶媒を留去する。残
香に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
て析出する結晶をろ取し、クロロホルム−ｎ−ヘキサン
混液から再結晶することにより１−（５−アミノ−２−
ピリジル）−２−（２−モルホリノベンジルチオ）イミ
ダゾール５．９２ｇを得る。

収率　８１％ Ｍ、ｐ、　　　１７８〜１８１°Ｃ （３）　本島を製造例１−　（２）と同様に処理するこ
とにより、１−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−（
２−モルホリノベンジルスルフィニル）イミダゾールを
得る。

Ｍ、ｐ、　　　１９０〜１９２°Ｃ（分解、クロロボル
ム−ｎ−ヘキサンから再結晶） 製造例　８２ （１）　　　１−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−
（２−モルホリノベンジルチオ）イミダゾールを製造例
７ｌ−（３）と同様に処理することにより、１−（５−
アセチルアミノ−２−ピリジル＞　−２−（２−モルホ
リノベンジルチオ）イミダゾールを得る。

収率　７８％ Ｍ、ｐ、１６４〜１６７°Ｃ（クロロホルム−〇−へキ
サンから再結晶） （２）　本島を製造例１−（２）と同様に処理すること
により、１−（５−アセチルアミノ−２−ビリジル）−
２−（２−モルホリノベンジルスルフィニル）イミダゾ
ールを得る。

Ｍ、ｐ、　　　２０７〜２０９”Ｃ（分解、クロロホル
ム−ｎ−ヘキサンから再結晶） 製造例８３〜８６ 対応原料化合物を製造例１−　（１）、８１−　（２Ｌ
　７１−　（３）及び１−（２）と同様に処理すること
により、下記第１１表記載化合物を得る。

第１１表 （但し、ｎは０を表す、） 製造例　８７ （１）　　　１−（２−ピリジルメチル）−２−（２−
アミノベンジルチオ）イミダゾールを製造例７ｌ−（３
）と同様に処理することにより、１−（２−ピリジルメ
チル）−２−（２−アセチルアミノベンジルチオ）イミ
ダゾールを得る。

（２）　本島を製造例Ｌ−（２）と同様に処理すること
により、１−（２−ピリジルメチル）−２−（２−アセ
チルアミノベンジルスルフィニル）イミダゾールを得る
。

Ｍ、ｐ、１４６〜１４８°Ｃ（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶） 製造例８８ （１）　　　１−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−
（２−（ジメチルアミノ）ベンジルチオコイミダゾール
０．９８ｇ、　　トリエチルアミン１ｄ及び塩化メチレ
ン３０ｄの混合物に水冷下、アセチルクロリド０．２６
ｄを滴下する。該混合物を同温にて２時間撹拌後、水及
び飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、乾燥後
溶媒を留去する。残香をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔溶媒：クロロホルム−メタノール（３０：１）
で精製し、イソプロピルエーテルで結晶化した後結晶を
ろ取することにより、１−〔５−アセチルアミノ−２−
ピリジル）−２−（２−（ジメチルアミノ）ベンジルチ
オコイミダゾール０．８２ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　１３７〜１３９°Ｃ （２）　本島を製造例１−（２）と同様に処理すること
により、１−（５−アセチルアミノ−２−ピリジル’）
−２−（２−（ジメチルアミノ）ベンジルスルフィニル
〕イミダゾールヲ得る。

Ｍ、ｐ、　　１６８〜１７０°Ｃ（エタノール−エーテ
ルから再結晶） 製造例　８９ （１）　ギ酸２．５ｍｌに無水酢酸１．４ｇを加え、６
０°Ｃで３０分間加温する。この溶液を氷冷し、１−（
４，６−シメチルー２−ピリジル）−２−（２−アミノ
ベンジルチオ）イミダゾール１．０７ｇのギ酸４ｍｌ溶
液を加え、室温で１時間撹拌する。反応後、溶媒を留去
し、残香に水を加え、炭酸カリウムでアルカリ性とする
。酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後溶媒を留去する
。

残香をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１′：１）で精製する。得られた粗結晶
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶することに
より１−（４，６−シメチルー２−ピリジル）−２−（
２−ホルミルアミノベンジルチオ）イミダゾール０．６
４ｇを得る。

収率５５％ Ｍ、ｐ、１２４〜１２６．５°Ｃ （２）　本島を製造例１−　（２）と同様に処理するこ
とにより、１−（４，６−シメチルー２−ピリジル）−
２−（２−ホルミルアミノベンジルスルフィニル）イミ
ダゾールを得る。

Ｍ、ｐ、　　　１６０〜１６２°Ｃ（分解、塩化メチレ
ン−ｎ−ヘキサンから再結晶） 製造例　９０ （１）　　　１−（２−ピリ、ジル）−２−（２−アミ
ノベンジルチオ）イミダゾール１．１ｇのピリジン１０
ｍ１溶液に無水プロピオン酸０．７ｇを加え、室温で１
夜撹拌する。反応後、溶媒を留去して、得られた油状物
をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝２　：　１）で精製後、イソプロピルアルコ
ール−イソプロピルエーテル混液から再結晶することに
より１−（２−ピリジル）−２−（２−プロピオニルア
ミノベンジルチオ）イミダゾール１．１ｇを得る。

収率　８３％ Ｍ、ｐ、９８〜１００°Ｃ （２）　本島を製造例１−（２）と同様に処理すること
により、■−（２−ピリジル）−−２−（２−プロピオ
ニルアミノベンジルスルフィニル）イミダゾールを得る
。

Ｍ、ｐ、１５５〜１５６°Ｃ（クロロホルム−イソプロ
ピルエーテルから再結晶） 製造例　９１ （１）　　　１−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−
２−（２−（ジメチルアミノ）ペンジルチオ〕イミダゾ
ール２．９４ｇ及びトリエチルアミン３．７６ｍ１の塩
化メチレン１００ｍ１溶液に水冷下で塩化アセチル０．
９６ｍ１を滴下する。２時間後、反応液を水洗、乾燥後
溶媒を留去する。

残香をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホルム
：アセトン＝３０：１）で精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン混液から再結晶することにより１−（３−アセト
キシ−２−ピリジル）−２＝〔２−（ジメチルアミノ）
ベンジルチオコイミダゾール２．０８ｇを無色針状晶と
して得る。

収率　６３％ Ｍ、ｐ、８５〜８７°Ｃ （２）　本島を製造例１−（２）と同様に処理すること
により、１−（３−アセトキシ−２−ピリジル）−２−
（２−（ジメチルアミノ）ヘンシルスルフィニル）イミ
ダゾールを油状物として得る。

製造例　９２ （１）　　　１−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−
２−（２−モルホリノベンジルチオ）イミダゾールを製
造例９１と同様に処理して１−　（３−アセトキシ−２
−ピリジル）−２−（２−モルホリノベンジルスルフィ
ニル）イミダゾールを得る。

Ｍ、ｐ、１０４〜１０７°Ｃ（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液から再結晶） 製造例　９３ （１）　　　１−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−
２−［２−（ジメチルアミノ）ベンジルチオ）イミダゾ
ール３．２６ｇをジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶
解し、これに６０％水素化ナトリウム０．４８ｇを添加
する。２０分間室温で撹拌後臭化イソプロピル１．３ｍ
ｌを滴下し、室温で１７時間撹拌する。反応液を氷水に
注ぎ、酢酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶媒
を留去する。残香を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から
再結晶することにより１−（３−イソプロポキシ−２−
ピリジル）−２−（２−（ジメチルアミノ）ベンジルチ
オコイミダゾール２．４７ｇを得る。

収率　６７％ Ｍ、ｐ、８５〜８７°Ｃ （２）　本島を製造例１−　（２）と同様に処理するこ
とにより、１−（３−イソプロポキシ−２ピリジル）−
２−（２−（ジメチルアミノ）ベンジルスルフィニルコ
イミダゾールを油状物として得る。

製造例９４ １−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−２＝（２−モ
ルホリノベンジルチオ）イミダゾールを製造例９３と同
様に処理することにより１−（３イソプロポキシ−２−
ピリジル）−２−（２モルホリノベンジルスルフィニル
）イミダゾールを得る。

Ｍ、ｐ、１２０〜１２２°Ｃ（酢酸エチル−１−ヘキサ
ン混液から再結晶） （原料化合物の調製） 参考例　１ （１）２−アミノピリジン３．７６ｇ、２．２−ジェト
キシエチルイソチオシアネート７ｇをトルエン中還流す
る。溶媒を留去し、残香を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
液から再結晶してＮ−（２２−ジェトキシエチル）−Ｎ
’−（２−ピリジル）チオウレア９ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　１２６〜１２８°Ｃ （２）上記（１）の生成物８．９４ｇと濃塩酸少量の酢
酸溶液を還流後溶媒を留去する。残香を水に溶解し、炭
酸水素ナトリウムを加え、析出晶をろ取して１−（２−
ピリジル）−２−メルカプトイミダゾール４．９１ｇを
得る。

Ｍ、ｐ、　　　１５９〜１６１°Ｃ（イソプロピルアル
コール−イソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結
晶） 参考例　２〜２４ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより
、下記第１２表記載化合物を得る。

第１２表 （但し、参考例２においてはｎはｌ、参考例３〜２３に
おいてはｎはＯ１参考例２４においてはｎは２を表し、
Ｒ１及びＲｚはともに水素原子、Ｒａはエチル基、Ｚは
硫黄原子を表す。） 参考例　２５ （１）水素化ホウ素ナトリウム３４．０５ｇのテトラヒ
ドロフラン懸濁液にＯ−ジメチルカルバモイル安息香酸
５７．９６ｇのテトラヒドロフラン溶液を滴下する。室
温で反応後、三フッ化ホウ素エーテラート１７０．３ｇ
を滴下し、還流する。今後、蓚酸５４ｇの水−メタノー
ル混液を加え、更に還流する。反応液を濃縮し、アルカ
リ性条件下酢酸エチル抽出する。抽出液から溶媒を留去
し、残香を減圧蒸溜して０−ジメチルアミノメチルベン
ジルアルコール１９．０４ｇを得る。

Ｂ、ｐ、１０６〜１０９°Ｃ（４ｍｍＨｇ）（２）本島
２．９ｇの塩化メチレン溶液に塩化チオニル２．８９ｇ
を滴下する。室温で反応後反応液をエーテルで希釈し、
析出晶をろ取して、０−ジメチルアミノメチルベンジル
クロリド塩酸塩３．７８ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１４３〜１４７℃ 参考例　２６ 水素化リチウムアルミニウム２．４ｇのエーテル懸濁液
に水冷下、ｏ−（１−ピロリル）安息香酸エチル９ｇの
エーテル溶液を滴下し、反応させる。水冷下、水及び硫
酸ナトリウム水溶液を加えて不溶物をろ去後、溶媒を留
去し、残香を減圧蒸留してｏ−（１−ピロリル）ベンジ
ルアルコール６．３ｇを得る。

Ｂ、ｐ、　１２０−１３５°Ｃ（３−４ｍｍＨｇ）参考
例　２７ （１）　　２−アミノシクロヘキサノン塩酸塩６８２ｇ
、２−ビリジルインチオシアネートニ量体６．２１ｇ及
びトルエン１００ｍ１の混合物を加熱撹拌する。内温を
５０°Ｃに下げ、トリエチルアミン４．６１ｇを滴下し
たのちさらに反応を続ける。反応液に水を加え、酢酸エ
チル抽出する。

抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去するこ
とによりＮ−（２−ピリジル）　−Ｎ’　−（２−オキ
ソシクロヘキシル）チオウレア８，２ｇを得る。

収率７２％ Ｍ、ｐ、１４９〜１５１°Ｃ （２）　本島を製造例６４−（１）と同様に処理するこ
とにより２−メルカプト−１＝（２−ピリジル）−４，
５，６，７−チトラヒドロペンズイミダゾールを得る。

収率９４％ Ｍ、ｐ、２０３〜２０４°Ｃ（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶） 参考例　２日 ２−アミノシクロペンタノン塩酸塩を参考例２７−（１
）と同様に処理することにより２−メルカプト−１，３
ａ、４，５，６．６ａ−ヘキサヒドロ−６ａ−ヒドロキ
シ−１−（２−ピリジル）シクロペンタ（ｄ）イミダゾ
ールを得る。

収率５５％ Ｍ、Ｔ）、１２６〜１２７°Ｃ 参考例　２９〜３３ ２−メルカプト−１，３ａ、４，５，６．６ａへキサヒ
ドロ−６ａ−ヒドロキシ−１−（２−ピリジル）シクロ
ペンタ（ｄ）イミダゾールと対応原料化合物とを製造例
１−（１）と同様に処理することにより、下記第１３表
記載化合物を得る。

第１３表 参考例　３４ （１）　　Ｑ−フルオロ安息香酸エチル２４．２ｇとイ
ミダゾール９．８ｇを水素化ナトリウムの存在下加熱し
て０−イミダゾリル安息香酸エチル２３ｇを得る。

Ｂ、ｐ、１６５〜１６７°Ｃ（２ｍｍＨｇ）（２）　本
島５ｇを参考例２６と同様に処理して０−イミダゾリル
ベンジルアルコール３．４ｇを得る。

（３）　本島３．４ｇを参考例２５−（２）と同様に処
理して０−イミダゾリルベンジルクロリド塩酸塩３．３
ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１６０〜１６１°Ｃ（エタノール−エーテルか
ら再結晶）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （但し、環Ａは置換または非置換ピリジル基、環Ｂは置
   換または非置換フェニル基を表し、Ｒ＾１及びＲ＾２は
   ともに水素原子であるかまたは互いに末端で結合して式
   −（ＣＨ＿２）＿ｑ−で示される基を形成し、ｎは０、
   １または２、ｑは３または４を表す。 で示されるイミダゾール誘導体またはその薬理的に許容
   しうる塩を有効成分として含有する抗潰瘍剤。 ２、環Ａがハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、フェニル低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ
   基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルカノイルオキ
   シ基、シアニド基、トリハロゲノ低級アルキル基、トリ
   ハロゲノ低級アルコキシ基及び水酸基から選ばれる１つ
   または２つの基で置換されていてもよい２−、または４
   −ピリジル基；環Ｂがアミノ基、モノ−またはジ−低級
   アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、シクロ
   アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基及び含窒素５〜６
   員環複素単環式基から選ばれる基で置換されていてもよ
   いフェニル基である請求項１記載の抗潰瘍剤。 ３、環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニ
   ル低級アルコキシ基、アミノ基及び低級アルカノイルア
   ミノ基から選ばれる１つまたは２つの基で置換されてい
   てもよい２−、または４−ピリジル基；環Ｂがアミノ基
   、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基、低級アルカ
   ノイルアミノ基、ホルミルアミノ基及び含窒素５〜６員
   環複素単環式基から選ばれる基で置換されていてもよい
   フェニル基であり、Ｒ＾１及びＲ＾２はともに水素原子
   であるかまたは互いに末端で結合してトリメチレン基を
   形成する請求項１記載の抗潰瘍剤。 ４、環Ａが低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選
   ばれる１つまたは２つの基で置換されていてもよい２−
   、または４−ピリジル基；環Ｂがアミノ基、モノ−また
   はジ−低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ
   基、モルホリノ基、ピペリジノ基及びピロリル基から選
   ばれる基で置換されたフェニル基である請求項３記載の
   抗潰瘍剤。 ５、環Ａが低級アルキル基で置換されていてもよい２−
   ピリジル基；環Ｂがアミノ基、モノ−またはジ−低級ア
   ルキルアミノ基及びピロリル基から選ばれる基で置換さ
   れたフェニル基である請求項３記載の抗潰瘍剤。 ６、ｎが０である請求項１〜５記載の抗潰瘍剤。 ７、環Ａがメチル基で置換された２−ピリジル基；環Ｂ
   がアミノ基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基か
   ら選ばれる基で置換されたフェニル基であり、Ｒ＾１及
   びＲ＾２はともに水素原子であり、ｎが０である請求項
   １記載の抗潰瘍剤。