ES2258975T3 - Dihidrobenzodiazepinas y su utilizacion en el tratamiento de dislipidemias. - Google Patents
Dihidrobenzodiazepinas y su utilizacion en el tratamiento de dislipidemias.Info
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Abstract
Derivado de benzodiazepina de **fórmula**, en la que la línea en trazos discontinuos indica la presencia, eventual, de un doble enlace; R1 representa alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado, alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado, halógeno, nitro, hidroxi, o arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) (eventualmente substituido por alquilo (con 1 a 10 átomos de carbono) eventualmente halogenado, alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado, halógeno, nitro o hidroxi); n representa 0, 1, 2, 3 o 4; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, hidrógeno; alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado; alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); heteroarilo; o heteroaril- alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); ariloxi (con 6 a 18 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono); heteroariloxi; o heteroaril-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono); en los que las partes arilo y heteroarilo de estos radicales están substituidas, eventualmente, por halógeno, por alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por nitro y por hidroxi.
Description
Dihidrobenzodiazepinas y su utilización en el
tratamiento de dislipidemias.
La presente invención se refiere a
dihidrobenzodiazepinas utilizables en el tratamiento de
dislipidemias, de la aterosclerosis, de la diabetes y de sus
complicaciones.
La enfermedad cardiovascular sigue siendo en la
mayor parte de los países una de las principales enfermedades y la
causa principal de mortalidad. Aproximadamente un tercio de los
hombres desarrollan una enfermedad cardiovascular mayor antes de la
edad de 60 años, las mujeres presentan un riesgo inferior (relación
1 a 10). Con la edad (después de los 65 años, las mujeres se vuelven
tan vulnerables a las enfermedades cardiovasculares como los
hombres), esta enfermedad se extiende todavía más. Las enfermedades
vasculares, como la enfermedad coronaria, el accidente vascular
cerebral, la restenosis y la enfermedad vascular periférica siguen
siendo la primera causa de mortalidad y de incapacidad en el mundo
entero.
Mientras que el régimen alimentario y el estilo
de vida pueden acelerar el desarrollo de enfermedades
cardiovasculares, una predisposición genética, que conduce a
dislipidemias, es un factor significativo en los accidentes
cardiovasculares y en las defunciones. El desarrollo de la
aterosclerosis parece estar relacionado principalmente con la
dislipidemia, lo que significa niveles anómalos de lipoproteínas en
el plasma sanguíneo. Esta disfunción es particularmente evidente en
la enfermedad coronaria, la diabetes y la obesidad.
El concepto destinado a explicar el desarrollo
de la aterosclerosis ha sido orientado, principalmente, hacia el
metabolismo del colesterol y hacia el metabolismo de los
triglicéridos.
En el caso de los seres humanos, la
hipertrigliceridemia es una afección relativamente común con el 10%
de los hombres de 35 hasta 39 años que presentan concentraciones
plasmáticas mayores que 250 mg/dl (LaRosa J.C., L.E. Chambless, M.H.
Criqui, I.D. Frantz, C.J. Glueck, G. Heiss, and J.A. Morisson, 1986,
Circulation 73: Suppl. 1.12-29). En el caso
de ciertos individuos, la perturbación es de origen genético pero es
predominante por otras causas secundarias, tales como el consumo
excesivo de alcohol, la obesidad, la diabetes o el
hipotiroidismo.
Las causas genéticas, claramente identificadas,
de la hipertrigliceridemia son la homocigotia para alelos
disfuncionales de la LPL o de la apo CII [Fojo S.S., J.L. de Gennes,
U. Beisiegel, G. Baggio, S.F. Stahlenhoef, J.D. Brunzell, and H.B.
Brewer, Jr 1991. Adv. Exp. Med. Biol. 285 : 329-333
; Brunzell, J.D. 1995. In the Metabolic Basis of Inherited Disease,
6th ed. C. Scriver, A. Sly and D. Valle, editors. Mc
Graw-Hill, Inc., New York.
1913-1932.]. Sin embargo, estas condiciones no se
presentan más que en un caso entre un millón y son consideradas como
raras. Existen pruebas, procedentes de estudios realizados con seres
humanos y con ratones deficientes en LPL [Brunzell, J.D. 1995. In
the Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed. C. Scriver, A. Sly
and D. Valle, editors. Mc Graw-Hill, Inc., New York.
1913-1932 ; Coleman T., et al. 1995. J.
Biol. Chem. 270 : 12518-12525 ;
Aalto-Setälä K., Weinstock P.H., Bisgaier C.L., Lin
Wu, Smith J.D. and Breslow J.L., 1996. Journal of Lipid Research,
37, 1802-1811] que demuestran que la heterocigotia
para un alelo disfuncional de la LPL puede contribuir a la
hipertrigliceridemia con, sin embargo, una frecuencia de aparición
pequeña en la población. La concentración plasmática de
apolipoproteína CIII (apo CIII), regulada por la expresión del gen
apo CIII, asociada o no a una causa secundaria, puede ser una nueva
y más frecuente causa de hipertrigliceridemia en los seres humanos
[Weinstock P.H., C.L. Bisgaier, K. Aalto-Setälä, H.
Radner, R. Ramakrishnan, S. Levak-Frank, A.D.
Essenburg, R. Zechner, and J.L. Breslow, 1995. J.Clin. Invest. 96:
2555-2568].
La apo CIII es un componente de las
lipoproteínas de densidad muy baja (very low density lipoproteins o
VLDL), de los quilomicrones y de las lipoproteínas de elevada
densidad (high density lipoproteins o HDL).
Numerosos estudios muestran que la apo CIII
juega un papel importante en el metabolismo de las lipoproteínas
ricas en triglicéridos (TGRL). Estudios clínicos muestran una fuerte
correlación entre la apo CIII plasmática y la concentración en
triglicéridos [Schonfeld. G., P.K. George, J. Miller, P. Reilly, and
J. Witztum, 1979. 28 : 1001-1010; Shoulders C.C.,
et al. 1991. Atherosclerosis 87 : 239-247; Le
N-A., J.C. Gibson, and H.N. Ginsberg, 1988. J. Lipid
Res. 29: 669-677]. Además, estudios epidemiológicos
muestran una asociación entre ciertos alelos de la apo CIII y la
concentración en triglicéridos [Rees A., J. Stocks, C.R. Sharpe,
M.A. Vella. C.C. Shoulders, J. Katz, N.I. Jowett, F.E. Baralle, and
D.J. Galton, 1985 J. Clin. Invest. 76 : 1090-1095;
Aalto-_Setälä, et al. 1987. Atherosclerosis
66 : 145-152; Tas, S. 1989. Clin. Chem. 35 :
256-259; Ordovas J.M., et al. 1991.
Atherosclerosis 87 : 75-86; Ahn, Y.I., et al.
1991. Hum. Hered 41 : 281-289: Zeng Q., M.
Dammerman, Y. Takada, A. Matsunage, J.I. Breslow and J. Sasaki,
1994. Hum. Genet 95 : 371-375].
La apo CIII tiene la capacidad de inhibir la
actividad de la lipoproteínalipasa (LPL) [C.S. Wang, W.J. Mc
Connathy, H.U. Kloer and P. Alaupovic, J. Clin. Invest., 75, 384
(1984)] y de disminuir la eliminación de los "remanentes" de
las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TGRL) por la vía de los
receptores de la apolipoproteína E [F. Shelburne, J. Hanks, W.
Meyers and S. Quarfordt, J. Clin. Invest., 65, 652 (1980); E.
Windler and R.J. Havel, J. Lipid Res., 26. 556, (1985)]. En el caso
de los pacientes deficientes en apo CIII, el catabolismo de los TGRL
está acelerado [H. N. Ginsberg, N.A. Le, I.A. Goldberg, J.C. Gibson,
A. Rubinstein, P. Wang-Iverson, R. Norum and W.V.
Brown, J. Clin. Invest., 78, 1287 (1986)]. A la inversa, la
sobreexpresión de la apo CIII humana en ratones transgénicos está
asociada con una hipertrigliceridemia severa [Y. Ito, N. Azrolan, A.
O'Connell, A. Walsh and J.L. Breslow, Science, 249, 790 (1990)].
Mediante estos mecanismos, la apo CIII entraña
la reducción del catabolismo de los TGRL que conducen a un aumento
de la concentración en triglicéridos. La reducción de la
concentración plasmática de apo CIII parecería por lo tanto que
tendría un cierto interés puesto que la disminución de la
trigliceridemia es buscada como objetivo terapéutico en el caso de
las poblaciones de riesgo.
Los compuestos de la invención son
dihidrobenzodiazepinas capaces de disminuir la secreción de apo
CIII.
Los compuestos de la invención tienen por
fórmula I:
en la
que
la línea en trazos discontinuos
indica la presencia, eventual, de un doble
enlace;
- R_{1}
- representa alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado, alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado, halógeno, nitro, hidroxi, o arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) (eventualmente substituido por alquilo (con 1 a 10 átomos de carbono) eventualmente halogenado, alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado, halógeno, nitro o hidroxi);
- n
- representa 0, 1, 2, 3 o 4;
R_{2} y R_{3} representan,
independientemente entre sí, hidrógeno; alquilo (con 1 a 18 átomos
de carbono) eventualmente halogenado; alcoxi (con 1 a 18 átomos de
carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18
átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de
carbono); heteroarilo; o heteroaril-alquilo (con 1 a
12 átomos de carbono); ariloxi (con 6 a 18 átomos de carbono);
arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alcoxi (con 1 a
12 átomos de carbono); heteroariloxi; o
heteroaril-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono); en
los que las partes arilo y heteroarilo de estos radicales están
substituidas, eventualmente, por halógeno, por alcoxi (con 1 a 12
átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alquilo (con 1 a 12
átomos de carbono) eventualmente halogenado, por nitro y por
hidroxi;
- X
- representa S, O o -NT donde T representa un átomo de hidrógeno, alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) o arilcarbonilo (con 6 a 18 átomos de carbono);
R_{4} y R_{5} forman, en
conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}- en el que CR_{6} está
enlazado con X y en el
que:
- R_{6}
- representa un átomo de hidrógeno; alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono); cicloalquilo (con 3 a 12 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono); carboxi-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); heteroarilo; arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); y heteroaril-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); en los que las partes arilo y heteroarilo de estos radicales están substituidas, eventualmente, por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), por alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono), por hidroxi, por nitro, por halógeno o por di-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono)fosforil-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono);
- R_{7}
- representa un átomo de hidrógeno; hidroxi; di-alquilamino (con 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado; carboxi; carboxi-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente substituido por amino; alcoxicarbonilo (con 1 a 12 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), heteroarilo; arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); o heteroarilo-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) condensado con un heterociclo insaturado, eventualmente substituido en la parte heterociclo por oxo; cicloalquilo (con 3 a 12 átomos de carbono);
en los que las partes arilo, heterociclo,
cicloalquilo y heteroarilo de estos radicales están substituidas,
eventualmente, por halógeno; por hidroxi; por
hidroxi-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono); por
alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado; por
alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado; por
carboxi; por alcoxicarbonilo (con 1 a 12 átomos de carbono); por
nitro; por ciano; por ciano-alquilo (con 1 a 18
átomos de carbono); por alquilcarboniloxi (con 1 a 18 átomos de
carbono); por alquileno (con 2 a 12 átomos de carbono); por
alquilendioxi (con 1 a 12 átomos de carbono); por alquiltio (con 1 a
12 átomos de carbono); por ariltio (con 6 a 18 átomos de carbono)
eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su tal
como se definen a continuación; por di-alquilamino
(con 1 a 12 átomos de carbono); por un grupo de fórmula:
en la que p = 0, 1, 2, 3 o 4 y
donde St representa arilo (con 6 a 18 átomos de carbono);
-alk-Cy-NH-SO_{2}-Ar
donde alk representa alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), Cy
representa cicloalquilo (con 3 a 12 átomos de carbono) eventualmente
substituido por uno o varios substituyentes Su como los que se
definen a continuación y Ar representa arilo (con 6 a 18 átomos de
carbono) eventualmente substituido por uno o varios substituyentes
Su tales como los que se han definido a continuación;
-Cy-alk-NH-SO_{2}-Ar
donde Cy, alk y Ar son como se han definido anteriormente;
-alk-Cy donde alk y Cy son tales como se han
definido anteriormente;
-alk-Cy-alk'-NH-CO-alk''
donde alk y Cy son tales como se han definido anteriormente y alk',
alk'' representan, independientemente, alquilo (con 1 a 12 átomos
de carbono); di-alcoxi (con 1 a 12 átomos de
carbono)fosforil-alquilo (con 1 a 12 átomos
de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente
substituido por uno o varios substituyentes Su tales como los que se
han definido a continuación; ariloxi (con 6 a 18 átomos de carbono)
eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su tales
como los que se han definido a continuación; arilcarbonilo (con 6 a
18 átomos de carbono) eventualmente substituidos por uno o varios
substituyentes Su tales como los que se han definido a
continuación; arilsulfonilo (con 6 a 18 átomos de carbono)
eventualmente substituidos por uno o varios substituyentes Su tales
como los que se han definido a continuación; arilo (con 6 a 18
átomos de carbono)-alcoxi (con 1 a 12 átomos de
carbono), cuya parte arilo está substituida, eventualmente, por uno
o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a
continuación; heterociclo saturado eventualmente substituido por uno
o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a
continuación; arilo (con 6 a 18 átomos de
carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono)
eventualmente substituidos por uno o varios substituyentes Su tales
como los que se han definido a
continuación;
Su se elige entre hidroxi, halógeno, ciano,
nitro, alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente
halogenado y alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente
halogenado;
o bien R_{6} y R_{7} forman en conjunto una
cadena alquileno con 3 a 12 átomos de carbono eventualmente
interrumpida por un átomo de nitrógeno que está substituido,
eventualmente, por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) o por
arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) o por arilo (con 6 a 18 átomos
de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono),
estando condensado eventualmente el ciclo formado por
CR_{6}=CR_{7} con arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) (estando
substituidas eventualmente las partes arilo de estos radicales por
halógeno, por nitro, por hidroxi, por alquilo (con 1 a 12 átomos de
carbono) eventualmente halogenado o por alcoxi (con 1 a 12 átomos
de carbono) eventualmente halogenado);
y sus sales farmacéuticamente aceptables con
ácidos o con bases, entendiéndose que los compuestos siguientes
quedan excluidos del ámbito de la invención:
(a) X = S; n = 0; R_{2} representa metilo y
R_{3} representa un átomo de hidrógeno; R_{4} y R_{5} forman
en conjunto el grupo -CR_{6}=CR_{7}- en el que CR_{6} está
enlazado con X, R_{6} y R_{7} forman en conjunto una cadena
-(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}- o bien R_{6}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo propilo y R_{7} es un
grupo fenilo eventualmente substituido por -OCH_{3} o un grupo
hidroxi.
Debe entenderse que los compuestos de fórmula I,
en los cuales X = S; n = 0; R_{2} representa metilo y R_{3}
representa un átomo de hidrógeno; R_{4} y R_{5} forman en
conjunto el grupo -CR_{6}=CR_{7}- en el que CR_{6} está
enlazado con X, R_{6} y R_{7} forman en conjunto una cadena
-(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}- o bien R_{6}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo propilo y R_{7} es un
grupo fenilo eventualmente substituido por -OCH_{3} o un grupo
hidroxi, están excluidos del ámbito de la invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables con
ácidos o con bases de los compuestos de fórmula I forman,
igualmente, parte de la invención.
La publicación J. Heterocycl. Chem. 1969, 6 (4),
491 describe derivados de benzodiazepina que presentan una
estructura análoga a la del tetramisol (clorhidrato de
DL-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol),
que es un potente agente antielmíntico. Entre estos compuestos,
quedan excluidos del ámbito de la invención, por renuncia a su
reivindicación, aquellos cuya estructura responde a la fórmula I
anterior.
La invención se refiere, no solamente a los
compuestos de fórmula I, sino también a sus sales.
Cuando el compuesto de fórmula I comprenda una
función ácido, y, por ejemplo, una función carboxílica, ésta podrá
formar una sal con una base mineral u orgánica.
A título de ejemplo de sales con bases orgánicas
o minerales, se pueden citar las sales formadas con metales y,
principalmente, con metales alcalinos, alcalinotérreos y de
transición (tales como el sodio, el potasio, el calcio, el
magnesio, el aluminio), o con bases como el amoníaco o con aminas
secundarias o terciarias (tales como la dietilamina, la
trietilamina, la piperidina, la piperazina, la morfolina) o con
aminoácidos básicos, o con osaminas (tales como la meglumina) o con
aminoalcoholes (tal como el
3-amino-butanol y el
2-aminoetanol).
Cuando el compuesto de la fórmula I comprenda
una función básica, y por ejemplo un átomo de nitrógeno, éste podrá
formar una sal con un ácido orgánico o mineral.
Las sales con los ácidos orgánicos o minerales
son, por ejemplo, los clorhidratos, los bromohidratos, los
sulfatos, los hidrógenosulfatos, los dihidrógenofosfatos, los
citratos, los maleatos, los fumaratos, los
2-naftalenosulfonatos y los
paratoluenosulfonatos.
La invención cubre, igualmente, las sales que
permitan una separación o una cristalización conveniente de los
compuestos de fórmula I tales como el ácido pícrico, el ácido
oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo el ácido
tartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido mandélico o el
ácido alcanforsulfónico.
La fórmula I engloba todos los tipos de isómeros
geométricos y de estereoisómeros de los compuestos de fórmula I.
Según la invención, el término "alquilo"
designa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que comprenda,
preferentemente, de 1 a 18 átomos de carbono, preferentemente de 1 a
12 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 10 y, principalmente, de 1
a 6. Ejemplos de los mismos son, principalmente, los grupos metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-butilo, isobutilo,
pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo,
heptadecilo u octadecilo.
El término "alcoxi"·designa un grupo
alquilo tal como se ha definido anteriormente enlazado con un átomo
de oxígeno. Ejemplos de los mismos son los radicales metoxi, etoxi,
isopropiloxi, butoxi y hexiloxi.
Se entenderá por "eventualmente halogenado"
substituido eventualmente por uno o varios átomos de halógeno.
Cuando el grupo alquilo esté eventualmente
halogenado, será preferible que represente perflúoralquilo y,
principalmente, pentaflúoretilo o triflúormetilo.
Cuando el grupo alcoxi esté halogenado, será
preferente que represente -O-CHF_{2} o que esté
perfluorado. Ejemplos de radicales perfluorados son -OCF_{3} y
-O-CF_{2}-CF_{3}.
Por grupo alquileno se entienden grupos
alquileno lineales o ramificados, es decir radicales bivalentes que
tengan cadenas alquilo bivalentes lineales o ramificadas.
El término "cicloalquilo" designa
agrupamientos hidrocarbonados saturados que pueden ser monocíclicos
o policíclicos y que comprenden, preferentemente, de 3 a 18 átomos
de carbono, de manera especialmente preferente de 3 a 12 átomos de
carbono, por ejemplo de 3 a 8.
Los grupos cicloalquilo policíclicos están
constituidos por monociclos condensados dos a dos (por ejemplo
ortocondensados o pericondensados), es decir que presentan al menos
dos a dos, dos átomos de carbono en común.
De una manera más particular son preferentes los
agrupamientos cicloalquilo monocíclicos tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo.
Entre los cicloalquilos policíclicos, se pueden
citar adamantilo, norbornilo y el grupo de fórmula:
Se entiende por "cicloalquenilo", según la
invención, un grupo cicloalquilo tal como se ha definido
anteriormente, que presenta uno o varios dobles enlaces,
preferentemente un doble enlace.
Se entiende por "halógeno" un átomo de
flúor, de cloro, de bromo o de yodo.
Se entiende por "alquenilo" una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada que comprende uno o varios dobles
enlaces. Ejemplos de grupos alquenilo particularmente preferidos
son los grupos alquenilo que portan un solo doble enlace tales como
-CH_{2}-CH_{2}-CH=C(CH_{3})_{2},
vinilo o alilo.
El término "arilo"·representa un
agrupamiento hidrocarbonado monocíclico o policíclico aromático, que
comprende preferentemente de 6 a 18 átomos de carbono, por ejemplo
de 6 a 14 átomos de carbono, principalmente de 6 a 10 átomos de
carbono.
Cada grupo arilo policíclico comprende dos o
varios núcleos aromáticos monocíclicos, condensados dos a dos, es
decir que presentan dos a dos al menos dos átomos de carbono en
común.
Ejemplos preferidos de grupos aromáticos
policíclicos son los grupos bicíclicos, tricíclicos y
tetracíclicos.
Entre éstos se pueden mencionar los grupos
fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, crisenilo y
naftacenilo.
El término heteroarilo designa un radical
monocíclico o policíclico aromático que comprende uno o varios
heteroátomos elegidos entre O, N, S o P. Preferentemente, el
heteroarilo comprende de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, N y
S.
Cuando el radical sea un radical aromático
policíclico, éste estará constituido por dos o varios núcleos
monocíclicos aromáticos condensados dos a dos, comprendiendo cada
núcleo monocíclico o no uno o varios heteroátomos endocíclicos.
Preferentemente, el radical heteroarilo
policíclico es bicíclico o tricíclico.
Ventajosamente, el grupo heteroarilo monocíclico
y los núcleos monocíclicos, que forman el heteroarilo policíclico,
están constituidos por 5 a 7 eslabones. Ejemplos de heteroarilo
monocíclicos son los grupos furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo,
pirazinilo y triazinilo.
Ejemplos de heteroarilo policíclicos son
indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol,
bencimidazol, benzotiazol, purina, quinolizina, quinolina,
isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina,
naftiridina, pteridina, pirazolotriazina, tiazolopirimidina,
pirazolopirimidina, carbazol, acridina, fenazina, fenotiazina,
fenoxazina o el grupo de fórmula:
donde X significa O o
S.
Un ejemplo de heteroarilo es arilo (con 6 a 18
átomos de carbono) condensado con un heterociclo aromático tal como
un heterociclo aromático con 5 a 7 eslabones, que comprenda uno, dos
o tres heteroátomos endocíclicos elegidos entre O, N y S.
Se entenderá por heterociclo saturado o
insaturado, un grupo monocíclico o policíclico que comprenda uno o
varios heteroátomos elegidos entre O, N, S y P. Es preferible que el
heterociclo comprenda uno a tres heteroátomos elegidos entre O, N y
S. Cuando el heterociclo sea policíclico, éste comprenderá dos o
varios núcleos monocíclicos saturados o insaturados que comprenderán
preferentemente de 5 a 7 eslabones, condensados dos a dos.
Cuando el heterociclo sea monocíclico, éste
comprenderá de 5 a 7 eslabones.
Entre los heterociclos policíclicos, son
preferentes los heterociclos bicíclicos o tricíclicos.
Ejemplos de heterociclos saturados son el
tetrahidrofurano, el tetrahidrotiofeno, el tetrahidropirrol, el
tetrahidrooxazol, el dioxolano, el tetrahidrotiazol, el
tetrahidroimidazol, el tetrahidropirazol, el tetrahidroisoxazol, el
tetrahidroisotiazol, el tetrahidrooxadiazol, el tetrahidrotiazol, el
tetrahidrotiadiazol, la piperidina, el dioxano, la morfolina, el
ditiano, la tiomorfolina, la piperazina, el tritiano.
Igualmente, pueden citarse entre los
heterociclos saturados, los derivados saturados de los heteroarilos
policíclicos enumerados anteriormente a título de radicales
preferidos.
Ejemplos de heterociclos insaturados son los
derivados insaturados de los heterociclos saturados mencionados
anteriormente así como los derivados insaturados de los heteroarilos
mencionados anteriormente.
Se entenderá por heterociclo insaturado un
heterociclo no aromático que comprenda una o varias instauraciones
de tipo etilénico.
Preferentemente, el heterociclo insaturado
comprenderá un solo doble enlace. Ejemplos preferidos de
heterociclos insaturados son el dihidrofurilo, el dihidrotienilo, el
dihidropirrolilo, el pirrolinilo, el oxazolinilo, el tiazolinilo, el
imidazolinilo, el pirazolinilo, el isoxazolinilo, el isotiazolinilo,
el oxadiazolinilo, el piranilo y los derivados monoinsaturados de la
piperidina, del dioxano, de la piperazina, del tritiano, de la
morfolina, del ditiano, de la tiomorfolina, así como el
tetrahidropiridazinilo, el tetrahidropirimidinilo y el
tetrahidrotriazinilo.
Cuando Z o R_{7} comprendan o representen
arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) eventualmente condensado con
un heterociclo insaturado, eventualmente substituido por oxo, el
heterociclo insaturado presentará preferentemente, al menos, una
sola insaturación en común con el grupo arilo.
Ejemplos de tales grupos arilo condensados con
un heterociclo insaturado son, principalmente:
Cuando Z o R_{7} comprendan un grupo de
fórmula:
será preferible que P represente 0
o 1 y St represente
fenilo.
Preferentemente, las extremidades 1 y 2 de este
radical están enlazadas con dos átomos de carbono adyacentes de
dicha parte arilo, heterociclilo, cicloalquilo o heteroarilo. De
manera preferente, St representa fenilo. A título de ejemplo se
puede mencionar el radical Z de fórmula:
y el radical R_{7} de
fórmula:
del ejemplo 119 indicado más
adelante.
Según la invención, la expresión
"eventualmente substituido por" significa generalmente
"eventualmente substituido por uno o varios de los radicales
citados".
A título de ejemplo, cuando R_{1} represente
arilo (con 6 a 10 átomos de carbono), el grupo arilo estará
substituido, eventualmente, por uno o varios radicales elegidos
entre:
- -
- alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado;
- -
- alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono);
- -
- halógeno;
- -
- nitro; e
- -
- hidroxi.
Sin embargo, el número de substituyentes está
limitado por el número posible de substituciones.
De este modo, cuando R_{6} y R_{7} formen en
conjunto una cadena alquileno interrumpida por un átomo de
nitrógeno, éste no podrá estar substituido más que por un solo
radical elegido entre alquilo, arilo y arilalquilo.
Un primer grupo de compuestos de la invención
está constituido por los derivados tricíclicos en los cuales
R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}-,
entendiéndose que R_{6} y R_{7} no forman en conjunto una
cadena alquileno, eventualmente interrumpida por un átomo de
nitrógeno.
Un segundo grupo de compuestos de la invención
está constituido por derivados tetracíclicos en los cuales en los
que R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo
-CR_{6}=CR_{7}-, donde R_{6} y R_{7} forman, en conjunto,
una cadena alquileno eventualmente interrumpida por un átomo de
nitrógeno.
Cuando R_{6} y R_{7} formen con conjunto una
cadena alquileno eventualmente interrumpida por un átomo de
hidrógeno, el ciclo formado por CR_{6}=CR_{7} podrá estar
condensado con un grupo arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)
eventualmente substituido por uno o varios grupos Su.
De manera preferente, CR_{6}=CR_{7} forma el
grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según la invención, un primer grupo de
compuestos preferidos (grupo 1) está constituido por los compuestos
de la fórmula I en la que X representa -NT donde T es tal como se ha
definido anteriormente y R_{4} y R_{5} forman, en conjunto,
-CR_{6}=CR_{7}-.
Entre estos compuestos son preferentes aquellos
en los que R_{6} represente un átomo de hidrógeno; y R_{7}
represente hidroxilo; o arilo (con 6 a 10 átomos de carbono)
eventualmente substituido por halógeno, por nitro, por hidroxi, por
alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado o por
alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono).
De una manera más particular R_{7} se elige
entre hidroxi y fenilo.
Los significados preferidos para T son un átomo
de hidrógeno y alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo
metilo.
Un segundo grupo de compuestos preferidos (grupo
2) está constituido por los compuestos de la fórmula I en la que X
representa S;
R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo
-CR_{6}=CR_{7}- en el que
R_{6} representa un átomo de hidrógeno,
alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), arilo (con 6 a 10 átomos de
carbono) (eventualmente substituido por halógeno, por hidroxi, por
nitro, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o por alcoxi (con
1 a 6 átomos de carbono)), carboxi-alquilo (con 1 a
6 átomos de carbono) o bien alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de
carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono);
y
R_{7} representa un átomo de hidrógeno;
hidroxi; di-alquilamino (con 1 a 6 átomos de
carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono);
alquilo (con 1 a 10 átomos de carbono); alcoxicarbonilo (con 1 a 6
átomos de carbono); arilo (con 6 a 10 átomos de carbono);
heteroarilo; arilo (con 6 a 10 átomos de
carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono);
estando eventualmente substituidas las partes arilo y heteroarilo de
estos radicales por alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono),
por halógeno, por hidroxi, por alquilo (con 1 a 6 átomos de
carbono), por arilo (con 6 a 10 átomos de carbono), (estando
substituido éste último eventualmente por hidrógeno, por alquilo
(con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alcoxi
(con 1 a 6 átomos de carbono) o por nitro) o por arilo (con 6 a 10
átomos de carbono) condensado con un heterociclo aromático o
insaturado con 5 a 7 eslabones que comprenda uno, dos o tres
heteroátomos endocíclicos elegidos entre O, N y S); o bien R_{6} y
R_{7} forman, en conjunto, una cadena alquileno interrumpida por
un átomo de nitrógeno eventualmente substituido por arilo (con 6 a
10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de
carbono), en el que la parte arilo está substituida, eventualmente,
por halógeno, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono)
eventualmente halogenado, por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono),
por hidroxi o por
nitro.
nitro.
\newpage
Entre estos compuestos son preferentes
principalmente aquellos en los cuales uno o varios de los
substituyentes R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} se definen de la
manera siguiente:
- \bullet
- R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, -CR_{6}=CR_{7}- en el que uno de los R_{6} o R_{7}, o los dos son como se han definido a continuación en (i), (ii) o (iii):
- (i)
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno; alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); fenilo eventualmente substituido por halógeno, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono), por hidroxi o por nitro; carboxi-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); o alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono);
- (ii)
- R_{7} representa un átomo de hidrógeno; hidroxi; di-alquilamino (con 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); alquilo (con 1 a 10 átomos de carbono); alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono); naftilo; fenilo eventualmente substituido por halógeno, por alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono); por hidroxi, por fenilo (substituido eventualmente a su vez por halógeno, por hidroxi, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono), por alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o por nitro) o por fenilo condensado con dihidrofurilo, dihidrotienilo o dihidropirrolilo; piridilo; furilo; tienilo; pirrolilo; o bencilo;
- (iii)
- R_{6} y R_{7} forman, en conjunto, una cadena alquileno interrumpida por un átomo de nitrógeno, eventualmente substituida por fenil-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) en el que la parte alquilo está substituida eventualmente por halógeno.
Entre los compuestos preferidos de los grupos 1
y 2, es preferente que uno al menos de los símbolos n, R_{1},
R_{2} y R_{3} sean tales como se han definido a
continuación:
- -
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno;
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) eventualmente substituido por halógeno, alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado, nitro o hidroxi;
- -
- R_{1} representa un átomo de halógeno;
- -
- n representa 0, 1 o 2, mejor todavía n representa 0 o 1. De una manera más preferente n significa 0.
Los compuestos de los ejemplos 1 a 67 siguientes
son preferentes.
Entre estos compuestos, se prefieren de una
manera más particular:
la
3-(bifenil-4-il)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina
(ejemplo 4);
la
3-(2-furil)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina
(ejemplo 43);
la
3-[4-(etoxi-carbonil)fenil]-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina
(ejemplo 36);
la
3-(bifenil-3-il)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina
(ejemplo 38);
la
3-(3,4-dihidroxifenil)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina
(ejemplo 59); y
la
3-(bifenil-4-il)-7-cloro-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina
(ejemplo 66).
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
simplemente utilizando los procedimientos siguientes.
Estos compuestos pueden prepararse, según la
invención, por reacción de una
\alpha-halógenocetona de la fórmula IVb:
IVbR_{7}-CO-CHR_{6}-Hal^{3}
\newpage
en la que R_{6} y R_{7} son como se ha
definido anteriormente y Hal^{3} representa un átomo de halógeno,
con una tiona de fórmula IIa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, n, R_{2} y
R_{3} son como se han definido anteriormente para la fórmula I, en
un ácido carboxílico alifático con 2 a 6 átomos de carbono como
disolvente, a una temperatura comprendida entre 90 y
130ºC.
Las condiciones exactas de la realización se
determinarán por el técnico en la materia en función de la
reactividad de los compuestos en presencia.
Como ejemplo de ácido carboxílico, se puede
citar el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido butírico, el
ácido piválico, y el ácido valérico.
Es posible, en el ámbito de la invención, operar
en presencia de una mezcla de disolventes que incluya uno o varios
ácidos carboxílicos alifáticos y, eventualmente, uno o varios
disolventes polares adicionales, miscibles, inertes frente a los
compuestos en presencia.
Tales disolventes adicionales son, por ejemplo,
alcoholes alifáticos monohidroxilados con 2 a 6 átomos de carbono
tales como el etanol, el isopropanol y el terc.-butanol.
Un intervalo preferido de temperaturas va desde
100 hasta 125ºC.
Se puede operar cómodamente al reflujo del
disolvente y, principalmente, cuando el disolvente utilizado sea el
ácido acético.
Según la invención, estos compuestos pueden
prepararse simplemente en dos etapas por realización del
procedimiento siguiente.
En una primera etapa, se hace reaccionar un
sulfuro de fórmula V:
en la que R_{1}, n, R_{2} y
R_{3} son como se han definido anteriormente y alk representa
alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) con un derivado protegido de
la acetona de fórmula
VI:
VINH_{2}-CHR_{6}-CO-R_{7}
en la que el grupo carbonilo de
R_{6} está protegido por un grupo protector lábil en medio ácido,
R_{6} y R_{7} son como se han definido
anteriormente.
Ejemplos de grupos protectores de la función
carbonilo, lábiles en medio ácido, están dados en la publicación
``Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. y Wuts P.G.M.,
ed John Wiley et Sons 1991 y en la publicación Protecting Groups,
Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.
De forma particularmente ventajosa, el grupo
carbonilo puede estar protegido en forma de cetal, cíclico o no
cíclico.
De este modo, el derivado protegido de la cetona
de fórmula VI que reacciona con el sulfuro V, tiene,
preferentemente, por fórmula, la fórmula VIa siguiente:
en la que R_{6} y R_{7} son
como se han definido anteriormente para I y R_{a}, R_{b} son,
independientemente entre sí, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o
bien forman en conjunto una cadena alquileno (con 2 a 6 átomos de
carbono) lineal o ramificada, preferentemente una cadena alquileno
(con 2 a 3 átomos de
carbono).
Los cetales preferidos son principalmente los
1,3-dioxolanos y los cetales metílicos.
Sin embargo, puede considerarse la protección
del grupo carbonilo por medio de otros grupos protectores tales como
el ditioacetal y el hemitioacetal o mediante la formación de éter de
enol, de éter de tioenol, de tiazolidinas o de imidazolidinas.
El disolvente utilizado para esta reacción es un
disolvente polar capaz de disolver los reactivos en presencia. A
título de disolvente, se puede seleccionar también un nitrilo tal
como el acetonitrilo o el isobutironitrilo.
Cuando la reacción sea realizada a partir del
cetal VIa, se obtendrá, como consecuencia de la primera etapa, el
compuesto de fórmula:
en la que n, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{6}, R_{7}, R_{a} y R_{b} son tales como se han
definido anteriormente para las fórmulas I y VIa. El compuesto
resultante de la reacción de II sobre el derivado protegido de la
cetona de fórmula VI y, por ejemplo, el compuesto VII anterior, se
trata entonces en medio ácido con el fin de provocar la
ciclación.
Con esta finalidad se puede utilizar,
indiferentemente, un ácido de Brönsted o un ácido de Lewis, un ácido
mineral o un ácido orgánico.
Ejemplos de ácidos apropiados son,
principalmente, el ácido acético, el ácido fórmico, el ácido
oxálico, el ácido metanosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido trifluoracético, el
ácido trifluormetanosulfónico, ácidos de Lewis tales como el
tricloruro de boro, el trifluoruro de boro, el tribromuro de boro, o
bien incluso el ácido clorhídrico.
La reacción se efectúa, generalmente, entre 15 y
50ºC, principalmente entre 20 y 30ºC.
El disolvente utilizado para la reacción depende
del ácido empleado. Cuando el ácido sea el ácido clorhídrico, la
reacción se conducirá ventajosamente en un alcanol (con 1 a 6
átomos de carbono) tal como el etanol.
El procedimiento anterior conduce a la
preparación de compuestos de fórmula I en los que T representa un
átomo de hidrógeno.
Con el fin de sintetizar el compuesto
correspondiente de fórmula I en la que T representa alquilo (con 1 a
6 átomos de carbono), arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) o arilo
(con 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6
átomos de carbono), se hace reaccionar el compuesto I obtenido, en
el que T representa hidrógeno, con un reactivo halogenado de
fórmula Hal-T donde T representa alquilo (con 1 a 6
átomos de carbono), arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) o arilo
(con 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6
átomos de carbono) y Hal representa un átomo de halógeno, en
presencia de una base apropiada.
Ejemplos de bases son, principalmente, las bases
orgánicas tales como la N-metilmorfolina, la
trietilamina, la tributilamina, la diisopropiletilamina, la
diciclohexilamina, la N-metilpiperidina, la
piridina, la 4-(1-pirrolidinil)piridina, la
picolina, la 4-(N,N-dimetilamino)piridina, la
N,N-dimetilanilina y la
N,N-dietilanilina.
Las condiciones de realización de esta reacción
son conocidas por el técnico en la materia.
Estos compuestos pueden prepararse por reacción
de un sulfuro de fórmula V:
en la que n, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y alk son tales como se han definido anteriormente,
con un derivado de fórmula
VIII:
VIIIHTN-CHR_{6}-CO-Y
en la que T y R_{6} son tales
como se han definido para la fórmula I e Y es un grupo disociable, a
una temperatura comprendida entre 50 y 150ºC, preferentemente a una
temperatura comprendida entre 60 y
100ºC.
A título de grupo disociable, se puede mencionar
un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (con 1 a 6 átomos de
carbono), un grupo imidazolilo o un grupo arilo (con 6 a 10 átomos
de carbono)-alcoxi (con 1 a 6 átomos de
carbono).
Esta reacción se conduce, en general, en un
disolvente polar y, principalmente, en un nitrilo tal como el
acetonitrilo o el isobutironitrilo. Preferentemente se utilizará el
acetonitrilo como disolvente.
Estos compuestos pueden prepararse fácilmente
por reacción de una tiona de fórmula IIa:
en la que n, R_{1}, R_{2} y
R_{3} son como se han definido anteriormente para la fórmula I,
con un derivado halogenado de fórmula
X:
XHal^{4}-CHR_{6}-CO-Y
en la que Hal^{4} representa
halógeno y R_{6} e Y son como se han definido anteriormente para
la fórmula
VIII.
Esta reacción se realiza, preferentemente, en un
hidrocarburo aromático con 6 a 10 átomos de carbono de tipo tolueno
o benceno. La temperatura a la que se realiza la reacción está
comprendida, generalmente, entre 80 y 130ºC, por ejemplo entre 100
y 120ºC. Las condiciones preferidas son, por ejemplo, el reflujo del
tolueno.
Según la invención, estos compuestos se preparan
haciendo reaccionar sobre la tiona siguiente de fórmula XI:
en la que n, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{a} y R_{b} son como se han definido anteriormente
para las fórmulas I y VII, un ácido fuerte tal como el ácido
sulfúrico o el ácido clorhídrico, o incluso uno de los ácidos
enumerados anteriormente, en el caso de la variante
C.
Según este procedimiento, la temperatura de la
reacción necesaria depende de la fuerza del ácido utilizado.
Generalmente, una temperatura comprendida entre
10 y 40ºC es suficiente, por ejemplo entre 20 y 30ºC.
Esta reacción puede conducirse en medio acuoso.
En este caso, el medio de la reacción obtenido debe ser
homogéneo.
Estos compuestos se preparan por ciclación
térmica de un compuesto de fórmula XII:
en la que n, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{6} y R_{7} son como se han definido anteriormente
para la fórmula I y alk representa alquilo (con 1 a 6 átomos de
carbono), y, a continuación, deshidrogenación del compuesto
resultante de fórmula
XIII:
según los procedimientos clásicos
de la química orgánica, con el fin de obtener el compuesto esperado
de fórmula I. La ciclación térmica puede realizarse, por ejemplo, en
un alcohol alifático monohidroxilado con 2 a 6 átomos de carbono tal
como el etanol, el isopropanol o el terc.-butanol como disolvente a
una temperatura comprendida entre 80 y
160ºC.
Estos compuestos se preparan por
deshidrogenación de los compuestos correspondientes de la fórmula I
en la que la línea de trazos discontinuos no representa nada.
Esta reacción de deshidrogenación se realiza de
manera en sí conocida, por ejemplo por acción de:
- -
- azufre (cf. Organic Synthesis, vol. 2, edition John Wiley & Sons, 1988, página 423; Organic Synthesis, vol. 3, edition John Wiley & Sons, 1988, página 729);
- -
- paladio sobre carbón al 5% al reflujo de la decalina (cf. Organic Synthesis, vol. 4, edition John Wiley & Sons, 1988, página 536);
- -
- 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona o DDQ (cf. Organic Synthesis, vol. 5, edition John Wiley & Sons, 1988, página 428; Synthesis, 1983, 310).
Las tionas de fórmulas II y IIa son compuestos
que se preparan fácilmente por síntesis orgánica a partir de
productos comerciales.
Las tionas de fórmula IIa son tionas de fórmula
II en las que R_{4} representa un átomo de hidrógeno.
Estos compuestos pueden prepararse
principalmente según y, eventualmente, por adaptación de cualquiera
de los procedimientos descritos en las publicaciones:
- -
- Spindler Juergen: Kempter Gerhard; Z. Chem.; 27; 1. 1987; 36-37
o
- -
- Setescak Linda L.; Dekow Frederick W.; Kitzen Jan M.; Martin Lawrence L.; J. Med. Chem.; 27; 3; 1984; 401-404.
Estas dos publicaciones describen, de una manera
más particular, la síntesis de la
1,3,4,5-tetrahidro-(1H,3H)-1,3-benzodiazepina-2-tiona,
de la
1,3,4,5-tetrahidro-(1H,3H)-4-fenil-1,3-benzodiazepina-2-tiona
y de la
1,3,4,5-tetrahidro-(1H,3H)-3-metil-4-fenil-1,3-benzodiazepina-2-tiona.
A título de ejemplo, se ha propuesto una vía de
síntesis de la tiona de fórmula II, en la que la línea de trazos
discontinuos no representa nada, cuando R_{2} represente arilo o
heteroarilo eventualmente substituido y R_{3} represente H, en el
esquema 1 siguiente.
Esquema
1
La cetona XIV se trata, en las condiciones
usuales, con un reactivo de Grignard de fórmula CH_{3}MgHal^{6}
donde Hal^{6} es un átomo de halógeno. Se opera, por ejemplo, en
un éter, preferentemente un éter alifático tal como el éter de
dietilo o de diisopropilo o el tetrahidrofurano, a una temperatura
comprendida entre 20 y 50ºC, preferentemente entre 30 y 40ºC.
Tras deshidratación del alcohol intermedio (en
medio ácido), se recupera el compuesto XV en forma de sal. La
naturaleza del contraión, en el compuesto XV (cuyo contraión no está
representado en el esquema 1) depende del ácido utilizado para la
deshidratación. En la etapa siguiente, se trata el compuesto XV con
nitrito de sodio en presencia de un ácido fuerte tal como el ácido
clorhídrico, a continuación el compuesto intermedio se trata con una
base y, preferiblemente, con un hidróxido del tipo hidróxido de
metal alcalino o hidróxido de amonio.
El compuesto diazo de fórmula XVI, obtenido, se
somete a continuación a una hidrogenación en presencia de níquel en
un disolvente de tipo polar tal como el un alcanol (con 1 a 6 átomos
de carbono) o una amida de tipo dimetilformamida, a una temperatura
comprendida entre 30 y 100ºC, preferentemente a una temperatura de
50 a 70ºC.
La tiona se prepara, finalmente, haciendo
reaccionar el compuesto hidrogenado XVII con disulfuro de carbono,
en condiciones apropiadas tales como, por ejemplo, al reflujo de un
alcohol alifático con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo al
reflujo del etanol.
Otro procedimiento para la preparación de las
tionas de la fórmula II, en la que R_{2} y R_{3} representan
ambos un átomo de hidrógeno y la línea de trazos discontinuos no
representa nada, se ha ilustrado en el esquema 2 siguiente.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
La amina de fórmula XXIa se prepara se manera
convencional por acción de cloruro de tionilo, a continuación
amoníaco y, finalmente, por hidrogenación catalítica en presencia de
níquel Raney.
A continuación, se procede a la reducción de la
función carbonilo del compuesto XXIa por acción de un agente
reductor apropiado. Ejemplos de reductores apropiados son los
hidruros (tales como el hidruro de litio y aluminio, el borohidruro
de sodio, el cianoborohidruro de sodio,
BH_{3}/BF_{3}-Et_{2}O y Et_{3}SiH), el cinc
en medio ácido clorhídrico, el litio en medio amoniacal o el níquel
Raney en medio etanólico.
La reducción puede realizarse, igualmente, por
hidrogenación catalítica, por ejemplo en presencia de paladio sobre
carbón o de óxido de platino.
Es preferible operar en presencia de
AlLiH_{4}. La reducción del compuesto XXIa conduce al compuesto
XXIb.
A continuación, se hace reaccionar la amina XXIb
con disulfuro de carbono, preferentemente en un disolvente polar de
tipo alcanol con 1 a 6 átomos de carbono (tal como por ejemplo el
etanol) a una temperatura entre 80 y 150ºC al final de la
reacción.
Los sulfuros de fórmula Va se obtienen
fácilmente a partir de las tionas correspondientes de fórmula
II.
\newpage
Una vía de síntesis posible consiste en hacer
reaccionar la tiona de fórmula II apropiadas:
en la que n, R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente, con un
halogenuro Hal^{5}-alk en el que Hal^{5}
representa un átomo de halógeno y alk representa alquilo (con 1 a 6
átomos de carbono) en un disolvente polar prótico tal como un
alcohol alifático, por ejemplo un alcanol (con 1 a 6 átomos de
carbono). Es deseable, en gran medida, que la cadena alquilo del
alcohol utilizado como disolvente corresponda, exactamente, a la
cadena alk del derivado
halogenado.
La reacción de la tiona II sobre este derivado
halogenado se conduce, preferentemente, a una temperatura
comprendida entre 15 y 50ºC, preferentemente entre 20 y 30ºC, por
ejemplo a temperatura ambiente.
Este procedimiento es particularmente ventajoso
para la preparación de compuestos de fórmula Va en los que alk
represente metilo.
De manera preferente, Hal^{5} representa un
átomo de yodo.
Los compuestos de fórmula XI en la que R_{3}
representa un átomo de hidrógeno pueden prepararse por utilización
del procedimiento ilustrado en el esquema 3 siguiente.
Esquema
3
La amida de fórmula XXIV se prepara de manera
convencional a partir del ácido de fórmula XXII por acción de
cloruro de tionilo y de la amina apropiada de fórmula
NH_{2}-CH_{2}-CH(OR_{a})(OR_{b})
en la que R_{a} y R_{b} son tales como se han definido
anteriormente para la fórmula XI.
A continuación, se somete a la amida XXIV a una
reacción de hidrogenación en presencia de paladio sobre carbón con
el fin de convertir la función nitro en función amina. Esta
transformación se realiza en las condiciones clásicas de la química
orgánica.
La función carbonilo de la amina resultante se
reduce entonces por acción de un hidruro apropiado por ejemplo
hidruro de litio y de aluminio, el borohidruro de sodio, el
cianoborohidruro de sodio o el hidruro de diisobutilaluminio.
A continuación, la amina obtenida, XXVI, se
trata con disulfuro de carbono en las mismas condiciones que las
que se han descrito anteriormente en el caso del compuesto XVII
(esquema 1) o en el caso del compuesto XXIb (esquema 2).
Los compuestos de fórmula XII, en los cuales
R_{3} representa hidrógeno, pueden ser sintetizados por
realización del procedimiento ilustrado en el esquema 4
siguiente:
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
La amina de fórmula XXVII se prepara simplemente
haciendo reaccionar una amina de fórmula
NH_{2}-CHR_{7}-CHR_{6}-OH
en la que R_{6} y R_{7} son como se ha definido anteriormente
para la fórmula I, con el cloruro de ácido de fórmula XXIII. Esta
reacción se lleva a cabo en las condiciones clásicas,
preferentemente en presencia de una base y, preferentemente, de una
base orgánica. Las tres etapas siguientes, que conducen al compuesto
de fórmula XXX, se realizan en condiciones comparables a las del
caso de la transformación del compuesto XXIV en compuesto XI
(esquema 3). A continuación el compuesto XXX se hace reaccionar con
Hal^{7}-alk, donde Hal^{7} representa un átomo
de halógeno y alk es alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono). Esta
reacción podrá llevarse a cabo en las condiciones indicadas
anteriormente para la transformación de la tiona II en sulfuro de
fórmula Va. Es preferible realizar esta reacción en un alcanol con 1
a 6 átomos de carbono, cuya cadena alquilo corresponda exactamente a
la cadena alk de alk-Hal^{7} y con un halogenuro
alk-Hal^{7} en el que Hal^{7} representa un
átomo de yodo.
La actividad hipolipidemiante de los compuestos
de la invención resulta de su aptitud para disminuir la secreción de
la apo CIII. El ensayo biológico siguiente ha sido puesto a punto
con el fin de poner en evidencia esta actividad. Éste revela la
capacidad de los compuestos de la invención para disminuir la
secreción de Apo CIII por una línea de hepatocitos humanos en
cultivo Hep G2.
La línea celular Hep G2 procede de un carcinoma
hepático humano (referencia ECACC nº 85011430).
Las células se cultivan a 37ºC, 5% de CO_{2}
en placas de microvaloración de 96 pocillos a razón de 40.000
células (200 \mul) por pocillo en un tampón DMEM, 10% de suero de
ternera fetal, 1% de Glutamax + antibióticos durante 24 horas. El
medio de cultivo se retira a continuación y se reemplaza por el
mismo medio que contiene la substancia a ser ensayada a una
concentración de 10 \mum. Las células se incuban durante 24 horas
a 37ºC, 5% de CO_{2} y, a continuación, se recoge el medio.
La cantidad de apolipoproteína CIII secretada en
el medio se mide con ayuda de una valoración de tipo ELISA. Cada
muestra de medio de cultivo se diluye en la proporción 1/5 con un
tampón fosfato 100 mM, BSA 1%. Se depositan 100 \mul de cada
dilución en pocillos de placas de microvaloración con 96 pocillos
previamente sensibilizadas con un anticuerpo policlonal anti Apo
CIII humano durante 18 horas y pasivadas a razón de 1 \mug por
pocillo en PBS 100 mM y pasivadas con 200 \mul de PBS 100 mM, BSA
1% durante 1 hora a 20ºC.
Cada dilución de medio es incubada durante 2
horas a 37ºC, a continuación los pocillos son lavados con 4 baños de
PBS 100 mM, Tween 20 al 0,3%. Se añaden 100 \mul de una solución
diluida en PBS 100 mM, BSA 1% de anticuerpo policlonal anti Apo CIII
acoplado con la peroxidasa en cada pocillo y se incuban a 37ºC
durante 2 horas. Después de un nuevo lavado, idéntico al precedente,
se añaden, en cada pocillo, 100 \mul de un tampón fosfato 50 mM,
citrato 15 mM, pH = 5,5, que contiene 1,5 mg/ml de
ortofenilendiamina y 0,5 \mul/ml de peróxido de hidrógeno
(H_{2}O_{2}). La placa se incuba durante 20 minutos en la
oscuridad y, a continuación, se detiene la reacción por adición de
100 \mul de HCl 1N.
La densidad óptica es leída directamente en el
espectrofotómetro a 492 nm. La cantidad de Apo CIII se calcula con
relación a una curva patrón realizada a partir de un ser humano
valorado con Apo CIII y diluido en las mismas condiciones que el Apo
CIII contenido en el medio de cultivo.
En ausencia de tratamiento químico, la respuesta
de las células es del 100% (0% de inhibición). En las condiciones
utilizadas, el efecto del DMSO sobre las células es despreciable. La
toxicidad de las substancias químicas sobre las células se mide
mediante la técnica de coloración al rojo neutro.
Las substancias activas entrañan una disminución
de la secreción de Apo CIII en el medio por las células adherentes.
La concentración de Apo CIII se mide para cada tratamiento y se
compara con el ensayo testigo (ausencia de tratamiento).
El porcentaje de inhibición se calcula
según:
100 -
\frac{\text{(concentración de Apo CIII con tratamiento x
100)}}{\text{concentración de Apo CIII sin
tratamiento}}
El porcentaje de inhibición únicamente se
calcula para las substancias que no presenten toxicidad sobre las
células Hep G2.
A título de ejemplo, el porcentaje de inhibición
medido para el compuesto de fórmula I, en la que X = S; n = 0;
R_{2} = R_{3} = R_{6} = H; R_{7} =
4-bifenilo y R_{4} y R_{5} forman, en conjunto,
-CR_{6}=CR_{7}- (ejemplo 4 siguiente) es del 80% a 100
micromolar. La concentración en compuesto del ejemplo 4, que conduce
a una inhibición del 50% de la secreción de la Apo CIII en este
ensayo, es de 17,4 \muM. No se ha observado toxicidad celular con
el compuesto del ejemplo 4 para las concentraciones estudiadas.
La invención se ha ilustrado a continuación por
medio de preparaciones y de ejemplos. La invención no debe
considerarse limitada a la divulgación de estos ejemplos
específicos.
Preparación
1
El compuesto del título se prepara mediante la
realización del procedimiento descrito en la publicación Spindler
Juergen; Kempter Gerhard; Z. Chem.; 27; 1; 1987;
36-37. Su punto de fusión es de 195ºC.
\newpage
Preparación
2
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con las enseñanzas de la publicación FR 2 528 838.
Preparación
3
Se colocan, en un reactor, 21,0 g (0,2 moles)
del acetal dimetílico del aminoacetaldehído en solución en 200 ml
de cloroformo junto con 22,2 g (0,22 moles) de trietilamina. El
medio de la reacción se lleva y se mantiene a 10ºC. Se vierte, sobre
esta solución, una solución de 0,2 moles de cloruro del ácido
2-nitrofenilacético en 200 ml de cloroformo. Se deja
que el medio de la reacción retorne hasta la temperatura ambiente y
se prosigue la agitación durante 12
horas.
horas.
Se añade, entonces, una solución acuosa de sosa
y, a continuación, se deja decantar la fase orgánica, que se separa
y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Tras evaporación del
disolvente, bajo presión reducida, se obtiene un sólido beige que
se recristaliza en una mezcla de hexano y de acetato de etilo. De
este modo se aíslan 35 g de un sólido que presenta un punto de
fusión comprendido entre 89 y 90ºC.
Se procede a la hidrogenación de 40 g del
compuesto obtenido en la etapa (a) anterior, en solución en 750 ml
de etanol, en un autoclave, en presencia de 5 g de paladio sobre
carbón al 5% bajo una presión de 120 bares de hidrógeno.
Tras filtración del catalizador y evaporación
del disolvente, se obtienen 35 g de un aceite utilizado en estado
bruto en la síntesis siguiente.
En un reactor de un litro mantenido bajo
atmósfera inerte, se colocan 28,1 g (0,74 moles) de hidruro de litio
y de aluminio en suspensión en 280 ml de tetrahidrofurano
anhidro.
El medio de la reacción se refrigera hasta una
temperatura menor que 10ºC y se vierten en esta solución, mantenida
a esta temperatura, 35,3 g del compuesto obtenido en la etapa (b),
disuelto en 350 ml de tetrahidrofurano anhidro. El conjunto se
lleva, bajo agitación, durante 8 horas a reflujo del disolvente.
Se refrigera de nuevo el medio de la reacción
hasta una temperatura menor que 10ºC y se vierten lentamente 100 ml
de agua sobre esta solución con el fin de destruir el exceso de
hidruro presente. Los hidróxidos de aluminio formados se escurren y
se enjuagan con cloroformo.
Las fase orgánicas, separadas, se secan sobre
sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se evaporan bajo
presión reducida. De este modo se aíslan 23 g de un aceite que se
utiliza en estado bruto en la etapa siguiente.
Se colocan en un reactor, de 500 ml, 22,6 g
(0,298 moles) de sulfuro de carbono en solución en 180 ml de
etanol.
Se vierten sobre esta solución, a temperatura
ambiente, 0,149 moles del compuesto obtenido en la etapa precedente
en solución en 150 ml de etanol. La temperatura se eleva de 18 hasta
22ºC. Se deja el medio de la reacción bajo agitación durante 12
horas a la temperatura ambiente y, a continuación, se lleva el medio
de la reacción durante 6 horas a reflujo del disolvente. A
continuación se deja retornar hasta la temperatura ambiente y
seguidamente se evapora bajo presión reducida el disolvente. Se
obtiene un aceite espeso verde que se recristaliza en 100 ml de
etanol. De este modo se aíslan 21 g de un sólido que presenta un
punto de fusión de 79 hasta
81ºC.
81ºC.
Preparación
4
El compuesto del título se prepara según las
enseñanzas de la publicación FR 2 518 544.
\newpage
Preparación
5
Se colocan en un reactor, de 250 ml, 11,6 g
(0,039 moles) de la
3-(2-hidroxi-1feniletil)-(1H,3H)-1,3-benzodiazepina-2-tiona
en suspensión en 120 ml de etanol.
Se añaden, a esta solución, 11,0 (0,078 moles)
de yoduro de metilo y, a continuación, se lleva el medio de la
reacción durante 1 hora al reflujo del disolvente. Se observa un
desprendimiento importante de metilmercaptano.
Se deja que el conjunto retorne hasta la
temperatura ambiente y, a continuación, se evapora el disolvente
bajo presión reducida. El residuo se recoge con éter dietílico y con
una solución acuosa diluida de hidróxido de amonio. Se forma un
precipitado blanco, que se aísla por escurrido. Se obtienen 7,6 g de
un producto que presenta un punto de fusión de 137 hasta 139ºC, que
se recristaliza en una mezcla de hexano y de acetato de etilo. El
producto aislado de este modo presenta un punto de fusión de 142
hasta 144ºC.
El clorhidrato del compuesto del título
recristaliza en acetona y presenta un punto de fusión de 132 hasta
135ºC.
Preparación
6
Se cargan en un reactor de 1 litro, 33,2 g
(0,1862 moles) de la tiona obtenida en la preparación 1 y 300 ml de
metanol. La mezcla se agita hasta disolución completa. A
continuación se vierten, gota a gota, en esta mezcla, 23,2 ml
(0,3724 moles, 2 equivalentes) de CH_{3}I en solución en 50 ml de
metanol.
Se lleva a reflujo el medio de la reacción. Al
cabo de 1 hora se evapora el disolvente bajo presión reducida y, a
continuación, se recoge el residuo en 500 ml de éter dietílico. Se
forma un precipitado, que se disuelve y se lava tres veces con 50 ml
de éter dietílico y, a continuación, se seca bajo presión reducida.
De este modo se aíslan 59,3 g de un producto color crema
(rendimiento = 99,4%) que presenta un punto de fusión de
171-173ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta (ppm):
- 11,42 (1H, s); 10,10 (1H, s); 7,45-7,24 (4H, m); 3,80-3,77 (2H, m); 3,27-3,24 (2H, m); 2,85 (3H, s).
Se cargan en un reactor, de 250 ml, mantenido
bajo atmósfera de nitrógeno, 8,5 g (0,0264 moles) del sulfuro de
fórmula V, obtenido en la preparación 6, 125 ml de acetonitrilo
secado sobre tamiz molecular (4 \ring{A}) y 6,8 g de sarcosinato
de etilo. El conjunto se deja bajo agitación a temperatura ambiente
durante 15 horas, a continuación se añaden, de nuevo, 2 g de
sarcosinato de etilo y se lleva el medio de la reacción durante 6
horas a reflujo. A continuación se añaden al medio de la reacción,
de nuevo 2 g de sarcosinato de etilo y se mantiene el conjunto de
nuevo durante 14 horas a reflujo. Al cabo de este tiempo de
reacción, ya no se observa desprendimiento de CH_{3}SH.
Entonces, se concentra el medio de la reacción
por evaporación bajo presión reducida, a continuación se recoge el
sólido beige obtenido en 200 ml de agua más 30 ml de una solución
acuosa de bicarbonato de sodio al 7%. La solución se extrae con
diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y, a
continuación, se evaporan los disolventes. El residuo se purifica
entonces por cromatografía sobre gel de sílice utilizándose una
mezcla de diclorometano/acetato de etilo : 4/1. De este modo se
aíslan 3,4 g de un sólido amarillo, con un punto de fusión de
132-134ºC. Tras recristalización en una mezcla de 30
ml de hexano y de 40 ml de acetato de etilo, se aíslan 2,7 g de un
sólido amarillo claro (rendimiento = 47,5%) con un punto de fusión
de 132-134ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta (ppm):
- 7,30-7,27 (1H, m); 7,22-7,16 (2H, m); 7,05-6,99 (1H, m); 4,18 (2H, s); 3,88 (2H, s); 3,14 (3H, s); 3,12-3,07 (2H, s).
Se cargan en un reactor de 100 ml, mantenido
bajo atmósfera de nitrógeno, 4,4 g (0,01381 moles) del sulfuro
obtenido con la preparación 6, 80 ml de acetonitrilo y 5,2 g (0,029
moles; 2,1 equivalentes) de la amina siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El conjunto se lleva durante 12 horas a 50ºC, a
continuación se deja retornar al medio de la reacción hasta la
temperatura ambiente (20ºC). Entonces se añaden 100 ml de éter
dietílico. El precipitado formado se filtra a 20ºC y se lava 3 veces
con 15 ml de éter dietílico y, a continuación, se seca bajo presión
reducida. De este modo se obtienen 5,5 g de un producto sólido de
color crema con un punto de fusión de 220ºC. El residuo se recoge
con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 7% (100 ml) y se
deja durante 30 minutos bajo agitación, a continuación se filtra, se
lava con agua y se seca bajo presión reducida.
De este modo, se obtienen 4,5 g de un sólido
color crema, que presenta un punto de fusión de
217-219ºC. Tras recristalización en 100 ml de
etanol, se aíslan 4,3 g de un sólido de color blanco con un punto de
fusión de 217-219ºC. Este compuesto es la sal
yodohidrato del compuesto del título, tal como resulta del análisis
centesimal del producto obtenido (rendimiento = 69%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta (ppm):
- 9,39 (s, 1H); 8,36 (1H, s); 7,32-7,00 (7H, m); 6,87 (2H, t, J = 7 Hz); 3,9-3,88 (2H, m); 3,62-3,60 (2H, m); 3,48 (2H,s); 3,26 (2H, t, J = 4,5 Hz); 2,80 (2H, t, J = 4,6 Hz).
Se cargan en un reactor, de 500 ml, mantenido
bajo atmósfera de nitrógeno, 3 g del compuesto obtenido en la etapa
a) anterior (0,009277 moles), 200 ml de etanol y 200 ml de HCl 5N.
El conjunto se lleva a reflujo durante 5 horas y, a continuación, se
evapora el disolvente bajo presión reducida. Al residuo se le añaden
200 ml de agua, y se lava 2 veces con 150 ml de éter dietílico. La
solución se basifica con una solución acuosa de hidróxido de sodio
al 30% manteniéndose la temperatura por debajo de 20ºC. El
precipitado crema formado se filtra y, a continuación, se lava con
agua y se seca bajo presión reducida a 80ºC. De este modo se aíslan
1,8 g (rendimiento = 73,8%) de un sólido de color crema que presenta
un punto de fusión de 194-206ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta (ppm):
- 9,18 (1H, s); 7,28-7,11 (8H, m); 6,67-6,65 (1H, m); 6,55 (1H, s); 3,94 (2H, t, J = 4,7 Hz); 2,91 (2H, t, J = 4,6 Hz).
Se cargan en un reactor de 100 ml, 1,4 g
(0,00531 moles) del compuesto obtenido en el ejemplo 2, 46 ml de
dimetilformamida seca sobre tamiz molecular (4 \ring{A}). El
conjunto se agita hasta disolución completa. A continuación se
añaden, a 20ºC, 0,22 g de una dispersión de hidruro de sodio al 60%
en aceite (0,005575; 1,05 equivalentes) y se deja reaccionar el
conjunto, bajo agitación durante 30 mn. A continuación se añaden,
de una sola vez, 0,4 ml (0,006372; 12 equivalentes) de yoduro de
metilo. El conjunto se deja durante 48 horas bajo agitación y, a
continuación, se vierte el medio de la reacción en 600 ml de agua y
se extrae la solución con diclorometano. Los extractos reunidos se
lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, y el
disolvente se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 1,1 g de un
aceite amarillo. La sal maleato de este compuesto se prepara por
acción de un equivalente de ácido maleico en metanol a temperatura
ambiente. El disolvente se evapora y el residuo se recristaliza en
metanol. De este modo se aíslan 0,78 g (rendimiento = 37,5%) de un
sólido blanco con un punto de fusión de
173-175ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta (ppm):
- 7,51-7,23 (10H, m); 6,10 (2H, s); 4,11-4,08 (2H, m); 3,54 (3H, s); 3,19 (2H, t, J = 5,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen en un reactor, de 500 ml, dotado
con un refrigerante, 16,5 g (92,5 mmoles) de la tiona obtenida con
la preparación 1, 390 ml de ácido acético glacial y 25,5 g (92,5
mmoles) de la
(bromometil)(para-fenilfenil)cetona. El
conjunto se lleva, progresivamente, a reflujo, bajo agitación y se
mantiene durante 3 horas a reflujo. El medio de la reacción se
refrigera entonces a 15ºC. El precipitado se filtra (bromohidrato),
se enjuaga con éter dietílico y se seca. El residuo se recoge en 200
ml de agua helada y la solución resultante se basifica lentamente
por adición de una solución acuosa de sosa al 30% bajo agitación
vigorosa. De este modo se adiciona la cantidad de sosa necesaria
para observar la estabilidad del pH alcalino. La solución se extrae
a continuación 2 veces con cloruro de metileno. A continuación se
enjuagan los extractos con agua y se secan sobre sulfato de sodio
anhidro y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión
reducida. De este modo se aísla un sólido amarillo pálido
(rendimiento = 85%) que se recristaliza en tolueno con el fin de
obtener el compuesto del título, en forma pura, que presenta un
punto de fusión de 199,5-200ºC
(ejemplo 4).
(ejemplo 4).
La sal clorhidrato de este compuesto se prepara
por adición de una solución al 33% de ácido clorhídrico en etanol.
El punto de fusión de esta sal es de 299,5-300ºC
(ejemplo 44).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d6):
- 3,02 (2H, m); 3,97 (2H, m); 6,4 (1H, s); 6,8 (1H, m); 7 (2H, m); 7,1 (1H, m); 7,4-7,6 (5H, m); 7,7-7,9 (4H, m).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d6)
del clorhidrato:
- 3 (2H, m); 4 (2H, m); 6,8-7,7 (14H); 13 (1 H, s intercambiable).
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen en un reactor de 250 ml, que
contienen 125 ml de ácido acético, 10 g (0,039 moles) de la tiona
obtenida con la preparación 2. Se vierten, gota a gota, en esta
solución 7,9 g (0,047 moles) de bromoacetato de etilo y el medio de
la reacción se lleva durante 9 horas a reflujo. Se forma un
precipitado blanco. Tras retorno a la temperatura ambiente, se
escurre el bromohidrato formado. Se seca el producto y se suspende
en agua. Esta suspensión se combina con una solución de hidróxido
de amonio al 30% hasta pH básico. Se escurre y, a continuación, se
seca el producto antes de efectuar una recristalización en una
mezcla de hexano y de acetato de etilo. De este modo se aíslan 8,2
g del compuesto del título, que presenta un punto de fusión de
156-158ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocan en un matraz de tres cuellos, de 250
ml, 3,0 g (0,0168 moles) de la
2-tiona-4,5-dihidro-1,3-benzodiazepina
y 3,75 ml (0,0336 moles) de bromoacetato de etilo en 50 ml de
tolueno.
A continuación, se lleva la mezcla de la
reacción durante 1 hora a reflujo bajo agitación. Se deja retornar
el conjunto hasta la temperatura ambiente y, a continuación, se
añaden agua y una solución acuosa de hidróxido de amonio al medio de
la reacción y se extrae con acetato de etilo. Tras secado de los
diferentes extractos orgánicos sobre sulfato de sodio anhidro, se
evapora el medio de la reacción. De este modo se aíslan 1,4 g de un
sólido ocre que cristaliza en etanol. Tras recristalización, el
punto de fusión de este sólido es de 111 hasta 112ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
(ppm):
- 3,23-3,25 (2H, m); 4,18 (4H, s); 7,26-7,3 (2H, m); 7,43-7,5 (2H, m).
\newpage
Se introducen en un reactor, de 250 ml, 14,0 g
del compuesto obtenido con la preparación 3 en 140 ml de una
solución acuosa de ácido sulfúrico al 50%. El conjunto se lleva
durante 2 horas al reflujo del disolvente. Se deja que el medio de
la reacción retorne hasta la temperatura ambiente, a continuación se
vierte el medio de la reacción sobre una mezcla de agua y de hielo.
Tras extracción con cloroformo y secado de los extractos sobre
sulfato de sodio anhidro, se evapora el disolvente. De este modo se
obtienen 9 g de un aceite espeso. Este aceite se disuelve en 100 ml
de acetona. Se añaden, entonces, 5,7 g de ácido maleico. El producto
obtenido tras concentración de la solución es el maleato del
compuesto del título. Éste se recristaliza en acetona. El producto
obtenido presenta un punto de fusión comprendido entre 121 y
123ºC.
Los compuestos de los ejemplos siguientes 9 a
192 han sido obtenidos utilizando los procedimientos ilustrados en
los ejemplos 1 a 8 precedentes.
Las tablas 3 a 5 siguientes proporcionan los
datos de caracterización obtenidos para cada uno de estos
compuestos.
F significa el punto de fusión.
Los espectros RMN han sido registrados a 300 MHz
en el disolvente S.
Las abreviaciones s, d, t y m tienen los
significados siguientes:
- s
- : singulete
- d
- : doblete
- t
- : triplete
- m
- : macizo.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La tabla 4 siguiente ilustra, además, la
preparación de compuestos que corresponden a la fórmula
siguiente:
Utilizando los procedimientos ilustrados en los
ejemplos precedentes, se prepara el compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que presenta un punto de fusión de
184-185ºC.
La invención se refiere, además, a las
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de al
menos un compuesto de fórmula I tal como se ha definido
anteriormente en asociación con al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Según otro de sus aspectos, la invención se
refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I, tal como se
ha definido anteriormente, para la preparación de un medicamento
destinado a prevenir o tratar las dislipidemias, la aterosclerosis,
la diabetes o sus complicaciones.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (16)
1. Derivado de benzodiazepina de fórmula I:
en la
que
la línea en trazos discontinuos
indica la presencia, eventual, de un doble
enlace;
- R_{1}
- representa alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado, alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado, halógeno, nitro, hidroxi, o arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) (eventualmente substituido por alquilo (con 1 a 10 átomos de carbono) eventualmente halogenado, alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado, halógeno, nitro o hidroxi);
- n
- representa 0, 1, 2, 3 o 4;
R_{2} y R_{3} representan,
independientemente entre sí, hidrógeno; alquilo (con 1 a 18 átomos
de carbono) eventualmente halogenado; alcoxi (con 1 a 18 átomos de
carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18
átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de
carbono); heteroarilo; o heteroaril-alquilo (con 1 a
12 átomos de carbono); ariloxi (con 6 a 18 átomos de carbono); arilo
(con 6 a 18 átomos de carbono)-alcoxi (con 1 a 12
átomos de carbono); heteroariloxi; o
heteroaril-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono); en
los que las partes arilo y heteroarilo de estos radicales están
substituidas, eventualmente, por halógeno, por alcoxi (con 1 a 12
átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alquilo (con 1 a 12
átomos de carbono) eventualmente halogenado, por nitro y por
hidroxi;
- X
- representa S, O o -NT donde T representa un átomo de hidrógeno, alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) o arilcarbonilo (con 6 a 18 átomos de carbono);
R_{4} y R_{5} forman, en
conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}- en el que CR_{6} está
enlazado con X y en el
que:
- R_{6}
- representa un átomo de hidrógeno; alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono); cicloalquilo (con 3 a 12 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono); carboxi-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); heteroarilo; arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); y heteroaril-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); en los que las partes arilo y heteroarilo de estos radicales están substituidas, eventualmente, por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), por alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono), por hidroxi, por nitro, por halógeno o por di-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono)fosforil-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono);
- R_{7}
- representa un átomo de hidrógeno; hidroxi; di-alquilamino (con 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado; carboxi; carboxi-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente substituido por amino; alcoxicarbonilo (con 1 a 12 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), heteroarilo; arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); o heteroarilo-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) condensado con un heterociclo insaturado, eventualmente substituido en la parte heterociclo por oxo; cicloalquilo (con 3 a 12 átomos de carbono);
en los que las partes arilo,
heterociclo, cicloalquilo y heteroarilo de estos radicales están
substituidas, eventualmente, por halógeno; por hidroxi; por
hidroxi-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono); por
alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado; por
alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado; por
carboxi; por alcoxicarbonilo (con 1 a 12 átomos de carbono); por
nitro; por ciano; por ciano-alquilo (con 1 a 18
átomos de carbono); por alquilcarboniloxi (con 1 a 18 átomos de
carbono); por alquileno (con 2 a 12 átomos de carbono); por
alquilendioxi (con 1 a 12 átomos de carbono); por alquiltio (con 1 a
12 átomos de carbono); por ariltio (con 6 a 18 átomos de carbono)
eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su tal
como se definen a continuación; por di-alquilamino
(con 1 a 12 átomos de carbono); por un grupo de
fórmula:
en la que p = 0, 1, 2, 3 o 4 y
donde St representa arilo (con 6 a 18 átomos de carbono);
-alk-Cy-NH-SO_{2}-Ar
donde alk representa alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), Cy
representa cicloalquilo (con 3 a 12 átomos de carbono) eventualmente
substituido por uno o varios substituyentes Su como los que se
definen a continuación y Ar representa arilo (con 6 a 18 átomos de
carbono) eventualmente substituido por uno o varios substituyentes
Su tales como los que se han definido a continuación;
-Cy-alk-NH-SO_{2}-Ar
donde Cy, alk y Ar son como se han definido anteriormente;
-alk-Cy donde alk y Cy son tales como se han
definido anteriormente;
-alk-Cy-alk'-NH-CO-alk''
donde alk y Cy son tales como se han definido anteriormente y alk',
alk'' representan, independientemente, alquilo (con 1 a 12 átomos
de carbono); di-alcoxi (con 1 a 12 átomos de
carbono)fosforil-alquilo (con 1 a 12 átomos
de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente
substituido por uno o varios substituyentes Su tales como los que se
han definido a continuación; ariloxi (con 6 a 18 átomos de carbono)
eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su tales
como los que se han definido a continuación; arilcarbonilo (con 6 a
18 átomos de carbono) eventualmente substituidos por uno o varios
substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación;
arilsulfonilo (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente
substituidos por uno o varios substituyentes Su tales como los que
se han definido a continuación; arilo (con 6 a 18 átomos de
carbono)-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono), cuya
parte arilo está substituida, eventualmente, por uno o varios
substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación;
heterociclo saturado eventualmente substituido por uno o varios
substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación;
arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1
a 12 átomos de carbono) eventualmente substituidos por uno o varios
substituyentes Su tales como los que se han definido a
continuación;
Su se elige entre hidroxi, halógeno, ciano,
nitro, alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente
halogenado y alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente
halogenado;
o bien R_{6} y R_{7} forman en conjunto una
cadena alquileno con 3 a 12 átomos de carbono eventualmente
interrumpida por un átomo de nitrógeno que está substituido,
eventualmente, por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) o por
arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) o por arilo (con 6 a 18 átomos
de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono),
estando condensado eventualmente el ciclo formado por
CR_{6}=CR_{7} con arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) (estando
substituidas eventualmente las partes arilo de estos radicales por
halógeno, por nitro, por hidroxi, por alquilo (con 1 a 12 átomos de
carbono) eventualmente halogenado o por alcoxi (con 1 a 12 átomos
de carbono) eventualmente halogenado);
y sus sales farmacéuticamente aceptables con
ácidos o con bases, entendiéndose que los compuestos siguientes
quedan excluidos del ámbito de la invención:
(a) X = S; n = 0; R_{2} representa metilo y
R_{3} representa un átomo de hidrógeno; R_{4} y R_{5} forman
en conjunto el grupo -CR_{6}=CR_{7}- en el que CR_{6} está
enlazado con X, R_{6} y R_{7} forman en conjunto una cadena
-(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}- o bien R_{6}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo propilo y R_{7} es un
grupo fenilo eventualmente substituido por -OCH_{3} o un grupo
hidroxi.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque X representa -NT donde T es tal como se
ha definido en la reivindicación 1 y R_{4} y R_{5} forman, en
conjunto, -CR_{6}=CR_{7}.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, caracterizado porque R_{3} representa un
átomo de hidrógeno.
4. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R_{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo (con 6 a 10
átomos de carbono) eventualmente substituido por halógeno, por
alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono), por alquilo (con 1 a 6 átomos
de carbono), eventualmente halogenado, por nitro y por hidroxi.
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque n significa 0 o
1 y R_{1} representa un átomo de halógeno.
6. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 3 a 5, caracterizado porque X representa
S;
R_{4} y R_{5} forman, en
conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}- en el
que
- R_{6}
- representa un átomo de hidrógeno, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) (eventualmente substituido por halógeno, por hidroxi, por nitro, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono)), carboxi-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o bien alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); y
- R_{7}
- representa un átomo de hidrógeno; hidroxi; di-alquilamino (con 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); alquilo (con 1 a 10 átomos de carbono); alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono); arilo (con 6 a 10 átomos de carbono); heteroarilo; arilo (con 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); estando eventualmente substituidas las partes arilo y heteroarilo de estos radicales por alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono), por halógeno, por hidroxi, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), por arilo (con 6 a 10 átomos de carbono), (estando substituido éste último eventualmente por hidrógeno, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono) o por nitro) o por arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) condensado con un heterociclo aromático o insaturado con 5 a 7 eslabones que comprenda uno, dos o tres heteroátomos endocíclicos elegidos entre O, N y S); o bien R_{6} y R_{7} forman, en conjunto, una cadena alquileno interrumpida por un átomo de nitrógeno eventualmente substituido por arilo (con 1 a 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), en el que la parte arilo está substituida, eventualmente, por halógeno, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono), por hidroxi o por nitro.
7. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X representa
-NT; y R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo
-CR_{6}=CR_{7}- en el que R_{6} representa un átomo de
hidrógeno y R_{7} representa hidroxilo o arilo (con 6 a 10 átomos
de carbono) eventualmente substituido por halógeno, por nitro, por
hidroxi, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente
halogenado o por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono).
8. Compuesto según la reivindicación 1, elegido
entre:
la
3-(bifenil-4-il)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina;
la
3-(2-furil)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina;
la
3-[4-(etoxi-carbonil)fenil]-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina;
la
3-(bifenil-3-il)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina;
la
3-(3,4-dihidroxifenil)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina;
y
la
3-(bifenil-4-il)-7-cloro-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina.
9. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, en la que X
representa S y R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo
-CR_{6}=CR_{7}-, que comprende la reacción de una tiona de
fórmula IIa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
con una \alpha-halógenocetona de la fórmula
IVb:
IVbR_{7}-CO-CHR_{6}-Hal^{3}
en la que R_{6} y R_{7} son
como se ha definido en la reivindicación 1, y Hal^{3} representa
un átomo de halógeno, en un ácido carboxílico alifático con 2 a 6
átomos de carbono, a una temperatura comprendida entre 90 y
130ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque el ácido carboxílico alifático es el
ácido acético.
11. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 10, caracterizado porque la temperatura
se mantiene entre 100 y 125ºC.
12. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en la que X
representa -HN, R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo
-CR_{6}=CR_{7}-, y R_{7} no significa hidrógeno, que comprende
la reacción de un sulfuro de fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que n, R_{1}, R_{2} y
R_{3} son como se han definido en la reivindicación 1, R_{4} y
R_{5} forman, en conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}-, y alk
representa alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), con un derivado
protegido de la cetona de fórmula
VI:
VINH_{2}-CHR_{6}-CO-R_{7}
en la que el grupo carbonilo está
protegido por un agrupamiento protector lábil en medio ácido, siendo
R_{6} y R_{7} son como se han definido en la reivindicación 1,
y, a continuación, se lleva a cabo el tratamiento del compuesto
resultante con un
ácido.
13. Procedimiento para la propagación de
compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, en la que X
representa -NT donde T no es un átomo de hidrógeno, R_{4} y
R_{5} forman, en conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}-, y
R_{7} representa hidroxi, que comprende la reacción de un sulfuro
de fórmula V:
en la que n, R_{1}, R_{2} y
R_{3} son como se han definido en la reivindicación 1, y alk
representa alquilo (con 1 a 6 átomos de
carbono),
con un derivado de fórmula VIII:
VIIIHTN-CHR_{6}-CO-Y
en la que T y R_{6} son como se
han definido en la reivindicación 1 e Y es un grupo disociable, a
una temperatura comprendida entre 50 y 150ºC, preferentemente a una
temperatura comprendida entre 60 y
100ºC.
14. Procedimiento según la reivindicación 12 que
comprende, además, la reacción del compuesto obtenido por
aplicación del procedimiento de la reivindicación 12, con un
reactivo halogenado de fórmula Hal-T donde T
representa alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), arilo (con 6 a 10
átomos de carbono) o arilo (con 6 a 10 átomos de
carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) y
Hal es un átomo de halógeno, en presencia de una base, con el fin
de sintetizar el compuesto correspondiente de la fórmula I en la que
T representa alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), arilo (con 6 a
10 átomos de carbono) o arilo (con 6 a 10 átomos de
carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono).
15. Composición farmacéutica, que contiene una
cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en asociación con al menos
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Utilización de un compuesto de fórmula I
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la
preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar las
dislipidemias, la aterosclerosis, la diabetes y sus
complicaciones.
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