本発明は、式Iの化合物:
(式中、
Xは、何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾール又はピリジニルから選択される不飽和複素環であり、
R1は、C0−6アルキル、−OR7、−SR7又はNR7R8であり、
R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルカルボニル、C2−10アルケニルカルボニル、C2−10アルキニルカルボニル、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルコキシカルボニルC1−10アルキル、モノC1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニル、若しくはC1−10アルキル(アリール)アミノカルボニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で、場合により置換されている。);又はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR71R81、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で、場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR71R81、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で、場合により置換されている。);
又は、R2及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、C1−6アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、−SO2NR71R81又はNR71R81置換基で場合により置換されている。);
G1は、−OR72、−SR72、−NR72R82(R9)n5であり、又はG1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(何れも、一又は複数の、独立の、R67で場合により置換されており、複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);又は−NR72R82(R9)n5の場合には、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);
Yは、酸素原子、硫黄原子、−(C=O)N(R74)−、>CR4CR5C又は>NR74であり;
Zは、−アリール−、−アリールアルキル−、−アリールオキシ−、−オキシアリール−、−アリールアルケニル−、−アルケニルアリール−、−ヘタリール−、−ヘタリールアルキル−、−アルキルヘタリール−、−ヘタリールアルケニル−、−アルケニルヘタリール−又は−アリール−であり(何れも、R68で場合により置換されている。);
Q1は、C0−6アルキル、−OR75、−NR75R85(R95)n6、−CO2R75、−CONR75R85、−(C=S)OR75、−(C=O)SR75、−NO2、−CN、ハロ、−S(O)n6R75、−SO2NR75R85、−NR75(C=NR775)NR7775R85、−NR75(C=NR775)OR7775、−NR75(C=NR775)SR7775、−O(C=O)OR75、−O(C=O)NR75R85、−O(C=O)SR75、−S(C=O)OR75、−S(C=O)NR75R85、−S(C=O)SR75、−NR75(C=O)NR775R85又は−NR75(C=S)NR775R85であり;−NR75R85(R95)n6の場合には、R75及びR85は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR76R86又は−NR76R86置換基で場合により置換されている。);
R4a、R4b、R4c、R5a、R5b及びR5cは、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル又はヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87若しくは−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で、場合により置換されている。);又はモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキル若しくは−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリールであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はR4aとR5a若しくはR4bとR5b若しくはR4cとR5cは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和環若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);又はR4aとR5a若しくはR4bとR5b若しくはR4cとR5cは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);
R6a、R6b、R66、R67、R68及びR69は、それぞれ独立に、ハロ、−OR78、−SH、−NR78R88(R98)n7、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)n7R78、−SO2NR78R88、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル若しくはヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);又はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で、場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);又はモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリールであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);又は−NR78R88(R98)n7の場合には、R78及びR88は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);
R7、R71、R72、R73、R74、R75、R775、R7775、R76、R77、R78、R778、R8、R81、R82、R83、R84、R85、R86、R87、R88、R888、R9、R95及びR98は、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルカルボニル、C2−10アルケニルカルボニル、C2−10アルキニルカルボニル、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルコキシカルボニルC1−10アルキル、モノC1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニル、若しくはC1−10アルキル(アリール)アミノカルボニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又はN(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);アリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、Cl−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−10アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N−(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);又はモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキル若しくは−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリールであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されており;および
n1、n2、n3、n4、n5、n6及びn7は、それぞれ独立に、0、1又は2に等しい。)
本発明の一側面において、化合物は、式Iによって表され、又は薬学的に許容されるその塩であり、Xは場合により置換されたイミダゾリル又は場合により置換されたトリアゾリルであり、他の変数は上記のとおりである。
本発明の一実施形態において、化合物は、式Iによって表され、又は薬学的に許容されるその塩であり、Xは置換されたイミダゾリル又は置換されたトリアゾリルであり、R1は水素であり;他の変数は上記のとおりである。
本発明の第二の側面において、化合物は、式Iによって表され、又は薬学的に許容されるの塩であり、Yは酸素であり、他の変数は上記のとおりである。
この第二の側面の一実施形態において、本発明の化合物は、式I−A:
によって表され、又は薬学的に許容されるその塩である。
(Xは、何れも、一または複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾール又はピリジニルから選択される不飽和複素環であり、
R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルカルボニル、C2−10アルケニルカルボニル、C2−10アルキニルカルボニル、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルコキシカルボニルC1−10アルキル、モノC1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニル、若しくはC1−10アルキル(アリール)アミノカルボニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で、場合により置換されている。);又はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニル(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR71R81、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で、場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR71R81、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で、場合により置換されている。)
又は、R2及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、C1−6アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、−SO2NR71R81又はNR71R81置換基で場合により置換されている。);
G1は、−OR72、−SR72、−NR72R82(R9)n5であり、又はG1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(何れも、一又は複数の、独立の、R67で場合により置換されており、複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);又は−NR72R82(R9)n5の場合には、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);
Zは、−アリール−、−アリールアルキル−、−アリールオキシ−、−オキシアリール−、−アリールアルケニル−、−アルケニルアリール−、−ヘタリール−、−ヘタリールアルキル−、−アルキルヘタリール−、−ヘタリールアルケニル−、−アルケニルヘタリール−又は−アリール−であり(何れも、R68で場合により置換されている。);
Q1は、C0−6アルキル、−OR75、−NR75R85(R95)n6、−CO2R75、−CONR75R85、−(C=S)OR75、−(C=O)SR75、−NO2、−CN、ハロ、−S(O)n6R75、−SO2NR75R85、−NR75(C=NR775)NR7775R85、−NR75(C=NR775)OR7775、−NR75(C=NR775)SR7775、−O(C=O)OR75、−O(C=O)NR75R85、−O(C=O)SR75、−S(C=O)OR75、−S(C=O)NR75R85、−S(C=O)SR75、−NR75(C=O)NR775R85又は−NR75(C=S)NR775R85であり;−NR75R85(R95)n6の場合には、R75及びR85は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR76R86又は−NR76R86置換基で場合により置換されている。);
R4b及びR5bは、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル又はヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87若しくは−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で、場合により置換されている。);又はモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキル若しくは−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリールであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和環若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);又はR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);
R66、R67、R68及びR69は、それぞれ独立に、ハロ、−OR78、−NR78R88(R98)n7、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)n7R78、−SO2NR78R88、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル若しくはヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);又はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で、場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);又はモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリールであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);又は−NR78R88(R98)n7の場合には、R78及びR88は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);
R7、R71、R72、R73、R75、R775、R7775、R76、R77、R78、R778、R8、R81、R82、R83、R85、R86、R87、R88、R888、R9、R95及びR98は、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルカルボニル、C2−10アルケニルカルボニル、C2−10アルキニルカルボニル、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルコキシカルボニルC1−10アルキル、モノC1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニル若しくはC1−10アルキル(アリール)アミノカルボニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又はN(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);アリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、Cl−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−10アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N−(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);又はモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキル若しくは−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリールであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されており;および
n2、n3、n4、n5、n6及びn7は、それぞれ独立に、0、1又は2に等しい。)
この第二の側面の別の実施形態において、本発明の化合物は、式I−B:
によって表され、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
(式中、Xは、置換されたイミダゾリルであり;
R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルカルボニル、C2−10アルケニルカルボニル、C2−10アルキニルカルボニル、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルコキシカルボニルC1−10アルキル、モノC1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニル若しくはC1−10アルキル(アリール)アミノカルボニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で、場合により置換されている。);又はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニル(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR71R81、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で、場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR71R81、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で場合により置換されており;
又は、R2及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、C1−6アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、−SO2NR71R81又はNR71R81置換基で場合により置換されている。);
G1は、−OR72、−SR72、−NR72R82(R9)n5であり、又はG1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);又は−NR72R82(R9)n5の場合には、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);
Zは、−アリール−、−アリールアルキル−、−アリールオキシ−、−オキシアリール−、−アリールアルケニル−、−アルケニルアリール−、−ヘタリール−、−ヘタリールアルキル−、−アルキルヘタリール−、−ヘタリールアルケニル−、−アルケニルヘタリール−又は−アリール−であり(何れも、R68で場合により置換されている。);
R4b及びR5bは、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル又はヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87若しくは−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキル若しくは−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリールであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和環若しくは不飽和を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);又はR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、場合によりR69で置換された、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成しており;
R67、R68及びR69は、それぞれ独立に、ハロ、−OR78、−NR78R88(R98)n7、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)n7R78、−SO2NR78R88、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル若しくはヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);又はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で、場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);又はモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリールであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);又は−NR78R88(R98)n7の場合には、R78及びR88は、それらが結合している窒素原子とともに、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成しており;
R7、R71、R72、R73、R75、R775、R7775、R76、R77、R78、R778、R8、R81、R82、R83、R85、R86、R87、R88、R888、R9、R95及びR98は、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルカルボニル、C2−10アルケニルカルボニル、C2−10アルキニルカルボニル、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルコキシカルボニルC1−10アルキル、モノC1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニル若しくはC1−10アルキル(アリール)アミノカルボニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又はN(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);アリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニル(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、Cl−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−10アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N−(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);又はモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキル若しくは−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリールであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);
n2、n3、n4、n5、n6及びn7は、それぞれ独立に、0、1又は2に等しい。)
第三の側面において、本発明の中間化合物は、式II:
によって表され、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
(式中、
R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルカルボニル、C2−10アルケニルカルボニル、C2−10アルキニルカルボニル、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルコキシカルボニルC1−10アルキル、モノC1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニル若しくはC1−10アルキル(アリール)アミノカルボニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で場合により置換されている。);又はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR71R81、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で場合により置換されている。);又はヘテロアリール−C0−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル若しくはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR71R81、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で場合により置換されている。);
又は、R2及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、C1−6アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、−SO2NR71R81又はNR71R81置換基で場合により置換されている。);
G1は、−OR72、−SR72、−NR72R82(R9)n5であり、又はG1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(何れも、一又は複数の、独立の、R67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);又は−NR72R82(R9)n5の場合には、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);
Zは、−アリール−、−アリールアルキル−、−アリールオキシ−、−オキシアリール−、−アリールアルケニル−、−アルケニルアリール−、−ヘタリール−、−ヘタリールアルキル−、−アルキルヘタリール−、−ヘタリールアルケニル−、−アルケニルヘタリール−又は−アリール−であり(何れも、R68で場合により置換されている。);
Q1は、C0−6アルキル、−OR75、−NR75R85(R95)n6、−CO2R75、−CONR75R85、−(C=S)OR75、−(C=O)SR75、−NO2、−CN、ハロ、−S(O)n6R75、−SO2NR75R85、−NR75(C=NR775)NR7775R85、−NR75(C=NR775)OR7775、−NR75(C=NR775)SR7775、−O(C=O)OR75、−O(C=O)NR75R85、−O(C=O)SR75、−S(C=O)OR75、−S(C=O)NR75R85、−S(C=O)SR75、−NR75(C=O)NR775R85又は−NR75(C=S)NR775R85であり;−NR75R85(R95)n6の場合には、R75及びR85は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR76R86又は−NR76R86置換基で場合により置換されている。);
R4b及びR5bは、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル又はヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87若しくは−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキル若しくは−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリールであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和環若しくは不飽和を形成し(何れも、場合によりR69で置換されている。);又はR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(何れも、場合によりR69で置換されている。);
R7、R71、R72、R73、R75、R775、R7775、R76、R77、R78、R778、R8、R81、R82、R83、R85、R86、R87、R88、R888、R9、R95及びR98は、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルカルボニル、C2−10アルケニルカルボニル、C2−10アルキニルカルボニル、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルコキシカルボニルC1−10アルキル、モノC1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニル若しくはC1−10アルキル(アリール)アミノカルボニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又はN(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);アリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、Cl−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−10アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N−(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);又はモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキル若しくは−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリールであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);および
n1、n2、n3、n4、n5、n6及びn7は、それぞれ独立に、0、1又は2に等しい。)
第四の側面において、本発明の中間化合物は、式III:
によって表され、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
(式中、
R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルカルボニル、C2−10アルケニルカルボニル、C2−10アルキニルカルボニル、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルコキシカルボニルC1−10アルキル、モノC1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニル若しくはC1−10アルキル(アリール)アミノカルボニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で、場合により置換されている。);又はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニル(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR71R81、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で場合により置換されている。);又はヘテロアリール−C0−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR71R81、−SO2NR71R81又は−NR71R81置換基で場合により置換されている。)
又は、R2及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、C1−6アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR71、−SO2NR71R81又はNR71R81置換基で場合により置換されている。);
G1は、−OR72、−SR72、−NR72R82(R9)n5であり、又はG1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(何れも、一又は複数の、独立の、R67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);又は−NR72R82(R9)n5の場合には、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);
Zは、−アリール−、−アリールアルキル−、−アリールオキシ−、−オキシアリール−、−アリールアルケニル−、−アルケニルアリール−、−ヘタリール−、−ヘタリールアルキル−、−アルキルヘタリール−、−ヘタリールアルケニル−、−アルケニルヘタリール−又は−アリール−であり(何れも、R68で場合により置換されている。);
Q1は、C0−6アルキル、−OR75、−NR75R85(R95)n6、−CO2R75、−CONR75R85、−(C=S)OR75、−(C=O)SR75、−NO2、−CN、ハロ、−S(O)n6R75、−SO2NR75R85、−NR75(C=NR775)NR7775R85、−NR75(C=NR775)OR7775、−NR75(C=NR775)SR7775、−O(C=O)OR75、−O(C=O)NR75R85、−O(C=O)SR75、−S(C=O)OR75、−S(C=O)NR75R85、−S(C=O)SR75、−NR75(C=O)NR775R85又は−NR75(C=S)NR775R85であり;−NR75R85(R95)n6の場合には、R75及びR85は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR76R86又は−NR76R86置換基で場合により置換されている。);
R4b及びR5bは、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル又はヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87若しくは−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキル若しくは−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリールであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR77R87、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(何れも、場合によりR69で置換されている。);又はR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);
R67、R68及びR69は、ハロ、−OR78、−NR78R88(R98)n7、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)n7R78、−SO2NR78R88、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル若しくはヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);又はアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);又はモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリールであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);又は−NR78R88(R98)n7の場合には、R78及びR88は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR778R888又は−NR778R888置換基で場合により置換されている。);
R7、R71、R72、R73、R74、R75、R775、R7775、R76、R77、R78、R778、R8、R81、R82、R83、R85、R86、R87、R88、R888、R9、R95及びR98は、それぞれ独立に、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルカルボニル、C2−10アルケニルカルボニル、C2−10アルキニルカルボニル、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルコキシカルボニルC1−10アルキル、モノC1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニル若しくはC1−10アルキル(アリール)アミノカルボニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又はN(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);アリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル若しくはアリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、Cl−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−10アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);又はヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル若しくはヘタリール−C2−10アルキニルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N−(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);又はモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキル若しくは−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリールであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)又は−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている。);および
n2、n3、n4、n5、n6及びn7は、それぞれ独立に、0、1又は2に等しい。)
本発明の化合物には、上式Iによって表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれ、
1)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている。);又は、
2)Xは、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり;又は、
3)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている。);及び、Q1は、−CO2H若しくは−CO2R75であり;又は、
4)Yは、酸素であり;又は、
5)Yは、酸素であり、Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている。);又は、
6)Yは、酸素であり、Xは、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり;又は、
7)Yは、酸素であり、Xは、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり、Q1は、−CO2H若しくは−CO2R75であり;又は、
8)Yは、酸素であり、R4aとR5aは、それぞれ水素であり;又は
9)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている。);R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり;G1は、−NR72R82であり;若しくは、G1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立のR67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q1は、C0−6アルキル、−CO2R75若しくは−CONR75R85であり;R4a、R4b、R5a及びR5bは、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);又はR4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);又はR4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);R6aとR6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR78、−NR78R88(R98)n7、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)n7R78、−SO2NR78R88若しくはC0−10アルキルであり;又は
10)Xは、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり;R1は、水素であり、R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり;G1は、−NR72R82であり;若しくは、G1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q1は、−CO2R75若しくは−CONR75R85であり;R4a、R4b、R5a及びR5bは、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);若しくは、R4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);R6aとR6bは、それぞれ水素である;又は、
11)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている。);R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり;G1は、−NR72R82であり;若しくは、G1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立のR67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q1は、C0−6アルキル、−CO2R75若しくは−CONR75R85であり;R4aとR5aは、それぞれ水素であり;R4bとR5bは、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり(何れも、場合によりR69で置換されている。);若しくは、R4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);若しくは、R4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成する(前記環は、場合によりR69で置換されている。);又は、
12)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている。);R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり;G1は、−NR72R82であり;若しくは、G1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q1は、C0−6アルキル、−CO2R75若しくは−CONR75R85であり;R4bとR5bは、それぞれ独立に、C0−6アルキルであり、若しくは、R4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和環を形成し;R4aとR5aは、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);若しくはR4aとR5a(前記環は、場合によりR69で置換されている。);若しくは、R4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);R6aとR6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR78、−NR78R88(R98)n7、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)n7R78、−SO2NR78R88若しくはC0−10アルキルであり、又は、
13)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている。);R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり;G1は、−NR72R82であり;若しくは、G1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R67で場合により置換されており、複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q1は、C0−6アルキル、−CO2R75若しくは−CONR75R85であり;R4aとR5aは、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);若しくはR4aとR5a(前記環は、場合によりR69で置換されている。);若しくは、R4aとR5aは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);R6aとR6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR78、−NR78R88(R98)n7、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)n7R78、−SO2NR78R88若しくはC0−10アルキルであり;R4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル環を形成し;又は、
14)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている。);R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり;G1は、−NR72R82であり;若しくは、G1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q1は、C0−6アルキル、−CO2R75若しくは−CONR75R85であり;R4aとR5aは、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);若しくはR4aとR5a(前記環は、場合によりR69で置換されている。);若しくは、R4aとR5aは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);R6aとR6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR78、−NR78R88(R98)n7、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)n7R78、−SO2NR78R88若しくはC0−10アルキルであり;R4bとR5bは、ともにエチルであり、若しくはともにメチルであり、若しくは独立にエチル若しくはメチルである;又は、
15)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている。);R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり;G1は、−NR72R82であり;若しくは、G1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R67で場合により置換されており、複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;R4a、R4b、R5a及びR5bは、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);若しくは、R4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);R6aとR6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR78、−NR78R88(R98)n7、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)n7R78、−SO2NR78R88若しくはC0−10アルキルであり;Q1は、−CO2R75である;又は、
16)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている。);R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり;G1は、−NR72R82であり;若しくは、G1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;R4a、R4b、R5a及びR5bは、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);若しくは、R4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);R6aとR6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR78、−NR78R88(R98)n7、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)n7R78、−SO2NR78R88若しくはC0−10アルキルであり;Q1は、−CO2Hであり;又は、
17)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている。);R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり;Yは、酸素であり;Q1は、C0−6アルキル、−CO2R75若しくは−CONR75R85であり;R4a、R4b、R5a及びR5bは、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);若しくは、R4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);R6aとR6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR78、−NR78R88(R98)n7、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)n7R78、−SO2NR78R88若しくはC0−10アルキルであり;G1は、ジ(C1−6アルキル)アミノであり;又は、
18)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている。);R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり;Yは、酸素であり;Q1は、C0−6アルキル、−CO2R75若しくは−CONR75R85であり;R4a、R4b、R5a及びR5bは、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);若しくは、R4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);R6aとR6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR78、−NR78R88(R98)n7、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)n7R78、−SO2NR78R88若しくはC0−10アルキルであり;G1は、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ若しくはイソプロピルメチルアミノであり;又は、
19)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている。);R1は、C0−10アルキルであり;G1は、−NR72R82であり;若しくは、G1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q1は、C0−6アルキル、−CO2R75又は−CONR75R85であり;R4a、R4b、R5a及びR5bは、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);又若しくは、R4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);R6aとR6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR78、−NR78R88(R98)n7、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)n7R78、−SO2NR78R88若しくはC0−10アルキルであり;R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、メチル若しくはエチルである;又は、
20)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR66置換基で場合により置換されている。);R1及びR3は、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり;G1は、−NR72R82であり;若しくは、G1及びR3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R72及びR82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR73R83又は−NR73R83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q1は、C0−6アルキル、−CO2R75若しくは−CONR75R85であり;R4a、R4b、R5a及びR5bは、それぞれ独立に、C0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR77、−SO2NR77R87又は−NR77R87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);又はR4aとR5a若しくはR4bとR5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR69で置換されている。);R6aとR6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR78、NR78R88(R98)n7、CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)n7R78、−SO2NR78R88若しくはC0−10アルキルであり;;R2は、水素であり;並びに、
G1とR3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素である。);若しくは、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素であり、何れの炭素も1から10個の独立のR
67置換基によって場合により置換されている。);又は、
21)Xは、イミダゾールであり;又は、
22)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR
66置換基で場合により置換されている。);R
1は、C
0−10アルキルであり;G
1は、−NR
72R
82であり;又は、G
1及びR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R
67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R
72置換基で場合により置換されている。);又は、R
72及びR
82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C
1−10アルコキシ、−SO
2NR
73R
83又は−NR
73R
83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q
1は、C
0−6アルキル、−CO
2R
75又は−CONR
75R
85であり;R
4a、R
4b、R
5a及びR
5bは、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR
77、−SO
2NR
77R
87又は−NR
77R
87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);R
6aとR
6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR
78、−NR
78R
88(R
98)
n7、−CO
2R
78、−CONR
78R
88、−NO
2、−CN、−S(O)
n7R
78、−SO
2NR
78R
88若しくはC
0−10アルキルであり;R
2は、水素であり、R
3はメチルである;又は、
23)Xは、、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR
66置換基で場合により置換されている。);R
1は、C
0−10アルキルであり;G
1は、−NR
72R
82であり;若しくは、G
1及びR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R
67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R
72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
72及びR
82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C
1−10アルコキシ、−SO
2NR
73R
83又は−NR
73R
83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q
1は、C
0−6アルキル、−CO
2R
75又は−CONR
75R
85であり;R
4a、R
4b、R
5a及びR
5bは、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR
77、−SO
2NR
77R
87又は−NR
77R
87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);R
6aとR
6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR
78、−NR
78R
88(R
98)
n7、−CO
2R
78、−CONR
78R
88、−NO
2、−CN、−S(O)
n7R
78、−SO
2NR
78R
88若しくはC
0−10アルキルであり;R
2は、水素であり、R
3は、エチルであり;又は、
24)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR
66置換基で場合により置換されている。);R
1は、C
0−10アルキルであり;G
1は、−NR
72R
82であり;若しくは、G
1及びR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R
67で場合により置換されており、複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R
72置換基で場合により置換されておいる。);若しくは、R
72及びR
82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C
1−10アルコキシ、−SO
2NR
73R
83又は−NR
73R
83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q
1は、C
0−6アルキル、−CO
2R
75若しくは−CONR
75R
85であり;R
4a、R
4b、R
5a及びR
5bは、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR
77、−SO
2NR
77R
87又は−NR
77R
87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);R
6aとR
6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR
78、−NR
78R
88(R
98)
n7、−CO
2R
78、−CONR
78R
88、−NO
2、−CN、−S(O)
n7R
78、−SO
2NR
78R
88若しくはC
0−10アルキルであり;R
2は、水素であり、R
3は、ともにメチルであり;又は、
25)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR
66置換基で場合により置換されている。);R
1及びR
3は、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり;G
1は、−NR
72R
82であり;若しくは、G
1及びR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R
67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R
72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
72及びR
82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C
1−10アルコキシ、−SO
2NR
73R
83又は−NR
73R
83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q
1は、C
0−6アルキル、−CO
2R
75若しくは−CONR
75R
85であり;R
4a、R
4b、R
5a及びR
5bは、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR
77、−SO
2NR
77R
87又は−NR
77R
87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);R
6aとR
6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR
78、−NR
78R
88(R
98)
n7、−CO
2R
78、−CONR
78R
88、−NO
2、−CN、−S(O)
n7R
78、−SO
2NR
78R
88若しくはC
0−10アルキルであり;R
2は、水素であり、G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素である。);若しくは、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素であり、何れの炭素も1から10個の独立のR
67置換基によって場合により置換されている。);n2、n3及びn4は、それぞれ1であり、Zは、アリールである;又は、
26)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR
66置換基で場合により置換されている。);R
1及びR
3は、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり;G
1は、−NR
72R
82であり;若しくは、G
1及びR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R
67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R
72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
72及びR
82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C
1−10アルコキシ、−SO
2NR
73R
83又は−NR
73R
83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q
1は、C
0−6アルキル、−CO
2R
75若しくは−CONR
75R
85であり;R
4a、R
4b、R
5a及びR
5bは、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR
77、−SO
2NR
77R
87又は−NR
77R
87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);R
6aとR
6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR
78、−NR
78R
88(R
98)
n7、−CO
2R
78、−CONR
78R
88、−NO
2、−CN、−S(O)
n7R
78、−SO
2NR
78R
88若しくはC
0−10アルキルであり;R
2は、水素であり;並びに、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素である。);若しくは、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素であり、何れの炭素も1から10個の独立のR
67置換基によって場合により置換されている。);n2は、1であり;n3及びn4は、それぞれ0であり、Zはアリールであり;又は
27)Zは、アリール若しくはアリールオキシ若しくはオキシアリールであり;又は、
28)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR
66置換基で場合により置換されている。);R
1及びR
3は、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり;G
1は、−NR
72R
82であり;若しくは、G
1及びR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R
67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R
72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
72及びR
82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C
1−10アルコキシ、−SO
2NR
73R
83又は−NR
73R
83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q
1は、−CO
2R
75であり;R
4a、R
4b、R
5a及びR
5bは、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR
77、−SO
2NR
77R
87又は−NR
77R
87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);R
6aとR
6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR
78、−NR
78R
88(R
98)
n7、−CO
2R
78、−CONR
78R
88、−NO
2、−CN、−S(O)
n7R
78、−SO
2NR
78R
88若しくはC
0−10アルキルであり;R
2は、水素であり;並びに、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素である。);若しくは、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素であり、何れの炭素も1から10個の独立のR
67置換基によって場合により置換されている。);n2、n3及びn4は、それぞれ1であり、Zはアリールであり;n3は、0である;又は、
29)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR
66置換基で場合により置換されている。);R
1及びR
3は、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり;G
1は、−NR
72R
82であり;若しくは、G
1及びR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立のR
67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R
72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
72及びR
82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C
1−10アルコキシ、−SO
2NR
73R
83又は−NR
73R
83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q
1は、−CO
2Hであり;R
4a、R
4b、R
5a及びR
5bは、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR
77、−SO
2NR
77R
87又は−NR
77R
87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);R
6aとR
6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR
78、−NR
78R
88(R
98)
n7、−CO
2R
78、−CONR
78R
88、−NO
2、−CN、−S(O)
n7R
78、−SO
2NR
78R
88若しくはC
0−10アルキルであり;R
2は、水素であり;並びに、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素である。);若しくは、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素であり、何れの炭素も、1から10個の独立のR
67置換基によって場合により置換されている。);n2、n3及びn4は、それぞれ1であり、Zはアリールであり;n3は、0である;又は、
30)Xは、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり;R
1は、水素であり;G
1は、−NR
72R
82であり;若しくは、G
1及びR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立のR
67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R
72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
72及びR
82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C
1−10アルコキシ、−SO
2NR
73R
83又は−NR
73R
83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q
1は、−CO
2R
75若しくは−CONR
75R
85であり;R
4a、R
4b、R
5a及びR
5bは、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR
77、−SO
2NR
77R
87又は−NR
77R
87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);R
6aとR
6bは、それぞれ水素であり;R
2は、水素であり;R
3は、メチルであり;又は、
31)Xは、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり;R
1は、水素であり;G
1は、−NR
72R
82であり;若しくは、G
1及びR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立のR
67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R
72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
72及びR
82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C
1−10アルコキシ、−SO
2NR
73R
83又は−NR
73R
83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q
1は、−CO
2R
75若しくは−CONR
75R
85であり;R
4a、R
4b、R
5a及びR
5bは、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR
77、−SO
2NR
77R
87又は−NR
77R
87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);R
6aとR
6bは、それぞれ水素であり;R
2は、水素であり、R
3は、エチルである;又は、
32)Xは、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり;R
1は、水素であり;G
1は、−NR
72R
82であり;若しくは、G
1及びR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R
67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R
72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
72及びR
82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C
1−10アルコキシ、−SO
2NR
73R
83又は−NR
73R
83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q
1は、−CO
2R
75若しくは−CONR
75R
85であり;R
4a、R
4b、R
5a及びR
5bは、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR
77、−SO
2NR
77R
87又は−NR
77R
87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);R
6aとR
6bは、それぞれ水素であり;R
2とR
3は、メチルである;又は、
33)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR
66置換基で場合により置換されている。);R
1及びR
3は、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり;G
1は、−NR
72R
82であり;若しくは、G
1及びR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立のR
67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R
72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
72及びR
82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C
1−10アルコキシ、−SO
2NR
73R
83又は−NR
73R
83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q
1は、C
0−6アルキル、−CO
2R
75若しくは−CONR
75R
85であり;R
4a、R
4b、R
5a及びR
5bは、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR
77、−SO
2NR
77R
87又は−NR
77R
87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);R
6aとR
6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR
78、−NR
78R
88(R
98)
n7、−CO
2R
78、−CONR
78R
88、−NO
2、−CN、−S(O)
n7R
78、−SO
2NR
78R
88若しくはC
0−10アルキルであり;R
2は、水素であり;並びに、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素である。);若しくは、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素であり、何れの炭素も、1から10個の独立のR
67置換基によって場合により置換されている。);n1及びn2は、それぞれ1であり、Zはアリールである;又は、
34)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR
66置換基で場合により置換されている。);R
1及びR
3は、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり;G
1は、−NR
72R
82であり;若しくは、G
1及びR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R
67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R
72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
72及びR
82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C
1−10アルコキシ、−SO
2NR
73R
83又は−NR
73R
83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;Q
1は、C
0−6アルキル、−CO
2R
75若しくは−CONR
75R
85であり;R
4a、R
4b、R
5a及びR
5bは、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR
77、−SO
2NR
77R
87又は−NR
77R
87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);R
6aとR
6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR
78、−NR
78R
88(R
98)
n7、−CO
2R
78、−CONR
78R
88、−NO
2、−CN、−S(O)
n7R
78、−SO
2NR
78R
88若しくはC
0−10アルキルであり;R
2は、水素であり;並びに、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素である。);若しくは、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素であり、何れの炭素も、1から10個の、独立のR
67置換基によって場合により置換されている。);n1及びn2は、それぞれ1であり;n3及びn4は、それぞれ0であり;Zはアリールである;又は、
35)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR
66置換基で場合により置換されている。);R
1及びR
3は、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり;G
1は、−NR
72R
82であり;若しくは、G
1及びR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、R
67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R
72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
72及びR
82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C
1−10アルコキシ、−SO
2NR
73R
83又は−NR
73R
83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;R
4a、R
4b、R
5a及びR
5bは、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR
77、−SO
2NR
77R
87又は−NR
77R
87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);R
6aとR
6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR
78、−NR
78R
88(R
98)
n7、−CO
2R
78、−CONR
78R
88、−NO
2、−CN、−S(O)
n7R
78、−SO
2NR
78R
88若しくはC
0−10アルキルであり;R
2は、水素であり;並びに、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素である。);若しくは、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素であり、何れの炭素も、1から10個の、独立のR
67置換基によって場合により置換されている。);n1及びn2は、それぞれ1であり、Zはアリールであり;Q
1は、−CO
2R
75である;又は、
36)Xは、ヘタリール、イミダゾリル若しくはトリアゾリルであり(何れも、一又は複数の、独立のR
66置換基で場合により置換されている。);R
1及びR
3は、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり;G
1は、−NR
72R
82であり;若しくは、G
1及びR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立のR
67で場合により置換されており、前記複素環式飽和環又は複素環式不飽和環のN複素原子は、R
72置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
72及びR
82は、それらが結合している窒素原子とともに、3から10員の、飽和環、不飽和環、複素環式飽和環若しくは複素環式不飽和環を形成し(前記環は、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C
1−10アルコキシ、−SO
2NR
73R
83又は−NR
73R
83置換基で場合により置換されている。);Yは、酸素であり;R
4a、R
4b、R
5a及びR
5bは、それぞれ独立に、C
0−10アルキルであり(何れも、一又は複数の、独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR
77、−SO
2NR
77R
87又は−NR
77R
87置換基で場合により置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);若しくは、R
4aとR
5a若しくはR
4bとR
5bは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子とともに、3から10員の、飽和若しくは不飽和複素環を形成し(前記環は、場合によりR
69で置換されている。);R
6aとR
6bは、それぞれ独立に、ハロ、−OR
78、−NR
78R
88(R
98)
n7、−CO
2R
78、−CONR
78R
88、−NO
2、−CN、−S(O)
n7R
78、−SO
2NR
78R
88若しくはC
0−10アルキルであり;R
2は、水素であり;並びに、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素である。);若しくは、
G
1とR
3は、それらが結合している炭素原子とともに、
を形成しており(・は、それらが結合している炭素であり、何れの炭素も、1から10個の独立のR
67置換基によって場合により置換されている。);n1及びn2は、それぞれ1であり、Zはアリールであり;Q
1は、CO
2Hである;
何れの事例においても、他の変数は、式Iに対する上記定義のとおりである。
本発明の化合物には、
3−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
2−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシメチル]−2−エチル−酪酸;
1−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸;
1−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシメチル]−シクロブタンカルボン酸;
1−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシメチル]−シクロペンタンカルボン酸;
1−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシメチル]−シクロヘキサンカルボン酸;
1−{6−[1−イミダゾール−1−イル−2−(イソプロピルメチルアミノ)−プロピル]−ナフタレン−2−イルオキシメチル}−シクロペンタンカルボン酸;
3−[6−(2−ジエチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
3−{6−[1−イミダゾール−1−イル−2−(イソプロピルメチルアミノ)−プロピル]−ナフタレン−2−イルオキシ−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
3−{6−[2−(エチル−メチル−アミノ)−1−イミダゾール−1−イル−プロピル]−ナフタレン−2−イルオキシ}−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
3−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;
3−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−2,2,N−トリメチル−プロピオンアミド;
3−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−2,2,N,N−テトラメチル−プロピオンアミド;
3−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−ブチル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
4−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシメチル]−安息香酸;
3−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシメチル]−安息香酸;
4−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシメチル]−ベンズアミド;
4−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシメチル]−N−メチル−ベンズアミド;
4−[6−(2−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ナフタレン−2−イルオキシメチル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド;及び、
1−[(6−ベンジルオキシ−ナフタレン−2−イル)−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−メチル]−1H−イミダゾール
が含まれる。
別段の記載がなければ、化合物名部分の結合は、一番右に記された部分に位置する。すなわち、置換基名は、終末部分から始まり、何らかの架橋分に続き、結合部分で終わる。例えば、ヘタリールチオC1−4アルキルは、該置換基を有する化学種に結合するC1−4アルキルに、チオ硫黄を介して結合されたヘテロアリール基を有する。
本明細書において使用される、例えば、「C0−4アルキル」は、直鎖又は分枝配置中に0から4個の炭素、すなわち、0、1、2、3又は4個の炭素を有するアルキルを意味するために使用される。アルキルが末端基である場合、炭素を有しないアルキルは水素である。アルキルが架橋(接続)基である場合、炭素を有しないアルキルは直接の結合である。
本発明の全ての実施形態において、「アルキル」という用語には、分枝鎖及び直鎖アルキル基の両方が含まれる。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシルなどである。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
「ハロアルキル」という用語は、一又は複数のハロ基で置換されたアルキル基、たとえば、クロロメチル、2−ブロモエチル、3−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、8−クロロノニルなどを表す。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、4−クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど、アルキル、ヒドロキシ及びハロで場合により置換された環状脂肪族環構造を表す。
「アルキルカルボニルオキシアルキル」という用語は、エステル部分、例えば、アセトキシメチル、n−ブチリルオキシエチルなどを表す。
「アルキニルカルボニル」という用語は、アルキニルケト官能基、例えば、プロピノイルなどを表す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、一又は複数のヒドロキシ基で置換されたアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、2,3−ジヒドロキシブチルなどを表す。
「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、アルキルスルホニル部分で置換されたアルキル基、例えば、メシルメチル、イソプロピルスルホニルエチルなどを表す。
「アルキルスルホニル」という用語は、アルキル基で置換されたスルホニル部分、例えば、メシル、n−プロピルスルホニルなどを表す。
「アセチルアミノアルキル」という用語は、アミド部分で置換されたアルキル基、例えば、アセチルアミノメチルなどを表す。
「アセチルアミノアルケニル」という用語は、アミド部分で置換されたアルケニル基、例えば、2−(アセチルアミノ)ビニルなどを表す。
「アルケニル」という用語は、1又は2個のエチレン結合を有する、直鎖又は分枝鎖の、エチレン的に不飽和な炭化水素基、例えば、ビニル、アリル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソプロペニル、2−ペンテニルなどを表す。
「ハロアルケニル」という用語は、一又は複数のハロ基で置換されたアルケニル基を表す。
「シクロアルケニル」という用語は、メチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、1,4−シクロヘキサジエニルなど、1又は2個のエチレン結合を有する、必要に応じてアルキル、ヒドロキシ及びハロで置換された環状脂肪族環構造を表す。
「アルキニル」という用語は、例えば、エチニル、プロパルギルなど、1又は2個のアセチレン結合を有する、直鎖又は分枝の不飽和炭化水素基を表す。
「ハロアルキニル」という用語は、一又は複数のハロ基で置換されたアルキニル基を表す。
「アルキルカルボニル」という用語は、アルキルケト官能基、例えば、アセチル、n−ブチリルなどを表す。
「「アルケニルカルボニル」という用語は、アルケニルケト官能基、例えば、プロペノイルなどを表す。
「アリール」という用語は、場合により置換され得るフェニル又はナフチルを表す。典型的なアリール置換基には、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−ブロモフェニル、3−ニトロフェニル、2−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、3−メチフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、2−メチル−3−メトキシフェニル、2,4−ジブロモフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、4−メトキシフェニル、ナフチル、2−クロロナフチル、2,4−ジメトキシフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル及び2−ヨード−4−メチルフェニルが含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」又は「ヘタリール」という用語は、1、2、3若しくは4個の複素原子、好ましくは酸素、窒素及び硫黄から独立に選択された1若しくは2個の複素原子を含有する、置換された若しくは置換されていない3ないし10員不飽和環を表し、又は、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも一つの複素原子を含む最大10個の原子を含有する二環式不飽和環系を表す。ヘタリールの例には、2−、3−又は4−ピリジニル、ピラジニル、2−、4−、又は5−ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、2−又は3−チエニル、2−又は3−フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルが含まれるが、これらに限定されない。複素環は、最大2個の置換基で場合により置換され得る。
「アリール−アルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アルキル鎖が分枝鎖又は直鎖であり得、前記定義のアリール部分がアリール−アルキル部分の架橋部分を形成している基を記載するために使用される。アリールアルキル基の例には、4−クロロベンジル、2,4−ジブロモベンジル、2−メチルベンジル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、2−(4−メチルフェニル)エチル、2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル、2−(2−メトキシフェニル)エチル、2−(3−ニトロフェニル)エチル、2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル、2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、3−フェニルプロピル、3−(3−クロロフェニル)プロピル、3−(2−メチルフェニル)プロピル、3−(4−メトキシフェニル)プロピル、3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル、3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル、4−フェニルブチル、4−(4−クロロフェニル)ブチル、4−(2−メチルフェニル)ブチル、4−(2,4−ジクロロフェニル)ブチル、4−(2−メトキシフェニル)ブチル及び10−フェニルデシルなど、場合により置換された、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル及びフェンブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「アリール−シクロアルキル」又は「アリールシクロアルキル」という用語は、アリール基がシクロアルキル基に結合されている基、例えば、フェニルシクロペンチルなどを記載するために使用される。
「アリール−アルケニル」又は「アリールアルケニル」という用語は、アルケニル鎖が分枝鎖又は直鎖であり得、前記定義のアリール部分がアラルケニル部分の架橋部分を形成している基、例えばスチリル(2−フェニルビニル)、フェンプロペニルなどを記載するために使用される。
「アリール−アルキニル」又は「アリールアルキニル」という用語は、アルキニル鎖が分枝鎖又は直鎖であり得、前記定義のアリール部分がアリール−アルキニル部分の架橋部分を形成している基、例えば3−フェニル−1−プロピニルなどを記載するために使用される。
「アリール−オキシ」又は「アリールオキシ」という用語は、架橋している酸素原子に結合された末端アリール基を記載するために使用される。典型的なアリールオキシ基には、フェノキシ、3,4−ジクロロフェノキシなどが含まれる。
「アリール−オキシアルキル」又は「アリールオキシアルキル」という用語は、アルキル基がアリールオキシ基で置換されている基、例えば、ペンタフルオロフェノキシメチルなどを記載するために使用される。
「ヘタリール−オキシ」又は「ヘテロアリール−オキシ」又は「ヘタリールオキシ」又は「ヘテロアリールオキシ」という用語は、架橋している酸素原子に結合された末端ヘタリール基を記載するために使用される。典型的なヘタリール−オキシ基には、4,6−ジメトキシピリミジン−2−イルオキシなどが含まれる。
「ヘタリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘタリール−アルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル鎖が分枝鎖又は直鎖であり得、前記定義のヘテロアリール部分がヘテロアラルキル部分(例えば、3−フリルメチル、チエニル(thenyl)、フルフリルなど)の架橋部分を形成している基を記載するために使用される。
「ヘタリールアルケニル」又は「ヘテロアリールアルケニル」又は「ヘタリール−アルケニル」又は「ヘテロアリール−アルケニル」という用語は、アルケニル鎖が分枝鎖又は直鎖であり得、前記定義のヘテロアリール部分がヘテロアラルケニル部分(例えば、3−(4−ピリジル)−1−プロペニル)の架橋部分を形成している基を記載するために使用される。
「ヘタリールアルキニル」又は「ヘテロアリールアルキニル」又は「ヘタリール−アルキニル」又は「ヘテロアリール−アルキニル」という用語は、アルキニル鎖が分枝鎖又は直鎖であり得、前記定義のヘテロアリール部分がヘテロアラルキニル部分(例えば、4−(2−チエニル)−1−ブチニル)の架橋部分を形成している基を記載するために使用される。
「ヘテロシクリル」という用語は、1、2若しくは3個の複素原子、好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個の複素原子を含有する、飽和若しくは不飽和の3から10員の飽和環を表し、又は酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも1つの複素原子を含む最大10個の原子を含有し、前記複素原子を含有する環が飽和されている二環式環系を表す。ヘテロシクリルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、インドリニル及び5−メチル−6−クロマニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−アルキル」という用語は、アルキル鎖が分枝鎖又は直鎖であり得、前記定義のヘテロシクリル部分がヘテロシクリルアルキル部分(例えば、3−ピペリジニルメチルなど)の架橋部分を形成している基を記載するために使用される。
「ヘテロシクリルアルケニル」又は「ヘテロシクリル−アルケニル」という用語は、アルケニル鎖が分枝鎖又は直鎖であり得、前記定義のヘテロシクリル部分がヘテロシクリルアルケニル部分(例えば、2−モルホリニル−1−プロペニル)の架橋部分を形成している基を記載するために使用される。
「ヘテロシクリルアキキニル」又は「ヘテロシクリル−アルキニル」という用語は、アルキニル鎖が分枝鎖又は直鎖であり得、前記定義のヘテロシクリル部分がヘテロシクリルアルキニル部分(例えば、2−ピロリジニル−1−ブチニル)の架橋部分を形成している基を記載するために使用される。
「カルボキシアルキル」という用語には、カルボキシル(−COOH)基に結合された、前記定義の分枝及び直鎖アルキル基の両方が含まれる。
「カルボキシアルケニル」という用語には、カルボキシル(−COOH)基に結合された、前記定義の分枝及び直鎖アルケニル基の両方が含まれる。
「カルボキシアルキニル」という用語には、カルボキシル(−COOH)基に結合された、前記定義の分枝及び直鎖アルキニル基の両方が含まれる。
「カルボキシルシクロアルキル」という用語は、前記定義の環状脂肪族環構造に結合された、カルボキシル(−COOH)基を表す。
「カルボキシルシクロアルケニル」という用語は、1又は2個のエチレン結合を有する、前記定義の環状脂肪族環構造に結合された、カルボキシル(−COOH)基を表す。
「シクロアルキルアルキル」又は「シクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合された前記定義のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなどを表す。
「シクロアルキルアルケニル」又は「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合された前記定義のシクロアルキル基、例えば、シクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリルなどを表す。
「シクロアルキルアルキニル」又は「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合された前記定義のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルプロパルギル、4−シクロペンチル−2−ブチニルなどを表す。
「シクロアルケニルアルキル」又は「シクロアルケニル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合された前記定義のシクロアルケニル基、例えば、2−(シクロペンテン−1−イル)エチルなどを表す。
「シクロアルケニルアルケニル」又は「シクロアルケニル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合された前記定義のシクロアルケニル基、例えば、1−(シクロヘキセン−3−イル)アリルなどを表す。
「シクロアルケニルアルキニル」又は「シクロアルケニル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合された前記定義のシクロアルケニル基、例えば、1−(シクロヘキセン−3−イル)プロパルギルなどを表す。
「カルボキシルシクロアルキルアルキル」という用語は、前記定義のシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル環部分に結合されたカルボキシル(−COOH)基を表す。
「カルボキシルシクロアルキルアルケニル」という用語は、前記定義のシクロアルキルアルケニル基のシクロアルキル環部分に結合されたカルボキシル(−COOH)基を表す。
「カルボキシルシクロアルキルアルキニル」という用語は、前記定義のシクロアルキルアルキニル基のシクロアルキル環部分に結合されたカルボキシル(−COOH)基を表す。
「カルボキシルシクロアルケニルアルキル」という用語は、前記定義のシクロアルケニルアルキル基のシクロアルケニル環部分に結合されたカルボキシル(−COOH)基を表す。
「カルボキシルシクロアルケニルアルケニル」という用語は、前記定義のシクロアルケニルアルケニル基のシクロアルケニル環部分に結合されたカルボキシル(−COOH)基を表す。
「カルボキシルシクロアルケニルアルキニル」という用語は、前記定義のシクロアルケニルアルキニル基のシクロアルケニル環部分に結合されたカルボキシル(−COOH)基を表す。
「アルコキシ」という用語には、架橋窒素原子に結合された、分枝及び直鎖の末端アルキル基の両方が含まれる。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどが含まれる。
「ハロアルコキシ」という用語は、一以上のハロ基で置換されたアルコキシ基、例えば、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシなどを表す。
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ部分で置換され、次いで、アルコキシ部分が第二のアルコキシ部分で置換されているアルキル基、例えば、メトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチルなどを表す。
「アルキルチオ」という用語には、架橋硫黄原子に結合された、分枝及び直鎖アルキル基の両方、例えばメチルチオが含まれる。
「ハロアルキルチオ」という用語は、一以上のハロ基で置換されたアルキルチオ基、例えば、トリフルオロメチルチオを表す。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基、例えば、イソプロポキシメチルを表す。
「アルコキシアルケニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルケニル基、例えば、3−メトキシアリルを表す。
「アルコキシアルキニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキニル基、例えば、3−メトキシプロパルギルを表す。
「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された直鎖又は分枝アルキル、例えば、エトキシカルボニルメチル、2−(メトキシカルボニル)プロピルなどを表す。
「アルコキシカルボニルアルケニル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された前記定義の直鎖又は分枝アルケニル、例えば、4−(エトキシカルボニルメチル)−2−ブテニルなどを表す。
「アルコキシカルボニルアルキニル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された前記定義の直鎖又は分枝アルキニル、例えば、4−(エトキシカルボニル)−2−ブチニルなどを表す。
「ハロアルコキシアルキル」という用語は、ハロアルコキシで置換された前記定義の直鎖又は分枝アルキル、例えば、2−クロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルなどを表す。
「ハロアルコキシアルケニル」という用語は、ハロアルコキシで置換された前記定義の直鎖又は分枝アルケニル、例えば、4−(クロロメトキシ)−2−ブテニルなどを表す。
「ハロアルコキシアルキニル」という用語は、ハロアルコキシで置換された前記定義の直鎖又は分枝アルキニル、例えば、4−(2−フルオロエトキシ)−2−ブチニルなどを表す。
「アルキルチオアルキル」という用語は、アルキルチオ基で置換された前記定義の直鎖又は分枝アルキル、例えば、メチルチオメチル、3−(イソブチルチオ)ヘプチルなどを表す。
「アルキルチオアルケニル」という用語は、アルキルチオ基で置換された前記定義の直鎖又は分枝アルケニル、例えば、4−(メチルチオ)−2−ブテニルなどを表す。
「アルキルチオアルキニル」という用語は、アルキルチオ基で置換された前記定義の直鎖又は分枝アルキニル、例えば、4−(エチルチオ)−2−ブチニルなどを表す。
「ハロアルキルチオアルキル」という用語は、ハロアルキルチオ基で置換された前記定義の直鎖又は分枝アルキル、例えば、2−クロロエチルチオメチル、トリフルオロメチルチオメチルなどを表す。
「ハロアルキルチオアルケニル」という用語は、ハロアルキルチオ基で置換された前記定義の直鎖又は分枝アルケニル、例えば、4−(クロロメチルチオ)−2−ブテニルなどを表す。
「ハロアルキルチオアルキニル」という用語は、ハロアルキルチオ基で置換された前記定義の直鎖又は分枝アルキニル、例えば、4−(2−フルオロエチルチオ)−2−ブチニルなどを表す。
「ジアルコキシホスホリルアルキル」という用語は、オキソ置換基を含有する、五価のリン原子に結合され、前記リン原子が、次いで、アルキルに結合されている、前記定義の2個の直鎖又は分枝アルコキシ基、例えば、ジエトキシホスホリルメチルを表す。
「オリゴマー」という用語は、その平均分子量数が典型的には約5000g/mol未満であり、その重合度(鎖当りのモノマーユニットの平均数)が1より大きく、典型的には約50以下である、低分子量ポリマーを表す。
本明細書に記載された化合物は、一又は複数の不斉中心を含有し、このため、ジアステレオマー及び光学異性体を生じ得る。本発明には、存在し得るこのような全てのジアステレオマー並びにそれらのラセミ混合物、実質的に純粋なそれらの分割された鏡像異性体、存在し得る全ての幾何異性体及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。上式Iは、ある位置の立体化学を特定せずに示されている。本発明には、式Iの全ての立体異性体及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。さらに、立体異性体の混合物及び単離された特定の立体異性体も含まれる。
このような化合物を調製するために使用される合成操作の間、又は当業者に公知のラセミ化又はエピマー化操作を用いる際には、このよう操作の産物は立体異性体の混合物であり得る。
化合物の鏡像異性体の中で、X及びG1置換基を含むsyn及びanti異性体はともに活性を示す。syn異性体はanti異性体より活性が高いため、好ましい異性体であることが見出された。さらに、X及びG1結合位置に二重のキラル中心が存在することが好ましい。
本発明は、薬学的に許容される担体とともに、式Iの化合物から構成される薬学的組成物も包含する。
好ましくは、本組成物は、薬学的に許容される担体と、上記式Iの化合物(又は薬学的に許容されるその塩)の無毒な治療有効量とから構成される。
さらに、この好ましい実施形態の中で、本発明は、薬学的に許容される担体と上記式Iの化合物(又は薬学的に許容されるその塩)の無毒な治療有効量とを含み、シトクロムP450RAI酵素を阻害し、上皮細胞の制御及び分化をもたらすことによって疾病を治療するための薬学的組成物を包含する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。本発明の化合物が酸性である場合、対応するその塩は、薬学的に許容される無毒の塩基(無機塩基及び有機塩基を含む。)から都合よく調製することができる。このような無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二及び第一)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(亜マンガン及びマンガン)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒な有機塩基から得られる塩には、一級、二級及び三級アミンの塩、並びに環状アミン及び置換されたアミン(天然に存在する置換アミン及び合成された置換アミンなど)が含まれる。そこから塩を形成することが可能である、薬学的に許容されるその他の無毒な有機塩基には、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N’,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン,N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン(triethylameine)、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
本発明の化合物が塩基性である場合、対応するその塩は、薬学的に許容される無毒の酸(無機酸及び有機酸を含む。)から都合よく調製することができる。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などが含まれる。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。特に好ましいのは、ギ酸及び塩化水素酸である。
本発明の薬学的組成物は、活性成分としての、式Iによって表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)と、薬学的に許容される担体とを含み、その他の治療成分又は補助剤を必要に応じて含む。本組成物には、経口、直腸、局所及び非経口(皮下、筋肉内及び静脈内を含む。)投与に適した組成物が含まれるが、与えられた症例において最も適切な経路は、当該宿主、並びに活性成分が投与されている症状の性質及び重篤度に依存するであろう。前記薬学的組成物は、単位剤形として都合よく与えることができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
実際に、式Iによって表される本発明の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩は、慣用の医薬調合技術に従って薬学的担体とともに緊密に混合され、活性成分として調合することができる。前記担体は、投与(例えば、経口又は非経口(静脈内を含む。))に望まれる調製の形態に応じて、多様な形態を取り得る。このため、本発明の薬学的組成物は、カプセル、カシェ又は錠剤など、それぞれが所定量の活性成分を含有する、経口投与に適した分離単位として与えることができる。さらに、前記組成物は、水性液体中の、粉末、顆粒、溶液、懸濁液として、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、又は油中水液体エマルジョンとして与えることができる。上述した一般的な剤形の他に、式Iによって表される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩は、徐放手段及び/又は送達装置によって、投与することもできる。前記組成物は、任意の製薬法によって調製することができる。一般に、このような方法は、一又は複数の必要成分を構成する担体に、前記活性成分を合わせる工程を含む。一般に、前記組成物は、活性成分を、液体担体若しくは細かく砕かれた固体担体又は両者と、均一かつ緊密に混合することによって、調製される。次いで、生成物は、所望の状態へと都合よく成形することができる。
このように、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と式Iの化合物又は薬学的に許容される塩とを含み得る。式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、治療的に活性な一又は複数の他の化合物とともに、薬学的組成物中に含まれることも可能である。
使用される薬学的単体は、例えば、固体、液体又は気体であり得る。固体担体の例には、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブオイル及び水である。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。
経口剤形用組成物を調製する際には、任意の都合のよい薬学的溶媒を使用し得る。例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液など経口液体調製物を形成するために、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などを使用し得るのに対して、粉末、カプセル及び錠剤など経口固体調製物を形成するために、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用し得る。投与が容易なので、固体の薬学的担体が使用される経口投薬単位としては、錠剤及びカプセルが好ましい。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコートし得る。
本発明の組成物を含有する錠剤は、必要に応じて、一又は複数の補助成分又は補助剤とともに、打錠又は成形することによって調製し得る。打錠された錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と必要に応じて混合された自由流動形態の活性成分(粉末又は顆粒など)を、適切な機械の中で、打錠することによって調製し得る。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らさせた、粉末化された化合物の混合物を、適切な機械の中で成形することによって作製し得る。各錠剤は、好ましくは、約0.05mgから約5gの活性成分を含有し、各カシェ又はカプセルは、好ましくは約0.05mgから約5gの活性成分を含有する。
例えば、ヒトへの経口投与が意図された調合物は、総組成物の約5から約95%までを変動し得る適切且つ適宜な量の担体材料とともに調合された、約0.5mgから約5gの活性成分を含有し得る。単位剤形は、一般に、約1mgから約2g、典型的には、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg又は1000mgの活性成分を含有するであろう。
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、前記活性な化合物の水中溶液又は懸濁液として調製し得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、適切な界面活性剤を含めることができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中にも調製することができる。さらに、微生物の有害な増殖を抑えるために、防腐剤を含めることができる。
注射用途に適した本発明の薬学的組成物は、無菌の水溶液又は分散液を含むことができる。さらに、前記組成物は、このような無菌注射可能溶液又は分散液を即時調製するための無菌粉末の形態とすることができる。全てのケースで、最終の注射剤型は無菌でなければならず、容易に注射できるように効果的に液体でなければならない。薬学的組成物は、製造及び保存の条件下で安定でなければならない。このように、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、植物油及びそれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒とすることができる。
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などの、局所使用に適した形態とすることができる。さらに、前記組成物は、経皮装置中での使用に適した形態とすることができる。これらの調合物は、本発明の式Iによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を使用し、慣用の加工法によって調製し得る。一例として、クリーム又は軟膏は、親水性材料と水を、約5重量%から約10重量%の前記化合物とともに混合して、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を与えることによって調製される。
本発明の薬学的組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形態とすることができる。本混合物は単位投薬坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオバター及び本分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。前記坐剤は、まず、組成物を、柔らかくされた担体又は融かされた担体と混合した後、型の中で冷却及び成形することによって、都合よく形成され得る。
先述した担体成分に加えて、上記薬学的調合物は、希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、濃縮剤、潤滑剤、防腐剤(抗酸化剤を含む。)などの、一又は複数の追加担体成分を適宜含み得る。さらに、調合物を対象レシピエントの血液と等張にするために他の補助剤を含ませることができる。式Iによって記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する組成物は、粉末又は液体濃縮物の形態で調製することもできる。
一般的に、上記症状の治療では、約0.01mg/kg体重/日から約150mg/kg体重/日の、あるいは、約0.5mgから約7g/患者/日の投薬レベルが有用である。例えば、皮膚病及び癌は、約0.01mgの化合物/kg体重/日から50mgの化合物/kg体重/日、あるいは、約0.5mgから約3.5g/患者/日の化合物を投与することによって、効果的に治療し得る。
しかしながら、特定の患者に対する具体的な投薬レベルは、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、治療を行っている疾病の重篤度を含む様々な要因に依存し得ることが明らかである。
(生物アッセイ)
Cyp26の阻害剤としての、本発明の実施例、式Iの化合物の効力は、数多くの薬理学的インビトロアッセイによって実証し、確認された。以下のアッセイ及びそれぞれの方法が、本発明の化合物について実施された。式Iの化合物によって保有される活性は、インビボで実証され得る。
インビトロ生化学アッセイ
式Iの化合物は、CYP26活性を阻害することができる。インビトロ生化学アッセイは、CYP26を発現するように誘導されたT47D細胞から得たミクロソーム調製物を用いて実施された。酵素活性は、C18 HPLCカラム上での分離によって、放射性標識された基質の、その代謝物4−OH RA(4−ヒドロキシ オールトランスレチノイン酸)及び4−オキソRA(4−オキシレチノイン酸)への変換として測定された。IC50を測定するために、可変濃度のナフタレン類縁体の存在下におけるCYP26活性の阻害を使用した。
方法
T47D細胞からのミクロソーム調製
T47D細胞は、10%FBSと1%P/Sを含むRPMI 1640中で増殖され、蒔かれ、16から25時間後に5uM atRAで処理され、さらに48時間インキュベートされた後に収集された。細胞は1×PBSで2回洗浄され、プレートからこすり取られた。細胞はペレット化され、均質化緩衝剤(0.1M Tris−Cl、pH7.4、0.1M DTT、0.2mM EDTA、1.15%w/v KCl、0.1mM PMSF及び20%v/vグリセリン)中に再懸濁された。ミクロソームは、均質化された細胞を分画遠心分離することによって調製された。ホモジネートは17,000gで遠心分離され、上清は100,000gで再度遠心分離された。ペレットは、25mMリン酸カリウム、pH7.4、20%v/vグリセリン中に再懸濁され、−80℃で貯蔵された。
HPLC生化学CYP26アッセイ
酵素アッセイは、100mM Tris pH7.4と、150mM KClと、10mM MgCl2と、2mM NADPHと、40nM 3H−atRAと、反応物中の濃度が最終1%になるようにDMSOに溶解された様々な濃度の新規化合物と、T47Dミクロソーム20μgとからなる反応混合物において総容積100μLで実施された。反応物は37℃で30分間暗所でインキュベートされた。反応はアセトニトリル125μLを添加することによって停止され、混合され、10,000gで10分間遠心分離された。上清は除去され、atRAと代謝産物はインライン放射測定検出器を備えたC18 Waters Spherisorbカラムで350nMで検出される流量1mL/minで分離された。使用された勾配は、60mM酢酸アンモニウムと、pH5.2/30%CH3OHと、溶媒Aと、溶媒B(CH3OH)との混合物であった。CH3OHの30から50%勾配で8分間運転され、続いて50から99%CH3OH勾配で4分間、99%CH3OHで2分間運転された。
インビトロでの細胞増殖阻害
新規ナフタレン類似体は、乳癌及び前立腺細胞の増殖をインビトロで阻害する。実験はT47D乳癌細胞系及びAT6.1ラット前立腺腺癌細胞系について実施された。
方法
T47D細胞は、10%FBSと1%P/Sを含むRPMI 1640中で増殖された。細胞は、96ウェル培養プレート(2000細胞/ウェル)の同じ培地100μL中に蒔かれた。16から24時間付着させた後、ビヒクル(DMSO)、又はatRA単体(1nMから1μMの濃度)、又は様々な濃度の新規化合物と組み合わせたこれらの濃度のatRAを3つ組ウェルに添加した(J. Biol. Chem. 1997、272(29)、17921−17928)。培地/処理は第1の処理から3日後に繰り返され、細胞増殖の減少度がCellTiter−Glo(商標)(Promega)によって48時間後に測定された。
上記方法は、細胞が1500細胞/ウェルで蒔かれ、処理が1回実施され、処理の72時間後に細胞増殖の減少が測定された以外は、AT6.1細胞に対しても使用された。AT6.1細胞は、10%FBS、1%P/S及び250nMデキサメタゾンを含むRPMI 1640中で増殖された。
CYP3A4アッセイ
CYP3A4活性の阻害を測定する酵素アッセイは、96ウェルプレートの体積100ul中で蛍光基質(BD、Gentest)を使用して測定された。化合物は、200mMリン酸カリウム緩衝剤、pH7.4と、200mM NADPHと、50uM 7−ベンジルオキシ−4−(トリフルオロメチル)−クマリンとを含む反応物において様々な濃度で試験された。反応物は37℃で45分間インキュベートされ、続いて0.5M Tris塩基37ulが添加されて反応が停止された。プレートはそれぞれ405/535nmの励起/発光で読み取られた。
すべての実施例はCyp26を阻害した。以下の実施例は、生化学アッセイにおいて約5μMから10nM未満の範囲でCyp26を阻害することによって効力及び活性を示した。最も好ましい実施例はCyp26に対して選択的である。CYP3A4活性のIC50値とCyp26活性のIC50値の比が10:1以上又は100:1以上であることが好ましい。
(実験)
本発明の化合物の合成方法を示す以下のスキーム1から29及び本発明の様々な代表的化合物を記載した以下の表1から5においては、以下の略語が使用される:メチルに対するMe、エチルに対するEt、イソプロピルに対するiPr又はiPr、n−ブチルに対するn−Bu、tert−ブチルに対するt−Bu、アセチルに対するAc、フェニルに対するPh、4−クロロフェニルに対する4Cl−Ph又は(4Cl)Ph、4−メチルフェニルに対する4Me−Ph又は(4Me)Ph、p−メトキシフェニルに対する(p−CH3O)Ph、p−ニトロフェニルに対する(p−NO2)Ph、4−ブロモフェニルに対する4Br−Ph又は(4Br)Ph、2−トリフルオロメチルフェニルに対する2−CF3−Ph又は(2CF3)Ph、4−(ジメチルアミノ)ピリジンに対するDMAP、1,3−ジシクロへキシルカルボジイミドに対するDCC、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩に対するEDC、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールに対するHOBt、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールに対するHOAt、1,1’−カルボニルジイミダゾールに対するCDI、1,1’−カルボニルジ(1,2,4−トリアゾール)に対するCDT、ジエチルアゾジカルボキシラートに対するDEAD、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートに対するDIAD、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートに対するDBAD、ウシ胎児血清に対するFBS、ペニシリン/ストレプトマイシンに対するP/S、ジチオスレイトールに対するDTT、エチレンジアミン四酢酸に対するEDTA、フッ化フェニルメタンスルホニルに対するPMSF、トリメタミン(trimethamine)に対するTris、還元ベータニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸に対するNADPH及びベンジルに対するBn。
以下の模式的プロセスは、Cyp26阻害実施例が形成される際の中間体として有用なある種の化合物を示す。かかる中間体は本発明に含まれる。
本発明の式Iの化合物及び本発明の化合物の合成に使用される中間体は以下の方法によって調製された。方法Aは、以下のスキーム1に示す式I−Aの化合物[R1がHであり、R4a、R5a、R6a及びR6bがHであり、YがOである式Iの化合物]を調製するときに使用された。
方法A:
式中、X、R
2、R
3、G
1、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は、式Iの化合物に対して先に定義されたとおりである。
典型的な調製においては、式IIの化合物を適切な溶媒中でCDI又はCDTと反応させた。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド(DMSO);アセトニトリル;及び塩化メチレン(CH2Cl2)、クロロホルム(CHCl3)などの塩素系溶剤などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用された。好ましい溶媒は、使用される基質によって決まり、基質の諸性質に基づいて選択された。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は22℃から約80℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。
スキーム1の式IIの化合物は、以下のスキーム2に示すように調製された。
式中、R
2、R
3、G
1、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は、式Iの化合物に対して先に定義されたとおりである。
式IIの化合物の典型的な調製においては、式IIIの化合物は適切な溶媒中で適切な還元剤によって処理された。適切な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボランなど、ただしこれらだけに限定されないホウ素系還元剤;水素化アルミニウムリチウム、アラン、水素化トリ−tert−ブトキシ−アルミニウムリチウムなどのアルミニウム系還元剤;炭素担持パラジウムなどの金属触媒上での水素化などが挙げられた。好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムであった。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。しかし、反応は通常メタノール中であった。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は0℃から約20℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力を使用することができた。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量を使用することができた。
スキーム2の式IIIの化合物は、以下のスキーム3に示すように調製された。
式中、R
2、R
3、G
1、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、A
1=OH、OTs、OMs又はハロである。
(式Vの化合物のA1=ハロであるときの)式IIIの化合物の典型的な調製においては、式IVの化合物を適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で(A1=ハロである)式Vの化合物と反応させた。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド(DMSO);アセトニトリル(CH3CN);塩化メチレン(CH2Cl2)、クロロホルム(CHCl3)などの塩素系溶剤塩化などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物を使用することができる。好ましい溶媒はDMF又はCH3CNであった。上記プロセスに使用される適切な塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物;ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの金属アルコキシド;水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物;トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;ピリジンなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの塩基の混合物が使用された。好ましい塩基は水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドであった。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は0℃から約50℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力を使用することができた。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。一般に、式IVの化合物の出発材料1当量につき1当量の塩基が使用された。
(式Vの化合物のA1=OHであるときの)式IIIの化合物の典型的な調製においては、式IVの化合物を適切な溶媒中で適切な反応物の存在下で(A1=OHである)式Vの化合物と反応させた。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド(DMSO);アセトニトリル(CH3CN);塩化メチレン(CH2Cl2)、クロロホルム(CHCl3)などの塩素系溶剤塩化などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はTHFであった。上記プロセスに使用される適切な反応物としては、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボキシラート(DIAD、DEAD、DBAD)などが挙げられるが、これらだけに限定されない。所望の反応物はトリフェニルホスフィン及びDIADであった。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は0℃から約50℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。一般に、式IVの化合物の出発材料1当量につき1当量のトリフェニルホスフィン、DIAD及び式Vの化合物が使用された。式Vの化合物は一般に市販されており、又は公知手順(Tetrahedron Letters、1999、40、5467−5470)に従って調製された。
スキーム3の式IVの化合物は、以下のスキーム4に示すように調製された。
式中、R
2、R
3及びG
1は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、A
2=C
1−6アルキル又はアリール−C
1−6アルキルである。
式IVの化合物の典型的な調製においては、A2をHに転化させるのに適切な条件で式VIの化合物を反応させた。上記プロセスにおいてA2からHへの転化に使用される適切な試薬としては、ピリジン−HCl、BBr3、AlCl3及びHBr/酢酸などが挙げられるが、これらだけに限定されない。好ましい条件は、48%aqHBr/酢酸による式VIの化合物の処理であった。上記プロセスは約50℃から約150℃の温度で実施された。好ましくは、反応は100℃から約120℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。一般に、式VIIIの化合物の出発材料1当量につき過剰の48%aqHBr/酢酸が使用された。
スキーム4の式VIの化合物は、以下のスキーム5に示すように調製された。
式中、R
2、R
3及びG
1は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、A
2=C
1−6アルキル又はアリール−C
1−6アルキルであり、A
3=ハロなどの適切な脱離基である。
式VIの化合物の典型的な調製においては、式VIIの化合物を適切な溶媒中で適切な塩基の存在下でH−G1と反応させた。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル;ベンゼン、トルエンなどの芳香族溶媒;アセトニトリル;塩化メチレン(CH2Cl2)、四塩化炭素(CCl4)、クロロホルム(CHCl3)などの塩素系溶剤などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はメタノール/クロロホルムの混合物であった。上記プロセスに使用される適切な触媒としては、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、NaIなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの触媒の混合物が使用されたが、好ましい触媒はNaIであった。上記プロセスに使用される適切な塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物;ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの金属アルコキシド;水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物;トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;ピリジンなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの塩基の混合物が使用されたが、好ましい塩基はジイソプロピルエチルアミン又はG1=NR7R8であるH−G1であった。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は0℃から約100℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。触媒は、通常、式VIIの化合物とH−G1の両方の量よりも少ない量で使用された。H−G1は一般に市販されており、又は公知手順に従って調製された。式VIIの化合物は公知文献の手順に従って調製された(Sonawane,H.R.等 Tetrahedron、1994、50(4)、1243−1260)。
スキーム5の式VIIの化合物は、以下のスキーム6aに示すように調製された。
式中、R
2及びR
3は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、A
2=C
1−6アルキル又はアリール−C
1−6アルキルであり、A
3及びA
5=ハロなどの適切な脱離基であり、A
4=ハロ又はOTfである。
式VIIの化合物の典型的な調製においては、式VIIIの化合物を適切な有機リチウム試薬又は金属触媒を用いて反応させ、続いて式IXの化合物と適切な溶媒中で反応させた。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル;ベンゼン、トルエンなどの芳香族溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はTHFであった。上記プロセスに使用される適切な有機リチウム又は金属種としては、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム種;マグネシウムなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。好ましい金属触媒はマグネシウムであった。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は0℃から約100℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力を使用することができた。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。マグネシウムは、通常、式VIIIの化合物の量よりも過剰量で使用された。式VIII及びIXの化合物は一般に市販されており、又は公知手順に従って調製された。
或いは、スキーム5の式VIの化合物は、以下のスキーム6bに示すように調製された。
式中、R
2、R
3及びG
1は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、A
2=C
1−6アルキル又はアリール−C
1−6アルキルであり、A
4=ハロ又はOTfである。
式VIの化合物の典型的な調製においては、式VIIIの化合物を適切な有機リチウム試薬又は金属触媒を用いて反応させ、続いて式Xの化合物と適切な溶媒中で反応させた。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル;ベンゼン、トルエンなどの芳香族溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はTHFであった。上記プロセスに使用される適切な有機リチウム又は金属種としては、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム種;マグネシウムなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。好ましい有機リチウム種はtert−ブチルリチウムであった。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は−78℃から約50℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。式VIII及びXの化合物は一般に市販されており、又は公知手順に従って調製された。
本発明の式IIIの化合物及び本発明の化合物の合成に使用される中間体は以下の方法によって調製された。
方法Bは、以下のスキーム7に示される式IIIの化合物を調製するときに使用された。
方法B:
式中、R
2、R
3、G
1、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、A
3=ハロである。
方法B、スキーム7による式IIIの化合物の典型的な調製においては、式XIの化合物を適切な溶媒中で適切な塩基の存在下でH−G1と反応させた。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル;ベンゼン、トルエンなどの芳香族溶媒;アセトニトリル;塩化メチレン(CH2Cl2)、四塩化炭素(CCl4)、クロロホルム(CHCl3)などの塩素系溶剤などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はアセトニトリルの混合物であった。上記プロセスに使用される適切な触媒としては、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、NaIなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの触媒の混合物が使用されたが、好ましい触媒はNaIであった。上記プロセスに使用される適切な塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物;ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの金属アルコキシド;水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物;トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;ピリジンなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの塩基の混合物が使用されたが、好ましい塩基はジイソプロピルエチルアミン又はG1=NR7R8であるH−G1であった。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は0℃から約100℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。触媒は、通常、式XIの化合物とH−G1の両方の量よりも少ない量で使用された。H−G1は一般に市販されており、又は公知手順に従って調製された。
スキーム7の式XIの化合物は、以下のスキーム8に示すように調製された。
式中、R
2、R
3、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、A
3=ハロである。
式XIの化合物の典型的な調製においては、式XIIの化合物を適切な溶媒中で適切なハロゲン化剤と反応させた。適切なハロゲン化剤としては、Br2、Cl2、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、塩化スルフリル、CuBr2などが挙げられる。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、グリム、ジエチルエーテルなどのエーテル;アセトニトリル;塩化メチレン(CH2Cl2)、クロロホルム(CHCl3)などの塩素系溶剤塩化などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はジオキサンであった。上記プロセスは約−78℃から約150℃の温度で実施された。好ましくは、反応は80℃から約150℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。一般に、式XIIの化合物の出発材料1当量につき2当量のCuBr2が使用された。
スキーム8の式XIIの化合物は、以下のスキーム9に示すように調製された。
式中、R
2、R
3、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、A
1=ハロ又はOHである。
(式Vの化合物のA1がハロであるときの)式XIIの化合物の典型的な調製においては、式XIIIの化合物を適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で(A1=ハロである)式Vの化合物と反応させた。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド(DMSO);アセトニトリル(CH3CN);塩化メチレン(CH2Cl2)、クロロホルム(CHCl3)などの塩素系溶剤塩化などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用された。好ましい溶媒はDMF又はCH3CNであった。上記プロセスに使用される適切な塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物;ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの金属アルコキシド;水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物;トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;ピリジンなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの塩基の混合物が使用された。好ましい塩基は水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドであった。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は0℃から約50℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。一般に、式XIIIの化合物の出発材料1当量につき1当量の塩基が使用された。
(式Vの化合物のA1=OHであるときの)式XIIの化合物の典型的な調製においては、式XIIIの化合物を適切な溶媒中で適切な反応物の存在下で(A1=OHである)式Vの化合物と反応させた。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド(DMSO);アセトニトリル(CH3CN);塩化メチレン(CH2Cl2)、クロロホルム(CHCl3)などの塩素系溶剤塩化などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はTHFであった。上記プロセスに使用される適切な反応物としては、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボキシラート(DIAD、DEAD、DBAD)などが挙げられるが、これらだけに限定されない。所望の反応物はトリフェニルホスフィン及びDIADであった。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施することができる。好ましくは、反応は0℃から約50℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。一般に、式XIIIの化合物の出発材料1当量につき1当量のトリフェニルホスフィン、DIAD及び式Vの化合物が使用された。式V及びXIIIの化合物は一般に市販されており、又は公知手順に従って調製された。
方法Cは、以下のスキーム10に示される式I−Bの化合物[R1がHであり、n1=1であり、R4a、R5a、R6a及びR6bがHであり、YがOであり、n4=1であり、Q1=CO2Hである式Iの化合物]を調製するときに使用された。
方法C:
式中、X、R
2、R
3、G
1、(Z)
n2及び(CR
4bR
5b)
n3は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、R
7=アルキルである。
方法Cによる式I−Bの化合物[R1がHであり、n1=1であり、R4a、R5a、R6a及びR6bがHであり、YがOであり、n4=1であり、Q1=CO2Hである式Iの化合物]の典型的な調製においては、式I−Aの化合物[R1がHであり、n1=1であり、R4a、R5a、R6a及びR6bがHであり、YがOであり、n4=1であり、Q1=CO2R7である式Iの化合物]を塩基性又は酸性条件下で適切な溶媒中で反応させた。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド(DMSO);アセトニトリル;メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は水、THF及びメタノールの混合物であった。上記プロセスに使用される塩基条件としては、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどのアルコキシド及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物の水溶液などが挙げられる。上記プロセスに使用される酸性条件としてはHCl水溶液などが挙げられる。上記プロセスは約0℃から約80℃の温度で実施された。好ましくは、反応は22℃から約70℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。
方法Dは、以下のスキーム11に示される式Iの化合物−(HA6)n7の塩を調製するときに使用された。
方法D:
式中、X、R
1、R
2、R
3、G
1、Y、(CR
4aR
5a)
n1、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3、(Q
1)
n4、R
6a及びR
6bは式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、n
7=1又は2であり、A
6=例えば塩素イオン又はギ酸イオンを含めたHの対陰イオンである。
方法Dによる式Iの化合物−(HA6)n7の典型的な調製においては、式Iの化合物を適切な酸、HA6と適切な溶媒中で反応させた。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジエチルエーテルなどのエーテル;アセトニトリル;水;メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はジエチルエーテル、メタノール又は水であった。HA6は、それぞれの式Iの化合物−(HA6)n7のモノ又はジ塩が形成される適切な薬剤として許容される酸である。上記プロセスは約0℃から約60℃の温度で実施された。好ましくは、反応は0℃から約25℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。酸HA6は一般に市販されており、又は公知手順に従って調製された。
方法Eは、以下のスキーム12に示される式I−Dの化合物[R1がHであり、n1=1であり、R4a、R5a、R6a及びR6bがHであり、YがOであり、n4=1であり、Q1=CONR7R8である式Iの化合物]を調製するときに使用された。
方法E:
式中、X、R
2、R
3、G
1、(Z)
n2、R
7、R
8及び(CR
4bR
5b)
n3は、式Iの化合物に対して先に定義されたとおりである。
方法Eによる式I−Dの化合物[R1がHであり、n1=1であり、R4a、R5a、R6a及びR6bがHであり、YがOであり、n4=1であり、Q1=CONR7R8である式Iの化合物]の典型的な調製においては、式I−Bの化合物[R1がHであり、n1=1であり、R4a、R5a、R6a及びR6bがHであり、YがOであり、n4=1であり、Q1=CO2Hである式Iの化合物]をHNR7R8と適切な条件下で反応させて式I−Dの化合物を得た。適切な条件としては、式I−Bの化合物を塩化チオニル、トリフェニルホスフィン/四塩化炭素、CDI又はジフェニルホスホリルアジドによって処理して活性カルボニル種を生成し、続いてHNR7R8によって処理することなどが挙げられるが、これだけに限定されない。好ましい反応条件は、式I−Bの化合物とCDIの反応とそれに続くHNR7R8による処理であった。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド(DMSO);アセトニトリル;クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はアセトニトリルであった。上記プロセスは約0℃から約80℃の温度で実施された。好ましくは、反応は22℃から約80℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。
さらに、方法Eによる式I−Dの化合物[R1がHであり、n1=1であり、R4a、R5a、R6a及びR6bがHであり、YがOであり、n4=1であり、Q1=CONR7R8である式Iの化合物]の典型的な調製、式I−Bの化合物[R1がHであり、n1=1であり、R4a、R5a、R6a及びR6bがHであり、YがOであり、n4=1であり、Q1=CO2Hである式Iの化合物]を典型的なアミド形成条件下で反応させて式I−Dの化合物を得た。適切な条件としては、DCC、EDCなどのカップリング試薬をDMAP、HOBt、HOAtなどと組み合わせて用いて式I−Bの化合物とHNR7R8を処理することなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド(DMSO);アセトニトリル;クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はDMFであった。上記プロセスは約0℃から約80℃の温度で実施された。好ましくは、反応は22℃から約80℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。また、CO2HからCONRRへの転化に対する他の適切な反応条件は、Larock,R.C. Comprehensive Organic Transformations、2nd ed.;Wiley and Sons:New York、1999、pp 1941−1949に見出すことができる。
或いは、スキーム1の式IIの化合物は、スキーム13に示すように調製された。
式中、R
2、R
3、A
3、G
1、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は、式Iの化合物に対して先に定義されたとおりである。
式IIの化合物の典型的な調製においては、式XIの化合物は適切な溶媒中で適切な還元剤によって処理された。適切な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボランなど、ただしこれらだけに限定されないホウ素系還元剤;水素化アルミニウムリチウム、アラン、水素化トリ−tert−ブトキシ−アルミニウムリチウムなどのアルミニウム系還元剤;炭素担持パラジウムなどの金属触媒上での水素化などが挙げられた。しかし、好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムであった。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。しかし、反応は通常メタノール中である。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は0℃から約20℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。ケトンからアルコールへの還元が完結したと考えられた後、次いで、適切な溶媒のHNR7R8溶液が反応物に充填された。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド(DMSO);アセトニトリル(CH3CN);塩化メチレン(CH2Cl2)、クロロホルム(CHCl3)などの塩素系溶剤塩化;メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、反応は通常メタノール中であった。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は0℃から約60℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。HNR7R8は式XIの化合物よりも過剰に使用され、一般に市販されており、又は公知手順に従って調製された。
或いは、方法Fは、以下のスキーム14に示される式I−Aの化合物[R1がHであり、R4a、R5a、R6a及びR6bがHであり、YがOである式Iの化合物]を調製するときに使用された。
方法F
式中、X、R
2、R
3、G
1、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、A
1=OH、OTs、OMs又はハロである。
方法Fによる式I−Aの化合物[R1がHであり、R4a、R5a、R6a及びR6bがHであり、YがOである式Iの化合物]の典型的な調製においては、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で式XIVの化合物を(A1=ハロである)式Vの化合物と反応させた。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド(DMSO);アセトニトリル(CH3CN);塩化メチレン(CH2Cl2)、クロロホルム(CHCl3)などの塩素系溶剤塩化などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用された。好ましい溶媒はDMF又はCH3CNであった。上記プロセスに使用される適切な塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物;ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの金属アルコキシド;水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物;トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;ピリジンなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの塩基の混合物が使用された。好ましい塩基は水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドであった。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は0℃から約50℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。一般に、式XIVの化合物の出発材料1当量につき1当量の塩基が使用された。
式I−Aの化合物[R1がHであり、R4a、R5a、R6a及びR6bがHであり、YがOである式Iの化合物]の典型的な調製においては、適切な溶媒中で適切な反応物の存在下で式XIVの化合物を(A1=OHである)式Vの化合物と反応させた。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド(DMSO);アセトニトリル(CH3CN);塩化メチレン(CH2Cl2)、クロロホルム(CHCl3)などの塩素系溶剤塩化などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はTHFであった。上記プロセスに使用される適切な反応物としては、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボキシラート(DIAD、DEAD、DBAD)などが挙げられるが、これらだけに限定されない。所望の反応物はトリフェニルホスフィン及びDIADであった。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は0℃から約50℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。一般に、式XIVの化合物の出発材料1当量につき1当量のトリフェニルホスフィン、DIAD及び式Vの化合物が使用された。式Vの化合物は一般に市販されており、又は公知手順に従って調製された。
スキーム14の式XIVの化合物は、以下のスキーム15に示すように調製された。
式中、X、R
2、R
3及びG
1は、式Iの化合物に対して先に定義されたとおりである。
式XIVの化合物の典型的な調製においては、式XVの化合物を適切な溶媒中でCDI又はCDTと反応させた。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド(DMSO);アセトニトリル;塩化メチレン(CH2Cl2)、クロロホルム(CHCl3)などの塩素系溶剤塩化などが挙げられるが、これらだけに限定されない。必要であれば、これらの溶媒の混合物が使用された。好ましい溶媒は、使用される基質によって決まり、基質の諸性質に基づいて選択された。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は22℃から約80℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。
スキーム15の式XVの化合物は、スキーム16に示すように調製された。
式中、R
2、R
3及びG
1は、式Iの化合物に対して先に定義されたとおりである。
式XVの化合物の典型的な調製においては、式IVの化合物は適切な溶媒中で適切な還元剤によって処理された。適切な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボランなど、ただしこれらだけに限定されないホウ素系還元剤;水素化アルミニウムリチウム、アラン、水素化トリ−tert−ブトキシ−アルミニウムリチウムなどのアルミニウム系還元剤;炭素担持パラジウムなどの金属触媒上での水素化などが挙げられた。好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムであった。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。しかし、反応は通常メタノール中で実施された。上記プロセスは約−78℃から約100℃の温度で実施された。好ましくは、反応は0℃から約20℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されたが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が好ましく使用されたが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。
式I−Zの化合物(R1=OHであり、X=ヘテロアリールであり、Y=Oであり、n1=1であり、R6a、R6b、R4a及びR5a=Hである式Iの化合物)は、スキーム17に示すように反応AからCに従って調製される。
式中、X、R
2、R
3、G
1、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、A
1=ハロ、トリフラートなどの適切な交換可能基又は脱プロトン可能な水素原子であり、d=0又は1であり、R
99=ベンジル、トリチルなどの適切な保護基であり、M=リチウム及びマグネシウムを含めた金属であり、Mで示される金属の塩は、例えば塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、マグネシウムトリフラートなどのハロゲン化金属を含むことができる。
反応Aによる式XVIIの中間体の典型的な調製においては、式XVIの化合物は適切なアルキル−リチウム種又はマグネシウム金属によって処理される。かかるアルキル−リチウム種の例としては、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム又はtert−ブチルリチウムが挙げられる。ハロゲン化アルキル−マグネシウムの例としては、臭化エチルマグネシウム又は塩化メチルマグネシウムが挙げられる。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル;へキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素などが挙げられる。上記プロセスは約−40℃から約70℃の温度で実施される。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されるが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用される。実質的には、等モルの反応物が使用されるが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用される。アルキル−リチウムの場合には、アルキル−リチウムは出発材料XVI 1モルにつき1から3モル、好ましくは1から1.5モル使用される
式XVIIIの化合物の典型的な調製においては、式XVIIの中間体を反応Bに従って式IIIの化合物と反応させる。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル;へキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素などが挙げられる。上記プロセスは約−40℃から約70℃の温度で実施される。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されるが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用される。実質的には、等モルの反応物が使用されるが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用される。
式I−Zの化合物の典型的な調製においては、式XVIIIの化合物は反応Cに従って適切な脱保護条件下で処理されてR99が水素原子に変換される。例えば、d=1でありR99がトリチル基であるときには、酸性条件又は水素化分解条件下で脱保護される。酸性条件の例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸の使用又は塩酸などの無機酸の使用が挙げられる。適切な溶媒としては、アルコール、エーテル、ハロゲン化溶媒などが挙げられる。上記プロセスは約−40℃から約70℃の温度で実施される。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されるが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用される。実質的には、等モルの反応物が使用されるが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用される。A1−X−(R99)dの例としては、以下のヘテロアリール基が挙げられるが、これらだけに限定されない。
或いは、スキーム17の式XVIIの化合物は、以下のスキーム18に示すように調製される。
式中、X、R
2、R
3、G
1、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、A
2=C
1−6アルキル又はアリール−C
1−6アルキルであり、A
4=ハロ又はOTfであり、d=0又は1であり、R
99=ベンジル、トリチルなどの適切な保護基である。
式XVIIの化合物の典型的な調製においては、まず式VIIIの化合物を適切な有機リチウム試薬又は金属触媒を用いて反応させ、続いて式XIXの化合物と適切な溶媒中で反応させる。上記プロセスに使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル;ベンゼン、トルエンなどの芳香族溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。上記プロセスに使用される適切な有機リチウム又は金属種としては、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム種;マグネシウムなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。上記プロセスは約−78℃から約70℃の温度で実施される。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されるが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用された。実質的には、等モルの反応物が使用されるが、必要に応じてそれよりも多い量又は少ない量が使用された。式VIII及びXIXの化合物は一般に市販されており、又は公知手順に従って調製される。例えば、式XIXの化合物はスキーム6bに記載の方法に従って式VIIIの化合物を式XVIの化合物で置換することによって調製される。
光学的に純粋な異性体である式I’とI”の化合物は、(±)−シン異性体である式(±)−I−シンの化合物からスキーム19に示すように調製される。
式中、X、R
1、R
2、R
3、G
1、(CR
4aR
5a)
n1、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3、R
6a、R
6b及び(Q
1)
n4は、式Iの化合物に対して先に定義されたとおりである。
光学的に分割された式I’とI”のシン化合物の典型的な調製においては、式Iの(±)−シン化合物は、キラルカラムを備えた液体クロマトグラフィー法或いは光学活性な酸又は光学活性な塩基を用いたジアステレオマー塩法に供される。式I’又はI”の所望の鏡像異性体がジアステレオマー塩法によってそれぞれのジアステレオマー塩の形(式I−(HA6)n7の化合物、HA6=酒石酸、マンデル酸などの光学的に純粋な酸)で得られるときには、式I’とI”の鏡像異性体は、反応混合物を中和することによってそれぞれの遊離型として得られる。また、ジアステレオマー塩としての式I’及びI”の化合物は、適切な条件下でHClで処理されて、n7=2及びHA6=HClである式I−(HA6)n7の化合物が得られる。
光学的に純粋な異性体である式I’’’とI’’’’の化合物は、スキーム20に示すように式Iの(±)−アンチ化合物から調製される。
式中、X、R
1、R
2、R
3、G
1、(CR
4aR
5a)
n1、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3、R
6a、R
6b及び(Q
1)
n4は、式Iの化合物に対して先に定義されたとおりである。
光学的に分割された式I’’’とI’’’’のアンチ化合物の典型的な調製においては、式Iの(±)−アンチ化合物は、キラルカラムを備えた液体クロマトグラフィー法或いは光学活性な酸又は光学活性な塩基を用いたジアステレオマー塩法に供される。式I’’’及びI’’’’の所望の鏡像異性体がジアステレオマー塩法によってそれぞれのジアステレオマー塩の形(式I−(HA6)n7の化合物、HA6=酒石酸、マンデル酸などの光学的に純粋な酸)で得られるときには、式I’’’とI’’’’の鏡像異性体は、反応混合物を中和することによってそれぞれの遊離型として得られる。また、ジアステレオマー塩としての式I’’’及びI’’’’の化合物は、適切な条件下でHClで処理されて、n7=2及びHA6=HClである式I−(HA6)n7の化合物が得られる。
光学的に純粋な異性体である式III’とIII”の化合物は、スキーム21に示すように式IIIの(±)−化合物から調製される。
式中、R
2、R
3、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、G
1=NR
72R
82である。
光学的に分割された式III’とIII”の化合物の典型的な調製においては、式IIIの(±)−化合物は、キラルカラムを備えた液体クロマトグラフィー法或いは光学活性な酸を用いたジアステレオマー塩法に供される。式III’及びIII”の所望の鏡像異性体がそれぞれのジアステレオマー塩の形で得られるときには、式III’及びIII”の化合物は、反応混合物を中和し、続いてEtOAc、塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中に抽出することによってそれぞれの遊離非塩(non−salt)型として得られる。
光学的に純粋な異性体である式II’とII”の化合物は、スキーム22に示すように式IIの(±)−シン化合物から調製される。
式中、R
2、R
3、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、G
1=NR
72R
82である。
光学的に分割された式II’とII”のシン化合物の典型的な調製においては、式IIの(±)−シン化合物は、キラルカラムを備えた液体クロマトグラフィー法或いは光学活性な酸又は光学活性な塩基を用いたジアステレオマー塩方法に供される。式II’又はII”の所望の鏡像異性体がそれぞれのジアステレオマー塩の形(ジアステレオマー塩法による式I−HA6の化合物、HA6=酒石酸、マンデル酸などの光学的に純粋な酸)で得られるときには、式II’とII”の鏡像異性体は、反応混合物を中和することによってそれらのそれぞれの遊離型として得られる。
光学的に純粋な異性体である式II’’’とII’’’’の化合物は、スキーム23に示すように式IIの(±)−アンチ化合物から調製される。
式中、R
2、R
3、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、G
1=NR
72R
82である。
光学的に分割された式II’’’とII’’’’のアンチ化合物の典型的な調製においては、式IIの(±)−アンチ化合物は、キラルカラムを備えた液体クロマトグラフィー法或いは光学活性な酸又は光学活性な塩基を用いたジアステレオマー塩方法に供される。式II’’’及びII’’’’の所望の鏡像異性体がそれぞれのジアステレオマー塩の形(ジアステレオマー塩法による式I−HA6の化合物、HA6=酒石酸、マンデル酸などの光学的に純粋な酸)で得られるときには、式II’’’とII’’’’の鏡像異性体は、反応混合物を中和することによってそれらのそれぞれの遊離型として得られる。
本発明の式II’、II”、II’’’及びII’’’’の化合物及び本発明の化合物の合成に使用される中間体は、以下のスキーム24から27に示される方法Gによって調製された。光学的に純粋な式II’の化合物は、スキーム24に示すように光学的に純粋な式IIa’の化合物から調製される。
方法G:
式中、R
2、R
3、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、G
1=NR
72R
82であり、Z
55=キラル補助基である。
式II’の化合物の典型的な調製においては、式IIa’の化合物(OZ55は一緒にO−(C=O)−R*を形成し、R*はキラル補助基である)を典型的な反応条件下で反応させてエステルをアルコールに加水分解する。典型的な加水分解条件は、HCl水溶液或いはNaOH、KOH又はLiOH水溶液である。適切な溶媒としては、水、THF、アセトニトリル又はメタノール、エタノールなどのアルコールなどが挙げられる。上記プロセスは約−5℃から約100℃の温度で実施される。本発明の化合物を生成する上記プロセスはほぼ大気圧で実施されるが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用される。実質的には、等モル量の反応物が使用されるが、過剰のHCl又はNaOHが必要に応じて使用される。
光学的に純粋な式II”の化合物は、スキーム25に示すように光学的に純粋な式IIa”の化合物から調製される。
式中、R
2、R
3、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、G
1=NR
72R
82であり、Z
55=キラル補助基である。
式II”の化合物の典型的な調製においては、式IIa”の化合物(OZ55は一緒にO−(C=O)−R*を形成し、R*はキラル補助基である)を典型的な反応条件下で反応させてエステルをアルコールに加水分解する。典型的な加水分解条件は、HCl水溶液或いはNaOH、KOH又はLiOH水溶液である。適切な溶媒としては、水、THF、アセトニトリル又はメタノール、エタノールなどのアルコールなどが挙げられる。上記プロセスは約−5℃から約100℃の温度で実施される。本発明の化合物を生成する上記プロセスはほぼ大気圧で実施されるが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用される。実質的には、等モル量の反応物が使用されるが、過剰のHCl又はNaOHが必要に応じて使用される。
光学的に純粋な式II’’’の化合物は、スキーム26に示すように光学的に純粋な式IIa’’’の化合物から調製される。
式中、R
2、R
3、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、G
1=NR
72R
82であり、Z
55=キラル補助基である。
式II’’’の化合物の典型的な調製においては、式IIb’の化合物(OZ55は一緒にO−(C=O)−R*を形成し、R*はキラル補助基である)を典型的な反応条件下で反応させてエステルをアルコールに加水分解する。典型的な加水分解条件は、HCl水溶液或いはNaOH、KOH又はLiOH水溶液である。適切な溶媒としては、水、THF、アセトニトリル又はメタノール、エタノールなどのアルコールなどが挙げられる。上記プロセスは約−5℃から約100℃の温度で実施される。本発明の化合物を生成する上記プロセスはほぼ大気圧で実施されるが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用される。実質的には、等モル量の反応物が使用されるが、過剰のHCl又はNaOHが必要に応じて使用される。
光学的に純粋な式II’’’’の化合物は、スキーム27に示すように光学的に純粋な式IIb”の化合物から調製される。
式中、R
2、R
3、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、G
1=NR
72R
82であり、Z
55=キラル補助基である。
式II’’’’の化合物の典型的な調製においては、式IIb’’の化合物(OZ55は一緒にO−(C=O)−R*を形成し、R*はキラル補助基である)を典型的な反応条件下で反応させてエステルをアルコールに加水分解する。典型的な加水分解条件は、HCl水溶液或いはNaOH、KOH又はLiOH水溶液である。適切な溶媒としては、水、THF、アセトニトリル又はメタノール、エタノールなどのアルコールなどが挙げられる。上記プロセスは約−5℃から約100℃の温度で実施される。本発明の化合物を生成する上記プロセスはほぼ大気圧で実施されるが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用される。実質的には、等モル量の反応物が使用されるが、過剰のHCl又はNaOHが必要に応じて使用される。
光学的に純粋な式IIa’及びIIa”の化合物は、式IIの(±)−シン化合物をそれぞれ式IIa’及びIIa”のジアステレオマー化合物に変換することによってスキーム28に示すように調製される。
式中、R
2、R
3、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、G
1=NR
72R
82であり、Z
55=キラル補助基である。
ジアステレオマーとして分割された式IIa’及びIIa”のシン化合物の典型的な調製においては、式IIの(±)−シン化合物を適切なキラル補助基と反応させ、次いでそれぞれのジアステレオマーである式IIa’及びIIa”の化合物を再結晶、クロマトグラフィーなどの公知の方法によって分離する。典型的な反応は、カルボン酸又は酸塩化物成分を含む適切なキラル補助基で式IIの(±)−シン化合物を処理するものである。酸に基づくキラル補助基による式IIの(±)−シン化合物の処理は、アルコールをエステルに変換する典型的な条件を必要とする。これらのカップリング条件としては、適切な溶媒中でトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下でDMAP、HOAT、HOBTなどの適切な触媒と組み合わせたDCC又はEDCなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。酸塩化物系キラル補助基による式IIの(±)−シン化合物の処理は、不活性溶媒、塩基などの酸塩化物を用いてアルコールをエステルに変換する典型的な条件を必要とする。典型的なキラル補助基としては、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリン、N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−プロリン、(R)−(+)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸、(S)−(−)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸、塩化(R)−(+)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセチル、塩化(S)−(−)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセチル、(1R)−(+)−カンファン酸、(1S)−(−)カンファン酸及び(1S)−(−)−カンファン酸クロリドなどの適切に保護されたアミノ酸などが挙げられるが、これらだけに限定されない。上記プロセスの両方に使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;ジメチルホルムアミド;ジメチルスルホキシド;塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。上記プロセスは約−5℃から約100℃の温度で実施される。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されるが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用される。実質的には、等モル量の反応物が必要に応じて使用される。
光学的に純粋な式IIb’及びIIb”の化合物は、式IIの(±)−アンチ化合物をそれぞれ式IIb’及びIIb”のジアステレオマー化合物に変換することによってスキーム29に示すように調製される。
式中、R
2、R
3、(Z)
n2、(CR
4bR
5b)
n3及び(Q
1)
n4は式Iの化合物に対して先に定義されたとおりであり、G
1=NR
72R
82であり、Z
55=キラル補助基である。
ジアステレオマーとして分割された式IIb’及びIIb”のアンチ化合物の典型的な調製においては、式IIの(±)−アンチ化合物を適切なキラル補助基と反応させ、次いでそれぞれのジアステレオマーである式IIb’及びIIb”の化合物を再結晶、クロマトグラフィーなどの公知の方法によって分離する。典型的な反応は、カルボン酸又は酸塩化物成分を含む適切なキラル補助基で式IIの(±)−アンチ化合物を処理するものである。酸に基づくキラル補助基による式IIの(±)−アンチ化合物の処理は、アルコールをエステルに変換する典型的な条件を必要とする。これらのカップリング条件としては、適切な溶媒中でトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下でDMAP、HOAT、HOBTなどの適切な触媒と組み合わせたDCC又はEDCなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。酸塩化物系キラル補助基による式IIの(±)−アンチ化合物の処理は、不活性溶媒、塩基などの酸塩化物を用いてアルコールをエステルに変換する典型的な条件を必要とする。典型的なキラル補助基としては、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリン、N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−プロリン、(R)−(+)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸、(S)−(−)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸、塩化(R)−(+)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセチル、塩化(S)−(−)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセチル、(1R)−(+)−カンファン酸、(1S)−(−)カンファン酸及び(1S)−(−)−カンファン酸クロリドなどの適切に保護されたアミノ酸などが挙げられるが、これらだけに限定されない。上記プロセスの両方に使用される適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル;ジメチルホルムアミド;ジメチルスルホキシド;塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。上記プロセスは約−5℃から約100℃の温度で実施される。本発明の化合物を生成する上記プロセスは好ましくはほぼ大気圧で実施されるが、必要に応じてそれより高い圧力又は低い圧力が使用される。実質的には、等モル量の反応物が必要に応じて使用される。
以下の実施例は、本発明の範囲を説明するものであって、限定するものではない。
分析HPLC条件:
特段の記載がない限り、すべてのHPLC分析は、XTERRA MS C18 5μ 4.6×50mmカラムを備えたMicromassシステムによって実施され、254nmで検出された。下記表Aに移動相、流量及び圧力を示す。
表A
セミ分取HPLC条件:
「Gilson HPLCによる精製」と記述する場合には、目的化合物は、Phenomenex Luna 5μ C18(2) 60 x 21 20MM 5μカラム及びGilson 215液体処理装置(806マノメーターモジュール、811Cダイナミックミキサー、254nmで検出)を備えた分取/セミ分取Gilson HPLCワークステーションによって精製された。表Bに勾配、流量、時間及び圧力を示す。
表B
中間体A−1(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2及びA2=CH3である式VIの化合物):2−ヨード−1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−プロパン−1−オン(R2=CH3、R3=H、A3=I及びA2=CH3である式VIIの化合物)(54g、161mmol)、ジメチルアミン(2M MeOH溶液161mL、322mmol)及びジイソプロピルアミン(28mL、161mmol)のCHCl3 500mLとMeOH 500mLの溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、Na2CO3(飽和)とCH2Cl2に分配した。水相をCH2Cl2(4×)で抽出し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。中間体A−1は1H NMRによって純粋と考えられ、次の反応に直接使用された。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.31(d、3H、J=7.0Hz)、2.35(s、6H)、3.94(s、3H)、4.16(q、1H、J=8.0Hz)、7.15−8.56(m、6H);MS(ES) 258.0(M+1)。
中間体A−2(R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2である式IVの化合物):還流冷却器を備えた2L rbfに中間体A−1(38g、148mmol)、48%HBraq(800mL)及び氷酢酸(800mL)を仕込み、油浴中120℃で撹拌しながら16時間加熱した。反応混合物をできるだけ減圧濃縮し、氷浴中で冷却し、8M NaOHによってクエンチした。次いで、冷却スラリーをCH2Cl2(7×)で抽出した。各有機層を混合し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒100mL当たり5%CH3OH:1%Et3N含有CH2Cl2から溶媒100mL当たり10%CH3OH:1%Et3N含有CH2Cl2の勾配)にかけてさらに精製して、泡状褐色固体の所望の中間体A−2を得た。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.34(d、3H、J=8.0Hz)、2.39(s、6H)、4.22(q、1H、J=8.0Hz)、7.09−7.13(m、2H)、7.66(d、1H、J=8.0Hz)、7.82(d、1H、J=8.0Hz)、8.02(dd、1H、J=2.0、10.0Hz)、8.52(d、1H、J=2.0Hz)。
中間体A−3(R2=CH3、R3=CH3、A2=CH3及びG1=N(CH3)2である式VIの化合物):2−ブロモ−6−メトキシナフタレン(2.37g、10mmol)の−78℃ THF(30mL)溶液に、tBuLi(1.7M、11.76mL、20mmol)を20分かけて仕込んだ。反応混合物を−78℃で20分間撹拌し、その後、純粋な2−ジメチルアミノ−2−メチル−プロピオニトリル(1.23g、11.1mmol)を添加した。この混合物をさらに30分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物に2N H2SO4(50mL)を仕込み、10分間撹拌した。THF層を分離し、水層を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。水層を2N NaOHによってpH8.0の塩基性にし、CH2Cl2(3×40mL)で抽出した。CH2Cl2抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して淡黄色オイルの中間体A−3を得た。MS(ES):m/z 271.96[M+];1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 9.09(d、J=1.2Hz、1H)、8.35(dd、J=8.8、4.0Hz、1H)、7.76(d、J=8.8Hz、1H)、7.62(d、J=8.8Hz、1H)、7.07(dd、J=8.8、2.8Hz、1H)、7.03(d、J=2.8Hz、1H)、3.83(s、3H)、2.21(s、6H)、1.25(s、6H)。
中間体A−4(R2=CH3、R3=CH3及びG1=N(CH3)2である式IVの化合物):中間体A−3(1.92g、7.11mmol)とHBr水溶液(48%、30mL)の混合物に氷酢酸(30mL)を仕込み、120℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、2N NaOH(pH5.0まで)及び飽和NaHCO3(pH7.0まで)で中和した。水性混合物をCH2Cl2(4×40mL)で抽出し、混合有機物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して褐色オイルの粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)にかけて精製して中間体A−4を得た。MS(ES):m/z 258.22[M+H+];1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 9.17(s、1H)、8.39(dd、J=8.8、2.0Hz、1H)、7.86(d、J=8.4Hz、1H)、7.63(d、J=8.8Hz、1H)、7.15(s、1H)、7.12(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、2.29(s、6H)、1.34(s、6H)。
中間体A−5(R2=CH3、R3=H、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式XIIの化合物):1−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イル)プロパン−1−オン(10.0g、50.0mmol)、トリフェニルホスフィン(20.0、76.0mmol)及びメチル2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオナート(7.0mL、55.0mmol)のTHF(160mL)溶液を減圧にし、N2雰囲気下に置き、氷浴中で冷却し、DIAD(15.0mL、76.0mmol)を5分間分割添加した。その混合物を室温に加温し、次いで45℃に16時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して暗色オイルとし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5から10%EtOAc/ヘキサン)にかけて精製した。白色固体を加熱へキサンから再結晶させて所望の中間体A−5を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.28(t、3H、J=7.2Hz)、2.33(s、6H)、1.38(s、6H)、3.12(q、1H、J=7.2Hz)、3.72(s、3H)、4.12(s、2H)、7.16(m、2H)、7.20(dd、1H、J=2.5、8.8Hz)、7.76(d、1H、J=8.6Hz)、7.84(d、1H、J=8.8Hz)、8.01(dd、1H、J=2.0、8.6Hz)、8.41(s、1H)。
中間体A−6(R2=CH3、R3=H、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1、A3=Br並びにQ1=CO2CH3である式XIの化合物):中間体A−5(8.60g、27.4mmol)及びCuBr2(12.2g、54.7mmol)を含む250mL rbfにジオキサン(55mL)を仕込み、減圧し、N2雰囲気下に置き、110℃に16時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して暗色スラリーとし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5から10%EtOAc/ヘキサン)にかけて精製した。オフホワイト固体をへキサン/EtOAcから再結晶させてオフホワイト固体の中間体A−6 9.36gを得た。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.38(s、6H)、1.95(d、3H、J=6.6Hz)、3.77(s、3H)、4.12(s、2H)、5.44(q、1H、J=6.6Hz)、7.16(m、2H)、7.21(dd、1H、J=2.4、8.8Hz)、7.77(d、1H、J=8.0Hz)、7.86(d、1H、J=8.8Hz)、8.03(dd、1H、J=2.4、8.8Hz)、8.49(s、1H)。
中間体A−7(R2=H、R3=H、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式XIIの化合物):標記化合物は、1−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イル)プロパン−1−オンが1−(6−ヒドロキシ−ナフタレン−2−イル)エタノンで置換された以外は上記中間体A−5において記載された手順に従って調製された。MS(ES) 301.0(M+1)。
中間体A−8(R2=H、R3=H、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1、A3=Br並びにQ1=CO2CH3である式XIの化合物):中間体A−7(3.0g、9.99mmol)及びCuBr2(4.9g、21.97mmol)をジオキサン(35ml)に溶解し、100℃で20時間加熱した。粗製混合物を減圧濃縮し、水を添加し、CH2Cl2(3×)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc:ヘキサン)にかけて精製して、黄色固体の所望の生成物を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.38(s、6H)、3.72(s、3H)、4.12(s、2H)、4.56(s、2H)、7.17−7.23(m、2H)、7.78(d、1H、J=8.8Hz)、7.86(d、1H、J=9.2Hz)、7.99(dd、1H、J=2.0、6.4Hz)、8.43(s、1H)。
中間体A−9(R2=CH3、R3=H、n2=0、n3=1であり、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式XIIの化合物):標記化合物は、メチル2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオナートが1−ヒドロキシメチルシクロペンタンカルボン酸エチルエステルで置換された以外は、上記中間体A−5に対して記載された手順に従って調製された。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.22(t、3H、J=8.0Hz)、1.28(t、3H、J=8.0Hz)、1.72−1.82(m、6H)、2.19−2.22(m、2H)、3.11(q、2H、J=8.0Hz)、4.18(m、4H)、7.16−7.21(m、2H)、7.75(d、1H、J=8.8Hz)、7.83(d、1H、J=8.8Hz)、8.00(dd、1H、J=2.0、6.4Hz)、8.40(s、1H)。
中間体A−10(R2=CH3、R3=H、n2=0、n3=1であり、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式XIの化合物):標記化合物は、中間体A−5が中間体A−9で置換された以外は、上記中間体A−6に対して記載された手順に従って調製された。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.22(t、3H、J=8.0Hz)、1.72−1.75(m、6H)、1.95(d、3H、J=6.4Hz)、2.19−2.23(m、2H)、4.18(q、2H、J=8.0Hz)、5.44(q、1H、J=6.4Hz)、7.11−7.21(m、2H)、7.77(d、1H、J=8.8Hz)、7.85(d、1H、J=8.8Hz)、8.03(dd、1H、J=2.0、6.4Hz)、8.48(s、1H)。
中間体A−11(R2=CH2CH3、R3=H、A3=Cl、A2=CH3である式VIIの化合物):標記化合物は以下のとおり調製された。すなわち、N2導入口と還流冷却器を備えた1L三つ口rbfにMgリボン(Mg turning)(7.70g、317mmol)及び無水THF(300mL)を仕込んだ。6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン(A4=Br及びA2=CH3である式VIIIの化合物)(60.0g、253mmol)を20分間分割添加した。反応物を減圧し、N2雰囲気下に置き、50℃に徐々に1時間加温した。N2導入口、滴下漏斗及びセプタムを備えた別の三つ口フラスコに、塩化2−クロロブチリル(R2=CH2CH3、R3=H、A3=Cl、A5=Clである式IXの化合物)(64.0g、505mmol)及び無水THF(70mL)を添加した。反応混合物を−50℃に冷却し、上で調製されたグリニャール試薬を滴下漏斗にカニューレを用いてN2圧力下で移した。次いで、グリニャール試薬を30分間滴下した。反応混合物を室温(rt)に加温し、16時間撹拌した。反応混合物に5%HClを添加し、THFの体積を減圧下で減少させ、水を添加し、生成物をCH2Cl2(3×)で抽出した。混合有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧濃縮した。粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1 EtOAc:ヘキサン)によって精製し、MeOHから再結晶させて標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.11(t、3H、J=7.2Hz)、2.04−2.15(m、1H)、2.18−2.29(m、1H)、3.93(s、3H)、5.18−5.22(m、1H)、7.16(d、1H、J=2.4Hz)、7.22(dd、1H、J=6.0、8.8Hz)、7.79(d、1H、J=8.8Hz)、7.87(d、1H、J=8.8Hz)、8.02(dd、1H、J=1.6、8.8Hz)、8.46(s、1H)。
中間体A−12(R=CH2CH3、R3=H、G1=N(CH3)2及びA2=CH3である式VIの化合物)は、2−ヨード−1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−プロパン−1−オンが中間体A−11で置換された以外は、上記中間体A−1に対して記載された手順に従って調製された。MS(ES) 271.7(M+1)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.89(t、3H、J=7.4Hz)、1.72−1.84(m、1H)、1.91−2.02(m、1H)、2.38(s、6H)、3.96(s、3H)、3.99−4.03(m、1H)、7.15−7.21(m、2H)、7.77(d、1H、J=9.0Hz)、7.87(d、1H、J=9.0Hz)、8.07(dd、1H、J=1.8、9.6Hz)、8.53(s、1H)。
中間体A−13(R2=CH2CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2である式IVの化合物)は、中間体A−1が中間体A−12で置換された以外は、上記中間体A−2に対して記載された手順に従って調製された。MS(ES) 258.3(M+1)。
上記一般的方法に従って、以下の表1に記載の式IIIの中間体が調製された。
ここで、A
*=R
2R
3G
1はそれらが結合している炭素原子と一緒に
を形成する。式中、●はそれらが結合している炭素である。
式IIIの化合物を調製する一般的合成方法A:式IVの化合物(1当量)(中間体A−2、A−4又はA−13)、トリフェニルホスフィン(1.1当量)及び式Vの化合物(1当量)のTHF(0.4M)溶液を減圧し、N2雰囲気下に置き、氷浴中で冷却し、DIAD(1当量)を5分間分割添加した。その混合物を室温に加温し、次いで45℃に16時間加熱した。その反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(6:1 CH2Cl2:10%CH3OHのCH2Cl2(1%Et3N)溶液から3:1 CH2Cl2:10%CH3OHのCH2Cl2(1%Et3N)溶液の勾配)にかけて精製した。
式IIIの化合物を調製する一般的合成方法B:式XIの化合物(1当量)(中間体A−8又はA−10)のアセトニトリル溶液(0.5M)に1当量NaI及び3当量HG1を添加し、40℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してスラリーとし、CH2Cl2とNaHCO3(飽和)に分配し、水層をCH2Cl2(5×)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(6:1 CH2Cl2:10%CH3OHのCH2Cl2(1%Et3N)溶液から3:1 CH2Cl2:10%CH3OHのCH2Cl2(1%Et3N)溶液の勾配)によって精製して所望の式IIIの化合物を得た。
化合物1−1(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1、Q1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.18−1.35(m、9H)、3.68(s、3H)、4.10(s、1H)、7.14−7.20(m、2H)、7.74(d、1H、J=8.0Hz)、7.84(d、1H、J=8.0Hz)、7.74(dd、1H、J=0.6、4.4Hz)、8.55(s、1H)。
化合物1−2(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.30(d、3H、J=6.0Hz)、2.33(s、6H)、3.91(s、3H)、4.15(q、1H、J=6.0Hz)、5.27(s、2H)、7.20−7.31(m、1H)、7.56(d、2H、J=8.0Hz)、7.74(d、1H、J=8.4Hz)、7.89(d、1H、J=8.8Hz)、8.06−8.10(m、4H)、8.57(s、1H);MS(ES) 391.9(M+1)。
化合物1−3(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=3−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=1、Z=3−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.32(d、3H、J=7.0Hz)、2.36(s、6H)、3.94(s、3H)、4.18(q、1H、J=6.6Hz)、5.25(s、2H)、7.20−7.31(m、1H)、7.44−7.52(m、2H)、7.68−7.78(m、2H)、7.89(d、1H、J=10.0Hz)、8.00−8.09(m、2H)、8.18(s、1H)、8.56(s、1H);MS(ES) 392.0(M+1)。
化合物1−4(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=1、Z=4−フェニル、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1、Q1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.30(d、3H、J=8.0Hz)、2.35(s、6H)、3.64(s、2H)、3.68(s、3H)、4.17(q、1H、J=8.0Hz)、5.16(s、2H)、7.11−8.08(m、9H)、8.56(s、1H);MS(ES) 405.9(M+1)。
化合物1−5(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1、Q1=CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.07(s、9H)、1.40(d、3H、J=6.2Hz)、2.37(s、6H)、3.73(s、2H)、4.20(q、1H、J=7.0Hz)、7.11(d、1H、J=2.2Hz)、7.20(dd、1H、J=2.6、9.2Hz)、7.47−7.58(m、1H)、7.84(d、1H、J=8.8Hz)、7.88(dd、1H、J=1.4、8.2Hz)、8.55(s、1H)。
化合物1−6(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OtBuである式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1、Q1=OtBu)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.30−1.36(m、12H)、2.35(s、6H)、4.17(q、1H、J=6.0Hz)、5.14(s、2H)、7.01−7.07(m、2H)、7.24−7.30(m、2H)、7.36−7.41(m、2H)、7.73−7.90(m、2H)、8.05−8.10(m、1H)、8.58(s、1H);MS(ES) 406.0(M+1)。
化合物1−7(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−PhO、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=1、Z=4−PhO、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1、Q1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.31(d、3H、J=6.0Hz)、2.34(s、6H)、3.80(s、3H)、4.17(q、1H、J=6.0Hz)、4.66(s、2H)、5.13(s、2H)、6.92−6.98(m、2H)、7.23−7.44(m、4H)、7.72−8.10(m、3H)、8.57(s、1H);MS(ES) 422.0(M+1)。
化合物1−8(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=2、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=OCH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=0、n3=2、R4b及びR5b=H、n4=1、Q1=OCH3)。MS(ES) 302.3(M+1)。
化合物1−9(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OCH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OCH3)。MS(ES) 364.3(M+1)。
化合物1−10(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=トランス−CH=CHPh、n3及びn4=0である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=1、Z=トランス−CH=CHPh、n3及びn4=0)。MS(ES) 360.3(M+1)。
化合物1−11(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CNである式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CN)。MS(ES) 359.3(M+1)。
化合物1−12(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=NO2である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=NO2)。MS(ES) 381.3(M+1)。
化合物1−13(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH2CH3、n4=1並びにQ1=CO2Etである式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH2CH3、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 400.3(M+1)。
化合物1−14(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 370.3(M+1)。
化合物1−15(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロブチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロブチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 384.3(M+1)。
化合物1−16(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒に4−ピラニル環を形成し、n4=1、Q1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒に4−ピラニル環を形成し、n4=1、Q1=CO2CH3)。MS(ES) 400.3(M+1)。
化合物1−17(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロヘキシル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロヘキシル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 412.3(M+1)。
化合物1−18(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 398.2(M+1)。
化合物1−19(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=Ph、n3及びn4=0である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=1、Z=Ph、n3及びn4=0)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.32(d、3H、J=6.0Hz)、2.37(s、6H)、4.21(q、1H、J=6.0Hz)、5.50(s、2H)、7.24−7.50(m、3H)、7.75(d、2H、J=10.0Hz)、7.88(d、2H、J=8.0Hz)、8.04−8.09(m、2H)、8.58(s、2H);MS(ES) 334.2(M+1)。
化合物1−20(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)2O(CH2)2環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Bによって調製された(式XIの化合物、R2=CH3、R3=H、A3=Br、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3及びHG1=HN(CH2)2O(CH2)2)。MS(ES) 400.2(M+1)。
化合物1−21(R2=CH3、R3=H、G1=N(Et)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Bによって調製された(式XIの化合物、R2=CH3、R3=H、A3=Br、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3及びHG1=HN(Et)2)。MS(ES) 386.2(M+1)。
化合物1−22(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)シクロヘキシル、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Bによって調製された(式XIの化合物、R2=CH3、R3=H、A3=Br、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3及びHG1=HN(CH3)シクロヘキシル)。MS(ES) 426.2(M+1)。
化合物1−23(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)n−ブチル、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Bによって調製された(式XIの化合物、R2=CH3、R3=H、A3=Br、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3及びHG1=HN(CH3)n−ブチル)。MS(ES) 400.2(M+1)。
化合物1−24(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Bによって調製された(式XIの化合物、R2=CH3、R3=H、A3=Br、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3及びHG1=HN(CH3)iPr)。MS(ES) 386.3(M+1)。
化合物1−25(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)Ph、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Bによって調製された(式XIの化合物、R2=CH3、R3=H、A3=Br、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3及びHG1=HN(CH3)Ph)。MS(ES) 420.2(M+1)。
化合物1−26(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)4、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Bによって調製された(式XIの化合物、R2=CH3、R3=H、A3=Br、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3及びHG1=HN(CH2)4)。MS(ES) 384.3(M+1)。
化合物1−27(R2=CH3、R3=CH3、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=CH3及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1、Q1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.31(d、6H、J=7.6Hz)、1.37(s、6H)、2.29(s、6H)、3.70(s、3H)、4.10(s、2H)、7.12−7.26(m、2H)、7.68(d、1H、J=8.8Hz)、7.83(d、1H、J=8.8Hz)、8.41(dd、1H、J=2.0、8.8Hz)、9.14(s、1H)。
化合物1−28(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)Et、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)Et並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1、Q1=CO2CH3)。MS(ES) 372.2(M+1)。
化合物1−29(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=0、n4=1及びQ1=CO2tBuである式IIIの化合物):標記化合物は以下のとおり調製された。すなわち、中間体A−2(3.00g、12.33mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液にカリウムtert−ブトキシド(1.52g、13.56mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。A1=Br、n2=0、n3=0、n4=1及びQ1=CO2tBuである式Vの化合物のブロモ酢酸tert−ブチル(2.64g、13.56mmol)を滴下し、反応物を24時間撹拌した。この混合物をEtOAcに溶解し、Na2CO3(飽和)2×、水2×及び塩水1×で洗浄した。有機層をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して褐色オイルとした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から5%CH3OH:(Et3N 1mL/溶媒100mLを含む)CH2Cl2の勾配によって褐色オイルの所望の生成物を得た。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 1.32(d、3H、J=6.0Hz)、1.50(s、9H)、2.36(s、6H)、4.17(q、1H、J=8.0Hz)、4.66(s、2H)、7.08(d、2H、J=2.0Hz)、7.28(dd、1H、J=4.0、8.0Hz)、7.73(d、1H、J=8.0Hz)、7.89(d、1H、J=8.0Hz)、8.08(dd、1H、J=4.0、8.0Hz)、8.58(s、1H);MS(ES) 358.0(M+1)。
化合物1−30(R2、R3及びG1は一緒にA*(表1参照)を形成し、n2=1、Z=Ph、n3=0及びn4=0である式IIIの化合物):標記化合物は以下のとおり調製された。すなわち、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリン(1.65g、7.66mmol)の0℃ DCM(25mL)溶液にトリエチルアミン(1.07mL、7.66mmol)及び塩化ジフェニルホスフィン酸(1.44mL、7.66mmol)を添加し、室温に2時間加温した。溶媒を減圧除去し、残渣をエチルエーテルとH2Oに分配させた。続いて有機層をNa2CO3(2×)及び塩水(1×)で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をTHF(25mL)に溶解し、−78℃に冷却した。それとは別に、2−ブロモ−6−ベンジルオキシナフタレン(1.20g、3.83mmol)とMg(0.140g、5.75mmol)のTHF(4.8mL)懸濁液を50℃に30分間加熱し、CH3I(1滴)を添加し、50℃にさらに30分間維持し、30分間加熱還流し、室温に冷却し、冷却混合無水物溶液に滴下し、それを続いて撹拌しながら室温に終夜加温した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2と1:1リン酸緩衝液:1Mクエン酸に分配させた。続いて有機層をNa2CO3(2×)及び塩水(1×)で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(95%へキサン:5%EtOAcから80%へキサン:20%EtOAcの勾配)にかけて白色固体;mp 102−104℃;MS(ES) 432.13(M+1)の標記化合物を得た。
化合物1−31(R2=CH2CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIIの化合物)。標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH2CH3、R3=H及びG1=N(CH3)2並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1、Q1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.89(t、3H、7.4Hz)、1.38(s、6H)、1.78−1.79(m、1H)、1.92−1.98(m、1H)、2.38(s、6H)、3.71(s、3H)、3.97−4.01(m、1H)、4.12(s、2H)、7.15(d、1H、J=2.3Hz)、7.18(dd、1H、J=2.5、8.9Hz)、7.76(d、1H、J=8.0Hz)、7.86(d、1H、J=8.0Hz)、8.06(dd、1H、J=1.7、8.6Hz)、8.52(s、1H)。
化合物1−32(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Aによって調製された(式IVの化合物、R2=CH3、R3=H及びG1=N(CH3)iPr並びに式Vの化合物、A1=OH、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 426.1(M+1)。
上記一般的方法に従って、以下の表2に記載の式IIの中間体が調製された。中間体番号において、「a」はG1に関してシンアミノアルコールを表し、「b」はG1に関してアンチアミノアルコールを表す。
ここで、A2
*=R
2R
3G
1はそれらが結合している炭素原子と一緒に
を形成する。式中、●はそれらが結合している炭素である。
式IIa/bの化合物を調製する一般的合成方法C:式IIIの化合物(1当量)のCH3OH(0.3M)溶液を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1当量)を0℃で分割添加し、反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、NaHCO3とCH2Cl2に分配し、水層をCH2Cl2で5回抽出した。混合有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から5%CH3OH:1%Et3N含有CH2Cl2の勾配)にかけて精製して、式IIの化合物の所望のシン及びアンチ異性体、それぞれa及びbを得た。
化合物2−1a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.72(d、3H、J=6.6Hz)、1.36(s、6H)、2.34(s、6H)、2.63−2.68(m、1H)、3.71(s、3H)、4.08(s、2H)、4.32(d、1H、J=9.8Hz)、7.11−7.14(m、2H)、7.26(s、1H)、7.66−7.74(m、3H);MS(ES) 360.0(M+1)。
化合物2−1b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.85(d、3H、J=6.6Hz)、1.36(s、6H)、2.34(s、6H)、2.63−2.68(m、1H)、3.71(s、3H)、4.08(s、2H)、5.13(d、1H、J=3.6Hz)、7.11−7.14(m、2H)、7.26(s、1H)、7.66−7.74(m、3H);MS(ES) 360.0(M+1)。
化合物2−2a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.73(d、3H、J=6.8Hz)、2.33(s、6H)、2.61−2.68(m、1H)、3.93(s、3H)、4.33(d、1H、J=9.6Hz)、5.24(s、2H)、7.16−7.24(m、2H)、7.37(dd、1H、J=8.4Hz、1.2Hz)、7.56(d、2H、J=4.0Hz)、7.66−7.77(m、3H)、8.06−8.08(m、2H);MS(ES) 393.9(M+1)。
化合物2−2b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.83(d、3H、J=6.8Hz)、2.39(s、6H)、2.61−2.68(m、1H)、3.93(s、3H)、5.10(d、1H、J=3.2Hz)、5.24(s、2H)、7.17−7.24(m、2H)、7.47(dd、1H、J=2.0、8.8Hz)、7.56(d、2H、J=8.0Hz)、7.66−7.77(m、3H)、8.06−8.08(m、2H);MS(ES) 393.9(M+1)。
化合物2−3a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=3−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=3−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.73(d、3H、J=6.6Hz)、2.34(s、6H)、2.63−2.71(m、1H)、3.93(s、3H)、4.33(d、1H、J=9.4Hz)、5.21(s、2H)、7.20(s、1H)、7.24(s、1H)、7.35−7.52(m、2H)、7.66−7.73(m、3H)、7.77(s、1H)、8.00−8.04(m、1H)、8.17(s、1H);MS(ES) 394.0(M+1)。
化合物2−3b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=3−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=3−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.89(d、3H、J=6.6Hz)、2.45(s、6H)、2.94−3.02(m、1H)、3.93(s、3H)、4.33(d、1H、J=9.4Hz)、5.21(s、2H)、7.20(s、1H)、7.24(s、1H)、7.35−7.52(m、2H)、7.66−7.73(m、3H)、7.77(s、1H)、8.00−8.04(m、1H)、8.17(s、1H);MS(ES) 394.0(M+1)。
化合物2−4a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.73(d、3H、J=6.6Hz)、2.34(s、6H)、2.58−2.75(m、1H)、3.65(s、2H)、3.70(s、3H)、4.35(d、1H、J=10.0Hz)、5.16(s、2H)、7.18−7.34(m、4H)、7.38−7.50(m、3H)、7.67−7.76(m、3H)。
化合物2−4b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.65(d、3H、J=6.6Hz)、2.39(s、6H)、2.58−2.75(m、1H)、3.65(s、2H)、3.70(s、3H)、4.35(d、1H、J=10.0Hz)、5.16(s、2H)、7.18−7.34(m、4H)、7.38−7.50(m、3H)、7.67−7.76(m、3H);MS(ES) 408.0(M+1)。
化合物2−5a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.73(d、3H、J=3.6Hz)、1.08(s、9H)、2.34(s、6H)、2.66−2.69(m、1H)、3.71(s、1H)、4.32(d、1H、J=10.0Hz)、5.12(s、2H)、7.11(s、1H)、7.16(d、1H、J=8.8Hz)、7.35(d、1H、J=7.4Hz)、7.45(d、1H、J=8.4Hz)、7.67−7.75(m、2H);MS(ES) 316.0(M+1)。
化合物2−5b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.85(d、3H、J=3.6Hz)、1.08(s、9H)、2.41(s、6H)、2.66−2.69(m、1H)、3.71(s、1H)、4.32(d、1H、J=10.0Hz)、5.12(s、2H)、7.11(s、1H)、7.16(d、1H、J=8.8Hz)、7.35(d、1H、J=7.4Hz)、7.45(d、1H、J=8.4Hz)、7.67−7.75(m、2H);MS(ES) 316.0(M+1)。
化合物2−6a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OtBuである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OtBu)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.73(d、3H、J=6.0Hz)、1.36(s、9H)、2.34(s、6H)、2.63−2.72(m、1H)、4.33(d、1H、J=8.0Hz)、5.11(s、2H)、7.00−7.04(m、2H)、7.20−7.23(m、2H)、7.36−7.49(m、3H)、7.69−7.75(m、3H);MS(ES) 408.0(M+1)。
化合物2−6b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OtBuである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OtBu)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.87(d、3H、J=6.0Hz)、1.36(s、9H)、2.43(s、6H)、2.63−2.72(m、1H)、5.11(s、2H)、5.16(d、1H、J=4.0Hz)、7.00−7.04(m、2H)、7.20−7.23(m、2H)、7.36−7.49(m、3H)、7.69−7.75(m、3H);MS(ES) 408.0(M+1)。
化合物2−7a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−PhO、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−PhO、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.73(d、3H、J=6.0Hz)、2.34(s、6H)、2.64−2.72(m、1H)、3.81(s、3H)、4.34(d、1H、J=8.0Hz)、4.65(s、2H)、5.10(s、2H)、6.92−6.96(m、2H)、7.17−7.21(m、2H)、7.39−7.46(m、3H)、7.68−7.75(m、3H);MS(ES) 424.0(M+1)。
化合物2−7b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−PhO、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−PhO、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.90(d、3H、J=6.0Hz)、2.46(s、6H)、2.64−2.72(m、1H)、3.81(s、3H)、4.65(s、2H)、5.10(s、2H)、5.22(d、1H、J=4.0Hz)、6.92−6.96(m、2H)、7.17−7.21(m、2H)、7.39−7.46(m、3H)、7.68−7.75(m、3H);MS(ES) 424.0(M+1)。
化合物2−8a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=2、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=OCH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=2、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=OCH3)。MS(ES) 304.3(M+1)。
化合物2−8b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=2、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=OCH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=2、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=OCH3)。MS(ES) 304.3(M+1)。
化合物2−9a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OCH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OCH3)。MS(ES) 366.4(M+1)。
化合物2−9b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OCH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OCH3)。MS(ES) 366.4(M+1)。
化合物2−10a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=トランス−CH=CHPh、n3及びn4=0である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=トランス−CH=CHPh、n3及びn4=1)。MS(ES) 362.3(M+1)。
化合物2−10b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=トランス−CH=CHPh、n3及びn4=0である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=トランス−CH=CHPh、n3及びn4=1)。MS(ES) 362.3(M+1)。
化合物2−11a/b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CNである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによってシン異性体とアンチ異性体の混合物として調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CN)。MS(ES) 361.2(M+1)。
化合物2−12a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=NO2である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=NO2)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.73(d、3H、J=6.4Hz)、2.33(s、6H)、2.63−2.70(m、1H)、4.33(d、1H、J=12.0Hz)、5.28(s、2H)、7.15(d、1H、J=2.0Hz)、7.21(dd、1H、J=2.8、8.8Hz)、7.38−7.52(m、2H)、7.60(d、2H、J=8.4Hz)、7.67−7.70(m、2H)、7.74(s、1H)、7.75−7.78(m、1H)。
化合物2−12b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=NO2である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=NO2)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.73(d、3H、J=6.4Hz)、2.33(s、6H)、2.63−2.70(m、1H)、4.33(d、1H、J=12.0Hz)、5.28(s、2H)、7.15(d、1H、J=2.0Hz)、7.21(dd、1H、J=2.8、8.8Hz)、7.38−7.52(m、2H)、7.60(d、2H、J=8.4Hz)、7.67−7.70(m、2H)、7.74(s、1H)、7.75−7.78(m、1H)。
化合物2−13a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH2CH3、n4=1並びにQ1=CO2Etである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH2CH3、n4=1並びにQ1=CO2Et)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.72(d、3H、J=6.8Hz)、0.85(t、6H、J=7.6Hz)、1.26(t、3H、J=7.2Hz)、1.78−1.83(m、4H)、2.33(s、6H)、2.63−2.71(m、1H)、4.15(s、2H)、4.20(q、2H、J=6.4Hz、14.0Hz)、4.33(d、1H、J=9.6Hz)、7.12(dd、1H、J=2.8Hz、8.8Hz)、7.19(d、1H、J=2.4Hz)、7.46(d、1H、J=8.8Hz)、7.69−7.73(m、3H);MS(ES) 402.3(M+1)。
化合物2−13b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH2CH3、n4=1並びにQ1=CO2Etである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH2CH3、n4=1並びにQ1=CO2Et)。MS(ES) 402.3(M+1)。
化合物2−14a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.73(d、3H、J=6.4Hz)、1.09(q、2H、J=3.2Hz)、1.22(t、3H、J=7.6Hz)、1.39(q、2H、J=2.8Hz)、2.34(s、6H)、2.63−2.71(m、1H)、4.17(q、2H、J=7.2Hz)、4.25(s、2H)、4.33(d、1H、J=8.0Hz)、7.13(s、1H)、7.15(d、1H)、7.45(d、1H、J=8.4Hz)、7.69−7.72(m、3H)。
化合物2−14b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 372.0(M+1)。
化合物2−15a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロブチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロブチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.74(d、3H、J=6.6Hz)、1.23−1.30(m、3H)、2.03−2.07(m、2H)、2.19−2.21(m、2H)、2.35(s、6H)、2.55−2.58(m、2H)、2.60−2.75(m、1H)、4.17−4.24(m、2H)、4.31−4.38(m、3H)、7.15(dd、1H、J=2.5Hz、8.8Hz)、7.18(d、1H、J=2.4Hz)、7.48(dd、1H、J=1.6Hz、8.6Hz)、7.71−7.74(m、3H)。
化合物2−15b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロブチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロブチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 386.3(M+1)。
化合物2−16a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒に4−ピラニル環を形成し、n4=1、Q1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒に4−ピラニル環を形成し、n4=1、Q1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.73(d、3H)、1.75−1.82(m、2H)、2.23−2.29(m、2H)、2.34(s、6H)、2.66(m、1H)、3.57−3.64(m、2H)、3.75(s、3H)、3.86−3.93(m、2H)、4.12(s、2H)、4.34(d、1H、V=9.8Hz)、7.10(s、1H)、7.13(d、1H、J=2.6Hz)、7.48(dd、1H、J=1.4Hz、8.5Hz)、7.68−7.76(m、3H)。
化合物2−16b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒に4−ピラニル環を形成し、n4=1、Q1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒に4−ピラニル環を形成し、n4=1、Q1=CO2CH3)。MS(ES) 402.2(M+1)。
化合物2−17a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロヘキシル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロヘキシル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.71(d、3H、9.9Hz)、1.23(t、3H、J=2.10)、1.30−1.36(m、2H)、1.47−1.51(m、3H)、1.52−1.64(m、3H)、2.20−2.23(m、2H)、2.35(s、6H)、2.67−2.71(m、1H)、4.09(s、2H)、4.20(q、2H、J=7.1Hz、7.10)、4.34(d、1H、9.7Hz)、7.11(s、1H)、7.13(d、1H、J=2.5Hz)、7.47(dd、1H、J=1.6Hz、8.5Hz)、7.69−7.72(m、3H)。
化合物2−17b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロヘキシル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロヘキシル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 414.3(M+1)。
化合物2−18a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.72(d、3H、J=6.6Hz)、1.21(t、3H、J=7.1Hz)、1.63−1.82(m、6H)、2.16−2.21(m、2H)、2.34(s、6H)、2.65−2.69(m、1H)、4.09−4.21(m、4H)、4.33(d、1H、J=9.7Hz)、7.10(d、1H、J=2.5Hz)、7.13(s、1H)、7.46(dd、1H、J=1.6Hz、8.4Hz)、7.64 −7.71(m、3H)。
化合物2−18b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 400.3(M+1)。
化合物2−19a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=Ph、n3及びn4=0である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=Ph、n3及びn4=0)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.74(d、3H、J=6.0Hz)、2.35(s、6H)、2.68−2.76(m、1H)、4.35(d、1H、J=10.0Hz)、5.16(s、2H)、7.18−7.78(m、11H);MS(ES) 336.1(M+1)。
化合物2−19b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=Ph、n3及びn4=0である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=Ph、n3及びn4=0)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.98(d、3H、J=8.0Hz)、2.62(s、6H)、2.68−2.76(m、1H)、5.16(s、2H)、5.45(ブロード d、1H)、7.18−7.78(m、11H);MS(ES) 336.1(M+1)。
化合物2−20a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)2O(CH2)2環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)2O(CH2)2環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.79(d、3H、J=6.8Hz)、1.36(s、3H)、2.49−2.54(m、2H)、2.64−2.70(m、1H)、2.74−2.79(m、2H)、3.75(s、3H)、3.76−3.85(m、4H)、4.08(s、2H)、4.39(d、1H、J=10.0Hz)、7.11−7.14(m、2H)、7.44(dd、1H、J=8.8Hz、1.6Hz)、7.70−7.72(m、3H)。
化合物2−20b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)2O(CH2)2環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)2O(CH2)2環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.83(d、3H、J=6.8Hz)、1.36(s、3H)、2.49−2.54(m、2H)、2.64−2.70(m、1H)、2.74−2.79(m、2H)、3.75(s、3H)、3.76−3.85(m、4H)、4.08(s、2H)、4.93(d、1H、J=4.0Hz)、7.11−7.14(m、2H)、7.44(dd、1H、J=8.8Hz、1.6Hz)、7.70−7.72(m、3H)。
化合物2−21a(R2=CH3、R3=H、G1=N(Et)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(Et)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.77(d、3H、J=6.8Hz)、1.16(t、6H、J=7.2Hz)、1.37(s、6H)、2.38−2.46(m、2H)、2.69−2.78(m、2H)、2.79−2.86(m、1H)、3.71(s、3H)、4.08(s、2H)、4.32(d、1H、J=10.0Hz)、7.12−7.15(m、2H)、7.47(dd、1H、J=8.4Hz、1.6Hz)、7.70−7.72(m、3H)。
化合物2−21a(R2=CH3、R3=H、G1=N(Et)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(Et)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.92(d、3H、J=6.8Hz)、1.05(t、6H、J=7.2Hz)、1.36(s、6H)、2.53−2.54(m、上記(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)n−ブチル、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1、Q1=CO2CH3))。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.89(d、3H、J=7.2Hz)、0.93(t、3H、J=7.2Hz)、1.27−1.34(m、2H)、1.39(s、6H)、1.47−1.55(m、2H)、2.30(s、3H)、2.47−2.58(m、2H)、2.90−2.94(m、1H)、3.73(s、3H)、4.10(s、2H)、4.99(d、1H、J=3.6Hz)、7.13−7.16(m、2H)、7.39(dd、1H、J=1.6、8.4Hz)、7.69−7.76(m、3H)。
化合物2−24a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.82(d、3H、J=6.8Hz)、1.11(d、3H、J=7.6Hz)、1.14(d、3H、J=8.4Hz)、1.36(s、6H)、2.26(s、3H)、2.84−2.88(m、1H)、2.96−3.02(m、1H)、3.71(s、3H)、4.08(s、2H)、4.25(d、1H、J=9.2Hz)、7.13−7.16(m、2H)、7.46(dd、1H、J=8.4Hz、1.6Hz)、7.69−7.75(m、3H)。
化合物2−24b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.86(d、3H、J=6.8Hz)、1.07(d、3H、J=6.4Hz)、1.12(d、3H、J=6.4Hz)、1.39(s、6H)、2.21(s、3H)、2.99−3.02(m、1H)、3.15−3.18(m、1H)、3.70(s、3H)、4.10(s、2H)、4.95(d、1H、J=4.0Hz)、7.13−7.16(m、2H)、7.39(dd、1H、J=8.4Hz、1.6Hz)、7.69−7.75(m、3H)。
化合物2−25a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)Ph、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物を上述の一般的合成方法Cによって調製した(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)Ph、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.86(d、3H、J=6.8Hz)、1.36(s、6H)、2.84(s、3H)、3.70(s、3H)、3.88−3.92(m、1H)、4.68(d、1H、J=9.6Hz)、6.86−6.90(m、1H)、7.05−7.08(m、2H)、7.13−7.16(m、2H)、7.28−7.33(m、2H)、7.56(dd、1H、J=8.4Hz、1.6Hz)、7.72−7.76(m、2H)、7.80(s、1H)。
化合物2−26a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)4環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)4環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.78(d、3H、J=6.4Hz)、1.36(s、6H)、1.78−1.87(m、4H)、2.67−2.78(m、4H)、2.97−3.05(m、1H)、3.70(s、3H)、4.08(s、2H)、4.36(d、1H、J=10.0Hz)、7.11−7.14(m、2H)、7.47(dd、1H、J=8.4Hz、1.6Hz)、7.69−7.73(m、3H)。
化合物2−26b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)4環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)4環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.81(d、3H、J=6.4Hz)、1.36(s、6H)、1.82−1.89(m、4H)、2.58−2.61(m、1H)、2.66−3.72(m、2H)、2.80−2.88(m、2H)、3.71(s、3H)、4.08(s、2H)、5.15(d、1H、J=2.4Hz)、7.12−7.14(m、2H)、7.36(dd、1H、J=8.4Hz、1.6Hz)、7.67−7.74(m、2H)、7.77(s、1H)。
化合物2−27(R2=CH3、R3=CH3、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=CH3、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。MS(ES) 374.3(M+1)。
化合物2−28a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)Et、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)Et、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.74(d、3H、J=6.8Hz)、1.16(t、3H、J=6.8Hz)、1.36(s、6H)、2.29(s、3H)、2.41−2.49(m、1H)、2.61−2.69(m、1H)、2.71−2.78(m、1H)、3.71(s、3H)、4.08(s、2H)、4.34(d、1H、J=9.6Hz)、7.11−7.14(m、2H)、7.46(dd、1H、J=8.0Hz、1.6Hz)、7.69−7.71(m、3H)。
化合物2−28b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)Et、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)Et、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.04(d、3H、J=7.2Hz)、1.30(t、3H、J=7.2Hz)、1.36(s、6H)、2.65(s、3H)、2.88−2.93(m、1H)、3.04−3.07(m、1H)、3.23−3.27(m、1H)、3.70(s、3H)、4.07(s、2H)、5.58(s、1H)、7.09−7.13(m、2H)、7.44(dd、1H、J=8.4Hz、1.6Hz)、7.63−7.70(m、2H)、7.79(s、1H)。
化合物2−29a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=0、n4=1及びQ1=CO2tBuである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=0、n4=1及びQ1=CO2tBu)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.71(d、3H、J=6.6Hz)、1.49(s、9H)、2.33(s、6H)、4.32(d、1H、J=9.4Hz)、4.62(s、2H)、7.04−7.06(m、1H)、7.18−7.24(m、1H)、7.34−7.49(m、1H)、7.64−7.77(m、3H) MS(ES) 360.0(M+1)。
化合物2−29b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=0、n4=1及びQ1=CO2tBuである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=0、n4=1及びQ1=CO2tBu)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.82(d、3H、J=6.6Hz)、1.49(s、9H)、2.38(s、6H)、4.75(s、2H)、5.07(d、1H、J=3.6Hz)、7.04−7.06(m、1H)、7.18−7.24(m、1H)、7.34−7.49(m、1H)、7.64−7.77(m、3H);MS(ES) 360.0(M+1)。
化合物2−30(R2=H、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1、Q1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は以下のとおり調製された。すなわち、中間体A−8(200mg、0.53mmol)をCH2Cl2:CH3OH(2mL)の1:1混合物に溶解し、0℃に冷却した。その溶液にNaBH4(30mg、0.79mmol)を添加し、室温に加温した。4時間後、反応混合物に2M HN(CH3)2のCH3OH(10当量、5.3mmol)溶液を室温で添加した。24時間後、反応物を減圧濃縮し、CH2Cl2とNaHCO3飽和水溶液に分配し、水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2%CH3OH:CH2Cl2)によって精製して、黄色ゴム状の所望の生成物を得た。MS(ES) 346.0(M+1)。
化合物2−31a及び2−31b(R2、R3及びG1は一緒にA2*(表2参照)を形成し、n2=1、Z=Ph、n3及びn4=0である式IIの化合物):標記化合物は以下のとおり調製された。すなわち、化合物1−30(0.43g、1.0mmol)の0℃ THF(6mL)溶液にLiAlH4(0.11g、3.0mmol)を添加し、50℃に3時間加熱し、室温に冷却し、氷上に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出した。続いて、有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%CHCl3から99%CHCl3:1%CH3OH(飽和NH3)の勾配)にかけて標記化合物2−31a及び2−31bを得た。化合物2−31a:白色固体、mp 108−110℃;1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.25−1.32(m、1H)、1.61−1.77(m、3H)、2.34−2.40(m、1H)、2.51(s、3H)、2.60−2.64(m、1H)、3.15−3.19(m、1H)、5.00(d、1H、J=2.8Hz)、5.18(s、2H)、7.22−7.26(m、2H)、7.34−7.43(m、3H)、7.49(d、2H、J=7.6Hz)、7.69(d、1H、J=8.4Hz)、7.76(d、1H、J=8.8Hz)、7.82(s、1H);MS(ES) 348.31(M+1)、330.28(M−18、−OHの脱離)。化合物2−31b:白色固体、mp 84−87℃;1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.76−1.81(m、3H)、1.82−1.94(m、1H)、2.25(s、3H)、2.41−2.51(m、1H)、2.84−87(m、1H)、3.14−3.17(m、1H)、4.49(d、1H、J=5.2Hz)、5.18(s、2H)、7.21−7.24(m、2H)、7.34(d、1H、J=7.6Hz)、7.40−7.50(m、5H)、7.70(d、1H、J=8.8Hz)、7.75(d、1H、J=10.0Hz)、7.78(s、1H);MS(ES) 348.31(M+1)、330.26(M−18、−OHの脱離)。
化合物2−32a(R2=CH2CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH2CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.58(t、3H、7.6Hz)、1.13−1.24(m、1H)、1.36(s、6H)、1.50−1.61(m、1H)、2.47(s、6H)、2.47−2.53(m、1H)、3.71(s、3H)、4.08(s、2H)、4.27(d、1H、J=9.6Hz)、7.11−7.14(m、2H)、7.48(dd、1H、J=1.5、8.4Hz)、7.69−7.72(m、3H)。
化合物2−32b(R2=CH2CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH2CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.81(t、3H、7.5Hz)、1.36(s、6H)、1.49−1.67(m、1H)、2.59(s、6H)、2.84−2.89(m、1H)、3.71(s、3H)、4.08(s、2H)、5.33(d、1H、J=3.1Hz)、7.13(s、1H)、7.15(d、1H、J=2.4Hz)、7.39(dd、1H、J=1.6、8.5Hz)、7.70(q、2H、J=8.6Hz)、7.8(s、1H)。
化合物2−33a(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.84(d、3H、J=6.6Hz)、1.12(d、3H、J=6.5Hz)、1.16(d、3H、J=6.5Hz)、1.21(t、3H、J=7.1Hz)、1.67−1.84(m、6H)、2.16−2.21(m、2H)、2.28(s、3H)、2.83−2.90(m、1H)、2.94−3.04(m、1H)、4.14−4.19(m、4H)、4.24(d、1H、J=9.4Hz)、7.10−7.13(m、2H)、7.46(dd、1H、J=1.5Hz、8.6Hz)、7.69(s、1H)、7.71(s、1H)。
化合物2−33b(R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 428.0(M+1)。
上記一般的方法に従って、表3に記載された以下の式Iの化合物(式中、R1=H、n1=1、R6a=H、R6b=H、Y=O、R4a=H、R5a=H)が調製された。実施例番号において、X及びG1に関して「a」はシン異性体を表し、「b」はアンチ異性体を表す。X1=イミダゾル−1−イル、X2=トリアゾル−1−イル及びX3=トリアゾル−3−イル。
ここで、A2
*=R
2R
3G
1はそれらが結合している炭素原子と一緒に
を形成する。式中、●はそれらが結合している炭素である。
式Iの化合物を調製する一般的合成方法D:式IIの化合物(1当量)のアセトニトリル溶液(0.2M)に1,1’−カルボニルジイミダゾール又は1,1−カルボニルジトリアゾール(2当量)を添加し、70℃で10時間撹拌した。反応混合物を水及び飽和NHCO3でクエンチし、減圧濃縮してスラリーにした。混合物をCH2Cl2とNaHCO3(飽和)に分配し、水層をCH2Cl2(5×)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1 CH2Cl2:4%CH3OHのCH2Cl2溶液(CH3OH中1%約7N NH3)から4%CH3OHのCH2Cl2溶液(CH3OH中1%約7N NH3)の勾配によって精製して所望の式Iの化合物を得た。
(実施例3−1a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.79(d、3H、J=6.6Hz)、1.35(s、6H)、2.27(s、6H)、3.46−3.55(m、1H)、3.70(s、3H)、4.07(s、2H)、5.05(d、1H、J=10.6Hz)、7.00(s、2H)、7.11−7.14(m、1H)、7.17(d、1H、J=5.2Hz)、7.26−7.30(m、1H)、7.65(d、2H、J=11.6Hz)、7.72(d、2H、J=8.8Hz);MS(ES) 410.0(M+1)。
(実施例3−1b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.90(d、3H、J=6.6Hz)、1.35(s、6H)、2.21(s、6H)、3.55−3.63(m、1H)、3.70(s、3H)、4.07(s、2H)、5.09(d、1H、J=9.8Hz)、7.01(d、2H、J=9.6Hz)、7.10(s、1H)、7.15(d、1H、J=2.6Hz)、7.40(dd、1H、J=1.4Hz、8.6Hz)、7.67−7.71(m、4H);MS(ES) 410.0(M+1)。
(実施例3−2a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.81(d、3H、J=8.0Hz)、2.28(s、6H)、3.49−3.53(m、1H)、3.93(s、3H)、5.06(d、1H、J=8.0Hz)、5.24(s、2H)、7.00(s、2H)、7.16(d、1H、J=2.4Hz)、7.27−7.31(m、2H)、7.55(d、2H、J=8.0Hz)、7.65−7.75(m、4H)、8.07(d、2H、J=8.0Hz);MS(ES) 375.9(M+1)。
(実施例3−2b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.90(d、3H、J=8.0Hz)、2.23(s、6H)、3.58−3.62(m、1H)、3.93(s、3H)、5.09(d、1H、J=8.0Hz)、5.24(s、2H)、7.01(d、2H、J=8.0Hz)、7.15(d、1H、J=2.4Hz)、7.23−7.25(m、2H)、7.41−7.43(m、1H)、7.55(d、2H、J=8.0Hz)、7.65−7.74(m、3H)、8.07(d、2H、J=8.0Hz);MS(ES) 375.9(M+1)。
(実施例3−3a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=3−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=3−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.80(d、3H、J=6.6Hz)、2.28(s、6H)、3.47−3.55(m、1H)、3.92(s、3H)、5.06(d、1H、J=10.6Hz)、5.21(s、2H)、6.75(s、1H)、7.21−7.27(m、1H)、7.36−7.45(m、3H)、7.59(d、2H、J=7.2Hz)、7.73−7.87(m、4H)、7.93(s、1H)、8.01(s、1H);MS(ES) 443.9(M+1)。
(実施例3−3b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=3−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=3−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.91(d、3H、J=6.6Hz)、2.21(s、6H)、3.55−3.65(m、1H)、3.93(s、3H)、5.08(d、1H、J=10.2Hz)、5.21(s、2H)、6.83(s、1H)、7.23(dd、1H、J=2.6、8.8Hz)、7.37−7.38(m、2H)、7.51(t、1H、J=7.4Hz)、7.68−7.91(m、7H)、8.05(s、1H);MS(ES) 443.89。
(実施例3−4a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.80(d、3H、J=6.6Hz)、2.28(s、6H)、3.43−3.58(m、1H)、3.64(s、2H)、3.70(s、3H)、5.05(d、1H、J=10.0Hz)、5.15(s、2H)、6.99(s、2H)、7.17−7.33(m、5H)、7.42(s、1H)、7.46(s、1H)、7.65−7.73(m、4H);MS(ES) 458.0(M+1)。
(実施例3−4b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Cによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.90(d、3H、J=6.6Hz)、2.21(s、6H)、3.53−3.65(m、1H)、3.64(s、2H)、3.69(s、3H)、5.10(d、1H、J=10.0Hz)、5.15(s、2H)、7.01(d、2H、J=4.4Hz)、7.18−7.26(m、3H)、7.29(s、1H)、7.33(s、1H)、7.41−7.45(m、2H)、7.65−7.73(m、4H);MS(ES) 458.0(M+1)。
(実施例3−5a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.80(d、3H、J=6.4Hz)、3.69(s、9H)、2.28(s、6H)、3.49−3.53(m、1H)、3.70(s、2H)、5.05(d、1H、J=10.4Hz)、7.00(d、2H、J=4.8Hz)、7.09(d、1H、J=2.0Hz)、7.19(dd、1H、J=2.4Hz、8.8Hz) 7.29(d、1H、J=1.6Hz)、7.63−7.74(m、4H);MS(ES) 366.0(M+1)。
(実施例3−5b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.90(d、3H、J=6.0Hz)、1.07(s、9H)、2.12(s、6H)、3.57−3.61(m、1H)、3.69(s、2H)、5.10(d、1H、J=10Hz)、7.00(bs、1H)、7.03(bs、1H)、7.08(d、1H、J=2.0Hz)、7.17(dd、1H、J=2.4Hz、9.2Hz)、7.40(dd、1H、J=1.0、4.2Hz)、7.66−7.70(m、4H);MS(ES) 366.02(M+1)。
(実施例3−6a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OtBuである式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OtBu)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.81(d、3H、J=6.0Hz)、1.36(s、9H)、2.21(s、6H)、3.47−3.63(m、1H)、5.06(d、1H、J=6.0Hz)、5.11(s、2H)、7.00−7.04(m、4H)、7.19−7.39(m、5H)、7.64−7.74(m、4H);MS(ES) 458.0(M+1)。
(実施例3−6b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OtBuである式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OtBu)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.91(d、3H、J=6.0Hz)、1.36(s、9H)、2.21(s、6H)、3.47−3.63(m、1H)、5.06(d、1H、J=6.0Hz)、5.11(s、2H)、7.00−7.04(m、4H)、7.19−7.39(m、5H)、7.64−7.74(m、4H);MS(ES) 458.0(M+1)。
(実施例3−7a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−PhO、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−PhO、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.80(d、3H、J=6.6Hz)、2.73(s、6H)、3.46−3.55(m、1H)、3.80(s、3H)、4.64(s、2H)、5.05(d、1H、J=10.6Hz)、5.09(s、2H)、6.90−7.00(m、4H)、7.17−7.31(m、2H)、7.36−7.44(m、3H)、7.64−7.73(m、4H);MS(ES) 474.0(M+1)。
(実施例3−7b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−PhO、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−PhO、n3=1、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.89(d、3H、J=6.6Hz)、2.73(s、6H)、3.46−3.55(m、1H)、3.80(s、3H)、4.64(s、2H)、5.05(d、1H、J=10.6Hz)、5.09(s、2H)、6.90−7.00(m、4H)、7.17−7.31(m、2H)、7.36−7.44(m、3H)、7.64−7.73(m、4H);MS(ES) 474.0(M+1)。
(実施例3−8a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=2、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=OCH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=2、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=OCH3)。MS(ES) 354.3(M+1)。
(実施例3−8b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=2、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=OCH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=2、R4b及びR5b=H、n4=1並びにQ1=OCH3)。MS(ES) 354.3(M+1)。
(実施例3−9a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OCH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=OCH3)。MS(ES) 416.3(M+1)。
(実施例3−10a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=トランス−CH=CHPh、n3及びn4=0である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=トランス−CH=CHPh、n3及びn4=0)。MS(ES) 412.3(M+1)。
(実施例3−10b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=トランス−CH=CHPh、n3及びn4=0である式IIの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=トランス−CH=CHPh、n3及びn4=0)。MS(ES) 412.3(M+1)。
(実施例3−11a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CNである式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CN)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.80(d、3H、J=6.4Hz)、2.28(s、6H)、3.48−3.53(m、1H)、5.06(d、1H、J=10.4Hz)、5.24(s、2H)、7.00(s、2H)、7.14(d、1H、J=2.4Hz)、7.24(d、1H、J=2.4Hz)、7.29−7.31(m、1H)、7.59(d、2H、J=8.4Hz)、7.62(d、2H、J=2.4Hz)、7.69(d、2H、J=1.6Hz)、7.71−7.76(m、2H)。
(実施例3−11b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CNである式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=CN)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.91(d、3H、J=6.4Hz)、2.22(s、6H)、3.58−3.63(m、1H)、5.10(d、1H、J=10.0Hz)、5.28(s、2H)、7.01(d、2H、J=12.0Hz)、7.14(s、1H)、7.23(s、1H)、7.43(d、1H、J=8.8Hz)、7.64−7.76(m、6H)、8.26(d、2H、J=7.2Hz)。
(実施例3−12a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=NO2である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0、n4=1及びQ1=NO2)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.80(d、3H、J=6.4Hz)、2.28(s、6H)、3.48−3.53(m、1H)、5.06(d、1H、J=10.4Hz)、5.24(s、2H)、7.13(s、1H)、7.22(dd、1H、J=2.4、8.8Hz)、7.42(d、1H、J=8.4Hz)、7.57−7.59(m、2H)、7.67−7.75(m、8H)。
(実施例3−13a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH2CH3、n4=1並びにQ1=CO2Etである式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH2CH3、n4=1並びにQ1=CO2Et)。MS(ES)452.3(M+1)。
(実施例3−14a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 422.3(M+1)。
(実施例3−15a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロブチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロブチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 436.3(M+1)。
(実施例3−16a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒に4−ピラニル環を形成し、n4=1、Q1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒に4−ピラニル環を形成し、n4=1、Q1=CO2CH3)。MS(ES) 452.3(M+1)。
(実施例3−17a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロヘキシル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロヘキシル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 464.2(M+1)。
(実施例3−18a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 450.3(M+1)。
(実施例3−19a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=Ph、n3及びn4=0である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=Ph、n3及びn4=0)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.80(d、3H、J=6.0Hz)、2.21(s、6H)、3.47−3.55(m、1H)、5.03(d、1H、J=6.0Hz)、5.17(s、2H)、7.00−7.74(m、14H);MS(ES) 386.1(M+1)。
(実施例3−19b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=Ph、n3及びn4=0である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=Ph、n3及びn4=0)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.91(d、3H、J=6.0Hz)、2.21(s、6H)、3.47−3.55(m、1H)、5.03(d、1H、J=6.0Hz)、5.17(s、2H)、7.00−7.74(m、14H);MS(ES) 386.1(M+1)。
(実施例3−20a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)2O(CH2)2環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)2O(CH2)2環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。MS(ES) 452.3(M+1)。
(実施例3−21a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(Et)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(Et)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。MS(ES) 438.3(M+1)。
(実施例3−22a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)シクロへキシル、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)シクロへキシル、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。MS(ES) 478.2(M+1)。
(実施例3−23a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)n−ブチル、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)n−ブチル、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。MS(ES) 425.2(M+1)。
(実施例3−24a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。MS(ES) 438.2(M+1)。
(実施例3−25a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)4、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)4、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。MS(ES) 436.3(M+1)。
(実施例3−26a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)Et、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)Et、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。MS(ES) 424.3(M+1)。
(実施例3−27a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=0、n4=1及びQ1=CO2tBuである式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=0、n4=1及びQ1=CO2tBu)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.79(d、3H、J=6.6Hz)、1.49(s、9H)、2.27(s、6H)、3.51−3.66(m、1H)、4.61(s、2H)、5.20(d、1H、J=4.0Hz)、6.98−7.04(m、3H)、7.21(dd、1H、J=2.6、9.2Hz)、7.41(dd、1H、J=1.8、8.4Hz)、7.64−7.74(m、4H)。
(実施例3−27b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=0、n4=1及びQ1=CO2tBuである式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=0、n4=1及びQ1=CO2tBu)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.89(d、3H、J=6.6Hz)、1.49(s、9H)、2.20(s、6H)、3.51−3.66(m、1H)、4.61(s、2H)、5.60(d、1H、J=9.4Hz)、6.98−7.04(m、3H)、7.21(dd、1H、J=2.6、9.2Hz)、7.41(dd、1H、J=1.8、8.4Hz)、7.64−7.74(m、4H)。
(実施例3−28)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=CH3、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=CH3、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。MS(ES) 424.3(M+1)。
(実施例3−29)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=H、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.36(s、6H)、2.31(s、6H)、2.91−3.19(m、2H)、3.70(s、3H)、4.08(s、2H)、5.39−5.42(m、1H)、7.00−7.23(m、5H)、7.55(s、1H)、7.66−7.70(m、3H);MS(ES) 396.0(M+1)。
実施例3−30a(X1=イミダゾル−1−イル、R2、R3及びG1は一緒にA2*(表3参照)を形成し、n2=1、Z=Ph、n3及びn4=0である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2、R3及びG1は一緒にA2*を形成し、n2=1、Z=Ph、n3及びn4=0)。白色固体、mp 124−126℃;MS(ES) 398.18(M+1)
実施例3−30b(X1=イミダゾル−1−イル、R2、R3及びG1は一緒にA2*(表3参照)を形成し、n2=1、Z=Phである式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2、R3及びG1は一緒にA2*を形成し、n2=1、Z=Ph)。白色固体、mp 110−112℃;MS(ES) 398.05(M+1)。
(実施例3−31a)(X2=トリアゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 451.2(M+1)。
(実施例3−32a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH2CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3である式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH2CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CO2CH3)。MS(ES) 424.2(M+1)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.74(t、3H、J=7.4Hz)、1.19−1.27(m、1H)、1.36(s、6H)、1.45−1.56(m、1H)、2.33(s、6H)、3.25−3.31(m、1H)、3.70(s、3H)、4.07(s、2H)、5.12(d、1H、J=10.0Hz)、7.00(s、1H)、7.05(s、1H)、7.11(d、1H、J=2.3Hz)、7.16(dd、1H、J=2.5、8.9Hz)、7.37(dd、1H、J=1.8、8.5Hz)、7.68−7.70(m、4H)。
(実施例3−33a)(X2=トリアゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Etである式Iの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Dによって調製された(式IIの化合物、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、n4=1、Q1=CO2Et)。MS(ES) 478.2(M+1)。
上記一般的方法に従って、以下の表4に記載の式I−Bの化合物が調製された。実施例番号において、X及びG1に関して「a」はシン異性体を表し、「b」はアンチ異性体を表す。X1=イミダゾル−1−イル、X2=トリアゾル−1−イル及びX3=トリアゾル−3−イル。
式I−Bの化合物を調製する一般的合成方法E:式I−Cの化合物のTHF溶液にNaOH水溶液5当量を添加し、45℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して固体にし、最少の水に取り、6M HClでpH7に中和し、CH2Cl2で抽出した。混合有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。生成した固体をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ10%CH3OHのCHCl3溶液を用いて精製して所望の式I−Bの化合物を得た。
(実施例4−1a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにR7=CH3)。1H NMR(CD3OD、200MHz) δ 0.85(d、3H、J=6.6Hz)、1.32(s、6H)、2.30(s、6H)、3.81−3.98(m、1H)、4.07(s、2H)、5.43(d、1H、J=15Hz)、6.97−7.22(m、3H)、7.35−7.60(m、2H)、7.23−7.96(m、3H)、8.20(s、1H);MS(ES) 395.9(M+1)。
(実施例4−1b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1並びにR4b及びR5b=CH3である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにR7=CH3)。1H NMR(CD3OD、200MHz) δ 0.94(d、3H、J=6.6Hz)、1.32(s、6H)、2.30(s、6H)、3.81−3.98(m、1H)、4.07(s、2H)、6.97−7.22(m、3H)、7.35−7.60(m、2H)、7.23−7.96(m、3H)、8.20(s、1H);MS(ES) 395.9(M+1)。
(実施例4−2a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル及びn3=0である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0及びR7=CH3)。1H NMR(DMSO−d6、400MHz) δ 0.85(d、3H、J=8.0Hz)、2.39(s、6H)、4.15−4.40(m、1H)、5.31(s、2H)、5.83(d、1H、J=9.2Hz)、7.30(dd、1H、J=9.2Hz、2.8Hz)、7.15(d、1H、J=2.0Hz)、7.59(d、2H、J=8.4Hz)、7.67(d、2H、J=8.8Hz)、8.31(d、2H、J=8.8Hz)、7.91−7.96(m、3H)、8.05(s、1H)、9.05(s、1H);MS(ES) 429.1(M+1)。
(実施例4−2b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル及びn3=0である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=0及びR7=CH3)。1H NMR(CD3OD、200MHz) δ 0.71(d、3H、J=6.4Hz)、2.10(s、6H)、3.74−3.82(m、1H)、5.27(s、2H)、5.34(d、1H、J=11.0Hz)、6.82(s、1H)、7.23(dd、1H、J=9.2Hz、2.6Hz)、7.36−7.39(m、2H)、7.55(d、2H、J=8.0Hz)、7.69(d、2H、J=3.8Hz)、7.75−7.80(m、2H)、7.91−7.95(m、3H);MS(ES) 361.8(M+1)。
(実施例4−3a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=3−フェニル及びn3=0である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=3−フェニル、n3=0及びR7=CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.66(d、3H、J=6.2Hz)、2.15(s、6H)、3.65−3.83(m、1H)、5.24(s、2H)、5.33(d、1H、J=11.4Hz)、6.75(s、1H)、6.75(s、1H)、7.21−7.27(m、1H)、7.34−7.45(m、3H)、7.59(d、2H、J=7.2Hz)、7.73−7.87(m、4H)、7.93(s、1H)、8.01(s、1H);MS(ES) 430.0(M+1)。
(実施例4−3b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=3−フェニル及びn3=0である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=3−フェニル、n3=0及びR7=CH3)。1H NMR(CDCl3、200MHz) δ 0.71(d、3H、J=6.2Hz)、2.09(s、6H)、3.74−3.83(m、1H)、5.28(s、2H)、5.34(d、1H、J=11.4Hz)、6.83(s、1H)、7.21(d、1H、J=2.6Hz)、7.25(d、1H、J=2.6Hz)、7.37−7.91(m、9H)、8.05(s、1H);MS(ES) 430.0(M+1)。
(実施例4−4a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=1並びにR4b及びR5b=Hである式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=1、R4b及びR5b=H並びにR7=CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.77(d、3H、J=6.2Hz)、2.19(s、6H)、3.46−3.70(m、3H)、5.00−5.18(m、3H)、7.02(m、2H)、7.15−7.36(m、6H)、7.62−7.69(m、3H)、7.89(s、1H)、8.08(s、1H)、11.26(bs、1H)。
(実施例4−4b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=1並びにR4b及びR5b=Hである式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−フェニル、n3=1、R4b及びR5b=H並びにR7=CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.90(d、3H)、2.24(s、6H)、3.46−3.70(m、3H)、5.00−5.18(m、3H)、7.02(m、2H)、7.15−7.36(m、6H)、7.62−7.69(m、3H)、7.89(s、1H)、8.08(s、1H)、11.26(bs、1H)。
(実施例4−5a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1並びにR4b及びR5b=CH2CH3である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH2CH3並びにR7=Et)。MS(ES) 424.2(M+1)。
(実施例4−6a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1であり、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル環を形成する式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル環を形成し、R7=Et)。MS(ES) 394.2(M+1)。
(実施例4−7a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1であり、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロブチル環を形成する式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロブチル環を形成し、R7=Et)。MS(ES) 408.6(M+1)。
(実施例4−8a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1であり、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒に4−ピラニル環を形成する式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒に4−ピラニル環を形成し、R7=CH3)。MS(ES) 438.3(M+1)。
(実施例4−9a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1であり、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロヘキシル環を形成する式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロヘキシル環を形成し、R7=Et)。MS(ES) 436.2(M+1)。
(実施例4−10a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1であり、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成する式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、R7=Et)。MS(ES) 422.2(M+1)。
(実施例4−11a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)2O(CH2)2環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)2O(CH2)2環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにR7=CH3)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 0.92(d、3H、J=6.8Hz)、1.36(s、6H)、2.45−2.52(m、2H)、2.75−2.80(m、2H)、3.48−3.69(m、4H)、3.69−3.73(m、1H)、4.12(s、2H)、5.42(d、1H、J=11.6Hz)、6.99−7.00(m、1H)、7.18(dd、1H、J=9.2Hz、3.2Hz)、7.25(d、1H、J=4.0Hz)、7.36−7.39(m、1H)、7.55(d、1H、J=9.2Hz)、7.73−7.83(m、2H)、7.89(s、1H)、8.04(s、1H)。
(実施例4−12a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(Et)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(Et)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにR7=CH3)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 0.85(d、3H、J=6.8Hz)、0.93(t、6H、J=6.8Hz)、1.37(s、6H)、2.37−2.45(m、2H)、2.65−2.73(m、2H)、3.76−3.84(m、1H)、4.09(s、2H)、5.35(d、1H、J=11.2Hz)、7.00(s、1H)、7.15(dd、1H、J=9.2Hz、2.4Hz)、7.23(d、1H、J=2.0Hz)、7.37(s、1H)、7.56(d、1H、J=8.4Hz)、7.77(m、2H)、7.90(s、1H)、8.11(s、1H)。
(実施例4−13a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)シクロへキシル、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)シクロへキシル、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにR7=CH3)。MS(ES) 464.2(M+1)。
(実施例4−14a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)n−ブチル、n2=0、n3=1並びにR4b及びR5b=CH3である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)n−ブチル、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにR7=CH3)。MS(ES) 438.1(M+1)。
(実施例4−15a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにR7=CH3)。MS(ES) 424.2(M+1)。
(実施例4−16a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)4環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2)4環、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにR7=CH3)。MS(ES) 436.3(M+1)。MS(ES) 422.1(M+1)。
(実施例4−17a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)Et、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)Et、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにR7=CH3)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 0.83(d、3H、J=6.8Hz)、0.96(t、3H、J=6.8Hz)、1.32(s、6H)、2.28(s、3H)、2.42−2.47(m、1H)、2.60−2.65(m、1H)、3.79−3.82(m、1H)、4.08(s、2H)、5.39(d、1H、J=10.8Hz)、6.99(s、1H)、7.14(dd、1H、J=9.2Hz、2.4Hz)、7.22(d、1H、J=2.0Hz)、7.36(s、1H)、7.50(d、1H、J=8.8Hz)、7.73−7.77(m、2H)、7.86(s、1H)、8.11(s、1H)。
(実施例4−18)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=CH3、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=CH3、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにR7=CH3)。MS(ES) 410.2(M+1)。
(実施例4−19)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=H、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=H、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにR7=CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.37(s、6H)、2.29(s、6H)、2.99−3.20(m、2H)、4.06(s、2H)、5.44(m、1H)、7.05−7.21(m、5H)、7.44−7.52(m、2H)、7.63(d、1H、J=8.4Hz)、7.74(s、1H);MS(ES) 382.0(M+1)。
(実施例4−20a)(X2=トリアゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1であり、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成する式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X2=トリアゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、R7=Et)。MS(ES) 423.3(M+1)。
(実施例4−21a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH2CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3である式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH2CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにR7=CH3)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 0.72(t、3H、J=7.4Hz)、1.19−1.26(m、1H)、1.38(s、6H)、1.47−1.54(m、1H)、2.32(s、6H)、3.26−3.31(m、1H)、4.08(m、2H)、5.08(d、1H、J=10.1Hz)、7.04(d、2H、J=8.2Hz)、7.09(d、1H、J=2.3Hz)、7.13(dd、1H、J=2.4、8.9Hz)、7.30(dd、1H、J=1.6Hz、8.6Hz)、7.62(t、3H、J=11.0Hz)、7.84(s、1H)。
(実施例4−22a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1であり、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成する式I−Bの化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Eによって調製された(式I−Cの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、R7=Et)。MS(ES) 450.2(M+1)。
上記一般的方法に従って、表5に記載された以下の式I−(HA6)n7の化合物(式中、R1=H、Y=O、n1=1、R4a及びR5a=H、R6a及びR6b=H、n4=1)が調製された。実施例番号において、X及びG1に関して「a」及び「a’」はシン異性体を表し、「b」はアンチ異性体を表す。X1=イミダゾル−1−イル、X2=トリアゾル−1−イル及びX3=トリアゾル−3−イル。
式I−(HA6)n7の化合物を調製する一般的合成方法F:式Iの化合物に2N HCl水溶液5当量を添加し、減圧濃縮して固体にし、式I−(HCl)2の化合物を得た。式Iの化合物は、ギ酸水溶液で処理し、続いて減圧濃縮して式I−(HCO2H)の化合物を得ることもできる。また、式Iの化合物に2N HClのエーテル溶液3当量を添加し、減圧濃縮して固体にし、式I−(HCl)2の化合物を得た。
(実施例5−1a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=HCO2Hである式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにQ1=CO2H)。1H NMR(CD3OD、200MHz) δ 0.89(d、3H、J=6.6Hz)、1.33(s、6H)、2.38(s、6H)、3.86−4.01(m、1H)、4.09(s、2H)、5.42(d、1H、J=11.0Hz)、7.11−8.46(m、9H);MS(ES) 396.0(M+1)。
(実施例5−1a’)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにQ1=CO2H)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 1.31(d、3H、J=6.7Hz)、1.37(s、6H)、3.03(s、3H)、3.11(s、3H)、4.14(s、2H)、5.04−5.12(m、1H)、6.28(d、1H、J=11.3Hz)、7.26(dd、1H、J=2.4Hz、9.0Hz)、7.32(d、1H、J=2.2Hz)、7.66(dd、1H、J=1.9Hz、8.7Hz)、7.73(t、1H、J=1.7Hz)、7.87(d、1H、J=9.0Hz)、3.94(d、1H、J=8.6Hz)、8.10(s、1H)、8.21(t、1H、J=1.8Hz)、9.62(s、1H)。
(実施例5−1b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=HCO2Hである式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにQ1=CO2H)。1H NMR(CD3OD、200MHz) δ 0.93(d、3H、J=6.6Hz)、1.33(s、6H)、2.30(s、6H)、3.91−4.00(m、1H)、4.09(s、2H)、5.42(d、1H、J=10.6Hz)、6.96(s、1H)、7.14(dd、1H、J=2.6Hz、9.1Hz)、7.22(d、1H、J=2.6Hz)、7.35(s、1H)、7.58−7.94(m、5H);MS(ES) 395.9(M+1)。
(実施例5−2a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−Ph、n3=1、R4b及びR5b=H、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=HCO2Hである式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−Ph、n3=1、R4b及びR5b=H並びにQ1=CO2H)。1H NMR(CD3OD、200MHz) δ 0.93(d、3H、J=6.6Hz)、2.42(s、6H)、3.90−3.99(m、1H)、4.54(s、2H)、5.14(s、2H)、5.52(d、1H、J=11.2Hz)、6.97(d、2H、J=8.4Hz)、6.90(d、1H、J=1.4Hz)、7.25(dd、1H、J=2.6Hz、6.6Hz)、7.33−7.43(m、3H)、7.50−7.58(m、2H)、7.81(d、2H、J=8.8Hz)、7.90−7.95(m、1H)、8.37(s、1H)、8.44(s、1H);MS(ES) 460.0(M+1)。
(実施例5−3a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH2CH3、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH2CH3並びにQ1=CO2H)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 0.89(t、6H、J=7.6Hz)、1.29(d、3H、J=6.8Hz)、1.81(q、4H、J=7.6Hz)、3.01(s、3H)、3.09(s、3H)、3.30(s、2H)、5.06−5.11(m、1H)、6.28(d、1H、J=11.2Hz)、7.23(dd、1H、J=2.8、9.2Hz)、7.34(d、1H、J=2.0Hz)、7.67(t、2H、J=12.4Hz)、7.85(d、1H、J=9.2Hz)、7.93(d、1H、J=8.8Hz)、8.10(s、1H)、8.20(s、1H)、9.62(s、1H)。
(実施例5−4a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル環を形成し、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル環を形成し、Q1=CO2H)。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)、δ 1.15−1.18(m、2H)、1.20(d、3H、J=6.5Hz)、1.33−1.36(m、2H)、2.91(s、3H)、3.02(s、3H)、4.29(s、2H)、5.24−5.35(m、1H)、6.51(d、1H、J=11.3Hz)、7.36(dd、1H、J=2.5、8.9Hz)、7.45(d、1H、J=2.4Hz)、7.85−7.86(m、2H)、7.92(d、1H、J=9.1Hz)、8.00(d、1H、J=8.9Hz)、8.24(s、1H)、8.39(s、1H)、9.97(s、1H)、10.39(s、1H)。
(実施例5−5a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロブチル環を形成し、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロブチル環を形成し、Q1=CO2H)。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)、δ 1.10(d、3H、J=7.61)、1.85−2.10(m、4H)、2.37−2.45(m、2H)、2.82(s、3H)、2.92(s、3H)、4.33(s、2H)、5.23−5.27(m、1H)、6.46(d、1H、J=11.0Hz)、7.23(dd、1H、J=2.5、9.0Hz)、7.44(d、1H、J=2.4Hz)、7.75(s、1H)、7.78−7.83(m、2H)、7.91(d、1H、J=8.7Hz)、8.17(s、1H)、8.33(s、1H)、9.93(s、1H)、10.36(s、1H)。
(実施例5−6a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒に4−ピラニル環を形成し、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒に4−ピラニル環を形成し、Q1=CO2H)。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)、δ 1.10(d、3H、J=6.8Hz)、1.63−1.71(m、2H)、2.03(d、2H、J=13.6Hz)、2.82(s、3H)、2.93(s、3H)、3.49(t、2H、J=10.4Hz)、3.77−3.81(m、2H)、4.17(s、2H)、5.24−5.28(m、1H)、6.47(d、1H)、7.21(dd、1H、J=2.4、8.8Hz)、7.42(d、1H、J=2.4Hz)、7.75−7.84(m、2H)、7.91(d、1H、J=8.4Hz)、8.18(s、1H)、8.33(s、1H)、9.94(s、1H)、10.38(s、1H)。
(実施例5−7a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロヘキシル環を形成し、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロヘキシル環を形成し、Q1=CO2H)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 1.34(d、3H、J=6.7Hz)、1.54−1.69(m、8H)、2.18−2.26(m、2H)、3.06(s、3H)、3.14(s、3H)、4.18(s、2H)、5.05−5.14(m、1H)、6.31(d、1H)、7.28(dd、1H、J=2.3、9.1Hz)、7.34(s、1H)、7.69(d、1H、J=8.7Hz)、7.76(s、1H)、7.89(d、1H、J=8.9Hz)、7.97(d、1H、J=8.8Hz)、8.13(s、1H)、8.24(s、1H)、9.65(s、1H)。
(実施例5−8a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、Q1=CO2H)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 1.29(d、3H、J=6.8Hz)、1.75−1.83(m、6H)、2.14−2.23(m、2H)、3.00(s、3H)、3.07(s、3H)、4.19(s、2H)、5.01−5.09(m、1H)、6.25(d、1H、J=11.2Hz)、7.22(dd、1H、J=2.4、8.8Hz)、7.30(d、1H、J=2.4Hz)、7.63(d、1H、J=8.8Hz)、7.70(s、1H)、7.84(d、1H、J=9.2Hz)、7.91(d、1H、J=8.4Hz)、8.07(d、1H、J=1.6Hz)、8.18(d、1H、J=1.2Hz)、9.59(s、1H)。
(実施例5−9a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4bとR5bはそれらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル環を形成し、Q1=CO2H)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 1.12−1.16(m、3H)、1.31−1.76(m、8H)、2.08(s、3H)、2.92−2.98(m、1H)、3.61−3.73(m、1H)、4.09(s、2H)、6.27(d、1H、J=7.5Hz)、7.12(dd、1H、J=2.3、9.0Hz)、7.20(s、1H)、7.62(s、2H)、7.75(d、1H、J=9.1Hz)、7.80−7.82(m、1H)、8.04(s、1H)、8.19(s、1H)、9.39(s、1H)。
(実施例5−10a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH2CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにQ1=CO2H)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 1.29(d、3H、J=6.8Hz)、1.37(s、6H)、1.48−1.54(m、6H)、3.25−3.29(m、1H)、3.61−3.66(m、1H)、3.77−3.82(m、1H)、4.14(s、2H)、5.00−5.04(m、1H)、6.47(d、1H、J=10.4Hz)、7.25(dd、1H、J=2.8、9.2Hz)、7.32(d、1H、J=2.4Hz)、7.72−7.76(m、2H)、7.88(d、1H、J=9.2Hz)、7.93(d、1H、J=8.4Hz)、8.19(d、1H、J=1.6Hz)、8.28−8.29(m、1H)、9.67(s、1H)。
(実施例5−11a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)シクロへキシル、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)シクロへキシル、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにQ1=CO2H)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 1.26−1.28(m、4H)、1.37(s、6H)、1.45−1.47(m、3H)、1.73−1.76(m、2H)、1.94−2.01(m、2H)、2.11−2.13(m、1H)、2.49−2.57(m、1H)、3.06(s、3H)、3.43−3.45(m、1H)、4.13(s、2H)、5.08−5.11(m、1H)、6.41(d、1H、J=11.2Hz)、7.25(dd、1H、J=2.4、8.8Hz)、7.31(d、1H、J=2.4Hz)、7.72−7.75(m、2H)、7.87(d、1H、J=9.2Hz)、7.92(d、1H、J=9.2Hz)、8.12(s、1H)、8.31(s、1H)、9.51(s、1H)。
(実施例5−12a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)n−Bu、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)n−Bu、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにQ1=CO2H)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 1.06(t、3H、J=7.2Hz)、1.29−1.32(m、4H)、1.37(s、6H)、1.45−1.53(m、3H)、1.70−1.72(m、1H)、3.07(s、3H)、3.04−3.09(m、1H)、3.35−3.46(m、1H)、4.13(s、2H)、6.36(d、1H、J=11.2Hz)、7.25(dd、1H、J=2.4、8.8Hz)、7.32(d、1H、J=2.4Hz)、7.71−7.73(m、2H)、7.87(d、1H、J=8.8Hz)、7.93(d、1H、J=8.4Hz)、8.16(s、1H)、8.28(s、1H)、9.60(s、1H)。
(実施例5−13a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)iPr、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにQ1=CO2H)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 1.28(d、3H、J=6.4Hz)、1.37(s、6H)、1.51(d、3H、J=6.8Hz)、1.58(d、3H、J=6.8Hz)、3.08(s、3H)、3.76−3.83(m、1H)、4.14(s、2H)、5.02−5.10(m、1H)、6.42(d、1H、J=10.8Hz)、7.25(dd、1H、J=2.4、8.8Hz)、7.31(d、1H、J=2.4Hz)、7.73−7.77(m、2H)、7.87(d、1H、J=8.8Hz)、7.92(d、1H、J=8.8Hz)、8.18(s、1H)、8.34(s、1H)、9.54(s、1H)。
(実施例5−14a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)Et、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)Et、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにQ1=CO2H)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 1.26(d、3H、J=6.8Hz)、1.33(s、6H)、1.48(t、3H、J=7.2Hz)、3.03(s、3H)、3.36−3.41(m、1H)、3.52−3.57(m、1H)、4.11(s、2H)、5.06−5.10(m、1H)、6.47(d、1H、J=10.8Hz)、7.20(dd、1H、J=2.4、8.8Hz)、7.27(s、1H)、7.68−7.77(m、2H)、7.84−7.90(m、2H)、8.21−8.34(m、2H)、9.68(s、1H)。
(実施例5−15a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−PhO、n3=1、R4a及びR5b=H、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=HCO2Hである式I−(HA6)n7の化合物:標記化合物は、上述の一般的合成方法Eとそれに続く一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−PhO、n3=1、R4a及びR=H、Q1=CO2H、式I−Bの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−PhO、n3=1、R4a及びR5b=H、並びに式Iの化合物−C、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−PhO、n3=1、R4a及びR5b=H、R7=CH3)。1H NMR(CD3OD、200MHz) δ 0.93(d、3H、J=6.6Hz)、2.42(s、6H)、3.90−3.99(m、1H)、4.54(s、2H)、5.14(s、2H)、5.52(d、1H、J=11.2Hz)、6.97(d、2H、J=8.4Hz)、6.90(d、1H、J=1.4Hz)、7.25(dd、1H、J=2.6Hz、6.6Hz)、7.33−7.43(m、3H)、7.50−7.58(m、2H)、7.81(d、2H、J=8.8Hz)、7.90−7.95(m、1H)、8.37(s、1H)、8.44(s、1H);MS(ES) 460.0(M+1)。
(実施例5−16a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=0、Q1=CO2H及び(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物:標記化合物は以下のとおり調製された。すなわち、化合物3−27a(100mg、0.24mmol)のTHF(500μL)溶液に2M HCl(610μL、1.22mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮して化合物5−16aを得た。1H NMR(D2O、200MHz) δ 1.20(d、3H、J=6.6Hz)、2.90(s、6H)、4.80(s、2H)、6.05(d、1H、J=10.0Hz)、7.17−7.22(m、2H)、7.5(s、1H)、7.79−7.83(m、2H)、7.94(d、2H、J=6.0Hz)、9.18(s、1H);MS(ES) 354.2(M+1)。
(実施例5−16b)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=0、Q1=CO2H及び(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物:標記化合物は、化合物3−27aが化合物3−27bで置換された以外は、上記化合物5−16aに対して記載された手順に従って調製された。1H NMR(D2O、200MHz) δ 1.32(d、3H、J=7.4Hz)、2.90(s、6H)、4.80(s、2H)、7.17−7.22(m、2H)、7.5(s、1H)、7.79−7.83(m、2H)、7.94(d、2H、J=6.0Hz)、9.18(s、1H);MS(ES) 354.3(M+1)。
(実施例5−17)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=CH3、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=CH3、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにQ1=CO2H)。MS(ES) 424.3(M+1)。
式I−(HA6)n7の化合物(R1がHであり、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n1=1、R4a、R5a、R6a及びR6b=H、Y=O、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CONR7R8である式Iの化合物)を調製する一般的合成方法G:式Iの化合物(1当量)と1,1’−カルボニルジイミダゾール(2当量)のアセトニトリル溶液(0.3M)を80℃で16時間還流させた。この反応混合物にHNR7R8(THF溶液、1.0mmol)を滴下した。3時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、飽和NaHCO3とCH2Cl2に分配し、水層をCH2Cl2(5×)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。生成した残渣をGilson HLPCにかけて精製して式I−(HA6)n7の化合物を得た。
(実施例5−18a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CONH2並びに(HA6)n7=HCO2Hである式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Gによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CO2H並びにHNR7R8=NH3)。MS(ES) 395.3(M+1)。
(実施例5−19a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CONHCH3並びに(HA6)n7=HCO2Hである式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Gによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CO2H並びにHNR7R8=NH2CH3)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 0.90(d、3H、J=6.4Hz)、1.32(s、6H)、2.40(s、6H)、2.74(s、3H)、3.90−3.98(m、1H)、4.07(s、2H)、5.06(d、1H、J=10.4Hz)、7.17(dd、1H、J=6.4Hz、2.4Hz)、7.24(d、1H、J=2.4Hz)、7.51(d、1H、J=8.8Hz)、7.76−7.81(m、3H)、7.89(s、1H)、8.39(s、1H);MS(ES) 409.2(M+1)。
(実施例5−20a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CON(CH3)2並びに(HA6)n7=HCO2Hである式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Gによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CO2H並びにHNR7R8=NH(CH3)2)。MS(ES) 423.3(M+1)。
式I−(HA6)n7の化合物(R1=H、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n1=1、R4a、R5a、R6a及びR6b=H、Y=O、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、n4=1並びにQ1=CONR7R8である式Iの化合物)を調製する一般的合成方法H:式Iの化合物(1当量)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.5当量)、HNR7R8・HCl(1.5当量)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.5当量)のDMF溶液にジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)を滴下し、室温で16時間撹拌した。終了後、反応混合物を減圧濃縮し、飽和NaHCO3とCH2Cl2に分配し、水層をCH2Cl2(5×)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。生成した残渣をGilson HLPCにかけて精製して式I−(HA6)n7の化合物を得た。
(実施例5−21a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−Ph、n3=0、Q1=CONH2及び(HA6)n7=HCO2Hである式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Hによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−Ph、n3=0、Q1=CO2H及びHNR7R8=NH3)。MS(ES) 429.3(M+1)。
(実施例5−22a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−Ph、n3=0、Q1=CONHCH3及び(HA6)n7=HCO2Hである式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Hによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−Ph、n3=0、Q1=CO2H及びHNR7R8=NH2CH3)。MS(ES) 443.3(M+1)。
(実施例5−23a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−Ph、n3=0、Q1=CON(CH3)2並びに(HA6)n7=HCO2Hである式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Hによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−Ph、n3=0、Q1=CO2H及びHNR7R8=NH(CH3)2)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 0.91(d、3H、J=6.8Hz)、2.41(s、6H)、2.96(s、1H)、3.09(s、1H)、3.90−4.10(m、1H)、5.26(s、2H)、5.53(d、1H、J=11.6Hz)、7.19(s、1H)、7.27(dd、1H、J=2.4、6.4Hz)、7.33(d、1H、J=2.8Hz)、7.37(d、1H、J=7.6Hz)、7.47−7.54(m、4H)、7.60(d、1H、J=7.6Hz)、7.78−7.82(m、2H)、7.91(s、1H)、8.46(s、1H);MS(ES) 457.3(M+1)。
(実施例5−24a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH2CH3、R3=H、G1=N(CH3)Et、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3、Q1=CO2H並びに(HA6)n7=(HCl)2である式I−(HA6)n7の化合物):標記化合物は上述の一般的合成方法Fによって調製された(式Iの化合物、X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH2CH3、R3=H、G1=N(CH3)Et、n2=0、n3=1、R4b及びR5b=CH3並びにQ1=CO2H)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 0.81(t、3H、J=7.6Hz)、1.37(s、6H)、1.63−1.75(m、1H)、1.85−1.94(m、1H)、3.02(s、3H)、3.10(s、3H)、4.11(s、2H)、5.06−5.11(m、1H)、6.59(d、1H、J=11.6Hz)、7.17(d、1H、J=2.8Hz)、7.23(dd、1H、J=2.4、9.2Hz)、7.42(s、1H)、7.47(s、1H)、7.74(dd、1H、J=2.0、8.8Hz)、7.82−7.85(m、2H)、8.19(s、1H)、8.35(s、1H)、9.91(s、1H)。
(実施例5−25a)(X1=イミダゾル−1−イル、R2=CH3、R3=H、G1=N(CH3)2、n2=1、Z=4−Ph、n3=0、Q1=OH及び(HA6)n7=HCO2Hである式I−(HA6)n7の化合物:化合物3−6a(20mg、0.044mmol)の塩化メチレン溶液(1mL)にトリフルオロ酢酸を添加し、室温で16時間撹拌した。終了後、反応混合物を減圧濃縮して固体にし、最少の水に取り、飽和NaHCO3でpH7に中和した。溶液から沈殿した白色固体をろ過し、水で洗浄し、Gilson HPLCにかけて精製して白色固体の所望の生成物を得た。1H NMR(CD3OD、200MHz) δ 0.83(d、3H、J=6.6Hz)、2.30(s、6H)、3.70−3.79(m、1H)、4.32(s、2H)、5.32(d、1H、J=10.6Hz)、6.63(d、2H、J=8.4Hz)、6.90(s、1H)、7.02(d、2H、J=8.8Hz)、7.21(d、1H、J=9.2Hz)、7.28−7.31(m、1H)、7.42(d、1H、J=8.4Hz)、7.68(d、1H、J=9.2Hz)、7.81−7.89(m、2H)、8.58(s、2H);MS(ES)402.0(M+1)。