CN1646528A - 作为有效的α2－肾上腺素受体拮抗剂的多环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I化合物或者其药学上可接受的盐或酯，它们可用作α2受体拮抗剂，在式I中，X、Z、R1－R10、R15、R16、m、n、r和t如权利要求1中所定义。式I化合物可用于治疗α2肾上腺素受体拮抗剂治疗有效的疾病或症状。

Description

作为有效的α2-肾上腺素受体拮抗剂的多环化合物
发明领域
本发明涉及具有药理活性的芳基喹嗪衍生物和相关化合物以及它们药学上可接受的盐和酯，还涉及含有它们的药物组合物以及作为α2-肾上腺素受体拮抗剂的用途。
发明背景
在本领域已知一些化合物表现出α肾上腺素活性。在本领域这些化合物被用于治疗各种外周系统及中枢神经系统(CNS)疾病和症状是公认的。
按照药理学的基本原则，可以将α肾上腺素受体分为α1肾上腺素受体和α2肾上腺素受体，两者还可分为亚型。在人体内已经发现三种亚型，根据遗传编码的不同命名为α2A肾上腺素受体、α2B肾上腺素受体和α2C肾上腺素受体。因此，在药理学上人体内的α2肾上腺素受体细分为三种已知的亚型α2A肾上腺素受体、α2B肾上腺素受体和α2C肾上腺素受体。在啮齿动物和某些其他动物中发现的第四种亚型在药理学上定义为α2D肾上腺素受体，该受体对应遗传学上定义的α2A肾上腺素受体。
α2肾上腺素受体的各个亚型具有截然不同的组织分布和功能作用。例如，虽然α2A肾上腺素受体广泛分布在各种组织，而α2C肾上腺素受体只集中在CNS，但似乎两者都在CNS支配的特定行为和生理反应中起作用。
现已知对上述α2肾上腺素受体任一亚型都具有非特异性的化合物和对α2肾上腺素受体的某个亚型具有特异性的化合物。例如，阿替美唑为非特异性α2肾上腺素受体拮抗剂。在EP-A-183 492(cf.p.13，化合物XV)和Haapalinna，A.等的Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol.356(1997)570-582中描述了阿替美唑。美国专利号5,902,807中描述了可用于精神疾病(如压力诱导型精神障碍)治疗的对α2C肾上腺素受体亚型具有选择性的拮抗剂化合物。这些化合物包括MK-912和BAM-1303。此外，WO-A-9928300公开的取代的咪唑衍生物对α2B肾上腺素受体或者α2B肾上腺素受体及α2C肾上腺素受体具有类似拮抗的作用。另外，WO 01/64645也涉及了作为α2受体拮抗剂的喹啉衍生物，还涉及了选择性的α2C受体拮抗剂。在本段落中所引用文献的全部内容在此一并并入本文作为参考。
上述文献中描述了几种芳基喹嗪衍生物及相关化合物，其中一些具有重要的药用价值。例如美国专利号4,806,545和4,044,012描述了作为血管舒张药和抗缺氧药物的1，1-二取代的吲哚并[2，3-a]喹啉啶(quinolizidine)。另外，在美国专利号4,686,226中还描述了具有α2肾上腺素受体拮抗作用的取代的芳基喹嗪衍生物用作治疗抑郁、高血压或糖尿病的药物或者血小板聚集抑制剂。另外在美国专利号3,492,303中还涉及了作为中枢神经系统抑制剂的吲哚并[2，3-a]喹啉啶。
发明内容
本发明的目的是提供能够用于外周或中枢神经系统疾病或症状治疗(α2受体拮抗剂的治疗有效)的α2肾上腺素受体拮抗剂。因此，本发明的目的还包括提供其他在哺乳动物(包括人和动物)治疗中作为α2受体拮抗剂的化合物。
本发明也提供作为选择性α2C受体拮抗剂的化合物，用于治疗各种对α2C受体拮抗剂有效的中枢神经系统紊乱或症状。
附图说明
图1a和1b分别显示了两种不同的运动活性实验的结果，分别在注射了溶媒或安非他明(amph)(4微摩尔/千克)后检验小鼠的运动活性。(给予安非他明前20分钟)将小鼠用溶媒、非选择性α2亚型受体拮抗剂阿替美唑(1微摩尔/千克)或者α2C受体拮抗剂、化合物K(3微摩尔/千克)(图a)或化合物L(3微摩尔/千克)进行预处理(图b)。与对照溶媒+安非他明组相比，*p＜0.05、**p＜0.01及***p＜0.001(单因素ANOVA+LSD-检验)。
图2显示在小鼠中α2受体激动剂诱导的镇静作用(测定对运动的抑制作用)。非选择性α2受体亚型拮抗剂阿替美唑(Ati)拮抗非选择性α2受体亚型激动剂右美托咪定(Dex；50nmol/kg s.c.)的镇静作用，而选择性α2C受体拮抗剂却没有显著效果。(veh＝溶媒)。(与对照Dex+溶媒组相比，***p＜0.001)
图3显示在强迫大鼠游泳实验中为选择性α2C受体拮抗剂的化合物K(3微摩尔/kg)和化合物L(3微摩尔/kg)、非选择性拮抗剂阿替美唑(10微摩尔/kg)以及参照抗抑郁药物地昔帕明(10微摩尔/kg)和氟西汀(10微摩尔/kg)的作用。除了阿替美唑外，所有其他化合物都活性增强(与对照溶媒相比，***p＜0.001)。
图4a和4b显示化合物K和L对大鼠惊跳反射和预刺激抑制的作用。(Veh＝溶媒)。PCP(苯环利定)+溶媒组和PCP+化合物K和L组之间的差异，在图1中由星号表示。
图5a和5b显示在苯环利定(PCP)存在的情况下，非选择性拮抗剂阿替美唑(ati)对大鼠惊跳反射和预刺激抑制的作用；(veh＝溶媒)。与溶媒+PCP组相比，在图1中由星号表示。
发明详述
本发明的一个实施方案包括式I化合物或者其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗对α2受体拮抗剂治疗有效的疾病或症状的药物中的用途，
Figure A0380847100161
其中，
X为CR2R2’、O、S或NR2；
Z为-CHR8-(CH2)n-或者单键；
R1为羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-、CN、NO2、NH2、一或二(C1-C6)烷基氨基或者羧基；
R2和R2’分别为H、羟基或(C1-C6)烷基或者R2和R2’与它们连接的碳环原子形成羰基；
R3为H、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、芳氧基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、NH2、氨基(C1-C6)烷基、一或二(C1-C6)烷基氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷基-CO-O-、(C1-C6)烷基-CO-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基甲酰基、一或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基或(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基，其中所述(C3-C7)环烷基或芳基未取代或者由1或2个取代基取代，每个取代基独立为羟基、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、NH2、CN或者NO2，或者R3或R4中的一个与R6在它们连接的环原子间形成键；
R4为H、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R5为H、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、芳氧基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷基-CO-O-、(C1-C6)烷基-CO-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基甲酰基、一或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基或(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基，其中上述(C3-C7)环烷基或芳基未取代或者由1或2个取代基取代，每个取代基独立为羟基、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、NH2、CN或者NO2，或者R3和R4与它们连接的碳环原子形成稠合的五元至七元由1-3个取代基R9取代的饱和碳环，每个R9独立为羟基、(C1-C6)烷基、卤素、NH2、NO2、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、一或二(C1-C6)烷基氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷基-CO-O-、(C1-C6)烷氧基-CO-、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、氨基甲酰基、一或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基或氧代；
R6为H、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或者R6在它连接的环原子和R7连接的环原子之间形成键；
R7为H、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R8为H、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者，当n为0时，R7和R8与它们连接的碳环原子形成稠合的五元至七元饱和碳环，所形成的碳环未取代或由1-3个取代基R10取代，每个取代基R10独立为羟基、(C1-C6)烷基、卤素、NH2、NO2、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、一或二(C1-C6)烷基氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷基-CO-O-、(C1-C6)烷氧基-CO-、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、氨基甲酰基、一或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基或氧代；
R15为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、一或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷基-CO-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基甲酰基、一或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基或羧基；
R16为H或(C1-C6)烷基；
R7和R8与邻近的碳环原子连接；
m为0-2；且
n为0或1；
但是，当X为O、m为0、n为0、R3、R4、R7、R8、R15和R16为氢且R5和R6之一为氢时，那么另一个R5和R6不为羟基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷氧基-CO-或(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基。
在式I化合物的可能的亚组中，X为NR2。
在式I化合物其他可能的亚组中，m为0，n为0，R2为H，R3为H、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷基-CO-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-或(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基，R4为H、羟基、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基，R5为H、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基-CO-，R6为H或(C1-C6)烷基且R7为H、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基。
在式I化合物其他可能的亚组中，R3为H或(C1-C6)烷基且R4为羟基或羟基(C1-C6)烷基。
在式I化合物其他可能的亚组中，R4和R5与它们连接的碳环原子形成稠合的六元饱和碳环。
在式I化合物其他可能的亚组中，R4和R6在它们连接的环原子之间形成键或者R6在它连接的环原子和R7连接的环原子之间形成键。
在式I化合物其他可能的亚组中，化合物为1α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、(1β-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、(1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、1，2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ，13cα-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲、1，2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ，13cβ-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲或3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ，13cα-十氢-2H-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-1-酮。
在式I化合物其他可能的亚组中，X为CR2R2’。
在式I化合物其他可能的亚组中，X为S。
在式I化合物其他可能的亚组中X为O。
当X为O时，式I化合物可能的亚组中包括R5和R6如上式I化合物用途说明中所定义的化合物。
当X为O时，在式I化合物其他可能的亚组中，R5为H、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、芳基氧基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基CO-O-、(C1-C6)烷基-CO-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基甲酰基、一或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基或(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基且R6为H、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基。
本发明另一个实施方案提供新颖的式IA化合物、其药学上可接受的盐或酯：
其中，
X为CR2R2’、O或S；
Z、R1、R2、R2’、R3-R10、R15和R16、m和n如权利要求1所定义的，
前提条件为
a)当X为O、m为0且n为0时，那么R3-R8不同时为氢；
b)当X为O、m为0、n为0、R3、R4、R7、R8、R15和R16为氢且
R5和R6之一为氢时，那么另一个R5或R6不为羟基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷氧基-CO-或(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基；
c)下列化合物除外：1，2，3，4，5，10b-六氢-10-硫杂-3a-氮杂-环戊[a]芴；1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-硫杂-4a-氮杂-苯并[a]芴；1-(1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-硫杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-乙酮或1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-硫杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-羧酸甲酯；例如，
X为CR2R2’；或
X为O；或
X为S；或
R3为羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-或(C1-C6)烷基-CO-O-(C1-C6)烷基且R4为H、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或
R3为羟基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基且R4为(C1-C6)烷基；或
R4和R5与它们连接的碳环原子形成稠合的六元饱和碳环；或
化合物为1α-甲基-1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-醇、(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、(-)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、(+)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、1α-异丙基-1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-醇、1α-乙基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-醇、(1α-乙基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、5，6，7，7αβ，8，9，10，11，11αβ，11bα-十氢-12-氧杂-6a-氮杂-茚并[1，2-a]芴、1-甲基-1α，3，4，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、(1-羟基甲基-1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、(-)-1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、(+)-1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13bβ，13cβ-十氢-1H-13-氧杂-6a-氮杂-茚并[1，2-c]菲、2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13bα，13cβ-十氢-1H-13-氧杂-6a-氮杂-茚并[1，2-c ]菲、1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-羧酸乙酯、1-乙氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、(-)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、(+)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、1α-乙基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-羧酸甲基酯、1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、(-)-1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、(+)-1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、(1α-乙基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、乙酸1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基甲酯或(1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢茚并[2，1-a]喹嗪-1-基)-甲醇。
本发明另一个实施方案提供新颖的式IB化合物、其药学上可接受的盐或酯：
Figure A0380847100221
其中，
X为NR2；
R2为(C1-C6)烷基；
Z、R1、R3-R10、R15、R16、m和n如权利要求1所定义的，
前提条件为
a)当m为0或R1甲氧基且R4为H或乙基时，那么R3不为甲氧基-CO；
b)下列化合物除外：13-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，13，13b，13c-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲；12-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪；1-乙基-12-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪；2，3-二乙基-12-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪；12-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇；2-(1-乙基-12-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-乙醇；11-甲基-2，3，5，6，11，11b-六氢-1H-中氮茚并[8，7-b]吲哚；(11-甲基-2，3，5，6，11，11b-六氢-1H-中氮茚并[8，7-b]吲哚-1-基)-甲醇；(1，11-二乙基-2，3，5，6，11，11b-六氢-1H-中氮茚并[8，7-b]吲哚-1-基)-甲醇或3-(1-乙基-12-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-丙酸甲酯；例如
R3为羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基且R4为H、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或
化合物为1α-乙基-12-甲基-1，2，3，4，6，7，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇或1α-乙基-12-乙基-1，2，3，4，6，7，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇。
本发明另一个实施方案提供新颖的式IC化合物、其药学上可接受的盐或酯：
Figure A0380847100231
其中，
X为NR2；
R2为H；
Z为-CHR8-(CH2)n-或单键；
n为0；
R1、R3、R6-R9、R15、R16和m如权利要求1所定义的；
r为0-3；
前提条件为下列化合物除外：1，2，3，4，4a，5，6，7，8，13，13b，13c-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲；5，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12-十氢-6H-6a，12-二氮杂-茚并[1，2-a]芴；10-甲基-5，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12-十氢-6H-6a，12-二氮杂-茚并[1，2-a]芴；3-羟基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，13，13b，13c-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-4-羧酸甲酯；3-乙基-1，2，3a，4，6，7，12b，12c-八氢-3H，12H-吲哚并[2，3-g]环五[a]中氮茚-2-羧酸甲基酯；1，2，3a，4，6，7，12b，12c-八氢-3H，12H-吲哚并[2，3-g]环五[a]中氮茚-2-羧酸甲基酯；12c-乙基-1，3a，4，6，7，12b，12c-八氢-环五[1，2]中氮茚[8，7-b]吲哚-3(2H)-酮或者6-甲基-5，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12-十氢-6H-6a，12-二氮杂-茚并[1，2-a]芴；例如
r为0或1且R3为H、羟基、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或
化合物为2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ-十氢-1H-6a，13-氮杂-茚并[1，2-c]菲-13cβ-醇、(-)-2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ-十氢-1H-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-13cβ-醇、(+)-2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ-十氢-1H-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-13cβ-醇、(2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ-十氢-1H-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲基)-13cβ-甲醇、5，6，7，7a，11，11b，12-十氢-6a，12-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-11a-醇、3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ，13cα-十氢-2H-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-1-酮、1，2，3，4，5，6，7，8，13，13b-十氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲、乙酸1α，2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ，13cα-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-1-基酯或者乙酸1β，2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ，13cα-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-1-基酯。
本发明另一个实施方案提供新颖的式ID化合物、其药学上可接受的盐或酯：
其中，
X为NR2；
R2为H；
Z为-CH-(CH2)n-；
n为0；
R1、R3-R10R15、R16和m如权利要求1所定义的，
t为0-3；
前提条件为下列化合物除外：1，2，3，4，4a，5，6，11，11b，12，13，13a-十二氢-4b，11-二氮杂-茚并[2，1-a]菲；1，2，3，4，4a，5，6，11，11b，12-十氢-4b，11-二氮杂-茚并[2，1-a]菲；9-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11，11b，12-十氢-4b，11-二氮杂-茚并[2，1-a]菲或者1-羟基-1，2，3，4，4a，5，6，11，11b，12，13，13a-十二氢-4b，11-二氮杂-茚并[2，1-a]菲-2-羧酸甲酯。
本发明另一个实施方案提供新颖的式IE化合物、其药学上可接受的盐或酯：
其中
X为NR2；
R2为H；
Z、R1、R3-R10、R15、R16和m如权利要求1所定义的；n为1，
前提条件为下列化合物除外：2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′:1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-2-乙基-2-甲醇；2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′:1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-4-乙基-2-甲醇；2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-2，3-二乙基-1H-氮杂并[1′，2′:1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚；2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′:1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-2-甲醇；2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1 H-氮杂并[1′，2:1，2 ]吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羟基-2-甲醇；2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂[1′，2′:1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-4-乙基-4-羟基-2-甲醇；乙酸2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′:1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基甲酯；2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′:1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-2-[(苯基甲氧基)甲基]或者2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′:1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-4-乙基-2-[(苯基甲氧基)甲基]；例如
化合物为2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′:1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚。
本发明所提供的其他新颖化合物的实施方案为2β-甲氧基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪、2α-甲氧基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪、1α-乙基-2α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、(-)-1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、(+)-1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、1β-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪、(1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、(1α-正丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、2-(1α，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-丁-2-醇、1-(1，2α，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙-1-醇、2-(1α，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-丙-2-醇、1-s-丁基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、1-环己基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、9-氟-1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、(1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、(-)-(1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、(+)-(1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、(1α-乙基-1，4，6，7，12，12bβ-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、3β，4α-二甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪、(1，2α，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙-2-醇、(1，2α，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙-2-醇、(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-甲醇、(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-甲醇、(1α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基甲氧基)-乙酸乙酯、1-(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-乙酮、1-(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-乙醇、2-(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙-2-醇、2-(3-乙基-1，2α，3α，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙-2-醇、(3-乙基-2-甲基-1α，2β，3β，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、3-乙基-1，2-二甲基-1α，2β，3β，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪、1，2-二甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1β-醇、(1-乙基-2-甲基-1β，2β，3β，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-3-基)-甲醇或1-β-羟基甲基-1-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-6β-羧酸甲酯。
本文所用术语的含义如下：
在本文中，作为基团本身或其他基团部分所用的术语“卤”或“卤素”指氯、溴、氟或碘。
本文所用术语“羧基”指-COOH基团。
本文所用术语“氧代”指＝O基团。
在本文中，作为基团本身或其他基团部分所用的术语“(C1-C6)烷基”指有1-6个碳原子的直链或支链的碳链。(C1-C6)烷基的典型示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等等。
在本文中作为基团本身或其他基团的部分所用的术语“(C2-C6)链烯基”指有2-6个碳原子且含有双键的直链或支链基团。
在本文中作为基团本身或其他基团的部分所用的术语“(C3-C7)环烷基”指有3-7个碳原子的饱和环烃基团。环烷基的典型示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
本文所用的术语“(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基”指经本文定义的(C1-C6)烷基基团与母体分子部分连接的本文定义的(C3-C7)环烷基基团。
在本文中作为基团本身或其他基团的部分所用的术语“芳基”指有6-12个碳原子的单环或双环芳基基团。芳基的典型示例包括但不限于苯基、萘基等等。
在本文中作为基团本身或其他基团的部分所用的术语“芳基(C1-C6)烷基”指经本文定义的(C1-C6)烷基基团与母体分子部分连接的本文定义的芳基基团。
在本文中作为基团本身或其他基团的部分所用的术语“芳基氧基”指经-O-基团与母体分子部分连接的本文定义的芳基基团。
在本文中作为基团本身或其他基团的部分所用的术语“芳基(C1-C6)烷氧基”指经本文定义的(C1-C6)烷氧基基团与母体分子部分连接的本文定义的芳基基团。
本文所用术语“芳基氧基(C1-C6)烷基指经本文定义的(C1-C6)烷基基团与母体分子部分连接的本文定义的芳基氧基基团。
本文所用术语“芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”指经本文定义的(C1-C6)烷基基团与母体分子部分连接的本文定义的芳基(C1-C6)烷氧基基团。
在本文中作为基团本身或其他基团的部分所用的术语“羟基”指-OH基团。
在本文中作为基团本身或其他基团的部分所用的术语“羟基(C1-C6)烷基”指经本文定义的(C1-C6)烷基基团与母体分子部分连接的至少一个本文定义的羟基基团。羟基(C1-C6)烷基的典型示例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基、1-甲基-1-羟基丙基等等。
本文所用术语“卤代(C1-C6)烷基”指经本文定义的(C1-C6)烷基基团与母体分子部分连接的一个或多个本文定义的卤素。卤代(C1-C6)烷基的典型示例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、3-溴丙基等等。
在本文中作为基团本身或其他基团的部分所用的术语“氨基”指-NH2基团。
本文所有术语“氨基(C1-C6)烷基”指经本文定义的(C1-C6)烷基基团与母体分子部分连接的本文定义的氨基基团。氨基(C1-C6)烷基的典型示例包括但不限于氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基、4-氨基丁基、1-甲基-1-氨基乙基等等。
在本文中作为基团本身或其他基团的部分所用的术语“一或二(C1-C6)烷基氨基”指经本文定义的氨基基团与母体分子部分连接的一个或两个本文定义的(C1-C6)烷基基团。一或二(C1-C6)烷基氨基的典型示例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等等。
本文所有术语“一或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基”指经本文定义的(C1-C6)烷基基团与母体分子部分连接的本文定义的一或二(C1-C6)烷基氨基基团。一或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基的典型示例包括但不限于N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N-甲基氨基乙基、N-甲基氨基丙基、N-乙基-N-甲基氨基甲基等等。
在本文中作为基团本身或其他基团的部分所用的术语“(C1-C6)烷氧基”指经-O-基团与母体分子部分连接的本文定义的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷氧基的典型示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
在本文中作为基团本身或其他基团的部分所用的术语“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”指经本文定义的(C1-C6)烷基基团与母体分子部分连接的至少一个本文定义的(C1-C6)烷氧基基团。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基的典型示例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3，3-二甲氧基丙基、2，4-二甲氧基丁基等等。
在本文中作为基团本身或其他基团的部分所用的术语“羟基(C1-C6)烷氧基”指经本文定义的(C1-C6)烷氧基基团与母体分子部分连接的本文定义的羟基基团。
本文所有的术语“羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”指经本文定义的(C1-C6)烷基基团与母体分子部分连接的本文定义的羟基(C1-C6)烷氧基基团。
在本文中作为基团本身或其他基团的部分所用的术语“氨基甲酰基”指-CONH2基团。
本文所有术语“一或二(C1-C6)-烷基氨基甲酰基”指经-HNCO-或-NCO-基团与母体分子部分连接的一个或两个本文定义的(C1-C6)烷基基团。一或二(C1-C6)-烷基氨基甲酰基的典型示例包括但不限于N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基等等。
式I和式IA、IB、IC、ID及IE化合物以及它们药学上可接受的盐及酯，除非有其他说明，否则如下称本发明化合物。
在本发明范围内本发明包括所有可能的化合物异构体，包括如Z和E异构体(顺式和反式异构体)的几何异构体，以及如非对映异构体和对映异构体的光学异构体。此外在本发明范围内，本发明既包括单一的异构体还包括如外消旋混合物的它们的任意混合物。通过用相应的异构体形式的原料可以得到单个异构体或者在制备结束后根据常用的分离方法将终化合物分离成单个异构体。为了从混合物中分离如对映异构体的光学异构体，可采用如分级结晶的常用拆分方法。
药学上可接受的盐为制药领域已知的，如与有机酸及无机酸形成的酸加成盐。这些盐的示例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、安息香酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。采用制药领域常用且保留其游离形式的药理性质的药学上可接受的酸，通过已知的方法可制备药学上可接受的酯，如果这些酯可以适用的话。这些酯的示例包括但不限于脂族醇或芳族醇的酯，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基酯。
采用适当的原料，通过类似于或根据文献中公开的方法可以制备本发明化合物。可从商业上获得式II、III和IV的原料或者通过文献中公开的各种合成方法制备。
如，用作原料的式(II)芳基烷胺
其中R1如上所定义，X为NH、O、CH2或S。
当X为O时，式(II)的胺可通过例如美国专利说明书号4,710,504中公开的方法制备。当X为CH2时，式(II)化合物可通过J.Med.Chem.10(1967)856-859描述的方法制备。当X为S时，式(II)化合物可由相应的3-(硫茚-3-基)-L-丙氨酸脱羧基化来制备。
其他用作原料的化合物包括式(III)化合物
其中R3如上所定义，R11为OH或卤素。
此外，用作原料的化合物还包括式(IV)化合物
Figure A0380847100313
其中R3-R7和Z如上所定义，Y为O或NH。根据Tetrahedron 33(1977)1803-1808中所描述的方法制备式(IV)化合物。类似地，可以用相应酰氯代替内酯(Y＝O)。当R3和R5形成环时，可通过将相应酐进行部分还原来制备式(IV)化合物。
通常根据例如类似于或采用如下反应流程1的方法制备X为NH、O或S的式(I)化合物：
流程1
其中R1、R3-R7和Z如上所定义。
根据流程1的反应过程，在如Gazz.Chim.Ital.111(1981)257-267所描述的碱性条件下，将胺(II)用式(III)化合物烷基化，得到酰胺化合物(V)，通过Bischler-Napieralski反应及随后通过使式(VI)化合物与1，3-二卤烷反应形成环D，使它经由β咔啉(V)转化为烯胺(VII)。最后，可通过下列反应得到式(I)化合物：
1)采用碘化钾、碘化物、空气将烯胺(VII)氧化，或者
2)在60℃、在Hünig碱存在的情况下使烯胺(VII)与甲醛反应。
流程2说明了制备X为NR2、O、CH2或S的式(I)化合物的另一种方法，
流程2
其中X为NR2、O、CH2或S，R1-R7和Z如上所定义。
在流程2中，根据Tetrahedron 33(1977)1803-1808所描述的方法，使式(II)的芳基烷胺(其中X为NH2、O、CH2或S)与式(IV)的化合物(或者相应的酰氯)反应，得到酰胺化合物(VIII)。使中间体(VIII)经历Bischler-Napieralski环化作用产生烯胺(IX)，它可转化为式(I)化合物。
根据如下流程3，在室温、于适当碱存在的情况下，将式(I)化合物(其中X为NH)用卤代烷进行烷基化(Heterocycles 27(1988)1179-1190)：
流程3
Figure A0380847100341
其中R1-R7和Z如上所定义。
流程4说明了制备式(I)化合物的其他方法：
流程4
其中R2为BOC且R1、R5和R6如上所定义。
在流程4中，将吡啶用溴化色氨酰(X)烷基化得到吡啶鎓盐(XI)，将它部分还原得到式(XII)化合物。在碱性条件下用二碳酸二叔丁基酯保护式(XII)化合物得到式(XIII)化合物。所得中间体经历Polonovski-Potier反应并采用MeOH/HCl使其环化产生式(I)化合物。
如下流程5显示了制备式(I)化合物(其中X为O、S或NH，R1和R3-R8如上所定义)的其他方法：
流程5
Figure A0380847100351
在流程5中，根据Heterocycles 32(1991)489-497所描述的方法，将衍生物(XIV)用乙酸汞进行氧化环化作用得到烯胺(XV)。将中间体氧化或者如流程1用甲醛处理或者用硼氢化钠还原，得到式(I)化合物。
流程6说明了制备其中R6和R7形成键的式(I)化合物的其他方法：
流程6
Figure A0380847100361
其中X为NH且R3为低级烷基。
根据J.Org.Chem.52(1987)353-356中所描述的方法，将3，4-二氢-β-咔啉(XVI)与二烯酯(XVII)(该化合物通过如Can.J.Chem.65(1987)670-682所描述的Wittig反应制备)进行hetero-Diels-Alder反应，得到式(XVIII)化合物，然后将它还原为式(I)的醇。
流程7说明了制备式(I)化合物的其他方法。
流程7
Figure A0380847100362
其中X、R1、R3、R7和z如上所定义。R12可为H或OCH3且R13可为烷基或芳基基团。
在流程7中，根据J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1995)2317-2318中描述的方法，制备R12为H的式(XIX)化合物，根据J.Chem.Soc.(C)(1971)736-743中描述的方法，制备R12为OCH3的式(XIX)化合物。式(XIX)化合物与Grignard试剂反应得到式(I)化合物。当式(XIX)中的R12为H时，式(I)中的其他R13基团也为H。
流程8说明了制备某些式(I)化合物的新方法。
流程8
其中X、R1、R3和z如上所定义，R14低级烷基基团。
在流程8中，将根据J.Chem.Soc.(C)(1971)736-743描述的方法制备的四氢吡啶(XX)用强碱进行脱质子化得到阴离子(XXI)。将阴离子烷基化、然后用酸环化得到式(XXII)化合物。用LiAlH4还原式(XXII)化合物得到式(I)化合物。
通过使式(I)化合物与旋光活性酸(如D-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸等)反应将其转化为非对映异构体盐的混合物并通过结晶分离非对映异构体来进行外消旋的式(I)化合物的拆分。
对本领域技术人员来说，显然在上述反应中，如果需要，任一原料或中间体都可以通过化学领域已知的方式来进行保护。然后通过常规方法脱除保护官能团。
应注意，上述描述的合成方法是用于说明本发明化合物的制备而决不是限制制备的，即也可采用技术人员已知范围内的其他合成方法。
如果需要，可通过本领域已知的方法将本发明化合物转化为它的药学上可接受的盐或酯的形式。
在如下的实施例中将更详细地说明本发明。但是，这些实施例仅用于说明本发明而不是限制权利要求中所定义的发明范围。
                         实施例1
1-丙基-4，9-二氢-3H-β-咔啉
将8.00g(50.0mmol)色胺溶解于150ml乙酸乙酯中并缓慢加入4.80ml(52.0mmol)正丁酸。在0℃下放置4小时后，过滤反应混合物得到12.30g(49.5mmol)色胺丁酸盐，将它熔化。将熔化物加热到200℃并在该温度下保持30分钟。用Dean-Stark装置去除形成的水。冷却后熔化物与120ml甲苯混合，加入23.5ml(257.7mmol)刚刚蒸馏出的三氯氧化磷并回流反应混合物4小时。在真空中蒸发溶液并将深色油状物与20％乙酸溶液(3×50ml)混合。滤除固体，并在冷却下加入25％氢氧化铵使水溶液成碱性并用二氯甲(3×50ml)萃取。经硫酸钠干燥混合的有机相，滤除干燥剂并蒸发滤液得到标题化合物，将其经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)纯化。
NMR：1.00(t，3H)，1.75(m，2H)，2.66(t，2H)，2.87(t，2H)，3.90(t，2H)，7.00-7.62(m，4H)，8.94(br s，1H)。
MS：212(28％)，211(12％)，197(25％)，184(100％)，169(13％)。
                         实施例2
1-异丁基-4，9-二氢-3H-β-咔啉
除了用异戊酸替代正丁酸外，重复实施例1的方法。
NMR：0.98(d，6H)，2.16(m，1H)，2.54(d，2H)，2.86(t，2H)，3.89(t，2H)，7.00-7.62(m，4H)，8.60(br s，1H)。
MS：226(16％)，211(18％)，184(100％)，169(13％)。
                         实施例3
1-丁基-4，9-二氢-3H-β-咔啉
除了用正戊酸替代正丁酸外，重复实施例1的方法。
NMR：1.00(t，3H)，7.00-7.62(m，4H)，8.64(br s，1H)。
MS：226(18％)，211(18％)，184(100％)，169(14％)。
                         实施例4
1-(2-甲基-丁基)-4，9-二氢-3H-β-咔啉
除了用3-甲基戊酸替代正丁酸外，重复实施例1的方法。
NMR：0.84(t，3H)，0.87(d，3H)，7.05-7.60(m，4H)，12.2(br s，1H)。
MS：240(9％)，225(10％)，211(10％)，185(13％)，184(100％)，183(14％)，155(24％)。
                         实施例5
1-环己基甲基-4，9-二氢-3H-β-咔啉
除了用环己基乙酸替代正丁酸外，重复实施例1的方法。
NMR：1.0-1.9(m，11H)，2.56(d，2H)，2.85(m，2H)，3.88(m，2H)，7.14-7.63(m，4H)，8.55(br s，1H)。
MS：266(8％)，185(15％)，184(100％)，183(12％)，155(17％)。
                         实施例6
1β-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪
将2.56g(11.5mmol)4，9-二氢-1-异丁基-3-H-吡啶并[3，4-b]吲哚(实施例2)、2ml N-乙基二异丙基胺和1.35ml(13.8mmol)1-溴-3-氯丙烷溶解于50ml乙腈内。在氩气下回流混合物8小时。蒸发溶剂后，加入20ml甲醇和1.3g(34.5mmol)硼氢化钠。在室温下搅拌反应混合物1小时然后加入20ml水。用二氯甲烷(3×50ml)萃取反应混合物。经硫酸钠干燥合并的有机相，滤除干燥剂并蒸发滤液得到标题化合物，将其经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)纯化。
NMR：1.02(br s，6H)，7.11(t，1H)，7.18(t，1H)，7.35(d，1H)，7.48(d，1H)，7.85(br s，1H)。
MS：267(100％)，253(20％)，197(35％)，170(30％)，169(30％)。
                         实施例7
2-(1α，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-丁-2-醇
在-60℃下将0.11ml(0.8mmol)溴化乙基镁(1.0M)加入到溶于5ml二氯甲烷的190mg(0.7mmol)1-(1.2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-乙烯酮溶液中(Tetrahedron Lett.30(1989)719-722)。在该温度下搅拌反应混合物30分钟并在室温下搅拌2小时。然后加入水(10ml)并用二氯甲烷(3×50ml)萃取反应混合物。经硫酸钠干燥合并的有机相，滤除干燥剂并蒸发滤液得到标题化合物，将其经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)纯化。
NMR：0.97(t，3H)，1.30(s，3H)，4.69(br s，1H)，7.00-7.50(m，4H)，8.36(br s，1H)。
MS：297(100％)，281(30％)，269(35％)，225(28％)，197(45％)，170(35％)，169(34％)。
                         实施例8
2-(1α，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-丙-2-醇
除了用溴化甲基镁替代溴化乙基镁外，重复实施例7的方法。
NMR：1.37(s，3H)，1.42(s，3H)，4.73(br s，1H)，7.00-7.50(m，4H)，8.18(br s，1H)。
MS：283(100％)，267(42％)，225(33％)，197(60％)，170(50％)，169(50％)。
                         实施例9
1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇(化合物A)
将5.13g(23.0mmol)4，9-二氢-1-异丙基-3-H-吡啶并[3，4-b]吲哚、4mlN-乙基二异丙基胺和2.7ml(27.6mmol)1-溴3-氯丙烷溶解于100ml乙腈中。在氩气下回流混合物8小时。浓缩黑色溶液成油状物，并用20％氢氧化钠处理。搅拌10分钟后，用二氯甲烷(3×50ml)萃取溶液。经硫酸钠干燥合并的有机相，滤除干燥剂并蒸发滤液得到相应的烯胺，将它溶解于100ml乙腈中。加入7.0g(27.6mmol)碘和4.6g(27.6mmol)碘化钾。在空气中避光搅拌反应混合物3小时。溶剂蒸发后，加入50ml甲醇并在冷却下加入2.6g(69mmol)硼氢化钠。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后加水20ml。用二氯甲烷(3×50ml)萃取反应混合物。经硫酸钠干燥合并的有机相，滤除干燥剂并蒸发滤液得到标题化合物，将其经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)纯化。
NMR：0.47(d，3H)，0.90(d，3H)，3.48(br s，1H)，7.00-7.50(m，4H)，8.92(br s，1H)。
MS：284(14％)，239(13％)，171(100％)，170(16％)，169(33％)。
                         实施例10
1α-乙基-2α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇(化合物B)
除了用4，9-二氢-1-丙基-3-H-吡啶并[3，4-b]吲哚替代4，9-二氢-1-异丙基-3-H-吡啶并[3，4-b]吲哚以及用1，3-二溴丁烷替代1-溴-3-氯丙烷外，重复实施例9的方法。
NMR：0.69(t，3H)，1.00(d，3H)，3.20(br s，1H)，7.00-7.60(m，4H)，9.04(br s，1H)。
MS：284(5％)，267(15％)，225(100％)，210(15％)，195(15％)，182(72％)，171(41％)，170(22％)，169(32％)。
                         实施例11
9-氟-1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇
除了用6-氟-1-异丁基-4，9-二氢-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚(根据实施例2中所描述的方法由5-氟色胺制备)替代4，9-二氢-1-异丁基-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚外，重复实施例9的方法。
NMR：0.45(d，3H)，0.89(d，3H)，3.32(s，1H)，6.8-7.25(m，3H)，8.94(br s，1H)。
MS：302(26％)，203(13％)，189(100％)，161(26％)。
                         实施例12
1-s-丁基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇(异构体混合物)(化合物C)
除了1-(2-甲基丁基)-4，9-二氢-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚替代4，9-二氢-1-异丁基-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚外，重复实施例9的方法。
NMR：0.48(d，3H，主要异构体)，0.69(t，3H，次要异构体)，0.82(t，3H，主要异构体)，0.92(d，3H，次要异构体)，3.30(s，1H)，7.0-7.5(m，4H)，8.88(br s，1H，次要异构体)，8.93(br s，1H，主要异构体)。
MS：298(23％)，172(24％)，171(100％)，170(15％)，169(23％)，143(29％)。
                         实施例13
1-环己基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇
除了1-环己基甲基-4，9-二氢-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚代替4，9-二氢-1-异丁基-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚外，重复实施例9的方法。
NMR：3.35(br s，1H)，7.02-7.55(m，4H)，8.98(br s，1H)。
MS：324(21％)，172(12％)，171(100％)，170(10％)，169(15％)，143(22％)。
                         实施例14
(1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇
除了用40％水溶性甲醛替代碘和碘化钾氧化烯胺以及反应混合物加热回流3小时并蒸发溶剂外，重复实施例9的方法。用乙酸乙酯稀释残留物并用盐水冲洗。经硫酸钠干燥合并的有机相，滤除干燥剂并蒸发滤液得到标题化合物，将其经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，98∶2)纯化。
NMR：0.58(br s，3H)，0.82(d，3H)，3.07(br s，1H)，3.62(d，1H)，4.13(d，1H)，7.00-7.50(m，4H)，9.41(br s，1H)。
MS：298(100％)，297(55％)，281(60％)，170(75％)，169(52％)。
                         实施例15
(1α-正丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇
除了4，9-二氢-1-丁基-3-H-吡啶并[3，4-b]吲哚代替4，9-二氢-1-异丁基-3-H-吡啶并[3，4-b]吲哚外，重复实施例14的方法。
NMR：0.81(t，3H)，3.34(br s，1H)，3.65(d，1H)，3.82(d，1H)，7.00-7.50(m，4H)，10.07(br s，1H)。
MS：298(100％)，297(65％)，281(67％)，170(75％)，169(52％)。
                         实施例16
(1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇
除了1-乙基-4，9-二氢-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚代替4，9-二氢-1-异丁基-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚外，重复实施例14的方法。
NMR：0.91(s，3H)，3.37(br s，1H)，3.70(d，1H)，3.76(d，1H)，7.0-7.6(m，4H)，9.78(br s，1H)。
MS：270(97％)，269(100％)，253(53％)，197(48％)，170(68％)，169(62％)。
                         实施例17
(1α-乙基-1，4，6，7，12，12bβ-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇
将溶于5ml氯苯中的0.34g(2.0mmol)3，4-二氢-β-咔啉和0.39g(2.5mmol)2-乙基戊-2，4-二烯酸乙酯混合物回流16小时。蒸发溶剂，残余物经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，99∶1)得到酯中间体。在无水四氢呋喃中用氢化铝锂通过常规方法还原该化合物得到标题化合物。
NMR：0.82(t，3H)，3.69(d，1H)，3.70(br s，1H)，3.90(d，1H)，5.42(ddd，1H)，5.97(ddd，1H)，7.0-7.5(m，4H)，10.02(br s，1H)。
MS：282(31％)，171(14％)，170(100％)，169(52％)。
                         实施例18
2β-甲氧基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪
和
2α-甲氧基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪(化合物D)
将1.16g(14.7mmol)吡啶和3.0g(13.4mmol)溴化色氨酰溶解于15ml无水乙醚中。在60℃下搅拌加热反应混合物直到溶剂完全蒸发。然后在100℃下加热反应混合物2小时得到相应的溴化吡啶鎓盐。将该产物溶解于100ml甲醇中并在冷却的情况下逐份加入1.52g(40.1mmol)硼氢化钠。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后加入20ml水。用二氯甲烷(3×30ml)萃取反应混合物。经硫酸钠干燥合并的有机相，滤除干燥剂并蒸发滤液。将残留物溶解于100ml无水二氯甲烷中并加入2.91g(13.3mmol)二碳酸二叔丁基酯和0.149g(1.2mmol)4-(二甲基氨基)吡啶。在室温氩气下搅拌反应混合物2小时。蒸发溶剂并将残留物经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，98∶2)纯化。将得到的粘性油状物溶解于40ml二氯甲烷中并加入2.54g(13.3mmol)mCPBA。在0℃下搅拌溶液2小时后，蒸发溶剂并经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，98∶2)纯化粗产物得到Boc Nb-氧化物。
在0℃下将3.0ml三氟乙酸酐缓慢加入搅拌过的溶于15ml二氯甲烷中的0.59g(1.7mmol)Boc Nb-氧化物溶液中。移开冷却浴，在室温下继续搅拌2小时后，蒸发溶剂。加入氯化氢气体饱和的甲醇并回流混合物2小时。碱处理并经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，98∶2)纯化得到两种醚。
2β-甲氧基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪：
NMR：1.54(ddd，1H)，3.24(dd，1H)，3.38(dddd，1H)，3.43(s，3H)，7.00-7.50(m，4H)，7.77(br s，1H).
MS：256(100％)，255(86％)，255(59％)，197(35％)，169(30％).
2α-甲氧基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪：
NMR：3.41(s，3H)，3.67(br s，1H)，3.68(br d，1H)，7.00-7.50(m，4H)，7.72(br s，1H).
MS：256(100％)，255(75％)，255(70％)，223(45％)，197(40％)，170(45％)，169(65％).
                         实施例19
1-(1，2α，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙-1-醇
在-60℃下将0.22ml(1.7mmol)1M溴化乙基镁加入溶于2ml二氯甲烷的0.086g(0.3mmol)1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-甲醛溶液内(J.Chem.Soc.Chem.Commun.22(1995)2317-2318)。在氩气下搅拌反应混合物4小时。用氢氧化钠水溶液处理，然后用二氯甲烷萃取并经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，98∶2)纯化得到标题化合物。
NMR：1.02(t，3H)，1.93(br d，1H)，2.30(br d，1H)，6.80-7.40(m，4H).
MS：284(95％)，283(100％)，225(80％)，169(36％).
                         实施例20
(1，2α，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙-2-醇
将1ml(3.0mmol)氯化甲基镁溶液(在四氢呋喃中的浓度为3M)逐滴加入溶于3ml无水四氢呋喃的88mg(0.31mmol)1，2α，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]-喹嗪-2-羧酸甲酯溶液中。然后将所得的溶液回流90分钟。然后如实施例的方法处理混合物得到粗制的醇，经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)纯化该醇得到标题化合物。
NMR：1.20(s，3H)，1.25(s，3H)，3.28(br d，1H)，7.0-7.5(m，4H)。
MS：284(86％)，283(65％)，225(100％)。
                         实施例21
(1，2α，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙-2-醇
如实施例20，将溶于3ml无水四氢呋喃的64mg(0.23mmol)1，2α，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]-喹嗪-2-羧酸甲酯和0.7ml(2.1mmol)氯化甲基镁(在四氢呋喃中的浓度为3M)溶液回流90分钟。用上述方法处理后经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，90∶10)得到标题化合物。
NMR：1.17(s，3H)，1.18(s，3H)，4.57(br s，1H)，7.0-7.5(m，4H)，8.65(br s，1H)。
MS：284(58％)，283(53％)，225(100％)。
                         实施例22
(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-甲醇
在-50℃下将2.0ml(3.6mmol)正丁基锂(在己烷中的浓度为1.8M)加入溶于4ml无水四氢呋喃的0.36g(3.6mmol)二异丙基胺的搅匀的溶液中。将混合物加热到-30℃(15分钟)然后冷却到-70℃。在此温度下加入0.64g(3.6mmol)六甲基磷酰胺。在此温度下持续搅拌30分钟，然后加入溶于7ml四氢呋喃的0.42g(1.48mmol)1-[2-(3-吲哚基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-4-羧酸甲基酯。在-70℃下搅拌20分钟后，混合物加热到-40℃(15分钟)。在此温度下加入0.3g(3.6mmol)乙基碘化物并持续搅拌1小时。移去冷却浴再搅拌15分钟，用5％氨水淬灭混合物。用二氯甲烷(3×20ml)萃取水相并用水冲洗合并的有机相。经硫酸钠干燥、过滤和溶剂蒸发得到粗制的烯胺，将它溶于由氯化氢饱和的50ml甲醇中并在室温下搅拌所得溶液16小时。蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液处理残留物。正常萃取方法(二氯甲烷)后，蒸发溶剂得到粗制产物，经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，98∶2)得到酯中间体，2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-羧酸甲酯。然后在无水四氢呋喃中用氢化铝锂经常规方法处理化合物，再经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)得到标题化合物。
NMR：0.90(t，3H)，3.29(d，1H)，3.43(d，1H)，3.52(br d，1H)，7.0-7.5(m，4H)。
MS：284(100％)，283(98％)，253(33％)，197(37％)，170(33％)，169(40％)，156(34％)。
                         实施例23
(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-甲醇
在氩气下将溶于4ml三氟乙酸的在实施例22中得到的51mg(0.16mmol)酯中间体(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-羧酸甲酯)溶液回流16小时。蒸发酸并用碳酸氢钠水溶液处理残留物。经正常方法萃取(二氯甲烷)后得到粗制的两种非对映异构体的混合物(20∶80)，2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-羧酸甲酯和2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-羧酸甲酯。将后一种异构体经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，99∶1)分离，然后在无水四氢呋喃中用氢化铝锂经常规方法还原。如上纯化得到标题醇。
NMR：0.87(t，3H)，3.51(d，1H)，3.78(d，1H)，7.0-7.5(m，4H)。
MS：284(95％)，283(100％)，253(30％)，197(30％)，170(17％)，169(23％)，156(19％)。
                         实施例24
1-(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-乙烯酮和
2-(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙-2-醇
如实施例20，将溶于无水四氢呋喃(9ml)的在实施例22所得的230mg(0.74mmol)酯中间体(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-羧酸甲酯)和3.7ml(11.1mmol)氯化甲基镁(在四氢呋喃中的浓度为3M)回流过夜。常规处理后经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，98∶2-95∶5)得到5∶1的两种化合物的混合物。
1-(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-乙烯酮：
NMR：0.82(t，3H)，2.14(s，3H)，3.44(br d，1H)，7.05-7.50(m，4H)，8.05(br s，1H)。
MS：296(83％)，295(62％)，253(100％)，184(95％)。
2-(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙-2-醇：
NMR：1.05(t，3H)，1.24(s，6H)，3.42(br d，1H)，7.05-7.50(m，4H)，7.88(br s，1H)。
MS：312(48％)，311(37％)，253(100％)。
                         实施例25
1-(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-乙醇
用溶于甲醇的硼氢化钠经常规方法还原上述反应所得的酮得到标题醇，为一不能分离的非对映异构体混合物。
NMR：0.95(t，3H，次要异构体)，1.18(t，3H，主要异构体)，3.61(q，1H，次要异构体)，3.67(q，1H，主要异构体)。
MS：298(100％)，297(64％)，253(87％)。
                         实施例26
2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′:1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物E)
将0.14g(1.2mmol)ε-己内酰胺加入溶于5.0ml二甲苯的0.20g(1.2mmol)色胺溶液中。回流混合物7小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于5.0ml甲苯中，加入0.65ml刚蒸馏出的磷酰氯并回流反应混合物9小时。在真空中蒸发溶液并将残留物与20％乙酸溶液(3×10ml)混合。滤去固体，在冷却下用25％氢氧化铵使水溶液成碱性(pH11)并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将6.0ml 4M氢氧化钠加入合并的有机相并回流混合物1小时。经硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂并浓缩滤液得到油状物，将该油状物溶于30ml甲醇中。将0.2g(5.6mmol)硼氢化钠加入冷却的溶液中。在室温下搅拌混合物1小时。缓慢加入水并用二氯甲烷(3×20ml)萃取反应混合物。经硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂并蒸发溶剂得到标题化合物，将其经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)纯化。
NMR：4.03(br d，1H)，7.11-7.46(m，4H)，8.05(br s，1H)。
MS：240(52％)，239(100％)，198(10％)，170(24％)。
                         实施例27
1α-乙基-12-甲基-1，2，3，4，6，7，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇
将0.02ml(0.3mmoles)碘甲烷加入溶于1.0ml丙酮中的0.05g(0.1mmol)1α-乙基-1β-羟基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪和0.05g(0.9mmol)KOH溶液内。在室温下搅拌反应混合物1小时。缓慢加入水并用二氯甲烷(3×20ml)萃取反应混合物。经硫酸钠干燥合并的有机相，滤除干燥剂并蒸发滤液得到标题化合物，可经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)纯化。
NMR：0.71(t，3H)，1.01(m，2H)，3.59(br s，1H)，3.72(s，3H)，7.00-7.50(m，4H)。
MS：284(21％)，283(100％)，185(60％)，170(10％)。
                         实施例28
1α-乙基-12-乙基-1，2，3，4，6，7，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇
除了碘乙烷替代碘甲烷外，重复实施例27的方法。
NMR：0.71(t，3H)，1.00(m，2H)，1.07(t，3H)，3.60(s，1H)，4.20(m，1H)，4.64(m，1H)，7.00-7.50(m，4H)。
MS：298(29％)，297(19％)，199(100％)，171(33％)。
                         实施例29
1α-甲基-1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-醇
将0.34g(3.0mmol)α-甲基-δ-戊内酯加入溶于5.0ml二甲苯中的0.48g(3.0mmol)2-(3-苯并[b]呋喃基)乙胺溶液内。回流混合物7.5小时。蒸发溶剂后，将残留物溶于6.0ml甲苯中，加入0.72ml刚蒸馏出的磷酰氯并回流反应混合物11小时。在真空中蒸发溶液并将所得的油状物与20％乙酸溶液(3×20ml)混合。滤除固体，在冷却下用25％氢氧化铵使水溶液成碱性(pH11)并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将12.5ml 4M氢氧化钠加入合并的有机相并回流混合物1小时。经硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂并浓缩滤液得到相应的烯胺，再如实施例9所描述的方法氧化。
NMR：1.18(s，3H)，3.25(br d，1H)，7.10-7.50(m，4H)。
MS：257(25％)，242(10％)，172(100％)。
                         实施例30
(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇
除了向形成的烯胺中缓慢加入40％甲醛水溶液外，重复实施例29的方法。回流反应混合物3.5小时并蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释并用盐水冲洗残留物。经硫酸钠干燥有机相、滤除干燥剂并蒸发滤液得到标题化合物，可经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，98∶2)纯化。
NMR：0.89(s，3H)，3.40(br s，1H)，3.62(d，1H)，4.29(d，1H)，7.10-7.50(m，4H)。
MS：271(69％)，270(100％)，198(45％)，171(52％)，170(60％)。
                         实施例31
1α-异丙基-1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-醇
除了2-(3-苯并[b]呋喃基)乙胺替代色胺外，重复实施例9的方法。
NMR：1.00(m，6H)，7.25(m，2H)，7.44(m，2H)。
MS：285(23％)，242(10％)，198(10％)，186(23％)，172(100％)。
                         实施例32
1α-乙基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-醇
除了α-乙基-δ-戊内酯替代α-甲基-δ-戊内酯外，重复实施例29的方法。
NMR：0.73(t，3H)，3.22(br s，1H)，7.00-7.30(m，2H)，7.40-7.55(m，2H)。
MS：271(15％)，186(18％)，173(11％)，172(100％)，170(28％)。
                         实施例33
(1α-乙基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇
除了α-乙基-δ-戊内酯替代α-甲基-δ-戊内酯外，重复实施例30的方法。
NMR：0.62(t，3H)，3.48(br s，1H)，3.52(d，1H)，4.06(d，1H)，7.00-7.30(m，2H)，7.40-7.55(m，2H)。
MS：285(56％)，284(100％)，268(19％)，198(36％)，172(20％)，171(44％)，170(54％)。
                         实施例34
5，6，7，7a，11，11b，12-十氢-6a，12-二氮杂-茚并[1，2-a]芴-11a-醇
除了色胺和六氢异苯并呋喃-1-酮替代2-(3-苯并[b]呋喃基)乙胺和α-甲基-δ-戊内酯外，重复实施例29的方法。
NMR：4.45(br d，1H)，7.00-7.60(m，4H)，9.11(br s，1H)。
MS：296(8％)，143(100％)，130(81％)。
                         实施例35
1，2，3，4，4a，5，6，7，8，13-十氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲
将溶于40ml水中的1.6g乙酸汞和1.88g乙二胺四乙酸二钠二水合物溶液加入溶于20ml乙醇的0.356g(1.26mmol)N-[2-(3-吲哚基)乙基]十氢异喹啉溶液中并将所得的混合物回流3小时。用稀氢氧化铵使冷却混合物成碱性(pH11)并用二氯甲烷(3×30ml)萃取。经硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩滤液得到粗制的烯胺(区域异构体的混合物)，将它直接用于下一步骤(参考实施例36)。经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇/三乙胺，98∶1∶1)得到纯化烯胺。
                         实施例36
2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ-十氢-1H-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-13cβ-醇(化合物F)
如实施例9，用溶于30ml乙腈中的0.21g碘化钾和0.32g碘处理从实施例35得到的0.42g(1.51mmol)粗制烯胺。用溶于30ml甲醇中的0.29g硼氢化钠还原后，粗制产物经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，99∶1)纯化得到纯化的醇。
NMR：3.18(br s，1H)，7.0-7.55(m，4H)，9.18(br s，1H).。
MS：296(25％)，295(10％)，185(15％)，171(100％)。
                         实施例37
(2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ-十氢-1H-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲基)-13cβ-甲醇
将溶于10ml乙腈中的150mg(1.51mmol)上述纯化烯胺(源自实施例35)、2ml 36％甲醛水溶液和0.2ml N-乙基二异丙胺溶液回流3小时。处理后，将粗制产物经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，98∶2)纯化得到纯化的醇。
NMR：3.29(br s，1H)，3.98(d，1H)，4.17(d，1H)，7.0-7.5(m，4H)，10.05(br s，1H)。
MS：310(88％)，309(100％)，293(34％)，197(67％)，184(35％)，170(90％)，169(77％)。
                         实施例38
3β，4α-二甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪
将溶于50ml水中的2.1g乙酸汞和2.46g乙二胺四乙酸二钠二水合物溶液加入溶于25ml乙醇中的0.422g(1.65mmol)N-[2’-(3’-吲哚基)乙基]-2，3-二甲基哌啶溶液中并回流所得混合物3小时。用稀氢氧化铵使冷却混合物成碱性并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥、过滤并蒸发溶剂得到粗制的烯胺，将它溶于30ml甲醇并用冰浴冷却。加入几滴乙酸后再分次加入0.322g硼氢化钠。搅拌1.5小时后，以常规方法处理混合物得到粗制产物，经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇(98.5∶1.5)纯化。
NMR：0.89(d，3H)，0.96(d，3H)，3.76(br d，1H)，7.0-7.5(m，4H)，7.71(br s，1H)。
MS：254(95％)，253(100％)，239(30％)，170(31％)，169(36％)。
                         实施例39
(1α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基甲氧基)-乙酸乙酯
将溶于N，N-二甲基甲酰胺-甲苯(1ml，1∶1)中的0.02g(0.07mmol)(1β-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇(Gazz.Chim.Ital.111(1981)257-267)溶液加入到预先用庚烷冲洗过的6.8mg(0.28mmol)氢化钠中。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后逐滴加入溶于甲苯(1ml)中的溴代乙酸乙基酯(0.009ml，0.084mmol)。在室温下持续搅拌3小时。缓慢加入水并用二氯甲烷(3×20ml)萃取反应混合物。经硫酸镁干燥合并的有机相，滤除干燥剂并蒸发滤液得到标题化合物，可经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)纯化。
NMR：0.61(t，3H)，1.28(t，3H)，3.49(s，1H)，4.25(d，1H)，4.30(q，2H)，4.55(d，1H)，6.93(t，1H)，7.03(t，1H)，7.35(d，1H)，7.38(d，1H)，10.64(s，1H)。
MS：370(40％)，369(30％)，283(12％)，267(100％)，197(12％)，170(12％)，169(16％)。
                         实施例40
5，6，7，7aβ，8，9，10，11，11aβ，11bα-十氢-12-氧杂-6a-氮杂-茚并[1，2-a]芴
将0.13g(0.87mmol)顺式-1，2-环己烷二羧酸酐加入到溶于30ml氯苯中的0.70g(0.43mmol)2-(3-苯并[b]呋喃基)乙胺溶液中。在微波炉内(1000W，T＝130℃)照射混合物30分钟。通过乙醇(5ml)去除氯苯并加入82.7mg(2.18mmol)硼氢化钠。在室温下搅拌混合物18小时后，加入水并以常规方法分离产物。加入溶于二氯甲烷(10ml)中的三氟乙酸(0.12ml，1.53mmol)并在室温下搅拌反应混合物2小时。碱处理(4M氢氧化钠)得到酰胺中间体，将它溶解于二乙醚(15ml)中，加入0.1g(2.63mmol)氢化铝锂并回流反应混合物1.5小时。在冷却下缓慢加入水。标准萃取方法后，粗制产物经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，90∶10)纯化。
NMR：1.77(m，2H)，2.07(m，1H)，2.29(m，1H)，2.48(m，1H)，3.04(m，lH)，3.20(m，1H)，4.13(s，1H)，7.18-7.50(m，4H)。
MS：267(46％)，266(100％)，185(52％)，170(12％)。
                         实施例41
1-甲基-1α，3，4，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴(化合物G)
除了α-甲基-δ-戊内酯和2-(3-苯并[b]呋喃基)乙胺分别替代ε-己内酰胺和色胺外，重复实施例26的方法。
NMR：0.88(d，3H)，3.34(br s，1H)，7.19-7.43(m，4H)。
MS：241(40％)，240(50％)，226(100％)，198(10％)，170(68％)，170(24％)。
                         实施例42
(1-羟基甲基-1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇
除了δ-戊内酯替代α-甲基-δ-戊内酯以及所得烯胺如实施例14用甲醛处理外，重复实施例41的方法。
NMR：3.30(d，1H)，3.76(d，1H)，3.79(d，1H)，3.82(s，1H)，4.31(d，1H)，7.18-7.50(m，4H)。
MS：287(56％)，286(60％)，270(40％)，256(100％)，198(34％)，172(26％)，170(54％)。
                         实施例43
1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴
将溶于5ml四氢呋喃中的173.1mg(0.64mmol)实施例30所描述的醇溶液加入到预先用庚烷冲洗过的153.0mg(6.38mmol)氢化钠中。在35℃下搅拌反应混合物1小时，然后逐滴加入溶于四氢呋喃(5ml)中的0.04ml(0.64mmol)碘甲烷溶液。继续搅拌1小时。缓慢加入水并用二氯甲烷(3×20ml)萃取反应混合物。经硫酸钠干燥合并的有机相，滤除干燥剂并蒸发滤液得到标题化合物，可经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，90∶10)纯化。
NMR：0.74(s，3H)，3.29(s，3H)，3.36(d，1H)，3.89(d，1H)，7.20-7.52(m，4H)。
MS：285(80％)，284(100％)，270(20％)，254(98％)，198(35％)，171(82％)，170(70％)。
                         实施例44
2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13bβ，13cβ-十氢-1H-13-氧杂-6a-氮杂-茚并[1，2-c]菲和2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13bα，13cβ-十氢-1H-13-氧杂-6a-氮杂-茚并[1，2-c]菲
除了顺式-八氢-异色烯-1-酮替代α-甲基-δ-戊内酯外，重复实施例41的方法。经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/庚烷，70∶30)分离两种异构体。
2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13bβ，13cβ-十氢-1H-13-氧杂-6a-氮杂-茚并[1，2-c]菲：
NMR：3.28(s，1H)，7.17-7.53(m，4H)。
MS：281(40％)，280(100％)，238(15％)，198(12％)，170(24％)。
2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13bα，13cβ-十氢-1H-13-氧杂-6a-氮杂-茚并[1，2-c]菲：
NMR：2.75(d，1H)，7.15-7.43(m，4H)。
MS：281(38％)，280(100％)，198(16％)，170(30％)。
                         实施例45
1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-羧酸乙酯
将溶于二氯甲烷(4ml)中的0.56g(2.33mmol)5-氯-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酰氯(根据J.Org.Chem.45(1980)32-34中所描述的关于相应的2-乙基衍生物的方法制备)加入溶于二氯甲烷(3ml)中的0.375g(2.33mmol)2-(3-苯并[b]呋喃基)乙胺和三乙胺(0.97ml，7.0mmol)混合物中。在室温下搅拌45分钟后，加入水并用二氯甲烷萃取混合物。经硫酸钠干燥、滤除干燥剂并蒸发溶剂得到粗制酰胺，经柱层析(乙酸乙酯/庚烷，1∶1)纯化。将纯化的酰胺(0.3g，0.82mmol)溶解于甲苯(3ml)中并加入0.38ml(4.1mmol)磷酰氯。回流混合物2小时后，蒸发干燥。将残余物溶解于甲醇(3ml)中并分次加入57mg(1.5mmol)硼氢化钠。在室温下搅拌1小时后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥、过滤和蒸发得到粗制酯，经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/庚烷，1∶1)纯化。
NMR：0.65(t，3H)，1.55(s，3H)，3.30(br s，1H)，7.16-7.50(m，4H)。
MS：313(70％)，312(100％)，284(22％)，240(32％)，198(80％)，171(35％)，170(95％)。
                         实施例46
1-乙氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴
除了碘乙烷替代碘甲烷外，重复实施例43的方法。
NMR：0.74(s，3H)，1.17(t，3H)，3.37(s，1H)，3.38(d，1H)，3.54(q，2H)，3.96(d，1H)，7.10-7.60(m，4H)。
MS：299(70％)，298(92％)，270(40％)，254(100％)，198(34％)，171(86％)，170(72％)。
                         实施例47
(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11.氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇
将溶于无水四氢呋喃(10ml)中的0.86g(2.74mmol)如实施例45所述的酯加入溶于无水四氢呋喃(10ml)中的0.31g(8.23mmol)氢化铝锂混悬液中。回流反应混合物1小时。缓慢加入水并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取反应混合物。经硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并蒸发滤液得到所需化合物，经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/庚烷，50∶50)纯化。
NMR：1.30(s，3H)，2.98(br s，1H)，3.21(d，1H)，3.69(d，1H)，4.33(s，1H)，7.15-7.55(m，4H)。
MS：271(52％)，270(100％)，198(34％)，172(20％)，171(44％)，170(66％)。
                         实施例48
(1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢茚并[2，1-a]喹嗪-1-基)-甲醇
除了2-(3H-茚-1-基)-乙胺替代2-(3-苯并[b]呋喃基)乙胺，重复实施例45和47的方法。
NMR：0.82(s，3H)，3.07(br s，1H)，3.23(d，1H)，3.39(d，1H)，3.52(d，1H)，3.70(d，1H)，7.05-7.35(m，4H)。
MS：269(43％)，268(100％)，252(29％)，196(36％)，168(40％)。
                         实施例49
1α-乙基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-羧酸甲酯
除了5-氯-2-乙氧基羰基-2-乙基戊酰氯替代5-氯-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酰氯，重复实施例45的方法。
NMR：0.90(t，3H)，6.90-7.58(m，4H)。
MS：327(72％)，326(100％)，312(20％)，298(20％)，254(30％)，198(54％)，172(60％)，170(90％)。
                         实施例50
1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴
除了上述实施例47中的醇用作起始化合物外，重复实施例43的方法。
NMR：1.44(s，3H)，2.99(d，1H)，3.15(br s，1H)，3.22(s，3H)，3.70(d，1H)，7.18-7.50(m，4H)。
MS：285(84％)，284(100％)，270(14％)，254(92％)，198(34％)，171(74％)，170(50％)。
                         实施例51
(1α-乙基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇
除了上述实施例49中的酯用作起始化合物外，重复实施例47的方法。
NMR：1.00(t，3H)，2.93(m，2H)，3.29(s，1H)，7.15-7.60(m，4H)。
MS：286(90％)，285(68％)，284(100％)，268(16％)，198(22％)，171(22％)，170(36％)。
                         实施例52
1-β-羟基甲基-1-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-6β-羧酸甲酯
除了L-色氨酸甲酯替代色胺外，重复(1β-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇(Gazz.Chim.Ital.111(1981)257-267)的制备方法。
NMR：0.74(s，3H)，3.39(s，3H)，3.46(d，1H)，3.97(d，1H)，4.38(br s，1H)，7.00-7.50(m，4H)，8.90(br s，1H)。
MS：328(26％)，327(100％)，299(38％)，268(32％)，170(10％)，169(24％)。
                         实施例53
1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇的拆分
将溶于15ml丙酮中的0.3g(1.1mmol)(±)-1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇和0.16g(1.1mmol)L-酒石酸溶液回流30分钟。在室温下放置过夜，得200mg固体沉淀。经过从甲醇中两次再结晶后，将所收集的L-酒石酸盐分配在二氯甲烷和10％氢氧化钠溶液之间，经硫酸钠干燥并蒸发得到116.6mg(-)-1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇，它的[α]D＝-64.5°(c，0.011在CHCl3中)。以同样的方法从母液中分离另一个对应异构体(+)-1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇[α]D＝+64.5°(c，0.011，在CHCl3中)。
                         实施例54
(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇的拆分
除了(+)-二乙酰基-L-酒石酸酐和异丙醇代替L-酒石酸和丙酮外，重复实施例53的方法。通过手性HPLC来确定分离的对应异构体的纯度(柱：DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD CHIRACEL OJ，尺寸：0.46cm×25cm，流速：0.5ml/分钟，流动相：正己烷(色谱用Merck Uvasol)/异丙醇(Rathburn，HPLC级)(100∶20)，UV检测波长为272nm，保留时间：8.8分钟[(+)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇]和11.1分钟[(-)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇]。
                         实施例55
(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇的分离
除了(-)-二-对甲苯酰-L-酒石酸一水合物和乙酸乙酯替代L-酒石酸和丙酮外，重复实施例53的方法。通过手性HPLC来确定分离的对应异构体的光学纯度(柱：DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTDCHIRACEL OJ，尺寸：0.46cm×25cm，流速：0.8ml/分钟，流动相：正己烷(色谱用Merck Uvasol)/异丙醇(Rathburn，HPLC级)(180∶20)，UV检测波长：254nm，保留时间：7.8分钟[(+)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇]和12.6分钟[(-)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇]。
                         实施例56
1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴的对应异构体
除了源自实施例54的纯化异构体(+)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇和(-)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇分别替代实施例30所描述的醇外，重复实施例43的方法。通过手性HPLC来确定产物的光学纯度(柱：ROCKLAND TECHNOLOGIES，INS ULTRON ES-OVM，尺寸：4.6cm×15cm，流速：0.8ml/分钟，流动相：0.04M KH2PO4(pH4.6)/乙腈(MerckLichrosolv Isocratic grade for liquid chromatography)(90∶10)，保留时间：3.8分钟[(-)-1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴]和5.8分钟[(+)-1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴]。
                         实施例57
1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴的对应异构体
除了源自实施例55的纯化对应异构体(+)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇和(-)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇分别替代实施例30中所描述的醇外，重复实施例43的方法。通过手性HPLC来确定产物的光学纯度(柱：DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD CHIRACEL OJ，尺寸：0.46cm×25cm，流速：0.8ml/分钟，流动相：正己烷(色谱用Merck Uvasolfor Spectroscopy)，保留时间：5.6分钟[(+)-1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴]和6.3分钟[(-)-1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴]。
仿照或根据文献中已知的方法制备下列已知化合物。
1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇(化合物H)：除了1-乙基-4，9-二氢-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚(J.Chem.Soc.，Perkin Trans I(1977)2109-2115)替代1-异丁基-4，9-二氢-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚外，重复实施例6的方法。
1，2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ，13cβ-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲和1，2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ，13cα-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲以及它们的13b-差向异构体：在甲醇(含有数滴乙酸)中用硼氢化钠还原得自实施例35的纯烯胺，得到两种异构体，用层析法将其分离。通过经酸催化将它们的母体异构体差向异构化，从而制备13b-差向异构体。
根据在J.Org.Chem.56(1991)2701-2712和Chem.Ber.106(1973)3106-3118中所描述的方法制备2β-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-醇和2α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-醇。根据在Chem.Pharm.Bull.34(1986)3713-3721中所描述的方法制备1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1α-醇和1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1β-醇。根据在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，(1972)461中所描述的方法制备1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪。根据在Tetrahedron 45(1989)3975-3992中所描述的方法制备1，4，6，7，12，12b-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪(化合物I)。根据在Bull.Soc.Chim.Fr.7-8(1976)1222中所描述的方法制备3，4，6，7，12，12b-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪和1-乙基-3，4，6，7，12，12b-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪。根据在Tetrahedron 45(1989)7615-7630所描述的方法制备1α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪和1β-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪(化合物J)。根据在Gazz.Chim.Ital.111(1981)257-267中所描述的方法制备1α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇(化合物K)和(1β-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇(化合物L)。根据在Indian J.Chem.，Sect.B 22(1983)531中所描述的方法制备(1β-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇(化合物M)。根据在Tetrahedron 46(1990)2633-2650中所描述的方法制备3-乙基-2-甲基-1，4，6，7，12，12b-六氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪(化合物N)和3α-乙基-2α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪。根据在J.Org.Chem.53(1988)4236中所描述的方法制备2，3，5，6，7，11，11b-六氢-1H-中氮茚并[8，7-b]吲哚。通过还原Tetrahedron 52(1996)9925中所描述合成的相关酯来制备(1β，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇(化合物O)。通过还原Tetrahedron Lett.30(1989)719中所描述合成的相关酮来制备1-(1α，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-乙醇(化合物P)。根据在J.Org.Chem.34(1969)330中所描述的方法制备1β-丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪。根据在J.Chem.Res.(S)(1995)382中所描述的方法制备1α-乙基-1β-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪。根据在Tetrahedron 45(1989)3975中所描述的方法制备2β-叔丁基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪和2β-叔丁基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪(化合物Q)。根据在Tetrahedron 47(1991)2879-2894中所描述的方法制备2-叔丁基-1，4，6，7，12，12b-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪和2-叔丁基-3，4，6，7，12，12b-六氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪。通过外消旋混合物(化合物K)的拆分获得(-)-1α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇和(+)-1α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇。
如上文中所提及的，本发明化合物表现出值得注意的药理学性质，即对于α2-肾上腺素受体表现出亲和力。将通过如下所示的药物学实验证明本发明化合物上述药理学活性。
实验I：放射配体与α2-肾上腺素受体的结合
本发明化合物与α2-肾上腺素受体结合的示例如表1所示。对所有α2-受体来说这些化合物的大多数均为高亲和力的配体，但是它们中的一些表现出对α2C-受体亚型的选择性。
表1：采用表达人α2-肾上腺素受体亚型的细胞通过放射配体实验测定Ki值
化合物                                   亲和力(Ki；nM)
                                α2A-受体 α2B-受体 α2C-受体
  A                                 480        330            61
  B                                 130        160            25
  C                                 710        580            87
  D                                 29         81             17
  E                                 30         110            26
  F                                 514        未测得         70
  G                                 96         未测得         22
  H                                 280        45             23
  I                                 150        460            85
  J                                 210        520            75
  K                                 359        245            31
  L                                 85         20             18
  M                                 440        470            110
  N                                 130        1110           46
  O                                 380        270            110
  P                                 290        410            90
  Q                                 27         40             6.4
实验II：体外α2-肾上腺素受体的拮抗性
测定在将结合实验中具有α2C-受体选择性的两种化合物(K和L)的功能活性，以化合物抑制由肾上腺素激活的35S-GTPγS与G蛋白(位于用人α2-肾上腺素受体亚型稳定转染的CHO细胞膜上)结合的能力表示(Jasper，J.R.等，Biochem.Pharmacol.55(7)(1998)1035-44)。化合物K和化合物L的拮抗性如表2所示。结果显示出这些化合物为α2C-受体亚型的选择性拮抗剂。
表2：化合物K和化合物L对于人α2-肾上腺素受体亚型的平均拮抗力(KB)
化合物                                     拮抗力(KB；nM)
                               α2A-受体     α2B-受体     α2C-受体
  K                               295             351             23
  L                               320             75              4，2
α2C-受体选择性化合物的体内作用
目前本领域尚不确知对α2C-受体的选择性拮抗作用会在体内产生何种作用。为了证明对α2C-受体的特异性拮抗作用对小鼠和大鼠体内的CNS的影响，本发明人根据现有的知识和先前的经验，选择了两种不同的行为模式，即d-安非他明诱导的运动活性和强迫游泳实验。这些方法的选择基本上是以已公开的对α2C-受体拮抗剂理论上的推论为基础的；因缺乏适当的配体，这些推论是以研究表达α2C-肾上腺素受体的基因改良小鼠为基础的(Scheinin，M.等，Life Sci 68(19-20)(2001)2277-85)。
实验III：D-安非他明诱导的运动活性实验
具有非功能性α2C-肾上腺素受体的基因改良小鼠(α2C-“剔除(knockout)”；α2C-KO)对精神振奋药d-安非他明增强运动的作用更敏感，而另一方面在小鼠中α2C-肾上腺素受体的过度表达(α2C-OE)可导致相反的作用，即减弱激活物的影响(Scheinin，M.等，Life Sci 68(19-20)(2001)2277-85)。因此可推断α2C-拮抗剂增强了d-安非他明的运动作用。
可给予实验组小鼠(n＝10-12/剂量组)安非他明(4微摩尔/kg s.c.)或者与本发明α2C-拮抗剂(3微摩尔/kg s.c.)或与对α2C-受体亚型非选择性的α2-拮抗剂(1微摩尔/kg s.c.)(Haapalinna，A.等，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.356(1997)570-582)联合给药，随后采用用于活动性研究的全自动红外线侦测仪(PAS CageRack，SanDiego Instruments，San Diego，CA.，USA)来观测小鼠的运动活性来验证上述推论。如所预料的，选择性α2C-受体拮抗剂的两实验组均增强了小鼠的活动性(图1a+b)，与关于α2-拮抗剂的预料相符。亚型非选择性的α2-拮抗剂也增强了d-安非他明的作用。但是，实验化合物却不改变小鼠基础运动活动性(剂量范围0.1-10mg/kgs.c.)。
实验IV：对α2-激动剂诱导的镇静的拮抗作用
在啮齿动物中非选择性α2-激动剂的主要作用之一是引起深度镇静。可将这种作用(采用α2-激动剂右美托咪定对运动的抑制作用进行测定)在α2C-受体表达基因改变的小鼠中是不改变的(Scheinin，M.等，Life Sci68(19-20)(2001)2277-85)。另一方面，在α2A-肾上腺素受体基因破坏了的小鼠中α2-激动剂却并无镇静作用(Hunter，J.C.等，British Journal ofPharmacology 122(7)(1997)1339-44)。因此，由于α2-激动剂的镇静作用通常归因于α2A-肾上腺素受体，因此可以断定α2C-拮抗剂并不能显著调节α2-激动剂诱导的镇静作用。这个推论可在实验中得到验证，将右美托咪定给药予经α2C-拮抗剂(化合物K或化合物L)或者亚型非选择性拮抗剂阿替美唑预处理的小鼠(Haapalinna，A.等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.356(1997)570-582)。如所预料的，α2C-拮抗剂无明显的作用，而阿替美唑有效地拮抗了右美托咪定的作用。结果证明，对α2C-受体具有选择性的本发明化合物对α2A-受体没有拮抗作用(图2)。
实验V：强迫游泳实验
强迫游泳实验(FST，即Porsolt’s实验)通常用于新型抗抑郁药的药理活性筛选。在该实验中，相对于未治疗的对照组，抗抑郁药增强了动物的活动性。在FST中，α2C-KO小鼠表现的更活跃而α2C-OE小鼠减少了活动性(美国专利号5,902,807以及Scheinin，M.等，Life Sci68(19-20)(2001)2277-85)。因此，FST是检验特异性α2C-受体拮抗剂是否有类似的抗抑郁作用(即活动性增强的性质)。图3显示，如对转基因小鼠的研究(Scheinin，M.等，Life Sci68(19-20)(2001)2277-85)和新近公开的α2C-拮抗剂(WO01/64645)中所预料的，该实验中显示了两种α2C-受体化合物如何增强活动性。阳性对照组地昔帕明和氟西汀(临床上有效的抗抑郁药)也同样起效。如所预料的(WO 01/64645)，亚型非选择性α2-拮抗剂阿替美唑并无类似的抗抑郁作用。
实验VI：惊跳反射的预刺激(prepulse)抑制作用
惊跳反射的预刺激抑制作用(PPI)是指由低强度的非惊跳刺激(预刺激)引起的惊跳反射的减弱，预刺激是指在惊跳刺激前短暂出现的非惊跳刺激。普遍存在于所有哺乳动物(包括大鼠和人)中的PPI可作为具有可操作性的感觉运动闸的指标(Swerdlow，N.R.等，The archives of general psychiatry51(1994)139-154)。通常PPI的机能可由如d-安非他明或苯环己哌啶(PCP)的精神振奋药破坏，也可由临床上有效的抗精神病药逆转。
在先前的研究中，α2C-KO的突变与减弱了PPI有关，而所论证的α2C-OE增强了PPI。也就是，α2C-受体表达基因改变的小鼠在某种程度上与改变了的PPI有关，这暗示着α2C-拮抗剂可减弱PPI(Scheinin，M.等，Life Sci 68(19-20)(2001)2277-85)。该推论可由化合物K和化合物L分别与PCP(破坏PPI)对照来检验。
在用于惊跳研究的实验装置(SR-LAB，San Diego Instruments，CA，USA)内，将用于测定声响惊跳反射和PPI的实验组大鼠(n＝10/组)在测定前20分钟时给药α2C-拮抗剂，前10分钟时给药PCP或溶媒。发现α2C-拮抗剂可减弱由PCP引起的PPI的破坏(图3)。这是出乎意料的且与转基因研究的推论相反。与选择性α2C-拮抗剂相比，非选择性α2-拮抗剂阿替美唑具有不同的作用：阿替美唑不增强PPI，但是它增强惊跳反射本身(即无预刺激的惊跳)(图4)。
总之，本章的结果显示，在某种意义上在体外实验中为选择性α2C-拮抗剂的在体内也同样表现为选择性α2C-拮抗剂，这可通过先有的对α2C-拮抗作用的了解来推论。然而，如所预料的，α2C-拮抗剂并不减弱PPI而是相反增强了PPI，这个发现出乎意料并且增加了本发明化合物的有效性的新颖性价值。
根据本发明的化合物可用于治疗任何α2-拮抗剂治疗有效的疾病或症状。这些化合物也可用于逆转α2-激动剂诱导的作用。因此，本发明化合物可用于治疗各种中枢神经系统(CNS)紊乱，即不同的神经病、精神病和识别紊乱(如抑郁症、焦虑症、创伤后的应激紊乱、精神分裂症、帕金森病及其他运动疾病)。此外，它们可用于治疗各种外周疾病如糖尿病、起立性低血压、脂代谢障碍(如肥胖)、雷诺病或男女两性的性功能紊乱。
本发明的选择性α2C-拮抗剂可用于治疗各种α2C-拮抗剂治疗有效的CNS系统的紊乱或症状，如减轻由压力引起的各种精神紊乱的症状、帕金森病、抑郁症、精神分裂症的消极症状、注意力缺乏性功能亢进、创伤后应激紊乱和焦虑症。
另外，鉴于本发明α2C-拮抗剂对PCP(破坏PPI)作用的发现是新的及先前未公开的，选择性α2C-受体化合物也可用于治疗感觉运动闸缺陷的相关紊乱和疾病，尤其感觉运动闸缺陷使注意力和理解力功能障碍而导致感觉迟钝(sensory flooding)和认知丧失(cognitive fragmentation)的紊乱和疾病。这些紊乱和疾病包括但不限于精神分裂症、强迫观念与行为症、图累特综合征、睑痉挛和其他灶性肌张力紊乱、伴有精神病的颞叶癫痫、药物诱导的精神病(如长期应用多巴胺能药物引起的精神病)(Braff，D.L.等，Psychopharmacology(Berl)156(2-3)(2001)234-258)、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、由性激素水平波动引起的紊乱(如经前期综合征)以及恐慌症。
此外，与上述紊乱或疾病相关的症状包括但不限于幻觉、错觉、情感倒错、兴奋、精神病的认知障碍(包括思维和语言缺陷)、社交退缩、与吸烟、酗酒或滥用药物相关的戒断综合征(包括谵妄)。在异常环境下(如在离开主人或运输期间)在动物中也可观察到这些症状。
由于本发明的α2C-拮抗剂作用的选择性，因而它没有或少有非选择性α2-拮抗作用的副作用，如血压升高、心率加快、唾液分泌、胃肠分泌、焦虑及惊跳反射(Ruffolo，R.R.J.等，Annu Rev Pharmacol Toxicol 32(1993)243-279)。
可以任何药物制剂通过肠道内、局部或肠道外给予本发明化合物，所述药物制剂至少含有一种药学上可接受的有效量的活性式I化合物以及本领域已知的药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂。此类药物制剂的生产方法是本领域公知的。
患者治疗所需的剂量应该根据所给化合物、患者的种属、年龄和性别、治疗的具体疾病以及给药途径和方式的不同而变化，而且可以由本领域技术人员容易地决定。因此，对于成年哺乳动物而言，在口服给药时，典型剂量为每天5μg/kg-100mg/kg，而胃肠外给药的剂量为0.5μg/kg-10mg/kg。
本发明还提供本发明化合物或者它的酯或盐用作α2-拮抗剂。此外，还提供对α2-拮抗剂(如α2C-拮抗剂)治疗有效的疾病或症状的治疗方法，如治疗中枢神经系统疾病或症状的方法。在该方法中，给予需治疗的患者有效量的本发明化合物。本发明也提供本发明化合物在制备用于上述方法中的药物的用途。
本领域技术人员可以理解，可以在不违背最宽的发明概念的前提下，对本申请的实施方案加以改进。本领域技术人员也可以理解，本发明并不仅限于具体公开的实施方案，也包括那些在本发明宗旨和范围内对实施方案的改进。

Claims (35)

1.式I化合物、其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗对α2肾上腺素受体拮抗剂治疗有效的疾病或症状的药物中的用途：
其中，
X为CR2R2’、O、S或NR2；
Z为-CHR8-(CH2)n-或者单键；
R1为羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-、CN、NO2、NH2、一或二(C1-C6)烷基氨基或者羧基；
R2和R2’独立为H、羟基或(C1-C6)烷基或者R2和R2’与它们连接的碳环原子形成羰基；
R3为H、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、芳氧基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、NH2、氨基(C1-C6)烷基、一或二(C1-C6)烷基氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷基-CO-O-、(C1-C6)烷基-CO-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基甲酰基、一或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基或(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基，其中所述(C3-C7)环烷基或芳基未取代或者由1或2个取代基取代，每个取代基独立为羟基、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、NH2、CN或者NO2，或者R3或R4中的一个与R6在它们连接的环原子间形成键；
R4为H、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R5为H、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、芳氧基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷基-CO-O-、(C1-C6)烷基-CO-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基甲酰基、一或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基或(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基，其中所述(C3-C7)环烷基或芳基未取代或者由1或2个取代基取代，每个取代基独立为羟基、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、NH2、CN或者NO2，或者R3和R4与它们连接的碳环原子形成稠合的五元至七元由1-3个取代基R9取代的饱和碳环，每个R9独立为羟基、(C1-C6)烷基、卤素、NH2、NO2、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、一或二(C1-C6)烷基氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷基-CO-O-、(C1-C6)烷氧基-CO-、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、氨基甲酰基、一或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基或氧代；
R6为H、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或者R6在它连接的环原子和R7连接的环原子之间形成键；
R7为H、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R8为H、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者，当n为0时，R7和R8与它们连接的碳环原子形成稠合的五元至七元饱和碳环，所形成的碳环未取代或由1-3个取代基R10取代，每个取代基R10独立为羟基、(C1-C6)烷基、卤素、NH2、NO2、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、一或二(C1-C6)烷基氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷基-CO-O-、(C1-C6)烷氧基-CO-、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、氨基甲酰基、一或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基或氧代；
R15为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、一或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷基-CO-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基甲酰基、一或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基或羧基；
R16为H或(C1-C6)烷基；
R7和R8与邻近的碳环原子连接；
m为0-2；且
n为0或1，
前提条件为：当X为O、m为0、n为0、R3、R4、R7、R8、R15和R16为氢且R5和R6之一为氢时，那么另一个R5或R6不为羟基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷氧基-CO-或(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1的化合物的用途，其中X为NR2。
3.根据权利要求1或2的化合物的用途，其中m为0，n为0，R2为H，R3为H、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷基-CO-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-或(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基，R4为H、羟基、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基，R5为H、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基-CO-，R6为H或(C1-C6)烷基且R7为H、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项化合物的用途，其中R3为H或(C1-C6)烷基而R4为羟基或羟基(C1-C6)烷基。
5.根据权利要求1或2的化合物的用途，其中R4和R5与它们连接的碳环原子形成稠合的六元饱和碳环。
6.根据权利要求1或2的化合物的用途，其中R4和R6在它们连接的环原子之间形成键或者R6在它连接的环原子和R7连接的环原子之间形成键。
7.根据权利要求1-5中任一项化合物的用途，其中化合物为1α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、(1β-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、(1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、1，2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ，13cα-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲、1，2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ，13cβ-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲或3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ，13cα-十氢-2H-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-1-酮。
8.根据权利要求1化合物的用途，其中X为CR2R2’。
9.根据权利要求1化合物的用途，其中X为O。
10.根据权利要求1化合物的用途，其中X为S。
11.根据权利要求1-10中任一项化合物的用途，用于生产治疗中枢神经系统紊乱、糖尿病、直立性低血压、脂肪代谢紊乱、雷诺病或男女性功能障碍的药物。
12.根据权利要求11的用途，其中所述中枢神经系统紊乱为抑郁症、焦虑症、创伤后应激紊乱、精神分裂症、帕金森病或其他运动紊乱。
13.根据权利要求1-10中任一项化合物的用途，用于生产作为选择性α2C-受体拮抗剂的药物。
14.根据权利要求13的用途，用于生产治疗应激引起的精神紊乱、帕金森病、抑郁症、精神分裂症的消极症状、注意力缺陷性功能亢进、创伤后应激紊乱或焦虑症的药物。
15.式IA化合物、其药学上可接受的盐或酯：
Figure A038084710006C1
其中，
X为CR2R2’、O或S；
Z、R1、R2、R2’、R3-R10、R15和R16、m和n与权利要求1中定义相同，
前提条件为
a)当X为O、m为0且n为0时，那么R3-R8不同时为氢；
b)当X为O、m为0、n为0、R3、R4、R7、R8、R15和R16为氢且R5和R6之一为氢时，那么另一个R5或R6不为羟基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-、(C1-C6)烷氧基-CO-或(C1-C6)烷氧基-CO-(C1-C6)烷基；
c)下列化合物除外：1，2，3，4，5，10b-六氢-10-硫杂-3a-氮杂-环戊[a]芴；1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-硫杂-4a-氮杂-苯并[a]芴；1-(1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-硫杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-乙酮或1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-硫杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-羧酸甲酯。
16.根据权利要求15的化合物，其中X为CR2R2’。
17.根据权利要求15的化合物，其中X为O。
18.根据权利要求15的化合物，其中X为S。
19.根据权利要求15-18中任一项的化合物，其中R3为羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-或(C1-C6)烷基-CO-O-(C1-C6)烷基且R4为H、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基。
20.根据权利要求15-19中任一项化合物，其中R3为羟基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基且R4为(C1-C6)烷基。
21.根据权利要求15-18中任一项化合物，其中R4和R5与它们连接的碳环原子形成稠合的六元饱和碳环。
22.根据权利要求15-21中任一项化合物，其中化合物为1α-甲基-1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-醇、(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、(-)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、(+)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、1α-异丙基-1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-醇、1α-乙基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-醇、(1α-乙基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、5，6，7，7aβ，8，9，10，11，11aβ，11bα-十氢-12-氧杂-6a-氮杂-茚并[1，2-a]芴、1-甲基-1α，3，4，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、(1-羟基甲基-1，3，4，5，6，11b-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、(-)-1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、(+)-1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13bβ，13cβ-十氢-1H-13-氧杂-6a-氮杂-茚并[1，2-c]菲、2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13bα，13cβ-十氢-1H-13-氧杂-6a-氮杂-茚并[1，2-c]菲、1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-羧酸乙酯、1-乙氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、(-)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、(+)-(1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、1α-乙基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-羧酸甲基酯、1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、(-)-1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、(+)-1-甲氧基甲基-1α-甲基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴、(1α-乙基-1，3，4，5，6，11bα-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基)-甲醇、乙酸1α-甲基-1，3，4，5，6，11bβ-六氢-2H-11-氧杂-4a-氮杂-苯并[a]芴-1-基甲酯或(1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢茚并[2，1-a]喹嗪-1-基)-甲醇。
23.式IB化合物、其药学上可接受的盐或酯，
其中，
X为NR2；
R2为(C1-C6)烷基；
Z、R1、R3-R10、R15、R16、m和n与权利要求1中定义相同，
前提条件为
a)当m为0或R1甲氧基且R4为H或乙基时，那么R3不为甲氧基-CO；
b)下列化合物除外：13-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，13，13b，13c-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲；12-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪；1-乙基-12-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪；2，3-二乙基-12-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪；12-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇；2-(1-乙基-12-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-乙醇；11-甲基-2，3，5，6，11，11b-六氢-1H-中氮茚并[8，7-b]吲哚；(11-甲基-2，3，5，6，11，11b-六氢-1H-中氮茚并[8，7-b]吲哚-1-基)-甲醇；(1，11-二乙基-2，3，5，6，11，11b-六氢-1H-中氮茚并[8，7-b]吲哚-1-基)-甲醇或3-(1-乙基-12-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪1-基)-丙酸甲酯。
24.根据权利要求23的化合物，其中R3为羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基且R4为H、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基。
25.根据权利要求23或24的化合物，其中化合物为1α-乙基-12-甲基-1，2，3，4，6，7，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇或1α-乙基-12-乙基-1，2，3，4，6，7，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇。
26.式IC化合物、其药学上可接受的盐或酯：
其中，
X为NR2；
R2为H；
Z为-CHR8-(CH2)n-或单键；
n为0；
R1、R3、R6-R9、R15、R16和m与权利要求1中定义相同，
r为0-3；
前提条件为下列化合物除外：1，2，3，4，4a，5，6，7，8，13，13b，13c-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲；5，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12-十氢-6H-6a，12-二氮杂-茚并[1，2-a]芴；10-甲基-5，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12-十氢-6H-6a，12-二氮杂-茚并[1，2-a]芴；3-羟基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，13，13b，13c-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-4-羧酸甲酯；3-乙基-1，2，3a，4，6，7，12b，12c-八氢-3H，12H-吲哚并[2，3-g]环五[a]中氮茚-2-羧酸甲基酯；1，2，3a，4，6，7，12b，12c-八氢-3H，12H-吲哚并[2，3-g]环五[a]中氮茚-2-羧酸甲基酯；12c-乙基-1，3a，4，6，7，12b，12c-八氢-环五[1，2]中氮茚并[8，7-b]吲哚-3(2H)-酮或6-甲基-5，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12-十氢-6H-6a，12-二氮杂-茚并[1，2-a]芴。
27.根据权利要求26化合物，其中r为0或1且R3为H、羟基、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基。
28.根据权利要求26或27的化合物，其中化合物为2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ-十氢-1H-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-13cβ-醇、(-)-2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ-十氢-1H-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-13cβ-醇、(+)-2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ-十氢-1H-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-13cβ-醇、(2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ-十氢-1H-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲基)-13cβ-甲醇、5，6，7，7a，11，11b，12-十氢-6a，12-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-11a-醇、3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ，13cα-十氢-2H-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-1-酮、1，2，3，4，5，6，7，8，13，13b-十氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲、乙酸1α，2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ，13cα-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-1-基酯或者乙酸1β，2，3，4，4aβ，5，6，7，8，13，13bβ，13cα-十二氢-6a，13-二氮杂-茚并[1，2-c]菲-1-基酯。
29.式ID化合物、其药学上可接受的盐或酯，
其中，
X为NR2；
R2为H；
Z为-CHR8-(CH2)n-；
R1、R3-R10、R15、R16和m与权利要求1中定义相同，
t为0-3；
前提条件为下列化合物除外：1，2，3，4，4a，5，6，11，11b，12，13，13a-十二氢-4b，11-二氮杂-茚并[2，1-a]菲；1，2，3，4，4a，5，6，11，11b，12-十氢-4b，11-二氮杂-茚并[2，1-a]菲；9-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，6，11，11b，12-十氢-4b，11-二氮杂-茚并[2，1-a]菲或者1-羟基-1，2，3，4，4a，5，6，11，11b，12，13，13a-十二氢-4b，11-二氮杂-茚并[2，1-a]菲-2-羧酸甲酯。
30.式IE化合物、其药学上可接受的盐或酯：
Figure A038084710011C1
其中
X为NR2；
R2为H；
Z、R1、R3-R10、R15、R16和m与权利要求1中定义相同，；
n为1；
前提条件为下列化合物除外：2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′：1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-2-乙基-2-甲醇；2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′：1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-4-乙基-2-甲醇；2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-2，3-二乙基-1H-氮杂并[1′，2′：1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚；2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′：1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-2-甲醇；2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′：1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羟基-2-甲醇；2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂[1′，2′：1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-4-乙基-4-羟基-2-甲醇；乙酸2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′：1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基甲酯；2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′：1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-2-[(苯基甲氧基)甲基]或者2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′：1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚-4-乙基-2-[(苯基甲氧基)甲基]。
31.根据权利要求30的化合物，其中化合物为2，3，4，5，7，8，13，13b-八氢-1H-氮杂并[1′，2′：1，2]吡啶并[3，4-b]吲哚。
32.化合物，为2β-甲氧基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪、2α-甲氧基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪、1α-乙基-2α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、(-)-1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、(+)-1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、1β-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪、(1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、(1α-正丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、2-(1α，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-丁-2-醇、1-(1，2α，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙基-1-醇、2-(1α，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-丙-2-醇、1-s-丁基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、1-环己基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、9-氟-1α-异丙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-醇、(1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、(-)-(1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、(+)-(1α-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、(1α-乙基-1，4，6，7，12，12bβ-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、3β，4α-二甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪、(1，2α，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙-2-醇、(1，2α，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙-2-醇、(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-甲醇、(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-甲醇、(1α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基甲氧基)-乙酸乙酯、1-(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-乙酮、1-(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-乙醇、2-(2α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙-2-醇、2-(3-乙基-1，2α，3α，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-2-基)-丙-2-醇、(3-乙基-2-甲基-1α，2β，3β，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-基)-甲醇、3-乙基-1，2-二甲基-1α，2β，3β，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪、1，2-二甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-1β-醇、(1-乙基-2-甲基-1β，2β，3β，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-3-基)-甲醇或1-β-羟基甲基-1-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪-6β-羧酸甲酯。
33.药物组合物，该组合物含有至少一种根据权利要求15-32中任一项的化合物和药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂。
34.根据权利要求15-32中任一项的化合物，它们用作药物。
35.治疗α2肾上腺素受体拮抗剂治疗有效的疾病或症状的方法，该方法包括给予需治疗的哺乳动物有效量的至少一种根据权利要求1的化合物。
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