CN100340562C - 杂环稠合的苯并二噁烷的抗抑郁芳基哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种式I的化合物：其用于治疗抑郁症(包括但不限于重郁症、儿童抑郁症和精神抑郁症)、焦虑症、恐慌症、创伤后压力症、经前焦躁症(也称为经前综合症)、注意力不足紊乱症(过动及非过动)、强迫症、社交焦虑症、一般性焦虑症、饮食失调症如厌食症和暴食症、血管收缩症、可卡因和酒精中毒、性功能障碍及相关疾病。

Description

杂环稠合的苯并二噁烷的抗抑郁芳基哌嗪衍生物
相关申请的交叉参考
本申请是2002年9月12日提交的美国申请序列号60/410,082的部分连续申请，在此引入其全部公开内容作为参考。
发明背景
重郁症是影响超过5％人口的严重健康问题，其影响为人寿命的15-20％时间。
选择性血清素再吸收抑制剂在治疗抑郁症和相关疾病中已取得了成功，并成为最常用的药物。但是它们具有缓慢的起始作用，经常需要几周时间以发挥它们完全的治疗效果。此外，它们对小于三分之二的患者是有效的。
选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)用于治疗抑郁症和其他病症是公知的。SSRI通过阻断神经元对血清素的再吸收起作用，从而提高了血清素在突触空间中的浓度，并由此提高了突触后的血清素受体活性。
然而，尽管单剂量SSRI可以抑制神经元血清素传递子，从而预期可提高突触的血清素，但在临床改进实现之前需要长期治疗。
已证实SSRT可提高血清素细胞体附近的血清素水平，而过量的血清素会活化突触前自身受体(5HT1A受体)，使在主前脑中释放的血清素降低。这种负反馈限制了可由抗抑郁剂诱导的突触血清素的增加。
5HT1A拮抗剂将限制这种负反馈，并提高血清素再吸收机制的功效(Perez，V.等人，The Lancet，349：1594-1597(1997))。这种复合治疗被预期可以加速血清素再吸收抑制剂的作用。
由此，高度需要提供改进的化合物，其可抑制血清素再吸收并且是5HT1A受体的拮抗剂。
发明说明
根据本发明，提供一组式I的新化合物或其药物可接受盐：
Figure C0382167700101
其中R1是氢、卤素、氰基、酰胺基、2～6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基、2～6个碳原子的烷酰氧基、氨基、其中每个烷基具有1～6个碳原子的单或二烷基氨基、2～6个碳原子的烷酰氨基或1～6个碳原子的烷磺酰氨基；
基团X-Y是-N＝C(R2)-C(R3)＝N-、-N＝C(R2)-C(R4)＝CH-、-N＝C(R2)-N＝CH-、-N＝C(R2)-O-或-NH-C(R5)＝CH-；
R2和R3独立地是氢、卤素、氨基、其中每个烷基具有1～6个碳原子的单或二烷基氨基或1～6个碳原子的烷基；
R4是氢或1～6个碳原子的烷基；
R5是氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基或1～6个碳原子的烷基；
Ar是苯基、萘基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噻唑基或苯并异噁唑基，每一个任选地被1～3个取代基所取代，该取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、酰胺基、2～6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基、2～6个碳原子的烷酰氧基、氨基、其中每个烷基具有1～6个碳原子的单或二烷基氨基、2～6个碳原子的烷酰氨基或1～6个碳原子的烷磺酰氨基；
n是1或2。
R1优选是氢、卤素、氰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基或1～6个碳原子的烷氧基。更优选地，R1是氢、卤素或1～6个碳原子的烷氧基。在本发明更优选的实施方案中，R1是氢。
R4优选是氢或1～3个碳原子的烷基。
R2和R3优选地独立地选自氢、氨基或1～6个碳原子的烷基。更优选地，R2和R3独立地是氢或1～3个碳原子的烷基。
R5优选是氢、三氟甲基、五氟乙基或1～6个碳原子的烷基。更优选地，R5是氢、三氟甲基或1～3个碳原子的烷基。
Ar优选是苯基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基，每一个任选地被1～3个取代基所取代，该取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、酰胺基、2～6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基、2～6个碳原子的烷酰氧基、氨基、其中每个烷基具有1～6个碳原子的单或二烷基氨基、2～6个碳原子的烷酰氨基或1～6个碳原子的烷磺酰氨基。
本发明涉及苯并二噁烷甲胺的R和S立体异构体，及R和S立体异构体的混合物。在本申请中，如果未指明本发明化合物的绝对构象，那么本发明的产物名称意图包括单独的R和S对映异构体及二者的混合物。在本发明某些实施方案中，S对映异构体是优选的。
如果单个立体异构体是优选的，那么在某些实施方案中可基本上不含有相应的对映异构体或非对映异构体。由此，基本上不含有相应的对映异构体或非对映异构体的单个立体异构体指通过分离技术分离的化合物或被制备成不含有相应对映异构体或非对映异构体的化合物。本文中″基本上不含有″指化合物由明显占较大比例的一种立体异构体组成。在优选的实施方案中，化合物由至少约90wt.％的优选立体异构体组成。在本发明其他实施方案中，化合物由至少约99wt.％的优选立体异构体组成。优选的立体异构体可用本领域所属技术人员公知的任何方法从外消旋混合物或非对映异构体混合物中分离，包括高性能液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶或按本文所述方法制备。例如参见Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen，S.H等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents andOptical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，1972)。
本文中″烷基″指脂肪烃链，包括直链和支链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基指1～3个碳原子的烷基。
本文中″烷酰氨基″指基团R-C(＝O)-NH-，其中R是1～5个碳原子的烷基。
本文中″烷酰氧基″指基团R-C(＝O)-O-，其中R是1～5个碳原子的烷基。
本文中″烷磺酰氨基″指基团R-S(O)2-NH-，其中R是1～6个碳原子的烷基。
本文中″烷氧基″指基团R-O-，其中R是1～6个碳原子的烷基。
本文中″酰胺基″指基团NH2-C(＝O)-。
本文中″烷氧羰基″指基团R-O-C(＝O)-，其中R是1～5个碳原子的烷基。
本文中″卤素″指氯、溴、氟和碘。
药物可接受盐是衍生于有机和无机酸的那些：乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、苦杏仁酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和相似公知的可接受酸。
式I化合物的具体实例是：
(2S)-2-{[4-(3-氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(4-氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(二氢苯并[1，二噁烷并-5-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-8-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪基-1-甲基]-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-8-甲基-2-[4-(3-氟苯基)哌嗪基-1-甲基]-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-8-甲基-2-[(4-喹啉基-2-哌嗪基-1-)甲基]-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-8-甲基-2-{4-(6-硝基喹啉基-2-)哌嗪基-1-}甲基}-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-8-甲基-2-{4-(6-氯喹啉基-2-)哌嗪基-1-}甲基}-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
2-(4-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基}哌嗪基-1-)喹啉-6-腈；
(2S)-2-{[4-(1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(5-氟-1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-8-甲基-2-{[(2S)-2-甲基-4-喹啉基-2-哌嗪基-1-]甲基}-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
2-((3R)-3-甲基-4-{[(2S)]-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-}甲基)哌嗪基-1-)喹啉-6-腈；
(2S)-8-甲基-2-{[(2R)-2-甲基-4-喹啉基-2-哌嗪基-1-]甲基}-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-8-甲基-2-{[4-(2-萘基)哌嗪基-1-]甲基}-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-[4-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]哌嗪基-1-]喹啉-6-羧酸酰胺；
(2S)-2-[4-(2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基)-哌嗪基-1-]喹啉-6-腈；
(2S)-2-[4-(8-乙基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基]-哌嗪基-1-)喹啉-6-腈；
(2S)-2-[4-(2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊[a]萘基-8-甲基)-哌嗪基-1-]喹啉-6-腈；
(2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(6-甲氧基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
2-[4-(6-氟-喹啉基-2-)哌嗪基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(6-甲氧基喹啉基-2-)1，4-二氮杂环庚烷基-1-]甲基}8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
2-(4-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基}-1，4-二氮杂环庚烷基-1-)喹啉-6-腈；
(2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基-喹啉基-2-)1，4-二氮杂环庚烷基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
2-[4-(6-氟-喹啉基-2)-[1，二氮杂环庚烷基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
(2S)-2-{[4-(6-溴-喹啉基-2-)1，4-二氮杂环庚烷基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
8-甲基-2-(4-喹啉基-2-[1，二氮杂环庚烷基-1-甲基)-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；及
8-甲基-2-[4-(4-甲基-喹啉基-2)-[1，二氮杂环庚烷基-1-甲基]-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉；
及其药物可接受盐。
本发明化合物可根据下面的一般说明和具体实例制备。除非别有所指，所用变体如式I所示。具体而言(方案1)，如下所示，将适合取代的芳基哌嗪与适合取代的磺酸苯并二噁烷甲酯或卤化物在溶剂如二甲基亚砜中混合，并加热至50-100℃的温度达几小时。
                     方案1
适合方案1的芳基哌嗪在文献中被公开，或可由本领域所属技术人员制备。
适合方案1的甲苯磺酸2，3-二氢-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲酯(其中R2是氢(R是4-甲基苯基))可通过下面方案2所示的来制备。具体而言，适合取代的硝基愈创木酚(2)在适合碱如氢化钠存在下用烯丙基溴化物进行烷基化以制备(3)，然后用试剂如氢氧化钠进行脱甲基化。得到的4-硝基-2-烯丙基氧苯酚(4)在碱如氢化钠存在下用甲苯磺酸缩水甘油酯或表卤代醇进行烷基化以制备(5)，并在高沸点溶剂如三甲基苯或二甲苯中加热以使烯丙基重排及环化成二噁烷环。制得的伯醇(6)通过在叔胺存在下与p-甲苯磺酰氯反应转化成甲苯磺酸酯，或任选地通过与四溴化碳或四氯化碳及三苯基膦反应转化成卤化物。然后烯丙基侧链通过用催化的氯化双乙腈钯(II)在二氯甲烷或苯中回流处理来异构化制备(7)。用二氧化硒在二噁烷/水中回流进行烯丙基氧化得到邻硝基肉桂醛，其经过用铁在乙酸中还原而环化成甲苯磺酸2，3-二氢-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹啉-2-甲酯(8)。
Figure C0382167700171
                     方案2
甲苯磺酸2，3-二氢-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲酯(其中R2是烷基)可从上述的硝基烯烃以方案3所述的方式制备。重排的烯烃(7)相继用臭氧和叔胺或用四氧化锇和高碘酸钠处理得到邻硝基苯甲醛(9)。在Wittig(维蒂希)条件下用适合的三苯基磷叶立德酮缩合，得到邻硝基苯乙烯基酮(10)，其经过用铁在乙酸中还原而环化成相应的甲苯磺酸2，3-二氢-1，4-二噁烷并12，3-f]-喹啉-2-甲酯(11)。用上述适合取代的芳基哌嗪取代甲苯磺酸酯得到本发明的标题化合物。
Figure C0382167700172
                    方案3
在上面的Wittig过程中用磷酰基乙酸三甲酯代替三苯基磷叶立德酮，然后用氯化锡(II)还原硝基，并在酸中环化，得到本发明R2是羟基的化合物。在碱存在下用适合的烷基卤化物或甲苯磺酸酯烷基化这种羟基衍生物得到本发明R2是烷氧基的化合物。无机酸氯化物如磷酰氯或溴处理羟基衍生物得到本发明R2是卤素的化合物。在上面的Wittig过程中用氰基甲基膦酸二乙酯代替三苯基-磷叶立德酮，然后用氯化锡(II)还原硝基，并在酸中环化，得到本发明R2是氨基的化合物。
在方案3的Wittig化学中所用的邻硝基苯甲醛(9)任选地可按方案4制备。适合的单烯丙基化的儿茶酚(12)与上述的甲苯磺酸缩水甘油酯反应以制备(13)，并在三甲基苯中回流重排。通过用碳酸氢钠在乙醇中处理环化成苯并二噁烷甲醇，醇(14)转化成甲苯磺酸酯。通过用催化的氯化双乙腈钯在二氯甲烷中加流重排双键制得15，用上述的臭氧或四氧化饿/高碘酸钠裂解，得到的醛(16)用硝酸和氯化锡(IV)的混合物区域选择性地硝酸化以制备(9)。
Figure C0382167700181
                    方案4
本发明其中R1与2，3-二氢-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹啉的位6相连的化合物任选地根据方案5的Skraup喹啉合成的变体而制备。适合取代的甲苯磺酸苯并二噁烷甲基酯(17)在标准条件在溶剂如二氯乙烷中用硝酸硝化，通过在催化剂如硫化碳上的铂存在下用氢处理来还原得到的硝基化合物(18)。在盐酸和氧化剂如p-氯醌或萘醌存在下用丙烯醛处理得到的苯胺(19)得到相应的2，3-二氢-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹啉(20)。用上述适合取代的芳基哌嗪置换甲苯磺酸酯得到本发明的标题化合物。
Figure C0382167700191
                        方案5
按下述(方案6)制备本发明的2，3-二氢-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹唑啉基-2-甲胺。通过在适合碱如乙酸钠存在下用羟胺盐酸盐处理将相述的邻硝基苯甲醛(9)转化成肟(21)，通过用钯/碳氢化将硝基还原成胺。根据Ostrowski方法(Heterocycles，vol.43，No.2，p.389，1996)用适合的原酸酯回流处理环化成喹唑啉N-氧化物。用适合的还原剂如氢在Raney镍上将喹唑啉N-氧化物还原成喹唑啉(22)。任选地，在原酸酯中回流较长时间通过歧化反应直接得到还原的喹唑啉，通过柱色谱分离出甲苯磺酸2，3-二氢-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹唑啉-2-甲基酯。在某些高沸点溶剂如二甲基亚砜中用适合取代的芳基哌嗪置换甲苯磺酸酯或卤化物得到本发明的标题化合物。
Figure C0382167700201
                    方案6
可通过用下面方案7的方法从上述重排的烯烃任选地制备本发明的2，3-二氢-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹唑啉基-2-甲胺。通过在回流的乙酸乙酯中用适合的还原剂如氯化亚锡二水合物处理首先将硝基烯烃(7)还原成苯胺，用适合的酰基卤化物或酸酐酰化得到的胺。然后在过量高碘酸钠存在下用催化的四氧化锇裂解将烯烃(23)转化成醛(24)。通过用氨水处理酰胺基醛(24)直接环化成甲苯磺酸2，3-二氢-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹唑啉-2-甲基酯(22)或卤化物，如上所述在某些高沸点溶剂如二甲基亚砜中用适合取代的哌嗪置换甲苯磺酸酯或卤化物得到本发明的标题化合物。
Figure C0382167700202
                    方案7
按下面方案8所述的制备本发明的2，3-二氢-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹喔啉基-2-甲胺。用适合的氧化剂如三氧化铬(Jone氧化)或亚氯酸钠将上述的邻硝基苯甲醛(9)氧化成邻硝基苯甲酸(25)，在叔碱如二异丙基乙基胺存在下用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)将该酸转化成邻硝基苯胺(26)。用氢和钯/碳将得到的硝基苯胺还原成二胺(27)，用适合的二羰基化合物(例如乙二醛、2，3-丁二酮、3，4-己二酮)处理环化得到甲苯磺酸2，3-二氢-1，4-二噁烷并[2，3-f]喹喔啉-2-甲酯(28)。在某些高沸点溶剂如二甲基亚砜中用适合取代的芳基哌嗪置换甲苯磺酸酯得到本发明的标题化合物。
                        方案8
按下面方案9制备本发明的7，8-二氢[1，二噁烷并[2，3-g][1，苯并噁唑基-8-甲胺。通过Baeyer-Villager反应用间氯过氧化苯甲酸处理使方案7的邻酰胺基苯甲醛(24)转化成苯酚(29)，通过用适合的脱水剂如原酸酯或酸催化剂如对甲苯磺酸回流处理环化成7，8-二氢[1，二噁烷并[2，3-g][1，苯并噁唑(30)。在某些高沸点溶剂如二甲基亚砜中用适合取代的芳基哌嗪置换甲苯磺酸酯得到本发明的标题化合物。
Figure C0382167700221
                    方案9
任选地(方案10)，可用上述方案7中的氯化锡(II)还原硝基烯烃(7)，在通过用四氧化锇/高碘酸钠处理将烯烃裂解成醛(32)之前用适合的保护基如苄氧羰基(Cbz)进行保护，通过Baeyer-Villager过程使醛转化成苯酚(33)。通过用钯/碳和氢处理脱保护得到邻氨基苯酚(34)，通过用适合的原酸酯、羧酸或酸酐处理其可环化成7，8-二氢[1，二噁烷并[2，3-g][I，苯并噁唑(30)。通过用溴化氰或氯化氰或适合取代的氨基甲酰氯处理邻氨基苯酚得到本发明其中R是氨基的化合物。通过用羰基二咪唑处理邻氨基苯酚得到噁唑酮，通过用无机酸酐如磷酰氯或溴处理得到本发明其中R2是卤素的化合物。用上述适合取代的芳基哌嗪置换甲苯磺酸酯得到本发明的标题化合物。
Figure C0382167700222
                    方案10
本发明其中R1是氢和R2是烷基的化合物可根据下面的方案11最方便地制备。在碱如碳酸钠存在下用甲苯磺酸缩水甘油酯或表卤代醇区域选择性地烷基化适合的2′，3′，4′-三羟基酰基苯(35)，得到相应的7-酰基-8-羟基苯并二噁烷基-2-甲醇(36)。通过用羟胺盐酸盐和乙酸钠反应使酮转化成肟(37)后，在适合的二甲基链烷酸酰胺中用磷酰氯处理环化成噁唑(38)。在吡啶中用对甲苯磺酰氯处理使得到的7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊[a]萘-8-甲醇转化成甲苯磺酸酯(39)，用上述适合的芳基哌嗪处理得到本发明的标题化合物。
                        方案11
按下面方案12制备本发明的2，3-二氢-7H-[1，二噁烷并[2，3-e]吲哚。具体而言，在叔胺或吡啶存在下通过与对甲苯磺酰氯反应方案2中Claisen重排得到的伯醇(6)转化成甲苯磺酸酯(40)，或任选地通过与四溴化碳或四氯化碳及三苯基膦反应转化为卤化物。通过用臭氧在低温下处理、然后用叔碱如二异丙基乙基胺或三乙胺处理或用催化的四氧化锇和高碘酸钠处理使烯丙基侧链裂解成醛(41)。用氢和氧化铂还原硝基直接形成其中R5是氢的吲哚(42)。任选地，可用适合的烷基Grignard试剂或用三氟甲基三甲基硅烷在氟化铯存在下处理醛，然后用适合的氧化剂如氯铬酸吡啶鎓(PCC)或Swern试剂氧化成酮，再用氢和氧化铂还原得到其中R5是烷基或三氟甲基的吲哚。在某些高沸点溶剂如二甲基亚砜中用适合取代的芳基哌嗪置换甲苯磺酸酯得到本发明的标题化合物。
Figure C0382167700241
                    方案12
按下述(方案13)任选地制备本发明的2，3-二氢-7H-[1，二噁烷并[2，3-e]吲哚。在适合碱催化剂存在下用适合的硝基烷缩合邻硝基苯甲醛(9)，得到相应的o，β-二硝基苯乙烯(43)。氢和钯/碳还原两个硝基，同时环化形成吲哚(44)。用上述适合取代的芳基哌嗪置换甲苯磺酸酯得到本发明的标题化合物。
Figure C0382167700242
                    方案13
在另一个方法中，可根据方案14制备本发明的化合物。化合物I的合成包括步骤：在乙腈中用试剂如N-卤代琥珀酰亚胺卤化45开始，其中R1是1-6个碳原子的烷基，得到46(其中Hal是卤素如Br、Cl或I)。用Lewis酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、氯化铁或三甲基甲硅烷基碘化物在适合的溶剂如二氯甲烷中、或用强质子酸如HBr和HCl使46脱保护，得到盐47。用Amberlyst A-21树脂浆料在极性溶剂如乙醇或甲醇中中和得到游离碱47。用苄基或取代的苄基保护的缩水甘油醚(
Figure C0382167700251
其中R″是苄基、取代的苄基如4-溴苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-或4-硝基苄基、或4-甲氧基苄基)在适合的极性溶剂如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中在碱如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺存在下烷基化游离碱或盐47得到48。使用钯催化剂如三(二苄叉丙酮)合二钯、四(三苯基膦)合钯或乙酸钯及选自(±)BINAP及其分离的对映异构体、(±)Tol-BINAP及其分离的对映异构体的配体；1-1’-双(二苯基膦基)二茂铁、1，3-双(二苯基膦基)丙烷和1，2-双(二苯基膦基)乙烷在碱如NaH、LiH、KH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钛、碳酸铯、叔丁醇钾或磷酸钾存在下在适合的溶剂如甲苯，或任选地及铜催化剂如碘化铜在碱如NaH、LiH、KH存在下在适合的溶剂如甲苯中环化化合物48得到49。用Lewis酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、氯化铁、三甲基甲硅烷基碘化物在适合的溶剂如二氯甲烷中、或强质子酸如HBr和HCl或在还原裂解条件下使用Pd催化剂和氢转移试剂如氢、环己烯、甲基环己烯或甲酸铵使49脱保护得到50。可用芳基或烷基-磺酰氯如对甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、2-，3-或4-硝基苯磺酰氯、或2-或4-溴苯磺酰氯在碱如三乙胺或吡啶存在下在适合的溶剂如二氯甲烷、THF或甲苯中活化50的羟基部分得到51，其中R是磺酸酯如对甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯、2-，3-或4-硝基苯磺酸酯、或2-或4-溴苯磺酸酯。51与适合本发明的芳基哌嗪在碱如二异丙基乙基胺、碳酸钾或碳酸钠存在下在极性溶剂如THF、二噁烷、DMSO、DMF或DMA中的最后偶联得到式I的化合物。
Figure C0382167700261
                         方案14
使用与Cheetham等人(Neuropharmacol.32：737，1993)相似的方法确定本发明的化合物对血清素转运子的亲合力。使用分离结合的3H-帕罗西汀(paroxetine)的Tom Tech过滤装置和定量结合放射能的Wallac1205 Beta PLATE计数器确定在雄性大鼠前脑膜放置3H-帕罗西汀的化合物能力。对于标准临床抗抑郁剂确定的Ki′s对于氟西汀(fluoxetine)是1.96nM，对于盐酸丙咪嗪(imipramine)是14.2nM，对于zimelidine是67.6nM。已发现在大鼠前脑皮层中束缚的3H-帕罗西汀和3H-血清素吸收抑制间有强烈的关联性。
根据对Hall等人的方法的改进(J.Neurochem.44，1685(1985))，通过测试所保护的化合物在5HT1A血清素受体中放置[3H]8-OH-DPAT(二丙基氨基-萘满)的能力确定血清素5HT1A受体的较高亲合力，其利用人5HT1A受体稳定转染的CHO细胞。本发明化合物的5HT1A亲合力在下面记录为Ki′s。
通过使用相似于Lazareno和Birdsall(Br.J.Pharmacol.109：1120，1993)所用的35S-GTPγS束缚分析确定在5HT1A受体处的拮抗剂活性，其中确定测试化合物影响35S-GTPγS与含有克隆人5HT1A受体的膜的结合能力。激动剂使结合增强，而拮抗剂未产生增强，而是逆转了标准激动剂8-OH-DPAT的作用。测试化合物的最大抑制作用表示为Imax，而其能力定义为IC50。
在下面三个段落中说明三种标准实验测试过程的结果，如下：
  5-HT转运子亲合力   5HT1A受体亲合力   5HT1A功能
  化合物   Ki(nM)   Ki(nM)   IC50(nM)(Imax)
  实施例1   15.7   15.9   4564(100)
  实施例2   565   22.9   632(26)
  实施例3   76   1055？   nd
  实施例4   34％@1μM   95％@1μM   994(87)
  实施例5   35.5   80％@1μM   1715(84)
  实施例6   0％@1μM   81％@1μM   3938(37)
  实施例7   1.20   91％@1μM   557(71)
  实施例8   21.6   31.4   3107(100)
  实施例9
  实施例10   88.5   82.5   403(98)
  实施例11   85.5   18.2   345(84)
  实施例12   48.0   47.3   3002(100)
  实施例13   0.25   20.0   326(70)
  实施例14   0.65   214   74.7(58)
  实施例15   13.5   3.70   82.5(87)
  实施例16   266   28.5   ND
  实施例17   74.0   718   ND
  实施例18   16.0   40.3   ND
  实施例19   123   167   3000(90)
  实施例20   688   2.85   82.8(92)
  实施例21   32.8   5.53   867(83.5)
  实施例22   19.8   53.2   4539(76)
  实施例23   56％@1μM   7.21   129(71)
  实施例24   310   7.27   57(58)
  实施例25   67   4.74   EC50＝1135(Emax＝67)
  实施例26   407   25.1   EC50＝700(Emax＝64)
  实施例27   101   17.15   2412(82)
  实施例29   200   1.26   1325(100)
  实施例33   7.30   1.75   316(92)
  实施例34   1.09   2.04
与抗抑郁剂氟西汀、帕罗西汀和舍曲林(sertraline)相同，本发明的化合物具有潜在阻断再吸收脑神经传递素血清素的能力。从而它们可用于治疗通常通过给药选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)抗抑郁剂而治疗的疾病，如抑郁症(包括但不限于重郁症、儿童抑郁症和精神抑郁症)、焦虑症、恐慌症、创伤后压力症、经前焦躁症(也称为经前综合症)、注意力不足紊乱症(过动及非过动)、强迫症(包括但不限于拔毛症)、强迫神经症(包括但不限于孤独症)、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、饮食失调症如厌食症和暴食症、血管收缩症、可卡因和酒精中毒、性功能障碍(包括但不限于早泄)、失禁(包括但不限于大便失禁、急迫性尿失禁、满溢性尿失禁、被动性尿失禁、逆流性尿失禁、应力性尿失禁、排尿失禁和尿失禁)、疼痛(包括但不限于偏头痛、慢性背痛、幻肢痛、神经痛如糖尿病性神经病和疱疹性神经病)及相关疾病。此外，本发明的化合物对大脑5HT1A血清素受体有强大的亲合力及拮抗活性。使用药物混合物(例如氟西汀和心得乐)的最近临床实验表明对治疗组合的SSRI活性和5HT1A拮抗性的抗抑郁功效的更快速发作(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas等人，1996；M.B.Tome等人，1997)。因此，本发明的化合物对于治疗抑郁症是极有趣和有用的。
因此，本发明提供治疗、预防、抑制或减轻哺乳动物中上述每一种病症的方法，优选是人，该方法包括向需要的哺乳动物提供药物有效量的本发明的化合物。
本发明也包括用于治疗或控制中枢神经系统的疾病或健康状况的药物组合物，其包括至少一种式I的化合物、其混合物、或其药物盐和药物可接受载体。根据可接受的制药过程制备这种组合物，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th edition，ed.Alfonso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)所公开的。药物可接受载体是与制剂中的其他成分相容并且是生物可接受的那些。
本发明的化合物可通过口服或肠胃外给药，可以纯物或与常规药物载体混合物的形式给药。适合的固体载体可以包括一种或多种物质，其可用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑动剂、压缩助剂、结合剂、片剂崩解剂或封囊材料。在粉末时，载体是精细分散的固体，其可与精细分散的活性成分混合。在片剂时，活性成分与具有适合比例的压缩性能的载体混合，并压缩成所需的形状和尺寸。粉末和片剂优选含有达到99％的活性成分。适合的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、云母、糖、乳糖、环糊精、淀粉、凝胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、药酒。f本发明的活性成分可溶解或悬浮在药物可接受液体载体中，如水、有机溶剂、二者混合物或药物可接受油或脂肪中。液体载体可含有其他适合的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服或肠胃外给药的液体载体的适合实例包括水(特别是含有上述添加剂的水，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括单元醇和多元醇，例如乙二醇)和其衍生物，及油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外给药而言，载体也可以是油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。消毒的液体载体被用于肠胃外给药的消毒液体形式的组合物中。
消毒溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过例如肌肉内、腹腔内或皮下注射给药。消毒溶液也可通过静脉给药。口服给药可以是液体或固体组合物形式。
优选地，药物组合物是单位剂量形成，如片剂、药丸、粉末、溶液、悬浮液、乳液、颗粒或栓剂。在这种形式时，组合物可再分成含有适合量的活性成分的单位剂量；单位剂量形式可以是包装的组合物，例中包装的粉末、小瓶、安瓿、再装填的注射器或含有液体的小袋。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，也可以是包装形式的任何适合量的组合物。
提供给患者的量根据给药的物质、给药目的如预防或治疗、给药方式等变化。在治疗应用时，本发明化合物给药至已患有病症的患者的量足以治愈或至少部分减轻疾病的症状和其并发症。足以实现此目的的量被定义为“治疗有效剂量”。在治疗特定病例中所用的剂量必须由主治医生主观确定。涉及的变量包括患者的情况、大小、年龄和反应方式。通常，起始剂量约为5mg/天，并逐渐增大至日剂量约为150mg/天，以在人体中提供所需的剂量水平。
本文中″提供″指直接给予本发明的化合物或组合物，或给予在体内形成等效量的活性化合物的前药、衍生物或类似物。
本发明包括式I和Ia化合物的前药。本文中前药指在体内通过代谢作用(例如水解)转化成式I的化合物的化合物。各种形式的前药在本领域是公知的，例如公开于Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(Ed.)，Methods in Enzymology，Vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人，(Ed).Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and development，Chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard等人，Joumal of Drug DeliverReviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285et Seq.(1988)；及Higuchi和stella(eds.)Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems，American Chemical Society(1975)。
下面的实施例阐明了本发明代表性化合物的制备。
中间体1
5-溴-6-甲氧基-2-甲基喹啉
将6-甲氧基-2-甲基喹啉(177g，1.02mol)的乙腈(1.77L)溶液冷却至0-3℃，然后保持相同温度下在30分钟内分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(200g，1.12mol)。将得到的棕色浆料升温至环境温度，再搅拌6小时。然后反应用10％NaHSO3溶液(211mL)猝灭。反应混合物浓缩至体积为600mL，然后缓慢倒入0.1N NaOH(2.5L)中。
浆料(pH＝9)在室温下搅拌1小时，然后过滤，用水洗涤(2×1L)，在在真空炉中干燥，得到253g(98.6％)的标题化合物，棕色固体：Rf＝0.39(3∶7)EtOAc∶庚烷；1H NMR(DMSO)δ8.30(d，J＝6.5Hz，1H)，7.98(d，J＝6.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.0Hz，1H)，7.47(d，J＝6.5Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.66(s，3H)。
元素分析：C11H10NOBr
计算值：C，52.40；H，3.97；N，5.56
实验值：C，52.13；H，3.94；N，5.61
中间体2
5-溴-2-甲基-6-羟基喹啉氢溴酸盐
将5-溴-2-甲基-6-甲氧基喹啉(30g，0.12mol)在48％HBr(135mL)中的混合物加热至回流7小时，在1小时内然后冷却至5℃，得到棕色粘稠浆料。将浆料在0-5℃下11010搅拌001小时，然后过滤，用EtOAc洗涤(2×50mL)，在真空炉中干燥，得到34.9g(92％)的标题化合物，棕色固体：1H NMR(DMSO)δ8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，2.64(s，3H)；13C NMR(DMSO)δ155.7，152.0，142.8，133.3，128.9，126.4，123.3，121.2，103.3，24.1。
中间体3
5-溴-2-甲基-6-羟基喹啉
将5-溴-2-甲基-6-羟基喹啉的氢溴酸盐(3.4g，10.5mmol)和Amberlyst A-21离子交换树脂(1.7g，用MeOH预洗涤，然后在炉中干燥)在MeOH(35mL)中的浆料在室温下搅拌3小时。然后过滤混合物，真空浓缩，得到2.5g(100％)的黄色固体：Rf＝0.36(1∶1)EtOAc∶庚烷；1H NMR(DMSO)δ8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.47(t，J＝9.1Hz，2H)，2.66(s，3H)。
中间体4
(2S)-1-(苄氧基)-3-[(5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基-2-丙醇
将5-溴-2-甲基-6-羟基喹啉(30.1g，126mmol)、(R)-苄基缩水甘油醚(24.9g，152mmol)和三乙胺(17.4g，172mmol)的DMA(200mL)溶液在95-98℃的油浴中加热2天。冷却溶液，搅拌下倒入水(300mL)中。过滤形成的棕褐色沉淀物，用水洗涤(100mL)，在真空炉中干燥，得到37g(73％)的标题化合物，棕褐色固体：Rf＝0.35(EtOAc)；1H NMR(DMSO)δ8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(d，J＝9.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25-7.36(m，5H)，5.28(d，J＝5.1Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.22-4.29(m，2H)，4.08-4.15(m，1H)，3.61-3.73(m，2H)，2.66(s，3H)；[α]D＝+6.2°(c＝1，CH3OH)。
元素分析：C20H20BrNO3
计算值：C，59.66；H，4.97；N，3.48
实验值：C，59.43；H，4.97；N，3.55
中间体5
(2S)-2[(苄氧基)甲基]-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将(2S)-1-(苄氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基]氧]-2-丙醇(10g，24.9mmol)、磷酸钾(11.4g，50mmol)、Pd(OAc)2(280mg，1.25mmol)和外消旋BINAP(1.55g，2.49mmol)的甲苯(50mL)溶液在100-102℃的油浴中加热3天。将溶液冷却至室温，然后加入EtOAc(50mL)和水(50mL)。用硅藻土床过滤反应混合物。分离两层。水层用EtOAc(30mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到8g(100％)粗产物，棕色浆状物。粗产物在纯化前进行脱苄基作用。在SiO2上纯化粗混合物样品，用(3∶1)己烷∶EtOAc洗脱得到标题化合物，黄色油，经静置固化：Rf＝0.5(EtOAc)；1H NMR(DMSO)δ8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.27-7.38(m，7H)；[α]D＝+7.9°(c＝1.2，CHCl3)。
元素分析：C20H19NO3
计算值：C，74.68；H，5.91；N，4.36
实验值：C，74.48；H，6.03；N，4.14
中间体6
[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲醇
向(2S)-2[(苄氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉(0.16g，0.5mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入环己烯(0.5mL)，然后加入10％Pd/C(0.016g，10mol％)。混合物在N2中加热回流18小时，然后冷却，过滤。用甲醇冲洗催化剂，真空浓缩滤液，得到0.113g(98％)的标题醇，白色固体：1H NMR(CD3OD)δ8.46(m，1H)，7.47(m，1H)，738-731(m，2H)，4.40(m，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，3.91(m，2H)，2.68(s，3H)。
中间体7
4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯
将[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲醇(4.0g，17.3mmol)、对溴苯磺酰氯(4.86g，19.0mmol)、二甲基氨基吡啶(20mg，0.16mmol)和三乙胺(3.62mL，25.8mmol)的甲苯(40mL)溶液在60℃搅拌6小时。反应混合物冷却至室温，然后加入水(20mL)。30分钟后，分离两层。用8％NaHCO3(20mL)和H2O(20mL)萃取有机层，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。将得到的固体溶解在80℃的异丙醇(50mL)和甲苯(10mL)中，1小时内冷却至室温，然后过滤，用(5∶1)的IPA∶甲苯(2×5mL)洗涤，在真空炉中干燥，得到5.99g(76.9％)的标题化合物，白色固体：13C NMR(CDCl3)δ157.9，144.3，138.1，134.7，132.9，129.7，129.6，129.0，122.4，121.7，121.3，118.8，70.7，67.6，64.5，25.4。
中间体8
4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯
将[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲醇(0.13g，0.57mmol)、甲苯磺酰氯(0.16g，0.82mmol)和三乙胺(0.65mL，4.7mmol)的CH2Cl2(8mL)的溶液在室温下搅拌18小时。加入CHCl3(30mL)和H2O(30mL)。分离两层。水层用CHCl3(20mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。在SiO2上纯化，用(1∶1)己烷∶EtOAc洗脱，得到0.19g(88％)的标题化合物，棕色浆状物：mp 115-117℃；1HNMR(CDCl3)δ8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.60(m，4H)，4.5-4.6(m，1H)，4.2-4.4(m，3H)，4.1-4.2(m，1H)，2.70(s，3H)，2.39(s，3H)；13C NMR(DMSO)δ156.9，145.4，143.6，137.9，134.7，132.2，130.4，128.7，128.0，121.8，121.6，121.3，121.3，118.3，70.9，68.6，64.1，60.1，24.9，21.4，21.1，14.4。
实施例1
(2S)-2-{[4-(3-氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(647mg，1.44mmol)、3-氯苯基-哌嗪盐酸盐(1.0g，4.3mmol)和二异丙基乙基胺(0.75mL，4.3mmol)在无水DMSO(6mL)中的混合物在50℃下加热过夜。冷却反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机层，用盐水(3×30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。在硅胶上快速色谱(5％MeOH/CH2Cl2)，得到280mg(68％)的目标产物，浅褐色固体：mp 110-112℃；MS(ESI)m/z nnn[M+H]+。
元素分析：C23H24ClN3O2·0.2H2O
计算值：C，66.81；H，5.95；N，10.16
实验值：C，66.68；H，6.02；N，10.20
实施例2
(2S)-2-{[4-(4-氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
向4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(577mg，1.28mmol)和4-氯苯基哌嗪二盐酸盐(1.03g，3.81mmol)在无水DMSO(10mL)中的混合物加入N，N-二异丙基乙基胺(1.33mL，3.81mmol)。将反应混合物在75℃下加热过夜。冷却反应混合物，用饱和碳酸氢钠水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。在硅胶上快速色谱(50％己烷/EtOAc)，得到260mg(15％)的标题化合物，棕褐色固体：MS EI m/z410.09[M+H]+。
元素分析：C23H24ClN3O2·0.67H2O·0.13C4H8O2
计算值：C，65.18；H，6.13；N，9.69
实验值：C，65.56；H，6.09；N，9.29
实施例3
(2S)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-1，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
在3mL DMSO中混合4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(0.41g，1.1mmol)和1-(3，4-二氯苯基)-哌嗪(0.26g，1.1mmol)。在氮气中于100℃下搅拌该溶液5.5小时。反应冷却至室温。减压蒸发溶剂。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液间分配残渣。有机相用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到0.61g油。使用梯度乙酸乙酯和己烷在硅胶上柱色谱粗残渣，得到0.17g标题化合物，黄色油。在EtOH中溶解，加入富马酸(0.05g，0.4mmol)。过滤得到0.100g标题化合物，棕褐色固体：mp 140-144℃；MS(ESI)m/z444[M+H]+。
元素分析：C23H23Cl2N3O2·0.5C4H4O4·0.75H2O
计算值：C，58.20；H，5.18；N，8.14
实验值：C，58.35；H，5.01；N，7.75
实施例4
(2S)-2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(783mg，1.74mmol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.0g，5.22mmol)在无水DMSO(10mL)中的混合物在70℃下加热过夜。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭反应，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。在硅胶上快速色谱(50％EtOAc/己烷)，得到420mg(60％)的目标产物，白色泡沫：mp 44-47℃；MS(ESI)m/z 406[M+H]+。
元素分析：C24H27N3O3·0.22H2O·0.06C4H8O2
计算值：C，70.20；H，6.79；N，10.13
实验值：C，70.51；H，6.87；N，9.73
实施例5
(2S)-2-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(702mg，1.56mmol)和3-甲氧基苯基哌嗪(890mg，4.63mmol)在无水DMSO(10mL)中的混合物在65℃下加热过夜。冷却反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。在硅胶上快速色谱(50％EtOAc/己烷)，得到560mg(88％)的目标产物，白色固体：mp 90-91℃；MS(ESI)m/z 406[M+H]+。
元素分析：C24H27N3O3·0.72H2O
计算值：C，68.89；H，6.85；N，10.04
实验值：C，68.51；H，6.79；N，9.87
实施例6
(2S)-2-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基-1-)甲基)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
使用4-甲氧基苯基哌嗪(880mg，4.58mmol)和742mg(1.65mmol)的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯按实施例5所述的制备该化合物，得到560mg(84％)的标题化合物，白色固体：mp 164-165℃；MS(ESI)m/z 406[M+H]+。
元素分析：C24H27N3O3
计算值：C，71.09；H，6.71；N，10.36
实验值：C，70.87；H，6.81；N，10.29
实施例7
(2S)-2-{[4-(二氢苯并[1，二噁烷基-5-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
使用1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-5-)哌嗪(710mg，3.22mmol)和534mg(1.19mmol)的4-溴-苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯按实施例5所述的制备该化合物，得到480mg(93％)的标题化合物，黄色油。使用0.9eq的富马酸生成富马酸盐，得到302mg浅褐色固体：mp 154-155℃；MS(ESI)m/z 434.16[M+H]+。
元素分析：C25H27N3O4·0.5C4H4O4·0.72H2O
计算值：C，64.28；H，6.08；N，8.33
实验值：C，63.89；H，5.97；N，8.06
实施例8
(2S)-8-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪基-1-甲基]-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(652mg，1.45mmol)和3-三氟甲基哌嗪(0.82mL，4.34mmol)在无水DMSO(5mL)中的混合物在50℃加热2天。冷却反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机层，用盐水(3×30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。在硅胶上快速色谱(70％EtOAc/己烷)，得到580mg(90％)的标题化合物，白色固体：mp 123-124℃；MS EI m/z 444.13[M+H]+。
元素分析：C24H24F3N3O2
计算值：C，65.00；H，5.45；N，9.48
实验值：C，64.99；H，5.52；N，9.39
实施例9
(2S)-8-甲基-2-[4-(3-氟苯基)哌嗪基-1-甲基]-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
使用在10mL DMSO中的1-(3-氟苯基)-哌嗪(1.35g，7.49mmol)和1.12g(2.5mmol)的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯按实施例8所述的制备该化合物，得到0.95g(97％)的标题化合物，橙棕色固体：mp 133-135℃；MS(ESI)m/z 394[M+H]+。
元素分析：C23H24FN3O2
计算值：C，70.21；H，6.15；N，10.68
实验值：C，70.24；H，6.24；N，10.65
实施例10
(2S)-2-{[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基-1-]甲基-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将1-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪(1.13g，5.94mmol)和4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(871mg，1.93mmol)在无水DMSO(10mL)中的混合物在70℃下加热过夜。反应用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。在硅胶上快速色谱(50％EtOAc/己烷)，得到700mg(90％)的标题化合物，白色固体：mp 112-113℃；MS(ESI)m/z 404[M+H]+。
元素分析：C25H29N3O2
计算值：C，74.41；H，7.24；N，10.41
实验值：C，73.98；H，7.15；N，10.34
实施例11
(2S)-2-{[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
使用1-(3，4-二甲基苯基)-哌嗪(1.01g，5.33mmol)和804mg(1.79mmol)的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯按实施例10所述的制备该化合物，得到404mg(68％)的标题化合物，白色泡沫：mp 118-120℃；MS(ESI)m/z 404[M+H]+。
元素分析：C25H29N3O2
计算值：C，74.41；H，7.24；N，10.41
实验值：C，74.19；H，7.05；N，10.29
实施例12
(2S)-8-甲基-2-[(4-喹啉基-2-哌嗪基-1-)甲基]-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(0.34g，0.75mmol)、2-(1-哌嗪基)喹啉(0.46g，1.38mmol)和0.34mL三乙胺(0.34mL，2.4mmol)在二甲基亚砜(30mL)中的溶液在氮气中于90℃下加热12小时。冷却反应混合物，倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机层用水洗涤(3×150mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空除溶剂。在硅胶上快速色谱(1/44/55甲醇/乙酸乙酯/己烷)，得到0.15g(21％)的浅棕色油。将油溶解在乙酸乙酯中，使用过量的盐酸醚液制得其盐酸盐，得到0.07g的橙棕色固体：mp 237-243℃。
元素分析：C26H26FN4O2·0.50H2O·4.0HCl
计算值：C，53.72；H，5.37；N，9.64
实验值：C，54.04；H，5.82；N，9.84
实施例13
(2S)-8-甲基-2-{4-(6-硝基喹啉基-2-)哌嗪基-1-}甲基}-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(0.44g，0.97mmol)、6-硝基-2-哌嗪基-1-喹啉(0.3g，1.2mmol)和三乙胺(0.2mL，1.9mmol)在二甲基亚砜(40mL)中的溶液在氮气中于90℃下加热12小时。反应混合物倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机层用水洗涤(3×150mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空除溶剂。粗油在硅胶上经柱色谱(2.5％甲醇-乙酸乙酯)。真空浓缩含产物馏份，得到0.22g(48％)的标题化合物，橙色泡沫。在乙酸乙酯中制备盐酸盐，黄色固体：mp：200℃(分解)。
元素分析：C26H25N5O4·2.75HCl
计算值：C，54.62；H，4.89；N，12.25
实验值：C，54.97；H，4.91；N，12.38
实施例14
(2S)-8-甲基-2-(4-(6-氯喹啉基-2-)哌嗪基-1-L甲基)-2，3-二氢[1，二噁烷并R2，3-f]喹啉
使用6-氯-2-哌嗪基-1-喹啉(0.60g，2.42mmol)、0.55g(1.2mmol)的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯和0.34mL(2.4mmol)的三乙胺在二甲基亚砜(36mL)中按实施例13所述的制备该化合物，色谱后得到0.38g(69％)的浅黄色油。将油溶解在乙酸乙酯中，使用过量的盐酸醚液制得其盐酸盐，得到0.08g的橙色晶体：m.p.209-218℃。
元素分析：C26H25ClN4O2·0.50H2O·4.0HCl·0.05C4H8O2
计算值：C，47.30；H，5.36；N，8.42
实验值：C，47.67；H，5.43；N，8.93
实施例15
2-(4-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基}哌嗪基-1-)喹啉-6-腈
使用6-氰基-2-哌嗪基-1-喹啉(0.30g，1.26mmol)、0.28g(0.63mmol)的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯和0.18mL(1.3mmol)的三乙胺在二甲基亚砜(36mL)中按实施例13所述的制备该化合物，色谱后得到0.38g(％)的无色油。将油溶解在乙酸乙酯中，使用过量的盐酸醚液制得其盐酸盐，得到0.04g的浅灰色粉末：m.p.213-241℃。
元素分析：C27H25N5O2·3.0HCl·0.25H2O·0.30C4H8O2
计算值：C，57.23；H，5.26；N，11.83
实验值：C，57.11；H，5.66；N，11.66
实施例16
(2S)-2-{[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
步骤1：向TiCl4(1M CH2Cl2溶液，32mL)和7-甲氧基-苯并呋喃-3-酮(5.0g，30.5mmol)的二氯甲烷(200mL)的-10℃搅拌溶液中，缓慢加入羧酸乙基-1-哌嗪酯(18.96g，120mmol)。加毕后，将反应混合物升至室温，缓慢回流24小时。冷却至室温后，反应用2N HCl水溶液猝灭。分离有机层，水层用氯仿萃取。合并有机层，用水充分洗涤，用无水MgSO4干燥，然后过滤，浓缩。棕色残渣用乙醚研磨，分离棕色固体，过滤，空气干燥。产物足够纯，可不经进一步纯化用于下一步。产量：8.3g，(90％)；Mp 121℃；MS(ESI)m/z 305[M+H]+。
步骤2：将步骤1得到的4-(7-甲氧基-苯并呋喃基-3-)哌嗪-1-羧酸乙基酯(7.0g，23mmol)溶解在95％乙醇中，加入3N NaOH水溶液(25mL)。反应混合物回流24小时。然后，浓缩反应混合物，用氯仿萃取。合并有机层，用盐水充分洗涤，然后用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。棕色油足够纯，可不经进一步纯化用于下一步。产量：5.0g(93％)；MS(ESI)m/z 233[M+H]+。
步骤3：将步骤2的1-(7-甲氧基-苯并呋喃基-3-)哌嗪(232mg，1mmol)和4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(385mg，1mmol)和二异丙基乙基胺(5mL，过量)的混合物在120℃下加热24小时。然后，反应混合物倒入水中，用氯仿萃取。合并有机层，用充分洗涤水，然后用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。在SiO2上快速色谱(50％乙酸乙酯/己烷，90％乙酸乙酯/己烷)，得到89mg(20％)的标题化合物，黄色海绵状固体：mp 56℃；MS(ESI)m/z 446[M+H]；1H NMR(CDCl3)：δ8.27(d，1H)，7.64(d，1H)，7.3-7.1(m，5H)，6.9(d，1H)，4.55-4.40(m，2H)，4.1-4.2(m，1H)，4.0(s，3H)，3.5(t，1H)，3.2-3.2(m，4H)，2.9-2.7(m，5H)，2.7(s，3H)。
实施例17
(2S)-2-{[4-(5-氟-1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
步骤1：按实施例16的步骤1进行操作，从5-氟-苯并呋喃-3-酮(3.0g，19.7mmol)、TiCl4(1M CH2Cl2溶液，7.0mL)和羧酸乙基-1-哌嗪酯(3.9g，25mmol)制备4-(5-氟-苯并呋喃基-3-)哌嗪-1-羧酸乙基酯。产量：3.5g(60％)的棕色油：MS(ESI)m/z 293[M+H]+。
步骤2：按实施例16的步骤2进行操作，从4-(5-氟-苯并呋喃基-3-)哌嗪-1-羧酸乙基酯(3.0g，10.2mmol)和3N NaOH水溶液(25mL)制备1-(5-氟-苯并呋喃基-3-)派嗪。产量：800mg(35％)的棕色油：MS(ESI)m/z 221[M+H]+。
步骤3：按实施例16的步骤3进行操作，从1-(5-氟-苯并呋喃基-3-)哌嗪(220mg，1mmol)和4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(385mg，1mmol)制备(2S)-2-{[4-(5-氟-1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并-[2，3-f]喹啉。用硅胶柱色谱纯化产物(80％乙酸乙酯/己烷)。通过在10％甲醇HCl中溶解游离碱制备HCl盐，得到绿色固体。产量：160mg(36％)；MS(ESI)m/z 434[M+H]+；1H NMR(d6-DMSO)：δ11.97(bs，1H)，9.3(bs，1H)，8.0-8.5(M，7H)，7.2(t，1H)，5.2(bs，1H)，4.6-3-0(复合多重谱线，12H)，2.9(s，3H)。
实施例18
(2S)-2-{[4-(1-苯并呋喃基-3-)1-哌唪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
步骤1：按实施例16的步骤1进行操作，从苯并呋喃-3-酮(10.0g，74.6mmol)、TiCl4(1M CH2Cl2溶液，60mL)和羧酸乙基-1-哌嗪酯(48g，303mmol)制备4-(苯并呋喃基-3-)哌嗪-1-羧酸乙基酯。产量：16g(78％)的棕色油；MS(ESI)m/z 275[M+H]+。
步骤2：按实施例16的步骤2进行操作，从4-(苯并呋喃基-3-)哌嗪-1-羧酸乙基酯(15.0g，54.7mmol)和3N NaOH水溶液(50mL)制备1-(苯并呋喃基-3-)哌嗪。产量：6.0g(54％)的棕色油：MS(ESI)m/z 203[M+H]+。
步骤3：按实施例16的步骤3进行操作，从1-(苯并呋喃基-3-)哌嗪(404mg，2mmol)和4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(770mg，2mmol)制备(2S)-2-{[4-(1-苯并呋喃基-3-)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉。用硅胶色谱纯化产物(60％乙酸乙酯/己烷)。产量：150mg(18％)；MS(ESI)m/z 416[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ8.3(d，1H)，7.2-7.9(m，8H)，4.5-4.7(m，2H)，4.1(m，1H)，3.3-2.7(m，1OH)，2.6(s，3H)。
实施例19
(2S)-8-甲基-2-{[(2S)-2-甲基-4-喹啉基-2-哌嗪基-1-]甲基}-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(0.165g，0.367mmol)和(S)-2-(3-甲基-哌嗪基-1-)喹啉(250mg，1.10mmol)在无水二甲基亚砜(4mL)中的混合物在50℃下加热过夜。冷却反应，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。在硅胶上快速色谱(2/2/96甲醇/甲醇中的2M氨水/二氯甲烷)，得到100mg(62％)的标题化合物，白色固体：mp 141-144℃；MS(ES)m/z 441[M+H]+；[α]D-36.5(c 1.0，DMSO)。
元素分析：C27H28N4O2·0.2H2O
计算值：C，73.02；H，6.45；N，12.61
实验值：C，72.91；H，6.74；N，12.52
实施例20
2-((3R)-3-甲基-4-{[(2S)]-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-}甲基)哌嗪基-1-)喹啉-6-腈
将4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(476mg，1.06mmol)和(R)-2-(3-甲基-哌嗪基-1-)喹啉-6-腈(800mg，3.17mmol)在无水二甲基亚砜(11mL)中的混合物在50℃下加热过夜。冷却反应，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，用盐水(70mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。在硅胶上快速色谱(90/5/5乙酸乙酯/己烷/三乙胺)，得到330mg(67％)的标题化合物，浅黄色稳定泡沫：MS(ES)m/z 466[M+H]+；[α]D-34.0°(c 1.0，DMSO)。
元素分析：C28H27N5O2·0.4H2O
计算值：C，71.14；H，5.93；N，14.81
实验值：C，71.00；H，5.79；N，14.59
实施例21
(2S)-8-甲基-2-{[(2R)-2-甲基-4-喹啉基-2-哌嗪基-1-]甲基)-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(238mg，0.528mmol)和(R)-2-(3-甲基-哌嗪基-1-)喹啉(350mg，1.58mmol)在无水二甲基亚砜(6mL)中的混合物在50℃下加热过夜。冷却反应，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。在硅胶上快速色谱(2/2/96甲醇/甲醇中的2M氨水/二氯甲烷)，得到110mg(47％)的标题化合物，白色固体：mp 78-82℃；MS(ES)m/z 441[M+H]+；[α]D-33.0°(c1.0，DMSO)
元素分析：C27H28N4O2·0.3H2O
计算值：C，72.72；H，6.46；N，12.56
实验值：C，72.77；H，6.40；N，12.29
实施例22
(2S)-8-甲基-2-{[4-(2-萘基)哌嗪基-1-]甲基}-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(2.73g，6.06mmol)和1-萘基-2-哌嗪(3.86g，18.2mmol)在无水二甲基亚砜(60mL)中的混合物在50℃下加热过夜。冷却反应，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)稀释，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机层，用盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。在硅胶上快速色谱(2/2/95甲醇/氢氧化铵/二氯甲烷)，不能得到纯产物。在硅胶上再次色谱(90/5/5乙酸乙酯/己烷/三乙胺)，得到1.80g(69％)的标题化合物，浅褐色固体：mg 134-137℃；MS(ES)m/z 426[M+H]+。
元素分析：C27H27N3O2·0.1H2O
计算值：C，75.89；H，6.42；N，9.83
实验值：C，75.69；H，6.68；N，9.96
中间体
2-哌嗪基-1-喹啉-6-羧酸酰胺
向6-氰基-2-哌嗪基-1-喹啉(0.82g，3.5mmol)和碳酸钾(0.17g，12.1mmol)的二甲基亚砜(10mL)的0℃溶液中加入过氧化氢(30％，1.3mL)。混合物在0℃下搅拌4小时，然后用饱和亚硫酸氢钠/碳酸氢钠溶液猝灭。混合物用二氯甲烷萃取。真空除溶剂。混合物吸附在硅胶上，在硅胶上色谱(20/2/78甲醇/氢氧化铵/乙酸乙酯)。真空浓缩含产物馏份，得到0.67g的浅黄色油。将油溶解在乙酸乙酯中，用过量盐酸醚液处理，得到盐酸盐，白色固体：mp 295-298℃。
元素分析：C14H16N4O·1.5HCl·0.25H2O
计算值：C，53.30；H，5.75；N，17.76
实验值：C，53.09；H，5.67；N，18.00
实施例23
(2S)-2-[4-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]哌嗪基-1-]喹啉-6-羧酸酰胺
将(2R)-4-溴苯磺酸2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基酯(0.56g，1.2mmol)和三乙胺(0.26mL，1.9mmol)在20mL二甲基亚砜中的溶液在氮气中于90℃下加热18小时。混合物用1N氢氧化钠水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤。真空除溶剂。然后混合物吸附在硅胶上，在硅胶上色谱(10/1/89甲醇/氢氧化铵/乙酸乙酯)。真空浓缩含产物馏份，得到0.25g的无色油。将油溶解在乙酸乙酯中，用过量盐酸醚液处理，得到0.25g的盐酸盐，黄色固体：m.p.在290℃分解。
元素分析：C27H27N5O3·2HCl·H2O
计算值：C，57.86；H，5.58；N，12.50
实验值：C，57.64；H，5.60；N，12.14
实施例24
(2S)-2-[4-(2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基)-哌嗪基-1-]喹啉-6-腈
将(2R)-甲苯-4-磺酸2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基酯(0.49g，1.4mmol)、6-氰基-2-哌嗪基-1-喹啉(0.32g，1.6mmol)和三乙胺(0.28mL，2.0mmol)在20mL二甲基亚砜中的溶液在氮气中于90℃下加热18小时。混合物用1N氢氧化钠水溶液猝灭，用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤。真空除溶剂。混合物吸附在硅胶上，在硅胶上色谱(2/54/44甲醇/乙酸乙酯/己烷)。真空浓缩含产物馏份，得到0.33g的无色油。将油溶解在乙酸乙酯中，用过量盐酸醚液处理，得到0.24g的盐酸盐，黄色固体：mp在分解205℃。
元素分析：C26H23N5O2·3HCl·2H2O
计算值：C，53.57；H，5.19；N，12.01
实验值：C，53.29；H，5.13；N，11.72
实施例25
(2S)-2-[4-(8-乙基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基)-哌嗪基-1-]喹啉-6-腈
将(2R)-甲苯-4-磺酸8-乙基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基酯(0.4g，1.0mmol)、6-氰基-2-哌嗪基-1-喹啉(0.24g，1.0mmol)和三乙胺(0.218mL，1.5mmol)在20mL二甲基亚砜中的溶液在氮气中于90℃下加热18小时。混合物用1N氢氧化钠水溶液猝灭，用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤。真空除溶剂。混合物吸附在硅胶上，在硅胶上色谱(2/54/44甲醇/乙酸乙酯/己烷)。真空浓缩含产物馏份，得到0.11g的透明油。将油溶解在乙酸乙酯中，用过量盐酸醚液处理，得到0.12g的盐酸盐，黄色固体：m.p.在分解184℃。
元素分析：C28H27N5O2·3HCl·2H2O·0.5C4H8O2
计算值：C，55.01；H，5.85；N，10.69
实验值：C，55.16；H，5.45；N，10.77
实施例26
(2S)-2-[4-(2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊[a]萘基-8-甲基)-哌嗪基-1-]喹啉-6-腈
将(2R)-甲苯-4-磺酸2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊[a]萘基-8-甲基酯(0.5g，1.3mmol)、6-氰基-2-哌嗪基-1-喹啉(0.31g，1.3mmol)和三乙胺(0.28mL，2.0mmol)在20mL二甲基亚砜中的溶液在氮气中于90℃下加热18小时。混合物用1N氢氧化钠水溶液猝灭，用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤。真空除溶剂。混合物吸附在硅胶上，在硅胶上色谱(2/54/44甲醇/乙酸乙酯/己烷)。真空浓缩含产物馏份，得到0.34g的透明油。将油溶解在乙酸乙酯中，用过量盐酸醚液处理，得到0.26g的盐酸盐，白色粉末：m.p.在分解227℃。
元素分析：C25H23N5O3·2HCl·2H2O
计算值：C，54.55；H，5.31；N，12.72
实验值：C，54.70；H，5.01；N，12.58
实施例27
(2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
根据一般方案I或II制备标题化合物。
                         方案I
Figure C0382167700481
步骤A.6-溴-2-氯喹啉
滴入三氯氧磷(8.5mL，90mmol)处理6-溴-3，4-二氢-2-1H-喹啉-2-酮(4.068g，18mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(4.92g，21.6mmol)在甲苯(60mL)中的悬浮液。在92℃下加热2小时后，冷却混合物，用冰水猝灭，用50％氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，蒸发。使用己烷中的梯度乙酸乙酯(10-25％)使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物(4.27g)。
MS[(+)APCl，m/z]：242.1[M+H]+
分析计算值：C9H5BrClN：C 44.58，H 2.08，N 5.78
实验值：C 44.46，H 2.04，N 5.78
步骤B.6-溴-2-哌嗪基-1-喹啉
向步骤A的6-溴-2-氯喹啉(1.25g，5.15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液中加入哌嗪(4.43g，51.4mmol)，混合物在氮气中于110℃下加热3小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。
使用在含有0.2％氢氧化铵的二氯甲烷中的梯度甲醇(0-15％)使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物，白色固体(1.3g)，m.p.129-130℃MS[(+)ES，m/z]：292.1[M+H]+
分析计算值：C13H14BrN3：C 53.44，H 4.83，N 14.38
实验值：C 53.17，H 4.81，N 14.41
步骤C.(2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
向4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(2.31g，5.13mmol)的二甲基亚砜(123mL)溶液中加入步骤B的6-溴-2-哌嗪基-1-喹啉(1.5g，5.13mmol)，混合物在氮气中于75℃下加热过夜。混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。使用乙酸乙酯-己烷(55∶45)中的梯度甲醇(0.5-2％)使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物，白色固体(1.02g)，m.p.153-154℃。
MS[(+)ES，m/z]：505.1(M+H)+
分析计算值：C26H25BrN4O2：C 61.79，H 4.99，N 11.09
实验值：C 62.24，H 4.72，N 10.71
实施例28
(2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
                            方案II
Figure C0382167700501
步骤A’.(2S)-4-(8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
向4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并L2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(0.783g，1.74mmol)的悬浮液中加入二甲基亚砜(10mL)中的N-Boc-哌嗪(0.972g，5.22mmol)。混合物在氮气中于75℃下加热4小时，冷却，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。使用己烷中的梯度乙酸乙酯(20-50％)使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物，无色玻璃状(0.635g)。
MS[(+)ES，m/z]：400.2[M+H]+
步骤B’.8-甲基-2-哌嗪基-1-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
向步骤A’的(2S)-4-(8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.550g，1.37mmol)的乙酸乙酯(8mL)冰冷溶液中滴加乙醚(15mL)中的1M盐酸。混合物升至室温，用甲醇(10-15mL)稀释，升温至35℃，直到用TLC检测反应完毕。真空除溶剂，残渣在乙醚中调成浆。收集固体，真空干燥。通过用浓氢氧化钠水溶液碱化盐酸盐水溶液得到游离碱，然后用二氯甲烷萃取。得到标题化合物，粘稠油(定量产率)。
MS[(+)ES，m/z]：300.1[M+H]+
步骤C’.(2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将步骤B’的8-甲基-2-哌嗪基-1-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉(0.493g，1.64mmol)和实施例1的步骤A的6-溴-2-氯喹啉(0.507g)的混合物在氮气中于95℃下加热6小时，然后在105℃下加热4小时。冷却混合物，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。使用二氯甲烷-己烷(45∶55)中的梯度甲醇(0.5-2％)使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物(0.147g)，与实施例27步骤C的化合物相同。
实施例29
任选地根据下面的过程以一步法制备方案2的步骤B’的化合物
Figure C0382167700511
8-甲基-2-哌嗪基-1-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(1.35g，3mmol)和哌嗪(2.58g，30mmol)在二甲基亚砜(16mL)中的混合物在氮气中于75℃下加热1小时，冷却，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。使用含有0.2％氢氧化铵的二氯甲烷中的梯度甲醇(5-25％)使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物，白色油(0.736g)，与实施例1B的步骤B’的化合物相同。
实施例30
(2S)-2-{[4-(6-甲氧基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
根据方案III制备标题化合物。
                    方案III
步骤A.6-甲氧基喹啉-1-氧化物
滴入30％过氧化氢(15mL)处理6-甲氧基喹啉(11.21g，70mmol)的冰乙酸溶液，然后在82℃下加热19小时。冷却反应混合物，倒在冰上，小心用浓氢氧化铵碱化。收集沉淀物，用己烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物(定量产率)，在下步中使用。
MS[(+)ES，m/z]：176.1[M+H]+
步骤B.6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮
将步骤A的粗6-甲氧基喹啉-1-氧化物(70mmol)悬浮在乙酸酐(70mL)中，在氮气中于75℃下加热18小时。混合物倒在冰上，小心用氢氧化铵碱化。收集沉淀物，用己烷洗涤，干燥。固体悬浮在二氯甲烷中，过滤，干燥，得到标题化合物(5.136g)。
使用己烷-乙酸乙酯(1∶1)中的梯度甲醇(1-5％)使母液在硅胶Marck-60上快速色谱，得到其他材料(1.79g)。
MS[(+)ES，m/z]：176.1[M+H]+
步骤C.2-氯-6-甲氧基-喹啉
用三氯氧磷(913.8mL)处理步骤B的6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(5.136g，29.2mmol)在甲苯(100mL)中的悬浮液，在氮气中于95℃下加热2小时。粗混合物倒入冰水中，用50％氢氧化钠水溶液碱化。溶液用乙酸乙酯萃取，萃取物用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。残渣预吸附在硅胶Merck-60上，使用己烷中的梯度乙酸乙酯(10-20％)快速色谱，得到标题化合物(5.25g)，白色结晶固体，m.p.105-107℃。
MS[(+)ES，m/z]：194.04[M+H]+
步骤D.6-甲氧基-2-哌嗪基-1-喹啉
向步骤C的2-氯-6-甲氧基-喹啉(2.5g，12.91mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入哌嗪(12g)，混合物在氮气中于110℃下加热6小时。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。使用含有0.2％氢氧化铵的二氯甲烷中的梯度甲醇(4-10％)使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物(1.6g)，白色固体，m.p.95-97℃。
MS[(+)ES，m/z]：244.1[M+H]+
步骤E.(2S)-2-{[4-(6-甲氧基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将在二甲基亚砜(15mL)中的步骤D的6-甲氧基-2-哌嗪基-1-喹啉(1.05g，4.31mmol)和4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(1.62g)的混合物在氮气中于80℃下加热3小时，在90℃下再加热1小时。溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。使用在含有0.1％氢氧化铵的二氯甲烷-己烷(1∶1)中的梯度甲醇(0.5-3％)使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物(0.790g)。纯物质被炭化(乙酸乙酯)，过滤，蒸发，通过声波降解从己烷中结晶。白色固体熔点为158-160℃。
计算值：C27H28N4O3·0.3H2O：C 70.20，H 6.24，N 12.13
实验值；C 70.47，H 6.95，N 12.09
MS[(+)ES，m/z]：457.1[M+H]+
实施例31
(2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
根据方案IV制备该化合物。
                            方案IV
Figure C0382167700541
步骤A.6-三氟甲氧基-喹啉
机械搅拌4-三氟甲氧基苯胺(8.85g，50mmol)、七水合硫酸亚铁(II)(3g)、3-硝基苯磺酸钠盐(16.85g)、硼酸(5g)和甘油(125mL)的混合物，在冰浴中冷却，滴加浓硫酸(30mL)处理。然后混合物加热至150℃达2小时，冷却，倒在冰上，小心地用50％氢氧化钠水溶液碱化。混合物用用乙醚反复萃取，合并萃取物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发至干(浴温低于32℃)。使用二氯甲烷使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物，浅黄色油，在下步中使用。
MS[(+)ES，m/z]：214.0[M+H]+
步骤B.6-三氟甲氧基-喹啉-1-氧化物
向步骤A的粗6-三氟甲氧基-喹啉(从50mmol的4-三氟甲氧基苯胺制得)的冰乙酸(54mL)溶液中滴加30％过氧化氢(8mL)。混合物在氮气中于82℃下加热16小时，冷却，小心地用浓氢氧化铵碱化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。残渣与苯共沸两次，使用二氯甲烷、然后二氯甲烷中的梯度甲醇(0.5-2％)在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物，浅棕色油，经静置固化。浅棕色晶体(4.8g)熔点为68-70℃。
MS[(+)ES，m/z]：230.0[M+H]+
步骤C.6-三氟甲氧基-1H-喹啉-2-酮
将步骤B的6-三氟甲氧基-喹啉-1-氧化物(4.58g，20mmol)的乙酸酐(20mL)溶液在氮气中于135℃下加热4小时。混合物倒在冰上，小心地用碱化碳酸钠，用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。使用己烷-乙酸乙酯(1∶1)中的梯度甲醇(0-3％)使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱。合并适合的馏份，蒸发。残渣用乙醚研磨。收集不溶物，用己烷洗涤，干燥，得到标题化合物，浅棕色结晶固体(1.086g)，m.p.215-217℃。
MS[(+)ES，m/z]：230.0[M+H]+
步骤D.2-氯-6-三氟甲氧基-喹啉
按与实施例3的步骤C相似的方式从步骤C的6-三氟甲氧基-1H-喹啉-2-酮和三氯氧磷制备标题化合物。
步骤E.2-哌嗪基-1-6-三氟甲氧基-喹啉
按与实施例3的步骤D相似的方式从步骤D的2-氯-6-三氟甲氧基-喹啉和哌嗪制备标题化合物。
步骤F.(2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
按与实施例3的步骤E相似的方式从步骤E的2-哌嗪基-1-6-三氟甲氧基-喹啉和二甲基亚砜中的4-溴苯磺酸(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯制备标题化合物。
实施例32
2-[4-(6-氟-喹啉基-2-)哌嗪基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
根据方案V制备该化合物。
                              方案V
Figure C0382167700561
步骤A.6-氟喹啉
机械搅拌4-氟苯胺(31g，279mmol)、七水合硫酸亚铁(II)(9.4g)、硝基苯(19.6g)、硼酸(17g)和甘油(102g)的混合物，冷却至冰浴温度，滴加浓硫酸(45mL)处理。混合物加热至156℃达20小时，然后在冰浴中冷却，小心地用50％氢氧化钠水溶液碱化。混合物用用乙醚反复萃取，然后用二氯甲烷萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干(浴温低于30℃)。使用二氯甲烷中的梯度甲醇(0-2％)使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物，油(33g)，未经进一步纯化而使用。
步骤B.6-氟喹啉-1-氧化物
向步骤A的6-氟喹啉(6.0g，40.8mmol)的冰乙酸(60mL)溶液滴加过氧化氢(14mL)，并用油浴加热至78℃过夜。反应混合物减压浓缩，浓缩物用固体碳酸钠碱化，用二氯甲烷萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浅黄色固体(6.0g)。使用二氯甲烷中的梯度甲醇(5-10％)使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物，白色固体(0.99g)，m.p.105-106℃。
MS[(+)ES，m/z]：164.0[M+H]+；
分析计算值：C9H6FNO：C 66.26，H 3.71，N 8.59
实验值：C 66.09，H 3.36，N 8.65
步骤C.6-氟喹啉-2(1H)-酮
将步骤B的6-氟喹啉-1-氧化物(5.0g，30.65mmol)的乙酸酐(30mL)溶液在110℃下加热6.5小时。反应在室温下静置过夜。收集固体(1.1g)，用无水乙醇(75mL)重结晶。过滤收集红色晶体，高真空干燥，得到标题化合物(0.653g)，m.p.分解269-270℃。
MS[(-)ES，m/z]：162.0[M-H]-
步骤D.2-氯-6-氟喹啉
将步骤C的6-氟喹啉-2(1H)-酮(0.971g，6mmol)、三氯氧磷(2.83mL，30mmol)和甲苯(20mL)的混合物在95℃下加热2小时。反应在冰浴中冷却，用50％氢氧化钠水溶液碱化。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得橙色固体(1.01g)。使用己烷中的5％乙酸乙酯使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物，浅粉红色固体，m.p.99-101℃。
MS[EI，m/z]：181[M]+
分析计算值：C9H5ClFN：C 59.53，H 2.78，N 7.71
实验值：C 59.56，H 2.79，N 7.59
步骤E.4-(6-氟喹啉基-2-)哌嗪-1-甲醛
将步骤D的2-氯-6-氟喹啉(0.8g，4.4mmol)和哌嗪(3.79g，44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在110℃下加热2小时。然后反应用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到棕褐色油。使用乙酸乙酯中的梯度甲醇氨水(5-10％)使油在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物(0.330g)，白色固体，m.p.110-111℃。
MS[(+)ES，m/z]：260.1[M+H]+
步骤F.6-氟-2-哌嗪基-1-喹啉
通过用4M硫酸处理步骤E的4-(6-氟喹啉基-2-)哌嗪-1-甲醛制备标题化合物。
步骤G.(2S)-2-{[4-(6-氟-喹啉基-2-)哌嗪基--甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
按与实施例3的步骤相似的方式从步骤F的6-氟-2-哌嗪基-1-喹啉和二甲基亚砜中的4-溴苯磺酸(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯制备标题化合物。
实施例33
(2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
根据方案VI制备标题化合物。
                        方案VI
Figure C0382167700581
步骤A.2-[1，-二氮杂环庚烷基-2-6-甲氧基-喹啉
向2-氯-6-甲氧基-喹啉(2.5g，12.91mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入高哌嗪(7.76g，77.46mmol)，混合物在氮气中于110℃下加热6小时。溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。使用在含有0.1％氢氧化铵的二氯甲烷中的梯度甲醇(2-10％)使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物，浅黄色浆状物(1.54g)。
MS[(+)ES，m/z]：258.2[M+H]+。
步骤B.(2S)-2-{[4-(6-甲氧基喹啉基-2)-1，4-二氮杂环庚烷基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
将步骤A的2-[1，-二氮杂环庚烷基-2-6-甲氧基-喹啉(1.45g，5.66mmol)和二甲基亚砜(15mL)中的4-溴苯磺酸(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(3.1g)的混合物在氮气中于75℃下加热9小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。使用在含有0.1％氢氧化铵的己烷-二氯甲烷(1∶1)中的梯度甲醇(0.4-1.5％)使残渣在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物，泡沫(0.800g)。将后者溶解在乙酸乙酯中，用木炭处理，过滤，用乙醚中的过量1M盐酸处理。蒸发混合物，残渣用冷乙醚研磨。收集不溶物，用乙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐，黄色固体，m.p.分解约238℃。
分析计算值：C28H30N4O3·3HCl·2H2O：C 54.60，H 6.05，N 9.10
实验值：C 54.27，H 5.68，N 8.70
MS[(+)ES，m/z]：471.2[M+H]+
实施例34
2-(4-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基}-1，4-二氮杂环庚烷基-1-)喹啉-6-腈
根据方案VII制备标题化合物。
                    方案VII
Figure C0382167700601
步骤A.2-(1，4-二氮杂环庚烷基-1-)喹啉-6-腈
将2-氯喹啉-6-腈(2.0g，10.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)是溶液在氮气中加热至50℃。加入高哌嗪(10.62g，106mmol)，溶液在100℃下加热2.5小时。将冷溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到浅棕色油(3.44g)。使用在含有0.2％氢氧化铵的二氯甲烷中的梯度甲醇(5-15％)使油在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物(2.466)，黄色蜡状固体。
MS[(+)ES，m/z]；253.2[M+H]+
步骤B.2-(4-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基}-1，4-二氮杂环庚烷基-1-)喹啉-6-腈
将步骤A的2-(1，4-二氮杂环庚烷基-1-)喹啉-6-腈(1.0g，3.96mmol)溶解在二甲基亚砜(10mL)中，在氮气中加热至50℃。加入4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(1.78g，3.96mmol)，然后加入三乙胺(0.58mL，4.16mmol)。将黑色溶液加热至90℃达21小时。向冷反应混合物中加入1N氢氧化钠，然后用二氯甲烷萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到黑色油。使用48％乙酸乙酯/48％己烷/2％甲醇使油在硅胶Merck-60上快速色谱，得到棕褐色油(0.492g)。用制备性HPLC[Primeshere CN，5×25cm柱，在庚烷中的8∶2的二氯甲烷-甲醇梯度，流速20mL/min，在254nm检测，纯度＞99.9％]进一步纯化，得到标题化合物，白色固体，m.p.80-85℃。
MS[(+)ES，m/z]：466.2[M+H]+
实施例35
(2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基-喹啉基-2-)1，4-二氮杂环庚烷基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
根据方案VIII制备标题化合物。
                        方案VIII
Figure C0382167700611
步骤A.2-[1，-二氮杂环庚烷基-2-6-三氟甲氧基-喹啉
按与实施例33的步骤A相似的方式从2-氯-6-三氟甲氧基-喹啉和高哌嗪制备标题化合物。
步骤B.(2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基喹啉基-2)-1，4-二氮杂环庚烷基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
按与实施例33的步骤B相似的方式从2-[1，-二氮杂环庚烷基-2-6-三氟甲氧基-喹啉和二甲基亚砜中的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯制备标题化合物。
实施例36
2-[4-(6-氟-喹啉基-2)-[1，二氮杂环庚烷基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
根据方案IX制备标题化合物。
                        方案IX
Figure C0382167700621
步骤A.6-氟-2-[4，二氮杂环庚烷基-1-喹啉
按与实施例33的步骤A相似的方式从2-氯-6-氟-喹啉和高哌嗪制备标题化合物。
步骤B.2-[4-(6-氟-喹啉基-2)-[1，二氮杂环庚烷基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
按与实施例33的步骤B相似的方式从步骤A的6-氟-2-[1，二氮杂环庚烷基-1-喹啉和二甲基亚砜中的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯制备标题化合物。
实施例37
(2S)-2-{[4-(6-溴-喹啉基-2-)1，4-二氮杂环庚烷基-1-]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
根据方案X制备标题化合物。
                        方案X
Figure C0382167700631
步骤A.6-溴-2-[1，二氮杂环庚烷基-1-喹啉
按与实施例33的步骤A相似的方式从2-氯-6-溴-喹啉和高哌嗪制备标题化合物。
步骤B.2-[4-(6-溴-喹啉基-2)-[1，二氮杂环庚烷基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
按与实施例33的步骤B相似的方式从步骤A的6-溴-2-[1，二氮杂环庚烷基-1-喹啉和二甲基亚砜中的4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯制备标题化合物。
实施例38
8-甲基-2-(4-喹啉基-2-[1，二氮杂环庚烷基-1-甲基)-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
根据方案XI制备该化合物。
                        方案XI
Figure C0382167700632
向2-[1，-二氮杂环庚烷基-1-喹啉(Z)-2-丁烯二酸酯(20.5g，1.45mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中加入4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(0.656g，1.456mmol)，然后加入三乙胺(1.13mL，11.2mmol)。混合物在氮气中于80℃下加热17小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到棕色油。使油在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物。
实施例39
8-甲基-2-[4-(4-甲基-喹啉基-2)-[1，二氮杂环庚烷基-1-甲基]-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉
根据方案XII制备该化合物。
                        方案XII
Figure C0382167700641
向2-[1，二氮杂环庚烷基-1-4-甲基-喹啉(0.70g，1.478mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中加入4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-]甲基酯(0.600g，1.33mmol)，然后加入三乙胺(0.618mL，4.4mmol)。混合物在氮气中于75℃下加热过夜，冷却，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到棕色油。使油在硅胶Merck-60上快速色谱，得到标题化合物。
当本文中对于物理性质如分子量、或化学性质如化学配方使用范围时，意图包括具体实施方案的所有范围组合。
本文参考文中引述或公开的每件专利、专利申请或出版物的全部内容。
本领域所属技术人员可以对本发明的优选的实施方案作出多种变化和修改，而这种变化和修改没有脱离本发明的精神。因此，所附的权利要求书覆盖本发明真实精神和范围内的所有等价物。

Claims (49)

1.一种式I的化合物或其药物可接受盐：
Figure C038216770002C1
其中R1是氢、卤素、氰基、酰胺基、2～6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基、2～6个碳原子的烷酰氧基、氨基、其中每个烷基具有1～6个碳原子的单或二烷基氨基、2～6个碳原子的烷酰氨基或1～6个碳原子的烷磺酰氨基；
基团X-Y是-N＝C(R2)-C(R4)＝CH-；
R2是氢、卤素、氨基、其中每个烷基具有1～6个碳原子的单或二烷基氨基或1～6个碳原子的烷基；
R4是氢或1～6个碳原子的烷基；
Ar是苯基、萘基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噻唑基或苯并异噁唑基，每一个任选地被1～3个取代基所取代，该取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、酰胺基、2～6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基、2～6个碳原子的烷酰氧基、氨基、其中每个烷基具有1～6个碳原子的单或二烷基氨基、2～6个碳原子的烷酰氨基或1～6个碳原子的烷磺酰氨基；
n是1或2。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基或1～6个碳原子的烷氧基。
3.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1是氢、卤素或1～6个碳原子的烷氧基。
4.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1是氢。
5.如权利要求1～4中任一项所述的式(I)的化合物，其中Ar是苯基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基，每一个任选地被取代。
6.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中X-Y是-N＝C(R2)-C(R4)＝CH-，R4是氢或1～3个碳原子的烷基。
7.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R2选自氢、氨基或1～6个碳原子的烷基。
8.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R2是氢或1～3个碳原子的烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
11.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-8-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪基-1-甲基]-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
13.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-8-甲基-2-[4-(3-氟苯基)哌嗪基-1-甲基]-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
14.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
15.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
16.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-8-甲基-2-[(4-喹啉基-2-哌嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
17.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-8-甲基-2-{4-(6-氯喹啉-2-基)哌嗪-1-基]甲基)-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
18.如权利要求1所述的化合物，其是2-(4-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}哌嗪-1-基)喹啉-6-腈或其药物可接受盐。
19.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(1-苯并呋喃-3-基)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
20.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
21.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-8-甲基-2-{[(2S)-2-甲基-4-喹啉基-2-哌嗪-1-基]甲基}-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
22.如权利要求1所述的化合物，其是2-((3R)-3-甲基-4-{[(2S)]-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}哌嗪-1-基]喹啉-6-腈或其药物可接受盐。
23.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-8-甲基-2-{[(2R)-2-甲基-4-喹啉基-2-哌嗪-1-基]甲基}-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
24.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-8-甲基-2-{[4-(2-萘基)哌嗪基-1-甲基]-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
25.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-[4-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉-2-基]哌嗪-1-基]喹啉-6-羧酸酰胺或其药物可接受盐。
26.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-[4-(2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基)-哌嗪-1-基]喹啉-6-腈或其药物可接受盐。
27.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-[4-(8-乙基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉基-2-甲基)-哌嗪-1-基]喹啉-6-腈或其药物可接受盐。
28.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(6-溴喹啉基-2-)哌嗪-1-基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
29.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-{[4-(6-溴喹啉-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
30.如权利要求1所述的化合物，其是2-[4-(6-氟-喹啉-2-基)哌嗪基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
31.如权利要求1所述的化合物，其是2-(4-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)喹啉-6-腈或其药物可接受盐。
32.如权利要求1所述的化合物，其是2-[4-(6-氟-喹啉-2-基)-[1，二氮杂环庚烷基-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
33.如权利要求1所述的化合物，其是(2S)-2-([4-(6-溴-喹啉-2-基)1，4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
34.如权利要求1所述的化合物，其是8-甲基-2-(4-喹啉-2-基[1，二氮杂环庚烷基-1-甲基)-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
35.如权利要求1所述的化合物，其是8-甲基-2-[4-(4-甲基-喹啉-2-基)-[1，二氮杂环庚烷基-1-甲基]-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
36.化合物(2S)-2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
37.化合物(2S)-2-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
38.化合物(2S)-2-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
39.合物(2S)-2-{[4-(二氢苯并[1，4]二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
40.化合物((2S)-8-甲基-2-{4-(6-硝基喹啉-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
41.化合物((2S)-2-{[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)1-哌嗪基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
42.化合物(2S)-2-{[4-(6-甲氧基喹啉-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
43.化合物(2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基喹啉-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
44.化合物(2S)-2-{[4-(6-甲氧基喹啉-2-基)1，4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
45.化合物(2S)-2-{[4-(6-三氟甲氧基-喹啉-2-基)1，4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二噁烷并[2，3-f]喹啉或其药物可接受盐。
46.一种药物组合物，其包括如权利要求1-8、9-32、34-45中任一项所述的式I化合物或其药物可接受盐及药物可接受载体或赋形剂。
47.如权利要求1-8、9-32、34-45中任一项所述的化合物在制备用于治疗抑郁症、焦虑症、恐慌症、创伤后压力症、经前焦躁症、注意力不足紊乱症、强迫症、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、饮食失调症、血管收缩症、可卡因和酒精中毒及性功能障碍的药物中的用途。
48.如权利要求47所述的用途，其中所述疾病是抑郁症。
49.如权利要求47所述的用途，其中所述疾病选自强迫症、恐慌症、一般性焦虑症和社交焦虑症。
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