CN1057083C - 三环结构1－氨基乙基吡咯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I所示三环的吡咯衍生物及其可药用酸加成盐，式中各基团定义详见说明书，这些新颖化合物具有有价值的药理性能，可用于治疗和预防各种疾病。
Description
本发明涉及三环结构吡咯衍生物，特别是涉及下列通式I所示的吡咯衍生物及式I的碱性化合物与酸形成的可药用盐
式中：
R1至R4每个表示氢、卤、低级烷基、苯基、环烷基或低级烷氧基，并且R2另外还可表示低级烷氧羰基、酰氧基或甲磺酰氧基；
R5至R7每个表示氢或低级烷基；
X表示-CH2CH(C6H5)-，-CH＝C(C6H5)-，-YCH2-，-CH＝CH-或-(CR11R12)n，其中的R11和R12每个表示氢、苯基、低级烷基或卤，n表示整数1-3，Y表示O或S。
这些化合物和盐是新的，由于其有价值的药用性能而受到重视。
本发明的目的是通式I所示的化合物及其可药用盐以及它们用作药物活性物质，通式I化合物及其盐的制备方法，含有这些化合物及其盐的药物，这些药物的制备方法，以及通式I化合物及其可药用盐用于治疗和预防疾病和保健的用途，特别于是用于治疗和预防下列疾病、用于制备治疗和预防下列疾病的相应药物的用途：中枢神经疾病，如抑郁症、两极神经细胞疾病、焦虑症、睡眠及性功能紊乱、精神病、精神分裂症、偏头痛以及其它与头痛或其它疼痛有关的症状、人格变态或强迫观念与行为的疾病、社交恐惧症或恐慌症，精神器质(mental organic)紊乱、少儿智力低下、狂妄症(aggressivity)、与年纪有关的记忆力衰退和行动失调、沉溺症、肥料病、食欲过盛等；由于创伤引起的神经系统的损伤、中风、神经变性等疾病；心血管病，如高血压、血栓形成、中风等；以及胃肠疾病，如胃肠道能动机能障碍。
另外，下列通式II所示化合物也是本发明的目的
式中R1至R7和X的定义同上，R8表示可转变成氨基的残基或羟基。
这些化合物是制备通式I所示有价值的药用化合物的重要中间体。
本文中，术语“低级”表示基团最多具有7个、优选至多4个碳原子，“烷基”意指直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，“烷氧基”意指连有一个氧原子的烷基，“卤”意指Cl、Br、F或I。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
R5可方便地表示低级烷基、优选甲基。
也优选式中的R5表示氢的化合物。
R5表示甲基时，特别优选其中的R1、R3和R4表示氢且R2表示卤、低级烷基或甲氧基的化合物。
在本发明范围内，上述通式I所示的这类化合物的一些特别优选示例为：
(S)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺，
(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺，
(S)-2-(7-乙基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺，
(S)-2-(7-甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺，
(S)-2-(7-溴-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺，
(S)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺，
(S)-2-(7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺，
(S)-2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺。
通式I所示化合物及其可药用盐可根据本发明用下列方法制备：
a)将通式IIa所示化合物转化成相应的氨基化合物
式中R1至R7和X的定义同上，R81表示可转化成氨基的残基；
b)如需要，将得到的式I化合物转化成可药用盐。
其中的R81表示可转化成氨基的残基、优选是叠氮基、乙酰氨基或其它被保护的氨基的式IIa化合物可用本质上已知的下述方法制备。基团R81是叠氮基时，通过还原即可制得式I化合物。这可以用复合氢化物如氢化铝锂进行还原，或在金属催化剂如铂或钯上催化氢化。氢化铝锂用作还原剂时，最适宜的溶剂是无水乙醚或四氢呋喃。这可方便地如下进行：向无水溶剂和氢化物组成的溶液中滴加其中的R81表示叠氮基的式IIa化合物以后，将该混合物加热回流，随后用乙醚或THF的水溶液使其水解，氢氧化铝和氢氧化锂沉淀物用乙醚或THF的水溶液提取出去。
在如铂或钯的金属催化剂上的催化氢化可方便地在室温下进行。可用于此目的适宜溶剂有：水、醇、乙酸乙酯、二恶烷或这些溶剂的混合物。氢化可方便地在高压釜中或在摇动装置中、在氢气氛围中进行。
R81表示乙酰氨基或其它被保护的氨基如三氟甲酰氨基时，通过水解可将其转化成相应的氨基化合物。可根据本质上已知的方法将其水解成相应的式I氨基化合物。可用于此目的的是如氢氧化钠或氢氧化钾的金属氢氧化物，它们可以在水和如乙二醇等的可与水混溶的有机溶剂存在下，将式IIa化合物水解成相应的式I化合物。
在最后操作中，即在氢化或水解以后，不需分离式I化合物，就可将它们转化成它们相应的酸加成盐。富马酸的盐由于其稳定性而特别适于药用。但是，本文中所述的所有其它酸也可形成可药用盐。成盐反应可在室温下进行，醇-醚混合物特别适于用作溶剂。
合成方案1示出了用于合成式I化合物的式II中间体的制备方法。在此方案1中，所有取代基R1至R4的定义同式I。R51、R61和R71表示甲基。Me表示甲基、Ac表示乙酰基。X的定义同式I，但不表示-CH＝CH-；合成方案2示出了其中的X表示-CH＝CH-的相应化合物的制备方法。
合成方案1
可按如下所述用化合物III为起始原料来制备式IIa2化合物：在无水甲苯中，将式III化合物与3-丁烯-2-醇、2，2-二甲氧基丙烷和催化量的对甲苯磺酸一起加热回流。在另一变体中，2，2-二甲氧基丙烷代替甲苯用作溶剂。这种情况下，反应混合物在一填充分子筛的脱水器上加热回流。随后，将如此制得的式IV化合物转化成相应的氧代乙基化合物。为此，将化合物IV溶于无水溶剂如二氯甲烷和甲醇中，并在约-70°用臭氧流处理。然后，式V化合物可以被环化成吡咯-乙酰氨基化合物，通常使用N-乙酰基乙二胺，并且甲苯或乙酸用作溶剂。反应完和提纯以后，可按如上所述除去乙酰基，将式IIa2化合物转化成一种式I化合物。
在无水甲苯与催化量的对甲苯磺酸中，通过在脱水器上加热，用1-氨基-2-丙醇可简便地将式V化合物转化成式IIb12羟基化合物。随后，可用已知方法将羟基转化成离去基团，例如用磺酰氯、特别是甲磺酰氯将羟基转化成磺酸酯。通过在如DMF的极性溶剂中用叠氮化物、特别是叠氮化钠处理，可将式IIb12化合物转化成相应的式IIa12叠氮基化合物，如上所述，将叠氮基还原就可将式IIa12化合物转化成式I化合物。
根据合成方案1，式V化合物还可经另一路线制备。
在氩气下将式III化合物与N，N-二甲基肼一起加热，然后通过Vigreux柱蒸馏。得到的式VII化合物用DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)处理，并溶于无水THF中，冷却至约-75℃，随后用溶于正己烷中的正丁基锂和溴乙醛缩二甲醇处理。
在THF中，加入磷酸盐缓冲液和二水合氯化铜(II)以后，得到的式VIII化合物被转化成式V化合物。
式IIb11化合物也可根据合成方案1制备。然后这些化合物可按如上所述转化成式I化合物。通常可采用下述方法：溶于无水THF中的式III化合物用二异丙基胺和正丁基锂处理，随后用氯丙酮或3-氯-2-丁酮处理。在脱水器上将得到的式VI化合物与催化量的对甲苯磺酸一起在无水甲苯中加热。然后用1-氨基-2-丙醇处理，形成式IIb11化合物。
合成方案2示出了式Ha22化合物的制备方法，其中的R1至R7的定义同上，它们是其中的X表示-CH＝CH-的式II中间体，R10可以是甲基或三氟甲基。
合成方案2
合成方案2
可按如下所述进行：
使式Ia化合物在由三乙胺和三氟乙酸乙酯和无水溶剂、优选甲醇组成的溶液中反应，除去溶剂后，将残余物收集于二噁烷中，并用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)处理。随后，可按上述方法将氨基的保护基除去。
如前所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理性能。它们可与5-羟色胺受体结合，因此适于治疗或预防上述各种疾病和紊乱，适于制备相应的药物。
用体外标准方法测定了本发明式I化合物与5-羟色胺受体的结合。用下列试验方法研究了这些制剂：
方法1：
a)根据S.J.Peroutka，Biol.Psychiatry 20，971-979(1985)公开的3H-8-OH-DPAT的结合试验方法研究了与5HT1A受体的结合。
b)根据A.Pazos等，Europ.J.Pharmacol.106，539-546或D.Hoyer，Receptor Research 8，59-81(1988)公开的3H-mesulergine的结合试验方法研究了与5HT2C受体的结合。
c)根据J.E.Leysen，Molecular Pharmacology 21，301-304(1981)公开的3H-Ketanserine的结合试验方法研究了与5HT2A受体的结合。
测定了测试物质的IC50值，即50％的与受体相结合的配体被置换时的浓度(纳摩尔，nM)。
下表给出了按上述方法测得的本发明一些化合物和一些对照化合物的活性：
试验方法
a b cBuspirone 19.50 3700.0 990.0NAN-190 0.56 1800.0 581.05HT 1.50 9.5 1730.0Metergoline 4.80 5.5 64.9mCPP 227.00 53.0 319.0RU 24969 8.0 159.0 2500.0CP 93129 1620.00 2780.0 29200.0Ritanserine 5750.00 37.0 3.1Pirenperone 2879.00 37.0 2.93 2830 11.4 21604 3230 49.3 21705 2560 20.2 5917 2160 24.0 120021 1350 56.6 254022 1590 30.4 140023 347 45.2 334028 1070 78.7 163030 298 58.1 47931 337 28.1 87432 139 18.0 166634 1620 107.0 264053 1100 308.0 1130054 825 116.0 259055 1260 371.0 835059 97 23.8 151064 384 85.4 77367 1750 146.0 107069 3460 143.0 854
3：(S)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺
4：(S)-2-(7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺
5：(S)-2-(8-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺
7：(S)-2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺
21：(RS)-2-(7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺
22：(RS)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺
23：2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-乙胺
28：(R)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺
30：(R)-2-(8-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺
31：(R)-2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺
32：2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-乙胺
34：(RS)-2-(1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺
53：(RS)-2-(6-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺
54：(RS)-2-(8-甲氧基-1，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺
55：(RS)-2-(6-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺
59：2-(8-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-乙胺
64：(RS)-2-(1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺
67：(RS)-2-(8-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺
69：(2RS/4RS)-2-(4-苯基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺
方法II
a)在表达在3T3鼠细胞中的人的5HT1A重组受体上，对〔3H〕-5-HT(1nM)放射配位体进行置换试验，来测量化合物对5HT1A受体的亲合力。使用从2×105个细胞得到的膜，对不同浓度的各个试验化合物进行试验。
b)根据S.J.Peroutka等，Brain Research 584，191-196(1992)上描述的〔3H〕-5-HT的结合试验方法测定了与5HT2C受体的结合。
c)根据T.Branchek等，Malecular Pharmacology 38，604-609(1990)上描述的〔3H〕-DOB的结合试验方法测定了与5HT2A受体的结合。
下表给出了试验化合物的pki值(pki＝-log10ki)。ki值由下式计算：
式中：IC50是50％的与受体结合的配位体被置换下来时试验化合物的浓度值(nM)。〔L〕是配位体的浓度，KD是配位体的离解常数。
下表给出了一些本发明化合物按上述方法测定的活性：
试验方法
a b c1 5.66 8.49 7.272 5.39 9.44 8.033 8.16 7.128 5.34 8.63 7.189 5.56 8.29 7.4612 5.00 8.00 6.9414 5.00 7.78 7.6217 5.00 7.74 6.2525 5.00 7.38 6.2626 5.25 7.58 7.1737 5.32 7.45 6.5144 5.73 7.10 6.5750 5.62 6.97 6.35
1：(S)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)
2：(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)
8：(S)-2-(7-乙基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)
9：(S)-2-(7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)
12：(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二乙基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)
14：(S)-2-(7-苯基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)
17：(S)-2-(7-乙基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)
25：(S)-2-(6，7-二氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)
26：(S)-2-(6-氯-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)
37：(RS)-2-(5-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)
44：(S)-1-甲基-2-(7’-甲基-1’，4’-二氢-螺〔环戊烷-1，4’-茚并〔1，2-b〕吡咯〕-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶1)
50：(RS)-2-(5-甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-l〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)
阴茎勃起试验(鼠)
已表明，阴茎勃起决定于5HT2C受体的刺激(参见Berendsen& Broekkamp，Eur.J.Pharmacol，135，179-184(1987))。
给动物服用试验物质之后，测定了在45分钟内阴茎勃起的次数。ED50是导致约50％的这些勃起的剂量。 实施序号 ED50(mg/kg，s.c.)
1 0.90
2 0.50
3 1.20
4 2.70
5 3.20
式I化合物及其可药用的酸加成盐可用作药物，例如制成药物制剂。药物制剂例如可制成片剂、涂衣片剂、糖衣药丸、硬和软胶囊、溶液、乳浊液或悬浮液口服，但也可以直肠注射(如制成栓剂)、非肠道注射(如制成注射溶液)或鼻服。
可将本发明式1化合物及其可药用酸加成盐与药理惰性的无机或有机载体一起加工，来制备药物制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为制备片剂、涂衣片剂、糖衣药丸和硬胶囊的载体。用于制备软胶囊的适宜载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等等。但是，根据活性物质的性质，制备软胶囊时通常不需要载体。用于制备溶液和浆液的适宜载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。用于制备栓剂的适宜载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等等。
另外，这些药物制剂还可含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味品、改变渗透压的盐、缓冲剂、涂覆剂或抗氧化剂。它们还可含有其它药理活性物质。
含有式I化合物或其可药用酸加成盐和可药用惰性载体的药物也是本发明的一个目的，本发明目的还包括这些药物的制备方法，它包括：将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐与一种或多种可药用惰性载体一起制成制剂给药形式。
本发明的式I化合物以及它们的可药用酸加成盐可用于治疗和预防下列疾病以及用于制备相应的药物：中枢神经疾病，如压抑病、两极神经细胞疾病、焦虑症、睡眠及性功能紊乱、精神病、精神分裂症、偏头痛以及其它与头痛或其它疼痛有关的病症、人格变态或强迫观念与行为的疾病、社交恐惧症或恐慌症、精神器质失调、少儿的智力低下、狂妄症、与年纪有关的记忆力衰退和行动失调、沉溺症、肥胖症、食欲过盛等；由创伤引起的神经系统损伤、中风、神经变性等病；心血管病，如高血压、血栓形成、中风等；胃肠疾病，如胃肠道能动机能障碍。剂量可在很宽范围内变化，视具体病情及情况而定。口服时，剂量范围为约0.01mg/剂量到500mg/天的式I化合物或相应量的它们的可药用酸加成盐，但是，如需要时，也可超过前述上限。
下列实施例将更详细地说明本发明，但它们不限定本发明的范围。其中的所有温度为摄氏温度。
实施例1
c)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将18.9克(108mmol)3，3，6-三甲基-2，3-二氢-1-茚酮、22.4ml(0.26mol)3-丁烯-2-醇和300mg对甲苯磺酸在200ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流64小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯6∶1)提纯。除了4.5g离析物以外，还得到12.7g(51％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-3，3，6-三甲基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(2.5g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由12.7g(55.6mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-3，3，6-三甲基-2，3-二氢-1-茚酮与200ml无水二氯甲烷和40ml无水甲醇组成的溶液，共计60分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入6.12ml(83.4mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用150ml二氯甲烷处理，并在加入25ml水和25ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2.5小时。随后将该混合物倾倒入150ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入100ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×150ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到11.3g(94％)浅黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-3，3，6-三甲基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在脱水器上，将2.16g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-3，3，6-三甲基-2，3-二氢-1-茚酮和80ml对甲苯磺酸在90ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/己烷1∶2)冷却的反应混合物，得到1.5g(59％)棕色油状物(R)-1-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.5g(5.87mmol)(R)-1-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3.27ml(23.5mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加0.91ml(11.7mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用150ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色固体溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.76g(11.7mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入100ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到的棕色油状物。得到1.13g(68％)红色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在110mg氧化铂上，将溶于50ml无水乙醇中的1.1g(3.92mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于80ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于15ml甲醇中的455mg(3.92mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌24小时，随后过滤出白色晶体。得到805mg(77％)(S)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为196℃。
实施例2
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将12.1克(63.7mmol)6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮、11.1ml(0.13mol)3-丁烯-2-醇和110mg对甲苯磺酸在110ml2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流67小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚4∶1)提纯。除了4.64g离析物以外，还得到5.86g(38％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由5.86g(24mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮与100ml无水二氯甲烷和20ml无水甲醇组成的溶液，共计40分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入2.64ml(36mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用60ml二氯甲烷处理，并在加入10ml水和10ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2小时。随后将该混合物倾倒入100ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×150ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到4.94g(89％)浅黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在脱水器上，将4.94g(21.3mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮和220ml对甲苯磺酸在200ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加6.39g(85.2mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在40ml无水甲苯中的溶液。此间溶剂体积减少到40ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷7∶3)冷却的反应混合物，得到3.42g(60％)棕色油状物(R)-1-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、3.42g(12.7mmol)(R)-1-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和7.3ml(50.8mmol)三乙胺在70ml二氯甲烷的溶液中滴加2.0ml(25.4mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用170ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×90ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用90ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色油状物溶于70ml无水二甲基甲酰胺中，用1.35g(20.4mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热20小时。冷却后，将该溶液倒入100ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次(3×100ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到的棕色油状物。得到1.89g(50％)黄色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在190mg氧化铂上，将溶于100ml无水乙醇中的1.89g(6.38mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化2小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并用溶于15ml甲醇中的740mg(6.38mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌15小时，随后过滤出白色晶体。得到1.46g(60％)(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为181℃。
实施例3
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将9.3克(57.3mmol)6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮、11.8ml(0.14mol)3-丁烯-2-醇和100mg对甲苯磺酸在100ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流64小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚4∶1)提纯。得到9.2g(74％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由15.2g(70.3mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮与250ml无水二氯甲烷和50ml无水甲醇组成的溶液，共计80分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入7.75ml(105mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用250ml二氯甲烷处理，并在加入25ml水和25ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入150ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入100ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×150ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的粗产品在乙醚/己烷中结晶。得到12g(83％)浅黄色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮，其m.p.为59℃。
c)在脱水器上，将2g(9.8mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.94g(39.2mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾30分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到1.5g(63％)(R)-1-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它为固体，其m.p.为75℃。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.5g(6.2mmol)(R)-1-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3.45ml(24.6mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加0.96ml(12.3mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用200ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml乙醚萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于60ml无水二甲基甲酰胺中，用0.77g(11.8mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.0g(60％)无色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在100mg氧化铂上，将溶于50ml无水乙醇中的1g(3.7mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的240mg(2.07mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，随后过滤出白色晶体。得到870mg(77％)(S)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为206℃。
实施例4
a)将20.2克(0.12mol)6-氯-2，3-二氢-1-茚酮、25ml(0.29mol)3-丁烯-2-醇和200mg对甲苯磺酸在25ml 2，2-二甲氧基-丙烷和200ml无水甲苯中的溶液加热回流16小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚5∶1)提纯。得到10.3g(39％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-氯-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由10.3g(46.7mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-氯-2，3-二氢-1-茚酮与200ml无水二氯甲烷和100ml无水甲醇组成的溶液，共计45分钟。随后，该混合物用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入5.13ml(70mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用60ml二氯甲烷处理，并在加入15ml水和15ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入150ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入100ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×150ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的粗产品在乙酸乙酯/己烷中重结晶。得到8.29g(85％)白色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-氯-2，3-二氢-1-茚酮，其m.p.为80℃。
c)在脱水器上，将2.5g(12.0mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-氯-2，3-二氢-1-茚酮和100mg对甲苯磺酸在120ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.6g(47.9mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾30分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到2.42g(81％)棕色油状物(R)-1-(7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它直接用于下-步反应中。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、2.42g(9.8mmol)(R)-1-(7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和5.48ml(39.1mmol)三乙胺在70ml二氯甲烷的溶液中滴加1.53ml(19.54mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用200ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml乙醚萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用1.27g(19.54mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，用乙醚萃取2次(2×140ml)，并用70ml乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.5g(56％)油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在150mg氧化铂上，将溶于50ml无水乙醇中的1.5g(5.5mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化14小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用306mg(2.64mmol)富马酸在甲醇中的溶液处理。将该混合物在室温下搅拌3小时，随后过滤出白色晶体。得到1.12g(67％)(S)-2-(7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为197℃。
实施例5
a)在脱水器上，将2g(9.2mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-7-甲氧基-1-四氢萘酮和100mg对甲苯磺酸在90ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.78g(37mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾30分钟，此间溶剂体积减少到25ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到2.25g(94％)棕色油状物(R)-1-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-丙烷-2-醇，它直接用于下一步反应中。
b)在搅拌下，向冷却至0℃、2.25g(9mmol)(R)-1-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-丙烷-2-醇和5ml(36mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷的溶液中滴加1.4ml(18mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用300ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×100ml)，合并的水相用100ml乙醚萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用1.17g(18mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.78g(71％)无色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚。
c)在280mg氧化铂上，将溶液于100ml无水乙醇中的2.78g(9.8mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚氢化16小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的700mg(2.7mmol)无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶液于20ml甲醇中的317mg(2.7mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌2小时，随后过滤出白色晶体。得到820mg(81％)(S)-2-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为193℃。
实施例6
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将19.7克(0.13mol)6-氟-2，3-二氢-1-茚酮、27.0ml(0.13mol)3-丁烯-2-醇和200mg对甲苯磺酸在200ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流67小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚4∶1)提纯。得到18.9g(71％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-氟-2，3-二氢-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由18.9g(92.5mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-氟-2，3-二氢-1-茚酮与300ml无水二氯甲烷和60ml无水甲醇组成的溶液，共计100分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入102ml(140mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用300ml二氯甲烷处理，并在加入43ml水和43ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入200ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入100ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×200ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的粗产品在乙醚/己烷中结晶。得到16.5g(92％)白色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-氟-2，3-二氢-1-茚酮，其m.p.为62℃。
c)在脱水器上，将1.92g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-氟-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在90ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾30分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到1.73g(75％)棕色油状物(R)-1-(7-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它不需进一步提纯，直接用于下一步反应中。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.73g(7.5mmol)(R)-1-(7-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和4.2ml(29.9mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷的溶液中滴加1.17ml(15.0mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用150ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×60ml)，合并的水相用70ml乙醚萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用973mg(15.0mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在50℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入110ml水中，并用乙醚萃取2次(2×110ml)，用60ml乙酸乙酯萃取1次。合并的有机相用80ml水洗涤一次，用80ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到750mg(39％)无色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)7-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在75mg氧化铂上，将溶于40ml无水乙醇中的750mg(2.9mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化15小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml元水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的370mg(1.46mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌3小时，随后过滤出白色晶体。得到460mg(54％)(S)-2-(7-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为194℃。
实施例7
a)在室温下，将1.5g(5.9mmol)(S)-2-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺、0.74g(7.3mmol)三乙胺和1.4g(7.3mmol)三氟乙酸乙酯在100ml无水甲醇中的溶液搅拌27小时。在真空下，将溶剂除去后，残余物用100ml无水二噁烷收集，向其中加入1.56g(6.9mmol)DDQ，并将该混合物加热回流1.5小时。随后，将反应混合物真空浓缩，用硅胶层析提纯(二氯甲烷/丙酮4∶1)所得残余物，得到1.2g(59％)浅棕色固体(S)-N-〔2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙基〕三氟乙酰胺，它不需进一步重结晶，直接用于下一步反应中。
b)将1.2g(3.4mmol)(S)-N-〔2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙基〕三氟乙酰胺、1.2g(21mmol)氢氧化钾在3ml水和50ml甲醇中的混合物加热回流3小时。随后将反应混合物倒入100ml浓度为1N的氢氧化钠溶液中，用乙醚萃取2次(2×100ml)、用100ml乙酸乙酯萃取一次，合并的有机相150ml饱和氯化钠溶液洗涤1次，并用硫酸镁干燥。真空浓缩后，将所得残余物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于30ml甲醇中的398mg(3.4mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌16小时，随后过滤出白色晶体。得到780mg(73％)(S)-2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其熔点为208℃。
实施例8
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将9.1克(48.3mmol)6-乙基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮、9.98ml(0.12mol)3-丁烯-2-醇和250mg对甲苯磺酸在100ml2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流88小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚6∶1)提纯。除了2.0g离析物以外，得到8.2g(70％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-乙基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由8.2g(33.8mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-乙基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮与120ml无水二氯甲烷和30ml无水甲醇组成的溶液，共计40分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入3.72ml(50.7mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用100ml二氯甲烷处理，并在加入15ml水和15ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2小时。随后将该混合物倾倒入100ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×100ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到7.55g(97％)浅黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-乙基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在脱水器上，将2.3g(10.0mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-乙基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在90ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在40ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷3∶2)冷却的反应混合物，得到2.45g(91％)红色油状物(R)-1-(7-乙基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、2.4g(8.91mmol)(R)-1-(7-乙基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和4.97ml(35.6mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加1.39ml(17.9mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用90ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色固体溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用1.16g(17.8mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热17小时。冷却后，将该溶液倒入70ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次(3×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(己烷/乙醚4∶1)得到的棕色油状物。得到1.44g(55％)红色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-乙基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在140mg氧化铂上，将溶于50ml无水乙醇中的1.44g(4.89mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-乙基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化1.5小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于120ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于15ml甲醇中的568mg(4.89mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌15小时，随后过滤出白色晶体。得到1.04g(55％)(S)-2-(7-乙基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为178℃。
实施例9
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将10.0克(56.1mmol)6-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮、11.1ml(0.13mol)3-丁烯-2-醇和200mg对甲苯磺酸在200ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流96小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯8∶1)提纯。除了11.9g离析物以外，还得到3.38g(26％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(1.5g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由3.38g(14.6mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮与75ml无水二氯甲烷和15ml无水甲醇组成的溶液，共计30分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入1.6ml(21.8mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用40ml二氯甲烷处理，并在加入5ml水和5ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2小时。随后将该混合物倾倒入90ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×100ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到3.04g(95％)浅黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在脱水器上，将3.04(13.8mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮和110mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加4.14g(55.2mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在40ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到2.0g(56％)棕色油状物(R)-1-(7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、2.0g(8.15mmol)(R)-1-(7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和4.52ml(32.6mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷的溶液中滴加1.27ml(16.3mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×60ml)，合并的水相用60ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用1.07g(16.3mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热16小时。冷却后，将该溶液倒入80ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次(3×70ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.22g(54％)黄色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在120mg氧化铂上，将溶于100ml无水乙醇中的1.22g(4.29mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化2小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于150ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的498mg(4.29mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌15小时，随后过滤出白色晶体。得到1.12g(70％)(S)-2-(7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为211℃。
实施例10
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将14.2克(97.3mmol)6-甲基-2，3-二氢-1-茚酮、20.1ml(0.23mol)3-丁烯-2-醇和140mg对甲苯磺酸在140ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流69小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚5∶1)提纯。得到16.3g(83％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-甲基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由16.3g(81.4mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-甲基-2，3-二氢-1-茚酮与300ml无水二氯甲烷和60ml无水甲醇组成的溶液，共计80分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入8.95ml(122mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用300ml二氯甲烷处理，并在加入40ml水和40ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入200ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入100ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×200ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的粗产品在乙醚/己烷中重结晶。得到12.7g(82％)浅黄色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲基-2，3-二氢-1-茚酮。其m.p.为53-54℃。
c)在脱水器上，将2.82(15mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲基-2，3-二氢-1-茚酮和100mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加4.51g(60mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到2.7g(79％)棕绿色油状物(R)-1-(7-甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、2.7g(11.9mmol)(R)-1-(7-甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和6.7ml(47.6mmol)三乙胺在75ml二氯甲烷的溶液中滴加1.8ml(23.8mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用200ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×90ml)，合并的水相用90ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于70ml无水二甲基甲酰胺中，用1.55g(23.8mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入150ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×150ml)。合并的有机相用120ml水洗涤一次，用120ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.5g(50％)浅黄色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在150mg氧化铂上，将溶于50ml无水乙醇中的1.5g(5.94mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于150ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于25ml甲醇中的345mg(2.97mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌17小时，随后过滤出白色晶体。得到1.11g(65％)(S)-2-(7-甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为194℃。
实施例11
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将10.0克(47.4mmol)6-溴-2，3-二氢-1-茚酮、9.79ml(0.11mol)3-丁烯-2-醇和100mg对甲苯磺酸在100ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流71小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚1∶1)提纯。除了3.07g离析物以外，还得到9.86g(78％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-溴-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(2g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由9.86g(37.2mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-溴-2，3-二氢-1-茚酮与150ml无水二氯甲烷和30ml无水甲醇组成的溶液，共计60分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入4.09ml(55.8mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用150ml二氯甲烷处理，并在加入20ml水和20ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2小时。随后将该混合物倾倒入100ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×100ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的粗产品在乙酸乙酯/己烷中重结晶。得到7.5g(80％)浅黄色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-溴-2，3-二氢-1-茚酮。其m.p.为84℃。
c)在脱水器上，将2.0(7.9mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-溴-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在90ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.37g(31.6mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在10ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷4∶1)冷却的反应混合物，得到1.19g(52％)棕色油状物(R)-1-(7-溴-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.19g(4.07mmol)(R)-1-(7-溴-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和2.27ml(16.3mmol)三乙胺在40ml二氯甲烷的溶液中滴加0.63ml(8.14mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色油状物溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.53g(8.14mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入100ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.95g(74％)无色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-溴-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在95mg氧化铂上，将溶于40ml无水乙醇中的0.95g(2.99mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-溴-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷5∶95)将产品混合物分离。将得到的无色油状物(507mg)溶于50ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的101mg(0.87mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌17小时，随后过滤出白色晶体。得到503mg(50％)(S)-2-(7-溴-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为197℃。
实施例12
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将22.0克(101mmol)6-甲氧基-3，3-二乙基-2，3-二氢-1-茚酮、20.8ml(0.24mol)3-丁烯-2-醇和220mg对甲苯磺酸在220ml2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流87小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯6∶1)提纯。除了15.7g离析物以外，还得到4.1g(15％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-甲氧基-3，3-二乙基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(2g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由4.1g(15.1mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-甲氧基-3，3-二乙基-2，3-二氢-1-茚酮与60ml无水二氯甲烷和15ml无水甲醇组成的溶液，共计25分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入1.66ml(22.6mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌22小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用50ml二氯甲烷处理，并在加入8ml水和8ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2.5小时。随后将该混合物倾倒入70ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×100ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到3.9g(99％)浅黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲氧基-3，3-二乙基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在脱水器上，将3.9g(15mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲氧基-3，3-二乙基-2，3-二氢-1-茚酮和120mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加4.5g(60mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在30ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/己烷1∶1)冷却的反应混合物，得到2.73g(61％)红棕色油状物(R)-1-(7-甲氧基-4，4-二乙基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、2.73g(9.12mmol)(R)-1-(7-甲氧基-4，4-二乙基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和5.08ml(36.5mmol)三乙胺在70ml二氯甲烷的溶液中滴加1.42ml(18.2mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用1.18g(18.2mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入70ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次(3×80ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用80ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到的棕色油状物。得到2.33g(79％)黄色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-4，4-二乙基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在225mg氧化铂上，将溶于100ml无水乙醇中的2.25g(6.94mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-4，4-二乙基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化2小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的406mg(3.5mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌17小时，随后过滤出白色晶体。得到1.93g(78％)(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二乙基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为189℃。
实施例13
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将20.0克(133mmol)5-氟-2，3-二氢-1-茚酮、27.5ml(0.32mol)3-丁烯-2-醇和200mg对甲苯磺酸在200ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流63小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚4∶1)提纯。得到18.6g(68％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5-氟-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3.5g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由18.5g(90.6mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5-氟-2，3-二氢-1-茚酮与300ml无水二氯甲烷和50ml无水甲醇组成的溶液，共计85分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入9.9ml(135mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用220ml二氯甲烷处理，并在加入40ml水和40ml三氟乙酸后，在室温下搅拌4.5小时。随后将该混合物倾倒入170ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入110ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×170ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的黄色油状物在乙醚/己烷中重结晶。得到13.6g(78％)浅黄色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-5-氟-2，3-二氢-1-茚酮。其m.p.为56℃。
c)在脱水器上，将2.88g(15mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-5-氟-2，3-二氢-1-茚酮和100mg对甲苯磺酸在90ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加4.51g(60mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到2.75g(79％)棕色油状物(R)-1-(6-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、2.75g(11.9mmol)(R)-1-(6-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和6.7ml(47.6mmol)三乙胺在70ml二氯甲烷的溶液中滴加1.8ml(23.8mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×90ml)，合并的水相用90ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于60ml无水二甲基甲酰胺中，用1.55g(12.5mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热17小时。冷却后，将该溶液倒入80ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次(3×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.23g(40％)浅黄色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在125mg氧化铂上，将溶于60ml无水乙醇中的1.23g(4.80mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化6小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于130ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于25ml甲醇中的279mg(2.40mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌15小时，随后过滤出白色晶体。得到1.0g(72％)(S)-2-(6-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为200℃。
实施例14
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将13.2克(63.4mmol)6-苯基-2，3-二氢-1-茚酮、11ml(0.13mol)3-丁烯-2-醇和110mg对甲苯磺酸在110ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流48小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚5∶1)提纯。得到12.0g(72％)浅黄色固体(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-苯基-2，3-二氢-1-茚酮，它不需进一步提纯，直接用于下一步反应中。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由12.0g(45.8mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-苯基-2，3-二氢-1-茚酮与180ml无水二氯甲烷和40ml无水甲醇组成的溶液，共计75分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入5.04ml(68.7mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用120ml二氯甲烷处理，并在加入30ml水和30ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2小时。随后将该混合物倾倒入150ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×200ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到11.2g(97％)浅黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-苯基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在脱水器上，将2.5g(10.0mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-苯基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷7∶3)冷却的反应混合物，得到1.5g(52％)棕色油状物(R)-1-(7-苯基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.5g(5.2mmol)(R)-1-(7-苯基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3ml(20.8mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加0.82ml(10.4mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用150ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色固体溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.53g(8.2mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入100ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用80ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.64g(39％)棕色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-苯基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在65mg氧化铂上，将溶于30ml无水乙醇中的0.64g(2.04mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-苯基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化2小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的绿色固体溶于80ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的118mg(1.02mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌15小时，随后过滤出米色晶体。得到0.37g(53％)(S)-2-(7-苯基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为202-204℃。
实施例15
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将16克(108mmol)6-羟基-2，3-二氢-1-茚酮、22.3ml(0.26mol)3-丁烯-2-醇和160mg对甲苯磺酸在170ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流38小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯4∶1)提纯。除了7.5g离析物以外，还得到6.21g(28％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-羟基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)将5.0g(24.7mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-羟基-2，3-二氢-1-茚酮、4.1ml(54.4mmol)乙基溴、6.83g(49.4mmol)碳酸钾和10ml N，N-二甲基甲酰胺在70ml丙酮中的溶液在35℃加热35小时。溶液冷却后倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次、用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将该溶液真空浓缩。得到5.6g(98％)红棕色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-乙氧基-2，3-二氢-1-茚酮，它被直接用于下一步反应中。
c)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由5.6g(24.3mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-乙氧基-2，3-二氢-1-茚酮与150ml无水二氯甲烷和30ml无水甲醇组成的溶液，共计90分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入2.72ml(37.1mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用170ml二氯甲烷处理，并在加入25ml水和25ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入150ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×100ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到3.4g(64％)红棕色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-乙氧基-2，3-二氢-1-茚酮。
d)在脱水器上，将1.6g(7.33mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-乙氧基-2，3-二氢-1-茚酮和70mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.2g(29.3mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/己烷4∶1)冷却的反应混合物，得到1.03g(52％)棕色油状物(R)-1-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
e)在搅拌下，向冷却至0℃、1.03g(3.8mmol)(R)-1-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和2.1ml(15.2mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加0.59ml(7.6mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用70ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色油状物溶于30ml无水二甲基甲酰胺中，用0.6g(9.2mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热20小时。冷却后，将该溶液倒入100ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次(3×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(己烷/乙酸乙酯10∶1)得到的棕色油状物。得到948mg(72％)浅黄色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
f)在94mg氧化铂上，将溶于80ml无水乙醇中的0.94g(3.32mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化3小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的198mg(1.7mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌17小时，随后过滤出白色晶体。得到581mg(56％)(S)-2-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为212-214℃。
实施例16
a)将4.74g(21.6mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-羟基-2，3-二氢-1-茚酮、5.18ml(47.6mmol)异丁基溴和5.98g(43.3mmol)碳酸钾在40ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在60℃加热48小时。溶液冷却后倒入100ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×70ml)。合并的有机相用70ml水洗1次、用70ml饱和氯化钠溶液洗1次，用硫酸镁干燥，将溶液真空浓缩。得到5.2g(93％)红棕色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-异丁氧基-2，3-二氢-1-茚酮，它被直接用于下一步反应中。
b)在搅拌下使臭氧流(2g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由5.1g(19.7mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-异丁氧基-2，3-二氢-1-茚酮与150ml无水二氯甲烷和30ml无水甲醇组成的溶液，共计90分钟。随后，该混合物用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入2.16ml(29.4mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用170ml二氯甲烷处理，并在加入25ml水和25ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入150ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×100ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到2.3g(48％)红棕色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-异丁氧基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在脱水器上，将2.3g(9.34mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-异丁氧基-2，3-二氢-1-茚酮和70mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.93g(37.3mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/己烷1∶4)冷却的反应混合物，得到1.52g(57％)红色油状物(RS)-1-(7-异丁氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.5g(5.26mmol)(RS)-1-(7-异丁氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和2.93ml(21.0mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加0.81ml(10.5mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色油状物溶于30ml无水二甲基甲酰胺中，用0.68g(10.5mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入100ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到的棕色油状物。得到0.43g(26％)浅黄色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-异丁氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在50mg氧化铂上，将溶于50ml无水乙醇中的0.43g(1.38mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-异丁氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于70ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的80mg(0.69mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌17小时，随后过滤出白色晶体。得到0.25g(53％)(RS)-2-(7-异丁氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为178℃。
实施例17
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将11.8克(73.7mmol)6-乙基-2，3-二氢-1-茚酮、15.4ml(0.18mol)3-丁烯-2-醇和110mg对甲苯磺酸在110ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流46小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚5∶1)提纯。得到7.92g(50％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-乙基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由7.92g(37.0mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-乙基-2，3-二氢-1-茚酮与150ml无水二氯甲烷和30ml无水甲醇组成的溶液，共计40分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入3.36ml(45.8mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用150ml二氯甲烷处理，并在加入30ml水和30ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入150ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×100ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到6.94g(93％)黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-乙基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在脱水器上，将2.02g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-乙基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到1.7g(71％)棕色油状物(R)-1-(7-乙基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.7g(7.04mmol)(R)-1-(7-乙基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3.9ml(28.2mmol)三乙胺在55ml二氯甲烷的溶液中滴加1.1ml(14.1mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.84g(12.8mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热16小时。冷却后，将该溶液倒入120ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×120ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.74g(40％)黄色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-乙基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在80mg氧化铂上，将溶于30ml无水乙醇中的0.74g(2.7mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-乙基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化15小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于50ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的345mg(2.97mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌17小时，随后过滤出白色晶体。得到0.45g(56％)(S)-2-(7-乙基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为189-190℃。
实施例18
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将8克(42mmol)6-甲氧基羰基-2，3-二氢-1-茚酮、8ml(0.1mol)3-丁烯-2-醇和100mg对甲苯磺酸在80ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流28小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯3∶1)提纯。除了1.3g离析物以外，还得到8.5g(83％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-甲氧基羰基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由10.5g(42.9mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-甲氧基羰基-2，3-二氢-1-茚酮与150ml无水二氯甲烷组成的溶液，共计45分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入4.74ml(64.4mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空蒸馏，并用硅胶柱层析(乙醚)提纯。将所得到的固体重结晶，得到4.5g(45％)浅黄色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲氧基羰基-2，3-二氢-1-茚酮。其m.p.为92℃。
c)在脱水器上，将2.32g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲氧基羰基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3g(40mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到2.2g(81％)棕色油状物(RS)-1-(7-甲氧基羰基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、2.2g(8.1mmol)(RS)-1-(7-甲氧基羰基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和4.55ml(32.4mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷的溶液中滴加1.26ml(16.2mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用1.05g(16.2mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入100ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到950mg(40％)浅棕色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基羰基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在95mg氧化铂上，将溶于70ml无水甲醇中的0.95g(3.2mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基羰基-1，4-二氢-茚并〔1、2-b〕吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用甲醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于110ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的186mg(1.6mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌3小时，随后过滤出白色晶体。得到770mg(73％)(RS)-2-(7-甲氧基羰基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为199-200℃。
实施例19
a)用5分钟，向冷却至0℃、3.55g(10.7mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲磺酰氧基羰基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯在90ml无水乙醚和90ml无水四氢呋喃中的溶液中滴加浓度为2M的苯基锂溶液。15分钟以后，在0℃再加入5.87ml的上述苯基锂溶液，将该混合物再搅拌5分钟。随后，反应混合物用50ml饱和氯化铵溶液和25ml水处理。将该混合物用50ml乙酸乙酯萃取1次，并用1N的盐酸将水相处理，使其呈微酸性、并用乙酸乙酯萃取3次(2×100ml)。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到2.7g(99％)棕色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-羟基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
b)在搅拌下，向1.05g(4.13mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-羟基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯和0.6ml(7.4mmol)吡啶在30ml二氯甲烷的溶液中加入0.7ml(7.4mmol)乙酸酐，并将该混合物再搅拌16小时。随后，反应混合物用50ml二氯甲烷和40ml水处理，分出有机相，将有机相用50ml饱和氯化钠溶液洗1次。用硫酸镁干燥后，将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/己烷1∶2)得到的粗产品。得到0.9g(85％)浅橙色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-乙酰氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
c)在85mg氧化铂上，将溶于100ml无水乙醇中的0.84g(2.84mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-乙酰氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的178mg(1.54mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌4小时，随后过滤出白色晶体。得到400mg(43％)(RS)-2-(7-乙酰氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为187-188℃。
实施例20
a)在脱水器上，将1.88g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷7∶3)冷却的反应混合物，得到0.99g(44％)棕色油状物(RS)-1-(7-甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
b)在搅拌下，向冷却至0℃、0.98g(4.3mmol)(RS)-1-(7-甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和2.4ml(17.2mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加0.67ml(8.6mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色油状物溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.56g(8.6mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热16小时。冷却后，将该溶液倒入100ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到737mg(68％)无色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
c)在75mg氧化铂上，将溶于40ml无水乙醇中的0.73g(2.89mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化3小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于50ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的168mg(1.45mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌17小时，随后过滤出白色晶体。得到596mg(73％)(RS)-2-(7-甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为194℃。
实施例21
a)在脱水器上，将2.08g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-氯-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到30ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯3∶7)冷却的反应混合物，得到1.52g(61％)棕色油状物(RS)-1-(7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它被直接用于下一步反应中。
b)在搅拌下，向冷却至0℃、1.52g(6.1mmol)(RS)-1-(7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3.4ml(24.5mmol)三乙胺在40ml二氯甲烷的溶液中滴加0.95ml(12.3mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用280ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml乙醚萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于30ml无水二甲基甲酰胺中，用718mg(11.0mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热17小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)，用140ml乙酸乙酯萃取1次。合并的有机相用140ml水洗涤一次，用140ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.0g(60％)油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
c)在100mg氧化铂上，将溶于40ml无水乙醇中的1.0g(3.7mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化17小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于75ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于15ml甲醇中的195mg(1.68mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌19小时，随后过滤出白色晶体。得到945mg(85％)(RS)-2-(7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为206℃。
实施例22
a)在脱水器上，将2g(9.8mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.94g(39.2mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾30分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到1.7g(71％)(RS)-1-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它为固体，其m.p.为76℃。
b)在搅拌下，向冷却至0℃、1g(4.1mmol)(RS)-1-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和2.3ml(16.4mmol)三乙胺在30ml二氯甲烷的溶液中滴加0.64ml(8.2mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用200ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml乙醚萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.53g(8.2mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到750mg(68％)无色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
c)在100mg氧化铂上，将溶于50ml无水乙醇中的1g(3.7mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化3小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的216mg(1.8mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，随后过滤出白色晶体。得到882mg(79％)(RS)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为203℃。
实施例23
a)将20.0g(0.12mol)6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮、31.3ml(0.36mol)3-丁烯-2-醇、53.5ml(0.43mol)2，2-二甲氧基丙烷和200mg对甲苯磺酸在200ml甲苯中的溶液加热至沸，蒸去形成的甲醇/丙酮混合物，随后将反应混合物加热回流过夜。溶液冷却后用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。洗涤的水相用50ml乙酸乙酯萃取，将有机相合并、用硫酸镁干燥并真空浓缩。在硅胶柱(己烷/乙醚5∶1)上提纯，制得13.6g(55％)浅黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)搅拌下，向冷却至-70℃、13.6g(62mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮在200ml无水二氯甲烷和400ml无水甲醇的溶液中通入60分钟的臭氧(3g臭氧/小时)。随后用氧气冲洗溶液，然后向冷却后的溶液中加入6.4ml(87mmol)二甲硫。该溶液过夜后降至室温，真空浓缩。残余物溶于1600ml二氯甲烷中，所得溶液用600g硅胺和100ml 10％的草酸溶液处理，并搅拌过夜。然后将混合物过滤，将滤液真空浓缩，得到6.5g(51％)黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)将4.5g(22mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮和2.3g(22mmol)N-乙酰基乙二胺在100ml甲苯中的溶液加热回流10分钟。将反应混合物真空蒸馏，用二氯甲烷收集，用无水硫酸镁干燥，再次真空蒸馏。在硅胶柱(乙酸乙酯)上提纯以后，得到0.9g(15％)黄色固体N-〔2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-乙基〕乙酰胺。
d)在140℃、氩气气氛中、2.5g氢氧化钾存在下，将在48ml乙二醇/水(2∶1)中的2.4g(8.9mmol)N-〔2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-乙基〕乙酰胺加热17小时。使反应混合物冷却，用250ml半饱和的氯化钠溶液处理。所得混合物用乙醚萃取3次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤、蒸馏。将得到的棕色油状物溶于30ml甲醇中，并用1.0g(8.6mmol)富马酸处理，随后分离出浅棕色晶体。将晶体溶于120ml热甲醇中。冷却至室温后，慢慢加入120ml乙醚，结晶出产品，得到2.0g(66％)2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为177-180℃。
实施例24
a)在脱水器上，将2.0g(10.4mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-5-氟-2，3-二氢-1-茚酮和85mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.12g(41.6mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯2∶3)冷却的反应混合物，得到1.66g(69％)棕色油状物(RS)-1-(6-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
b)在搅拌下，向冷却至0℃、1.66g(7.17mmol)(RS)-1-(6-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3.98ml(28.7mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷的溶液中滴加1.12ml(14.3mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用70ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.82g(12.5mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热17小时。冷却后，将该溶液倒入80ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次(3×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.45g(24％)黄色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
c)在45mg氧化铂上，将溶于30ml无水乙醇中的0.44g(1.71mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化5小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于40ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于7ml甲醇中的100mg(0.86mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌15小时，随后过滤出白色晶体。得到0.39g(80％)(RS)-2-(6-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为202℃。
实施例25
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将10.6克(63.3mmol)5，6-二氟-2，3-二氢-1-茚酮、13.1ml(0.15mol)3-丁烯-2-醇和110mg对甲苯磺酸在110ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流64小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚2∶1)提纯。除了3.6g离析物以外，还得到5.32g(38％)棕色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5，6-二氟-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(2g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由5.3g(23.8mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5，6-二氟-2，3-二氢-1-茚酮与125ml无水二氯甲烷和25ml无水甲醇组成的溶液，共计40分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入2.64ml(36mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用60ml二氯甲烷处理，并在加入10ml水和10ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2小时。随后将该混合物倾倒入80ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入40ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×100ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，将得到的黄色油状物在乙醚/己烷中结晶。得到3.82g(76％)白色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-5，6-二氟-2，3-二氢-1-茚酮，其m.p.为78-81℃。
c)在脱水器上，将2.1g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-5，6-二氟-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷7∶3)冷却的反应混合物，得到1.13g(45％)棕色固体(R)-1-(6，7-二氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它不用进一步重结晶，直接用于下一步反应中。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.13g(4.5mmol)(R)-1-(6，7-二氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和2.48ml(18mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加0.7ml(9mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用70ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×60ml)，合并的水相用60ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用90ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.58g(8.98mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热17小时。冷却后，将该溶液倒入70ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次(3×70ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到的棕色油状物。得到0.97g(79％)无色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-6，7-二氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-6〕吡咯。
e)在100mg氧化铂上，将溶于50ml无水乙醇中的0.97g(3.5mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-6，7-二氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化18小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于75ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的406mg(3.5mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌22小时，随后过滤出白色晶体。得到0.78g(61％)(S)-2-(6，7-二氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为215-217℃。
实施例26
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将14.5克(64.5mmol)5-氯-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮、13.3ml(0.15mol)3-丁烯-2-醇和300mg对甲苯磺酸在150ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流71小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚6∶1)提纯。除了2.25g离析物以外，还得到11.9g(66％)黄色固体(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5-氯-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮，其m.p.为86℃。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由11.9g(42.7mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5-氯-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮与160ml无水二氯甲烷和40ml无水甲醇组成的溶液，共计50分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入4.7ml(64mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用120ml二氯甲烷处理，并在加入20ml水和20ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2小时。随后将该混合物倾倒入150ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×100ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，将得到的油状物油状物在己烷/乙酸乙酯中结晶。得到10.3g(90％)浅黄色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-5-氯-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮，其m.p.为102-103℃。
c)在脱水器上，将6.67g(25mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-5-氯-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-茚酮和150mg对甲苯磺酸在200ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加7.51g(0.1mol)(R)-1-氨基-2-丙醇在40ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到40ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/己烷1∶1)冷却的反应混合物，得到7.0g(92％)棕色油状物(R)-1-(6-氯-7-甲氧基-4，4二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.84g(6.0mmol)(R)-1-(6-氯-7-甲氧基-3，3-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3.35ml(24mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加0.93ml(12mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用150ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×90ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用90ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.78g(12mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热17小时。冷却后，将该溶液倒入70ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(己烷/乙酸乙酯3∶1)得到的棕色油状物。得到1.58g(80％)红色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-氯-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
e)在160mg氧化铂上，将溶于100ml无水乙醇中的1.56g(4.72mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-氯-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化16小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的浅黄色油状物溶于125ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于15ml甲醇中的548mg(4.72mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌19小时，随后过滤出白色晶体。得到1.57g(80％)(S)-2-(6-氯-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为186-188℃。
实施例27
a)在脱水器上，将1.92g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-氟-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在90ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(S)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾30分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯2∶3)冷却的反应混合物，得到1.51g(65％)棕色油状物(S)-1-(7-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
b)在搅拌下，向冷却至0℃、1.51g(6.5mmol)(S)-1-(7-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3.64ml(26.1mmol)三乙胺在40ml二氯甲烷的溶液中滴加0.51ml(13.1mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×60ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于30ml无水二甲基甲酰胺中，用711mg(10.9mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在50℃加热16小时。冷却后，将该溶液倒入110ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×110ml)。合并的有机相用90ml水洗涤一次，用90ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到631mg(38％)油状物(R)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
c)在62mg氧化铂上，将溶于30ml无水乙醇中的620mg(2.4mmol)(R)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化15小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于75ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于15ml甲醇中的140mg(1.2mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌4.5小时，随后过滤出白色晶体。得到409mg(53％)(R)-2-(7-氟-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为174℃。
实施例28
a)在脱水器上，将2g(9.8mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.94g(39.2mmol)(S)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾30分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到1.5g(63％)固体(S)-1-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，其m.p.为74℃。
b)在搅拌下，向冷却至0℃、1.5g(6.2mmol)(S)-1-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3.45ml(24.6mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加0.96ml(12.5mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用200ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml乙醚萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于60ml无水二甲基甲酰胺中，用0.71g(10.9mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.0g(60％)无色油状物(R)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
c)在100mg氧化铂上，将溶于50ml无水乙醇中的1g(3.7mmol)(R)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的240mg(2.07mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，随后过滤出白色晶体。得到760mg(68％)(R)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为207℃。
实施例29
a)在脱水器上，将2.5g(12.0mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-氯-2，3-二氢-1-茚酮和100mg对甲苯磺酸在120ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.6g(47.9mmol)(S)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾30分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到1.56g(53％)棕色油状物(S)-1-(7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它直接用于下一步反应中。
b)在搅拌下，向冷却至0℃、1.55g(6.3mmol)(S)-1-(7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3.5ml(25.0mmol)三乙胺在40ml二氯甲烷的溶液中滴加0.97ml(12.5mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用200ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于30ml无水二甲基甲酰胺中，用815mg(12.5mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热17小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用140ml水洗涤一次，用140ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到833mg(49％)油状物(R)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯。
c)在75mg氧化铂上，将溶于30ml无水乙醇中的750mg(2.8mmol)(R)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化16小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于70ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于15ml甲醇中的154mg(1.3mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌6小时，随后过滤出白色晶体。得到633mg(76％)(R)-2-(7-氯-1，4-二氢-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为195℃。
实施例30
a)在脱水器上，将3g(13.9mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-7-甲氧基-1-四氢萘酮和150mg对甲苯磺酸在130ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加4.16g(55.5mmol)(S)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾30分钟，此间溶剂体积减少到25ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到3.0g(84％)棕色油状物(S)-1-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-丙烷-2-醇，它被直接用于下一步反应中。
b)在搅拌下，向冷却至0℃、3g(11.7mmol)(S)-1-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-丙烷-2-醇和6.55ml(46.7mmol)三乙胺在80ml二氯甲烷的溶液中滴加1.8ml(23.3mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用300ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×100ml)，合并的水相用100ml乙醚萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的油状物溶于70ml无水二甲基甲酰胺中，用1.52g(23.3mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.9g(58％)浅黄色油状物(R)-1-(2-叠氮基-丙基)-4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚。
c)在190mg氧化铂上，将溶于100ml无水乙醇中的1.9g(6.4mmol)(R)-1-(2-叠氮基-丙基)-4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚氢化16小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。得到1.64g(95％)无色油状物(R)-2-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，将其中的440mg(1.7mmol)溶于70ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的200mg(1.7mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌2小时，随后过滤出白色晶体。得到450mg(70％)(R)-2-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为194℃。
实施例31
a)在室温下，将1.2g(4.7mmol)(R)-2-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺、0.52g(5.1mmol)三乙胺和0.83g(5.8mmol)三氟乙酸乙酯在50ml无水甲醇中的溶液搅拌27小时。在真空下，将溶剂除去后，残余物用70ml无水二噁烷收集，向其中加入1.8g(7.9mmol)DDQ，并将该混合物加热回流1.5小时。随后，将反应混合物真空浓缩，用硅胶层析提纯(二氯甲烷/丙酮4∶1)所得残余物，得到0.79g(59％)浅棕色固体(R)-N-〔2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙基〕三氟乙酰胺，它不需进一步重结晶，直接用于下一步反应中。
b)将0.97g(2.8mmol)(R)-N-〔2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙基〕三氟乙酰胺、1.0g(17.8mmol)氢氧化钾在2ml水和40ml甲醇中的混合物加热回流15小时。随后将反应混合物倒入80ml浓度为1N的氢氧化钠溶液中，用乙醚萃取2次(2×80ml)、用80ml乙酸乙酯萃取一次，合并的有机相120ml饱和氯化钠溶液洗涤1次，并用硫酸镁干燥。真空浓缩后，将所得残余物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于30ml甲醇中的322mg(2.77mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌3小时，随后过滤出白色晶体。得到600mg(69％)(R)-2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其熔点为209℃。
实施例32
a)在氩气气氛中，将254mg(0.1mmol)N-〔2-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-乙基〕乙酰胺溶于10ml二噁烷中，加入238mg(1.05mmol)DDQ，并将该混合物加热回流1小时。通过地滤除去析出的晶体，将滤液蒸发浓缩，残余物在50g硅胶上层析(洗脱液为二氯甲烷/丙酮9∶1)。得到211mg(83％)浅黄色固体N-〔2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)乙基〕乙酰胺，Tlc(硅胶)∶Rf＝0.25(二氯甲烷/丙酮9∶1)。
b)在氩气气氛中，在0.25g(4.4mmol)氢氧化钾存在下，将211mg(0.83mmol)N-〔2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)乙基〕乙酰胺在3ml乙二醇/水(2∶1)中在140℃加热9.5小时。使反应混合物冷却，并将其倒入20ml半饱和的氯化钠溶液中。将该混合物用乙醚萃取3次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。将粗产品溶于2ml甲醇中，并加入70mg(0.6mmol)富马酸。加入5ml乙醚后，将晶体过滤出来，并将晶体在8.5ml甲醇/DMF(16∶1)中重结晶。得到142mg(53％)白色晶体2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲哚-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为200-201℃。
实施例33
a)将20克(104mmol)5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮、21.5ml(0.25mol)3-丁烯-2-醇和200mg对甲苯磺酸在21.5ml 2，2-二甲氧基-丙烷和200ml无水甲苯中的溶液加热回流24小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯3∶2)提纯。得到6.8g(27％)棕色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由6.8g(27.6mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮与100ml无水二氯甲烷和20ml无水甲醇组成的溶液，共计30分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入4ml(54.3mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用250ml二氯甲烷处理，并在加入10ml水和10ml三氟乙酸后，在室温下搅拌1.5小时。随后将该混合物倾倒入100ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入70ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×120ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，并将得到的粗产品在乙醚/己烷中重结晶。得到4.7g(73％)浅黄色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮，其m.p.为122℃。
c)在脱水器上，将2g(8.5mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.56g(34.2mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾30分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/己烷2∶3)冷却的反应混合物，得到0.91g(40％)油状物(RS)-1-(1，4-二氢-6，7-二甲氧基-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、0.91g(3.3mmol)(RS)-1-(1，4-二氢-6，7-二甲氧基-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和1.86ml(13.4mmol)三乙胺在25ml二氯甲烷的溶液中滴加0.52md(6.7mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用140ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.43g(6.7mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热15小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯/乙酸乙酯4∶1)得到的棕色油状物。得到400mg(40％)油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-1，4-二氢-6，7-二甲氧基-茚并〔1，2-b〕吡咯，它不用进一步提纯，直接用于下一步反应中。
e)在40mg氧化铂上，将溶于20ml无水乙醇中的0.4g(1.3mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-1，4-二氢-6，7-二甲氧基-茚并〔1，2-b〕吡咯氢化16小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于25ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于5ml甲醇中的62.2mg(0.54mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，随后过滤出白色晶体。得到314mg(71％)(RS)-2-(1，4-二氢-6，7-二甲氧基-茚并〔1，2-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐，其m.p.为203-205℃。
实施例34
a)将48克(0.324mol)苯并二氢吡喃-4-酮、67ml(0.78mol)3-丁烯-2-醇和500mg对甲苯磺酸在67ml 2，2-二甲氧基-丙烷和500ml无水甲苯中的溶液加热回流46小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚4∶1)提纯。得到24.7g(38％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-苯并二氢吡喃-4-酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3.5g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由24.6g(0.12mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-苯并二氢吡喃-4-酮与450ml无水二氯甲烷和150ml无水甲醇组成的溶液，共计2小时。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗15分钟。加入13.4ml(0.18mol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用250ml二氯甲烷处理，并在加入40ml水和40ml三氟乙酸后，在室温下搅拌4小时。随后将该混合物倾倒入100ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入70ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×120ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到22.7g(99％)黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-苯并二氢吡喃-4-酮，它不需进一步提纯，直接用于下一反应。
c)在脱水器上，将1.9g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-苯并二氢吡喃-4-酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾35分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯2∶3)冷却的反应混合物，得到1.82g(79％)黄色油状物(RS)-1-(1，4-二氢-〔1〕苯并吡喃并〔4，3-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.82g(7.9mmol)(RS)-1-(1，4-二氢-〔1〕苯并吡喃并〔4，3-b〕吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和4.4ml(31.7mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加1.23ml(15.9mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用280ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml乙醚萃取一次。合并的有机相用140ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用1.03g(15.9mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热17小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.44g(71％)无色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-1，4-二氢-〔1〕苯并吡喃并〔4，3-b〕吡咯。
e)在150mg氧化铂上，将溶于60ml无水乙醇中的1.44g(5.7mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-1，4-二氢-〔1〕苯并吡喃并〔4，3-b〕吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的329mg(2.83mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，随后过滤出白色晶体。得到1.42g(88％)(RS)-2-(1，4-二氢-〔1〕苯并吡喃并〔4，3-b〕吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为208-209℃。
实施例35
a) 向冷却至-70℃、2.96g(18.3mmol)6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮在300ml无水四氢呋喃中的溶液中，搅拌下滴加由3.12ml(22mmol)二异丙胺和13.8ml浓度为1.6N的正丁基锂(22mmol)的己烷溶液新鲜制备的二异丙氨基锂在40ml无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在-70℃继续搅拌30分钟，随后用10分钟向其中滴加2.03ml(20.2mmol)3-氯-2-丁酮溶于40ml无水四氢呋喃中的溶液。使反应混合物经30分钟冷却到室温，并在室温下继续搅拌30分钟。随后，将反应混合物倒入150ml冰中，向其中加入150ml饱和氯化钠溶液，分出有机相。水相用400ml乙醚萃取1次，合并的有机相用200ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶柱层析(己烷/乙醚3∶2)提纯得到的红色油状物。除了0.93g离析物以外，还得到1.56g(37％)外消旋的6-甲氧基-2-(3-氧代-2-丁基)-2ol)3-二氢-1-茚酮，为黄色油状物。
b)在脱水器上，将1.5g(6.46mmol)外消旋的6-mol)氧基-2-(3-氧代-2-丁基)-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加1.94g(25.8mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾85分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯2∶3)冷却的反应混合物，得到1.23g(70％)黄色油状物(R)-1-(7-甲氧基-2，3-二甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
c)在搅拌下，向冷却至0℃、1.22g(4.5mmol)(R)-1-(7-甲氧基-2，3-二甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和2.5ml(1.8mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加0.7ml(9.0mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×60ml)，合并的水相用60ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色油状物溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.58g(9.0mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在80℃加热18小时。冷却后，将该溶液倒入70ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.64g(48％)浅黄色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-2，3-二甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
d)在63mg氧化铂上，将溶于40ml无水乙醇中的0.63g(2.12mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-2，3-二甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化2.5小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于50ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的123mg(1.06mmol)富马酸处理。将混合物在室温下搅拌16小时，随后过滤出浅黄色晶体。得到528mg(76％)(S)-2-(7-甲氧基-2，3-二甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p为197℃。
实施例36
a)向冷却至-70℃、2.96g(18.3mmol)6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮在300ml无水四氢呋喃中的溶液中，搅拌下滴加由3.12ml(22mmol)二异丙胺和13.8ml浓度为1.6N的正丁基锂(22mmol)的己烷溶液新鲜制备的二异丙氨基锂在40ml无水四氢呋喃中的溶液。将混合物在-70℃继续搅拌30分钟，随后用10分钟向其中滴加1.62ml(20.2mmol)氯丙酮溶于40ml无水四氢呋喃中的溶液。使反应混合物经90分钟冷却至室温，并在室温下继续搅拌45分钟。随后，将反应混合物倒入100ml冰中，向其中加入100ml饱和氯化钠溶液，分出有机相。水相用300ml乙醚萃取1次，合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶柱层析(己烷/乙醚3∶2)提纯得到的红色油状物。得到2.24g(56％)(RS)-6-甲氧基-2-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1-茚酮，为黄色固体，它不需进一步提纯，直接用于下一步反应中。
b)在脱水器上，将1.45g(6.64mmol)(RS)-6-甲氧基-2-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1-茚酮和60mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.0g(26.6mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾90分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯2∶3)冷却的反应混合物，得到1.05g(61％)黄色固体(R)-1-(7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，其m.p为110℃。
c)在搅拌下，向冷却到0℃、0.8g(3.1mmol)(R)-1-(7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和1.73ml(12.4mmol)三乙胺在40ml二氯甲烷的溶液中滴加0.48ml(6.2mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用60ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于25ml无水二甲基甲酰胺中，用0.40g(6.2mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热16小时。冷却后，将该溶液倒入70ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.44g(50％)浅黄色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
d)在45mg氧化铂上，将溶于35ml无水乙醇中的0.44g(1.56mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化16小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的浅黄色油状物溶于35ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于7ml甲醇中的90mg(0.78mmol)富马酸处理，将该混合物在室温下搅拌18小时，随后过滤出浅黄色晶体，得到414mg(84％)(S)-2-(7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p为199℃。
实施例37
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将14.0克(84mmol)4-氯-2，3-二氢-1-茚酮、17.3ml(0.20mol)3-丁烯-2-醇和140mg对甲苯磺酸在140ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流64小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚6∶1)提纯。得到15.2g(81％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-4-氯-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由15.1g(68.4mml)(RS)-2’-(2-丁烯-1-基)-4-氯-2，3-二氢-1-茚酮与200ml无水二氯甲烷和40ml无水甲醇组成的溶液，共计90分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入7.55ml(103mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用200ml二氯甲烷处理，并在加入25ml水和25ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2小时。随后将该混合物倾倒入200ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入100ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×120ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到13.9g(97％)浅黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-4-氯-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在脱水器上，将2.08g(10.0mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-4-氯-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/己烷1∶2)冷却的反应混合物，得到1.47g(59％)棕色油状物(RS)-1-(5-氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却到0℃、1.47g(5.93mmol)(RS)-1-(5-氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3.3ml(23.7mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加0.92ml(11.9mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用50ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.77g(11.9mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热17小时。冷却后，将该溶液倒入80ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次(3×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到的棕色油状物。得到1.0g(62％)浅黄色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-5-氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
e)在100mg氧化铂上，将溶于50ml无水乙醇中的1.0g(3.66mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-5-氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化5小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于80ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于16ml甲醇中的212mg(1.83mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，随后过滤出白色晶体。得到1.05g(94％)(RS)-2-(5-氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p为182℃。
实施例38
a)在脱水器上，将1.8g(8.25mmol)(RS)-6-甲氧基-2-(2-氧代乙基)-2，3-二氢-1-茚酮和70mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.48g(33mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾90分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷7∶3)冷却的反应混合物，得到1.37g(37％)棕色固体(RS)-1-(7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它直接用于下一步反应中。
b)在搅拌下，向冷却至0℃、1.35g(5.25mmol)(RS)-1-(7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和2.92ml(21.0mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷的溶液中滴加0.81ml(10.5mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用120ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用90ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.68g(10.5mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在80℃加热23小时。冷却后，将该溶液倒入70ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.93g(63％)浅黄色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
c)在90mg氧化铂上，将溶于70ml无水乙醇中的0.92g(3.26mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化16小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的浅黄色油状物溶于70ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于15ml甲醇中的189mg(1.63mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，随后过滤出浅黄色晶体。得到800mg(78％)(RS)-2-(7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p为187-188℃。
实施例39
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将11.2克(64.1mmol)6-异丙基-2，3-二氢-1-茚酮、13.3ml(0.15mol)3-丁烯-2-醇和110mg对甲苯磺酸在110ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流89小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚5∶1)提纯。除了6.6g离析物以外，得到5.6g(38％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-异丙基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(2g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由5.6g(24.5mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-异丙基-2，3-二氢-1-茚酮与125ml无水二氯甲烷和25ml无水甲醇组成的溶液，共计50分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入2.7ml(36.8mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用60ml二氯甲烷处理，并在加入10ml水和10ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入50ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×200ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到5.08g(95％)黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-异丙基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在脱水器上，将2.16g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-异丙基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在60ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷7∶3)冷却的反应混合物，得到1.4g(55％)棕色油状物(RS)-1-(7-异丙基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.38g(5.4mmol)(RS)-1-(7-异丙基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3.01ml(21.6mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加0.84ml(10.8mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用150ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.7g(10.8mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热17小时。冷却后，将该溶液倒入70ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.08g(72％)浅黄色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-异丙基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
e)在110mg氧化铂上，将溶于50ml无水乙醇中的1.06g(3.78mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-异丙基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于80ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于15ml甲醇中的219mg(1.89mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌15小时，随后过滤出白色晶体。得到918mg(78％)(RS)-2-(7-异丙基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p为203℃。
实施例40
a)在脱水器上，将2.16g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-异丙基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到1.78g(70％)棕色油状物(R)-1-(7-异丙基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
b)在搅拌下，向冷却至0℃、1.78g(6.97mmol)(R)-1-(7-异丙基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3.86ml(27.9mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加1.08ml(13.9mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用70ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.91g(13.9mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热16小时。冷却后，将该溶液倒入150ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×200ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.12g(57％)无色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-异丙基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
c)在112mg氧化铂上，将溶于100ml无水乙醇中的1.12g(3.99mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-异丙基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化3小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的232mg(2.0mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌5小时，随后过滤出白色晶体。得到371mg(29％)(S)-2-(7-异丙基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.57)，其m.p为179-181℃。
实施例41
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将11.0克(58.0mmol)6-叔丁基-2，3-二氢-1-茚酮、12.5ml(145mmol)3-丁烯-2-醇和110mg对甲苯磺酸在110ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流41小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚6∶1)提纯。得到7.35g(53％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-叔丁基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由7.35g(30.5mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-叔丁基-2，3-二氢-1-茚酮与150ml无水二氯甲烷和30ml无水甲醇组成的溶液，共计35分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入3.36ml(45.8mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用100ml二氯甲烷处理，并在加入15ml水和15ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入100ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×150ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到6.44g(92％)黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-叔丁基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在脱水器上，将2.3g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-叔丁基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到1.9g(70％)棕色油状物(R)-1-(7-叔丁基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.9g(7.05mmol)(R)-1-(7-叔丁基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3.9ml(28.2mmol)三乙胺在55ml二氯甲烷的溶液中滴加1.1ml(14.1mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用150ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.83g(12.6mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热16小时。冷却后，将该溶液倒入120ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×120ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.82g(44％)浅棕色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-叔丁基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
e)在80mg氧化铂上，将溶于30ml无水乙醇中的0.82g(2.8mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-叔丁基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化2小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于50ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的163mg(1.4mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌15小时，随后过滤出淡品红色晶体。得到0.33g(36％)(S)-2-(7-叔丁基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p为188-190℃。
实施例42
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将9.73克(45mmol)5’-甲氧基-2’，3’-二氢-螺[环戊烷-1，1’[IH]茚]-3’-酮、9.3ml(108mmol)3-丁烯-2-醇和100mg对甲苯磺酸在100ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流90小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯7∶1)提纯。除了4.0g离析物以外，得到6.24g(51％)黄色油状物(RS)-2’-(2-丁烯-1-基)-5’-甲氧基-2’，3’-二氢-螺[环戊烷-1，1’-[IH]茚]-3’-酮。
b)在搅拌下使臭氧流(2.5g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由6.2g(22.9mmol)(RS)-2’-(2-丁烯-1-基)-5’-甲氧基-2’，3’-二氢-螺[环戊烷-1，1’-[IH]茚]-3’-酮与80ml无水二氯甲烷和20ml无水甲醇组成的溶液，共计50分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入2.52ml(34.4mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用100ml二氯甲烷处理，并在加入15ml水和15ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2.5小时。随后将该混合物倾倒入150ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×100ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到5.74g(97％)浅黄色油状物(RS)-2’-(2-氧代乙基)-5’-甲氧基-2’，3’-二氢-螺[环戊烷-1，1’-[IH]茚]-3’-酮。
c)在脱水器上，将2.58g(10mmol)(RS)-2’-(2-氧代乙基)-5’-甲氧基-2’，3’-二氢-螺[环戊烷-1，1’-[IH]茚]-3’-酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/己烷1∶1)冷却的反应混合物，得到1.98g(67％)黄色油状物(R)-1-(7’-甲氧基-1’，4’-二氢-螺[环戊烷-1，4’-茚并[1，2-b]吡咯]-1’-基]-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.95g(6.6mmol)(R)-1-(7’-甲氧基-1’，4’-二氢-螺[环戊烷-1，4’-茚并[1，2-b]吡咯]-1’-基)-丙烷-2-醇和3.65ml(26.2mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加1.02ml(13.1mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸干镁干燥，真空蒸留。将得到的绿色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.86g(13.2mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在70℃加热5小时。冷却后，将该溶液倒入70ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次(3×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用80ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到的棕色油状物。得到1.45g(68％)浅黄色油状物(S)-1’-(2-叠氮基-丙基)-7’-甲氧基-1’，4’-二氢-螺[环戊烷]-1，4’-茚并[1，2-b]吡咯。
e)在145mg氧化铂上，将溶于60ml无水乙醇中的1.45g(4.5mmol)(S)-1’-(2-叠氮基-丙基)-7’-甲氧基-1’，4’-二氢-螺[环戊烷]-1，4’-茚并[1，2-b]吡咯氢化14小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的522mg(4.5mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌5小时，随后过滤出白色晶体。得到1.47g(79％)(S)-1-甲基-2-(7’-甲氧在-1’，4’-二氢-螺[环戊烷]-1，4’-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p为183-185℃。
实施例43
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将25.0g(116mmol)5’-甲基-2’，3’-二氢-螺[环己烷-1，1’-[IH]茚]-3’-酮、24.1ml(280mmol)3-丁烯-2-醇和250mg对甲苯磺酸在250ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流88小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯6∶1)提纯。除了8.4g离析物以外，得到18.4g(5.9％)黄色油状物(RS)-2’-(2-丁烯-1-基)-5’-甲基-2’，3’-二氢-螺[环己烷-1，1’-[1H]茚]-3’-酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由18.4g(68.5mmol)(RS)-2’-(2-丁烯-1-基)-5’-甲基-2’，3’-二氢-螺[环己烷-1，1’-[IH]茚]-3’-酮与300ml无水二氯甲烷和60ml无水甲醇组成的溶液，共计75分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入7.55ml(103mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用200ml二氯甲烷处理，并在加入30ml水和30ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入200ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×150ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到17.0g(97％)黄色油状物(RS)-2’-(2-氧代乙基)-5’甲基-2’，3’-二氢-螺[环己烷-1，1’-[IH]茚-3’-酮]。
c)在脱水器上，将2.56g(10mmol)(RS)-2’-(2-氧代乙基)-5’-甲基-2’，3’-二氢-螺[环己烷-1，1’-[IH]茚]-3’-酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/己烷2∶3)冷却的反应混合物，得到2.45g(83％)棕色油状物(R)-1-(7’-甲基-1’，4’-二氢-螺[环己烷-1，4’-茚并[1，2-b]吡咯-1’-基]-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、2.45g(8.3mmol)(R)-1-(7’-甲基-1’，4’-二氢-螺[环己烷-1，4’-茚并[1，2-b]吡咯-1’-基]-丙烷-2-醇和4.75ml(33.2mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加1.3ml(16.6mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌2.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的黄色油状物溶于75ml无水二甲基甲酰胺中，用1.08g(16.6mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热16小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次(3×100ml)。合并的有机相用90ml水洗涤一次，用90ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到的棕色油状物。得到1.76g(66％)淡红色油状物(S)-1’-(2-叠氮基-丙基)-7’-甲基-1’，4’-二氢-螺[环己烷]-1，4’-茚并[1，2-b]吡咯。
e)在170mg氧化铂上，将溶于100ml无水乙醇中的1.76g(5.49mmol)(S)-1’-(2-叠氮基-丙基)-7’甲基-1’，4’-二氢-螺[环己烷]-1，4’-茚并[1，2-b]吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂，将得到的浅棕色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的637mg(5.49mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌22小时，随后过滤出白色晶体。得到1.7g(76％)(S)-1-甲基-2-(7’-甲基-1’，4’-二氢-螺[环己烷]-1，4’-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p为195-196℃。
实施例44
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将17.0克(84.8mmol)5’-甲基-2’，3’-二氢-螺[环戊烷-1，1’-[IH]茚]-3’-酮、17.5ml(204mmol)3-丁烯-2-醇和170mg对甲苯磺酸在170ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流71小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚4∶1)提纯。除了4.0g离析物以外，得到12.7g(59％)黄色油状物(RS)-2’-(2-丁烯-1-基)-5’-甲基-2’，3’-二氢-螺[环戊烷-1，1’-[IH]茚]-3’-酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由12.7g(50.1mmol)(RS)-2’-(2-丁烯-1-基)-5’-甲基-2’，3’-二氢-螺[环戊烷-1，1’-[IH]茚]-3’-酮与250ml无水二氯甲烷和50ml无水甲醇组成的溶液，共计60分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入5.54ml(75.5mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用160ml二氯甲烷处理，并在加入15ml水和15ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2.5小时。随后将该混合物倾倒入150ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×150ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到12.0g(99％)浅红色油状物(RS)-2’-(2-氧代乙基)-5’-甲基-2’，3’-二氢-螺[环戊烷-1，1’-[IH]茚]-3’-酮。
c)在脱器上，将2.42g(10mmol)(RS)-2’-(2-氧代乙基)-5’-甲基-2’，3’-二氢-螺[环戊烷-1，1’-[IH]茚]-3’-酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷3∶2)冷却的反应混合物，得到2.06g(73％)红色油状物(R)-1-(7’-甲基-1’，4’-二氢-螺[环戊烷-1，4’-茚并[1，2-b]吡咯]-1’-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、2.06g(7.32mmol)(R)-1-(7’-甲基-1’，4’-二氢-螺[环戊烷-1，4’-茚并[1，2-b]吡咯]-1’-基)-丙烷-2-醇和4.03ml(14.6mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加1.15ml(14.6mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(1×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色油状物溶于75ml无水二甲基甲酰胺中，用0.95g(14.6mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在70℃加热5小时。冷却后，将该溶液倒入100ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次(3×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯4∶1)提纯得到的棕色油状物。得到1.34g(66％)浅红色油状物(S)-1’-(2-叠氮基-丙基)-7’-甲基-1’，4’-二氢-螺[环戊烷]-1，4’茚并[1，2-b]吡咯。
e)在135mg氧化铂上，将溶于75ml无水乙醇中的1.34g(4.37mmol)(S)-1’-(2-叠氮基-丙基)-7’-甲基-1’，4’-二氢-螺[环戊烷]-1，4’-茚并[1，2-b]吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于80ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的507mg(4.37mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌15小时，随后过滤出白色晶体。得到1.23g(71％)(S)-1-甲基-2-(7’-甲基-1’，4’-二氢-螺[环戊烷]-1，4’-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶1)其m.p为192℃。
实施例45
a)将1.05g(4.13mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-羟基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯、0.77ml(8.26mmol)异丙基溴和1.14g(8.26mmol)碳酸钾在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在50℃加热48小时。冷却后，将该溶液倒入150ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×150ml)。合并的有机相用70ml半饱和的氯钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将该溶液真空浓缩。粗产品用硅胶柱层析(甲苯)提纯，得到0.35g(28％)橙色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-异丙氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯，它直接用于下一步反应中。
b)在40mg氧化铂上，将溶于40ml无水乙醇中的0.35g(1.17mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-异丙氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于70ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的68mg(0.58mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌17小时，随后过滤出白色晶体。得到0.22g(57％)(RS)-2-(7-异丙氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p为192℃。
实施例46
a)将8.0g(54mmol)6-羟基-2，3-二氢-1-茚酮、6.3ml(59.4mmol)环戊基溴、16.4g(119mmol)碳酸钾和10ml N，N-二甲基甲酰胺在100ml丙酮中的溶液在75℃加热35小时。冷却后，将溶液倒入150ml水中，用乙酸乙酯萃取2次(2×200ml)。合并的有机相用100ml水洗涤1次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫镁干燥，将该溶液真空浓缩。粗产品用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯3∶1)提纯。得到9.45g(81％)6-环戊氧基-2，3-二氢-1-茚酮，它为橙色油状物，直接用于下一步反应中。
b)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将9.45克(43.7mmol)6-环戊氧基-2，3-二氢-1-茚酮、9.0ml(0.105mol)3-丁烯-2-醇和100mg对甲苯磺酸在100ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流63小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚6∶1)提纯。得到8.1g(69％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-环戊氧基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在搅拌下使臭氧流(1.5g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由8.1g(29.9mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-环戊氧基-2，3-二氢-1-茚酮与150ml无水二氯甲烷和30ml无水甲醇组成的溶液，共计60分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入3.29ml(44.9mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌21小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用75ml二氯甲烷处理，并在加入12.5ml水和12.5ml三氟乙酸后，在室温下搅拌5小时。随后将该混合物倾倒入150ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×150ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到5.63g(73％)橙色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-环戊氧基-2，3-二氢-1-茚酮。
d)在脱水器上，将2.58g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-环戊氧基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷7∶3)冷却的反应混合物，得到1.44g(48％)浅黄色油状物(RS)-1-(7-环戊氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
e)在搅拌下，向冷却至0℃、1.44g(4.8mmol)(RS)-1-(7-环戊氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和2.66ml(19.3mmol)三乙胺在55ml二氯甲烷的溶液中滴加0.75ml(9.6mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取1次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色油状物溶于30ml无水二甲基甲酰胺中，用0.62g(9.6mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热16小时。冷却后，将该溶液倒入100ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥。并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯4∶1)提纯得到的棕色油状物。得到1.27g(82％)浅黄色固体(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-环戊氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯，它被直接用于下一步反应中。
f)在125mg氧化铂上，将溶于75ml无水乙醇中的1.27g(3.93mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-环戊氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化16小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的浅红色油状物溶于80ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的198mg(1.7mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌17小时，随后过滤出浅品红色晶体。得到926mg(80％)(RS)-2-(7-环戊氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p为196-198℃。
实施例47
a)搅拌下，向冷却至0℃、12.0g(81mmol)6-羟基-2，3-二氢-1-茚酮和45.2ml(162mmol)三乙胺在350ml二氯甲烷中的溶液中滴加12.6ml(162mmol)甲磺酰氯，并在0℃将该溶液继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用200ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×150ml)，并将合并的水相用100ml二氯甲烷萃取1次。合并的有机相用200ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。得到18.3g(90％)棕色固体6-甲磺酰氧基-2，3-二氢-1-茚酮，它直接用于下一步反应中。
b)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将18.3克(80.9mmol)6-甲磺酰氧基-2，3-二氢-1-茚酮、16.7ml(194mmol)3-丁烯-2-醇和300g对甲苯磺酸在400ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流46小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯4∶1)提纯。除了8.31g离析物以外，得到11.3g(50％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-甲磺酰氧基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在搅拌下使臭氧流(2g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由11.3g(40.3mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-6-甲磺酰氧基-2，3-二氢-1-茚酮与300ml无水二氯甲烷和60ml无水甲醇组成的溶液，共计55分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氢气冲洗10分钟。加入4.51ml(61.5mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用250ml二氯甲烷处理，并在加入25ml水和25ml三氟乙酸后，在室温下搅拌4小时。随后将该混合物倾倒入200ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×200ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到9.38g(85％)浅棕色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲磺酰氧基-2，3-二氢-1-茚酮，其m.p为85-87℃。
d)在脱水器上，将2.31g(8.59mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-甲磺酰氧基-2，3-二氢-1-茚酮和110mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.58g(34.4mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/己烷2∶3)冷却的反应混合物，得到0.74g(28％)浅棕色固体(RS)-1-(7-甲磺酰氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它被直接用于下一步反应中。
e)在搅拌下，向冷却至0℃、0.72g(2.38mmol)(RS)-1-(7-甲磺酰氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和1.33ml(9.53mmol)三乙胺在30ml二氯甲烷的溶液中滴加0.37ml(4.77mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取1次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色油状物溶于30ml无水二甲基甲酰胺中，用0.62g(4.77mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将反应混合物在60℃加热16小时。冷却后，将该溶液倒入70ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到的棕色油状物。得到0.68g(86％)浅黄色固体(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲磺酰氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯，它被直接用于下一步反应中。
f)在66mg氧化铂上，将溶于30ml无水乙醇中的0.66g(2.0mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲磺酰氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的浅棕色油状物溶于50ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的116mg(1.0mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌17小时，随后过滤出浅红色晶体。得到400mg(55％)(RS)-2-(7-甲磺酰氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p为201℃。
实施例48
a)向冷却至-70℃、3.24g(20.0mmol)5-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮在350ml无水四氢呋喃中的溶液中，搅拌下滴加由4.25ml(30.0mmol)二异丙胺和18.7ml浓度为1.6N的正丁基锂(30mmol)的己烷溶液新鲜制备的二异丙氨基锂在60ml无水四氢呋喃中的溶液。将混合物在-70℃继续搅拌30分钟，随后用15分钟向其中滴加1.6ml(20.0mmol)氯丙酮溶于60ml无水四氢呋喃中的溶液。使反应混合物经100分钟冷却至室温，并在室温下继续搅拌45分钟。随后，将反应混合物倒入150ml冰中，向其中加入150ml饱和氯化钠溶液，分出有机相。水相用400ml乙醚萃取1次，合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶柱层析(己烷/乙醚3∶7)提纯得到的红色油状物。在乙醚/己烷中将得到的1.67g粗产品结晶，得到1.21g(56％)(RS)-5-甲氧基-2-(2-氧代-丙基)-2，3-二氢-1-茚酮，为浅黄色固体，其m.p为73℃。
b)在脱水器上，将1.2g(5.5mmol)(RS)-5-甲氧基-2-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1-茚酮和60mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加1.56g(22.0mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾90分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷7∶3)冷却的反应混合物，得到1.17g(82％)黄色固体(RS)-1-(6-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它不需结晶直接用于下一步反应中。
c)在搅拌下，向冷却至0℃、1.16g(4.51mmol)(RS)-1-(6-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和2.5ml(18.0mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加0.7ml(9.0mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×60ml)，合并的水相用60ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.58g(9.0mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将反应混合物在80℃加热16小时。冷却后，将该溶液倒入70ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.86g(68％)黄色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
d)在85mg氧化铂上，将溶于50ml无水乙醇中0.85g(3.01mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化17小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的浅黄色油状物溶于70ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于15ml甲醇中的175mg(1.51mmol)富马酸处理，将该混合物在室温下搅拌19小时，随后过滤出灰白色晶体，得到779mg(82％)(RS)-2-(6-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为218℃。
实施例49
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将12.3克(61.2mmol)5，6-二氯-2，3-二氢-1-茚酮、12.6ml(0.15mol)3-丁烯-2-醇和125mg对甲苯磺酸在125ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流68小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚4∶1)提纯。除了4.3g离析物以外，得到10.8g(60％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5，6-二氯-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3.5g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由10.8g(42.4mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5，6-二氯-2，3-二氢-1-茚酮与150ml无水二氯甲烷和30ml无水甲醇组成的溶液，共计45分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入4.66ml(63.6mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用150ml二氯甲烷处理，并在加入20ml水和20ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入100ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×100ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。在己烷/乙酸乙酯中将得到的11.6g粗产品结晶。得到7.59g(73％)浅黄色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-5，6-二氯-2，3-二氢-1-茚酮，其m.p.为93-96℃。
c)在脱水器上，将2.0g(8.23mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-5，6-二氯-2，3-二氢-1-茚酮和70mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.47g(32.9mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷4∶1)冷却的反应混合物，得到0.62g(27％)棕色油状物(RS)-1-(6，7-二氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、0.6g(2.12mmol)(RS)-1-(6，7-二氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和1.18ml(8.5mmol)三乙胺在30ml二氯甲烷的溶液中滴加0.33ml(4.25mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用50ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用275mg(4.24mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热17小时。冷却后，将该溶液倒入60ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次(3×90ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.45g(69％)无色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-6，7-二氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
e)在45mg氧化铂上，将溶于30ml无水乙醇中的0.44g(1.43mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-6，7-二氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化3小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于30ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于5ml甲醇中的83mg(0.72mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，随后过滤出白色晶体。得到395mg(81％)(RS)-2-(6，7-二氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为203℃。实施例50
a)在装有分子筛(0.4nm，2mm珠状)的脱水器上，将13.0克(89mmol)4-甲基-2，3-二氢-1-茚酮、19.2ml(0.22mol)3-丁烯-2-醇和170mg对甲苯磺酸在170ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流46小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚5∶1)提纯。得到12.0g(67％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-4-甲基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由12.0g(60mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-4-甲基-2，3-二氢-1-茚酮与220ml无水二氯甲烷和45ml无水甲醇组成的溶液，共计90分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氨气冲洗10分钟。加入6.6ml(90mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用160ml二氯甲烷处理，并在加入20ml水和20ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2小时。随后将该混合物倾倒入200ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氧钠将其中和。再加入50ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×200ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到10.6g(94％)浅黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-4-甲基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在脱水器上，将1.9g(10.0mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-4-甲基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾45分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷7∶3)冷却的反应混合物，得到0.63g(28％)白色固体(RS)-1-(5-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它被直接用于下一步反应中。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、0.63g(2.8mmol)(RS)-1-(5-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和1.6ml(11.2mmol)三乙胺在25ml二氯甲烷的溶液中滴加0.44ml(5.6mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用50ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的绿色固体溶于30ml无水二甲基甲酰胺中，用0.36g(5.6mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热16小时。冷却后，将该溶液倒入80ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次。(3×100ml)合并的有机要用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.69g(98％)浅黄色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-5-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
e)在70mg氧化铂上，将溶于30ml无水乙醇中的0.69g(2.7mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-5-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化3小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于80ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于15ml甲醇中的157mg(1.35mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，随后过滤出白色晶体。得到0.34g(44％)(RS)-2-(5-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.P.为214℃。
实施例51
a)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由10.1g(50mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-苯并二氢吡喃-4-酮与100ml无水二氯甲烷和300ml无水甲醇组成的溶液，共计55分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗15分钟。加入5ml(67.7mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空蒸馏，将残余物溶于5.62g(55mmol)N-乙酰基乙二胺在100ml浓乙酸中的溶液中，并加热回流45分钟。随后，将反应混合物真空浓缩，残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)提纯。得到5.87g(45％)棕色固体N-[2-(1，4-二氢[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯-1-基)-乙基]-乙酰胺，它不用进一步重结晶，直接被用于下一步反应中。
b)在搅拌下，将2.5g(9.7mmol)N-[2-(1，4-二氢[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯-1-基)-乙基]-乙酰胺、3.28g(58mmol)氢氧化钾、20ml水和40ml乙二醇的混合物在110℃加热23小时。冷却后，将反应混合物倒入100ml饱和氯钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取3次(3×200ml)。有机相用200ml饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物在硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水200∶10∶1)上提纯。将得到的油状物溶于110ml无水乙醚中，过滤，并用溶于20ml无水甲醇中的436mg(3.8mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌18小时。随后抽滤出白色晶体。得到812mg(31％)2-(1，4-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为180℃。
实施例52
a)在脱水器上，将1.9g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-苯并二氢吡喃-4-酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(R)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾35分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯2∶3)冷却的反应混合物，得到1.9g(83％)黄色油状物(R)-1-(1，4-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
b)在搅拌下，向冷却至0℃、1.88g(8.2mmol)(R)-1-(1，4-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和4.57ml(32.8mmol)三乙胺在50ml无水二氯甲烷的溶液中滴加1.27ml(16.4mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用280ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml乙醚萃取一次，合并的有机相用140ml饱和氯化钠溶液冼涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色固体溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用1.0g(15.2mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热18小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.67g(80％)无色油状物(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-1，4-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-b]-吡咯。
c)在170mg氧化铂上，将溶于60ml无水乙醇中的1.65g(6.5mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-1，4-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-b]-吡咯氢化4小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的309mg(2.67mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，随后过滤出白色晶体。得到1.35g(73％)(S)-2-(1，4-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为194-195℃。
实施例53
a)将25g(0.15mol)5-氯-2，3-二氢-1-茚酮、31ml(0.36mol)3-丁烯-2-醇和250mg对甲苯磺酸在31ml 2，2-二甲氧基-丙烷中的溶液加热回流17小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚5∶1)提纯。得到11.9g(36％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5-氯-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由11.9g(53.9mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5-氯-2，3-二氢-1-茚酮与200ml无水二氯甲烷和100ml无水甲醇组成的溶液，共计60分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入5.9ml(80.9mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用50ml二氯甲烷处理，并在加入12ml水和12ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入100ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入100ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×150ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的粗目产品在乙酸乙酯/己烷中结晶。得到8.98g(80％)白色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-氯-2，3-二氢-1-茚酮，其m.p.为66℃。
c)在脱水器上，将2g(9.6mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-6-氯-2，3-二氢-1-茚酮和100mg对甲苯磺酸在90ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.88g(38.3mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾35分钟，此间溶剂体积减少到30ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到1.9g(80％)棕色油状物(RS)-1-(6-氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它被直接用于下一步反应中。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.9g(7.7mmol)(RS)-1-(6-氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和4.3ml(30.6mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷的溶液中滴加1.2ml(15.3mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用150ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml二氯甲烷萃取1次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用1.0g(15.3mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在50℃加热17小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)、用140ml乙酸乙酯萃取1次。合并的有机相用140ml水洗涤一次，用140ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.8g(38％)黄色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
e)在80mg氧化铂上，将溶于80ml无水乙醇中的0.8g(2.9mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化3小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于150ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于15ml甲醇中的170mg(1.46mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌4小时，随后过滤出白色晶体。得780mg(87％)(RS)-2-(6-氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为212℃。
实施例54
a)将11.9克(66.7mmol)7-甲氧基-苯并二氢吡喃-4-酮、13.8ml(0.16mol)3-丁烯-2-醇和120mg对甲苯磺酸在14ml2，2-二甲氧基-丙烷和120ml无水甲苯中的溶液加热回流24小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚4∶1)提纯。得到6.3g(41％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-7-甲氧基-苯并二氢吡喃-4-酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由6.25g(26.9mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-7-甲氧基-苯并二氢吡喃-4-酮与90ml无水二氯甲烷和30ml无水甲醇组成的熔液，共计60分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗15分钟。加入3ml(40.5mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用60ml二氯甲烷处理，并在加入15ml水和15ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入100ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入70ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×100ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到2.9g(49％)黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-7-甲氧基-苯并二氢吡喃-4-酮。
c)在脱水器上，将2.38g(10.8mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-7-甲氧基-苯并二氢吡喃-4-酮和80mg对甲苯磺酸在90ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.25g(43.2mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾35分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯2∶3)冷却的反应混合物，得到1.95g(70％)棕色油状物(RS)-1-(1，4-二氢-8-甲氧基-[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.92g(7.4mmol)(RS)-1-(1，4-二氢-8-甲氧基[1]苯基吡喃并[4，3-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和4.13ml(29.6mmol)三乙胺在50ml无水二氯甲烷的溶液中滴加1.15ml(14.8mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用280ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml乙醚萃取一次。合并的有机相用140ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.96g(14.8mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热18小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.58g(75％)无色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-1，4-二氢-8-甲氧基-[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯。
e)在160mg氧化铂上，将溶于60ml无水乙醇中的1.57g(5.5mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-1，4-二氢-8-甲氧基-[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯氢化17小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的281mg(2.45mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，随后过滤出白色晶体。得到1.42g(86％)(RS)-2-(8-甲氧基-1，4-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为197-198℃。
实施例55
a)将50.0g(0.31mol)5-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮、80ml(0.92mol)3-丁烯-2-醇、132ml(1.08mol)2，2-二甲氧基丙烷和600mg对甲苯磺酸在500ml甲苯中的溶液加热至沸。蒸去形成的甲醇/丙酮混合物，随后将该反应溶液另外加热回流48小时。溶液冷却后真空浓缩。在硅胶上(己烷/乙醚5∶1)提纯，得到19.2g(31％)浅黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)搅拌下，向冷却至-70℃、19.2g(89mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮在600ml无水甲醇中的溶液中通85分钟臭氧(3g臭氧/小时)。随后，将该溶液用氧气冲洗，然后向冷却后的溶液中加入9.1ml(0.12mol)二甲基硫。该溶液过夜后达到室温，真空下浓缩。将残余物经过一吸附有草酸溶液的硅胶柱(600g硅胶；100ml 10％草酸溶液)层析(二氯甲烷)，得到14.1g(78％)黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-5-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮。
c)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由13.3g(61.5mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-5-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮与200ml无水二氯甲烷和100ml无水甲醇组成的溶液，共计60分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入6.82ml(92.2mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用200ml二氯甲烷处理，并在加入25ml水和25ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入100ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入100ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×150ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到11.6g(92％)黄色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-5-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮，它不用进一步提纯，被直接用于下一步反应中。
d)在脱水器上，将2g(9.8mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-5-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在90ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.94g(39.2mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾35分钟，此间溶剂体积减少到25ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到1.6g(67％)棕色油状物(RS)-1-(6-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它被直接用于下一步反应中。
e)在搅拌下，向冷却至0℃、1.41g(5.8mmol)(RS)-1-(6-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和3.24ml(23.2mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加1.9ml(11.6mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用150ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml乙醚萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用558mg(8.6mmol)叠氮化钠处理，在搅拌下，将该反应混合物在60℃加热7小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用140ml洗涤-次，用140ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.75g(48％)无色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
f)在60mg氧化铂上，将溶于30ml无水乙醇中的0.75g(2.8mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化16小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于50ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于50ml甲醇中的324mg(2.79mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌16小时，随后过滤出白色晶体。得到539mg(63％)(RS)-2-(6-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为189℃。
实施例56
a)在脱水器上，将1.9g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-苯并二氢吡喃-4-酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(S)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾35分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯2∶3)冷却的反应混合物，得到1.73g(73％)黄色油状物(S)-1-(1，4-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
b)在搅拌下，向冷却至0℃、1.7g(7.4mmol)(S)-1-(1，4-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和4.13ml(29.7mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加1.15ml(14.8mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用200ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml乙醚萃取一次。合并的有机相用140ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色固体溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.88g(13.5mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热18小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.49g(79％)无色油状物(R)-1-(2-叠氮基-丙基)-1，4-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯。
c)在150mg氧化铂上，将溶于60ml无水乙醇中的1.47g(5.8mmol)(R)-1-(2-叠氮基-丙基)-1，4-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯氢化18小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的294mg(2.53mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，随后过滤出白色晶体。得到1.3g(79％)(R)-2-(1，4-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为194-195℃。
实施例57
在140℃、氩气中，在0.60g(10.7mmol)氢氧化钾存在下，将0.5g(1.8mmol)N-[2-(4，5-二氢-7-甲氧基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)乙基]-乙酰胺在21ml乙二醇/水(2∶1)中加热23小时。使反应混合物冷却，并倒入100ml半饱和的氯化钠溶液中。将该混合物用乙醚萃取3次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液涤1次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏浓缩。将得到的粗品溶于20ml乙醚中，并滴加入245mg(2.11mmol)富马酸在20ml甲醇中的溶液中。将该混合物搅拌1小时，抽滤过滤出黄色晶体。得到241mg(38％)2-(4，5-二氢-7-甲氧基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶0.8)，其m.p.为195℃。
实施例58
a)在氩气中，将35.25g(0.2mol)5-甲氧基-1-四氢萘酮和61ml(0.8mol)N，N-二甲基肼在约80℃加热5小时。使该混合物冷却，向其中加入200ml 10％的氯化钠溶液，混合物用乙醚萃取几次。所得混合物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。将油状残余物经过一个10cm Vigrex柱蒸馏。在85-95℃/0.1mbar下，得到36.4g(83％)黄色油状物5-甲氧基-1-四氢萘酮N，N-二甲基腙。
b)在氩气中，将3.12g(14.3mmol)5-甲氧基-1-四氢萘酮N，N-二甲基腙和4.15ml DMPU溶于70ml绝对THF中，并冷却至-75℃。向其中滴加10.7ml浓度为1.6M的正丁基锂在己烷中的溶液。将该混合物在-75℃搅拌下1小时，随即慢慢用2.0ml(17.1mmol)溴乙醛缩二甲醇处理。使混合物恢复至室温并搅拌26小时。在约0℃加入20ml水，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸钠干燥后过滤，并浓缩。残余物在硅胶柱上先用甲苯、然后再用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)层析。得到1.62g(37％)油状物2-(2，2-二甲氧基-1-乙基)-5-甲氧基-1-四氢萘酮N，N-二甲基腙。
c)将280mg(0.9mmol)2-(2，2-二甲氧基-1-乙基)-5-甲氧基-1-四氢萘酮N，N-二甲基腙溶于12.5ml THF中，并加入5ml磷酸缓冲溶液(由2ml 1/15M磷酸二氢钾和3ml 1/15M磷酸氢二钠制备)和156mg氯化铜(II)二水合物。在室温下搅拌3.5小时后，反应结束。将该混合物用10ml 20％的氯化铵溶液和0.8ml浓氨水处理。然后将混合物用乙酸乙酯萃取几次，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物在硅胶柱上首先用甲苯、然后用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)层析。得到180mg(80％)黄色油状物2-(2-氧代乙基)-5-甲氧基-1-四氢萘酮(Rf＝0.31，硅胶(甲苯/乙酸乙酯9∶1))。
d)在氩气中，将175mg(0.7mmol)2-(2-氧代乙基)-5-甲氧基-1-四氢萘酮和144mg(1.4mmol)N-乙酰基乙二胺在4ml乙酸中加热回流1.5小时。真空下除去溶剂。残余物用25ml水收集并用二氯甲烷萃取几次。用乙酸乙酯在20g硅胶上层析，得到一种绿色油状物。在甲苯中重结晶提纯，得到91mg(46％)N-[2-(4，5-二氢-6-甲氧基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)乙基]-乙酰胺，其m.p.为133℃。
e)在140℃、氩气中，在3.93g(58.8mmol)氢氧化钾存在下，将3.34g(11.7mmol)N-[2-(4，5-二氢-6-甲氧基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)乙基]-乙酰胺在75ml乙二醇/水(2∶1)中加热23小时。使反应混合物冷却，并倒入300ml半饱和的氯化钠溶液中。将该混合物用乙醚萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏浓缩。将得到的粗品溶于30ml甲醇中，并用1.61g(13.8mmol)富马酸处理。分出的晶体在140ml甲醇中重结晶。得到3.8g(90％)2-(4，5-二氢-6-甲氧基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为198℃，它为黄色晶体。
实施例59
在140℃、氩气中，在7.40g(132mmol)氢氧化钾存在下，将6.30g(22.2mmol)N-[2-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)乙基]-乙酰胺在64ml乙二醇/水(2∶1)中加热21小时。使反应混合物冷却，并倒入250ml半饱和的氯化钠溶液中。将该混合物用乙醚萃取3次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏浓缩。将得到的粗品溶于100ml甲醇中，并用2.6g(22.4mmol)富马酸处理。分出的晶体在340ml甲醇中重结晶。得到3.8g(49％)黄色晶体2-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为183-185℃。
实施例60
a)在氩气中，将8.85g(49.0mmol)8-氯-1-四氢萘酮溶于90ml四氯化碳中，向其中加入21.0ml(245mmol)3-丁烯-2-醇和190mg对甲苯磺酸。在脱水器上，将该反应溶液加热回流9天。真空下除去溶剂，残余物在200g硅胶柱上首先用己烷/乙酸乙酯(9∶1)、然后用己烷/乙酸乙酯(4∶1)层析。除了得到大量(8.3g)未反应的离析物以外，还得到4.1g(35％)2-(2-丁烯-1-基)-8-氯-1-四氢萘酮，它为黄色油状物。
b)将7.7g(32.8mmol)2-(2-丁烯-1-基)-8-氯-1-四氢萘酮溶于冷却至-70℃的220ml二氯甲烷和60ml甲醇的混合溶剂中，并按常规方法将双键臭氧化。反应混合物用氧气和氩气冲洗以后，向其中滴加4.8ml(65.6mmol)二甲硫。将该混合物慢慢恢复至室温，并搅拌15小时。将粗品(10.8g)溶于约100ml二氯甲烷中，并将其加到12ml 10％草酸水溶液、120g硅胶和300ml二氯甲烷的混合物中。将该混合物在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷萃取，得到6.4g(83％)灰棕色油状物8-氯-2-(2-氧代乙基)-1-四氢萘酮。
c)在氩气中，将325mg(1.46mmol)8-氯-2-(2-氧代乙基)-1-四氢萘酮和290mg(2.84mmol)N-乙酰基乙二胺在14ml乙酸中加热回流1小时。真空下除去溶剂，残余物用10ml水收集，并用乙酸乙酯萃取几次。在20g硅胶上先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、然后用乙酸乙酯层析，得到190mg(45％)N-[2-(9-氯-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲哚-1-基)乙基]-乙酰胺，它为黄色晶体，其m.p.为146-147℃。
d)在140℃、氩气中，在1.80g(32.1mmol)氢氧化钾存在下，将1.55g(5.3mmol)N-[2-(9-氯-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲哚-1-基)乙基]-乙酰胺在23ml乙二醇/水(2∶1)中加热21小时。使反应混合物冷却，并倒入60ml半饱和的氯化钠溶液中。将该混合物用乙醚萃取3次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏浓缩。将得到的粗品溶于10ml甲醇中，并用0.62g(5.3mmol)富马酸处理。分出的晶体在20ml甲醇中重结晶。得到1.26g(65％)2-(9-氯-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-乙胺的富马酸盐，它为黄色晶体，m.p.为181-183℃
实施例61
在140℃、氩气中，在0.9g(16.1mmol)氢氧化钾存在下，将1.80g(6.2mmol)N-[2-(6-氯-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲哚-1-基)乙基]-乙酰胺在17ml乙二醇/水(12∶5)中加热20小时。使反应混合物冷却，并用140ml半饱和的氯化钠溶液处理。将该混合物用乙醚萃取3次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏浓缩。得到的棕色油状物在50g硅胶上用二氯甲烷/甲醇(首先19∶1、然后9∶1)层析。将得到的粗品溶于7ml乙醚中，并加入0.98g(8.4mmol)富马酸。真空下除去溶剂，残余物在50ml氯仿/乙醇(4∶1)中重结晶。得到1.41g(62％)2-(6-氯-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为187-188℃。
实施例62
在140℃、氩气中，在0.25g(4.5mmol)氢氧化钾存在下，将0.5g(1.7mmol)N-[2-(7-氯-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲哚-1-基)乙基]-乙酰胺在4.5ml乙二醇/水(2∶1)中加热22小时。使反应混合物冷却，并用40ml水和10ml饱和氯化钠溶液处理。将该混合物用乙醚萃取3次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏浓缩。将得到的粗品溶于30ml乙醚中，并滴加入208mg(1.79mmol)富马酸在30ml乙醚中的悬浮体。真空下除去溶剂，残余物在75ml乙醇/乙酸乙酯(3∶2)中重结晶。得到355mg(58％)2-(7-氯-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为176-177℃，它为白色晶体。
实施例63
在140℃、氩气中，在0.50g(8.9mmol)氢氧化钾存在下，将1.0g(3.4mmol)N-[2-(8-氯-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲哚-1-基)乙基]-乙酰胺在7.5ml乙二醇/水(2∶1)中加热24小时。使反应混合物冷却，并倒入75ml冰水中。加入25ml饱和氯化钠溶液以后，将该混合物用乙醚萃取3次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏浓缩。将得到的粗品溶于20ml乙醚中，并滴加入406mg(3.5mmol)富马酸在80ml乙醚中的悬浮体。真空下除去溶剂，残余物在90ml乙醇/乙酸乙酯(5∶4)重结晶。得到556mg(45％)2-(8-氯-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为179-180℃，它为白色晶体。
实施例64
a)将23.9g(0.145mol)4-二氢苯并噻喃酮和30ml(0.35mol)3-丁烯-2-醇和240mg对甲苯磺酸在30ml 2，2-二甲氧基-丙烷和240ml无水甲苯中的溶液加热回流20小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚5∶1)提纯。得到15.3g(48％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-4-二氢苯并噻喃酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由3g(13.7mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-4-二氢苯并噻喃酮与100ml无水二氯甲烷和30ml无水甲醇组成的溶液，共计15分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入2ml(20.5mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用50ml二氯甲烷处理，并在加入5ml水和5ml三氟乙酸后，在室温下搅拌1小时。随后将该混合物倾倒入50ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入5ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×80ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到2.8g(99％)黄色油状物2-(2-氧代乙基)-4-二氢苯并噻喃酮，它不用再次重结晶，直接用于下一步反应中。
c)脱水器上，将2g(9.7mmol)2-(2-氧代乙基)-4-二氢苯并噻喃酮和120mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.9g(38.6mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾35分钟，此间溶剂体积减少到20ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到1.8g(76％)灰棕色固体(RS)-1-(1，4-二氢-[1]苯并噻喃并[4，3-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它不需进一步重结晶，直接用于下一步反应中。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.8g(7.3mmol)(RS)-1-(1，4-二氢-[1]苯并噻喃并[4，3-b]-吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和4.1ml(29.3mmol)三乙胺在50ml无水二氯甲烷的溶液中滴加1.15ml(14.7mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用180ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用70ml乙醚萃取一次。合并的有机相用140ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.96g(14.7mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热17小时。冷却后，将该溶液倒入100ml水中，并用乙醚萃取2次(2×120ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.17g(59％)浅黄色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-1，4-二氢-[1]苯并噻喃并[4，3-b]吡咯。
e)在搅拌下，将溶于30ml无水四氢呋喃中的1.17g(4.3mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-1，4-二氢-[1]苯并噻喃并[4，3-b]吡咯滴加到247mg(6.49mmol)氢化铝锂在30ml无水四氢呋喃中的悬浮液中。随后将该混合物加热回流2小时。用20％的四氢呋喃水溶液水解。分出液体，将残余物与50ml20％的四氢呋喃水溶液一起另外加热15分钟。合并的溶液用100ml乙醚处理，分出有机相，水相用乙醚萃取2次(2×50ml)。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。得到970mg(92％)无色油状物，将其溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用461mg(3.97mmol)富马酸在20ml甲醇中的溶液处理。将该混合物在室温搅拌3小时，随后过滤出浅黄色晶体。得到1.2g(77％)(RS)-2-(1，4-二氢-[1]苯并噻喃并[4，3-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为201℃。
实施例65
a)将29.5g(0.22mol)2，3-二氢-1-茚酮、73.5ml(0.85mol)3-丁烯-2-醇和400mg对甲苯磺酸在77.0ml(0.63mol)2，2-二甲氧基-丙烷和400ml甲苯中的溶液加热回流24小时。冷却后，溶液用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。洗涤的水相用150ml乙酸乙酯萃取，并将有机相合并。将其用硫酸镁干燥，真空浓缩。在硅胶柱层析上(己烷/乙醚7∶1)提纯，得到19.8g(48％)浅黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由19.8g(0.11mol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-2，3-二氢-1-茚酮与700ml无水二氯甲烷和200ml无水甲醇组成的溶液，共计120分钟。随后，该溶液用氧气冲洗，然后向冷却的混合物中加入11.0ml(0.15mol)二甲硫以后，该混合物过夜升至室温。真空浓缩。残余物在硅胶上(乙酸乙酯)提纯。得到10.1g(43％)黄色油状物(RS)-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-2，3-二氢-1-茚酮。
C)将1.79g(7.7mmol)(RS)-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-2，3-二氢-1-茚酮、25g(0.25mol)N-乙酰基乙二胺和30ml三氟乙酸在500ml乙醇中的溶液加热回流96小时。冷却和加入21.5g氢氧化钠在100ml水中的溶液以后，将该混合物浓缩至约100ml。该混合物用200ml乙酸乙酯处理，并依次用100ml饱和氯化钠溶液、1N盐酸溶液(4×100ml)、2N氢氧化钠溶液(4×100ml)和100ml水洗涤。洗涤用的含水相用100ml乙酸乙酯萃取，并将有机相合并。将其用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物在碱性氧化铝(III)上(二氯甲烷)、然后在硅胶上(乙酸乙酯)提纯。得到0.4g(22％)无色固体N-[2-(1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-乙基]-乙酰胺。
d)在140℃、氩气中，在540mg(9.6mmol)氢氧化钾存在下，将385mg(1.6mmol)N-[2-(1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)乙基]-乙酰胺在6ml乙二醇/水(2∶1)中加热22小时。使反应混合物冷却，并用20ml半饱和的氯化钠溶液处理。将该混合物用乙醚萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏浓缩。将得到的棕色油状物溶于50ml甲醇中，并用185mg(1.59mmol)富马酸处理，从而分离出灰棕色晶体。将其溶于50ml热甲醇中。冷却至室温后，通过慢慢加入50ml乙醚将产品结晶。将得到的产品在15ml叔丁基甲基醚中加热1小时，抽滤，真空干燥。得到220mg(53％)2-(1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-乙胺的富马酸盐，其m.p.为201-202℃。
实施例66
a)将29.6g(0.20mol)苯并环庚酮和60.9ml(0.80mol)N，N-二甲基肼在150ml无水乙醇中的溶液加热回流3天。真空下除去乙醇和过量的N，N-二甲基肼，残余物用二氯甲烷收集，用硫酸镁干燥。经过1个10cm Vigreax柱蒸馏，制得32.9g(83％)苯并环庚酮N’，N’-二甲基腙，它为黄色油状物，沸点：78-81℃/0.2mbar。
b)将溶于400ml绝对THF中的33.6g(0.17mol)苯并环庚酮N’，N’-二甲基腙和29.9ml(0.20mol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺在氩气保护下冷却至-70℃。用15分钟向其中滴加106ml浓度为1.6M的正丁基锂在己烷中的溶液。然后将该混合物在-70℃搅拌30分钟，使其温度升至-30℃，在-30℃下滴加23.4ml(0.20mol)溴乙醛缩二甲醇。在-30℃搅拌1.5小时以后，使混合物过夜升至室温，用500ml水处理该溶液。混合物用乙酸乙酯萃取(1×500ml，2×100ml)，并将有机相合并，用硫酸镁干燥，真空浓缩。在硅胶柱上层析(己烷/乙酸乙酯10∶1-3∶1)以后，得到37.7g(78％)橙黄色油状物(RS)-2-(2，2-二甲氧基乙基)-苯并环庚酮N’，N’-二甲基腙。
c)用300ml乙酸处理37.7g(0.13mol)(RS)-2-(2，2-二甲氧基乙基)-苯并环庚酮N’，N’-二甲基腙、30.2g(0.37mol)乙酸钠和78.8g(0.37mol)高碘酸钠在2000ml四氢呋喃中的溶液，并将其在50℃过夜搅拌。将混合物冷却，倒入300ml水中，用二氯甲烷萃取(1×3000ml，2×1000ml)。将有机相合并，用硫酸镁干燥，真空浓缩。在硅胶上柱层析(己烷/乙酸乙酯2∶1)，制得8.2g(25％)红色油状物(RS)-2-(2，2-二甲氧基乙基)-苯并环庚酮以及9.7g(26％)原料。
d)在吸附有草酸溶液的硅胶柱(180g硅胶/20ml的10％草酸溶液)上，将8.2g(RS)-2-(2，2-二甲氧基乙基)-苯并环庚酮层析，得到6.2g(90％)红色油状物(RS)-2-(2-氧代乙基)-苯并环庚酮。
e)将6.2g(30mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-苯并环庚酮和3.3g(32mmol)N-乙酰基乙二胺在50ml无水二氯甲烷中的溶液用50g分子筛4处理，并加热回流过夜。混合物冷却后通过Celite过滤，真空浓缩，残余物在己烷/乙酸乙酯(2∶1)中重结晶。得到4.0g(50％)无色固体N-[2-(1，4，5，6-四氢-苯并[6，7]环庚烷并[1，2-b]吡咯-1-基)-乙基]-乙酰胺。
f)在氩气中、140℃下，在1.0g(17.8mmol)氢氧化钾存在下，将1.80g(6.7mmol)N-[2-(1，4，5，6-四氢-苯并[6，7]-环庚烷并[1，2-b]吡咯-1-基)-乙基]-乙酰胺在18ml乙二醇/水(2∶1)中加热24小时。使反应混合物冷却，倒入140ml半饱和的氯化钠溶液中。混合物用乙醚萃取3次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将如此得到的油状物在60g硅胶上用二氯甲烷/甲醇(19∶1)层析。将粗产品溶于5ml乙醚中，并用在10ml乙醚中的505mg(4.35mmol)富马酸处理。过滤出晶体，在50ml乙酸乙酯/乙醇(2∶1)中重结晶。得到1.65g(72％)白色晶体2-(1，4，5，6-四氢-苯并、[6，7]环庚烷并[1，2-b]吡咯-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为175-176℃。
实施例67
a)将26.4g(0.16ml)7-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮、33.6ml(0.39mol)3-丁烯-2-醇和265mg对甲苯磺酸在33.6ml 2，2-二甲氧基-丙烷和265ml无水甲苯加热回流17小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚5∶1)提纯。得到9.9g(28％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-7-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃，由9.9g(45.8mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-7-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮与200ml无水二氯甲烷和100ml无水甲醇组成的溶液，共计45分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入5ml(67.7mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用200ml二氯甲烷处理，并在加入20ml水和20ml三氟乙酸后，在室温下搅拌3小时。随后将该混合物倾倒入100ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入100ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×150ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的粗产品在乙酸乙酯/己烷中重结晶。得到6.6g(71％)白色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-7-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮，其m.p.为102℃。
c)在脱水器上，将2.04g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-7-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在90ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.0g(40mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾35分钟，此间溶剂体积减少到25ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯2∶3)冷却的反应混合物，得到1.1g(45％)棕色油状物(RS)-1-(8-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它被直接用于下-步反应中。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.1g(4.5mmol)(RS)-1-(8-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和2.5ml(18.0mmol)三乙胺在25ml二氯甲烷的溶液中滴加0.7ml(9.0mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用200ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用140ml乙醚萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用526mg(8.1mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热29小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用140ml水洗涤一次，用140ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.68g(56％)无色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-8-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
e)在67mg氧化铂上，将溶于25ml无水乙醇中的0.67g(2.5mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-8-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化5小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于70ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的273mg(2.35mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌22小时。随后过滤出白色晶体。得到559mg(74％)(RS)-2-(8-甲氧基-1，4-二氢-茚并-[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为193℃。
实施例68
a)将23.3g(0.105mol)(RS)-3-苯基-1-四氢萘酮和21.6ml(0.25mol)3-丁烯-2-醇和230mg对甲苯磺酸在21.6ml 2，2)-二甲氧基-丙烷和230ml无水甲苯中的溶液加热回流30小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙醚4∶1)提纯。得到11.8g(41％)红色油状物(2RS/3RS)-2-(2-丁烯-1-基)-3-苯基-1-四氢萘酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由11.8g(42.7mmol)(2RS/3RS)-2-(2-丁烯-1-基)-3-苯基-1-四氢萘酮与300ml无水二氯甲烷和100ml无水甲醇组成的溶液，共计40分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入4.45ml(60.8mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用300ml二氯甲烷处理，并在加入30ml水和30ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2小时。随后将该混合物倾倒入100ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入100ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×150ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。并将得到的粗产品在硅胶柱上层析(甲苯/乙酸乙酯9∶1)提纯。得到9.7g(86％)黄色油状物(2RS/3RS)-2-(2-氧代乙基)-3-苯基-1-四氢萘酮。
c)在脱水器上，将2g(7.6mmol)(2RS/3RS)-2-(2-氧代乙基)-3-苯基-1-四氢萘酮和80mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.18g(29.0mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾30分钟，此间溶剂体积减少到25ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶9)冷却的反应混合物，得到1.04g(45％)棕色油状物(2RS/4RS)-1-(4，5-二氢-4-苯基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-丙烷-2-醇，它被直接用于下一步反应中。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、1.04g(3.4mmol)(2RS/4RS)-1-(4，5-二氢-4-苯基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-丙烷-2-醇和1.9ml(13.6mmol)三乙胺在30ml二氯甲烷的溶液中滴加0.53ml(6.8mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用200ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用130ml乙醚萃取一次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于25ml无水二甲基甲酰胺中，用0.45g(6.8mmol)叠氮化钠处理；并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热6小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到473mg(42％)无色油状物(2RS/4RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-苯并[g]吲哚。
e)在50mg氧化铂上，将溶于20ml无水乙醇中的473mg(1.44mmol)(2RS/4RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-苯并[g]吲哚氢化5小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于40ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于5ml甲醇中的148mg(1.28mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌7小时，随后过滤出白色晶体。得到446mg(74％)(2RS/4RS)-2-(4，5-二氢-4-苯基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其m.p.为187℃。
实施例69
a)将20g(96mmol)(RS)-3-苯基-2，3-二氢-1-茚酮和20ml(0.23mol)3-丁烯-2-醇和200mg对甲苯磺酸在20ml2，2-二甲氧基-丙烷和200ml无水甲苯中的溶液加热回流22小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯5∶1)提纯。得到10g(40％)黄色油状物(2RS/3RS)-2-(2-丁烯-1-基)-3-苯基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)在搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由10g(38.1mmol)(2RS/3RS)-2-(2-丁烯-1-基)-3-苯基-2，3-二氢-1-茚酮与200ml无水二氯甲烷和70ml无水甲醇组成的溶液，共计40分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入4.3ml(58.2mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用150ml二氯甲烷处理，并在加入20ml水和20ml三氟乙酸后，在室温下搅拌1小时。随后将该混合物倾倒入100ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入100ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×150ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到9.5g(99％)油状物(2RS/3RS)-2-(2-氧代乙基)-3-苯基-2，3-二氢-1-茚酮，它不用进一步提纯，被直接用于下一步反应。
c)在脱水器上，将3.0g(12mmol)(2RS/3RS)-2-(2-氧代乙基)-3-苯基-2，3-二氢-1-茚酮和100mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.6g(48mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾35分钟，此间溶剂体积减少到25ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶1)冷却的反应混合物，得到2.4g(69％)油状物(2RS/4RS)-1-(4-苯基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙基-2-醇，它被直接用于下一步反应。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、2.3g(7.9mmol)(2RS/4RS)-1-(4-苯基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和4.46ml(31.8mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷的溶液中滴加1.24ml(15.9mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用200ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用140ml乙醚萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于60ml无水二甲基甲酰胺中，用884mg(13.6mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热16小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用140ml水洗涤一次，用140ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到1.22g(49％)浅棕色油状物(2RS/4RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-4-苯基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]-吡咯。
e)在120mg氧化铂上，将溶于50ml无水乙醇中的1.2g(3.8mmol)(2RS/4RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-4-苯基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]-吡咯氢化5小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于100ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于20ml甲醇中的480mg(4.13mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌16小时，随后过滤出晶体。得到1.04g(65％)(2RS/4RS)-2-(4-苯基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.86)，其m.p.为191℃。
实施例70
a)在氩气下，将13.7g(77.0mmol)8-甲氧基-1-四氢萘酮溶于140ml甲苯中，并向其中加入13.3ml(155mmol)3-丁烯-2-醇、14.2ml(116mmol)2，2-二甲氧基丙烷和300mg对甲苯磺酸。将反应混合物加热回流90小时。真空下除去溶剂，将残余物在500g硅胶上首先用己烷/乙酸乙酯(9∶1)、然后用己烷/乙酸乙酯(4∶1)、最后用己烷/乙酸乙酯(1∶1)层析。除了得到大量(8.3g)未反应的离析物以外，还得到3.95g(22％)黄色油状物2-(2-丁烯-1-基)-8-甲氧基-1-四氢萘酮。
b)将11.4g(49.5mmol)2-(2-丁烯-1-基)-8-甲氧基-1-四氢萘酮溶于340ml二氯甲烷和100ml甲醇的混合物中并冷却至-75℃，并将双键按常规方法臭氧化。反应混合物用氧气和氩气冲洗后，向其中滴加7.2ml(99.0mmol)二甲基硫，使混合物温度慢慢升至室温，并继续搅拌17小时。真空下蒸去溶剂，用200ml乙醚收集残余物并用水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到10.6g醛缩二甲醇和醛的混合物。将7.0g该混合物溶于70ml二氯甲烷中，并把其加入8.4ml 10％草酸水溶液、80g硅胶和210ml二氯丙烷的混合物中。将该混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷/乙醚(9∶1)萃取，得到5.6g浅棕色油状物8-甲氧基-2-(2-氧代乙基)-1-四氢萘酮。
c)在氩气中，将400mg(1.8mmol)8-甲氧基-2-(2-氧代乙基)-1-四氢萘酮与205mg(2.0mmol)N-乙酰基乙二胺在8ml甲苯中加热回流15分钟。真空下除去溶剂，残余物在40g硅胶上首先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、然后用乙酸乙酯层析。得到280mg(54％)黄色晶体N-[2-(4，5-二氢-9-甲氧基-1H-苯并[g]吲哚-1-基]-乙酰胺，其熔点m.p.为132-133℃。
d)在140℃、氩气中，在2.70g(48.2mmol)氢氧化钾存在下，将2.3g(8.0mmol)N-[2-(4，5-二氢-9-甲氧基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)乙基]-乙酰胺在23ml乙二醇/水(2∶1)中加热16小时。使反应混合物冷却，并倒入200ml半饱和的氯化钠溶液中。将该混合物用乙醚萃取3次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏浓缩。将得到的粗品溶于20ml甲醇中，并用0.93g(8.0mmol)富马酸处理。分出的晶体在70ml甲醇中重结晶。得到1.76g(61％)黄色晶体2-(4，5-二氢-9-甲氧基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-乙胺的富马酸盐(1∶1)，其熔点m.p.为184-185℃。
实施例71
a)将21.5g(0.13mol)4-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮、27.4ml(0.32mol)3-丁烯-2-醇和210mg对甲苯磺酸在、27.4ml2，2-二甲氧基-丙烷和210ml无水甲苯中的溶液加热回流16小时。随后将反应混合物真空浓缩，并用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯9∶1)提纯。得到6.42g(23％)黄色油状物(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮。
b)搅拌下使臭氧流(3g臭氧/小时)通过冷却至-70℃、由6.42g(29.7mmol)(RS)-2-(2-丁烯-1-基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮与180ml无水二氯甲烷和60ml无水甲醇组成的溶液，共计35分钟。随后，该溶液用氧气冲洗5分钟，再用氩气冲洗10分钟。加入3.3ml(44.7mmol)二甲硫以后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空蒸馏，残余物用200ml二氯甲烷处理，并在加入20ml水和20ml三氟乙酸后，在室温下搅拌2小时。随后将该混合物倾倒入100ml水中，并在搅拌下用刮勺加入的碳酸氢钠将其中和。再加入100ml水，使其分相，用二氯甲烷将水相萃取(2×150ml)两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的粗产品在乙酸乙酯/己烷中重结晶。得到5.1g(84％)白色固体(RS)-2-(2-氧代乙基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮，其m.p.为71℃。
c)在脱水器上，将2.04g(10mmol)(RS)-2-(2-氧代乙基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮和80mg对甲苯磺酸在90ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加3.13g(41.7mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾35分钟，此间溶剂体积减少到25ml。用硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯/甲苯1∶4)冷却的反应混合物，得到0.7g(29％)棕色油状物(RS)-1-(5-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，它被直接用于下一步反应中。
d)在搅拌下，向冷却至0℃、0.7g(2.9mmol)(RS)-1-(5-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和1.6ml(11.5mmol)三乙胺在20ml二氯甲烷的溶液中滴加0.45ml(5.77mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物随后用200ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次(2×70ml)，合并的水相用140ml乙醚萃取一次。合并的有机相用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于20ml无水二甲基甲酰胺中，用366mg(5.6mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在60℃加热18小时。冷却后，将该溶液倒入140ml水中，并用乙醚萃取2次(2×140ml)。合并的有机相用140ml水洗涤一次，用140ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.55g(73％)无色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-5-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2]-吡咯。
e)在54mg氧化铂上，将溶于20ml无水乙醇中的0.54g(2.0mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-5-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]-吡咯氢化17小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于50ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于10ml甲醇中的110mg(0.95mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌22小时，随后过滤出白色晶体。得到500mg(83％)(RS)-2-(5-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为194℃。
实施例72
a)将0.95g(3.1mmol)(2RS/4RS)-2-(4，5-二氢-4-苯基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺在15ml无水吡啶中的溶液用15ml乙酸酐处理，并在搅拌下在50℃加热30分钟。随后将反应混合物倒入冰中，并用70ml饱和碳酸氢钠溶液处理。混合物用二氯甲烷萃取2次(2×100ml)，合并的有机相用冷3N硫酸洗涤1次，用冷饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次。用硫酸镁干燥后，真空下蒸去溶剂，残余物用40ml无水二噁烷收集。向其中加入729mg(3.21mmol)DDQ，并将混合物加热回流1小时。随后将反应混合物真空浓缩，残余物用硅胶柱上层析提纯(二氯甲烷/甲醇20∶1)，得到0.69g(64％)浅棕色固体(RS)-N-[2-(4-苯基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺，它不用进一步重结晶，被直接用于下一步反应。
b)将670mg(1.96mmol)(RS)-N-[2-(4-苯基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺、1.32g(23.4mmol)氢氧化钾和15ml水及30ml乙二醇的混合物加热回流46小时。随后将反应混合物倒入80ml饱和氯化钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×80ml)。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤1次，并用硫酸镁干燥。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上层析(二氯甲烷/甲醇9∶1)。将得到的308mg(1.03mmol)油状物溶于30ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用119mg(1.03mmol)富马酸在6ml甲醇中的溶液处理。将该混合物在室温下搅拌20小时，随后过滤出白色晶体。得到308mg(41％)(RS)-2-(4-苯基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.7)，其m.p.＞230℃。
实施例73
a)用10分钟，向冷却至-70℃、2.96g(18.3mmol)6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮在300ml无水四氢呋喃中的溶液中，搅拌下滴加由3.12ml(22mmol)二异丙胺和13.8ml浓度为1.6N的正丁基锂(22mmol)的己烷溶液在0℃制备的LDA在40ml无水四氢呋喃中的溶液。15分钟以后，用5分钟向其中滴加1.62ml(20.2mmol)氯丙酮溶于40ml无水四氢呋喃中的溶液。随后将反应混合物在室温下继续搅拌2小时。随后，将反应混合物倒入150ml冰中，向其中加入150ml饱和氯化钠溶液，混合物用乙醚萃取2次(2×300ml)，合并的有机相用200ml饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶柱层析(己烷/乙醚3∶2，然后2∶3)提纯得到的粗产品。得到1.8g(45％)(RS)-6-甲氧基-2-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1-茚酮，为红色油状物。
b)在脱水器上，将1.8g(8.3mmol)(RS)-2-(2-氧代丙基)-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮和70mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加2.48g(33mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾3小时，此间溶剂体积减少到30ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷7∶3)冷却的反应混合物，得到1.37g(65％)固体(RS)-1-(7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇，其m.p.为110℃。
c)在搅拌下，向冷却至0℃、1.35g(5.3mmol)(RS)-1-(7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和2.9ml(20.9mmol)三乙胺在40ml二氯甲烷的溶液中滴加0.81ml(10.5mmol)甲磺酰氯，随后向反应混合物中加入70ml水，用二氯甲烷萃取2次(2×100ml)，合并的有机相用70ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.68g(10.5mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将该反应混合物在80℃加热23小时。冷却后，将该溶液例入70ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.93g(62％)无色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
d)在90mg氧化铂上，将溶于70ml无水乙醇中的0.92g(3.3mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化16小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于70ml无水乙醚中，过滤，江在搅拌下用溶于15ml甲醇中的160mg(1.4mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌17小时，随后过滤出白色晶体。得到800mg(78％)(RS)-2-(7-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为187-188℃。
实施例74
a)用15分钟，向冷却至-70℃、3.24g(20mmol)5-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮在350ml无水四氢呋喃中的溶液中，搅拌下滴加由4.25ml(30mmol)二异丙胺和18.8ml浓度为1.6N的正丁基锂(30mmol)的己烷溶液在0℃制备的LDA在60ml无水四氢呋喃中的溶液。将混合物在-70℃继续搅拌45分钟，随后用15分钟向其滴加1.6ml(20mmol)氯丙酮溶于60ml无水四氢呋喃中的溶液。随后将反应混合物在室温下继续搅拌2小时。随后，将反应混合物倒入150ml冰中，向其中加入150ml饱和氯化钠溶液，混合物用乙醚萃取2次(2×300ml)，合并的有机相用200ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶柱层析(己烷/乙醚3∶7)提纯得到的粗产品。得到1.4g(32％)(RS)-5-甲氧基-2-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1-茚酮，它为固体，m.p.为73℃。
b)在脱水器上，将1.2g(5.5mmol)(RS)-2-(2-氧代丙基)-5-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮和60mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液加热。用5分钟，向上述沸腾的溶液中滴加1.65g(22mmol)(RS)-1-氨基-2-丙醇在20ml无水甲苯中的溶液。随后，将该混合物继续加热沸腾3小时，此间溶剂体积减少到30ml。用硅胶柱层析提纯(乙醚/己烷7∶3)冷却的反应混合物，得到1.17g(82％)油状物(RS)-1-(6-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇。
c)在搅拌下，向冷却至0℃、1.16g(4.5mmol)(RS)-1-(6-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-丙烷-2-醇和2.5ml(18mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷的溶液中滴加0.7ml(9.0mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在0℃继续搅拌1.5小时。随后向反应混合物加入70ml水，用二氯甲烷萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸镁干燥，真空蒸馏。将得到的棕色油状物溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.58g(9.0mmol)叠氮化钠处理，并在搅拌下将反应混合物在80℃加热16小时。冷却后，将该溶液倒入70ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次(2×100ml)。合并的有机相用70ml水洗涤一次，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析提纯(甲苯)得到的棕色油状物。得到0.86g(55％)无色油状物(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯。
d)在85mg氧化铂上，将溶于50ml无水乙醇中的0.85g(3.0mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯氢化17小时。随后将催化剂滤出，用乙醇冲洗，在真空下除去溶剂。将得到的无色油状物溶于70ml无水乙醚中，过滤，并在搅拌下用溶于15ml甲醇中的155mg(1.3mmol)富马酸处理。将该混合物在室温下搅拌19小时，随后过滤出白色晶体。得到780mg(83％)(RS)-2-(6-甲氧基-2-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺的富马酸盐(1∶0.5)，其m.p.为215℃。
实施例A
用常规方法制备了具有下列组成的片剂：
mg/片剂活性物质 100乳糖粉末 95白色玉米淀粉 35聚乙烯基吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠 10硬脂酸镁 2
片剂重量250
实施例B
用常规方法制备了具有下列组成的片剂：
mg/片剂活性物质 200乳糖粉末 100白色玉米淀粉 64聚乙烯基吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁 4
片剂重量400
实施例C
用常规方法制备了具有下列组成的胶囊：
mg/胶囊活性物质 50乳糖晶体 60纤维素微晶 34滑石 5硬脂酸镁 1
胶囊填充重量150
将具有适宜粒度的活性物质、乳糖晶体和纤维素微晶混合均匀，过筛，然后混入滑石和硬脂酸镁。将得到的混合物填充到适宜大小的硬胶囊中。
Claims (14)
1.具有下列通式I的化合物或式I的碱性化合物与酸形成的可药用盐：
式中：
R1至R4每个表示氢、卤素、C1-C7烷基、苯基、环烷基或C1-C7烷氧基，并且R2另外还可表示C1-C7烷氧基羰基、酰氧基或甲磺酰氧基；
R5至R7每个表示氢或C1-C7烷基；
X表示-CH2CH(C6H5)-，-CH＝C(C6H5)-，-YCH2-，-CH＝CH-或-(CR11R12)n，其中的R11和R12表示氢、苯基、C1-C7烷基或卤素，n表示1-3的整数，Y表示O或S。
2.根据权利要求1的化合物，其中，R5表示甲基。
3.根据权利要求2的化合物，其中，R1、R3和R4表示氢，R2表示卤素、C1-C7烷基或甲氧基。
4.根据权利要求1的化合物，它是(S)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺。
5.根据权利要求1的化合物，它是(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺。
6.根据权利要求1的化合物，它是(S)-2-(7-乙基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺。
7.根据权利要求1的化合物，它是(S)-2-(7-甲基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺。
8.根据权利要求1的化合物，它是(S)-2-(7-溴-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺。
9.根据权利要求1的化合物，它是(S)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺。
10.根据权利要求1的化合物，它是(S)-2-(7-氯-1，4-二氢-茚并[1，2-b]吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺。
11.根据权利要求1的化合物，它是(S)-2-(8-甲氧基-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺。
12.具有下列通式II的化合物：
式中的R1至R7和X的意义同权利要求1中所述，R8表示可转化成氨基的残基，但限制条件是R5不能是氢。
13.权利要求1中所述式I化合物或其可药用盐的制备方法，该方法包括：a)将式IIa化合物转变成相应的氨基化合物，式中，R1至R7和X的定义同权利要求1中的定义，R81表示可转化成氨基的残基；和
b)如需要，将得到的式I化合物转化成可药用盐。
14.权利要求1中所述式I化合物或其可药用盐用于制备治疗和预防下述疾病的药物的应用：压抑症，两极神经细胞失调，焦虑症，睡眠和性功能失调，精神病，精神分裂症，偏头痛以及其它由偏头痛或其它疼痛引起的症状，人格变态或强迫观念与行为的失调，社交恐惧症或恐慌症，精神器质失调，少儿智力低下，狂妄症，与年纪有关的记忆力衰退和行动失调，沉溺症，肥胖症，食欲过盛，由创伤引起的神经系统损伤、中风、神经变性疾病，高血压、血栓形成，中风，以及胃肠道能动机能障碍。
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| US7012090B1 (en) | 2000-03-17 | 2006-03-14 | Alcon, Inc. | Pyranoindoles for treating glaucoma |
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| WO2004098807A1 (en) * | 2000-11-21 | 2004-11-18 | Barsplice Products, Inc. | Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars |
| AU2002228007B2 (en) * | 2000-12-27 | 2007-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indole derivatives and their use as 5-HT2b and 5-HT2c receptor ligands |
| EP1392658A4 (en) * | 2001-06-01 | 2004-10-13 | Alcon Inc | NOVEL FUSED INDAZOLES AND INDOLES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF GLAUCOMES |
| EP1392292B1 (en) * | 2001-06-01 | 2006-03-01 | Alcon, Inc. | Pyranoindazoles and their use for the treatment of glaucoma |
| US6884816B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Alcon, Inc. | Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma |
| TW593302B (en) * | 2001-12-20 | 2004-06-21 | Alcon Inc | Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma |
| CA2485537A1 (en) | 2002-06-19 | 2003-12-31 | Biovitrum Ab | Novel compounds, their use and preparation |
| KR20050033654A (ko) * | 2002-08-30 | 2005-04-12 | 알콘, 인코퍼레이티드 | 치환된 5-크로만-5-일-에틸아민 화합물 및 녹내장의 치료용그의 용도 |
| WO2004054572A2 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Alcon, Inc. | Novel benzopyran analogs and their use for the treatment of glaucoma |
| CL2004000826A1 (es) | 2003-04-25 | 2005-03-04 | Pfizer | Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129 |
| EP1636183A1 (en) | 2003-05-16 | 2006-03-22 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| EP3342420A1 (en) * | 2003-06-13 | 2018-07-04 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| GB0314967D0 (en) | 2003-06-26 | 2003-07-30 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
| WO2005053688A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Alcon, Inc. | Substituted furo[2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma |
| US7129257B1 (en) * | 2003-12-15 | 2006-10-31 | Alcon, Inc. | Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma |
| US7338972B1 (en) | 2003-12-15 | 2008-03-04 | Alcon, Inc. | Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma |
| TW200520760A (en) * | 2003-12-15 | 2005-07-01 | Alcon Inc | Substituted [1,4] oxazino [2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma |
| US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
| CA2508585A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Axonyx, Inc. | Transdermal delivery system for treatment of cognitive disorders |
| EP1604686A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Axonyx, Inc. | Use of phenserine and a HMG CoA reductase inhibitor for delaying Alzheimer's disease progression |
| NZ552806A (en) * | 2004-07-29 | 2009-09-25 | Athersys Inc | Tricyclic indeno-pyrrole derivatives as serotonin receptor modulators |
| EP2400300A1 (en) | 2004-08-25 | 2011-12-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence |
| US20060073172A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Schneider L W | Stabilized ophthalmic solution for the treatment of glaucoma and lowering intraocular pressure |
| US7425572B2 (en) * | 2004-12-08 | 2008-09-16 | Alcon, Inc. | Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma |
| MX2007012082A (es) | 2005-03-31 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | Derivados de ciclopentapiridina y tetrahidroquinolina. |
| TW200744567A (en) * | 2005-09-23 | 2007-12-16 | Alcon Inc | Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma |
| WO2007132841A1 (ja) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合複素環化合物およびその用途 |
| US20070293475A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-20 | Alcon Manufacturing Ltd. | Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma |
| ATE496894T1 (de) * | 2006-07-14 | 2011-02-15 | Pfizer Prod Inc | Tartratsalz von (7s)-7-ä(5-fluor-2- |
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| KR20210139376A (ko) | 2019-03-14 | 2021-11-22 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 이소크로마닐 화합물의 염, 및 이의 결정성 형태, 제조방법, 치료 용도 및 약제학적 조성물 |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3997557A (en) * | 1974-04-23 | 1976-12-14 | American Hoechst Corporation | Substituted N-aminoalkylpyrroles |
| CN1068328A (zh) * | 1991-07-02 | 1993-01-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 吡咯并吡嗪 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5244888A (en) * | 1989-11-17 | 1993-09-14 | Abbott Laboratories | 5-HT selective agents |
| WO1994014777A1 (en) * | 1992-12-28 | 1994-07-07 | Eisai Co., Ltd. | Heterocyclic carbonic acid derivatives which bind to retinoid receptors (rar) |
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1994
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1996
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3997557A (en) * | 1974-04-23 | 1976-12-14 | American Hoechst Corporation | Substituted N-aminoalkylpyrroles |
| CN1068328A (zh) * | 1991-07-02 | 1993-01-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 吡咯并吡嗪 |
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