KR100348029B1 - 트리사이클릭1-아미노에틸피롤유도체및이의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 트리사이클릭 피롤 유도체 및 일반식(I)의 염기성 화합물과 산과의 약제학적으로 유용한 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1내지 R4는 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 사이클로알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, R2는 추가로 저급 알콕시카보닐, 아실옥시 또는 메실옥시를 나타내며;
R5내지 R7은 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내고;
X는-CH2CH(C6H5)-,-CH=C(C6H5)-, YCH2-,
-CH=CH-또는-(CR11R12)n을 나타내며;
R11및 R12는 각각 수소, 페닐, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타내고;
n은 1 내지 3을 나타내며;
Y는 0 또는 S를 나타낸다.
이들 화합물 및 염은 신규하고 유용한 약리학적 특성이 뛰어나다.
이들은 질병의 제어 또는 예방, 또는 건강 증진, 특히 우울증, 이극신경세포 장애, 불안상태, 수면 및 성적 장애, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 상이한 종류의 통증과 관련된 기타 질환, 인성 장애 또는 강박반응 장애, 사회적 공포증 또는 공황상태, 정신계통적 장애, 유년시절의 정신적 장애, 공격증, 연령과 관련된 기억력 장애 및 행동 장애, 기벽, 비만증, 식욕항진 등과 같은 중추신경 장애; 외상, 발작, 신경 변성 장애 등에 의한 신경계 손상; 고혈압, 혈전증, 발작 등과 같은 심장혈관 장애 및 위장관 유동성을 기능장애와 같은 위장 장애의 제어 또는 예방에 사용할 수 있다.

Description

트리사이클릭 1-아미노에틸피롤 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 트리사이클릭 피롤 유도체, 특히 하기 일반식(I)의 피롤 유도체 및 일반식(I)의 염기성 화합물과 산과의 약제학적으로 유용한 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1내지 R4는 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 사이클로알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, R2는 추가로 저급 알콕시카보닐, 아실옥시 또는 메실옥시를 나타내며,
R5내지 R7은 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내고,
X는-CH2CH(C6H5)-,-CH=C(C6H5)-,-YCH2-,-CH=CH-또는-(CR11R12)n을 나타내며,
R11및 R12는 각각 수소, 페닐, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타내고;
n은 1 내지 3을 나타내며;
Y는 0 또는 S를 나타낸다.
이들 화합물 및 염은 신규하며, 유용한 약리학적 특성이 특징이다.
본 발명의 목적은 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 자체 및, 약제학적 활성 물질로서의 일반식(I)의 화합물 및 이의 염의 제조, 이러한 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 함유하는 약제 및 이들 약제의 제조뿐만 아니라 질병을 억제 또는 예방하거나 건강을 증진시키기 위한, 특히 우울증, 이극신경세포 장애, 불안 상태, 수면 및 성적 장애, 정신병, 정신 분열증, 편두통, 및 두통 또는 상이한 종류의 두통 또는 통증과 관련된 기타 질환, 인성 장애 또는 강박 반응 장애, 사회적 공포증 또는 공황 상태, 정신계통적 장애, 유년 시절의 정신적 장애, 공격증, 연령과 관련된 기억력 장애 및 행동 장애, 기벽, 비만증, 식욕항진 등과 같은 중추 신경 장애, 외상, 발작, 신경변성 질환 등에 의한 신경계 손상; 고혈압, 혈전증, 발작 등과 같은 심장혈관 장애; 및 위장관 유동성의 기능장애와 같은 위장 장애를 억제하거나 예방하고 각각에 상응하는 약제를 제조하기 위한 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 유용한 이의 염의 용도이다.
또한, 하기 일반식(II)의 화합물도 본 발명의 목적이다.
상기식에서,
R1내지 R7및 X는 위에서 정의한 바와 같고,
R8은 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 전환될 수 있는 잔기를 나타낸다.
이들 화합물은 일반식(I)의 약제학적으로 유용한 화합물을 제조하기 위한 중요한 중간체이다.
본 명세서에 사용된 용어 "저급"은 탄소수가 최대 7, 바람직하게는 4 이하인 잔기를 나타내고, "알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸)를 나타내며, "알콕시"는 산소원자를 통해 결합된 알킬 그룹을 나타내고 "할로겐"은 Cl, Br, F또는 I를 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 염이 포함된다.
R5는 편리하게는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸을 나타낼 수 있다.
R5가 수소를 나타내는 화합물도 바람직하다.
R5가 메틸을 나타낼 경우, R1, R3및 R4가 수소를 나타내고 R2가 할로겐, 저급 알킬 또는 메톡시를 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위내에서 특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 다음과 같다:
(S)-2-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-(7-에틸-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-(7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-(7-브롬-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-(7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 및
(S)-2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민.
일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 본 발명에 따라, 하기 일반식(IIa)의 화합물을 상응하는 아미노 화합물로 전환시키고, 경우에 따라, 수득한 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1내지 R7및 X는 위에서 정의한 바와 같고,
R81은 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 잔기를 나타낸다.
R81이 아미노 그룹, 바람직하게는 아지도 그룹, 아세틸아미노 그룹 또는 또다른 보호된 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 잔기를 나타내는 일반식(IIa)의 화합물은 보다 상세히 후술하는 바와 같은 자체 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. R81이 아지도 그룹인 경우, 일반식(I)의 화합물의 제조는 환원시켜 수행한다. 이는 착체 수소화물(예: 수소화리튬알루미늄)을 사용하거나 금속 촉매(예: 백금 또는 팔라듐) 상에서 촉매적 수소화로 수행할 수 있다. 수소화리튬알루미늄을 환원제로서 사용할 경우, 무수 에테르 또는 테트라하이드로푸란이 가장 적합한 용매이다. 편리하게는, 이를 다음과 같이 수행할 수 있다: R81이 아지도 그룹을 나타내는 일반식 (IIa)의 화합물을 무수 용매와 수소화물로 이루어진 용액에 적가한 후, 혼합물을 환류로 가열하고, 수성 에테르 또는 THF 수용액으로 가수분해시킨 다음, 수산화알루미늄 및 수산화리튬 침전물을 수성 에테르 또는 THF 용액으로 추출한다.
금속 촉매(예: 백금 또는 팔라듐) 상에서의 촉매적 수소화는 편리하게는 실온에서 수행한다. 이를 위해 특히 적합한 용매는 물, 알콜, 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 이들 용매의 혼합물이다. 수소화는 수소 대기하에서, 편리하게는 오토클레이브(autoclave) 또는 진탕 장치 속에서 수행한다.
R81이 아세틸아미노 그룹 또는 또 다른 보호된 아미노 그룹(예: 트리플루오로메틸카보닐아미노)을 나타내는 경우, 상응하는 아미노 화합물로의 전환은 가수분해시켜 수행한다. 일반식(I)의 상응하는 아미노 화합물로의 가수분해는 자체 공지된 방법에 따라 수행한다. 이를 위해서는, 물 및 수-혼화성 유기 용매(예: 에틸렌 글리콜 등)의 존재하에 일반식(I)의 화합물로 가수분해시키는 금속 수산화물(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)이 적합하다.
일반식(I)의 화합물을 상응하는 이의 산 부가염으로 전환시키는 공정은 최종조작 단계에서, 즉 일반식(I)의 화합물을 분리시키지 않고 수소화하거나 가수분해시킨 후 수행한다.
안정성 면에서 약제학적 용도에는 푸마르산염이 특히 적합하다. 그러나, 또한 본 명세서에 언급한 기타 모든 산도 약리학적으로 허용되는 염을 형성한다. 염의 형성은 실온에서 수행하고, 알콜-에테르 혼합물이 용매로서 특히 적합하다.
일반식(I)의 화합물의 합성에 필요한 일반식(II)의 중간체의 제조방법을 반응도식 1에 나타낸다. 여기서, 치환체 R1내지 R4는 모두 일반식(I)에서 정의한 바와 같다. R51, R61및 R71은 메틸을 나타낸다. Me는 메틸을 나타내고 Ac는 아세틸이다. X는-CH=CH-를 제외하고는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, X가-CH=CH-를 나타내는 상응하는 화합물의 제조방법은 반응도식 2에 나타낸다.
반응도식 1
화합물(III)로부터 출발하여 화합물(IIa2)을 제조하는 방법은 편리하게는 다음과 같이 수행한다.
일반식(III)의 화합물을 환류하에 무수 톨루엔 중에서 3-부텐-2-올, 2,2-디메톡시프로판 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 함께 가열한다. 다른 변형법으로, 용매로서의 2,2-디메톡시프로판올 톨루엔으로 대체한다. 이 경우, 반응 혼합물을 분자 씨브(molecular sieve)로 충전된 수 분리기 상에서 환류하에 가열한다. 이어서, 이렇게 수득한 일반식(IV)의 화합물을 상응하는 옥소-에틸 화합물로 전환시킨다. 이를 위해, 화합물(IV)을 무수 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 및 메탄올에 용해시키고 약 -70℃에서 오존 스트림(stream)으로 처리한다. 이어서, 일반식(V)의 화합물을 피롤-아세트아미노 화합물로 폐환시킬 수 있다. 편리하게는, N-아세틸에틸렌디아민을 사용하고 용매로서 톨루엔 또는 아세트산을 사용한다. 반응시키고 정제한 후, 기술한 대로 아세틸 그룹을 분리 제거할 수 있고 일반식(IIa2)의 화합물을 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(IIb2)의 하이드록시 화합물은 편리하게는 일반식(V)의 화합물을 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수 분리기 상에서 가열하여 무수 톨루엔 중의 1-아미노-2-프로판올로 페환시켜서 생성시킨다. 이어서, 하이드록시 그룹을 자체 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 설폰산 클로라이드, 바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 설포네이트로 전환시킴으로써 이탈 그룹으로 전환시킬 수 있다. 극성 용매(예: DMF) 중에서 아지드, 바람직하게는 나트륨 아지드로 처리함으로써 일반식(IIb12)의 화합물을 일반식(IIa12)의 상응하는 아지도 화합물로 전환시키고, 아지도 그룹을 환원시켜 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(V)의 화합물은 또한 반응도식 1에 따른 또 다른 방법으로도 제조할 수 있다.
일반식(III)의 화합물을 아르곤하에 N,N-디메틸하이드라진과 함께 편리하게 가열시킨 다음, 비그럭스(Vigreux) 컬럼 상에서 증류시킨다. 수득한 일반식(VII)의 화합물을 DMPU[1.3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논]로 처리하고, 무수 THF에 용해시킨 다음, 약 -75℃로 냉각시키고, 후속적으로 헥산 중의 n-부틸리튬 및 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈로 처리한다.
이어서, 생성된 일반식(VIII)의 화합물을 일반식(V)의 화합물로 전환시킨 후 인산염 완충액 및 THF 중의 염화구리(II) 이수화물을 가한다.
또한, 일반식(IIb11)의 화합물을 반응도식 1에 따라 제조할 수 있다. 이어서, 이들 화합물을 상기한 바와 같이 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 편리하게는, 다음 공정에 따를 수 있다. 무수 THF에 용해된 일반식(III)의 화합물을 디이소프로필아민 및 n-부틸리튬으로 처리한 다음 클로로아세톤 또는 3-클로로-2-부탄온으로 처리한다. 생성된 화합물(VI)을 무수 톨루엔 중의 수 분리기 상에서 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 함께 가열한다. 이어서, 1-아미노-2-프로판올로 처리하여 일반식(IIb11)의 화합물을 수득한다.
반응도식 2는 R1내지 R7이 위에서 정의한 바와 같고 X가-CH=-CH-를 나타내는 일반식(IIa22)의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. R10은 메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹일 수 있다.
반응도식 2
편리하게는 다음 공정에 따른다:
일반식(Ia)의 화합물을 무수 용매, 바람직하게는 메탄올 중의 트리에틸아민과 에틸 트리플루오로아세테이트로 이루어진 용액 중에서 반응시키고, 용매를 제거한 후, 잔사를 디옥산에 용해시키고 DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논)로 처리한다. 이어서, 보호 그룹을 기술한 대로 아미노 그룹으로부터 분리 제거할 수 있다.
전술한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 이들은 세로토닌 수용체에 결합할 수 있어서 전술한 종류의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방, 및 각각에 상응하는 약제의 제조에 적합하다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물과 세로토닌 수용체와의 결합은 표준방법으로 시험관내에서 측정한다. 이후 제시된 검정에 따라 제제를 연구한다.
방법 I
a) 5HT1A수용체에 대한 결합은 문헌[참조 : S. J. Peroutka, Biol. Psychiatry 20, 971-979(1985)]의 방법에 따르는3H-8-OH-DPAT 결합 검정에 따름
b) 5HT2C수용체에 대한 결합은 문헌[참조 : A. Pazos et al., Europ. J. Pharmacol 106, 539-546] 또는 문헌[참조 : D. Hoyer, Receptor Research 8, 59-81(1988)]의 방법에 따르는3H-메술러진 결합 검정에 따름
c) 5HT2A수용체에 대한 결합은 문헌[참조 : J. E. Leysen, Molecular Pharmacology 21, 301-304(1981)]의 방법에 따르는3H-케탄세린 결합 검정에 따름
시험 물질의 IC50값, 즉 수용체 결합된 리간드의 50%를 제거하는 농도(nm)를 측정한다.
이렇게 측정한 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 활성 및 몇몇 비교용 화합물의 활성은 다음 표로부터 명백하다:
시험 방법
3 = (S)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민
4 = (S)-2-(7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민
5 = (S)-2-(8-메톡시-4,5-디하이드로-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민
7 = (S)-2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민
21 = (RS)-2-(7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민
22 = (RS)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민
23 = 2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-에틸아민
28 = (R)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민
30 = (R)-2-(8-메톡시-4,5-디하이드로-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민
31 = (R)-2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민
32 = 2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-에틸아민
34 = (RS)-1-(1,4-디하이드로[1]벤조피라노[4,3-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민
53 = (RS)-2-(6-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민
54 = (RS)-1-(8-메톡시-1,4-디하이드로[1]벤조피라노[4,3-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민
55 = (RS)-2-(6-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민
59 = 2-(8-메톡시-4,5-디하이드로-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-에틸아민
64 = (RS)-1-(1,4-디하이드로[1]벤조피라노[4,3-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민
67 = (RS)-2-(8-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민
69 = (2RS/4RS)-2-(4-페닐-1,4-리하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민
방법 II
a) 5HT1A수용체에 대한 화합물의 친화도를 측정하기 위해 마우스의 3T3 세포에 발현된 재조합 사람-5HT1A수용체 상의 방사 리간드로서의 [3H]-5-HT(1nM)를 사용한 제거 시험을 수행한다. 2x105개의 세포로부터 수득한 막을 다양한 농도의 각각의 시험 화합물에 대해 사용한다.
b) 5HT2C에 대한 결합은 문헌[참조 : S. J. Peroutka et al., Brain Research 584, 191-196(1992)]의 방법에 따르는 [3H]-5-HT결합 검정에 따름.
c) 5HT2A수용체에 대한 결합은 문헌[참조 : T. Branchek et al., Molecular Pharmacology 38, 604-609 (1990)]의 방법에 따르는 [3H]-DOB 결합 검정에 따름.
시험 물질의 pKi값(pKi =-log10Ki)을 제시한다. Ki값은 다음 등식으로 정의한다:
상기식에서,
IC50값은 수용체 결합된 리간드의 50%를 제거하는 시험 화합물의 농도(nm)이고,
[L]은 리간드의 농도이며,
KD값은 리간드의 해리상수이다.
이렇게 측정한 본 발명에 따르는 몇몇 화합물의 활성이 다음 표로부터 명백하다.
시험 방법
1 = (S)-2-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸 -에틸아민 푸마레이트(1:1)
2 = (S)-2-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노-[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
8 = (S)-2-(7-에틸-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
9 = (S)-2-(7-플루오르-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일) -1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
12 = (S)-2-(7-메톡시-4,4-디에틸-1,4-디하이드로-인데노-[1,2-b]피롤-1-일) -1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5)
14 = (S)-2-(7-페닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5)
17 = (S)-2-(7-에틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5)
25 = (S)-2-(6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5)
26 = (S)-2-(6-클로로-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민-푸마레이트(1:0.5)
37 = (RS)-2-(5-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5)
44 = (S)-1-메틸-2-(7'-메틸-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,4'-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-에틸아민 푸마레이트(1:1)
50 = (RS)-2-(5-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5)
음경 발기(래트)
음경 발기는 5HT2C수용체의 자극에 좌우되는 것으로 알려져 왔다[참조 : Berendsen & Broekkamp, Eur. J. Pharmacol., 135, 179-184(1987)].
동물에게 시험 물질을 투여한 후 45분내의 음경 발기 횟수를 측정한다. ED50은 발기가 약 50%되는 투여량이다.
일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 약제로서, 예를 들면, 약제학적 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약제학적 제제는, 예를 들면, 정제, 제피정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용제, 유제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 예를 들면, 좌제의 형태로 직장 투여할 수 있고, 주사 용제의 형태로 비경구 투여할 수 있으며 비강 투여도 할 수 있다.
약제학적 제제를 제조하기 위해, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공할 수 있다. 정제, 제피정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제를 위한 담체로서는, 예를들면, 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제에 적합한 담체는, 예를 들면, 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특징에 따라 보통 연질 젤라틴 캡슐제의 경우 담체는 필요하지 않다. 용제 및 시럽제의 제조에 적합한 담체는, 예를 들면, 물, 폴리올, 글러세롤, 식물성유 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들면, 천연유, 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약제학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이는 또한 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 목적이며, 일반식(I)의 화합물 하나 이상 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함한 약제의 제조방법도 또한 목적이다.
본 발명에 따라 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 우울증, 이극신경세포 장애, 불안 상태, 수면 및 성적 장애, 정신병, 정신분열증, 편두통, 및 두통 또는 상이한 종류의 두통 또는 통증과 관련된 기타 질환,인성 장애 또는 강박 반응 장애, 사회적 공포증 또는 공황 상태, 정신 계통적 장애, 유년 시절의 정신적 장애, 공격증, 연령과 관련된 기억력 장애 및 행동 장애, 기벽, 비만증, 식욕항진등과 같은 중추신경 장애; 외상, 발작, 신경변성 질환 등에 의한 신경계 손상; 고혈압, 혈전증, 발작 등과 같은 심장혈관 장애; 및 위장관 유동성의 기능 장애와 같은 위장 장애를 치료하거나 예방하고, 각각에 상응하는 약제를 제조하기 위해 사용할 수 있다. 투여량은 광범위하게 변화시킬 수 있고, 물론 각각의 특정 경우의 개인별 필요요건에 맞춘다. 경구 투여의 경우, 투여량의 범위는 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 매회 약 0.01mg 내지 1일 약 500mg이지만, 필요한 경우 상한선을 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 이는 어떠한 식으로든지 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 모든 온도는 섭씨이다.
실시예 1
a) 2,2-디메톡시프로판 200㎖ 중의 3,3,6-트리메틸-1-인단온 18.9g (108mmol), 3-부텐-2-올 22.4㎖(0.26mmol) 및 p-톨루엔설폰산 300mg의 용액을 환류하에 64시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 6:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 4.5g 이외에도 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-3,3,6-트리메틸-1-인단온 12.7g(51%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 200㎖ 및 무수 메탄올 40㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-3,3,6-트리메틸-1-인단온 12.7g(55.6mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 2.5g/시간)을 60분 동안 통과시키고, -70℃로 냉각시킨다. 후속적으로 당해 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱(flushing) 한다. 디메틸설파이드 6.12㎖(83.4mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 150㎖로 처리한 다음, 물 25㎖ 및 트리플루오로아세트산 25㎖를 가한 후 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 150㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라(spatula)식으로 가해 중화시킨다. 물 100㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 150㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-3,3,6-트리메틸-1-인단온 11.3g(94%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 90㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-3,3,6-트리메틸-1-인단온 2.16g(10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80㎖의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 내각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:2)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.5g(59%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 0.91㎖(11.7mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (R)-1-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.5g(5.87mmol)과 트리에틸아민 3.27㎖(23.5mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 150㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 고체를 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지트 0.76g(11.7mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 100㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노 [1,2-b]피롤 1.13g(68%)을 적색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 50㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노-[1,2-b]피롤 1.1g(3.92mmol)을 산화백금 110mg 상에서 4시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 80㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 15㎖ 중의 푸마르산 455mg(3.92mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 196℃인 (S)-2-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 805mg(77%)을 수득한다.
실시예 2
a) 2,2-디메톡시프로판 110㎖ 중의 6-메톡시-3,3-디메틸-1-인단온 12.1g (63.7mmol), 3-부텐-2-올 11.1㎖(0.13mol) 및 p-톨루엔설폰산 110mg의 용액을 환류하에 67시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피(헥산/디에틸 에테르 4:1)로 정제한다. 추출물 4.64g 이외에도 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-메톡시-3,3-디메틸-1-인단온 5.86g(38%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 100㎖와 무수 메탄올 20㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -6-메톡시-3,3-디메틸-1-인단온 5.86g(24mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 40분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 2.64㎖(36mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 60㎖로 처리한 다음, 물 10㎖ 및 트리플루오로아세트산 10㎖를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 150㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메톡시-3,3-디메틸-1-인단온 4.94g(89%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 200㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메톡시-3,3-디메틸-1-인단온 4.94g(21.3mmol)과 p-톨루엔설폰산 220㎖의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 40㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 6.39g(85.2mmol)의 용액을 용매를 감소시켜 40㎖의 용적이 되게 하면서 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(디에틸 에테르/헥산 7:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 3.42g(60%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 2.0㎖(25.4mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 70㎖ 중의 (R)-1-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 3.42g(12.7mmol)과 트리에틸아민 7.3㎖(50.8mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 170㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 90㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 90㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 오일을 무수 디메틸포름아미드 70㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 1.35g(20.4mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 20시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 100㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.89g(50%)을 황색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 100㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.89g(63.8mmol)을 산화백금 190mg 상에서 2시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 메탄올 15㎖ 중의 푸마르산 740mg(6.38mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과제거한다. 융점이 181℃인 (S)-2-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 1.46g(60%)을 수득한다.
실시예 3
a) 2,2-디메톡시프로판 100㎖ 중의 6-메톡시-1-인단온 9.3g(57.3mmol), 3-부텐-2-올 11.8㎖(0.14mol) 및 p-톨루엔설폰산 100mg의 용액을 환류하에 64시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-메톡시-1-인단온 9.2g(74%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 250㎖ 및 무수 메탄올 50㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-메톡시-1-인단온 15.2g(70.3mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 80분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 7.75㎖(105mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 250㎖로 처리한 다음, 물 25㎖ 및 트리플루오로아세트산 25㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 150㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 100㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 150㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시킨 다음 수득한 조 생성물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화한다. 융점이 59℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메톡시-1-인단온 12g(83%)을 담황색 고체로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메톡시-1-인단온 2g (9.8mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 2.94g(39.2mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 75℃인 (R)-1-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.5g(63%)을 고체로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 0.96㎖(12.3mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (R)-1-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.5g(6.2mmol)과 트리에틸아민 3.45㎖(24.6mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 200㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일를 무수 디메틸포름아미드 60㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.77g(11.8mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 물고 각각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.0g(60%)을 무색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 50㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1g(3.7mmol)을 산화백금 100㎖ 상에서 4시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 240mg(2.07mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 206℃인(S)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민푸마레이트(1:0.5) 870mg(77%)을 수득한다.
실시예 4
a) 2,2-디메톡시프로판 25㎖와 무수 톨루엔 200㎖ 중의 6-클로로-1-인단온 20.2g(0.12mol), 3-부텐-2-올 25㎖(0.29mol) 및 p-톨루엔설폰산 200mg의 용액을 환류하에 16시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 5:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-클로로-1-인단온 10.3g(39%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 200㎖와 무수 메탄올 100㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-클로로-1-인단온 10.3g(46.7mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 45분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 5.13㎖(70mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 60㎖로 처리한 다음, 물 15㎖ 및 트리플루오로아세트산 15㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 150㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 100㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 150㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시킨 다음 수득한 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화한다. 융점이 80℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-클로로-1-인단온 8.29g(85%)을 백색 고체로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 120㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-클로로-1-인단온 2.5g(12.0mmol)과 p-톨루엔설폰산 100mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 3.6g(47.9mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.42g(81%)을 갈색 오일로서 수득하고, 다음 반응에 직접 사용한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.53㎖(19.54mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 70㎖ 중의 (R)-1-(7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.42g(9.8mmol)과 트리에틸아민 5.48㎖(39.1mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 200㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일를 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 1.27g(19.54mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 및 에틸 아세테이트 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.5g(56%)을 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 50㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.5g(5.5mmol)을 산화백금 150mg 상에서 14시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 306㎖(2.64mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 197℃인 (S)-3-(7-클 로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 1.12g(67%)을 수득한다.
실시예 5
a) 무수 톨루엔 90㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-7-메톡시-1-테트랄온 2g (9.2mmol)과 p-톨루엔설폰산 100mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 2.78g(37mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 25㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-프로판-2-올 2.25g(94%)을 갈색 오일로서 수득하고, 다음 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 1.4㎖(18mol)를 교반하면서 디클로로메탄 60㎖ 중의 (R)-1-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-프로판-2-올 2.25g (9mmol)과 트리에틸아민 5㎖(36mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 300㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 100㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 100㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 1.17g(18mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌 1.78g(71%)을 무색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 100㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌 2.78g(9.8mmol)을 산화백금 280mg 상에서 16시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일 700mg(2.7mmol)을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 317mg(2.7mmol) 용액으로처리한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 193℃인 (S)-2-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 820mg(81%)을 수득한다.
실시예 6
a) 2,2-디메톡시프로판 200㎖ 중의 6-플루오로-1-인단온 19.7g(0.13mol), 3-부텐-2-올 27.0㎖(0.31mol) 및 p-톨루엔설폰산 200mg의 용액을 환류하에 67시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2nm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-플루오로-1-인단온 18.9g (71%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 300㎖와 무수 메탄올 60㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -6-플루오로-1-인단온 18.9g(92.5mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 100분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 102㎖(140mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 300㎖로 처리한 다음, 물 43㎖ 및 트리플루오로아세트산 43㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이이서, 혼합물을 물 200㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 100㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 200㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음 수득한 조 생성물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화한다. 융점이 62℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-플루오로-1-인단온 16.5g(92%)을 백색 고체로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 90㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소-에틸)-6-플루오로-1-인단온 1.92g (10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.73g(75%)을 갈색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.17㎖(15.0mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60㎖ 중의 (R)-1-(7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.73g(7.5mmol)과 트리에틸아민 4.2㎖(29.9mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응혼합물을 디에틸 에테르 150㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 60㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디에틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 973mg(15.0mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 50℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 110㎖에 붓고 각각 디에틸 에테르110㎖로 2회 및 에틸 아세테이트 60㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 물 80㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 80㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 750mg(39%)을 무색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 40㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 750mg(2.9mmol)을 산화백금 75mg 상에서 15시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 370mg(1.46mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 194℃인 (S)-2-(7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 460mg(54%)을 수득한다.
실시예 7
a) 무수 메탄올 100㎖ 중의 (S)-2-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌 -1-일)-1-메틸-에틸아민 1.5g(5.9mmol), 트리에틸아민 0.74g(7.3mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 1.04g(7.3mmol)의 용액을 실온에서 27시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔사를 무수 디옥산 100㎖에 용해시키고, DDQ 1.56g (6.9mmol)을 가한 다음 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄/아세톤 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-N-[2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸]-트리플루오르아세트아미드 1.2g(59%)을 담갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 재결정화 없이 다음 반응에 사용한다.
b) (S)-N-[2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸]-트리플루오르아세트아미드 1.2g(3.4mmol), 물 3㎖ 중의 수산화칼륨 1.2g(21mmol) 및 메탄곤 50㎖의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 IN 수산화나트륨 용액 100㎖에 붓고, 각각 디에틸 에테르 100㎖로 2회 및 에틸 아세테이트 100㎖로 1회 추출한 다음, 합한 유기상을 물 150㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 진공에서 농축시킨 후, 잔사를 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 30㎖ 중의 푸마르산 398mg(3.4mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 208℃인 (S)-2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 780mg(73%)을 수득한다.
실시예 8
a) 2,2-디메톡시-프로판 100㎖ 중의 6-에틸-3,3-디메틸-1-인단온 9.1g (48.3mmol), 3-부텐-2-올 9.98㎖(0.12mol) 및 p-톨루엔설폰산 250mg의 용액을 환류하에 88시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 비등한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 6:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 2.0g 이외에도 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-에틸-3,3-디메틸-1-인단온 8.2g(70%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 120㎖와 무수 메탄올 30㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -6-에틸-3,3-디메틸-1-인단온 8.2g(33.8mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 40분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이프 3.72㎖(50.7mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 100㎖로 처리한 다음, 물 15㎖및 트리플루오로아세트산 15㎖를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 100㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-에틸-3,3-디메틸-1-인단온 7.55g(97%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 90㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-에틸-3,3-디메틸-1-인단온 2.3g(10.0mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 40㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(디에틸 에테르/헥산 3:2)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-에틸-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.45g(91%)을 적색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.39㎖(17.9mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (R)-1-(7-에틸-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.4g(8.91mmol)과 트리에틸아민 4.97㎖(35.6mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70대로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 90㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 1.16g(17.8mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 700㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-에틸-4,4-디메틴-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.44g(55%)을 적색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 50㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-에틸-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.44g(4.89mmol)을 산화백금 140mg 상에서 1.5시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 120㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 15㎖ 중의 푸마르산 568mg(4.89mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 178℃인 (S)-2-(7-에틸-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 1.04g(55%)을 수득한다.
실시예 9
a) 2,2-디메톡시프로판 200㎖ 중의 6-플루오로-3,3-디메틸-1-인단온 10.0g (56.1mmol), 3-부텐-2-올 11.1㎖(0.13mol) 및 p-톨루엔설폰산 200mg의 용액을 환류하에 96시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 8:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 11.9g 이외에도 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-플루오로-3,3-디메틸-1-인단온 3.38g(26%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 75㎖와 무수 메탄올 15㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-플루오로-3,3-디메틸-1-인단온 3.38g(14.6mmol)의 용액을 교반하면시 오존 스트림(오존 1.5g/시간)을 30분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 실파이드 1.6㎖ (21.8mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 40㎖로 처리한 다음, 물 5㎖ 및 트리플루오로아세트산 5㎖를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 90㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다.물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 100㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-플루오로-3,3-디메틸-1-인단온 3.04g(95%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 100㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-플루오로-3,3-디메틸-1-인단온 3.04g(13.8mmol)과 p-톨루엔설폰산 110mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 40㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 4.14g(55.2mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-플루오로-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.0g(56%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.27㎖(16.3mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60㎖ 중의 (R)-1-(7-플루오로-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.0g(8.15mmol)과 트리에틸아민 4.52㎖(32.6mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화용액 60㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 60㎖로 1회 추측한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일은 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 1.07g(16.3mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 80㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 70㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-플루오로-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.22g(54%)을 황색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 100㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-플루오로-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.22g(4.29mmol)을 산화백금 120mg 상에서 2시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정하고, 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 150㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 498mg(4.29mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 211℃인 (S)-2-(7-플루오로-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 1.12g(70%)을 수득한다.
실시예 10
a) 2,2-디메톡시프로판 140㎖ 중의 6-메틸-1-인단온 14.2g(97.3mmol), 3-부텐-2-올 20.1㎖(0.23mol) 및 p-톨루엔설폰산 140mg의 용액을 환류하에 69시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 5:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-메틸-1-인단온 16.3g(83%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 300㎖ 및 무수 메탄올 60㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-메틸-1-인단온 16.3g(81.4mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 80분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 혼합물을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 8.95㎖(122mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 300㎖로 처리한 다음, 물 40㎖ 및 트리플루오로아세트산 40㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 100㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 200㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 수득한 조 생성물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화한다. 융점이 53 내지 54℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메틸-1-인단온 12.7g(82%)을 담황색 고체로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 100㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메틸-1-인단온 2.82g (15mmol)과 p-톨루엔설폰산 100mg의 용액을 수 분리기 상쇄서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 4.51g(60mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 갤(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.7g(79%)을 녹갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.8㎖(23.8mmol)를 교반하면서 디클로로메탈 75㎖ 중의 (R)-1-(7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.7g (11.9mmol)과 트리에틸아민 6.7㎖(47.6mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 200㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 90㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 90㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상온 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일은 무수 디메틸포름아미드 70㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 1.55g(23.8mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 150㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 150㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 120㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 120㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.5g(50%)을 담황색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 50㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.5g(5.94mmol)을 산화백금 150mg 상에서 4시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 150㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 25㎖ 중의 푸마르산 345mg(2.97mmol) 용액으로 처러한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 194℃인 (S)-2-(7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이드(1:0.5) 1.11g(65%)을 수득한다.
실시예 11
a) 2,2-디메톡시프로판 100㎖ 중의 6-브로모-1-인단온 10.0g(47.4mmol), 3-부텐-2-올 9.79㎖(0.11mol) 및 p-톨루엔설폰산 100mg의 용액을 환류하에 71시간 동안 분자 씨브(0.4nm 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 3.07g 이외에도 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-브로모-1-인단온 9.86g(78%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 150㎖ 및 무수 메탄올 30㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-브로모-1-인단온 9.86g(37.2mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 2g/시간)을 60분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 4.09㎖(55.8mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 150㎖로 처리한 다음, 물 20㎖ 및 트리플루오로아세트산 20㎖를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 100㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 수득한 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화한다. 융점이 84℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-브로모-1-인단온 7.5g(80%)을 담황색 고체로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 90㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-브로모-1-인단온 2.0g (7.9mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 10㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 2.37g(31.6mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(디에틸 에테르/헥산 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-브로닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.19g(52%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 0.63㎖(8.14mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 40㎖ 중의 (R)-1-(7-브로모-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.19g(4.07mmol)과 트리에틸아민 2.27㎖(16.3mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.53g(8.14mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 100㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-브로모-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.95g(74%)을 무색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 40㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-브로모-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.95g(2.99mmol)을 산화백금 95mg 상에서 4시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 생성물 혼합물을 실리카 겔(메탄올/디클로로메탄 5:95)에서 분리한다. 수득한 무색 오일(507mg)을 무수 디에틸 에테르 50㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 101mg(0.87mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 197℃인 (S)-2-(7-브로모-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피론-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레트(1:0.5) 503mg(50%)을 수득한다.
실시예 12
a) 2,2-디메톡시프로판 220㎖ 중의 6-메톡시-3,2-디메틸-1-인단온 22.0g (101mmol), 3-부텐-2-올 20.8㎖(0.24mol) 및 p-톨루엔설폰산 220mg의 용액을 환류하에 87시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 6:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 15.7g 이외에도 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-메톡시-3,3-디에틸-1-인단온 4.1g(15%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 60㎖와 무수 메탄올 15㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-메톡시-3,3-디에틸-1-인단온 4.1g(15.1mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 2g/시간)을 25분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 1.66㎖ (22.6mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 50㎖로 처리한 다음, 물 8㎖ 및 트리 플루오로아세트산 8㎖를 가한 후 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 70㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 100㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메톡시-3,3-디에틸-1-인단온 3.9g(99%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 100㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메톡시-3,3-디에틸-1-인단온 3.9g(15mmol)과 p-톨루엔설폰산 120mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 30㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 4.5g(60mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-메톡시-4,4-디에틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.73g(61%)을 적갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.42㎖(18.2mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 70㎖ 중의 (R)-1-(7-메톡시-4,4-디에틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.73g(9.12mmol)과 트리에틸아민 5.08㎖(36.5mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탈 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 1.18g(18.2mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 70㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 80㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨포화 용액 80㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에너 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-4,4-디에틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 2.33g(79%)을 황색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 100㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-4,4-디에틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 2.25g(6.94mmol)을 산화백금 225㎖ 상에서 2시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 406mg(3.5mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 189℃인 (S)-2-(7-메톡시-4,4-디에틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 1.93g(78%)을 수득한다.
실시예 13
a) 2,2-디메톡시프로판 200㎖ 중의 5-플루오로-1-인단온 20.0g(133mmol), 3-부텐-2-올 27.5㎖(0.32mol)와 p-톨루엔설폰산 200mg의 용액을 환류하에 63시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-5-플루오로-1-인단온 18.6g (68%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 300㎖와 무수 메탄올 50㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -5-플루오로-1-인단온 18.5g(90.6mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(3.5g오존 /시간)을 85분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 혼합물을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 9.9㎖(135mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 220㎖로 처리한 다음, 물 40㎖ 및 트리플루오로아세트산 40㎖를 가한 후 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 170㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 110㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성 상을 각각 디클로로메탄 170㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 황색 오일을 수득한다. 융점이 56℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-5-플루오로-1-인단온 13.6g(78%)을 담황색 고체로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 90㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-5-플루오로-1-인단온 2.88g (15mmol)과 p-톨루엔설폰산 100mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 4.51g(60mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(6-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.75g(79%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.8㎖(23.8mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 70㎖ 중의 (R)-1-(6-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.75g(11.9mmol)과 트리에틸아민 6.7㎖(47.6mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 90㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성 상을 디클로로메탄 90㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 60㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 1.55g(12.5mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 80㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-6-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.23g(40%)을 담황색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 60㎖에 용해된 (S)-1-(2-아제도-프로필)-6-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.23g(4.80mmol)을 산화백금 125㎖ 상에서 6시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 130㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 25㎖ 중의 푸마르산 279mg(2.40mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 200℃인 (S)-2-(6-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 1.0g(72%)을 수득한다.
실시예 14
a) 2,2-디메톡시프로판 110㎖ 중의 6-페닐-1-인단온 13.2g(63.4mmol), 3-부텐-2-올 11㎖(0.13mol) 및 p-톨루엔설폰산 110mg의 용액을 환류하에 48시간 동안분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 5:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-페닐-1-인단온 12.0g(72%)을 담황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
b) 무수 디클로로메탄 180㎖와 무수 메탄올 40㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -6-페닐-1-인단온 12.0g(45.8mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 75분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 5.04㎖(68.7mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 120㎖로 처리한 다음, 물 30㎖ 및 트리플루오로아세트산 30㎖를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 150㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 200㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-페닐-1-인단온 11.2g(97%)을 담황샐 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-페닐-1-인단온 2.5g (10.0mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(디에틸에테르/헥산 7:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-페닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.5g(52%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 0.82㎖(10.4mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (R)-1-(7-페닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.5g (5.2mmol)과 트리에틸아민 3㎖(20.8mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 150㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 고체를 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.53g(8.2mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 100㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 80㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-페닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.64g(39%)을 갈색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 30㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지트-프로필)-7-페닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.64g(2.04mmol)을 산화백금 65㎖ 상에서 2시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 녹색 고체를 무수 디에틸 에테르 80㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 118mg(1.02mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 베이지색 결정을 여과 제거한다. 융점이 202 내지 204℃인 (S)-2-(7-페닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 0.37g(53%)을 수득한다.
실시예 15
a) 2,2-디메톡시프로판 170㎖ 중의 6-하이드록시-1-인단온 16g(108mmol), 3-부텐-2-올 22.3㎖(0.26mol) 및 p-톨루엔설폰산 160mg의 용액을 환류하에 38시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 7.5g 이외에도 (R.S)-2-(2-부텐-1-일)-6-하이드록시-1-인단온 6.21g(28%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 아세톤 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-하이드록시-1-인단온 5.0g (24.7mmol), 에틸 브로마이드 4.1㎖(54.4mmol), 탄산칼륨 6.83g(49.4mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10㎖의 용액을 35시간 동안 35℃로 가열한다. 용액을 냉각시킨 후, 물 100㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-에톡시-1-인단온 5.6g(98%)을 적갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
c) 무수 디클로로메탄 150㎖와 무수 메탄올 30㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-에톡시-1-인단온 5.6g(24.3mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 90분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 2.72㎖(37.1mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 170㎖로 처리한 다음, 물 25㎖ 및 트리플루오로아세트산 25㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 150㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 100㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-에톡시-1-인단온 3.4g(64%)을 적갈색 오일로서 수득한다.
d) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-에톡시-1-인단온 1.6g (7.33mmol)과 p-톨루엔설폰산 70mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 2.2g(29.3mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.03g(52%)을 갈색 오일로서 수득한다.
e) 메탄설포닐클로라이드 0.59㎖(7.6mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (R)-1-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.03g(3.8mmol)과 트리에틸아민 2.1㎖(15.2mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 오일을 무수 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고, 나트륨 아지트 0.6g(9.2mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 20시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 100㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:10)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 948mg (72%)을 담황색 오일로서 수득한다.
f) 무수 에탄올 80㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.94g(3.32mmol)을 산화백금 94mg 상에서 3시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 198mg(1.7mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 212 내지 214℃인 (S)-2-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 581mg(56%)을 수득한다.
실시예 16
a) N,N-디메틸포름아미드 40㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-하이드록시-1-인단온 4.74g(21.6mmol), 이소부틸 브로마이드 5.18㎖(47.6mmol) 및 탄산칼륨 5.98g(43.3mmol)의 용액을 48시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 100㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 70㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-이소부톡시-1-인단온 5.2g(93%)을 적갈색 오일로서 수축하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
b) 무수 디클로로메탄 150㎖와 무수 메탄올 30㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -6-이소부톡시-1-인단온 5.1g(19.7mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 2g/시간)을 90분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸설파이드 3.16㎖(29.4mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 170㎖로 처리한 다음, 물 25㎖ 및 트리플루오로아세트산 25㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 150㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 100㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-이소부톡시-1-인단온 2.3g(48%)을 적갈색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-이소부톡시-1-인단온 2.3g (9.34mmol)과 p-톨루엔설폰산 70mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 2.93g(37.3mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:4)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-이소부톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.52g(57%)을 적색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 0.81㎖(10.5mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (RS)-1-(7-이소부톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.5g(5.26mmol)과 트리에틸아민 2.93㎖(21.0mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 오일을 무수 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.68g(10.5mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 100㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:4)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-에틸-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.43g(26%)을 담황색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 50㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-이소부톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.43g(1.38mmol)을 산화백금 50mg 상에서 4시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 70㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 80mg(0.69mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 178℃인 (RS)-2-(7-이소부톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 0.25mg(53%)을 수득한다.
실시예 17
a) 2,2-디메톡시프로판 110㎖ 중의 6-에틸-1-인단온 11.8g(73.7mmol), 3-부텐-2-올 15.4㎖(0.18mol) 및 p-톨루엔설폰산 110mg의 용액을 환류하에 46시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 5:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-에틸-1-인단온 7.92g(50%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 150㎖와 무수 메탄올 30㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -6-에틸-1-인단온 7.92g(37.0mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 40분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 혼합물을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 3.36㎖(45.8mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 150㎖로 처리한 다음, 물 30에 및 트리플루오로아세트산 30㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 150㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 100㎖를 사옹하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-에틸-1-인단온 6.94g(93%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-에틸-1-인단온 2.02g (10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-에틴-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.7g(71%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.1㎖(14.1mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 55㎖ 중의 (R)-1-(7-에틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.7g(7.04mmol)과 트리에틸아민 3.9㎖(28.2mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.84g(12.8mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 120㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 120㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-에틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.74g(40%)을 황색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 30㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-에틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.74g(2.7mmol)을 산화백금 80mg 상에서 15시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 50㎖애 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 345mg(2.97mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 189 내지 190℃인 (S)-2-(7-에틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 0.45g(56%)을 수득한다.
실시예 18
a) 2,2-디메톡시프로판 80㎖ 중의 6-메톡시카보닐-1-인단온 8g(42mmol), 3-부텐-2-올 8㎖(0.1mol) 및 p-톨루엔설폰산 100mg의 용액온 환류하에 28시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에시 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 3:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 1.3g 이외에도 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-메톡시카보닐-1-인단온 8.5g(83%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 150㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-메톡시카보닐-1-인단온 10.5g(42.9mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 45분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 혼합물을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 4.74㎖(64.4mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진곯에서 증발시키고 실리카 겔(디에틸 에테르)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성된 고체를 재결정화차여 융점이 92℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메톡시카보닐-1-인단온 4.5g(45%)을 담황색 고체로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메톡시카보닐-1-인단온 2.32g(10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 3g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-메톡시 카보닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.2g(81%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.26㎖(16.2mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60㎖ 중의 (RS)-1-(7-메톡시카보닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.2g(8.1mmol)과 트리에틸아민 4.55㎖(32.4mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 1.05g(16.2mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 100㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시카보틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 950mg(40%)을 담갈색 오일로서 수득한다.
e) 무수 메탄올 70㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시카보닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.95g(3.2mmol)을 산화백금 95mg 상에서 4시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 메탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 110㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 186mg(1.6mmol) 용액고로 처리한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 199 내지 200℃인 (RS)-2-(7-메톡시카보닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 -1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 770mg(73%)을 수득한다.
실시예 19
a) 2M 페닐리튬 용액을 5분에 걸쳐 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메실옥시카보닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 3.55g(10.7mmol), 무수 디에틸 에테르 90㎖ 및 무수 테트라하이드로푸란 90㎖ 용액에 적가하고 0℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 15분 후, 페닐 리튬 용액 5.87㎖를 추가로 적가하고 혼합물을 추가로 5분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 용액 50㎖ 및 물 25㎖로 처리한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50㎖로 1회 추출하고, 수성상을 1N 염산으로 약산성으로 만든 다음 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 농축시킨다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-하이드록시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]-피롤 2.7g(99%)을 갈색 오일로서 수득한다.
b) 아세트산 무수물 0.7㎖(7.4mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 30㎖ 중의 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-하이드록시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]-피롤 1.05g(4.13mmol)과 피리딘 0.6㎖(7.4mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 50㎖ 및 물 40㎖핀 처리하고, 유기상을 분리한 다음 이를 염화나트륨 포화 용액 50㎖로 1회 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용액을 진공에서 농축시키고 조 생성물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:2)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-아세톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.9g(85%)을 옅은 오렌지색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 100㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-아세톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.84g(2.84mmol)을 산화백금 85mg 상에서 4시간 동반 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 178mg(1.54mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 187 내지 188℃인 (RS)-2-(7-아세톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일) -1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 400mg(43%)을 수득한다.
실시예 20
a) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메틸-1-인단온 1.88g (10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(디에틸에테르 /헥산 7:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-메틸-1,4-디하미드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 0.99g(44%)을 갈색 오일로서 수득한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 0.67㎖(8.6mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (RS)-1-(7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 0.98g (4.3mmol)과 트리에틸아민 2.4㎖(17.2mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.56g(8.6mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 100㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 737mg(68%)을 무색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 40㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메틸-1,4-디하이프로-인데노[1,2-b]피롤 0.73g(2.89mmol)을 산화백금 75mg 상에서 3시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 50㎖애 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 168mg(1.45mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 194℃인 (RS)-2-(7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레트(1:0.5) 596mg(73%)을 수득한다.
실시예 21
a) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-클로로-1-인단온 2.08g (10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 30㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 3:7)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.52g(61%)을 갈색 오일로서 수득하고, 다음 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 0.95㎖(12.3mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 40㎖ 중의 (RS)-1-(7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]페롤-1-일)-프로판-2-올 1.52g(6.1mmol)과 트리에틸아민 3.4㎖(24.5mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 280㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고, 나트륨 아지트 718mg(11.0mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 물고 각각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 및 에틸 아세테이트 140㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 물 140㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 140㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.0g(60%)을 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 40㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-클로로-1,4-디하리드로-인데노[1,2-b]피롤 1.0g(3.7mmol)을 산화백금 100mg 상에서 17시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 75㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 15㎖ 중의 푸마르산 195mg(1.68mmol) 용액으로 처치한다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 206℃인 (RS)-2-(7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 945mg(85%)을 수득한다.
실시예 22
a) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메톡시-1-인단온 2g(9.8mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 2.94g(39.2mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 76℃인 (RS)-1-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.7g(71%)을 고체로서 수득한다.
b) 메탈설포닐 클로라이드 0.64㎖(8.2mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 30㎖ 중의 (RS)-1-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1g (4.1mmol)과 트리에틸아민 2.3㎖(16.4mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 200㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.53g(8.2mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 자각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 750mg(68%)을 무색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 50㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1g(3.7mmol)을 산화백금 100mg 상에서 3시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 216mg(1.8mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 203℃인 (RS)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 882mg(79%)을 수득한다.
실시예 23
a) 톨루엔 200㎖ 중의 6-메톡시-1-인단온 20.0g(0.12mol), 3-부일-2-올 31.3㎖(0.36mol), 2,2-디메톡시프로판 53.5㎖(0.43mol) 및 p-톨루엔설폰산 200mg의 용액을 비등시킨다. 생성된 메탄올/아세톤 혼합물을 증류 제거한 다음 반응 용액을 환류하에 밤새 비등시킨다. 냉각시킨 후, 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액 50㎖로 세척한다. 수성 세척액을 에틸 아세테이트 50㎖로 추출하고, 유기상을 합한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시킨다. 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 5:1)에서 정제하여 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-메톡시-1-인단온 13.6g(55%)을 담황색 오일로서 수득한다.
b) 무구 디클로로메탄 200㎖와 무수 메탄올 400㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-메톡시-1-인단온 13.6g(62mmol)의 용액을 교반하면서 오존(오존 3g/시간)을 60분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 플러싱 하고 디메틸 설파이드 6.4㎖(87mmol)를 냉 용액에 가한다. 용액을 밤새 실온으로 만들고 진공에서 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 1600㎖에 용해시키고, 용액을 실리카 겔 600g 및 10% 옥살산 용액 100㎖로 처리한 다음 밤새 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메톡시-1-인단온 6.5g(51%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 톨루엔 100㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메톡시-1-인단온 4.5g(22mmol)과 N-아세틸에틸렌리아민 2.3g(22mmol)의 용액을 환류하에 10분 동안 비등시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 다시 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 정제한 후, N-[2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)에틸]아세트아미드 0.9g (15%)을 황색 고체로서 수득한다.
d) N-[2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)에틸]아세트아미드 2.4g(8.9mmol)을 에틸렌 글리콜/물 2:1 48㎖ 중에서 수산화칼륨 2.5g의 존재하에서 아르곤하에 17시간 동안 140℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 염화나트륨반포화 용액 250㎖로 처리한다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 증발시킨다. 갈색 오일을 메탄올 30㎖에 용해시키고, 푸마르산 1.0g(8.6mmol)으로 처리한 다음 담갈색 결정을 분리한다. 이를 따뜻한 메탄올 120㎖에 용해시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 디에틸에테르 120㎖를 서서히 가하여 생성물을 결정화한다. 융점이 177 내지 180℃인 2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-에틸아민 푸마레이트(1:1) 2.0g (66%)을 수득한다.
실시예 24
a) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-5-플루오로-1-인단온 2.0g (10.4mmol)과 p-톨루엔설폰산 85mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 3.12g(41.6mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로. 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 2:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(6-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.66g(69%)을 갈색 오일로서 수득한다.
b) 메탈설포닐 클로라이드 1.12㎖(14.3mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60㎖ 중의 (RS)-1-(6-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.66g(7.11mmol)과 트리에틸아민 3.98㎖(28.7mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 70㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 타음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포론아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.82g(12.5mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 80㎖에 붓고 각각 에틱 아세테이트 100㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트룬 포화용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-6-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.45g(24%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 30㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-6-플루오로-1,4-디하이드로-인데노-[1,2-b]피롤 0.44g(1.71mmol)을 산화백금 45mg 상에서 5시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 40㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 7㎖ 중의 푸마르산 100mg(0.86mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 202℃인 (RS)-2-(6-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 0.39g(80%)을 수득한다.
실시예 25
a) 2,2-디메톡시프로판 110㎖ 중의 5,6-디플루오로-1-인단온 10.6g (63.3mmol), 3-부텐-2-올 13.1㎖(0.15mol) 및 p-톨루엔설폰산 110mg의 용액을 환류하에 64시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르2:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 3.6g 이외에도 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-5,6-디플루오로-1-인단온 5.32g(38%)을 갈색 오일로서 수득한다.
b) 무주 디클로로메탄 125㎖와 무수 메탄올 25㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -5,6-디플루오로-1-인단온 5.3g(23.8mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 2g/시간)을 40분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 혼합물을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 2.64㎖(36mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 60㎖로 처리한 다음, 물 10㎖ 및 트리플루오로아세트산 10㎖를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 80㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 40㎖를 추가로 가라고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 100㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 융점이 78 내지 81℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-5,6-디플루오로-1-인단온 3.82g(76%)을 백색 고체로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-5,6-디플루오로-1-인단온 2.1g(10mmol) 및 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 걸(디에틸 에테르/헥산 7:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.13g(45%)을 갈색 교체로 수득하고, 이를 추가 재결정화 없이 다음 반응에 사용한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 0.7㎖(9mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (R)-1-(6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.13g(4.5mmol)과 트리에틸아민 2.48㎖(18mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 70㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 60㎖로 2회세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 60㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 90㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.58g(8.98mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 60℃로 가역한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 70㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 70㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.97g(79%)을 무색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 50㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.97g(3.5mmol)을 산화백금 100mg 상에서 18시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다운 용매를진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 75㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 406mg(3.5mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 215 내지 217℃인 (S)-2-(6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 0.78g(61%)을 수득한다.
실시예 26
a) 2,2-디메톡시프로판 150㎖ 중의 5-클로로-6-메톡시-3,3-디메틸-1-인단온 14.5g(64.5mmol), 3-부텐-2-올 13.3㎖(0.15mmol) 및 p-톨루엔설폰산 300mg의 용액을 환류하에 71시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 6.1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물을 2.25g 이외에도 융점이 86℃인 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-5-클로로-6-메톡시-3,3-디메틸-1-인단온 11.9g (66%)을 담황색 고체로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 160㎖와 무수 메탄올 40㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1일)-5-클로로-6-메톡시-3,3-디메틸-1-인단온 11.9g(42.7mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 5분 동안 통과시키고, -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 4.7㎖ (64mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 120㎖로 처리한 다음, 물 20㎖ 및 트리플루오로아세트산 20㎖를 가한후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을물 150㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 100㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 수득한 오일을 헥사/에틸 아세테이트로부터 결정화한다. 융점이 102 내지 103℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-5-클로로-6-메톡시-3,3-디메틸-1-인단온 10.3g (90%)을 담황색 고체로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 200㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-5-클로로-6-메톡시-3,3-디메틸-1-인단온 6.67g(25mmol)과 p-톨루엔설폰산 150mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 40㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 7.51g(0.1mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 돈안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 40㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반곤 혼합물을 실리카 겔(에틸 에테르/헥산 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(6-클로로-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인태노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 7.0g(92%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 0.93㎖(12mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (R)-1-(6-클로로-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.84g(6.0mmol)과 트리에틸아민 3.35㎖(24mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 150㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화용액 90㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 90㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.78g(12mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 70㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 3:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-6-클로로-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.58g(80%)을 적색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 100㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-6-클로로-7-메톡시 -4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.56g(4.72mmol)을 산화백금 160mg 상에서 16시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수축한 담황색 오일을 무수 디에틸 에테르 125㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 15㎖ 중의 푸마르산 548mg (4.72mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 186 내지 188℃인 (S)-2-(6-클로로-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 1.57g (80%)을 수득한다.
실시예 27
a) 무수 톨루엔 90㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-플루오로-1-인단온 1.92g(10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (S)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 제가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 2:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)프로판-2-올 1.51g(65%)을 갈색 오일로서 수득한다.
b) 메탈설포닐 클로라이드 0.51㎖(13.1mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 40㎖ 중의 (S)-1-(7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)프로판-2-올 1.51g(6.5mmol)과 트리에틸아민 3.64㎖(26.1mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 69㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 711mg(10.9mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 50℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 110㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 110㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 90㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 90㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(2-아지도-프로필)-7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 631mg(38%)을 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 30㎖에 용해된 (R)-1-(2-아지도-프로필)-7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노-[1,2-b]피롤 620mg(2.4mmol)을 산화백금 62mg 상에서 15시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 75㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 15㎖ 중의 푸마르산 140mg(1.2mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 174℃인 (R)-2-(7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 409mg(53%)을 수득한다.
실시예 28
a) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메톡시-1-인단온 2g (9.8mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (S)-1-아미노-2-프로판올 2.94g(39.2mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20에의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 74℃인 (S)-1-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.5g(65%)을 고체로서 수득한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 0.96㎖(12.3mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (S)-1-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.5g(6.2mmol)과 트리에틸아민 3.45㎖(24.6mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 200㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디에틸포름아미드 60㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.71g(10.9mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.0g(60%)을 무색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 50㎖에 용해된 (R)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노-[1,2-b]피롤 1g(3.7mmol)을 산화백금 100mg에서 4시간 동안 수소화 한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 240mg(2.07nmnol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 207℃인 (R)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 760mg(68%)을 수득한다.
실시예 29
a) 무수 톨루엔 120㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-클로로-1-인단온 2.5g (12mmol)과 p-톨루엔설폰산 100mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (S)-1-아미노-2-프로판올 3.6g(47.9mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테테트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.56g(53%)을 잔색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
b) 메탈설포닐 클로라이드 0.97㎖(12.5mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 40㎖ 중의 (S)-1-(7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.55g(6.3mmol)과 트리에틸아민 3.5㎖(25.0mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합굴을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 200㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수록한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 815mg(12.5mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 에틸 에세테이트 140㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 140㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 140㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(2-아지도-프로필)-7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 833mg(49%)을 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 30㎖에 용해된 (R)-1-(2-아지도-프로필)-7-클로로-1,4-디하이드로-인데노-[1,2-b]피롤 750mg(2.8mmol)을 산화백금 75mg 상에서 16시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 70㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 15㎖ 중의 푸마르산 154mg(1.3mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 195℃인 (R)-2-(7-클로로-1,4-디하이드로-인데노-[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0:5) 633mg(76%)을 수득한다.
실시예 30
a) 무수 톨루엔 130㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-7-메톡시-1-테트랄온 3g (13.9mmol)과 p-톨루엔설폰산 150mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (S)-1-아미노-2-프로판올 4.16g(55.5mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 25㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈-[g]인돌-1-일-프로판-2-올 3.0g(84%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 1.8㎖(23.3mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 80㎖ 중의 (S)-1-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일-프로판-2-올 3g (11.7mmol)과 트리에틸아민 6.55㎖(46.7mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 300㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 100㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 100㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 오일을 무수 디메틸포름아미드 70㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 1.52g(23.3mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(2-아지도-프로필)-4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌 1.9g(58%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 100㎖에 용해된 (R)-1-(2-아지도-프로필)-4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌 1.9g(6.4mmol)을 산화백금 190mg 상에서 16시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. (R)-2-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸에틸아민 1.64g(95%)을 무색 오일로서 수득하고, 이중 440mg(1.7mmol)을 무수 에테르 70㎖에 용해시킨 다음, 여과하고, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 200mg(1.7mmol)용액으로 처리한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 백색 결정을 여과제거한다. 융점이 194℃인 (R)-2-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 450mg(70%)을 수득한다.
실시예 31
a) 무수 메탄올 50㎖ 중의 (R)-2-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민 1.2g(4.7mmol), 트리에틸아민 0.52g(5.1mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 0.83g(5.8mmol)의 용액을 실온에서 27시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔사를 무수 디옥산 70㎖에 용해시키고, DDQ 1.8g (7.9mmol)을 가한 다음 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄/아세톤 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-N-[2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸]-트리플루오로아세테이트아미드 0.97g(59%)을 담갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 재결정화 없이 다음 반응에 사용한다.
b) (R)-N-[2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸]-트리플루오로아세테이트아미드 0.97g(2.8mmol), 수산화칼륨 1g(17.8mmol), 물 2㎖ 및 메탄올 40㎖의 혼합물을 환류하에 15시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액 80㎖에 붓고, 각각 디에틸 에테르 80㎖로 2회 및 에틸 아세테이트 80㎖로 1회 추출한 다음, 합한 유기상을 120㎖로 1회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 진공에서 농축시킨 후, 잔사를 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 30㎖ 중의 푸마르산 322mg(2.77mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 209℃인 (R)-2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 600mg(69%)을 수득한다.
실시예 32
a) N-[2-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸]아세트아미드 254mg(1.0mmol)을 아르곤하에 디옥산 10㎖에 용해시키고, DDQ 238mg(1.05mmol)을 가한 다음 혼한물을 1시간 동안 환류로 가열한다. 분리된 결정을 여과하여 제거하고, 여액을 증발시킨 다음 잔사를 실리카 겔 50g에서 메틸렌 클로라이드/아세톤 9:1로 크로마토그래피한다. N-[2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸]아세트아미드 211mg(83%)을 담황색 고체로서 수득한다.
Tlc(실리카 겔) : Rf=0.25(메틸렌 클로라이드/아세톤 9:1)
b) N-[2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸]아세트아미드 211mg(0.83mmol)을 9.5시간 동안, 아르곤하에 에틸렌 글리콜/물 2:1 3㎖ 중에서, 수산화칼륨 0.25g (4.4mmol)존재하에 140℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 염화나트륨 반농축 용액 10㎖에 붓는다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한다음 증발시킨다. 조 생성물을 메탄올 2㎖에 용해시키고 푸마르산 70mg(0.6mmol)을 가한다. 디에틸 에테르 5㎖를 가한 후, 결정을 여과 제거하고 메탄올/DMF 16:1 8.5㎖로부터 재결정화한다. 융점이 200 내지 201℃인 2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-에틸아민 푸마레이트(1:1) 142mg(53%)을 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 33
a) 2,2-디메톡시프로판 21.5㎖ 중의 5,6-디메톡시-1-인단온 20g(104mmol), 3-부텐-2-올 2:1.5㎖(0.25mol) 및 p-톨루엔설폰산 200mg의 용액을 환류하에 24시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헨산/에틸 아세테이트 3:2)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-5,6-디메톡시-1-인단온 6.8g(27%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 100㎖와 무수 메탄올 20㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -5,6-디메톡시-1-인단온 6.8g(27.6mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 30분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 4㎖(54.3mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 250㎖로 처리한 다음, 물 10㎖ 및 트리플루오로아세트산 10㎖를 가한 후 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 70㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 120㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시킨 다음수득한 조 생성물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 견정화한다. 융점이 122℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-5,6-디메톡시-1-인단온 4.7g(73%)을 담황색 고체로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-5,6-디메톡시-1-인단온 2g (8.5mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 2.56g(34.2mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 간소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 2:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(1,4-디하이드로-6,7-디메톡시-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 0.91g(40%)을 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 0.52㎖(6.7mmol)를 교반하면서 디클로로메탈 25㎖ 중의 (RS)-1-(1,4-디하이드로-6,7-디메톡시-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 0.91g(3.3mmol)과 트리에틸아민 1.86㎖(13.4mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 140㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.43g(6.7mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 140㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-1,4-디하이드로-6,7-디메톡시-인데노 [1,2-b]피롤 400mg(40%)을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용한다.
e) 무수 에탄올 20㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-1,4-디하이드로-6,7-디메톡시-인데노[1,2-b]피롤 0.4g(1.3mmol)을 산화백금 40mg 상에서 16시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수축한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 25㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 5㎖ 중의 푸마르산 62.2mg(0.54mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 203 내지 205℃인 (RS)-2-(1,4-디하이드로-6,7-디메톡시-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트 314mg(71%)을 수득한다.
실시예 34
a) 2,2-디메톡시프로판 67㎖ 중의 4-크로만온 48g(0.324mmol), 3-부텐-2-올 67㎖(0.78mol) 및 p-톨루엔설폰산 500mg의 용액을 환류하에 46시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-4-크로만온24.7g(38%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 450㎖와 투수 메탄올 150㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-4-크로만온 24.6g(0.12mol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3.52/시간)을 2시간 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 15분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 13.4㎖(0.18mol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로메탄 250㎖로 처리한 다음, 물 40㎖ 및 트리플루오로아세트산 40㎖를 가한 후 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 70㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 120㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 2-(2-옥소에틸)-4-크로만온 22.7g(99%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-4-크로만온 1.9g(10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 35분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 2:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(1,4-디하이드로[1]벤조피라노[4,3-d]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.82g(79%)을 황색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.23㎖(15.9mmol)를 교반하면서 무수 디클로로메탄 50㎖ 중의 (RS)-1-(1,4-디하이드로[1]벤조피라노[4,3-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.82g(79mmol)과 트리에틸아민 4.4㎖(31.7mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 280㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 140㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 1.03g(15.9mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-1,4-디하이드로-[1]벤조피라노[4,3-b]피롤 1.44g(71%)을 무색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 60㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-1,4-디하이드로[1]벤조피라노[4,3-b]피롤 1.44g(5.7mmol)을 산화백금 150mg 상에서 4시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 329mg(2.83mmol) 용액으로 처리한다.혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 208 내치 209℃인 (RS)-1-(1,4-디하이드로-[1]벤조피라노-[4,3-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0 5) 1.42g(88%)을 수득한다.
실시예 35
a) 무주 테트라하이드로푸란 40㎖ 중의 디이소프로필아민 3.12㎖(22mmol)와 헥산 중의 1.6Nn-부틸리튬 13.8㎖(22mmol)로부터 새로 제조된 리튬 디이소프로필 아미드 용액을 교반하면서 무수 테트라하이드로푸란 300㎖ 중의 6-메톡시-1-인단온 2.96g(18.3mmol) 용액에 적가하고 -70℃로 냉각시킨다. 혼합물을 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반한 다음 무수 테트라하이드로푸란 40㎖에 용해된 3-클로로-2-부텐온 2.03㎖(20.2mmol) 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 만들고 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 150㎖에 붓고, 포화 염화나트륨 150㎖를 가한 다음 유기상을 분리한다. 수성상을 디에틸 에테르 400㎖로 1회 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 200㎖로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 수득한 적색 오일을 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 3:2)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 0.93g 이외에도 rac-6-메톡시-2-(3-옥소-2-부틸)-1-인단온 1.56g (37%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 rac-6-메톡시-2-(3-옥소-2-부틸)-1-인단온 1.5g (6.46mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 교반한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 1.94g(25.8mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 85분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 2:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-메톡시-2,3-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.23g(70%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 메탄설포닐 클로라이드 0.7㎖(9.0mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (R)-1-(메톡시-2,3-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.22g(4.5mmol)과 트리에틸아민 2.5㎖(18mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 60㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 60㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.58g(9.0mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 18시간 동안 80℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 70㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-2,3-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.64g (48%)을 담황색 오일로서 수득한다.
d) 무수 에탄올 40㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-2,3-디메틸-1,4-디하이드로-인데노-[1,2-b]피롤 0.63g(2.12mmol)을 산화백금 63mg 상에서 2.5시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 50㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 123mg(1.06mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 담황색 결정을 여과 제거한다. 융점이 197℃인 (S)-2-(7-메톡시-2,3-디메틸-1,4-디하이드로-인데노-[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 528mg(76%)을 수득한다.
실시예 36
a) 무주 테트라하이드로푸란 40㎖ 중의 디이소프로필아민 3.12㎖(22mmol)와 헥산 중의 1.6Nn-부틸리튬 13.8㎖(22mmol)로부터 새로 제조된 리튬 디이소프로필아미드 용액을 교반하면서 무수 테트라하이드로푸란 300㎖ 중의 6-메톡시-1-인단온 2.96g(18.3mmol) 용액에 적가하고 -70℃로 냉각시킨다. 혼합물을 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반한 다음 무수 테트라하이드로푸란 40㎖에 용해된 클로로아세톤 1.62㎖(20.2mmol) 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 90분에 걸쳐 실온으로 만들고 이 온도에서 추가로 45분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 100㎖에 붓고, 포화 염화나트륨 100㎖를 가한 다음 유기상을 분리한다. 수성상을 디에틸 에테르 300㎖로 1회 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 수득한 적색 오일을 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 3:2)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-6-메톡시-2-(2-옥소프로필)-1-인단온 2.24g(56%)을 황색 오일로서 수득하고, 이론 추가 재결정화 없이 다음 반응에 사용한다.
b) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-6-메톡시-2-(2-옥소프로필-1-인단온 1.45g (6.64mmol)과 p-톨루엔설폰산 60mg의 용액을 수 분리기 상에서 교반한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 2.0g(26.6mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 90분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 2:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 110℃인 (R)-1-7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.05g(61%)을 황색 고체로서 수득한다.
c) 메탄설포닐 클로라이드 0.48㎖(6.2mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 40㎖ 중의 (R)-1-(7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1.2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 0.8g(3.1mmol)과 트리에틸아민 1.73㎖(12.4mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 60㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 25㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.40g(6.2mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 70㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.44g(50%)을 담황색 오일로서 수득한다.
d) 무수 에탄올 35㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.44g(1.56mmol)을 산화백금 45mg 상에서 16시간 동안 수소차한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 담황색 오일을 무수 디에틸 에테르 35㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 7㎖ 중의 푸마르산 90mg(0.78mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 담황색 결정을 여과 제거한다. 융점이 199℃인 (S)-2-(7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노-[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 414mg(84%)을 수득한다.
실시예 37
a) 2,2-디메톡시프로판 140㎖ 중의 4-클로로-1-1-인단온 14.0g(84mmol), 3-부텐-2-올 17.3㎖(0.20mol) 및 p-톨루엔설폰산 140mg의 용액을 환류하에 64시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 6:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-4-클로로-1-인단온 15.2g(81%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 200㎖와 무수 메탄올 40㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -4-클로로-1-인단온 15.1g(68.4mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 90분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 7.55㎖(103mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사론 디클로로메탄 200㎖로 처리한 다음, 물 25㎖ 및 트리플루오로아세트산 25㎖를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 200㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 100㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 120㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-4-클로로-1-인단온 13.9g(97%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-4-클로로-1-인단온 2.08g (10.0mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:2)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(5-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.47g(59%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 0.92㎖(11.9mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (RS)-1-(5-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.47g(5.93mmol)과 트리에틸아민 3.3㎖(23.7mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 50㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트룸 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.77g(11.9mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 80㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)1-5-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.0g(62%)을 담황색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 50㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-5-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.0g(3.66mmol)을 산화백금 100mg 상에서 5시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수축한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 80㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 16㎖ 중의 푸마르산 21mg(1.83mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 182℃인 (RS)-2-(5-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 1.05g(94%)을 수득한다.
실시예 38
a) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-6-메톡시-2-(2-옥소에틸)-1-인단온 1.8g (8.25mmol)과 p-톨루엔설폰산 70mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 2.48g(33mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 90분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(디에틸 에테르/헥산 7:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.37g(65%)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 0.81㎖(10.5mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60㎖ 중의 (RS)-1-(7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판 -2-올 1.35g(5.25mmol)과 트리에틸아민 2.92㎖(21.0mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 120㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 90㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음전공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.68g(10.5mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 23시간 동안 80℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 70㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.93g(63%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 70㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.92g(3.26mmol)을 산화백금 90mg 상에서 16시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 담황색 오일을 무수 디에틸 에테르 70㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 15㎖ 중의 푸마르산 189mg(1.63mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 담황색 결정을 여과 제거한다. 융점이 187 내지 188℃인 (RS)-2-(7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노 [1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 800mg(78%)을 수득한다.
실시예 39
a) 2,2-디메톡시-프로판 110㎖ 중의 6-이소프로필-1-인단온 11.2g(64.1mmol) 3-부텐-2-올 13.3㎖(0.15mmol) 및 p-톨루엔설폰산 110mg의 용액을 환류하에 89시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서,반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸에테르 5:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 6.6g 이외에도 (RS)-2-(2-부틸-1-일)-6-이소프로필-1-인단온 5.6g(38%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 125㎖와 무수 메탄올 25㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -6-이소프로필-1-인단온 5.6g(24.5mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 2g/시간)을 50분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 2.7㎖(36.8mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 60㎖로 처리한 다음, 물 10㎖ 및 트리플루오로아세트산 10㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 50㎖에 붓고, 교반하면시 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 200㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-이소프로필-1-인단온 5.08g(95%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 60㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-이소프로필-1-인단온 2.16g(10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(디에틸 에테르/헥산 7:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-이소프로필-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.4g(55%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탈설포닐 클로라이드 0.84㎖(10.8mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (RS)-1-(7-이소프로필-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.38g(5.4mmol)과 트리에틸아민 3.01㎖(21.6mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 150㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.7g(10.8mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 60㎖로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 70㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-이소프로필-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.08g(72%)을 담황색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 50㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-이소프로필-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.06g(3.78mmol)을 산화백금 110mg 상에서 4시간 동안 수소화하다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 80㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 15㎖ 중의 푸마르산 219mg(1.89mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 203℃인 (RS)-2-(7-이소프로필-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸 -에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 918mg(78%)을 수득한다.
실시예 40
a) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-이소프로필-1-인단온 2.16g(10mmol)파 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-이소프로필-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.78g(70%)을 갈색 오일로서 수득한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 1.08㎖(13.9mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (R)-1-(7-이소프로필-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.78g(6.97mmol)과 트리에틸아민 3.86㎖(27.9mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 70㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.91g(13.9mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 150㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 200㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-이소프로필-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.12g (57%)을 무색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 100㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-이소프로필-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.12g(3.99mmol)을 산화백금 112mg 상에서 3시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 232mg(2.0mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 179 내지 181℃인 (S)-2-(7-이소프로필-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.57) 371mg(29%)을 수득한다.
실시예 41
a) 2,2-디메톡시프로판 110㎖ 중의 6-3급-부틸-1-인단온 11.0g(58.0mmol), 3-부텐-2-올 12.5㎖(145mol) 및 p-톨루엔설폰산 110mg의 용액을 환류하에 41시간동안 분자 씨던(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 6:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-3급-부틸-1-인단온 7.35g (53%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 150㎖와 무수 메탄올 30㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -6-3급-부틸-1-인단온 7.35g(30.5mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 35분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 3.36㎖(45.8mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 100㎖로 처리한 다음, 물 15㎖ 및 트리플루오로아세트산 15㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 150㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-3급-부틸-1-인단온 6.44g(92%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-3급-부틸-1-인단온 2.3g (10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-3급-부틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]-피롤-1-일)-프로판-2-올 1.9g(70%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.1㎖(14.1mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 55㎖ 중의 (R)-1-(7-3급-부틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.9g(7.05mmol)과 트리에틸아민 3.9㎖(28.2mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 150㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.83g(12.6mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 120에에 붓고 각각 에틸 아세테이트 120㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-3급-부틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.82g (44%)을 담갈색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 30㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-3급-부틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.82g(2.8mmol)을 산화백금 80mg 상에서 2시간 동안수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 50㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 163mg(1.4mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 옅은 분홍색 결정을 여과 제거한다. 융점이 188 내지 190℃인 (S)-2-(7-3급-부틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 0.33g(36%)을 수득한다.
실시예 42
a) 2,2-디메톡시-프로판 100㎖ 중의 5'-메톡시-2',3'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 9.73g(4.5mmol), 3-부텐-2-올 9.3㎖(108mol) 및 p-톨루엔설폰산 100mg의 용액을 환류하에 90시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 7:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 4.0g 이외에도 (RS)-2'-(2-부텐-1-일)-5'-메톡시-2',3'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 6.24g(51%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 80㎖와 무수 메탄올 20㎖ 중의 (RS)-2'-(2-부텐-1-일) -5'-메톡시-2',3'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 6.2g (22.9mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 2.5g/시간)을 50분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 2.52㎖(34.4mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄100㎖로 처리한 다음, 물 15㎖ 및 트리플루오로아세트산 15㎖를 가한 후 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 150㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 100㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2'-(2-옥소에틸) -5'-메톡시-2',3'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 5.74g(97%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2'-(2-옥소에틸)-5'-메톡시-2',3'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 2.58g(10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-[7'-메톡시-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,4'-인데노[1,2-b]피롤-1'-일)-프로판-2-올 1.98g(67%)을 황색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.02㎖(1.31mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (R)-1-[7'-메톡시-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,4'-인데노 [1,2-b]피롤-1'-일)-프로판-2-올 1.95g(6.6mmol)과 트리에틸아민 3.65㎖(26.2mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 오일을 무수디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨아지드 0.86g(13.2mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 5시간 동안 70℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 70㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 80㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1'-(아지도-프로필)-7'-메톡시-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,4'-인데노[1,2-b]피롤 1.45g(68%)을 담황색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 60㎖에 용해된 (S)-1'-(2-아지도-프로필)-7'-메톡시-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄]-1,4'-인데노[1,2-b]피롤 1.45g(4.5mmol)을 산화백금 145mg상에서 14시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 522g (4.5mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 183 내지 185℃인 (S)-1-메틸-2-(7'-메톡시-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄]1,4'-인데노[1,2-b]피롤-1-일)에틸아민푸마레트(1:1) 1.47g(79%)을 수득한다.
실시예 43
a) 2,2-디메톡시-프로판 250㎖ 중의 5'-메틸-2',3'-디하이드로-스피로[사이클로헥산-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 2.50g(116mmol), 3-부텐-2-올 24.1㎖(280mol) 및 p-톨루엔설폰산 250mg의 용액을 환류하에 88시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전될 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 6:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 8.4g 이외에도 (RS)-2'-(2-부텐-1-일)-5'-메틸-2',3'-디하이드로-스피로[사이클로헥산-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 18.4g(59%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 300㎖와 무수 메탄올 60㎖ 중의 (RS)-2'-(2-부텐-1-일)-5'-메틸-2',3'-디하이드로-스피로[사이클로헥산-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 18.4g (68.5mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 75분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 7.55㎖(103mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 200㎖로 처리한 다음, 물 30㎖ 및 트리플루오로아세트산 30㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 200㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 150㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2'-(2-옥소에틸)-5'-메틸-2',3'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 17.0g(97%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2'-(2-옥소에틸)-5'-메틸-2',3'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 2.56g(10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 2:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-[7'-메틸-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,4'-인데노[1,2-b]피롤]-1'-일]-프로판-2-올 2.45g(83%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.3㎖(16.6mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (R)-1-[7'-메틸-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로헥산]-1,4'-인데노[1,2-b]피롤]-1'-일]-프로판-2-올 2.45g(8.3mmol)과 트리에틸아민 4.75㎖(33.2mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 2.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 황색 오일을 무수 디메틸포름아미드 75㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 1.08g(16.6mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물 90㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 90㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1'-(2-아지도-프로필)-7'-메틸-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄]-1,4'-인데노[1H]피롤 1.76g(66%)을 담적색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 100㎖에 용해된 (S)-1'-(2-아지도-프로필)-7'-메틸-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로헥산]-1,4'-인데노[1,2-b]피롤 1.76g(5.49mmol)을 산화백금 170mg 상에서 4시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 담갈색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 637mg(5.49mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 195 내지 196℃인 (S)-1-메틸-2-(7'-메틸)-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로헥산]-1,4'-인데노[1,2-b]피롤-1-일)에틸아민 푸마레이트(1'1) 1.7g(76%)을 수득한다.
실시예 44
a) 2,2-디메톡시프로판 170㎖ 중의 5'-메틸-2',3'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 17,0g(84.8mmol), 3-부텐-2-올 17.5㎖(204mol) 및 p-톨루엔설폰산 170mg의 용액을 환류하에 71시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 4.0g 이외에도 (RS)-2'-(2-부텐-1-일)-5'-메틸-2',3'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 12.7g(59%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 250㎖와 무수 메탄올 50㎖ 중의 (RS)-2'-(2-부텐-1-일)-5'-메틸-2',3'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 12.7g (50.1mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 60분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 5.54㎖(75.5mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 160㎖로 처리한 다음, 물 15㎖ 및 트리플루오로아세트산 15㎖를 가한 후 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 150㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 150㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2'-(2-옥소에틸)-5'-메틸-2',3'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 12.0g(99%)을 담적색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2'-(2-옥소에틸)-5'-메틸-2',3'-디하이드로-스피로[사이클펄펜탄-1,1'-[1H]인덴]-3'-온 2.42g(10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(디에틸 에테르/헥산 3.2)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-[7'-메틸-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,4' -인데노[1,2-b]피롤]-1'-일]-프로판-2-올 2.06g(73%)을 적색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.15㎖(14.6mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (R)-1-[7'-메틸-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄-1,4'-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.06g(7.32mmol)과 트리에틸아민 4.03㎖(14.6mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 오일을 무수디메틸포름아미드 75㎖에 용해시키고, 나트륨아지드 0.95g(14.6mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 5시간 동안 70℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 100㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1'-(2-아지도-프로필)-7'-메틸-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄]-1,4'-인데노[1,2-b]피롤 1.34g(66%)을 담적색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 75㎖에 용해된 (S)-1'-(2-아지도-프로필)-7'-메틸-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄]-1,4'-인데노[1,2-b]피롤 1.34g(4.37mmol)을 산화백금 135mg 상에서 4시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 80㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 507mg(4.37mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 192℃인 (S)-1-메틸-2-(7'-메틸-1',4'-디하이드로-스피로[사이클로펜탄]-1,4'-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-에틸아민 푸마레이트(1:1) 1.23g(71%)을 수득한다.
실시예 45
a) N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 중의 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-하이드록시 -1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.05g(4. 13mmol), 이소프로필 브로마이드 0.77㎖(8.26mmol) 및 탄산칼륨 1.14g(8.26mmol)의 용액을 48시간 동안 50℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 150㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 150㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 반포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-이소프로폭시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.35g(28%)을 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
b) 무수 에탄올 40㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-이소프로폭시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.35g(1.17mmol)을 산화백금 40mg 상에서 4시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 70㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 68mg(0.58mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 192℃인 (RS)-2-(7-이소프로폭시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 0.22mg(57%)을 수득한다.
실시예 46
a) 아세톤 100㎖ 중의 6-하이드록시-1-인단온 8.0g(54mmol), 사이클로펜틸브로마이드 6.3㎖(59.4mmol), 탄산칼륨 16.4g(119mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10㎖의 용액을 35시간 동안 75℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 150㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 200㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회, 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 6-사이클로펜톡시-1-인단온 9.45g(81%)을 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
b) 2,2-디메톡시프로판 100㎖ 중의 6-사이클로펜톡시-인단온 9.45g (43.7mmol), 3-부텐-2-올 9.0㎖(105mmol) 및 p-톨루엔설폰산 100mg의 용액을 환류하에 63시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 6:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-사이클로펜톡시-1-인단온 8.1g(69%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 디클로로메탄 150㎖와 무수 메탄올 30㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -6-사이클로펜톡시-1-인단온 8.1g(29.9mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 1.5g/시간)을 60분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 3.29㎖(44.9mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 75㎖로 처리한 다음, 물 12.5㎖ 및 트리플루오로아세트산 12.5㎖를 가한 후 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 150㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 150㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-사이클로펜톡시-1-인단온 5.63g(73%)을 오렌지색 오일로서 수득한다.
d) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-사이클로펜톡시-1-인단온 2.58g(10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(이에틸 에테르/헥산 7:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-사이클록펜톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.44g(48%)을 담황색 오일로서 수득한다.
e) 메탄설포닐 클로라이드 0.75㎖(9.6mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 55㎖ 중의 (RS)-1-(7-사이클로펜톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.44g(4.8mmol)과 트리에틸아민 2.66㎖(19.3mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 오일을 무수 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.62g(9.6mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 100㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:4)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-사이클로펜톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.27g(82%)을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 다음반응에 직접 사용한다.
f) 무수 에탄올 75㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-사이클로펜톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.27g(3.93mmol)을 산화백금 125mg 상에서 16시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 담적색 오일을 무수 디에틸 에테르 80㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 198mg(1.7mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 옅은 분흥색 결정을 여과 제거한다. 융점이 196 내지 198℃인 (RS)-2-(7-사이클로 펜톡시-1,4-디하이프로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 926mg(80%)을 수득한다.
실시예 47
a) 메탄설포닐 클로라이드 12.6㎖(162mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 350㎖ 중의 6-하이드록시-1-인단온 12.0g(81mmol)과 트리에틸아민 45.2㎖(162mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 200㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 150㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 100㎖로 1회 추출한다. 합할 유기상을 염화나트륨 포화 용액 200㎖로 세척하고,황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 6-메실옥시-1-인단온 18.3g (99%)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
b) 2,2-디메톡시프로판 400㎖ 중의 6-메실옥시-1-인단온 18.3g(80.9mmol), 3-부텐-2-올 16.7㎖(194mmol) 및 p-톨루엔설폰산 300mg의 용액을 환류하에 46시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 비등한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 8.31g 이외에도 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-6-메실옥시-1-인단온 11.3g(50%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 디클로로메탄 300㎖와 무수 메탄올 60㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -6-메실옥시-1-인단온 11.3g(40.3mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 2g/시간)을 55분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 4.51㎖(61.5mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 250㎖로 처리한 다음, 물 25㎖ 및 트리플루오로아세트산 25㎖를 가한 후 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 200㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 200㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 융점이 85 내지 87℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메실옥시-1-인단온 9.38g(85%)을 담갈색 고체로서 수득한다.
d) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-메실옥시-1-인단온 2.31g (8.59mmol)과 p-톨루엔설폰산 110mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 2.58g(34.4mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 2:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-메실옥시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 0.74g(28%)을 담갈색고체로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
e) 메탄설포닐 클로라이드 0.37㎖(4.77mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 30㎖ 중의 (RS)-1-(7-메실옥시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 0.72g(2.38mmol)과 트리에틸아민 1.33㎖(9.53mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 오일을 무수 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.62g(4.77mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 70㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:4)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메실옥시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.68g(86%)을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접사용한다.
f) 무수 에탄올 30㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메실옥시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.66g(2.0mmol)을 산화백금 66mg 상에서 4시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 담갈색 오일을 무수 디에틸 에테르 50㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 116mg(1.0mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 옅은 분홍색 결정을 여과 제거한다. 융점이 201℃인 (RS)-2-(7-메실옥시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 400mg(55%)을 수축한다.
실시예 48
a) 무수 테트라하이드로푸란 60㎖ 중의, 헥산 중의 디이소프로필아민 4.25㎖ (30.0mmol)와 1.6N n-부틸리튬 18.7㎖(30mmol)로부터 새로 제조된 리들 디이소프로필아미드 용액을 교반하면서 무수 테트라하이드로푸란 350㎖ 중의 5-메톡시-1-인단온 3 24g(20.0mmol) 용액에 적가하고 -70℃로 냉각시킨다. 혼합물은 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 무수 테트라하이드로푸란 60㎖에 용해된 클로로아세톤 1.6㎖(20.0mmol) 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 100분에 걸쳐 실온으로 하고 이 온도에서 추가로 45분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 150㎖에 붓고, 포화 염화나트륨 150㎖를 가한 다음 유기상을 분리한다. 수성 상을 디에틸 에테르 400㎖로 1회 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 수득한 적색 오일을 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 3:7)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 조 생성물 1.67g을 수득한다. 결정화하여 융점이 73℃인 (RS)-5-메톡시-2-(2-옥소프로필)-1-인단온 1.21g(56%)을 담황색 고체로서 수득한다.
b) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-5-메톡시-2-(2-옥소프로필)-1-인단온 1.2g (5.5mmol)과 p-톨루엔설폰산 60mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 1.65g(22.0mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 90분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(디에틸 에테르/헥산 7:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(6-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.17g(82%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 결정화없이 다음 반응에 사용한다.
c) 메탄설포닐 클로라이드 0.7㎖(9.0mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (RS)-1-(6-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.16g(4.51mmol) 및 트리에틸아민 2.5㎖(18.0mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 60㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 60㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.58g(9.0mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 80℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 70㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지트-프로필)-6-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.86g(68%)을 황색 오일로서 수득한다.
d) 무수 에탄올 50㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-6-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.85g(3.01mmol)을 산화백금 85mg 상에서 17시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 담황 오일을 무수 디에틸 에테르 70㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 15㎖ 중의 푸마르산 175mg(1.51mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 218℃인 (S)-2-(6-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 779mg(82%)을 수득한다.
실시예 49
a) 2,2-디메톡시프로판 125㎖ 중의 5,6-디클로로-1-인단온 12.3g (61.2mmol), 3-부텐-2-올 12.6㎖(0.15mol) 및 p-톨루엔설폰산 125mg의 용액을 환류하에 68시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 추출물 4.3g 이외에도 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-5,6-디클로로-1-인단온 10.8g(69%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 150㎖와 무수 메탄올 30㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -5,6-디클로로-1-인단온 10.8g(42.4mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존3.5g/시간)을 45분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 4.66㎖(63.6mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 150㎖로 처리한 다음, 물 20㎖ 및 트리플루오로아세트산 20㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 각각 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 100㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 조 생성물 11.6g을 수득한다. 융점이 93 내지 96℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-5,6-디클로로-1-인단온 7.59g(73%)을 담황색 고체로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-5,6-디클로로-1-인단온 2.0g (8.23mmol)과 p-톨루엔설폰산 70mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 2.47g(32.9mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(디에틸 에테르/헥산 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(6,7-디클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 0.62g(27%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 0.33㎖(4.25mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 30㎖ 중의 (RS)-1-(6,7-디클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 0.6g(2.12mmol)과 트리에틸아민 1.18㎖(8.5mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 50㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 275mg(4.24mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 60㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 90㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-6,7-디클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.45g (69%)을 무색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 30㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-6,7-디클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.44g(1.43mmol)을 산화백금 45mg 상에서 3시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 30㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 5㎖ 중의 푸마르산 83mg(0.72mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 203℃인 (RS)-2-(6,7-디클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸 -에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 395mg(81%)을 수득한다.
실시예 50
a) 2,2-디메톡시프로판 170㎖ 중의 4-메틸-1-인단온 13.0g(89mmol), 3-부텐-2-올 19.2㎖(0.22mol) 및 p-톨루엔설폰산 170mg의 용액을 환류하에 46시간 동안 분자 씨브(0.4nm, 2mm 진주형)로 충전된 수 분리기 상에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 5:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-4-메틸-1-인단온 12.0g(67%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 220㎖와 무수 메탄올 45㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -4-메틸-1-인단온 12.0g(60mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 90분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 6.6㎖(90mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 160㎖로 처리한 다음, 물 20㎖ 및 트리플루오로아세트산 20㎖를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 200㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 200㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다.(RS)-2-(2-옥소에틸)-4-메틸-1-인단온 10.6g(94%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-4-메틸-1-인단온 1.9g (10.0mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 45분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(디에틸에테르/헥산 7:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(5-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 0.63g(28%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 0.44㎖(5.6mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 25㎖ 중의 (RS)-1-(5-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 0.63g (2.8mmol)과 트리에틸아민 1.6㎖(11.2mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 50㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 녹색 고체를 무수 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고, 나트륨 아지트 0.36g(5.6mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 80㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70에로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도 -프로필)-5-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.69g(98%)을 담황색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 30㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-5-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.69g(2.7mmol)을 산화백금 70mg 상에서 3시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 80㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 15㎖ 중의 푸마르산 157mg(1.35mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 214℃인 (RS)-2-(5-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 0.34g(44%)을 수득한다.
실시예 51
a) 무수 디클로로메탄 100㎖와 무수 메탄올 300㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-4-크로만온 10.1g(50mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 55분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 15분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 5㎖(67.7mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 진한 아세트산 100㎖ 중에서 N-아세틸에틸렌디아민 5.62g(55mmol)과 함께 용해 시킨 다음 환류하에 45분 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. N-[2-(1,4-디하이드로[1]벤조피라노[4,3-b]피롤-1-일)에틸]아세트아미드 5.7g(45%)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 재결정화 없이 다음 반응에 사용한다.
b) N-[2-(1,4-디하이드로[1]벤조피라노[4,3-b]피롤-1-일)-에틸]-아세트아미드 2.5g(9.7mmol), 수산화칼륨 3.28g(58mmol), 물 20㎖ 및 에틸렌 글리콜 40㎖의 혼합물을 교반하면서 23시간 동안 110℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염화나트륨 포화 용액 100㎖에 물고 각각 에틸 아세테이트 200㎖로 3회 추출한다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액 200㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올/암모니아 200:10':1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 수득한 오일을 무수 디에틸 에테르 110㎖에 용해시키고, 여과한 다음 무수 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 436mg (3.8mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 백색결정을 흡인 여과하여 제거한다. 융점이 180℃인 2-(1,4-디하이드로-[1]벤조피라노 [4,3-b]피롤-1-일)-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 812mg(31%)을 수득한다.
실시예 52
a) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-4-크로만온 1.9g(10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (R)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 35분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 2:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(1,4-디하이드로-[1]벤조피라노[4,3-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.9g(83%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 1.27㎖(16.4mmol)를 교반하면서 무수 디클로로메탄 50㎖ 중의 (R)-1-(1,4-디하이드로-[1]벤조피라노[4,3-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.88g(8.2mmol)과 트리에틸아민 4.57㎖(32.8mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 280㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 140㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 고체를 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 1.0g(15.2mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 18시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-1,4-디하이드로-[1]벤조피라노[4,3-b]피롤 1.67g(80%)을 무색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 60㎖에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-1,4-디하이드로-[1]벤조피라노[4,3-b]피롤 1.65g(6.5mmol)을 산화백금 170mg 상에서 4시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 이렇게 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 309mg(2.67mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 194 내지 195℃인 (S)-1-(1,4-디하이드로-[1]벤조피라노[4,3-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 1.352(73%)을 수득한다.
실시예 53
a) 2,2-디메톡시프로판 31㎖와 무수 톨루엔 250㎖ 중의 5-클로로-인단온 25g(0.15mol), 3-부텐-2-올 31㎖(0.36mol) 및 p-톨루엔설폰산 250mg의 용액을 환류하에 17시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 5:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐 -1-일)-5-클로로-1-인단온 11.9g(36%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 200㎖와 무수 메탄올 100㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-5-클로로-1-인단온 11.9g(53.9mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 60분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 5.9㎖(80.9mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 50㎖로 처리한 다음, 물 12㎖ 및 트리플루오로아세트산 12㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 100㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 150㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음 수득된 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화한다. 융점이 66℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-클로로-1-인단온 8.98g(80%)을 백색 고체로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 90㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-6-클로로-1-인단온 2g (9.6mmol)과 p-톨루엔설폰산 100mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 2.88g(38.3mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 3분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 30㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(6-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.9g(80%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.2㎖(15.3mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60㎖ 중의 (RS)-1-(6-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.9g(7.7mmol)과 트리에틸아민 4.3㎖(30.6mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 150㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디클로로메탄 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 1.0g(15.3mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 50℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 디에틸 아세테이트140㎖로 2회, 에틸 아세테이트 140㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 물 140㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 140㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-6-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.8g (38%)을 황색 고체로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 80㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-6-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.8g(2.9mmol)을 산화백금 80mg 상에서 3시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 150㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 15㎖ 중의 푸마르산 170mg(1.46mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 212℃인 (RS)-2-(6-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 780mg(87%)을 수득한다.
실시예 54
a) 2,2-디메톡시프로판 14㎖와 무수 톨루엔 120㎖ 중의 7-메톡시-4-크로만온 11.9g(66.7mmol), 3-부텐-2-올 13.8㎖(0.16mol) 및 p-톨루엔설폰산 120mg의 용액을 환류하에 24시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-7-메톡시-4-크로만온 6.3g(41%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무주 디클로로메탄 90㎖와 무수 메탄올 30㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-7-메톡시-4-크로만온 6.25g(26.9mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 1시간 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 15분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 3㎖(40.5mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 60㎖로 처리한 다음, 물 15㎖ 및 트리플루오로아세트산 15㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하떤서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 70㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 100㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 2-(2-옥소에틸)-7-메톡시-4-크로만온 2.9g(49%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 90㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-7-메톡시-4-크로만온 2.38g (10.8mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 3.25g(43.2mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 35분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 2:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(1,4-디하이드로-8-메톡시[1]-벤조피라노[4,3-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.95g(70%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.15㎖(14.8mmol)를 교반하면서 무수 디클로로메탄 50㎖ 중의 (RS)-1-(1,4-디하이드로-8-메톡시[1]-벤조피라노[4,3-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.92g(7.4mmol)과 트리에틸아민 4.13㎖(29.6mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 280㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 140㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.96g(14.8mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 18시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-1,4-디하이드로-8-메톡시-[1]벤조피라노[4,3-b]피롤 1.58g(75%)을 무색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 60㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-1,4-디하이드로-8-메톡시-[1]벤조피라노[4,3-b]피롤 1.57g(5.5mmol)을 산화백금 160mg 상에서 17시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 281mg(2.45mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 197 내지 198℃인 (RS)-1-(1,4-디하이드로-[1]벤조피라노[4,3-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 1.42g(86%)을 수득한다.
실시예 55
a) 톨루엔 500㎖ 중의 5-메톡시-1-인단온 50.0g(0.31mol), 3-부텐-2-올 80㎖ (0.92mol), 2,2-디메톡시프로판 132㎖(1.08mol) 및 p-톨루엔설폰산 600mg의 용액을 비등시킨다. 생성된 메탄올/아세톤 혼합물을 증류시키고 반응 용액을 환류하에 추가로 48시간 동안 비등시킨다. 냉각시킨 후, 용액을 진공에서 증발시킨다. 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 5:1)에서 정제하여 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-5-메톡시-1-인단온 19.2g(31%)을 담황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 메탄올 600㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-5-메톡시-1-인단온 19.2g (89mmol)의 용액을 교반하면서 오존(오존 3g/시간)을 85분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 플러싱하고, 냉 용액에 디메틸 설파이드 9.1㎖(0.12mol)를 가한다. 용액을 밤새 실온으로 상승시키고 진공에서 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에 흡수된 옥살산 용액(실리카 겔 600g; 10% 옥살산 용액 100㎖)을 사용하여 컬럼 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄)한다. (RS)-2-(2-옥소에틸) -5-메톡시-1-인단온 14.1g(78%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 디클로로메탄 200㎖와 무수 메탄올 100㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸) -5-메톡시-1-인단온 13.3g(61.5mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 60분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 6.82㎖(92.2mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 200㎖로 처리한 다음, 물 25㎖ 및 트리플루오로아세트산 25㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 100㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 150㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-5-메톡시-1-인단온 11.6g(92%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
d) 무수 톨루엔 90㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-5-메톡시-1-인단온 2g (9.0mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 2.94g(39.2mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 35분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 25㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(6-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.6g(67%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
e) 메탄설포닐 클로라이드 1.9㎖(11.6mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (RS)-1-(6-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.41g(5.8mmol)과 트리에틸아민 3.24㎖(23.2mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 150㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 558g(8.6mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 7시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 140㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 140㎖로 1회 세척하고, 황산마그네숱으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-6-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.75g(48%)을 무색 오일로서 수득한다.
f) 무수 에탄올 30㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-6-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.75g(2.8mmol)을 산화백금 60mg 상에서 16시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 50㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 50㎖ 중의 푸마르산 324mg(2.79mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 189℃인 (RS)-2-(6-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 530mg(63%)을 수득한다.
실시예 56
a) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-4-크로만온 1.9g(10mmol)과p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (S)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 35분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 2:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(1,4-디하이드로[1]벤조피라노 [4,3-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.73g(76%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 1.15㎖(14.8mmol)를 교반하면서 무수 디클로로메탄 50㎖ 중의 (S)-1-1,4-디하이드로-[1]벤조피라노[4,3-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.7g(7.4mmol)과 트리에틸아민 4.13㎖(29.7mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 200㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 영화나트륨 포화 용액 140㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 고체를 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.88g(13.5mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 18시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(2-아지도-프로필)-1,4-디하이드로[1]벤조피라노[4,3-b]피롤 1.49g(79%)을무색 고체로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 60㎖에 용해된 (R)-1-(아지도-프로필)-1,4-디하이드로-[1]벤조피라노[4,3-b]피롤 1.47g(5.8mmol)을 산화백금 150mg 상에서 18시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 294mg(2.53mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 194 내지 195℃인 (R)-1-(1,4-디하이드로-[1]벤조피라노[4,3-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 1.3g(79%)을 수득한다.
실시예 57
a) N-[2-(4,5-디하이드로-7-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸]-아세트아미드 0.5g(1.8mmol)을 아르곤하에서, 수산화칼륨 0.60g(10.7mmol) 존재하에 에틸렌 글리콜/물 2:1 21㎖ 중에서 23시간 동안 140℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 염화나트륨 반농축 용액 100㎖에 붓는다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출액을 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 조 생성물을 디에틸 에테르 20㎖에 용해시키고 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 245mg(2.11mmol) 용액에 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 황색 결정을 흡인 여과하여 제거한다. 융점이 195℃인 2-(4,5-디하이드로 -7-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-에틸아민 푸마레이트(1:0.8) 241mg(38%)을 수득한다.
실시예 58
a) 5-메톡시-1-테트랄온 35.25g(0.2mol)과 N,N-디메틸 하이드라진 61㎖ (0.8mol)를 아르곤하에서 5시간 동안 약 80℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 10% 염화나트륨 용액 200㎖를 가한 다음 혼합물을 디에틸 에테르로 수회 추출한다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 유성 잔사를 10cm 비그럭스(Vigreux) 절럼 상에서 증류시킨다. 85 내지 95℃/O.1mbar에서, 5-메톡시-1-테트랄온 N,N-디메틸 하이드라존 36.4g(83%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 5-메톡시-1-테트랄온 N,N-디메틸하이드라존 3.12g(14.3mmol)과 DMPU 4.15㎖를 아르곤하에서, 무수 THF 70㎖에 용해시키고 -75℃로 냉각시킨다. 헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 10.7㎖를 적가한다. 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반하고 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈 2.0㎖(17.1mmol)로 서서히 처리한다. 혼합물들 실온으로 가온하고 26시간 동안 교반한다. 물 20㎖를 약 0℃에서 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 증발시킨 다음, 잔사를 실리카 겔에서 톨루엔을 사용한 다음 톨루엔/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 크로마토그래피한다. 2-(2,2-디메톡시-1-에틸)-5-메톡시 -1-테트랄온 N,N-디메틸하이드라존 1.62g(37%)을 오일로서 수득한다.
c) 2-(2,2-디메톡시-1-에틸)-5-메톡시-1-테트랄온 N,N-디메틸하이드라존 280mg(0.9mmol)을 THF 12.5㎖에 용해시키고 인산염 완충액(1/15M 인산이수소칼륨 2㎖와 1/15M 인산이수소나트륨 3㎖로부터 제조) 5㎖에 가한다. 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후 반응을 종결시킨다. 혼합물을 20% 염화암모늄 용액 10㎖ 및 진한 암모니아 0.8㎖로 처리한다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 증발시킨다. 잔사를 먼저 톨루엔을 사용한 다음 톨루엔/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 2-(2-옥소에틸)-5-메톡시-1-테트랄온 180mg(80%)을 황색 오일로서 수득한다 [Rf= 0.31, 실리카 겔(톨루엘/에틸 아세테이트 9:1)].
d) 2-(2-윽소에틸)-5-메톡시-1-테트랄온 175mg(0.7mmol)과 N-아세틸에틸렌디아민 144mg(1.4mmol)을 아세트산 4㎖ 중에서, 아르곤하에 1.5시간 동안 환류로 가열한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 물 25㎖에 용해시킨 다음 디클로로메탄으로 수회 추출한다. 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 20g에서 크로마토그래피하여 녹색 오일을 수득한다. 이를 정제하기 위해 톨루엔으로부터 결정화한다. 융점이 133℃인 N-[2-(4,5-디하이드로-6-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸]-아세트아미드 91mg(46%)을 수득한다.
e) N-[2-(4,5-디하이드로-6-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸]-아세트아미드 3.34g(11.7mmol)을 23시간 동안 아르곤하에, 에틸렌 글리콜/물(2:1) 75㎖ 중에서, 수산화칼륨 3.93g(58 8mmol)의 존재하에 140℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 염화나트륨 반농축 용액 300㎖에 붓는다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 증발시킨다. 조 생성물을 메탄올 30㎖에 용해시키고 푸마르산 1.61g(13.8mmol)으로 처리한다. 분리된 결정을 총 140㎖의 메탄올로부터 재결정화한다. 융점이 198℃인 2-(4,5-디하이드로-6-메톡시-1H-벤즈[2]인돌-1-일)에틸아민 푸마레이트(1:1) 3.8g(90%)을 황색 결정으로서 수득한다.
실시예 59
a) N-[2-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸]아세트아미드 6.30g(22.2mmol)을 21시간 동안 아르곤하에, 에틸렌 글리콜/물(2:1) 64㎖ 중에서, 수산화칼륨 7.40g(132mmol)의 존재하에 140℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 염화나트륨 반농축 용액 250㎖에 붓는다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 조 생성물을 메탄올 100㎖에 용해시키고 푸마르산 2.6g(22.4mmol)으로 처리한다. 분리한 결정을 총 340㎖의 메탄올로부터 재결정화한다. 융점이 183 내지 185℃인 2-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-에틸아민 푸마레이트(1:1) 3.8g(49%)을 황색 결정으로서 수득한다.
실시예 60
a) 8-클로로-1-테트랄온 8.85g(49.0mmol)을 아르곤하에 테트라클로로메탄 90㎖에 용해시키고 3-부텐-2-올 21.0㎖(245mmol)와 p-톨루엔설폰산 190mg에 가한다. 반응 용액을 9일 동안 수 분리기 상에서 환류로 가열한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 먼저 헥산/에틸 아세테이트(9:1)를 사용한 다음 헥산/에틸 아세테이트 4:1을 사용하여 실리카 겔 200g에서 크로마토그래피한다. 다량의 미반응 추출물 (8.3g) 이외에도 2-(2-부텐-1-일)-8-클로로-1-테트랄온 4.1g(35%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 2-(2-부텐-1-일)-8-클로로-1-테트랄온 7.7g(32.8mmol)을 디클로로메탄220㎖와 메탄올 60㎖의 혼합물에 용해시키고, -75℃로 냉각시킨 다음 이중결합을 통상의 방법으로 오존화한다. 반응 혼합물을 산소 및 아르곤으로 플러싱한 후, 디메틸 설파이드 4.8㎖(65.6mmol)를 적가한다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 추가로 15시간 동안 교반한다. 조 생성물(10.8g)을 디클로로메탄 약 100㎖에 용해시키고 10% 수성 옥살산 12㎖, 실리카 겔 120g 및 디클로로메탄 300㎖의 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 사용하여 추출함으로써 8-클로로-2-(2-옥소에틸-1-테트랄온 6.4g(83%)을 담갈색 오일로서 수득한다.
c) 8-클로로-2-(2-옥소에틸-1-테트랄온 325mg(1.46mmol)과 N-아세틸에틸렌디아민 290mg(2.84mmol)을 아르곤하에, 아세트산 14㎖ 중에서 1시간 동안 환류로 가열한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 물 10㎖에 용해시킨 다음 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용한 다음 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 20g에서 크로마토그래피하여 융점이 146 내지 147℃인 N-[2-(9-클로로-4,5-디하이드로-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸]아세트아미드 190mg(45%)을 황색 결정으로서 수득한다.
d) N-[2-(9-클로로-4,5-디하이드로-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸]-아세트아미드 1.55g(5.3mmol)을 21시간 동안 아르곤하에, 에틸렌 글리콜/물(2:1) 23㎖ 중에서, 수산화칼륨 1.80g(32.1mmol)의 존재하에 140℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 염화나트륨 반농축 용액 60㎖에 붓는다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출액을 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 조 생성물을 메탄올 10㎖에 용해시키고 푸마르산 0.62g(5.3mmol)으로 처리한다. 분리된 결정을 총 20㎖의 메탄올로부터 재결정화한다. 융점이 181 내지 183℃인 2-(9-클로로-4,5-디하이드로-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-에틸아민 푸마레이트 1.26g(65%)을 황색 결정으로서 수득한다.
실시예 61
N-[6-클로로-2-(4,5-디하이드로-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸]-아세트아미드 1.80g(6.2mmol)을 20시간 동안 아르곤하에, 에틸렌 글리콜/물(12:5) 17㎖ 중에서, 수산화칼륨 0.9g(16.1mmol)의 존재하에 140℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 염화나트륨 반포화 용액 140㎖로 처리한다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출액을 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 갈색 오일을 디클로로메탄/메탄올(19:1, 그다음 9:1)을 사용하여 실리카 겔 50g에서 크로마토그래피한다. 조 생성물을 디에틸에테르 7㎖에 용해시키고 푸마르산 0.98g(8.4mmol)으로 처리한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 클로로포름/에탄올(4:1) 50㎖로부터 재결정화한다. 융점이 187 내지 188℃인 2-(6-클로로-4,5-디하이드로-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-에틸아민 푸마레트 (1:1) 1.41g (62%)을 수득한다.
실시예 62
N-[7-클로로-2-(4,5-디하이드로-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸]-아세트아미드 0.5g(1.7mmol)을 22시간 동안 아르곤하에, 에틸렌 글리콜/물(2:1) 4.5㎖ 중에서, 수산화칼륨 0.25g(4.5mmol)의 존재하에 140℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 40㎖ 및 염화나트륨 포화 용액 10㎖로 처리한다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출액을 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 조 생성물을 디에틸 에테르 30㎖에 용해시키고 디에틸 에테르 30㎖ 중의 푸마르산 208mg(1.79mmol) 현탁액에 적가한다. 용매를 진공에서 제거하고 에탄올/에틸 아세테이트 3:2 75㎖로부터 재결정화한다. 융점이 176 내지 177℃인 2-(7-클로로-4,5-디하이드로-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸아민 푸마레이트(1:1) 355mg(58%)을 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 63
N-[8-클로로-2-(4,5-디하이드로-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸]아세트아미드 1.0g(3.4mmol)을 24시간 동안 아르곤하에, 에틸렌 글리콜/물 2:1 7.5㎖ 중에서, 수산화칼륨 0.50g(8.9mmol)의 존재하에 140℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 빙수 75㎖에 붓는다. 염화나트륨 포화 용액 25㎖를 가한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출액을 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 조 생성물을 디에틸 에테르 20㎖에 용해시키고 디에틸 에테르 80㎖ 중의 푸마르산 406mg(3.5mmol) 현탁액에 적가한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에탄올/에틸 아세테이트(5:4) 90㎖로부터 재결정화한다. 융점이 179 내지 180℃인 2-(8-클로로-4,5-디하이드로-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-에틸아민 푸마레이트(1:1) 556mg(45%)을 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 64
a) 2,2-디메톡시프로판 30㎖와 무수 톨루엔 240㎖ 중의 4-티오크로만온23.9g(0.145mol), 3-부텐-2-올 30㎖(0.35mol) 및 p-톨루엔설폰산 240mg의 용액을 환류하에 20시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 5:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.(RS)-2-(2-부텐-1-일)-4-티오크로만온 15.3g(48%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 100㎖와 무수 메탄올 30㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -4-티오크로만온 3g(13.7mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 15분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 2㎖(20.5mol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 50㎖로 처리한 다음, 물 5㎖ 및 트리플루오로아세트산 5㎖를 가한 후 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 50㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 50㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 80㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 2-(2-옥소에틸)-4-티오크로만온 2.8g(99%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 재결정화 없이 다음 반응에 사용한다.
c) 무수 톨루엔 100㎖ 중의 2-(2-옥소에틸)-4-티오크로만온 2g(9.7mmol)과 p-톨루엔설폰산 120mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 2.9g(38.6mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 35분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 20㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(1,4-디하이드로[1]벤조티오피라노[4,3-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.8g(76%)을 담갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 재결정화 없이 다음 반응에 사용한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.15㎖(14.7mmol)를 교반하면서 무수 디클로로메탄 50㎖ 중의 (RS)-1-(1,4-디하이드로-[1]벤조티오피라노[4,3-b]피롤-1-일)-프로판 -2-올 1.8g(7.3mmol)과 트리에틸아민 4.1㎖(29.3mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 180㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 70㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 140㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.96g(14.7mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 100㎖에 붓고 각각 디에틸 에테르 120㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨포화 용액 100㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-1,4-디하이드로-[1]벤조티오피라노[4,3-b]피롤 1.17g (59%)을 담황색 오일로서 수득한다.
e) 무수 테트라하이드로푸란 30㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-1,4-디하이드로-[1]벤조티오피라노[4,3-b]피롤 1.17g(4.3mmol)을 교반하면서 무수 테트라하이드로푸란 30㎖ 중의 수소화리튬알루미늄 247mg(6.49mmol)의 현탁액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 비등시킨다. 20% 수성 테트라하이드로푸란을 사용하여 가수분해한다. 수성상을 분리하고 잔사를 추가로 15분 동안 20% 수성 테트라하이드로푸란 50㎖와 함께 비등시킨다. 합한 용액을 디에틸 에테르 100㎖로 처리하고, 유기상을 분리한 다음, 수성상을 각각 디에틸 에테르 50㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 무색 오일 970mg(92%)을 수득하고,무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시킨 다음, 여과하고, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 461mg(3.97mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 담황색 결정을 여과 제거한다. 융점이 201℃인 (RS)-1-(1,4-디하이드로-[1]벤조티오피라노[4,3-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 1.2g(77%)을 수득한다.
실시예 65
a) 톨루엔 400㎖ 중의 1-인단온 29.5g(0 22mmol), 3-부텐-2-올 73.5㎖(0.85mol), 2,2-디메톡시프로판 77.0㎖(0.63㎖) 및 p-톨루엔설폰산 400mg의 용액을 환류하에 24시간 동안 비등시킨다. 냉각시킨 후, 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액 100㎖로 세척한다. 수성 세척액을 에틸 아세테이트 150㎖로 추출하고, 유기상을 합한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시킨다. 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 7:1)에서 정제하여 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-1-일단은 19.8g(48%)을 담황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 700㎖와 무수 메탄올 200㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-1-인단온 19.8g(0.11mol) 용액을 교반하면서 오존(오존 3g/시간)을 120분 동안통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 플러싱한 다음 디메틸 설 파이드 11.0㎖(0.15mol)를 냉 용액에 가한다. 용액을 밤새 실온으로 상승시키고 진공에서 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 정제한다. (RS)-2-(2,2-디메톡시-에틸)-1-인단온 10.1g(43%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 에탄올 500㎖ 중의 (RS)-2-(2,2-디메톡시-에틸)-1-인단온 1.7g(7.7mmol), N-아세틸에틸렌디아민 25g(0.25mol) 및 트리플루오로아세트산 30㎖의 용액을 환류하에 96시간 동안 비등시킨다. 냉각시키고 물 100㎖ 중의 수산화나트륨 21.5g을 가한 후, 혼합물을 약 100㎖로 증발시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 200㎖로 처리하고, 염화나트륨 포화 용액 100㎖, IN 염산(4x100㎖), 2N 수산화나트륨 용액 (4x100㎖) 및 물 100㎖의 순으로 세척한다. 수성 세척액을 에틸 아세테이트 100㎖로 추출하고, 유기상을 합한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시킨다. 잔사를 염기성 알루미늄 옥사이드(III, 디클로로메탄)상에서 정제한 다음 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 정제한다. N-[2-(1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 -1-일)에틸]-아세트아미드 0.4g(22%)을 무색 오일로서 수득한다.
d) N-[2-(1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)에틸]-아세트아미드 385mg (1.6mmol)을 22시간 동안 아르곤하에, 에틸렌 글리콜/물(2:1) 6㎖ 중에서, 수산화 칼릅 540mg(9.6mmol)의 존재하에 140℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 염화나트륨 반포화 용액 20㎖로 처리한다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출액을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 증발시킨다. 갈색 오일을 메탄올 5㎖에 용해시키고, 푸마르산 185mg(1.59mmol)으로 처리함으로써 담갈색 결정을 분리한다. 이를 따뜻한 메탄올 50㎖에 용해시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 디에틸 에테르 50㎖를 서서히 가해 생성물을 결정화한다. 수득한 생성물을 3급-부틸 메틸 에테르 15㎖ 중에서 1시간 동안 가열하고, 흡인 여과 제거한 다음 진공에서 건조시킨다. 융점이 201 내지 202℃인 2-(1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)에틸아민 푸마레이트 220mg(53%)을 수득한다.
실시예 66
a) 무수 에탄올 150㎖ 중의 벤조수베론 29.6g(0.20mol)과 N,N-디메틸하이드라진 60.9㎖(0.80mol) 용액을 환류하에 3일 동안 비등시킨다. 에탄올과 과량의 N,N-디메틸 하이드라진을 진공에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨 다음 황산마그네슘으로 건조시킨다. 10cm 비그럭스 컬럼 상에서 증류시켜 벤조수베론 N',N'-디메틸하이드라존 32.9g(83%)을 황색 오일로서 수득한다. 비점 : 78 내 31 81℃/O.2mbar.
b) 무수 테트라하이드로푸란 400㎖ 중의 벤조수베론 N',N'-디메틸하이드라존 33.6g(0.17mol)과 N,N,N',N-테트라메틸에틸렌디아민 29.9㎖(0.20mol) 용액을 아르곤하에 -70℃로 냉각시키고 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 106㎖를 15분내에 적가한다. 이어서, 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하고, -30℃로 가온한 다음 이 온도에서 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈 23.4㎖(0.20mol)로 적가처리한다. -30℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 실온으로 만들고 용액을 물 500㎖로 처리한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출(1x500, 2x100㎖)하고, 유기상을 합한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시킨다. 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 10:1-3:1)에서 컬럼 크로마토그래피한 후 (RS)-2-(2,2-디메톡시에틸)-벤조수베론 N',N'-디메틸하이드라존 37.7g(78%)을 오렌지색-황색 오일로서 수득한다.
c) 테트라하이드로푸란 2000㎖ 중의 (RS)-2-(2,2-디메톡시에틸)-벤조수베론 N',N'-디메틸하이드라존 37.7g(0.13mol), 나트륨 아세테이트 30.2g(0.37mol) 및 과요오드산나트륨 78.8g(0.37mol)의 현탁액을 아세트산 300㎖로 처리하고 50℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 물 300㎖에 부은 다음 디클로로메탄으로 추출(3000㎖로 1회 및 100㎖로 2회)한다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 2:1)에서 컬럼 크로마토그래피하여 출발물질 9.7g(26%)이외에 (RS)-2-(2,2-디메톡시에틸)-벤조수베론 8.2g (25%)을 적색 오일로서 수득한다.
d) (RS)-2-(2,2-디메톡시에틸)-벤조수베론 8.2g을 실리카 겔에 흡수된 옥살산 용액 컬럼(실리카 겔 180g/10% 옥살산 용액 20㎖) 상에서 크로마토그래피한다. (RS)-2-(2-옥소에틸)-벤조수베론 6.2g(90%)을 적색 오일로서 수득한다.
e) 무수 디클로로메탄 50㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-벤조수베론 6.2g (30mmol)과 N-아세틸에틸렌디아민 3.3g(32mmol) 용액을 분자체 씨브 4Å 50g으로 처리하고 환류하에 밤새 비등시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고,진공에서 증발시킨 다음 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로부터 재결정화한다. N-[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-1-일)에틸]-아세트아미드 4.0g(50%)을 무색 고체로서 수득한다.
f) N-[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-1-일)에틸]-아세트아미드 1.80g(6.7mmol)을 24시간 동안, 아르곤하에 에틸렌 글리콜/물 (2:1) 18㎖ 중에서 수산화칼륨 1.0g(17.8mmol)의 존재하에 140℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 염화나트륨 반농축 용액 140㎖에 붓는다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 이렇게 수득된 오일을 실리카 겔 60g상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(19:1)을 사용하여 크로마토그래피한다. 조 생성물을 디에틸 에테르 5㎖에 용해시키고 디에틸 에테르 10㎖ 중의 푸마르산 505mg (4.35mmol)으로 처리한다. 결정을 여과 제거하고 에틸 아세테이트/에탄올 2:1 50㎖로부터 재결정화한다. 융점이 175 내지 176℃인 2-(1,4,5,6-테트라하이드로-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-1-일)-에틸아민 푸마레이트(1:1)1.65g(72%)을 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 67
a) 2,2-디메톡시프로판 33.6㎖와 무수 톨루엔 265㎖ 중의 7-메톡시-1-인단온 26.4g(0.16mol), 3-부텐-2-올 33.6㎖(0.39mol) 및 p-톨루엔설폰산 265mg의 용액을 환류하에 17시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 5:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-7-메톡시-1-인단온 9.9g(28%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 200㎖와 무수 메탄올 100㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일)-7-메톡시-1-인단온 9.9g(45.8mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 45분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 5㎖(67.7mmol)를 가한 후 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 200㎖로 처리한 다음, 물 20㎖ 및 트리플루오로아세트산 20㎖를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 100㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 150㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음 수득된 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화한다. 융점이 102℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-7-메톡시-1-인단온 6.6g(71%)을 수득한다.
c) 무수 톨루엔 90㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-7-메톡시-1-인단온 2.04g (10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 3.0g(40mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 35분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 25㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 2:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(8-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.1g(45%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 0.7㎖(9.0mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 25㎖ 중의 (RS)-1-(8-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.1g (4.5mmol)과 트리에틸아민 2.5㎖(18.0mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 200㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 140㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 526mg(8.1mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 29시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 추출한다. 물 140㎖로 1회, 염화나트륨 포화 용액 140㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-8-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.68g(56%)을 무색 오일로서 수축한다.
e) 무수 에탄올 25㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-8-메톡시-1,4-디하이드로-인데노-[1,2-b]피롤 0.67g(2.5mmol)을 산화백금 67mg 상에서 5시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 70㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 273mg(2.35mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 193℃인 (RS)-2-(8-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 559mg(74%)을 수득한다.
실시예 68
a) 2,2-디메톡시프로판 21.6㎖와 무수 톨루엔 230㎖ 중의 (RS)-3-페닐-1-테트랄온 23.3g(0.105mol), 3-부텐-2-올 21.6㎖(0.25mol) 및 p-톨루엔설폰산 230mg의 용액을 환류하에 30시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/에틸 에테르 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (2RS/3RS)-2-(2-부텐-1-일)-3-페닐-1-테트랄온 11.8g(41%)을 적색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 300㎖와 무수 메탄올 100㎖ 중의 (2RS/3RS)-2-(2-부텐 -1-일)-3-페닐-1-테트랄온 11.8g(42.7mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 40분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 4.45㎖(60.8mmol)를 가한 후 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 300㎖로 처리한 다음, 물 30㎖ 및 트리 플루오로아세트산 30㎖를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 100㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 150㎖를 사용하여 2회추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음 수득된 조 생성물을 실리카 겔(톨루엔/에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (2RS/3RS)-2-(2-옥소에틸)-3-페닐-1-테트랄온 9.7g(86%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (2RS/3RS)-2-(2-옥소에틸)-3-패및-1-테트랄온 2g (7.6mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 2.18g(29.0mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 25㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:9)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.(2RS/4RS)-1-(4,5-디하이드로-4-페닐-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-프로판-2-올 1.04g(45%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 0.53㎖(6.8mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 30㎖ 중의 (2RS/4RS)-1-(4,5-디하이드로-4-페닐-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-프로판-2-올 1.04g(3.4mmol)과 트리에틸아민 1.9㎖(13.6mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 200㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 130㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 25㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.45g(6.8mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 6시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 100㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (2RS/4RS)-1-(2-아지도-프로필)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-벤즈[g]인돌 473mg(42%)을 무색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 20㎖에 용해된 (2RS/4RS)-1-(2-아지도-프로필)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-벤즈[g]인돌 473mg(1.44mmol)을 산화백금 50mg 상에서 5시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 40㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 5㎖ 중의 푸마르산 148mg(1.28mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 187℃인 (2RS/4RS)-2-(4,5-디하이드로-4-페닐-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 446mg(74%)을 수득한다.
실시예 69
a) 2,2-디메톡시프로판 20㎖와 무수 톨루엔 200㎖ 중의 (RS)-3-페닐-1-인단온 20g(96mmol), 3-부텐-2-올 20㎖(0.23mol) 및 p-톨루엔설폰산 200mg 용액을 환류하에 22시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 5:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (2RS/3RS)-2-(2-부텐-1-일)-3-페닐-1-인단온 10g(40%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 200㎖와 무수 메탄올 70㎖ 중의 (2RS/3RS)-2-(2-부텐-1-일)-3-페닐-1-인단온 10g(38.1mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 40분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 4.3㎖(58.2mmol)를 가한 후 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 150㎖로 처리한 다음, 물 20㎖ 및 트리플루오로아세트산 20㎖를 가한후 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 100㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 150㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. (2RS/3RS)-2-(2-옥소에틸)-3-페닐-1-인단온 9.5g(99%)을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용한다.
c) 무수 톨루엔 100㎖ 중의 (2RS/3RS)-2-(2-옥소에틸)-3-페닐-1-인단온 3.0g(12mmol)과 p-톨루엔설폰산 100mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 3.6g(48mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 35분 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 25㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (2RS/4RS)-1-(4-페닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.4g(69%)을 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 1.24㎖(15.9mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60㎖ 중의 (2RS/4RS)-1-(4-페닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 2.3g(7.9mmol)과 트리에틸아민 4.46㎖(31.8mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 200㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 반응 혼합물을 디에틸 에테르 140㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 무순 디메틸포름아미드 60㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 884mg(13.6mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 디에틸에테르 140㎖로 2회 추출한다. 물 140㎖로 1회, 염화나트륨 포화 용액 140㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (2RS/4RS)-1-(2-아지도-프로필)-4-페닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.22g(49%)을 담갈색 오일로서 수득한다.
e) 무수 에탄올 50㎖에 용해된 (2RS/4RS)-1-(2-아지도-프로필)-4-페닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 1.2g(3.8mmol)을 산화백금 120mg 상에서 5시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 여과한다음, 교반하면서 메탄올 20㎖ 중의 푸마르산 480mg(4.13mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을실온에서 16시간 동안교반한다음 결정을 여과 제거한다. 융점이 191℃인 (2RS/4RS)-2-(4-페닐-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.86) 1.04g(65%)을 수득한다.
실시예 70
a) 8-메톡시-1-테트랄온 13.7g(77.0mmol)을 아르곤하에 톨루엔 140㎖에 용해시키고 3-부텐-2-올 13.3㎖(155mmol), 2,2-디메톡시프로판 14.2㎖(116mmol) 및 p-톨루엔설폰산 300mg에 가한다. 반응 용액을 90시간 동안 환류로 가열한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 500g 상에서 먼저 헥산/에틸 아세테이트 9:1로, 이어서 헥산/에틸 아세테이트 4:1로, 최종적으로 헥산/에틸 아세테이트 1:1로 크로마토그래피한다. 다량의 미반응 추출물(8.3g)이외에도, 2-(2-부텐-1-일)-8-메톡시-1-테트랄온 3.95g(22%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 2-(2-부텐-1-일)-8-메톡시-1-테트랄온 11.4g(49.5mmol)을 디클로로메탄 340㎖와 메탄올 100㎖의 혼합물에 용해시키고, -75℃로 냉각시킨 다음 이중결합을 통상의 방법으로 오존화한다. 반응 혼합물을 산소 및 아르곤으로 플러싱한 후, 디메틸 설파이드 7.2㎖(99.0mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 추가로 17시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르 200㎖에 용해시킨 다음 물로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 디메틸 아세탈과 알데히드의 혼합물 10.6g을 수득한다. 이 혼합물 7.0g을 메틸렌 클로라이드 70㎖에 용해시키고 10% 수성 옥살산 8.4㎖, 실리카 겔 80g 및디클로로메탄 210㎖의 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄/디에틸 에테르 9:1로 추출하여 8-메톡시-2-(2-옥소에틸)-1-테트랄온 5.6g을 담갈색 오일로서 수축한다.
c) 8-메톡시-2-(2-옥소에틸)-1-테트랄온 400mg(1.8mmol)을 15분 동안, 아르곤하에 톨루엔 8㎖ 중의 N-아세틸에틸렌디아민 205mg(2.0mmol)과 함께 환류로 가열한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 40g상에서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로, 이어서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피 한다. 융점이 132 내지 133℃인 N-[2-(4,5-디하이드로-9-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸]-아세트아미드 280mg(54%)을 황색 결정으로서 수득한다.
d) N-[2-(4,5-디하이드로-9-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)에틸]-아세트아미드 2.3g(8.0mmol)을 16시간 동안, 아르곤하에, 에틸렌 글리콜/물(2:1) 23㎖ 중에서, 수산화칼륨 2.70g(48.2mmol)의 존재하에 140℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 염화나트륨 반농축 용액 200㎖에 븟는다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 조 생성물을 메탄올 20㎖에 용해시키고 푸마르산 0.93g(8.0mmol)으로 처리한다. 분리된 결정을 총 70㎖의 메탄올로부터 재결정화한다. 융점이 184 내지 185℃인 2-(4,5-디하이드로-9-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-에틸아민 푸마레이트(1:1) 1.76g(61%)을 황색 결정으로서 수득한다.
실시예 71
a) 2,2-디메톡시프로판 27.4㎖와 무수 톨루엔 210㎖ 중의 4-메톡시-1-인단온21.5g(0.13mol), 3-부텐-2-올 27.4㎖(0.32mol) 및 p-톨루엔설폰산 210mg 용액을 환류하에 16시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 9:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-2-(2-부텐-1-일)-4-메톡시-1-인단온 6.42g(23%)을 황색 오일로서 수득한다.
b) 무수 디클로로메탄 180㎖와 무수 메탄올 60㎖ 중의 (RS)-2-(2-부텐-1-일) -4-메톡시-1-인단온 6.42g(29.7mmol)의 용액을 교반하면서 오존 스트림(오존 3g/시간)을 35분 동안 통과시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 용액을 산소로 5분 동안, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드 3.3㎖(44.7mmol)를 가한 후 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 200㎖로 처리한 다음, 물 20㎖ 및 트리플루오로아세트산 20㎖를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 교반하면서 탄산수소나트륨을 스파튤라식으로 가해 중화시킨다. 물 100㎖를 추가로 가하고, 상을 분리한 다음 수성상을 각각 디클로로메탄 150㎖를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음 수득된 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화한다. 융점이 71℃인 (RS)-2-(2-옥소에틸)-4-메톡시-1-인단온 5.1g(84%)을 백색 고체로서 수득한다.
c) 무수 톨루엔 90㎖ 중의 (RS)-2-(2-옥소에틸)-4-메톡시-1-인단온 2.04g (10mmol)과 p-톨루엔설폰산 80mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 3.13g(41.7mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 35분 동안 비등시키고, 이 동안용매를 감소시켜 25㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:4)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(5-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판닉-올 0.7g(29%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용한다.
d) 메탄설포닐 클로라이드 0.45㎖(5.77mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 20㎖ 중의 (RS)-1-(5-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 0.7g(2.9mmol) 및 트리에틸아민 1.6㎖(11.5mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 200㎖로 희석하고, 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 2회 세척한 다음 합한 수성상을 디에틸 에테르 140㎖로 1회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 20㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 366mg(5.6mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 18시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 140㎖에 붓고 각각 디에틸 에테르 140㎖로 2회 추출한다. 물 140㎖로 1회, 염화나트륨 포화 용액 140㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-5-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0,55g(73%)을 무색 오일로서 수득한단.
e) 무수 에탄올 20㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-5-메톡시-1,4-디하이드로-인데노-[1,2-b]피롤 0.54g(2.0mmol)을 산화백금 54mg 상에서 17시간 동안 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 50㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10㎖ 중의 푸마르산 110mg(0.95mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 194℃인 (RS)-2-(5-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 550mg(83%)을 수족한다.
실시예 72
a) 무수 피리딘 15에 중의 (2RS/4RS)-2-(4,5-디하이드로-4-페닐-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민 0.95g(3.1mmol) 용액을 아세트산 무수물 15㎖로 처리하고, 교반하면서 30분 동안 50℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 처리한다. 혼합물을 각각 디클로로메탄 100㎖로 2회 추출하고 합한 유기상을 찬 3N 황산으로 1회 및 탄산수소나트륨 포화용액으로 1회 세척한다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 무수 디옥산 40㎖로 용해시킨다. DDQ 729mg(3.21mmol)을 가하고 혼합물을 환류하에 1시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 20:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-N-[2-(4-페닐-1H-벤츠[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸]-아세트아미드 0.69g(64%)을 담갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 재결정화 없이 다음 반응에 사용한다.
b) (RS)-N-[2-(4-페닐-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸]-아세트아미드670mg(1.96mmol), 물 15㎖ 중의 수산화칼륨 1.32g(23.4mmol) 및 에틸렌 글리콜 30㎖의 혼합물을 환류하에 46시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 염화나트륨 포화 용액 80㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 80㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 1회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 진공에서 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 9:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 오일[308mg(1.03mmol)]을 무수 디에틸 에테르 30㎖에 용해시킨 다음, 여과하고, 교반하면서 메탄올 6㎖ 중의 푸마르산 119mg (1.03mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음 백색결정을 여과 제거한다. 융점이 230℃를 초과하는 (RS)-2-(4-페닐-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.7) 308mg(41%)을 수축한다.
실시예 73
a) 무수 테트라하이드로푸란 40㎖ 중에서, 디이소프로필아민 3.12㎖(22mmol) 및 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6N) 13.8㎖(22mmol)로부터 0℃에서 제조된 LDA 용액을 교반하면서 10분 동안 무수 테트라하이드로푸란 300㎖ 중의 6-메톡시-1-인단온 2.96g(18.3mmol) 용액에 적가하고 -70℃로 냉각시킨다. 15분 후, 무수테트라하이드로푸란 40㎖ 중의 클로로아세톤 1.62㎖(20.2mmol) 용액을 5분 동안 용액에 적가한 다음 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 150㎖에 붓고, 염화나트륨 포화 용액 150㎖를 가한 다음 혼합물을 각각 디에틸 에테르 300㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 200㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 3:2, 이어서 2:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-6-메톡시-2-(2-옥소프로필)-1-인단온 1.8g(45%)을 적색 오일로서 수득한다.
b) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-6-메톡시-2-(2-옥소프로필)-1-인단온 1.8g (8.3mmol)과 p-톨루엔설폰산 70mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 2.48g(33mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 3시간 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 30㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(디에틸 에테르/톨루엔 7:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 110℃인 (RS)-1-(7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.37g (65%)을 고체로서 수득한다.
c) 메탄설포닐 클로라이드 0.81㎖(10.5mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 40㎖ 중의 (RS)-1-(7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판 -2-올 1.35g(5.3mmol)과 트리에틸아민 2.9㎖(20.9mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 물 70㎖에 가하고, 각각 디클로로메탄 100㎖로 2회 추출한 다음, 합한 유기상을 탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 400㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.68g(10.5mmol)으로 처리한 다음 반응 혼합물을 교반하면서 23시간 동안 80℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 70㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.93g(62%)을 무색 오일로서 수득한다.
d) 무수 에탄올 70㎖에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.92g(3.3mmol)을 산화백금 90mg 상에서 16시간 동안 수소화한다. 이이서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 70㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 15㎖ 중의 푸마르산 160mg(1.4mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 187 내지 188℃인 (RS)-2-(7-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1.0.5) 800mg(78%)을 수득한다.
실시예 74
a) 무수 테트라하이드로푸란 60㎖ 중에서, 디이소프로필아민 4.25㎖(30mmol)와 n-분틸리튬(헥산 중의 1.6N) 18.8㎖(30mmol)로부터 0℃에서 제조된 LDA 용액을 교반하면서 15분 동안 무수 테트라하이드로푸란 350㎖ 중의 5-메톡시-1-인단온 3.24g(20mmol) 용액에 적가하고 -70℃로 냉각시킨다. 45분 후, 무수 테트라하이드로푸란 60㎖ 중의 클로로아세톤 1.6㎖(20mmol) 용액을 15분 동안 용액에 적가한 다음 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 150㎖에 붓고, 염화나트륨 포화 용액 150㎖를 가한 다음 혼합물을 각각 디에틸 에테르 300㎖로 2회추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액 200㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 수축된 조 생성물을 실리카 겔(헥산/디에틸 에테르 3:7)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 73℃인(RS)-5-메톡시-2-(2-옥소프로필)-1-인단온 1.4g(32%)을 고체로서 수득한다.
b) 무수 톨루엔 70㎖ 중의 (RS)-5-메톡시-2-(2-옥소프로필)-1-인단온 1.2g (5.5mmol)과 p-톨루엔설폰산 60mg의 용액을 수 분리기 상에서 가열한다. 무수 톨루엔 20㎖ 중의 (RS)-1-아미노-2-프로판올 1.65g(22mmol) 용액을 5분에 걸쳐 비등하는 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 3시간 동안 비등시키고, 이 동안 용매를 감소시켜 30㎖의 용적이 되게 한다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔(디에틸 에테르/헥산 7:3)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(6-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.17g(82%)을 오일로서 수록한다.
c) 메탄설포닐 클로라이드 0.7㎖(9.0mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 (RS)-1-(6-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-프로판-2-올 1.16g(4.5mmol)과 트리에틸아민 2.5㎖(18mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시키고, 용액을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물 70㎖에 가하고, 각각 디클로로메탄 100㎖로 2회 추출한 다음, 합한 유기상을탄산수소나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.58g(9.0mmol)으로 처리한다음 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 80℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용액을 물 70㎖에 붓고 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기상을물 70㎖로 1회 및 염화나트륨 포화 용액 70㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 진공에서 농축시킨다. 추측한 갈색 오일을 실리라 겔(톨루엔)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-6-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤 0.86g(55%)을 무색 오일로서 수득한다.
d) 무수 에탄올 50㎖에 용해된 (RS)-1(2-아지도-프로필)-6-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노-[1,2-b]피롤 5g(3.0mmol)을 산화백금 85mg 상에서 17시간 동안 수소화한다. 이이서, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 70㎖에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 15㎖ 중의 푸마르산 155mg(1.3mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한 다음 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 215℃인 (RS)-2-(6-메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 780mg(83%)을 수득한다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적 방법으로 제조한다:
실시예 B
실시예 B하기 조성의 정제를 통상적 방법으로 제조한다:
실시예 C
하기 조성의 캡슐제를 통상적 방법으로 제조한다:
입자 크기가 적합한 활성 물질, 결정성 락토즈 및 미세결정성 셀룰로즈를 서로 균일하게 혼합하고, 씨빙한 다음 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 일반식(I)의 염기성 화합물과 산과의 약제학적으로 유용한 염.
    상기식에서,
    R1내지 R4는 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 사이클로알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, R2는 추가로 저급 알콕시카보닐, 아실옥시 또는 메실옥시를 나타내며,
    R5내지 R7은 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내고,
    X는-CH2CH(C6H5)-,-CH=C(C6H5)-, YCH2-,
    -CH=CH-또는-(CR11R12)n을 나타내며,
    R11및 R12는 각각 수소, 페닐, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타내고,
    n은 1 내지 3을 나타내며,
    Y는 0 또는 S를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R5가 수소 또는 저급 알킬을 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R5가 메틸을 나타내는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1, R3및 R4가 수소를 나타내고 R2가 할로겐, 저급 알킬 또는 메톡시를 나타내는 화합물.
  5. (S)-2-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민.
  6. (S)-2-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민
  7. (S)-2-(7-에틸-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민.
  8. (S)-2-(7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민.
  9. (S)-2-(7-브롬-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민.
  10. (S)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민.
  11. (S)-2-(7-클로로-1,4-디하이드로-인데노[1,2-b]피롤-1-일)-1-메틸-에틸아민.
  12. (S)-2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민.
  13. 하기 일반식(II)의 화합물.
    상기식에서,
    R1내지 R7및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R8은 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 전환될 수 있는 잔기를 나타낸다.
  14. 하기 일반식(IIa)의 화합물을 수소화리튬알루미늄을 사용하여 환원시켜 일반식(I)의 화합물로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서,
    R1내지 R7및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R81은 아지도 그룹이다.
  15. 하기 일반식(IIa)의 화합물을 백금 또는 팔라듐 상에서 촉매적 수소화시킴으로써 환원시켜 일반식(I)의 화합물로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따르는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서,
    R1내지 R7및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R81은 아지도 그룹이다.
  16. 하기 일반식(IIa)의 화합물을 금속 수산화물을 사용하여 가수분해시켜 일반식(I)의 화합물로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서,
    R1내지 R7및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R81은 아세틸아미노 그룹이다.
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