KR100385384B1 - 트리사이클릭피라졸유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

트리사이클릭피라졸유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100385384B1
KR100385384B1 KR1019950024636A KR19950024636A KR100385384B1 KR 100385384 B1 KR100385384 B1 KR 100385384B1 KR 1019950024636 A KR1019950024636 A KR 1019950024636A KR 19950024636 A KR19950024636 A KR 19950024636A KR 100385384 B1 KR100385384 B1 KR 100385384B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dihydro
mmol
indeno
methyl
methoxy
Prior art date
Application number
KR1019950024636A
Other languages
English (en)
Other versions
KR960007568A (ko
Inventor
위르겐비흐만
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR960007568A publication Critical patent/KR960007568A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100385384B1 publication Critical patent/KR100385384B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 일반식(I)의 트리사이클릭 피라졸 유도체 및 또한 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1내지 R4는 각각 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐이고,
R5는 수소 또는 저급 알킬이고,
R6은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
X는 -(CR7R8)n- 또는 -CH=CH-이고,
R7및 R8은 수소 또는 저급 알킬이며,
n은 1 또는 2이다.
이들 화합물 및 염은 특히 우울증, 이극성 질환, 불안 상태, 수면 및 성적장애, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 상이한 종류의 통증과 관련된 기타의 상태, 개인적인 질환 또는 비만성 강박 질환, 사회 공포증 또는 공황 상태, 정신적 기관 장애, 아동 정신 질환, 공격증, 노인성 기억 질환 및 행동 질환, 중독, 비만, 병적 기아 등과 같은 중추신경 질환, 종양, 발작, 신경 퇴화성 질환 등에 의한 신경계의 손상, 고혈압, 혈전증, 발작 등와 같은 심혈관 질환 및 위장관 운동성 기능 부전과 같은 위장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적으로 활성인 물질로서 사용하기에 적합하다.

Description

트리사이클릭 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 트리사이클릭 피라졸 유도체, 특히 일반식(I)의 트리사이클릭 1-아미노에틸피라졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1내지 R4는 각각 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐이고,
R5는 수소 또는 저급 알킬이고,
R6은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
X는 -(CR7R8)n- 또는 -CH=CH-이고,
R7및 R8은 수소 또는 저급 알킬이며,
n은 1 또는 2이다.
이들 화합물 및 염은 신규하며 가치있는 약리학적 특성을 나타낸다.
본 발명의 목적은 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 그 자체 및 약제학적 화성 물질로서 일반식(I)의 화합물 및 이의 염의 제조방법, 이들 화합물 및 염을 함유하는 약제 및 이들 약제의 제조방법, 및 질병의 억제 또는 예방이나 건강의 향상에 있어서의 용도, 특히 우울증, 이극성 질환, 불안 상태, 수면 및 성적 장애, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 두통 이외의 통증과 관련된 질환, 개인적인 질환 또는 비만성 강박 질환, 사회 공포증 또는 공황 상태, 정신적 기판 장애, 아동 정신 질환, 공격증, 노인성 기억 질환 및 행동 질환, 중독, 비만, 병적 기아 등과 같은 중추 신경 질환, 창상, 발작, 신경 퇴화성 질환 등에 의한 신경계의 손상, 고혈압, 혈전증, 발작 등과 같은 심혈관 질환 및 위장관 운동성 기능 부전과 같은 위장 질환의 억제 또는 예방을 위한 용도 및 각각에 상응하는 약제를 제조하기 위한 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도이다.
또한, 일반식(II)의 화합물도 본 발명의 목적이다.
상기식에서,
R1내지 R6및 X는 위에서 정의한 바와 같고,
R9는 아지도 그룹, 하이드록시 그룹 또는 보호된 아미노 그룹이다.
일반식(II)의 화합물은 일반식(I)의 약제학적으로 유용한 화합물을 제조하기 위한 중요한 중간체이다.
일반식(I)의 라디칼 R1내지 R6중의 어느 것도 비대칭 중심을 갖지 않는 경우, 본 발명에 따르는 화합물은 거울상이성체로서 존재할 수 있으며, 기타의 경우 각종 부분입체이성체도 가능하다. 본 발명은 모두 가능한 입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "저급"이라는 용어는 탄소수가 7 이하, 바람직하게는 4 이하인 잔기를 나타내고, "알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸과 같은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 포화 탄화수소 그룹을 나타내며 "알콕시"라는 용어는 산소원자를 통해 결합된 알킬 그룹을 나타낸다. "할로겐"이라는용어는 Cl, Br, F 또는 I를 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 염을 포함한다.
R5는 편리하게는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸을 나타낼 수 있다.
이러한 경우, 특히 바람직한 화합물은 R2가 메틸 메톡시이고 X가 -CH2- 또는 -C(CH3)2-이며, R1, R3, R4및 R6이 수소인 화합물이다.
본 발명의 범주에서 특히 바람직한 몇몇 대표적인 일반식(I)의 화합물은 다음과 같다:
(RS)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1),
(S)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1),
(S)-2-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1),
(S)-2-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1),
(RS)-2-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인덴올[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1),
(RS)-2-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1),
(R)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 및
(RS)-2-(8-메톡시-1-H-벤즈[g]인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5).
일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은
일반식(IIa)의 화합물을 상응하는 아미노 화합물로 전환시키는 단계(a),
경우에 따라, 수득된 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계(b)에 의해 본 발명에 따라 제조될 수 있다.
상기식에서,
R1내지 R6및 X는 위에서 정의한 바와 같고,
R91은 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 나타낸다.
R91이 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 그룹, 바람직하게는 아지도 그룹, 아세틸아미노 그룹 또는 또 다른 보호된 아미노 그룹인 일반식(IIla)의 화합물은 이후에 상세히 기재하는 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
R81이 아지도 그룹을 나타내는 경우, 일반식(I)의 화합물은 환원시킴으로써 제조된다. 이는 착화합물 하이드라이드[예: 수소화알루미늄리튬]를 사용하여 그 자체로 공지된 방법으로 수행되거나, 금속 초매[예: 백금 또는 팔라듐] 위에서 촉매적으로 수소화하여 수행될 수 있다. 수소화알루미늄리튬이 환원제로서 사용되는 경우, 무수 에테르 또는 테트라하이드로푸란이 용매로서 특히 적합하다.
금속 촉매[예: 백금 또는 팔라듐] 위에서의 촉매적 수소화는 실온에서 수행하는 것이 편리하다. 촉매적 수소화에 특히 적합한 용매는 물, 알콜, 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 이들 용매의 혼합물이다. 수소화는 오토클레이브 속에서나 진탕기 속에서 수소 대기하에 수행된다.
R91이 아세틸아미노 그룹 또는 또 다른 보호된 아미노 그룹[예: 트리플루오로 아세틸아미노]인 경우, 상응하는 아미노 화합물로의 전환 반응은 가수분해에 의해 수행된다.
상응하는 일반식(I)의 아미노 화합물로의 가수분해는 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행된다. 이를 위해, 물 및 수혼화성 유기 용매[예: 알콜, 에틸렌 글리콜 등]의 존재하에 일반식(I)의 화합물을 가수분해시키는 적합한 금속 하이드록사이드[예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨]가 존재한다.
일반식(I)의 화합물의 이의 산 부가염으로의 전환은 최종 공정에서, 즉 일반식(I)의 화합물로 수소화하거나 가수분해한 후에 수행된다.
푸마레이트는 이의 안정성 때문에 약제학적 용도에 특히 적합하다. 그러나, 상세한 설명에 언급되는 모든 기타 산은 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 염 형성은 당해 분야의 숙련가에게는 익히 공지된 방법에 따라 실온에서 수행하는데, 여기서 알콜-에테르 혼합물이 용매로서 특히 적합하다.
일반식(I)의 화합물의 제조에 필요한 일반식(II)의 출발물질의 제조방법은 반응도식 1 및 2에 나타내었다.
이러한 반응도식에서, 모든 치환체 R1내지 R5는 일반식(I)에서 나타낸 바와 같고 R61은 수소 또는 저급 알킬이며 Me는 메틸이다. X가 -CH=CH-인 화합물을 제외하고는, X1은 일반식(I)에서 X에 대하여 정의한 바와 같으며, 이의 제조방법은 반응도식 3에 나타내었다.
반응도식 1은 R61이 수소 또는 저급 알킬이고, X가 -CH=CH-인 것을 제외하고 는 기타의 모든 치환체가 위에서 정의한 바와 같은 일반식(IIa1)의 화합물의 제조방법을 나타낸다.
다음에 나타낸 과정을 사용하는 것이 편리하다:
공지되어 있거나 공지된 과정으로 제조될 수 있는 일반식(III)의 화합물은 물 분리기에서 무수 톨루엔 중의 1-하이드라지노-2-프로판올 및 p-톨루엔설폰산을 사용하여 상응하는 일반식(IIb1)의 피라졸 화합물로 전환시킨다. 이어서, 하이드록시 그룹은 그 자체로 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 설포닐 클로라이드, 바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 설포네이트에 대한 이탈 그룹으로전환시킬 수 있다. 일반식(IIb1)의 화합물은 극성 용매[예: DMF] 속에서 아지드, 바람직하게는 나트륨 아지드로 처리함으로써, 언급된 바와 같이, 아지드 그룹의 환원에 의해 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물로 전환될 수 있는 상응하는 일반식(IIa1)의 아지도 화합물로 전환될 수 있다.
반응도식 2는 X가 -CH=CH-인 것을 제외하고는, 치환체 R1내지 R5및 X가 상기한 바와 같은 일반식(IIa2)의 화합물의 제조방법을 나타낸다.
이 경우, 문헌에 공지되어 있거나 공지된 과정에 따라 제조될 수 있는 일반식(IV)의 화합물은 상기한 바와 같은 1-하이드라지노-2-프로판올을 사용하여 일반식(V)의 화합물로 전환시키는 것이 편리하다. 이어서, 이 화합물은 무수 용매 소겡서 알킬화시킨다. 디알킬 설페이트 또는 디아조메탄은 알킬화제로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이어서, 화합물(V)의 OH 그룹은 상기한 방법에 따라 이탈 그룹으로 전환시킨 다음, 아지도 그룹으로 치환시킬 수 있다.
반응도식 3은 이후에는 치환체 R1내지 R6이 위에서 나타낸 바와 같은일반식(Ib)의 화합물의 제조방법을 나타낸다.
다음과 같은 과정을 사용하는 것이 편리하다:
일반식(Ia)의 화합물은 무수 용매, 바람직하게는 메탄을 중의 트리에틸아민 및 에틸 트리플루오로아세테이트로 이루어진 용액 속에서 반응한다. 용매를 제거한 후, 잔사는 디옥산에 용해시키고, DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-벤조퀴논)로 처리한 다음, 환류시킨다. 보호 그룹을 이와 같이 탈수소화한 후에, 보호 그룹을 언급한 바와 같은 아미노 그룹으로부터 분리시킬 수 있다. 아미노 보호 그룹 -COCF3는 이 반응에 특히 적합하지만, 기타 보호 그룹도 사용할 수 있다.
상기한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은가치있는 약리학적 특성을 지닌다. 이들은 세로토닌 수용체에 결합되는 능력을 지니며, 이에 따라 위에서 언급한 종류의 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기에 적합하며, 각각 상응하는 약제를 제조하기에 적합하다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물의 세로토닌 수용체에 대한 결합은 표준 방법으로 시험관내에서 측정한다. 화합물은 이후에 나타낸 분석법에 따라 조사하였다.
a) 마우스의 3T3 세포로 나타낸 재조합 사람-5HT1A수용체에서 방사 리간드로서 [3H]-5-HT(1nM)를 사용하여 전위 분석하여 5HT1A수용체에 대한 화합물의 친화성을 측정한다. 2 ×105세포로부터 수득한 막을 각종 농도의 대표적인 시험 화합물에서와 같이 사용한다.
b) 5HT2C수용체에 대한 결합에 있어서, 문헌[참조: S.J. Peroutka et al., Brain Research 584, 191-196 (1992)]의 방법에 따르는 [3H]-5-HT 결합 분석에 따른다.
c) 5HT2A수용체에 대한 결합에 있어서, 문헌[참조: T. Branchek et al., Molecular Pharmacology 38, 604-609 (1990)]의 방법에 따르는 [3H]-DOB 결합 분석에 따른다.
시험 물질의 pki 값(pki=-log10Ki)이 주어진다. Ki 값은 다음 식으로 정의한다:
상기식에서,
IC50값은 수용체 결합된 리간드의 50%가 대체되는 시험 화합물의 농도(nmol)이고,
[L]은 리간드의 농도이며,
KD값은 리간드의 해리 상수이다.
본 발명에 따르는 일부 화합물의 이와 같이 측정된 활성은 다음 표로부터 명백해질 것이다:
시험법
1 = (RS)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
2 = (S)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
3 = (S)-2-(4,4,7-트리메틸-1,4-디 하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
4 = (S)-2-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
5 = (RS)-2-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
6 = (RS)-2-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
7 = (R)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
8 = (RS)-2-(7-메톡시-4-메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
9 = (RS)-2-(3,7-디메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5)
10 = (RS)-2-(7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
11 = (RS)-2-(7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
12 = (RS)-2-(7-플루오로-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
13 = (RS)-2-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
14 = (RS)-2-(6-메톡시-4-메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
15 = (RS)-2-(8-메톡시-4,5-디하이드로-1H-벤즈[g]인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)
16 = (RS)-2-(8-메톡시-1H-렌즈[g]인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5)
17 = (R)-2-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트
18 = (R)-2-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트
음경 발기(랫트)
음경 발기는 5HT2C수용체의 자극에 좌우되는 것으로 밝혀졌다[참조: Berendsen & Broekkamp, Eur. J. Pharmacol. 135, 179-184 (1987)].
음경 발기 수는 시험 물질을 투여한 후 45분 이내에 측정한다. ED50은 이러한 발기의 50%를 유발하는 양이다.
일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은, 예를 들면, 약제학적 제제 형태로 약제로서 사용할 수 있다. 약제학적 제제는, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 액제, 유제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 투여는 또한, 예를 들면, 좌제 형태로 직장으로, 예를 들면, 주사액 형태로 비경구적으로 또한 비강으로 수행할 수 있다.
약제학적 제제를 제조함에 있어서, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공할 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들면, 정제, 피복정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제에 있어서의 이러한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형 및 액상 폴리올 등이다. 활성 성분의 특성에 따르지만, 연질 젤라틴 캡슐제의 경우에는 어떠한 담체도 대개 필요하지 않다. 액제 및 시럽제 제조용으로 적합한 담체는, 예를 들면, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제용으로 적합한 담체는, 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액상 또는 액상 폴리올 등이다.
또한, 약제학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 피복제 또는 산화 방지제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 기타의 치료학적으로 가치있는 물질을 포함할 수 있다.
또한, 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제도 본 발명의 목적이며, 이의 제조방법은 하나 이상의 일반식(I)의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 가공함을 포함한다.
본 발명에 따라, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 우울증, 이극성 질환, 불안 상태, 수면 및 성적 장애, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 두통 이외의 통증과 관련된 기타 질환, 개인적인 질환 또는 비만성 강박 질환, 사회 공포증 또는 공황상태, 정신적 기관 장애, 아동 정신 질환, 공격증, 노인성 기억 질환 및 행동 질환, 중독, 비만, 병적 기아 등과 같은 중추 신경 질환, 창상, 발작, 신경 퇴화성 질환 등에 의한 신경계의 손상, 고혈압, 혈전증, 발작 등과 같은 심혈관 질환 및 위장관 운동성 기능 부전과 같은 위장 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있으며, 각각에 상응하는 약제를 제조하기 위해 사용할 수 있다. 용량은 광범위하게 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에서의 개개의 요건에 적합하게 된다. 경구 투여의 경우, 용량은 일반식(I)의 화합물 약 0.01mg/용량 내지 약 500mg/일의 범위 또는 상응하는 양의 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염이지만, 경우에 따라 이의 상한선을 초과할 수도 있다.
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 이는 어떤 식으로 든지 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨(℃)로 주어진다.
실시예 1
a) 무수 톨루엔 60ml 중의 2-하이드록시메틸렌-6-메톡시-1-인단온 0.95g(5mmol), (RS)-1-하이드라지노-2-프로판을 0.55g(6mmol) 및 p-톨루엔설폰산60mg 용액을 물 분리기에서 2시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 0.9g(74%)을 황색 오일로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 0.6ml(7.4mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 40ml 중의 (RS)-1-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 0.9g(3.7mmol) 및 트리에틸아민 2ml(14.8mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100ml를 사용하여 회석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 50ml를 사용하여 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 50ml로 1회 추출한다. 합산 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 50ml를 사용하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 황색 오일을 무수 디메틸 포름아미드 40ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.48g(7.4mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 70℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 80ml에 부어 넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 80ml를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 80ml로 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 80ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 0.87g(75%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 50ml에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 0.85g(3.2mmol)을 산화백금 85mg 위에서 2시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올을 사용하여 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 70ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10ml 중의 푸마르산 371mg(3.2mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정을 여과제거 한다. 융점이 182℃인 (RS)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)를 수득한다.
실시예 2
a) 무수 톨루엔 100ml 중의 2-하이드록시메틸렌-6-메톡시-1-인단온 1.5g(7.9mmol), (R)-1-하이드라지노-2-프로판을 0.78g(8.6mmol) 및 p-톨루엔설폰산 100mg 용액을 물 분리기에서 1.5시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.3g(68%)을 황색 고체로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 0.85ml(10.7mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50ml 중의 (R)-1-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.3g(5.3mmol) 및 트리에틸아민 3.05ml(21.4mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 150ml로 희석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액70ml를 사용하여 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 70ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 70ml를 사용하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 황색 오일을 무수 디메틸 포름아미드 40ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.83g(12.5mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 70℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 100ml에 부어 넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 100ml로 2회 추출한다. 합산 유기 상을 물 100ml로 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 100ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.3g(90%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 50ml에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.3g(4.8mmol)을 산화백금 130mg 위에서 2시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올을 사용하여 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 80ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10ml 중의 푸마르산 560mg(4.8mmol)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정을 여과제거한다. 융점 이 180℃인 5(S)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1)를 수득한다.
실시예 3
a) 무수 톨루엔 50ml 중의 2-하이드록시메틸렌-3,3,6-트리메틸-1-인단온 0.7g(3.5mmol), (R)-1-하이드라지노-2-프로판올 0.37g(4.1mmol) 및 p-톨루엔설폰산 50mg 용액을 물 분리기에서 2시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 0.8g(89%)을 황색 오일로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 0.5ml(6.24mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50ml 중의 (R)-1-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 0.8g(3.1mmol) 및 트리에틸아민 1.75ml(12.5mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 150ml로 희석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 70ml를 사용하여 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 70ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 70ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 황색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.41g(6.3mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 70℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 100ml에 부어 넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 100ml로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 100ml로 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 100ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 0.7g(80%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 메탄올 50ml에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 0.7g(2.5mmol)을 산화백금 70mg 위에서 2시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 70ml에 용해시키고, 여과한 다음 교반하면서 메탄을 5ml 중의 푸마르산 290mg(2.5mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정을 여과제거한다. 융점이 158℃인 (S)-2-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 0.5g(54%)을 수득한다.
실시예 4
a) 무수 톨루엔 100ml 중의 2-하이드록시메틸렌-6-메톡시-3,3-디메틸-1-인단온 1.5g(6.8mmol), (R)-1-하이드라지노-2-프로판올 0.74g(8.2mmol) 및 P-톨루엔설폰산 100mg 용액을 물 분리기에서 1.5시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.41g(76%)을 황색 오일로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 0.8ml(10.2mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50ml 중의 (R)-1-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.41g(5.2mmol) 및 트리에틸아민 2.9ml(20.4mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 150ml로 회석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 70ml로 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 70ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 70ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 황색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.76g(11.4mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 70℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 100ml에 부어 넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 100ml로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 100ml로 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 100ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.38g(89%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 50ml에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.38g(4.6mmol)을 산화백금 140mg 위에서 1.5시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 80ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10ml 중의 푸마르산 534mg(4.6mmol)용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정을 여과제거한다. 융점이 160 내지 162℃인 (S)-2-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 1.23g(69%)을 수득한다.
실시예 5
a) 무수 톨루엔 100ml 중의 2-하이드록시메틸렌-3,3,6-트리메틸-1-인단온 1.5g(7.4mmol), (RS)-1-하이드라지노-2-프로판올 0.55g(6.1mmol) 및 p-톨루엔설폰산 100mg 용액을 물 분리기에서 2시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/핵산 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.6g(84%)을 황색 오일로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 1ml(12.5mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60ml 중의 (RS)-1-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.6g(6.2mmol) 및 트리에틸아민 3.5ml(25mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 150ml로 회석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 70ml로 2회 세척한 다음, 합한 수성상을 디클로로메탄 70ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 70ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 황색 오일을 무수 디메틸포름아미드 60ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.81g(12.5mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 70℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 100ml에 부어 넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 100ml를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 100ml로 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 100ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 황색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.1g(63%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 60ml에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.1g(3.9mmol)을 산화백금 110mg 위에서 3시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 150ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10ml 중의 푸마르산 453mg(3.9mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정을 여과 제거한다. 융점이 167℃인 (RS)-2-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 1g(69%)을 수득한다.
실시예 6
a) 무수 톨루엔 100ml 중의 2-하이드록시메틸렌-6-메톡시-3,3-디메틸-1-인단온 1.5g(6.8mmol), (RS)-1-하이드라지노-2-프로판올 0.74g(8.2mmol) 및 p-톨루엔설폰산 100mg 용액을 물 분리기에서 2시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.4g(75%)을 황색 오일로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 0.8ml(10.2mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50ml 중의 (RS)-1-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.4g(5.1mmol) 및 트리에틸아민 2.9ml(20.4mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 150ml로 희석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 70ml로 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 70ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 70ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 황색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.66g(10.2mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 70℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 100ml에 부어넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 100ml를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 100ml로 1회 포화 염화나트륨 용액 100ml로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리라 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.03g(68%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 50ml에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.03g(3.5mmol)을 산화백금 100mg 위에서 1.5시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 80ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 15ml 중의 푸마르산 440mg(3.5mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정을 여과제거한다. 융점이 178 내지 180℃인 (RS)-2-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1.1) 0.72g(53%)을 수득한다.
실시예 7
a) 무수 톨루엔 50ml 중의 2-하이드록시메틸렌-6-메톡시-1-인단온 0.51g(2.7mmol), (S)-1-하이드라지노-2-프로판올 0.29g(3.2mmol) 및 p-톨루엔설폰산 50mg 용액을 물 분리기에서 2시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 0.6g(92%)을 황색 고체로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 0.4ml(4.92mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60ml 중의 (S)-1-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 0.6g(2.46mmol) 및 트리에틸아민 1.4ml(9.84mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100ml를 사용하여 희석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 50ml로 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 50ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 50ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.32g(4.92mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 80℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 80ml에 부어넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 80ml로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 80ml로 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 80ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 0.5g(75%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 50ml에 용해된 (R)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 0.5g(1.85mmol)을 산화백금 50mg 위에서 2시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 70ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 5ml 중의 푸마르산 215mg(1.85mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정을 여과제거한다. 융점 이 180℃인 (R)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 0.55g(83%)을 수득한다.
실시예 8
a) 무수 톨루엔 70ml 중의 2-아세틸-6-메톡시-1-인단온 0.9g(4.41mmol), (RS)-1-하이드라지노-2-프로판올 0.51g(5.73mmol) 및 p-톨루엔설폰산 70mg 용액을 물 분리기에서 2시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-메톡시-3-메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.1g(96%)을 황색 고체로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 0.7ml(8.52mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60ml 중의 (S)-1-(7-메톡시-3-메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.1g(4.26mmol) 및 트리에틸아민 2.4ml(17mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 130ml로 회석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 60ml로 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 50ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 70ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 60ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.55g(8.46mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 80℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 80ml에 부어넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 80ml로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 80ml로 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 80ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-3-메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1g(83%)을 진갈색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 60ml에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메톡시-3-메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.1g(3.88mmol)을 산화백금 110mg 위에서 2시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 120ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 5ml 중의 푸마르산 450mg(3.88mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정을 여과제거한다. 융점이 184℃인 (RS)-2-(7-메톡시-4-메틸-1,4-디하이드로인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 1.2g(83%)을 수득한다.
실시예 9
a) 무수 톨루엔 150ml 중의 2-메톡시카보닐-6-메톡시-1-인단온 4.54g(20.6mmol), (RS)-1-하이드라지노-2-프로판올 2.3g(25mmol) 및 p-톨루엔설폰산 150mg 용액을 물 분리기에서 4시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 에탄올에 용해시키고, 분리된 고체를 여과제거한다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 9:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-3-온-1-일)-프로판-2-올 2.44g(46%)을 갈색 오일로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 무수 디에틸 에테르 56ml 중의 디아조메탄 0.79g(18.8mmol) 용액을 교반하면서 무수 디에틸 에테르 80ml 및 무수 메탄올 50ml 중의 (RS)-1-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노-[2,1-c]피라졸-3-온-1-일)-프로판-2-올 2.44g(9.37mmol ) 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 추가로 15시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. (RS)-1-(3,7-디메톡시-1,4-디하이드로-인데노-[2, 1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 2.08g(81%)을 갈색 고체로서 수득하여 이를 이후의 반응에 직접 사용한다.
c) 메탄설포닐 클로라이드 1.21ml(15.2mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60ml 중의 (RS)-1-(3,7-디메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 2.08g(7.6mmol) 및 트리에틸아민 4.3ml(30.4mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 당해 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 150ml로 회석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 110ml로 2회 세척하고, 합한 수성 상을 디클로로메탄 70ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 100ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 1g(15.4mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 교반하면서 70℃로 20시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 80ml에 부어넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 80ml를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 80ml로 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 100ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 다음 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-3,7-디메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.11g(49%)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 무수 에탄올 60ml에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-3,7-디메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.11g(3.71mmol)을 산화백금 110mg 위에서 1.5시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 50ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 5ml 중의 푸마르산 430mg(3.71mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 베이지색 결정을 여과제거 한다. 융점이 209℃인 (S)-2-(3,7-디메톡시-1,4-디하이드로인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 0.56g(46%)을 수득한다.
실시예 10
a) 무수 톨루엔 100ml 중의 2-하이드록시메틸렌-6-메틸-1-인단온 1.4g(8.04mmol), RS)-1-하이드라지노-2-프로판올 0.87g(9.65mmol) 및 p-톨루엔설폰산 100mg 용액을 물 분리기에서 2시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.7g(93%)을 황색 오일로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 1.15ml(14.8mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60ml 중의 (RS)-1-(7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올1.7g(7.45mmol) 및 트리에틸아민 4.12ml(29.7mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100ml로 희석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 5ml로 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 50ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 50ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 황색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.96g(14.8mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 70℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 100ml에 부어넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 100ml를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 80ml로 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 80ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.38g(73%)을 융점이 70 내지 72℃인 담황색 고체로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 60ml에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.38g(5.45mmol)을 산화백금 140mg 위에서 2시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 80ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10ml 중의 푸마르산 633mg(5.45mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고,이어서 백색 결정을 여과한다. 융점이 205℃인 (RS)-2-(7-메틸-1,4-디하이드로인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 1.62g(87%)을 수득한다.
실시예 11
a) 무수 톨루엔 100ml 중의 6-플루오로-2-하이드록시메틸렌-1-인단온 1.42g(8.0mmol), (RS)-1-하이드라지노-2-프로판올 0.87g(9.65mmol) 및 p-톨루엔설폰산 100mg 용액을 물 분리기에서 1.5시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.5g(81%)을 황색 고체로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 1ml(12.9mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60ml 중의 (RS)-1-(7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.5g(6.46mmol) 및 트리에틸아민 3.6ml(25.8mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100ml로 회석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 50ml로 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 50ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 50ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 황색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.84g(12.9mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 5시간 동안 90℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 70ml에 부어넣고, 각각의 경우, 에틸 에테르 100ml로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 80ml로 1회 및 포화 염화나트륨 용액 80ml로 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.59g(96%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 50ml에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-플루오로-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.59g(6.18mmol)을 산화백금 160mg 위에서 14시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10ml 중의 푸마르산 717mg(6.18mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정으로 여과제거한다. 융점이 168 내지 170℃인 (RS)-2-(7-플루오로-1,4-디하이드로인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 1.68g(78%)을 수득한다.
실시예 12
a) 무수 톨루엔 100ml 중의 6-플루오로-2-하이드록시메틸렌-3,3-디메틸-1-인단온 1.4g(6.8mmol), (RS)-1-하이드라지노-2-프로판올 0.74g(8.2mmol) 및 p-톨루엔설폰산 100mg 용액을 물 분리기에서 2시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-플루오로-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.7g(96%)을 황색 오일로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 1ml(13mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60ml 중의 (RS)-1-(7-플루오로-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.7g(6.5mmol) 및 트리에틸아민 3.6ml(26mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 150ml로 희석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 70ml로 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 70ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 70ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 황색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.85g(13mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 70℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 100ml에 부어넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 100ml를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 100ml로 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 100ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-플루오로-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.66g(90%)을 황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 80ml에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-플루오로-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.66g(5.82mmol)을 산화백금 160mg 위에서 1.5시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 황색 오일을 무수 디에틸 에태르 80ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10ml 중의 푸마르산 676mg(5.82mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정을 여과제거한다. 융점이 144 내지 146℃인 (RS)-2-(7-플루오로-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 1.81g(83%)을 수득한다.
실시예 13
a) 무수 톨루엔 100ml 중의 2-하이드록시메틸렌-6-에톡시-1-인단온 1.63g(8mmol), (RS)-1-하이드라지노-2-프로판올 0.87g(9.65mmol) 및 p-톨루엔설폰산 100mg 용액을 물 분리기에서 1시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 2g(97%)을 황색 고체로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 1.2ml(15.5mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50ml 중의 (RS)-1-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 2g(7.7mmol) 및 트리에틸아민 4.3ml(31mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 50분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 130ml로 회석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 70ml로 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 70ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 70ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 황색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 1g(15.5mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 75℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 80ml에 부어넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 100ml로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 80ml로 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 80ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 2.06g(94%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 50ml에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로릴)-7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 2.05g(7.2mmol)을 산화백금 200mg 위에서 1.5시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10ml 중의 푸마르산 836mg(7.2mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이이서 백색 결정을 여과제거한다. 융점이 191℃인 (RS)-2-(7-에톡시-1,4-디하이드로인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 2.35g(87%)을 수득한다.
실시예 14
a) 무수 톨루엔 100ml 중의 2-하이드록시메틸렌-5-메톡시-1-인단온 1.4g(7.36mmol), (RS)-1-하이드라지노-2-프로판올 0.8g(8.83mmol) 및 p-톨루엔설폰산 100mg 용액을 물 분리기에서 1.5시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에,반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(6-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.74g(97%)을 황색 오일로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 1.15ml(14.2mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60ml 중의 (RS)-1-(6-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.74g(7.12mmol) 및 트리에틸아민 3.85ml(28.5mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 50분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100ml로 희석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 70ml로 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 70ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 70ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 황색 오일을 무수 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.92g(14.2mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 5시간 동안 90℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 80ml에 부어넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 100ml를 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 80ml로 1호 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 80ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-6-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.58g(82%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 50ml에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-6-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.58g(5.86mmol)을 산화백금 160mg 위에서 2시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 80ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10ml 중의 푸마르산 680mg(5.86mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정을 여과제거한다. 융점이 192 내지 194℃인 (RS)-2-(6-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 1.81g(86%)을 수득한다.
실시예 15
a) 무수 톨루엔 100ml 중의 2-하이드록시메틸렌-7-메톡시-1-테트랄온 1.63g(7.98mmol), (RS)-1-하이드라지노-2-프로판올 0.87g(9.65mmol) 및 p-톨루엔설폰산 100mg 용액을 물 분리기에서 1.5시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인다졸-1-일)-프로판-2-올 1.52g(74%)을 황색 오일로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 0.89ml(11.8mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 60ml 중의 (RS)-1-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인다졸-1-일)-프로판-2-올 1.52g(5.88mmol) 및 트리에틸아민 3.27ml(23.5mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100ml로 회석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 50ml로 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 50ml로 1회 추출한다. 합한유기 상을 포화 염화나트륨 용액 50ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 갈색 오일을 무수 디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.76g(11.8mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 15시간 동아 85℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 80ml에 부어넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 80ml로 2회 세척한다. 합한 유기 상을 물 80ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/톨루엔 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-1-(2-아지도-프로필)-4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인다졸 1g(60%)을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 50ml에 용해된 (RS)-1-(2-아지도-프로필)-4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인다졸 1g(3.5mmol)을 산화백금 100mg 위에서 2시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 70ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10ml 중의 푸마르산 406mg(3.5mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정을 여과제거한다. 융점이 174 내지 176℃인 (RS)-2-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-벤즈[g]인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 0.98g(75%)을 수득한다.
실시예 16
a) 무수 메탄올 60ml 중의 (RS)-2-(4,5-디하이드로-8-메톡시-1H-렌즈[g]인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 0.86(3.34mmol), 트리에틸아민 0.56ml(4mmol), 에틸 트리플루오로아세테이트 0.56ml(4mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 0.56ml(4mmol) 용액을 실온에서 50시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한후, 잔사를 무수 디옥산 70ml에 용해시키고, DDQ 0.8g(3.5mmol)을 가한 다음, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄/에탄올 4:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (RS)-N-[2-(8-메톡시-1H-렌즈[g]인다졸-1-일)-1-메틸-에틸]-트리플루오로아세트아미드 0.97g(82%)을 담갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 재결정화하지 않고 이후의 반응에 사용한다.
b) 물 3ml 및 메탄올 50ml 중의 (RS)-N-[2-(8-메톡시-1H-렌즈[g]인다졸-1-일)-1-메틸-에틸]트리플루오로아세트아미드 0.97g(2.76mmol)과 수산화칼륨 1g(17.5mmol)과의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 비등시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액 100ml에 부어넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 100ml로 3회 추출한 다음, 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 진공하에 농축시킨 후에, 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 9:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 디에틸 에테르 50ml에 용해되고 무수 메탄올 5ml 중의 푸마르산 280mg(2.43mmol) 용액과 함께 교반하면서 처리한 황색 오일 0.62g(2.43mmol)을 수득한다. 혼합물을 실온에서 추가 17시간 동안 교반하고, 백색 결정을 여과제거한다. 융점이 196 내지 198℃인 (RS)-2-(8-메톡시-1H-벤즈[g]인다졸-1-일-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5) 640mg(74%)을 수득한다.
실시예 17
a) 무수 톨루엔 80ml 중의 2-하이드록시메틸렌-6-에톡시-1-인단온 1.6g(7.83mmol), (S)-1-하이드라지노-2-프로판올 0.85g(9.40mmol) 및 p-톨루엔설폰산 70mg 용액을 물 분리기에서 2시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시키고, 반응혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2, 1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.73g(86%)을 황색 고체로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 1.01ml(13.4mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 50ml 중의 (S)-1-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 1.73g(6.7mmol) 및 트리에틸아민 3.72ml(26.8mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 90분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 130ml로 희석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 70ml로 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 70ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 70ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 황색 고체를 무수 디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.86g(13.4mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 90℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 80ml에 부어넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 100ml로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 80ml로 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 80ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 황색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(2-아지도-프로필)-7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2, 1-c]피라졸 1.76g(93%)을 담황색 고체로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 100ml에 용해된 (R)-1-(2-아지도-프로필)-7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 1.76g(6.21mmol)을 산화백금 180mg 위에서 17시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 100ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10ml 중의 푸마르산 721mg(6.2mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정을 여과제거한다. 융점이 161℃인 (R)-2-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 2.0g(86%)을 수득한다.
실시예 18
a) 무수 톨루엔 50ml 중의 2-하이드록시메틸렌-6-에톡시-1-인단온 0.5g(2.45mmol), (R)-1-하이드라지노-2-프로판올 0.27g(2.94mmol) 및 p-톨루엔설폰산 50mg 용액을 물 분리기에서 1시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (R)-1-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2, 1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 0.49g(77%)을 황색 고체로서 수득하여 이후의 반응에 직접 사용한다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 0.29ml(3.79mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 30ml 중의 (R)-1-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-프로판-2-올 0.49g(1.9mmol) 및 트리에틸아민 1.06ml(7.6mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 50분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100ml로 희석시키고, 각각의 경우, 포화 탄산수소나트륨 용액 50ml로 2회 세척한 다음, 합한 수성 상을 디클로로메탄 50ml로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 70ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 황색 고체를 무수 디메틸포름아미드 25ml에 용해시키고, 나트륨 아지드 0.25g(3.8mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 교반하면서 22시간 동안 70℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 반포화 염화나트륨 용액 70ml에 부어넣고, 각각의 경우, 디에틸 에테르 70ml로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 50ml로 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 50ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2, 1-c]피라졸 0.53g(99%)을 담황색 고체로서 수득한다.
c) 무수 에탄올 25ml에 용해된 (S)-1-(2-아지도-프로필)-7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸 0.53g(1.87mmol)을 산화백금 55mg 위에서 1.5시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 에탄올로 세정한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 무색 오일을 무수 디에틸 에테르 50ml에 용해시키고, 여과한 다음, 교반하면서 메탄올 10ml 중의 푸마르산 217mg(1.87mmol) 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 백색 결정을 여과제거한다. 융점이 157℃인 (S)-2-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1) 0.54g(77%)을 수득한다.
실시예 A
다음과 같은 조성을 갖는 정제를 통상적인 방법으로 제조한다:
실시예 B
다음과 같은 조성을 갖는 정제를 통상적인 방법으로 제조한다:
실시예 C
다음과 같은 조성을 갖는 정제를 제조한다:
입자 크기가 적합한 활성 성분, 결정성 락토오즈 및 미세 결정성 셀룰로오즈를 서로 균질하게 혼합하고, 시이빙(sieving)한 다음, 활석과 스테아르산마그네슘을 혼합한다. 가공된 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 속에 충전시킨다.

Claims (14)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,
    R1내지 R4는 각각 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 페닐이고,
    R5는 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    R6은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고,
    X는 -(CR7R8)n- 또는 -CH=CH-이고,
    R7및 R8은 수소 또는 C1-C4알킬이며,
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R5가 메틸인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메틸 또는 메톡시이고 X가 -CH2- 또는 -C(CH3)2-이며, R1, R3, R4및 R6이 수소인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. (RS)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1).
  5. (S)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1).
  6. (S)-2-(4,4,7-트리메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1).
  7. (S)-2-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1).
  8. (RS)-2-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-인덴올[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1).
  9. (RS)-2-(7-에톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1).
  10. (R)-2-(7-메톡시-1,4-디하이드로-인데노[2,1-c]피라졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:1).
  11. (RS)-2-(8-메톡시-1-H-벤즈[g]인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 푸마레이트(1:0.5).
  12. 일반식(II)의 화합물.
    상기식에서,
    R1내지 R4는 각각 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는페닐이고,
    R5는 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    R6은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고,
    X는 -(CR7R8)n- 또는 -CH=CH-이고,
    R7및 R8은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    n은 1 또는 2이고,
    R9는 아지도 그룹, 하이드록시 그룹 또는 트리플루오로아세틸아미노 그룹이다.
  13. 우울증, 이극성 질환, 불안 상태, 수면 및 성적 장애, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 두통 이외의 통증과 관련된 상태, 개인적인 질환 또는 비만성 강박 질환, 사회 공포증 또는 공황 상태, 정신적 기관 장애, 아동 정신 질환, 공격증, 노인성 기억 질환 및 행동 질환, 중독, 비만, 병적 기아를 포함하는 중추 신경 질환, 창상, 발작, 신경 퇴화성 질환에 의한 신경계의 손상, 고혈압, 혈전증, 발작을 포함하는 심혈관 질환 및 위장관 운동성 기능 부전을 포함하는 위장 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 약제학적 불활성 담체 물질을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 일반식(IIa)의 화합물을 일반식(I)의 상응하는 아미노 화합물로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    상기식에서,
    R1내지 R4는 각각 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 페닐이고,
    R5는 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    R6은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고,
    X는 -(CR7R8)n- 또는 -CH=CH-이고,
    R7및 R8은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    n은 1 또는 2이고,
    R91은 아지도 그룹, 아세틸아미노 그룹 또는 트리플루오로아세틸아미노 그룹이다.
KR1019950024636A 1994-08-12 1995-08-10 트리사이클릭피라졸유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 KR100385384B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH02490/94-0 1994-08-12
CH249094 1994-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR960007568A KR960007568A (ko) 1996-03-22
KR100385384B1 true KR100385384B1 (ko) 2003-09-19

Family

ID=4234975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950024636A KR100385384B1 (ko) 1994-08-12 1995-08-10 트리사이클릭피라졸유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5561150A (ko)
EP (1) EP0700905B1 (ko)
JP (1) JP2755560B2 (ko)
KR (1) KR100385384B1 (ko)
CN (1) CN1056607C (ko)
AT (1) ATE207905T1 (ko)
AU (1) AU691310B2 (ko)
BR (1) BR9503630A (ko)
CA (1) CA2153937C (ko)
CO (1) CO4410331A1 (ko)
CZ (1) CZ289027B6 (ko)
DE (1) DE59509777D1 (ko)
DK (1) DK0700905T3 (ko)
ES (1) ES2164730T3 (ko)
FI (1) FI113264B (ko)
HK (1) HK1012342A1 (ko)
HU (1) HUT72066A (ko)
IL (1) IL114849A (ko)
MA (1) MA23643A1 (ko)
MY (1) MY133619A (ko)
NO (1) NO305026B1 (ko)
NZ (1) NZ272731A (ko)
PE (1) PE34096A1 (ko)
PH (1) PH31424A (ko)
PL (1) PL182480B1 (ko)
PT (1) PT700905E (ko)
RU (1) RU2152388C1 (ko)
TR (1) TR199500977A2 (ko)
TW (1) TW403738B (ko)
UY (1) UY24016A1 (ko)
ZA (1) ZA956553B (ko)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU727654B2 (en) * 1997-06-13 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic pyrazole derivative
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6960579B1 (en) * 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
GB9819019D0 (en) * 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds II
GB9820767D0 (en) * 1998-09-23 1998-11-18 Cerebrus Ltd Chemical compounds VIII
GB9918965D0 (en) * 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxi
GB9918962D0 (en) * 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxii
US6291504B1 (en) * 1999-10-20 2001-09-18 Dupont Pharmaceuticals Company Acylsemicarbazides and their uses
US20040048844A1 (en) * 1999-10-20 2004-03-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
DE60117247D1 (de) * 2000-03-31 2006-04-20 Purdue Research Foundation West Lafayette Phosphoramidat-prodrugs
WO2004098807A1 (en) * 2000-11-21 2004-11-18 Barsplice Products, Inc. Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars
EP1343768A1 (en) 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands
WO2002098860A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Alcon, Inc. Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma
MXPA03010807A (es) * 2001-06-01 2004-11-22 Alcon Inc Piranoidazoles y su uso para el tratamiento del glaucoma.
US6884816B2 (en) * 2001-08-31 2005-04-26 Alcon, Inc. Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma
US20060269611A1 (en) * 2001-11-29 2006-11-30 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040214898A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S. Methods for treating hot flashes
US20070197664A1 (en) * 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20050080143A1 (en) * 2001-11-29 2005-04-14 Steiner Mitchell S. Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
TW593302B (en) * 2001-12-20 2004-06-21 Alcon Inc Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma
US20050119489A1 (en) * 2001-12-28 2005-06-02 Ladouceur Gaetan H. 4-Sulfide/sulfoxide/sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
CA2471880A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
WO2003057161A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation BENZOTHIENO [3,2-c]PYRAZOLYL AND BENZOFURANO [3,2-c] PYRAZOLYL COMPOUNDS, THEIR USE IN DISEASES ASSOCIATED WITH THE 5-HT2C RECEPTOR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF
CA2495192A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Alcon, Inc. Substituted 5-chroman-5-yl-ethylamine compounds and their use for the treatment of glaucoma
MXPA05006277A (es) * 2002-12-13 2005-09-08 Alcon Inc Analogos de benzopirano novedosos y su uso para el tratamiento de glaucoma.
US7476687B2 (en) * 2003-11-26 2009-01-13 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
AR046890A1 (es) * 2003-12-15 2005-12-28 Alcon Inc [1,4] oxazino [2,3-g] indazoles sustituidos para el tratamiento del glaucoma.
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
US7129257B1 (en) 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
US7425572B2 (en) * 2004-12-08 2008-09-16 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
TW200744567A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma
WO2007149728A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Alcon Research, Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US392430A (en) * 1888-11-06 Tubular lantern
GB1228792A (ko) * 1967-07-20 1971-04-21
BE789948A (fr) * 1971-10-13 1973-04-11 Sandoz Sa Nouveaux derives du pyrazole, leur preparation et leur application comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
BR9503630A (pt) 1996-05-28
CA2153937A1 (en) 1996-02-13
PE34096A1 (es) 1996-10-04
ES2164730T3 (es) 2002-03-01
FI113264B (fi) 2004-03-31
RU2152388C1 (ru) 2000-07-10
MY133619A (en) 2007-11-30
JPH0859623A (ja) 1996-03-05
PT700905E (pt) 2002-04-29
ZA956553B (en) 1996-02-12
PH31424A (en) 1998-10-29
TR199500977A2 (tr) 1996-06-21
PL309974A1 (en) 1996-02-19
FI953827A0 (fi) 1995-08-11
HUT72066A (en) 1996-03-28
FI953827A (fi) 1996-02-13
UY24016A1 (es) 2000-12-29
AU691310B2 (en) 1998-05-14
EP0700905A1 (de) 1996-03-13
DE59509777D1 (de) 2001-12-06
NO305026B1 (no) 1999-03-22
CN1131666A (zh) 1996-09-25
NO953162D0 (no) 1995-08-11
AU2838295A (en) 1996-02-22
EP0700905B1 (de) 2001-10-31
HK1012342A1 (en) 1999-07-30
NZ272731A (en) 1996-09-25
CA2153937C (en) 2007-04-10
NO953162L (no) 1996-02-13
CO4410331A1 (es) 1997-01-09
DK0700905T3 (da) 2002-02-18
TW403738B (en) 2000-09-01
CZ289027B6 (cs) 2001-10-17
IL114849A (en) 1999-11-30
KR960007568A (ko) 1996-03-22
CN1056607C (zh) 2000-09-20
PL182480B1 (pl) 2002-01-31
ATE207905T1 (de) 2001-11-15
CZ9502013A3 (en) 1996-03-13
IL114849A0 (en) 1995-12-08
MA23643A1 (fr) 1996-04-01
US5561150A (en) 1996-10-01
JP2755560B2 (ja) 1998-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100385384B1 (ko) 트리사이클릭피라졸유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
JP2781662B2 (ja) Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有するアミノ置換ピラゾール
US5494928A (en) Indole derivatives
KR100348029B1 (ko) 트리사이클릭1-아미노에틸피롤유도체및이의제조방법
US5434154A (en) Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkylpiperazines
JP3560986B2 (ja) ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体
FR2757157A1 (fr) Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0466585A1 (fr) Nouveaux dérivés de la pipéridine, de la tétrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR890000008B1 (ko) 치환된 n-[4-(인돌릴)-피페리디노-알킬]-벤즈이미다졸론 및 이의 제조방법
US20030083336A1 (en) Phenylpiperazinyl derivatives
EP0239476B1 (fr) Dérivés du pyridoindole, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
EP0351255B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
AU673098B2 (en) Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines
US5179204A (en) N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
US5770611A (en) Indole derivatives as 5HT1 -like agonists
US5382592A (en) Antimigraine cyclobutenedione derivatives of tryptamines
FR2702211A1 (fr) Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
US5621116A (en) 1-amino-3,3-bis(thienylalkyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones
JPS6043068B2 (ja) アゼピノ〔１，２，３−１ｍ〕−β−カルボリン誘導体及びその製法
JPS5959675A (ja) 置換ベンゾトリアゼピン化合物
DE3942991A1 (de) Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
HU202225B (en) Process for producing indole derivatives
JPH0812650A (ja) 縮合複素環化合物、その製造法および剤
FR2634204A2 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080407

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee