ANALOGOS DE BENZOPIRANO NOVEDOSOS Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE GLAUCOMA ANTECEDENTES DE LA INVENCION 1. Campo de la Invención La presente invención se relaciona a varios benzopiranos . Estos compuestos son útiles para bajar y controlar la presión intraocular (IOP) normal o elevada y para tratar glaucoma. 2. Descripción de la Técnica Relacionada El estado de enfermedad referido como glaucoma es caracterizado por una pérdida permanente de la función visual debido al daño irreversible al nervio óptico. Los diversos tipos morfológicamente o funcionalmente distintos de glaucoma son típicamente caracterizados por IOP elevada, que se considera que es causalmente relacionada con el curso patológico de la enfermedad. La hipertensión ocular es una condición donde la presión intraocular es elevada pero ninguna pérdida evidente de función vis.ual ha ocurrido; tales pacientes s.e consideran que están en alto riesgo para el desarrollo eventual de la pérdida visual asociada con glaucoma. Si el glaucoma o hipertensión ocular es detectado temprano y tratado prontamente con medicaciones que reducen efectivamente la presión intraocular elevada, la pérdida de la función visual o su deterioro progresivo puede ser generalmente mejorado. Las terapias con fármacos que han probado que son efectivas para la reducción de la presión intraocular incluyen tanto agentes que disminuyen la producción de humor acuoso y agentes que incrementan la facilidad de derrame. Tales terapias en general son administradas por una de dos rutas posibles, tópicamente (aplicación directa al ojo) u oralmente. Existen algunos individuos que no responden bien cuando son tratados con ciertas terapias de glaucoma existentes. Por lo tanto, existe, una necesidad por otros agentes terapéuticos que controlen la IOP. Los agonistas de 5-???? serotonérgicos se han reportado que son neuroprotectores en modelos de animales y muchos de estos agentes se han evaluado para el tratamiento del ataque agudo entre otras indicaciones. Esta clase de compuestos se han mencionado para el tratamiento de glaucoma (disminución y control de IOP) , ver por ejemplo, WO 98/18458 (DeSantis y colaboradores) y EP 0771563A2 (Mano y colaboradores) . Osborne y colaboradores (Ophtalmologica, Vol. 210-308-214, 1996) enseñan que la 8-hidroxidi-propilaminotetralina (8-OH-DPAT) (un agonista de 5-H iA) reduce la IOP en conejos. Wang y colaboradores, (Current Eye Research, Vol. 16 (8) : 769-775, agosto de 1997, e IVOX, Vol. 39(4), S488, marzo de 1998) indican que el 5-metilurapidilo, un antagonista a1? y agonista de 5-???? disminuye la IOP en el mono, pero debido a su actividad del receptor (¾¾. También, se divulgan antagonistas de 5-???¾ que son útiles para el tratamiento del glaucoma (IOP elevada) (por ejemplo, WO 92/0338, MacLees) . Además, DeSai y colaboradores (WO 97/35579) y Macor y colaboradores (U.S. 5,-578, 612) se relacionan al uso de agonistas de 5-??? y 5-HTi_similar para el tratamiento de glaucoma (IOP elevada) . Estos compuestos antimigraña son agonistas de 5-HTIB,D,E,F, por ejemplo, sumatriptan y naratriptan y compuestos relacionados. Se ha encontrado que los compuestos serotonérgicos que poseen actividad agonista en los receptores 5-HT2 efectivamente disminuyen y controlan la IOP normal y elevada y son útiles para tratar el glaucoma, ver la solicitud co-pendiente comúnmente perteneciente, PCT/US99/19888, incorporada en su totalidad por referencia. Los compuestos que actúan como agonistas en los receptores 5-HT2 son bien conocidos y han mostrado una variedad de utilidades, principalmente para desórdenes o condiciones asociadas con el sistema nervioso central (CNS). La patente norteamericana No. 5,494,928 se relaciona a ciertos derivados de 2- (indol-l-il) -etilamina que son agonistas de 5-HT2C para el tratamiento del desorden obsesivo compulsivo y otros desórdenes de personalidad derivados del CNS. La patente norteamericana No. 5,571,833 se relaciona a derivados de triptamina que son agonistas de 5-HT2c para el tratamiento de la hipertensión portal y migraña. La patente norteamericana No. 5,874,477 se relaciona a un método para tratar malaria usando agonistas de 5-HT2¾/2o La patente norteamericana No. 5,902, 815 se relaciona al uso de agonistas de 5-??2? para impedir efectos adversos de hipo-función del receptor NMDA. WO 98/31354 se relaciona a agonistas de 5-H 2B para el tratamiento de la depresión y otras condiciones del CNS . WO 00/12475 se relaciona a derivados de indolina y WO 00/12510 y WO 00/44753 se relacionan a ciertos derivados de indol como agonistas del receptor 5-HT2B 5-HT2c para el tratamiento de una variedad de desórdenes del sistema nervioso central, pero especialmente para el tratamiento de obesidad. WO 00/35922 se relaciona a ciertos derivados de pirazino [1, 2-a] quinoxalina como agonistas de 5-HT2c para el tratamiento del desorden obsesivo compulsivo, depresión, desórdenes de comer y otros desórdenes que implican el CNS. WO 00/77002 y WO 00/77010 se relacionan a ciertos pirido [4, 3-b] Índoles tetracíclicos sustituidos como agonistas de 5-H 2C con utilidad para el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central incluyendo obesidad, ansiedad, depresión, desórdenes del sueño, dolor cefálico y fobias sociales entre otros. La respuesta del agonista en el receptor 5-HT2A se reporta que es la actividad primaria responsable para la actividad alucinogénica, con algo de implicación menor del receptor 5-HT2c posible [Psychopharmacology, Vol. 121:357, 1995]. La patente norteamericana No. 5,561,150 se relaciona a 2- (benzo [g] indazol-l-il ) -1-etilaminas sustituidas y 2- (4H-indeno [1, 2-c] irazol-l-il) -1-etilamina que tiene afinidad preferencial para el receptor 5-HT2A asi como afinidad para el receptor 5-HT2A- Además, se menciona que estos compuestos tienen utilidad para ciertos desórdenes del sistema nerviosos central de significado terapéutico. La patente norteamericana No. 5,646,173 se relaciona a ciertos compuestos derivados de pirazol triciclicos que son identificados por ser agonistas de 5-HT2c para el tratamiento de enfermedades del CNS' y son principalmente dirigidos a análogos lipofilicos que tienen alta probabilidad de entrar al cerebro. De manera similar, WO 98/56768 se relaciona a agonistas de 5-HT2C triciclicos para el tratamiento de enfermedades del CNS. Todas las patentes, solicitudes de patentes, y publicaciones mencionadas en lo anterior y por toda la especificación son incorporadas en su totalidad por referencia en la presente y forman una parte de la presente solicitud. La 5-hidroxitriptamina (serotonina) no cruza la barrera hematoencefálica y entra al cerebro. Sin embargo, para incrementar los niveles de serotonina del cerebro se puede emplear la administración de 5-hidroxi-triptofano . El transporte de 5-hidroxi-triptofano al cerebro ocurre fácilmente y una vez en el cerebro de 5-hidroxi-triptofano rápidamente se descarboxila para proporcionar serotonina. Puesto que el tratamiento del glaucoma es de preferencia con compuestos que no entran al CNS, los compuestos relativamente polares que son agonistas de 5-HT2 y han incorporado en su estructura un grupo hidroxilo fenólico que puede ser considerado comparable a aquel de la serotonina, son de particular interés. Por consiguiente, existe una necesidad para proporcionar compuestos que eviten las desventajas descritas en lo anterior y que proporcionen estabilidad química incrementada y una duración deseada de actividad terapéutica, por ejemplo, en la disminución de la presión intraocular y el tratamiento de glaucoma. BREVE DESCRIPCION DE IA PRESENTE INVENCION üna característica de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que son de preferencia agonistas de 5-H 2. Una característica de la presente invención es proporcionar compuestos que tienen actividad química incrementada y que son útiles en disminuir y controlar la presión intraocular normal o elevada y/o el tratamiento de glaucoma . Otra característica de la presente invención es proporcionar compuestos que proporcionan un nivel deseado de actividad terapéutica en disminuir y controlar la presión intraocular normal o elevada y/o el tratamiento de glaucoma . Otra característica de la presente invención es proporcionar compuestos útiles para enlazar y/o activar los receptores de serotonina en mamíferos, y especialmente en humanos . Características y ventajas adicionales de la presente invención serán expuestas en parte en la descripción que sigue y en parte serán evidentes de la descripción, o se pueden aprender mediante la práctica de la presente invención. Los objetivos y otras ventajas de la presente invención serán comprendidos y obtenidos por medio de los elementos y combinaciones particularmente indicadas en la descripción y las reivindicaciones adjuntas. Para obtener estas y otras ventajas, y de acuerdo con los propósitos de la presente invención, como es englobada y ampliamente descrita en la presente, la presente invención se relaciona a métodos para disminuir y/o controlar la presión intraocular normal o elevada mediante la administración de una cantidad efectiva de una composición que contiene un compuesto que tiene la Fórmula I como es descrito enseguida:
FórmulaI
en donde R1, R2, R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de Ci_3; R4 es seleccionado de R1 u OR1; R5 es seleccionado de hidrógeno, F, Cl, OCONR-'-R2, OCOalquilo de Ci_3 u OR7; R6 es seleccionado de OR7, OCONR^-R2, OCOalquilo de Ci_3; R7 es seleccionado de hidrógeno, alquil de C2-4CONR1R2, alquil de Ca-íNR^-R2, alquil de C2-4CO2H, alquil de C2-4C02alquilo de C2-4, alquilo de Ci_3; en donde para R4, R5, R6 y R7, R1 y R2 son como se definen en ,1o anterior; y X y Y son independientemente seleccionados de C u 0, con la condición de que si uno de X o Y es 0, el otro es C; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I . En aspectos preferidos de la invención, por lo menos uno de R3 o R4 es un grupo · alquilo tal como un grupo alquilo de Ci_3, R5 es hidrógeno, F u OR7 donde R7 es alquilo de C1-3. De preferencia, po lo menos uno de R3 o R4 es un grupo metilo, y R5 es OR7 donde R7 es alquilo de C1-3. Mucho más de preferencia, el compuesto es el enantiómero R, donde R1, R2 son hidrógeno, R3 es un grupo metilo, y R5 es OR7 donde R7 es metilo. La presente invención también se relaciona a un método para el tratamiento de glaucoma, que implica administrar una cantidad efectiva de una composición que contiene un compuesto que tiene la Fórmula I como es descrito en lo anterior. La presente invención además se relaciona al uso de composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la Fórmula I. Además, la presente invención se relaciona a compuestos representados por la Fórmula I: FórmulaI
en donde R1, R2, R3 son independientemente · seleccionados de hidrógeno o alquilo de Ci_3; R4 es seleccionado de R1 u OR1; R5 es seleccionado de hidrógeno, F, Cl, OCONR^2, OCOalquilo de C1-3 u OR7; R6 es seleccionado de OR7, OCONR1R2, OCOalquilo de Ci-3; R7 es seleccionado de hidrógeno, alquil de C2-4CONRxR2, alquil de C2-4NR1R2, alquil de C2_4C02H, alquil de C2-4C02alquilo de C2-4r alquilo de Ca_3; en donde para R4, R5, R6 y R7, R1 y R2 son como se definen en lo anterior; y X y Y son independientemente seleccionados de C u 0, con la condición de que si uno de X o Y es O, el otro es C; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I. Se va a entender que tanto la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas solamente y se proponen para proporcionar una explicación adicional de la presente invención, como es reivindicada. DESCRIPCION DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCION La presente invención se relaciona a variedad de compuestos que son útiles de acuerdo con la presente invención. Estos compuestos son generalmente representados por la siguiente Fórmula I : FórmulaI
en donde R1, R2, R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de Ci-3; R4 es seleccionado de R1 u OR1; R5 es seleccionado de hidrógeno, F, Cl, OCONR^-R2, OCOalquilo de Cx-3 u OR7; R6 es seleccionado de OR7, OCONR1R2, OCOalquilo de Ci_3; R7 es seleccionado de hidrógeno, alquil de C2-4CONR:LR2, alquil de C2-4NR1R2, alquil de C2-4CO2H, alquil de C2-4C02alquilo de C2-4 , alquilo de Ci_3; en donde para R4, R5, R6 y R7, R1 y R2 son como se definen en lo anterior; y X y Y son independientemente seleccionados de C u 0, con la condición de que si uno de X o Y es 0, el otro es C; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I . Compuestos preferidos son: (+/-) 2- (5, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etilamina (+) 2- (5, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etilamina (-) 2- (5, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etilamina 2- (5, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -2-hidroxi-l-metil-etilamina 2- (5, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -2-metoxi-l-metil-etilamina 2- (8-Fluoro-5-metoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etilamina 2- (5, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -1, 2-dimetil-etilamina o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferidos anteriores. Compuestos mucho más preferidos son: (+/-) 2- (5, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etilamina (+) 2- (5, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etilamina (-) 2- (5, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etilamina o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferidos anteriores. Se reconoce que los compuestos de la Fórmula I pueden contener uno o más centros quirales. Esta invención contempla todos los enantiomeros, diastereómeros y mezclas de los mismos. En las definiciones anteriores, el número total de átomos de carbono en un grupo sustituyente es indicado por el prefijo Cj.-j, donde los número i y j definen el número de átomos de carbono. Esta definición incluye grupos de cadena recta, cadena ramificada y alquilo cíclico o (alquil cíclico) alquilo . Un sustituyente puede estar presente ya sea individualmente o múltiplemente cuando se incorpora en la unidad estructural indicada. Por ejemplo, el sustituyente halógeno que significa flúor, cloro, bromo o yodo, indicaría que la unidad a la cual está unida puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, que pueden ser los mismos o diferentes . En las fórmulas descritas en lo anterior, el grupo alquilo puede ser de cadena recta, ramificada o cíclica y similares. Halógeno incluye Cl, Br, F o I, Alcoxi es entendido como un grupo alquilo unido a través de un átomo de oxígeno . Los siguientes Ejemplos se dan para ilustrar la preparación de compuestos que son el sujeto de esta invención pero no se deben considerar que implican cualquiera de las limitaciones a las reivindicaciones. El espectro de resonancia magnética protón de cada compuesto de los Ejemplos fue consistente con la estructura asignada. SINTESIS Métodos para sintetizar los compuestos de la
Fórmula I son ilustrados por los siguientes Ejemplos. En los Ejemplos, las siguientes abreviaciones estándares son utilizadas g = gramos (mg = miligramos) ; mol = moles (mmol = milimoles) ; mL = mililitros; MI Hg =milimetros de mercurio; mp = punto de fusión; bp = punto de ebullición; h = horas; y min = minutos. Además, "NMR" se refiere a la espectroscopia de resonancia magnética nuclear y "MS" se refiere a la espectroscopia de masas. EJEMPLO 1 Síntesis del clorhidrato de 2- (5, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etilamina (Compuesto A)
Clorhidrato de 2- (5, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etilamina 2- (4-Bromo-2, 5-dlmetoxi fenll) etanol Acido (2, 5-Dimetoxi-fenil) -acético (3.00 g, 15.29 mmol) se disolvió en 30 mi de ácido acético y se enfrió a 0°C. A esta solución se adicionó bromo (2.44 g, 15.33 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida, el residuo sólido se lavó con hexano frió y se secó durante la noche. El residuo se disolvió en THF y se enfrio a 0°C. LAH (20 mi de de 1.0 M en THF) se adicionó lentamente y luego la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. El LAH en exceso se destruyó mediante la adición cuidadosa de acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 0.10 M. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida paira dar un aceite (3.1 g) , que solidifica lentamente. MS (m/z) 278 (M + NH4)+. XHN R (CDC13) : d ppm 2.86 (m, 2H), 3.78-3.84 (2s + m, 8H) , 6.77 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) . l-Bromo-2, 5-dimetoxi-4- (2-metoximetoxi-etil) -benceno A una solución agitada de 2- (4-bromo-2 , 5-dimetoxi fenil) etanol (3.00 g, 11.49 mmol) en dimetoximetano (30 mi) se adicionó bromuro de litio (1.00 g, 11.51 mmol) seguido por el monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.10 g, 0.53 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se dividió entré agua y acetato de etilo (1/1) . La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró para dar un aceite, que se purificó mediante la cromatografía de evaporación instantánea usando una columna combi-evaporación instantánea y un gradiente de hexano y acetato de etilo. MS (m/z) 322 (M + NH4) +. XHNMR (CDC13) : d ppm 2.91 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.75 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 4.65 (s, 2?)·, 6.84 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) . 2, 5-Dimetoxi-4- (2-metoximetoxi-etil) -benzaldehído En un matraz de fondo redondo, l-bromo-2,5-dimetoxi—4— (2—- etoximetoxi—etil) —benceno (0.55 g, 18.02 mmol) se disolvió en 30 mL de THF seco. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C usando un baño de hielo seco-acetona y se agitó durante 10 min. Una solución de n-BuLi (0.86 mL de solución 2.5 M en hexano) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales. Dimetil formamida (0.26 g, 36.06 mmol) se adicionó y luego la temperatura se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el material orgánico se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó en vacuo. El material crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea usando un gradiente de hexano y acetato de etilo para dar el aceite incoloro en un rendimiento del 56%. MS (m/z) 255 (M + 1)+. XHN R (CDCI3) : d ppm 2.96 (m, 2H) , 3.32 (m, 3H) , 3.75 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 4.13 (s, 3H), 4.65 (s, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 10.40 (s, 1H) . 1, 4-Dimetoxi-2- (2-metoximetoxi-etil) -5- (2-nitropropenil) - benceno Una mezcla de 2, 5-dimetoxi-4- (2-metoximetoxi-etil) - benzaldehído (3.00 g, 11.80 mmol) y acetato de amonio (0.91 g, 11.80 mmol) en nitroetano (10 mL) se agitó a 70°C durante 2 h. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfríe por debajo de la temperatura ambiente, el solvente se ' removió bajo vacío. El residuo aceitoso se purificó mediante la cromatografía de evaporación instantánea usando un gradiente de hexano y acetato de etilo para dar 0.9 g de aceite amarillo. MS (m/z) 211. 1HNMR (CDCI3) : d ppm 2.40 (s, 3H), 2.95 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.75 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 4.63 (s, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 8.25 (3/ 1H) . 2- [2, 5-Dimetoxi-4- (2-metoximetoxi-etil) -fenil] -1-metil-etilamina A una solución fría (baño de hielo) de 1,4-Dimetoxi-2- (2-metoximetoxi-etil) -5- (2-nitropropenil) -benceno (0.83 g, 2.67 mmol) en 10 mL de THF seco se adicionó gota a gota una solución de LAH 1 M en THF (10.67mL. 10.67 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El hidruro de litio aluminio en exceso se descompuso mediante la adición cuidadosa de 0.4 mL de agua, 0.4 mL de NaOH al 15% y 1.2 mL de agua. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de éter etílico. La solución heterogénea se agitó durante 5 min y luego se filtró y el filtrado se lavó con éter etílico. Los filtrados combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido. MS (m/z) 284 (M + 1)+. 1HNMR (CDCI3) : d ppm 1.03 (d, 3H), 2.46 (m, 1H) , 2.65 (m, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 3.25 (m, 3H) , 3.65-3.75 (m, 9H) , 4.56 (s, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) . N-{2- [2, 5-Dimetoxi-4- (2-metoximetoxi-etil) -fenil] -1-metil-etil } -2 , 2 , 2-trifluoroacetamida Trietilamina (64 ul, 0.46 mmol) se adicionó a una solución de 2- [2, 5-dimetoxi-4- (2-metoximetoxi-etil) -fenil] -1-metil-etilamina (0.1 g, 0.35 irtrnol) en metanol (5 mL) . Después de 5 min, el trifluoroacetato de etilo se adicionó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a. temperatura ambiente. El solvente se removió bajo vacio. El residuo se lavó con hexano, y se secó (MgS04) para dar un sólido blanco. MS (m/z) 397 (M + NH4+)+. ^ÍN R (CDC13) : d ppm 1.25 (d, 3H) , 2.80 (m, 2H), 2.90 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.65-3.75 (1, 8H) , 4.10 (m, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 7.26 (1H, NH) . Clorhidrato de 2- (2, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etilamina ? una solución de N-{2- [2, 5-dimetoxi-4- (2-metoximetoxi-etil) -fenil] -l-metil-etil}-2, 2, 2-trifluoroacetamida (0.20 g, 5.27 mmol) en acetonitrilo 5 mL, se adicionaron 2 gotas de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo suave durante 4 h y luego se enfrió a temperatura ambiente . Los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida para dar N- [2- (2, 8-dimetoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etil] -2,2,2-trifluoroacetamida . Esto se disolvió en 2 mL de metanol y se enfrió a 0°C. A esta solución fria se adicionaron 2 mL de NaOH 2 N acuoso. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con 10 mi de agua. El material orgánico se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) , los materiales volátiles se retiraron bajo vacio y el residuo se diluyó en éter etílico seco (40 mL) . ? esta solución se adicionó una solución 1.0 M de cloruro de hidrógeno en éter etílico hasta que no hubo precipitación adicional. El sólido formado (0.1 g) se recolectó por filtración. MS (m/z) 252 (M + 1) +. 1HNMR(D20): d ppm 1.28 (d, 3H) , 2.71 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 3.65 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H), 4.00 (m, 2H) , 4.82 (s, 2H) , 6.81 (s, 1H) . CHN análisis para C14H22NO3CI + 0.4 H20 + 0.1 CH2C12) - Calculado C55.80, H7.64, N4.60; Encontrado: C55.80, H7.38, N4.64. EJEMPLO 2 Síntesis de los enantiómeros (+) y (-) del clorhidrato de 2- (5, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etilamina (Compuestos B y C) Los enantiómeros (+) y (-) del clorhidrato de
2- (5 , 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etilamina se prepararon mediante la separación de HPLC del racemato N- [2- (2, 8-dimetoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etil] -2 , 2 , 2-tri-fluoroacetamida preparada anteriormente usando un empaque quiral, eluyente (Hexano/EtOH (95/5) ) . Estos dos enenatiómeros fueron 99% ee. La hidrólisis de los grupos trifluoroacetamida y la transformación de las aminas libres a las sales de clorhidrato correspondientes se realizaron como es resumido en lo anterior. Clorhidrato de (-) 2- (5, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -l-metil-etilamina (Compuesto B) MS (m/z) 251 (M+l)+. 1HNMR (DMSO, d6) : d ppm 1.13 (d, 3H) , 2.50 (m, 2H) , 2.51 (m, 1H) , 2.56 (i, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 8.08 (s, 3H, NH3+) . [a]4os = -7.55, %C = 0.649 en etanol . CHN análisis para C14H22NO3CI. Calculado C58.43, H7.71, N4.87; Encontrado: C58.04, H7.73, N4.77. Clorhidrato de (+) 2- (5, 8-Dimetoxi-isocroman-7-il) -1-metil-etilamina (Compuesto C) MS (m/z) 251 (M+l) + . 1HNMR (DMSO, d6) : ½NMR (DMSO, d6) d ppm 1.13 (d, 3H) , 2.56 (m, 2H) , 2.69 (m, 1H) , 2.93 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.84 (m, 2H) , 4.66 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 8.08 (s, 3H, NH3+) . [a] 405 = +8.35, %C = 0.503 en etanol. CHN análisis para C14H22NO3CI+0.2 H20) . Calculado C57.71, H7.75, N4.81; Encontrado: C57.74, H7.63, N4.74 EJEMPLO 3 Ingredientes Cantidad (% en peso)
Compuesto A · 0.01 - 2% Hidroxipropil metilcelulosa 0.5% Fosfato de sodio dibásico 0.2% (anhidro) Cloruro de sodio 0.5% EDTA disódico (Edetato 0.01% disódico) Polisorbato 80 0.05% Cloruro de benzalconio 0.01% Hidróxido de sodio / Acido Para ajusfar el pH a 7.3-7.4 clorhídrico Agua purificada q. s. a 100% ·
EJEMPLO 4 Ingredientes Cantidad (% en peso)
Compuesto B 0.01 - 2% Metil celulosa 4.0% Fosfato de sodio dibásico 0.2% (anhidro) Cloruro de sodio 0.5% EDTA disódico (Edetato 0.01% disódico) Polisorbato 80 0.05% Cloruro de benzalconio 0.01% Hidróxido de sodio / ácido Para ajusfar el pH a 7.3-7.4 clorhídrico Agua purificada g. s. a 100%
EJEMPLO 5 Ingredientes Cantidad (% en peso)
Compuesto C 0.01 - 2% Goma guar 0.4 - 6.0% Fosfato de sodio dibásico 0.2% (anhidro) Cloruro de sodio 0.5% EDTA disódico (Edetato 0.01% disódico) Polisorbato 80 0.05% Cloruro de benzalconio 0.01% Hidróxido de sodio / Acido Para ajusfar el pH a 7.3-7.4 clorhídrico Agua purificada g. s. a 100%
EJEMPLO 6 Ingredientes Cantidad (% en peso)
Compuesto A 0.01 - 2% Petrolato blanco y aceite Consistencia de ungüento mineral y lanolina Fosfato de sodio dibásico 0.2% (anhidro) Cloruro de sodio 0.5% EDTA disódico (Edetato 0.01% disódico) Polisorbato 80 0.05% Cloruro de benzalconxo 0.01% Hidróxido de sodio / Acido Para ajustar el pH a 7.3-7.4 clorhídrico Los compuestos de esta invención, Fórmula I, se pueden incorporar en varios tipos de formulaciones oftálmicas para el suministro al ojo (por ejemplo, tópicamente, intracámaramente, o por la vía de un implante) . Los compuestos de preferencia se incorporan en formulaciones oftálmicas tópicas para el suministro al ojo. Los compuestos se pueden combinar con conservadores oftalmológicamente aceptables, incrementadores de viscosidad, incrementadores de penetración soluciones reguladoras, cloruro de sodio y agua para formar una suspensión o solución oftálmica estéril, acuosa. Las formulaciones de solución oftálmica se pueden preparar al disolver un compuesto en una solución reguladora acuosa isotónica fisiológicamente aceptable. Además, la solución oftálmica puede incluir un surfactante oftalmológicamente aceptable para ayudar a disolver el compuesto. Además, la solución oftálmica puede contener un agente para incrementar la viscosidad tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, metilcelulosa, poli inilpirrolidona, o similares, para mejorar la retención de la formulación en el saco conjuntival. También se pueden utilizar agentes de gelificación, incluyendo, pero no limitados, a gelano y goma de xantano. Con el fin de preparar formulaciones de ungüento oftálmicas estériles, el ingrediente activo se combina con un conservador en un vehículo apropiado, tal como, aceite mineral, lanolina líquida o petrolato blanco. Se pueden preparar formulaciones de gel oftálmicas estériles al suspender el ingrediente activo en una base hidrofílica preparada de la combinación de, por ejemplo, carbopol-974, o similar, de acuerdo con las formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas; se pueden incorporar conservadores y agentes de tonicidad. Los compuestos de preferencia se formulan como suspensiones o soluciones oftálmicas tópicas con un pH de aproximadamente 5 a 8. Los compuestos serán normalmente contenidos en estas formulaciones en una cantidad de 0.01% a 5% en peso, pero de preferencia en una cantidad de 0.25% a 2% en peso. Así, para la presentación tópica 1 a 2 gotas de estas formulaciones serían suministradas a la superficie del ojo 1 a 4 veces por día de acuerdo con el criterio del médico clínico experto.
Los compuestos también se pueden utilizar en combinación con otros agentes para tratar glaucoma, tal como, pero no limitado a, ß-bloqueadores (por ejemplo, timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propanolol) , inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, brinzolamida y dorzolamida) , antagonistas al (por ejemplo, nipranodol) , agonistas a2 (por ejemplo, iopinidina y brimonidina) , mióticos (por ejemplo, pilocarpina y epinefrina) , análogos de prostaglandina (por ejemplo, latanoprost, travaprost, unoprostona y compuestos expuestos en las patentes norteamericanas No. 5, 889, 052,; 5,296,504; 5,422,368 y 5,151,444), "lipidos hipotensivos" (por ejemplo, bimatoprost y compuestos expuestos en la patente norteamericana. No. 5,352,708), y neuroprotectores (por ejemplo, compuestos de la patente norteamericana No. 4,690,931), particularmente eliprodil y R-eliprodil, como se exponen en la solicitud comúnmente cedida WO 01/85152 y compuestos apropiados de WO 94/13275, incluyendo memantina. Todas las patentes, solicitudes y publicaciones son incorporadas en su totalidad por referencia en la presente. Los compuestos de la presente invención de preferencia funcionan como agonistas dé 5-H 2 y de preferencia no entran al CNS . Los compuestos que tienen la habilidad para ser un agonista de 5-H 2 son benéficos para controlar la IOP asi como el tratamiento de glaucoma como es mostrado en la Solicitud de Patente Publicada Internacional No. WO 00/16761, incorporada en su totalidad por referencia en la presente. Los compuestos de la presente invención de preferencia proporcionan inestabilidad química incrementada y de preferencia alcanzan el nivel deseado de actividad terapéutica el cual incluye una disminución o control de la IOP. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en controlar o disminuir la IOP en animales de sangre caliente, incluyendo humanos. De preferencia, una cantidad efectiva del compuesto se administra al paciente tal que la IOP es controlada o disminuida a niveles aceptables. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar glaucoma en animales de sangre caliente, incluyendo humanos, mediante la administración de una cantidad efectiva del compuesto a un paciente en necesidad de tal tratamiento para tratar el glaucoma. METODO 1 Ensayo de Enlace del Receptor 5-HT2 Para determinar las afinidades de los compuestos serotonérgicos en los receptores 5-HT2, su habilidad para competir para el enlace del agonista radioligando [125I]DOI a los receptores 5-??2 del cerebro se determina como es descrito enseguida con modificación menor del procedimiento de la literatura [Neuropharmacology, 26, 1803(1987)]. Alícuotas de homogenados de corteza cerebral de rata o humano post mortem (400 µ??) dispersados en solución reguladora Tris-HCL 50 mM (pH 7.4) son incubados con [i25I]D0I (80 pM final) en la ausencia o presencia de metiotepina (10 µL final) para definir el enlace total y no específico, respectivamente en un volumen de 0.5 mi. La mezcla de ensayo se incuba durante 1 hora a 23°C en tubos de polipropileno y los ensayos se terminan mediante la filtración al vació rápido sobre filtro de fibra de vidrio W atman GF/B previamente empapados en polietilenimina al 0.3% usando solución reguladora enfriada con hielo. Los compuestos de prueba (a concentraciones diferentes) son sustituidos por metiotepina. La radioactividad enlazada al filtro se determina mediante la espectrometría de centelleo ' sobre un contador beta. Los datos se analizan usando un programa de computadora de ajuste de curva iterativa no lineal [Trends Pharmacol. Sci., 16, 413 (1995)] para determinar el parámetro de afinidad del compuesto. La concentración del compuesto necesaria para inhibir el enlace de [125I]DOI a un 50% del máximo es llamada IC50 o valor ¾. METODO 2 Ensayo funcional de 5-HT2: Movilización de [Ca2+]i La movilización mediada por el receptor sobre el calcio intracelular ([Ca2+]i) se estudió usando el instrumento de Lector de Placa de Imagen de Fluorescencia (FLIPR) . Células de músculo liso vascular de ratas, A7r5, se cultivaron en un medio normal de DMEM/FBS al 10% y 10 pg/mL de gentamicina. Monocapas de células confluentes se tripsinizaron, se formaron en pelotillas y se resuspendieron en el medio normal. Las células se sembraron en un volumen de 50' iL a una densidad de 20,000 células/cavidad en una placa de cultivo de tejido de 96 cavidades, de pared negra y se cultivaron durante dos días . En el dia del experimento, un frasquito de tinte del Kit de ensayo de FLIPR se resuspendió en 50 mL de una solución reguladora de FLIPR que consiste de la Solución de Sal Equilibrada de Hank (HBSS) , HEPES 20 mM y probenecid 2.5 mM, pH 7.4. Las células se cargaron con el tinte sensible al calcio mediante la adición de un volumen igual (50 µ?) a cada cavidad de la placa de 96 cavidades y se incubaron con tinte durante 1 h a 23 °C. Típicamente, los compuestos de prueba se almacenaron a 25 µ? en DMSO al 50%/solvente de etanol al 50%. Los compuestos se diluyeron 1:50 en DMSO 20%/etanol 20%. Para clasificación de "acierto", los compuestos se diluyeron adicionalmente a 1:10 en la solución reguladora FLIPR y se probaron a una concentración de 10 µ?. Para experimentos de dosis-respuesta, los compuestos se diluyeron 1:50 en solución reguladora FLIPR y se diluyeron en serie 1:10 para dar una curva de dosis-respuesta de 5 u 8 puntos. La placa de compuesto y la placa de células se colocaron en el instrumento FLIPR. Al comienzo de una corrida experimental, una prueba de señal se realizó para verificar la señal de fluorescencia basal de las células cargadas de tinte y la uniformidad de la señal a través de la placa. La fluorescencia basal se ajustó entre 8000-12000 cuentas al modificar el tiempo de exposición, la F-detención de la cámara o la potencia del láser. Los ajustes del instrumento para un ensayo típico fueron los siguientes: potencia del láser 0.3-0.6 W, detención F de la cámara F/2 y tiempo de exposición 0.4 seg. Una alicota (25 ]iL) al compuesto de prueba se adicionó al 100 \iL de células cargadas de tinte existente a una velocidad de suministro de 50 L/seg. Los datos de fluorescencia se recolectaron en tiempos reales de 1.0 seg para los primeros 60 segs y en intervalos de 6.0 seg durante 120 segs adicionales. Las respuestas se midieron como la intensidad de fluorescencia pico menos la basal y en donde es apropiado- se expresaron como un porcentaje de la respuesta inducida por 5-HT máxima. Cuando los compuestos se probaron como antagonistas contra 10 µ? de 5-HT, ellos se incubaron con las células durante 15 minutos antes de la adición de 5-HT. Los procedimientos anteriores se usaron para generar los datos en la Tabla 1.
TABLA" 1 Enlace del Receptor 5-HT2 y Datos Funcionales
METODO 3 Respuesta de IOP Aguda en Ojos con Láser (Hipertensivos) de Monos Cinomolgus Conscientes La presión intraocular (IOP) se puede determinar con un Alcon Pneumatonometer después de la anestesia corneal ligera con proparacaina al 0.1%. Los ojos se lavan con solución salina después de cada medición. Después de una medición de IOP de linea de base, el compuesto de prueba se instila en una alícota de 30 µ? a los ojos derechos solamente de nueve monos cinomolgus. El vehículo se instila en los ojos derechos de seis animales adicionales. Las mediciones de IOP subsecuentes se toman en 1, 3 y 6 horas. El compuesto B, un agonista de 5-HT2, significativamente disminuyó la IOP en el ojo del mono con láser mediante 15.8% (6.8 mmHg) , 28.5% (12.5 mmHg) y 21.3% (9f6 mmHg) en 1, 3 y 6 horas, respectivamente en monos con láser después de una instilación ocular tópica individual de 300 µg. Otras modalidades de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la presente especificación y la práctica de la presente invención divulgada en la presente. Se propone que la presente especificación y los ejemplos sean considerados como ejemplares solamente con un alcance real y espíritu de la invención que es indicado por la siguientes reivindicaciones y equivalentes de las mismas.