JP2003527415A - Ｉｏｐを調節し、かつ緑内障を治療するための５ｈｔ２アゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 １−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オールを用いた、眼圧を調節し、及び緑内障を治療するための、組成物及び方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、眼圧（ＩＯＰ）を低下及び調節し、かつ緑内障を治療するための、
１−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オールの使用に関する。

【０００２】 本発明の背景 緑内障といわれる疾病状態は、視神経に対する不可逆的な損傷に帰因する、視
覚機能の永久的な喪失によって特徴づけられる。いくつかの形態学的または機能
的に異なるタイプの緑内障は、典型的には、上昇したＩＯＰによって特徴づけら
れ、上昇したＩＯＰは、この疾病の病理学的経過に原因として関連すると考えら
れる。高眼圧は、眼圧が上昇した状態であるが、いかなる視覚機能の喪失も生じ
ていない；そのような患者は、緑内障に関連する視覚喪失の最終発生に対して、
ハイリスクであると考えられる。緑内障の視野喪失を有するいくらかの患者は、
比較的低い眼圧を有する。これらのいわゆる正常眼圧(normotension)または低眼
圧緑内障患者も同様に、ＩＯＰを低下及び調節する薬から、利益を得ることがで
きる。緑内障または高眼圧が早期に発見され、かつ、上昇した眼圧を有効に低下
する医薬で適切に治療された場合、視覚機能の喪失、またはその進行性の低下は
、一般に回復されることができる。眼圧の低下のために有効であることが証明さ
れている薬物療法は、房水の生産を減少する薬、及びその流出の容易さを増大す
る薬の両者を含む。そのような治療法は、２つの可能な経路、局所（目への直接
適用）または経口の１つによって、一般に行われる。

【０００３】 一定の、存在する緑内障治療法で治療された場合に、良好に反応しないいくら
かの患者がいる。したがって、ＩＯＰを調節する、その他の局所治療薬に対する
ニーズがある。

【０００４】 上記化合物、１−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オールは、Ｗ
Ｏ９８／３０５４８に開示される。この出願中の実施例４６は、１−（２−アミ
ノプロピル）−インダゾール−６−オールのＳ−エナンチオマーを開示する。こ
の出願中に言及されている有用性は、中枢神経系疾患、例えば、性障害、性機能
不全、食欲調節障害、不安、うつ病、及び睡眠障害を治療することに対するもの
である。いかなる眼科上の指摘も開示されていない。

【０００５】 本発明のまとめ 本発明は、１−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オールの組成物
、併せて、ＩＯＰを低下し、及び調節すること、並びに緑内障を治療することに
対するその組成物の使用に関する。

【０００６】 好ましい実施形態の説明 驚くべきことに、１−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オール（
“化合物”）及びそのＳ−（＋）−異性体が、高眼圧の、レーザー処置されたサ
ルのモデルにおいて、３００μｇで投与された場合、以下に説明する表に示すよ
うに、ＩＯＰの顕著な低下を引き起こすことを発見した。眼圧は、０．１％プロ
パラカイン(proparacaine)での角膜麻酔の後、アルコン・ニューマトメーター(A
lcon Pneumatometer)で決定した。目は、各測定後に食塩水で洗浄した。基準(ba
seline)ＩＯＰ測定の後、試験化合物を、９頭のカニクイザルの右目のみに３０
μＬの一定分量で点滴した。媒体を、６頭の追加の動物の右目に点滴した。それ
に続くＩＯＰ測定は、１、３、及び６時間に行った。局所投与に続き、少なくと
も２０％の、レーザー処置された目（Ｏ．Ｄ．）の基準ＩＯＰの低下がある場合
、化合物は、高眼圧のこのモデルにおいて有効であると考えられる。

【０００７】

【表１】

【０００８】 １−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オールのＳ−異性体は、Ｉ
ＯＰを低下及び調節し、並びに緑内障を治療するために、好ましい異性体である
。

【０００９】 上記化合物は、（例えば、局所的、眼房内、またはインプラント(implant)を
介しての）目へのデリバリーのための、さまざまなタイプの眼用製剤中に含める
ことができる。この化合物は、好ましくは、目へのデリバリーのための局所眼用
製剤中に含められる。この化合物は、眼科学的に許容可能な保存剤、界面活性剤
、増粘剤(viscosity enhancers)、透過促進剤(penetration enhancers)、緩衝剤
、塩化ナトリウム、及び水と結合され、水性、無菌の眼用懸濁液、または溶液を
形成する。眼用溶液製剤は、上記化合物を生理学的に許容可能な等張性の水性緩
衝液中に溶解することによって製造されることができる。さらに、この眼用溶液
は、上記化合物を溶解する助けをする、眼科学的に許容可能な界面活性剤を含む
ことができる。さらに、この眼用溶液は、粘度を上昇させる薬、例えば、ヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはその他同類の
ものを含み、結膜嚢におけるその配合物の保持力を改善することができる。ゲル
化剤が、同様に用いられることができ、ゲラン及びキサンタンガムを含むが、こ
れに限定されない。無菌の眼用軟膏製剤を調製するために、上記化合物は、適当
な媒体、例えば、ミネラルオイル、液体ラノリン(liquid lanolin)、または白色
ワセリン中で、保存剤と結合される。無菌の眼用ゲル製剤は、上記活性成分を親
水性基剤中に懸濁することによって調製されることができ、この基剤は、例えば
、カルボポル−９７４（carbopol-974）、またはその他同類のものの組み合わせ
物から調製されるが、それは類似の眼用製剤のための公表された配合物に従う；
保存剤、及び浸透圧剤が含まれることができる。

【００１０】 上記化合物は、好ましくは、約５〜８のｐＨを有する、局所的な眼用懸濁液ま
たは溶液として配合される。上記化合物は、通常、これらの配合物中に、質量で
０．０１％〜５％の量が含まれるであろうが、しかし、好ましくは、質量で０．
１％〜２％である。したがって、局所的な症状に対して、これらの製剤の１〜２
滴が、当業臨床家の判断に従って、１日当たり１〜４回、目の表面にデリバリー
されるであろう。

【００１１】 この化合物は、同様に、緑内障を治療するためのその他の薬、例えば、β−ブ
ロッカー(blockers)（例えば、チモロール(timolol) 、ベタキソロール(betaxol
ol)、レボベタキソロール(levobetaxolol)、カルテオロール(carteolol)、レボ
ブノロール(levobunolol)、プロプラノロール(propranolol)）、脱炭酸酵素阻害
剤（例えば、ブリンゾルアミド(brinzolamide)、及びドルゾルアミド(dorzolami
de)）、α１アンタゴニスト（例えば、ニプラドロール(nipradolol)）、α２ア
ゴニスト（例えば、イオピジン(iopidine)、及びブリモニジン(brimonidine)）
、縮瞳薬（例えば、ピロカルピン(pilocarpine)、及びエピネフリン(epinephrin
e)、プロスタグランジンアナログ（例えば、ラタノプロスト(latanoprost)、ト
ラバプロスト(travaprost)、ウノプロストン(unoprostone)、及び米国特許第５
，８８９，０５２号；同５，２９６，５０４号；同５，４２２，３６８号；及び
同５，１５１，４４４号中に発表された化合物）、“降圧性脂質(hypotensive l
ipids)”（例えば、ルミガン(lumigan)、及び米国特許第５，３５２，７０８号
に発表された化合物）、及び、神経保護薬（例えば、米国特許第４，６９０，９
３１号からの化合物、特に、係属出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０６／２０３３５０中に
公表された、エリプロジル(eliprodil)、及びＲ−エリプロジル(R-eliprodil)）
、並びにメマンチン(memantine)を含む、ＷＯ９４／１３２７５からの適当な化
合物と結合して用いられることができる。

【００１２】 以下の局所眼用製剤は有用であり、本発明に従い、当業臨床家の判断に従って
、１日あたり１〜４回投与される。

【００１３】 実施例１

【００１４】

【表２】

【００１５】 実施例２

【００１６】

【表３】

【００１７】 実施例３

【００１８】

【表４】

【００１９】 実施例４

【００２０】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダンタナラヤナ，アヌラ ピー． アメリカ合衆国，テキサス 76132，フォ ート ワース，ベイサイド ドライブ 5824 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC37 MA01 MA04 NA14 ZA33

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 眼圧を調節するための方法であって、１−（２−アミノプロ
   ピル）−インダゾール−６−オールの医薬として有効な量を含む組成物を投与す
   ることを含む方法。
2. 【請求項２】 １−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オールの
   Ｓ−（＋）−異性体を用いる、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 １−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オールの
   濃度が、０．０１〜５質量％である、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記濃度が、０．１〜２質量％である、請求項３に記載の方
   法。
5. 【請求項５】 １−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オールの
   Ｓ−（＋）−異性体の濃度が、０．０１〜５質量％である、請求項２に記載の方
   法。
6. 【請求項６】 前記濃度が、０．１〜２質量％である、請求項５に記載の方
   法。
7. 【請求項７】 １−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オールの
   医薬として有効な量を含む、眼圧を調節するための局所眼用製剤。
8. 【請求項８】 １−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オールの
   Ｓ−（＋）−異性体を用いる、請求項７に記載の製剤。
9. 【請求項９】 １−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オールの
   濃度が、０．０１〜５質量％である、請求項７に記載の製剤。
10. 【請求項１０】 前記濃度が、０．１〜２質量％である、請求項９に記載の
    製剤。
11. 【請求項１１】 １−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オール
    のＳ−（＋）−異性体の濃度が、０．０１〜５質量％である、請求項８に記載の
    製剤。
12. 【請求項１２】 前記濃度が、０．１〜２質量％である、請求項１１に記載
    の製剤。