TW546139B - 5HT2 agonists for controlling IOP and treating glaucoma - Google Patents

Description

546139 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明係有關使用：U(2-胺丙基）_吲唑醇以降低及 控制眼壓以及治療青光眼。 _ 璧L明之詳細說明 青光眼病狀其特徵在於因為視神經的不可回復的傷宝 造成永久性失純覺功能。數種型態及功能各異的青光^ 其典型特徵是高眼壓，其被認為偶而與該疾病的病理路和 有關=眼壓是一種狀態，其中眼壓昇高但並沒有明顯: 視功以貝失發生；該等病人被認為可能會發展成盘青光目『 有關的視覺缺失的高危輯。某些具有t光㈣視野缺失< 的病人其眼壓相對地低。這些所謂眼壓正常或低眼壓性青 ^眼的病人也同時可受益於降低及控制眼壓的藥劑。如 青光眼或高眼壓被早期測得，並且立即以可有效降低昇〇 眼f的藥劑處理，視覺功能的損失或漸進的損壞可以逐漸 獲得改善。已經證明可有效降低眼壓的藥物治療包括降低 眼房水產生的藥劑以及增加其流出機轉的藥劑。該等治療 通常以-或兩種可能路徑投藥，局部的（直接使用於眼睛 或口服。 有某些個人對於使用某些現有的青光眼治療反應不 。因此，有需要其他可控制眼壓的局部治療劑。 •化合物H2-胺丙基）“引唾冬醇，其在物8/3〇548揭 路。在該中請的實施例46中揭露了 ^2-胺丙基）_α引唾 醇的S-對映異構物。在該f請所列舉的功效是用以治療 樞神經系統疾病，諸如性心理異常；性器官發展不良^ 慾控制異常，焦慮’沮喪以及睡眠異常。眼科用途並未被 果 佳 -6- 中 食 I;—-I—-----·裝--------訂--------- (請先閱讀_背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS“規格（210 X 297公爱） 4 546139 A7 B7 ^、發明說明（2 ) 揭露。 發明之概要說明 本發明有關使用1-(2-胺丙基引唾醇以降低及控 制眼壓以及治療青光眼。 較佳具體例說明 令人驚訝地，已經發現1-(2-胺丙基）_吲唑_6_醇（化合 物）以及其S-對映異構物，當以3〇〇 v g劑量使用在高眼壓 的雷射猴子模型時，會產生如下表所示眼壓明顯的降低。 眼壓的測量是在以0.1%丙氧苯卡因（proparacaine)進行輕 度角膜麻醉後，以Alcon Pneumatonometer呼吸氣計測量 。在每次測量後眼睛以鹽水沖洗。在測得基礎眼壓後，測 試的化合物僅在9隻cynomolgus猴右眼滴入整3〇// L。載劑 滴入另外6隻猴子的右眼。連續眼壓測試在1，3，6小時進 行。一種化合物被認為在此高眼壓模式中有效，如果雷射 過眼睛（0.D)的基礎眼壓在局部投藥後降低至少2〇0/〇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裳--------訂---- 華 眼壓對1-(2-胺丙基引唾-6-醇（化合物）以及其s-對映 異構物的反應 劑量 Og) 基礎眼壓 (mmHg) 眼壓反應％變化 (Δ mmHg) 1小時 3小時 6小時 化合物 300 40.1 -17.6(7.3) -28.1(11.8) -33.8(14.6) 載劑 40.5 -6.5(3.0) -13.6(5.7) -8.1(3.8) S-對映異構物 300 40.3 -15.0(6.4) -35.3(14.8) -6.8(3.3) -40.8(17.1) -4.7(2.8) 載劑 38.0 -3.1(1.8) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-(2-胺丙基）-吲唑-6-醇（化合物）的s-對映異構物是降 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546139

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) 低及控制眼壓以及治療青光眼的較佳異構物。 該化合物可以併入不同種類的眼科配方（〇phthalmic formulation)以使用在眼部（例如，局部，眼房内，或經由 植入）。其較佳併入局部眼科配方以使用於眼睛。該化合 物可與眼科可接受的防腐劑，表面活性劑，增黏劑，增滲 透劑，緩衝劑，氯化鈉，以及水混和形成一種水性滅菌眼 用懸净液或溶液。眼用溶液的配方可藉將該化合物溶解在 生理车可接文的等壓緩衝液中製成。此外，該眼用溶液可 包含一種眼科可接受的表面活性劑，以協助該化合物的溶 解更進步，5亥眼用溶液可含有一種可增加黏稠度的製 劑，諸如，羥曱基纖維，羥乙基纖維，羥丙基甲基纖維， 甲基纖維，聚氯吡咯烷酮，或其類似物，以增加該配方在 結膜展中如留。凝膠劑也可使用，包括但不限於，結蘭膠 及二仙膠。為了製造滅菌的眼用藥膏配方，該化合物在一 適當載體中與一種防腐劑混和，諸如，礦物油，液態羊毛 脂，或白石臘脂。滅菌眼用凝膠配方可藉由將該活性成分 懸洋在一種親水性鹼中製造，該鹼是由混和例如 carbolpol-974或其類似物等製成，根據已發表的眼用類似 物準備方法；防腐劑和滲透劑可併入使用。 該化合物最佳為一種局部眼用懸浮液或溶液配方，其 pH約為5至8。該化合物正常將佔這些配方中的〇 〇1%至5〇/〇 重I，但是最佳的量約為01%至2%重量。因此，根據熟 悉的臨床醫師囑咐’在局部使用這些配方時，每天使用1 至4次，母次1至2滴將其施用在眼睛表面。 本紙張尺錢时關家鮮(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐) 6 I ^ ··裝--------訂--------- ··- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546139 A7 B7 五、發明說明（4 ) 該化合物也可與其他治療青光眼的藥劑混和使用，諸 如，但不限於，/3 -阻斷劑（例如，嗔嗎心安（timolol), betaxolol, levobetaxolo，carbeolol，左旋丁萘酮心胺 (levobunolol)，萘心安（propranolol))，碳脫水酶抑制劑（例 如，brinzolamide 及 dorzolamide)，α 1 頡抗劑（例如 nipradolol)，α 2 頡抗劑（例如 iopidine及 brimonidine)，縮 瞳劑（例如，毛果芸香驗（pilocarpine)及腎上腺素），前列 腺素類似物（例如，latanoprost，travaprost，unoprostone，以 及U.S. Patent Nos. 5,889,052 ; 5,296,504 ; 5,422,368 ;及 5,151，444中列出的化合物），低張脂肪（例如lumigan以及 5,3 52,708所列出的化合物），以及神經元保護劑（例如U.S. Patent No. 4,690,931 的化合物，特別是 eliprodil 及 R-eliprodi卜如在審查中的專利申請案U.S.S.N06/203350中 所列出的，以及W094/13275中適當的化合物，包括二甲 金剛胺（memantine))。 依照本發明，根據熟練的醫師指示每天投藥1至4次， 以下的局部眼用配方是有效的。 I ^---Γ.--^----裝--------訂--------- (請先閱讀_背面之#i意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 成分 量(wt%) 1-(2-胺丙基)-吲唑-6-醇S-( + )對映異構物 0.01-2% ^丙基曱基纖維 0.5% 一驗麟酸納(無水） 0.2% 氣化鈉 0.5% 二鈉EDTA(乙二胺四乙酸二鈉） 0.01% 多乙氧基鍵80 0.05% 氯化苯甲烴銨 0.01% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 546139 A7 B7 五、發明說明（5 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 成分 量(wt%) 1-(2-胺丙基)-σ引嗤-6-醇 0.01-2% 曱基纖維 4.0% 二驗填酸鈉（無水） 0.2% 氯化鈉 0.5% 二鈉EDTA(乙二胺四乙酸二鈉） 0.01% 多乙氧基醚80 0.05% 氯化苯甲烴銨 0.01% 氫氧化鈉/氫氯酸 用以調整pH至7.3--7.4 純水 約至100% 實施例3 成分 量(wt%) 1 -(2-胺丙基)-吲唑-6-醇(化合物)S-( +)對映異構 物 0.01-2% Guar gum 0.4-0.6% 二驗礙酸鈉（無水） 0.2% 氯化納 0.5% 二鈉EDTA(乙二胺四乙酸二鈉） 0.01% 多乙氧基謎80 0.05% 氯化苯甲烴銨 0.01% 氫氧化鈉/氫氯酸 用以調整pH至7.3--7.4 純水 約至100% I ^---Ml.--*----裝--------訂--------- 嚇 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫氧化鈉/氫氯酸 用以調整pH至7.3—7.4 純水 約至100% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546139 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（6 ) 實施例4 成分 量(Wt%) 1-(2-胺丙基)-吲唑-6-醇 0.01-2% 白石臘脂及礦物油及綿羊脂 藥膏稠度 二驗攝酸鈉(無水） 0.2% 氯化鈉 0.5% 二鈉EDTA(乙二胺四乙酸二鈉） 0.01% 多乙氧基醚80 0.05% 氯化苯甲烴銨 0.01% 氫氧化鈉/氫氯酸 用以調整pH至7.3--7.4 I;---^1——.----·裝--------訂---------^9. Μ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9

Claims (1)

1. 546139 :r： #年tr月心q丄▲ 、ϊ' 、] -^ΓΤ 々HJ I 、申請專利範圍 第89125126號專射射巾請專利範21修正本92年5月6日 L 一種用以控制眼壓的局部眼用醫藥組成物，其包含有一 種藥學上有效量的1-(2-胺丙基）巧唑-醇。 2·如申％專利範圍第1項的醫藥組成物，其使用1-(2-胺丙 基）吲唾-6-醇的異構物。 3·如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中le(2_胺丙基 )吲唾醇的濃度介於0.01至5重量百分率。 4·如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中濃度介於〇;[ 至2重量百分率。 5·如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中ι_(2_胺丙基 )吲唑-6-醇的S-(+)-異構物濃度介於0.01至5重量百分率 訂 6·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中濃度介於〇1 至2重量百分率。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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