JP2004521065A - 緑内障を処置するためのｒ−エリプロディル - Google Patents
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Abstract
Ｒ−エリプロディルを単独で用いて、および緑内障を処置するための他の薬剤と組み合わせて用いて緑内障を治療するための方法を開示する。この薬剤は、β遮断剤、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、α１アンタゴニスト、α２アゴニスト、縮瞳剤、プロスタグランジンアナログ、「降圧脂質」、および他の神経保護剤からなる群から選択され得る。Ｒ−エリプロディルは、全身的または局所的に送達され得る。Ｒ−エリプロディルは、１日あたり０．１〜５００ｍｇ投薬され得る。
Description
【０００１】
本発明は、緑内障を処置するためのＲ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニルメチル）−１−ピペリジンエタノール（Ｒ−α−（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−４−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）−１−ｐｅｐｅｒｉｄｉｎｅｅｔｈａｎｏｌ）またはその塩（明細書中以下、Ｒ−エリプロディル）の使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
エリプロディル（ラセミ化合物）は、全身に活性な神経保護剤である。その構造および合成は、米国特許第４，６９０，９３１号に開示されている。エリプロディルはまた、緑内障を患う人々における視野の保護のために有用であり（米国特許第５，７１０，１６５号を参照のこと）、かつ眼および視神経乳頭の虚血性障害を処置するために有用である（米国特許第６，０２０，３５２号を参照のこと）。また、糖尿病性網膜症を有する人々の処置におけるその有用性は公知である（ＷＯ９９／２５３５０を参照のこと）。これらの特許は、いずれも眼の状態の処置のためのエリプロディルのＲ−異性体の使用を認識していない。
【０００３】
現在、緑内障の処置のために認可された神経保護剤は存在しない。緑内障は、内網膜および／または視神経乳頭の病理と付随する視野欠損の発生によって特徴付けられる。虚血または外傷は、興奮毒性と呼ばれるプロセスに少なくとも部分的には起因してこれらの網膜の神経障害と結びついたニューロン細胞の死において、役割を果たし得る。
【０００４】
興奮毒性は、緑内障を含む網膜の障害に広範囲に関係している。緑内障において、視神経乳頭の病理学的変化（杯形成、陥凹、神経縁部が薄くなること）は、グルタメートによって引き起こされ得る毒性である、網膜神経節細胞の損失と結び付いている。今までに、多数の一連の証拠によって、外因的に投与されたグルタメートに対する培養された網膜神経節細胞の感度、種々の興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）アゴニストの適用後の単離されたまたはインタクトの網膜組織の摂動、および興奮毒の硝子体内の注射に従う網膜組織の明確な病理が実証された。Ｄｒｅｙｅｒおよび共同研究者は、開放角緑内障を有する患者または圧迫誘発性による視覚神経障害を有する非ヒト霊長類が、より高濃度のグルタメートを硝子体内に有することが実証されたことに基づいて、緑内障の原因となる要因としてグルタメートの役割を議論している（Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｖｉｔｒｅｏｕｓ ｂｏｄｙ ｏｆ ｈｕｍａｎｓ ａｎｄ ｍｏｎｋｅｙｓ ｗｉｔｈ ｇｌａｕｃｏｍａ．Ｄｒｅｙｅｒら，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１４巻：２９９−３００，１９９６）。
【０００５】
特定のＥＡＡレセプターの遮断が、虚血、外傷または他の代謝障害に直面して、ニューロン組織の損傷に対する耐性を与え得ることは十分に証明されている。多数の研究は、選択的ＥＡＡアンタゴニスト（特にＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターを標的とする選択的ＥＡＡアンタゴニスト）による網膜組織の保護を示している。従って、ＮＭＤＡレセプターのアンタゴニストは、神経保護性である。Ｓｃａｔｔｏｎら，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９巻（１０）：９０５−９０９，（１９９４）において、強力なＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する化合物であるラセミ体のエリプロディルは、大脳虚血および脳の外傷を含む、脳内の種々の神経変性疾患モデルにおいて、神経保護性であることが示された。Ｍａｌａｖａｓｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ，７２９巻：３２３−３３３，（１９９６）において、エリプロディルおよびその鏡像体の両方が、匹敵する神経保護活性を有することが述べられた。しかし、インビボでのラットの巣状大脳虚血モデルにおいて、Ｒ−鏡像体は、エリプロディルのＳ−鏡像体と比較して、ラセミ体のエリプロディルのインビボでの生物活性に対して顕著に寄与することが示された（ＤｉＦａｂｉｏら，Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５巻（６）：５５１−５５４，（１９９５））。この研究は、鏡像体間の神経保護活性における差異を実証するけれども、それは緑内障モデルではなく、ＮＭＤＡ活性を評価するためのモデルでもない。なぜなら、種々の細胞の機構が、観察された大脳の病理に関して引用されているからである。多種多様に分散されたＥＡＡレセプターの全てのアンタゴニストが、種々の理由によって、内網膜の神経保護剤としての使用に適切であるわけではないことが注目されるべきである。例えば、ＭＫ８０１は、精神異常作用特性を有するため、有用でない。
【０００６】
副作用は、薬物の開発に対する重要な障壁をいつも示す。このような副作用の１つは、心臓の再分極の妨害を含む。多くの薬理学的薬剤は、心筋細胞の膜カリウムチャネルを阻害することによって、心臓の再分極を長引かせるように作用する。さらに、一部の個体は、これらの膜カリウムチャネルの遺伝的欠損を有し、薬物非存在下ですら心臓の再分極の延長を生じる。再分極の延長は、ＱＴ間隔として公知のパラメータを使用する心電図の分析によって、検出および／または定量化され得る。このパラメータは、心臓の再分極の開始（ＱＲＳ波によって示される）から心臓の再分極の終点（Ｔ波の終点によって示される）までの持続時間を記述する。ＱＴ間隔の正常範囲は、約０．３０〜０．５０秒である。ＱＴ間隔を心拍数について補正するのが一般的であり（ＱＴｃとして同定され、６０ｂｐｍ心拍数に正規化される）、０．３８〜０．４５秒の値の正常範囲が得られる。
【０００７】
心臓の再分極の延長（ＱＴｃ延長）が開始される原因にかかわらず、この現象は不整脈およびおそらく心室細動を生じ得、これらは突然死につながる。不整脈の独特の型は、しばしばトルサード・ド・ポワントと呼ばれるＱＴｃ延長に伴ってみられ、これは心電図を用いて容易に同定される。突然死の可能性は、臨床的使用の前のＱＴｃ延長に関する傾向を特徴付けることの重要性を明確に強調する。薬物の組み合わせまたは遺伝的に感受性の人による単一の薬物の使用は、特別の関心事であることに注目すべきである。
【０００８】
エリプロディル（ラセミ体）は、ヒト内に何回か投薬した後に無症候のＱＴｃ延長を引き起こすことが公知である（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９４，１９巻（１０）：９０５−９０９）。
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、緑内障を患う個体を処置するためのＲ−エリプロディルの使用に関する。本発明は、緑内障を処置するための追加の薬剤との組み合わせてＲ−エリプロディルを用いる緑内障の処置を含む。
【００１０】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
驚くべきことに、エリプロディルのＲ−鏡像体が、Ｓ−鏡像体よりも網膜神経節細胞を損傷から保護することにおいて効果的であり、従って緑内障を患う人を処置するために有用であることを本発明者らは見い出した。さらに、Ｒ−鏡像体は、Ｓ−鏡像体またはラセミ体よりもＱＴｃを延長する傾向がより少なく、従ってヒトへの長期使用に関してより安全である。
【００１１】
エリプロディル（ＮＭＤＡレセプターのポリアミン結合部位（ＮＲ２Ｂサブユニット）で作用する神経保護剤）は、種々のＣＮＳ外傷および虚血モデルにおいて強力に神経保護性であり、そして多くの他のＮＭＤＡアンタゴニストとは異なり、ＣＮＳ副作用を欠くことが示されている。ＮＭＤＡ部位での活性に加えて、エリプロディルおよびその鏡像体は、ラットの脳内でシグマレセプターに対して強力に結合することが公知である（米国特許第５，０２３，２６６号）。Ｒ−鏡像体とＳ−鏡像体とラセミ体とについて等しい効力は、神経栄養効果に関して観察されている（米国特許第５，５４７，９６３号）。
【００１２】
本発明者らはまた、エリプロディルが、Ｌ型、Ｎ型およびＰ型の電化作動型カルシウムチャネルならびにナトリウムチャネルで拮抗作用を示すことを知り、これを本明細書中で開示する。結合の研究はまた、エリプロディルとヒスタミンＨｌ結合部位、β３−アドレナリン作用性結合部位、５−ＨＴ取り込み結合部位、５−ＨＴ２Ａ結合部位、５−ＨＴ１Ａ結合部位、ヒスタミンＨ２結合部位、αｌ−アドレナリン作用性結合部位、および５−ＨＴ７結合部位とのμＭ未満の親和性を実証する。これらの薬理学的活性の神経保護的効力における役割は、この薬物については確立されていない。
【００１３】
本発明者らはまた、エリプロディルおよびその鏡像体（Ｓ（＋）およびＲ（−））が網膜を含むＣＮＳ中の外傷性モデル、虚血性モデル、および興奮毒性モデルにおいて神経保護的であることを知り、これを本明細書中で開示する。ラセミ体／鏡像体のインビトロで測定された効力は、適用された傷害に関連するように、個々の鏡像体の薬理学に依存する。例えば、電気生理学およびリガンド置換研究は、ラセミ体およびＲ（−）−鏡像体がＮＭＤＡレセプターでＳ（＋）−鏡像体よりも顕著に大きな活性を有することを示している（Ｒ−エリプロディルおよびＳ−エリプロディルに関するＮＭＤＡレセプターでのＫｉ（ｎＭ）はそれぞれ２００および１０，０００であった）。実施例１に示されるように、ＮＭＤＡ障害に対する著しい神経保護活性が、Ｓ−エリプロディルによっては実証されなかったが、Ｒ−エリプロディルおよびラセミ体のエリプロディルによって実証された。同様に、ラセミ体のエリプロディルまたはＲ（−）−鏡像体は、インビボで前庭神経外側核のＮＭＤＡ誘発燃焼速度を強力に阻害することが見い出された。一方、Ｓ（＋）−鏡像体は、試験された最も高い用量でほとんど不活性であった。実施例２に示されるように、Ｒ−エリプロディルは、海馬のスライス調製物において低酸素後に興奮性シナプスの後電位の実質的な回復を提供した。匹敵する用量で、ＲＳ−エリプロディルおよびＳ−エリプロディルは効果がより低かった。エリプロディルまたはＲ（−）−鏡像体が興奮性アミノ酸媒介性変化を阻害する能力は重要である。なぜなら、興奮毒性は緑内障の根源的な病因に関係付けられているからである。鏡像体もラセミ体も、大脳虚血のインビボモデル（すなわち、ラットでの中大脳動脈閉塞モデル）で試験された場合、Ｒ（−）−鏡像体およびＳ（＋）−鏡像体は薬理学的差異はあるが、著しい神経保護的長所を示さなかった。この知見は、その差異が大脳病因に関与する種々の機構および実験的モデルにおける差異を表し得るというＤｉＦａｂｉｏらの発見とは対照的である。それとは関係なく、興奮毒性以外の機構または、興奮毒性に加えての機構は、おそらくこの虚血性誘発によるニューロン変性に関与する。網膜変性に関すると以前に記載された神経栄養性効果の重要性は、公知でない。
【００１４】
多くの薬理学的結合部位での顕著な親和性にもかかわらず、ラセミ体のエリプロディルは、心血管系以外の主な器官系に対して顕著な不都合な影響を示さない。エリプロディルおよびその鏡像体を、心臓の電気的活性に対するそれらの用量関連効果を決定することによって、ＱＴｃを延長するそれらの可能性を評価した。２種の異なる実験的モデルを、これらの研究に利用した：（１）心臓由来の子ブタプルキンエ線維内の活動電位持続期間および（２）ペントバルビタール麻酔下のネコにおける心電図パラメーター。以下に記載されるこの結果は、Ｒ（−）エリプロディルがＳ（＋）エリプロディルまたはラセミ体のエリプロディルのいずれよりも心臓の再分極を延長する傾向が低いことを実証する。
【００１５】
エリプロディルおよびその２種の鏡像体は、子ブタプルキンエ線維中の活動電位の持続期間の濃度依存性延長を、特に０．２５Ｈｚ周波数で誘発した。９０％再分極での活動電位持続期間（ＡＰＤ９０）に基づいて、Ｒ（−）エリプロディルは１００ｎＭ以上の濃度で、しかしＳ（＋）エリプロディルは３０ｎＭ以上の濃度で、統計上有意な延長が明らかであった。高濃度では、ＡＰＤ９０は両化合物で減少した。全ての濃度に関して、Ｒ（−）エリプロディルを用いて観察された最大効果は、Ｓ（＋）エリプロディルを用いて見られる効果より低かった。ラセミ体のエリプロディルは、低濃度では２種の鏡像体間の中間の効果を生じ、そして高濃度でＳ（＋）エリプロディルの効果と同等の最大効果を達成した。
【００１６】
エリプロディルおよびその２種の鏡像体をまた、ペントバルビタール麻酔下のネコにおける血流力学パラメーターおよび心電図パラメーターについて評価した。３種全ての化合物は、低血圧、徐脈、およびＱＴｃ延長を誘発したが、その用量応答関係は、化合物間で異なっていた。化合物を、２０分ごとに５分間静脈内注入として０．０１〜３ｍｇ／ｋｇの漸増用量で投与した。各パラメーターについての閾値用量を、表１に表す。ネコにおいて、ＱＴｃ変化は、低血圧または除脈のいずれよりも低い用量の各化合物で明らかであった。このプロトコルでのＲ（−）エリプロディルの０．１ｍｇ／ｋｇ用量と関わりのある血漿レベルは、３４．９±２．８ｎｇ／ｍｌであった。
【００１７】
【表１】
（実施例１：グルタメート誘発ラット網膜神経節細胞死に対するエリプロディルおよびその鏡像体の神経保護効果）
網膜の神経節細胞を、緑内障において変性する網膜細胞を表すものとして選択した。ＭＫ−８０１を、基準ＮＭＤＡアンタゴニストとして選択した。
【００１８】
ラット網膜神経節細胞の単離ならびにグルタメートの非存在下および存在下での生存率の評価は、Ｐａｎｇら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ Ａｇａｉｎｓｔ Ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｒａｔ Ｒｅｔｉｎａｌ Ｇａｎｇｌｉｏｎ Ｃｅｌｌｓ」、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、４０巻（６）、１１７０−１１７６頁、１９９９年５月に記載された。手短に言えば、単離され培養されたラット網膜神経節細胞を、ラセミ体の（Ｒ／Ｓ）エリプロディル（１０ｎＭ）、Ｒ−エリプロディル（１０ｎＭ）、またはＳ−エリプロディル（１０ｎＭ）を用いて３０分間処理し、続いて１００μＭグルタメートを添加した。生存を３日間のインキュベーション期間後に生存細胞を数えることによって決定した。ビヒクルのみを用いた生存を１００％と定義する。図１に示すように、Ｒ−エリプロディルは、ラセミ体のエリプロディルと同等に保護剤として有効であった。Ｓ−エリプロディルは、効果がなかった。
【００１９】
（実施例２：海馬スライスにおけるインビトロでの１５分間の低酸素の後にシナプス伝達の回復を改善する能力に関する、ラセミ体の（Ｒ／Ｓ）−エリプロディル（白丸）、Ｒ−エリプロディル（黒丸）およびメマンチン（黒菱形）の効果を比較する用量応答関係（図２））
メマンチンを臨床的に使用するＮＭＤＡアンタゴニストとして選択した。
【００２０】
低酸素の海馬スライス調製物の調製は、Ｒｅｙｅｓら、「Ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ，ａ ｎｏｎ−ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ，ＮＲ２Ｂ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＮＭＤＡ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｓｌｉｃｅｓ ｆｒｏｍ ｈｙｐｏｘｉｃ／ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｄａｍａｇｅ」，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７８２巻，２１２−２１８頁，１９９８によって報告された。手短に言えば、海馬スライスは、実験と同じ日に急性的に調製され、そして各化合物は１５分の低酸素傷害の送達の３０分間前に浴で適用された。誘発された興奮性シナプス後電位（ｅｐｓｐ）の回復を、初期の、低酸素前ｅｐｓｐ最大勾配のパーセントとして表現し、この回復パーセントを、再酸素負荷の６０分後に評価した。各点は、８つのスライスの各用量での平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．であり、そしてＥＣ５０を、単一活性部位Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋｅ線形あてはめから計算した。Ｒ−エリプロディルは、ラセミ体のエリプロディルあるいはメマンチンのいずれよりも統計的に有意に強力であった（ｐ＜０．０５，ステューデントのｔ検定）。匹敵する用量で、Ｒ−エリプロディルは、ラセミ体エリプロディルまたはＳ−エリプロディルのいずれよりも効果的である。
【００２１】
Ｒ−エリプロディルは、全身または局所的のいずれかで投与され得、その目的は網膜または視神経乳頭において０．０１〜１００μＭ（好ましくは１〜２０μＭ）のＲ−エリプロディル濃度を提供することである。全身投与は、経口、経皮、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、腹腔内、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経鼻、舌下、または直腸を意味し、好ましくは、経口または経皮である。局所的投与は、局所的な眼球、硝子体内、眼周囲、経強膜（ｔｒａｎｓｃｌｅｒａｌ）、眼球後、トノン下（ｓｕｂ−Ｔｅｎｏｎ）または眼内デバイスを介してを意味し、好ましくはトノン下または眼球後または眼内デバイスを介してを意味する。０．１〜５００ｍｇ／日の経口送達、好ましくは５〜１００ｍｇ／日の経口送達が所望の網膜濃度を達成する。投与の方法にかかわらず、患者の血漿レベルを２５ｎｇ／ｍｌ未満のレベルに維持することが重要である。このことにより標的集団の大部分における不都合なＱＴｃ効果が最小であることを確実にする。
【００２２】
熟練した臨床医の裁量で、Ｒ−エリプロディルを緑内障を処置するための１以上の他の試薬と組み合わせて投与することは有利である。このような薬剤としてβ遮断剤（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール）、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター（例えば、ブリンゾールアミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）およびドルゾールアミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ））、α１アンタゴニスト（例えば、ニプラドロール（ｎｉｐｒａｄｏｌｏｌ））、α２アゴニスト（例えば、イオピジン（ｉｏｐｉｄｉｎｅ）およびブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ））、縮瞳剤（例えば、ピロカルピンおよびエピネフリン）、プロスタグランジンアナログ（例えば、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、トラバプロスト（ｔｒａｖａｐｒｏｓｔ）、ウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ビマトプラスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）および米国特許第５，８８９，０５２号；同第５，２９６，５０４号；同第５，４２２，３６８号；同第５，６８８，８１９号；および同第５，１５１，４４４号に示される化合物）、「降圧脂質」（例えば、同第５，３５２，７０８号に示される化合物）、および他の神経保護剤（例えば、ＷＯ９４／１３２７５からの適切な化合物、例えば、メマンチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
（実施例３）
以下のカプセルは、当業者に公知の手順に従って作製し得る。
【００２４】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、培養された網膜神経節細胞におけるＲ−エリプロディル、Ｓ−エリプロディル、およびそのラセミ体（ＲＳ）の保護効果を示す。
【図２】
図２は、ＲＳ−エリプロディル、Ｒ−エリプロディル、およびメマンチンが低酸素期間の後にシナプス伝達の回復を改善する能力を比較する。
本発明は、緑内障を処置するためのＲ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニルメチル）−１−ピペリジンエタノール（Ｒ−α−（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−４−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）−１−ｐｅｐｅｒｉｄｉｎｅｅｔｈａｎｏｌ）またはその塩（明細書中以下、Ｒ−エリプロディル）の使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
エリプロディル（ラセミ化合物）は、全身に活性な神経保護剤である。その構造および合成は、米国特許第４，６９０，９３１号に開示されている。エリプロディルはまた、緑内障を患う人々における視野の保護のために有用であり（米国特許第５，７１０，１６５号を参照のこと）、かつ眼および視神経乳頭の虚血性障害を処置するために有用である（米国特許第６，０２０，３５２号を参照のこと）。また、糖尿病性網膜症を有する人々の処置におけるその有用性は公知である（ＷＯ９９／２５３５０を参照のこと）。これらの特許は、いずれも眼の状態の処置のためのエリプロディルのＲ−異性体の使用を認識していない。
【０００３】
現在、緑内障の処置のために認可された神経保護剤は存在しない。緑内障は、内網膜および／または視神経乳頭の病理と付随する視野欠損の発生によって特徴付けられる。虚血または外傷は、興奮毒性と呼ばれるプロセスに少なくとも部分的には起因してこれらの網膜の神経障害と結びついたニューロン細胞の死において、役割を果たし得る。
【０００４】
興奮毒性は、緑内障を含む網膜の障害に広範囲に関係している。緑内障において、視神経乳頭の病理学的変化（杯形成、陥凹、神経縁部が薄くなること）は、グルタメートによって引き起こされ得る毒性である、網膜神経節細胞の損失と結び付いている。今までに、多数の一連の証拠によって、外因的に投与されたグルタメートに対する培養された網膜神経節細胞の感度、種々の興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）アゴニストの適用後の単離されたまたはインタクトの網膜組織の摂動、および興奮毒の硝子体内の注射に従う網膜組織の明確な病理が実証された。Ｄｒｅｙｅｒおよび共同研究者は、開放角緑内障を有する患者または圧迫誘発性による視覚神経障害を有する非ヒト霊長類が、より高濃度のグルタメートを硝子体内に有することが実証されたことに基づいて、緑内障の原因となる要因としてグルタメートの役割を議論している（Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｖｉｔｒｅｏｕｓ ｂｏｄｙ ｏｆ ｈｕｍａｎｓ ａｎｄ ｍｏｎｋｅｙｓ ｗｉｔｈ ｇｌａｕｃｏｍａ．Ｄｒｅｙｅｒら，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１４巻：２９９−３００，１９９６）。
【０００５】
特定のＥＡＡレセプターの遮断が、虚血、外傷または他の代謝障害に直面して、ニューロン組織の損傷に対する耐性を与え得ることは十分に証明されている。多数の研究は、選択的ＥＡＡアンタゴニスト（特にＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターを標的とする選択的ＥＡＡアンタゴニスト）による網膜組織の保護を示している。従って、ＮＭＤＡレセプターのアンタゴニストは、神経保護性である。Ｓｃａｔｔｏｎら，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９巻（１０）：９０５−９０９，（１９９４）において、強力なＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する化合物であるラセミ体のエリプロディルは、大脳虚血および脳の外傷を含む、脳内の種々の神経変性疾患モデルにおいて、神経保護性であることが示された。Ｍａｌａｖａｓｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ，７２９巻：３２３−３３３，（１９９６）において、エリプロディルおよびその鏡像体の両方が、匹敵する神経保護活性を有することが述べられた。しかし、インビボでのラットの巣状大脳虚血モデルにおいて、Ｒ−鏡像体は、エリプロディルのＳ−鏡像体と比較して、ラセミ体のエリプロディルのインビボでの生物活性に対して顕著に寄与することが示された（ＤｉＦａｂｉｏら，Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５巻（６）：５５１−５５４，（１９９５））。この研究は、鏡像体間の神経保護活性における差異を実証するけれども、それは緑内障モデルではなく、ＮＭＤＡ活性を評価するためのモデルでもない。なぜなら、種々の細胞の機構が、観察された大脳の病理に関して引用されているからである。多種多様に分散されたＥＡＡレセプターの全てのアンタゴニストが、種々の理由によって、内網膜の神経保護剤としての使用に適切であるわけではないことが注目されるべきである。例えば、ＭＫ８０１は、精神異常作用特性を有するため、有用でない。
【０００６】
副作用は、薬物の開発に対する重要な障壁をいつも示す。このような副作用の１つは、心臓の再分極の妨害を含む。多くの薬理学的薬剤は、心筋細胞の膜カリウムチャネルを阻害することによって、心臓の再分極を長引かせるように作用する。さらに、一部の個体は、これらの膜カリウムチャネルの遺伝的欠損を有し、薬物非存在下ですら心臓の再分極の延長を生じる。再分極の延長は、ＱＴ間隔として公知のパラメータを使用する心電図の分析によって、検出および／または定量化され得る。このパラメータは、心臓の再分極の開始（ＱＲＳ波によって示される）から心臓の再分極の終点（Ｔ波の終点によって示される）までの持続時間を記述する。ＱＴ間隔の正常範囲は、約０．３０〜０．５０秒である。ＱＴ間隔を心拍数について補正するのが一般的であり（ＱＴｃとして同定され、６０ｂｐｍ心拍数に正規化される）、０．３８〜０．４５秒の値の正常範囲が得られる。
【０００７】
心臓の再分極の延長（ＱＴｃ延長）が開始される原因にかかわらず、この現象は不整脈およびおそらく心室細動を生じ得、これらは突然死につながる。不整脈の独特の型は、しばしばトルサード・ド・ポワントと呼ばれるＱＴｃ延長に伴ってみられ、これは心電図を用いて容易に同定される。突然死の可能性は、臨床的使用の前のＱＴｃ延長に関する傾向を特徴付けることの重要性を明確に強調する。薬物の組み合わせまたは遺伝的に感受性の人による単一の薬物の使用は、特別の関心事であることに注目すべきである。
【０００８】
エリプロディル（ラセミ体）は、ヒト内に何回か投薬した後に無症候のＱＴｃ延長を引き起こすことが公知である（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９４，１９巻（１０）：９０５−９０９）。
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、緑内障を患う個体を処置するためのＲ−エリプロディルの使用に関する。本発明は、緑内障を処置するための追加の薬剤との組み合わせてＲ−エリプロディルを用いる緑内障の処置を含む。
【００１０】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
驚くべきことに、エリプロディルのＲ−鏡像体が、Ｓ−鏡像体よりも網膜神経節細胞を損傷から保護することにおいて効果的であり、従って緑内障を患う人を処置するために有用であることを本発明者らは見い出した。さらに、Ｒ−鏡像体は、Ｓ−鏡像体またはラセミ体よりもＱＴｃを延長する傾向がより少なく、従ってヒトへの長期使用に関してより安全である。
【００１１】
エリプロディル（ＮＭＤＡレセプターのポリアミン結合部位（ＮＲ２Ｂサブユニット）で作用する神経保護剤）は、種々のＣＮＳ外傷および虚血モデルにおいて強力に神経保護性であり、そして多くの他のＮＭＤＡアンタゴニストとは異なり、ＣＮＳ副作用を欠くことが示されている。ＮＭＤＡ部位での活性に加えて、エリプロディルおよびその鏡像体は、ラットの脳内でシグマレセプターに対して強力に結合することが公知である（米国特許第５，０２３，２６６号）。Ｒ−鏡像体とＳ−鏡像体とラセミ体とについて等しい効力は、神経栄養効果に関して観察されている（米国特許第５，５４７，９６３号）。
【００１２】
本発明者らはまた、エリプロディルが、Ｌ型、Ｎ型およびＰ型の電化作動型カルシウムチャネルならびにナトリウムチャネルで拮抗作用を示すことを知り、これを本明細書中で開示する。結合の研究はまた、エリプロディルとヒスタミンＨｌ結合部位、β３−アドレナリン作用性結合部位、５−ＨＴ取り込み結合部位、５−ＨＴ２Ａ結合部位、５−ＨＴ１Ａ結合部位、ヒスタミンＨ２結合部位、αｌ−アドレナリン作用性結合部位、および５−ＨＴ７結合部位とのμＭ未満の親和性を実証する。これらの薬理学的活性の神経保護的効力における役割は、この薬物については確立されていない。
【００１３】
本発明者らはまた、エリプロディルおよびその鏡像体（Ｓ（＋）およびＲ（−））が網膜を含むＣＮＳ中の外傷性モデル、虚血性モデル、および興奮毒性モデルにおいて神経保護的であることを知り、これを本明細書中で開示する。ラセミ体／鏡像体のインビトロで測定された効力は、適用された傷害に関連するように、個々の鏡像体の薬理学に依存する。例えば、電気生理学およびリガンド置換研究は、ラセミ体およびＲ（−）−鏡像体がＮＭＤＡレセプターでＳ（＋）−鏡像体よりも顕著に大きな活性を有することを示している（Ｒ−エリプロディルおよびＳ−エリプロディルに関するＮＭＤＡレセプターでのＫｉ（ｎＭ）はそれぞれ２００および１０，０００であった）。実施例１に示されるように、ＮＭＤＡ障害に対する著しい神経保護活性が、Ｓ−エリプロディルによっては実証されなかったが、Ｒ−エリプロディルおよびラセミ体のエリプロディルによって実証された。同様に、ラセミ体のエリプロディルまたはＲ（−）−鏡像体は、インビボで前庭神経外側核のＮＭＤＡ誘発燃焼速度を強力に阻害することが見い出された。一方、Ｓ（＋）−鏡像体は、試験された最も高い用量でほとんど不活性であった。実施例２に示されるように、Ｒ−エリプロディルは、海馬のスライス調製物において低酸素後に興奮性シナプスの後電位の実質的な回復を提供した。匹敵する用量で、ＲＳ−エリプロディルおよびＳ−エリプロディルは効果がより低かった。エリプロディルまたはＲ（−）−鏡像体が興奮性アミノ酸媒介性変化を阻害する能力は重要である。なぜなら、興奮毒性は緑内障の根源的な病因に関係付けられているからである。鏡像体もラセミ体も、大脳虚血のインビボモデル（すなわち、ラットでの中大脳動脈閉塞モデル）で試験された場合、Ｒ（−）−鏡像体およびＳ（＋）−鏡像体は薬理学的差異はあるが、著しい神経保護的長所を示さなかった。この知見は、その差異が大脳病因に関与する種々の機構および実験的モデルにおける差異を表し得るというＤｉＦａｂｉｏらの発見とは対照的である。それとは関係なく、興奮毒性以外の機構または、興奮毒性に加えての機構は、おそらくこの虚血性誘発によるニューロン変性に関与する。網膜変性に関すると以前に記載された神経栄養性効果の重要性は、公知でない。
【００１４】
多くの薬理学的結合部位での顕著な親和性にもかかわらず、ラセミ体のエリプロディルは、心血管系以外の主な器官系に対して顕著な不都合な影響を示さない。エリプロディルおよびその鏡像体を、心臓の電気的活性に対するそれらの用量関連効果を決定することによって、ＱＴｃを延長するそれらの可能性を評価した。２種の異なる実験的モデルを、これらの研究に利用した：（１）心臓由来の子ブタプルキンエ線維内の活動電位持続期間および（２）ペントバルビタール麻酔下のネコにおける心電図パラメーター。以下に記載されるこの結果は、Ｒ（−）エリプロディルがＳ（＋）エリプロディルまたはラセミ体のエリプロディルのいずれよりも心臓の再分極を延長する傾向が低いことを実証する。
【００１５】
エリプロディルおよびその２種の鏡像体は、子ブタプルキンエ線維中の活動電位の持続期間の濃度依存性延長を、特に０．２５Ｈｚ周波数で誘発した。９０％再分極での活動電位持続期間（ＡＰＤ９０）に基づいて、Ｒ（−）エリプロディルは１００ｎＭ以上の濃度で、しかしＳ（＋）エリプロディルは３０ｎＭ以上の濃度で、統計上有意な延長が明らかであった。高濃度では、ＡＰＤ９０は両化合物で減少した。全ての濃度に関して、Ｒ（−）エリプロディルを用いて観察された最大効果は、Ｓ（＋）エリプロディルを用いて見られる効果より低かった。ラセミ体のエリプロディルは、低濃度では２種の鏡像体間の中間の効果を生じ、そして高濃度でＳ（＋）エリプロディルの効果と同等の最大効果を達成した。
【００１６】
エリプロディルおよびその２種の鏡像体をまた、ペントバルビタール麻酔下のネコにおける血流力学パラメーターおよび心電図パラメーターについて評価した。３種全ての化合物は、低血圧、徐脈、およびＱＴｃ延長を誘発したが、その用量応答関係は、化合物間で異なっていた。化合物を、２０分ごとに５分間静脈内注入として０．０１〜３ｍｇ／ｋｇの漸増用量で投与した。各パラメーターについての閾値用量を、表１に表す。ネコにおいて、ＱＴｃ変化は、低血圧または除脈のいずれよりも低い用量の各化合物で明らかであった。このプロトコルでのＲ（−）エリプロディルの０．１ｍｇ／ｋｇ用量と関わりのある血漿レベルは、３４．９±２．８ｎｇ／ｍｌであった。
【００１７】
【表１】
網膜の神経節細胞を、緑内障において変性する網膜細胞を表すものとして選択した。ＭＫ−８０１を、基準ＮＭＤＡアンタゴニストとして選択した。
【００１８】
ラット網膜神経節細胞の単離ならびにグルタメートの非存在下および存在下での生存率の評価は、Ｐａｎｇら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ Ａｇａｉｎｓｔ Ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｒａｔ Ｒｅｔｉｎａｌ Ｇａｎｇｌｉｏｎ Ｃｅｌｌｓ」、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、４０巻（６）、１１７０−１１７６頁、１９９９年５月に記載された。手短に言えば、単離され培養されたラット網膜神経節細胞を、ラセミ体の（Ｒ／Ｓ）エリプロディル（１０ｎＭ）、Ｒ−エリプロディル（１０ｎＭ）、またはＳ−エリプロディル（１０ｎＭ）を用いて３０分間処理し、続いて１００μＭグルタメートを添加した。生存を３日間のインキュベーション期間後に生存細胞を数えることによって決定した。ビヒクルのみを用いた生存を１００％と定義する。図１に示すように、Ｒ−エリプロディルは、ラセミ体のエリプロディルと同等に保護剤として有効であった。Ｓ−エリプロディルは、効果がなかった。
【００１９】
（実施例２：海馬スライスにおけるインビトロでの１５分間の低酸素の後にシナプス伝達の回復を改善する能力に関する、ラセミ体の（Ｒ／Ｓ）−エリプロディル（白丸）、Ｒ−エリプロディル（黒丸）およびメマンチン（黒菱形）の効果を比較する用量応答関係（図２））
メマンチンを臨床的に使用するＮＭＤＡアンタゴニストとして選択した。
【００２０】
低酸素の海馬スライス調製物の調製は、Ｒｅｙｅｓら、「Ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ，ａ ｎｏｎ−ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ，ＮＲ２Ｂ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＮＭＤＡ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｓｌｉｃｅｓ ｆｒｏｍ ｈｙｐｏｘｉｃ／ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｄａｍａｇｅ」，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７８２巻，２１２−２１８頁，１９９８によって報告された。手短に言えば、海馬スライスは、実験と同じ日に急性的に調製され、そして各化合物は１５分の低酸素傷害の送達の３０分間前に浴で適用された。誘発された興奮性シナプス後電位（ｅｐｓｐ）の回復を、初期の、低酸素前ｅｐｓｐ最大勾配のパーセントとして表現し、この回復パーセントを、再酸素負荷の６０分後に評価した。各点は、８つのスライスの各用量での平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．であり、そしてＥＣ５０を、単一活性部位Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋｅ線形あてはめから計算した。Ｒ−エリプロディルは、ラセミ体のエリプロディルあるいはメマンチンのいずれよりも統計的に有意に強力であった（ｐ＜０．０５，ステューデントのｔ検定）。匹敵する用量で、Ｒ−エリプロディルは、ラセミ体エリプロディルまたはＳ−エリプロディルのいずれよりも効果的である。
【００２１】
Ｒ−エリプロディルは、全身または局所的のいずれかで投与され得、その目的は網膜または視神経乳頭において０．０１〜１００μＭ（好ましくは１〜２０μＭ）のＲ−エリプロディル濃度を提供することである。全身投与は、経口、経皮、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、腹腔内、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経鼻、舌下、または直腸を意味し、好ましくは、経口または経皮である。局所的投与は、局所的な眼球、硝子体内、眼周囲、経強膜（ｔｒａｎｓｃｌｅｒａｌ）、眼球後、トノン下（ｓｕｂ−Ｔｅｎｏｎ）または眼内デバイスを介してを意味し、好ましくはトノン下または眼球後または眼内デバイスを介してを意味する。０．１〜５００ｍｇ／日の経口送達、好ましくは５〜１００ｍｇ／日の経口送達が所望の網膜濃度を達成する。投与の方法にかかわらず、患者の血漿レベルを２５ｎｇ／ｍｌ未満のレベルに維持することが重要である。このことにより標的集団の大部分における不都合なＱＴｃ効果が最小であることを確実にする。
【００２２】
熟練した臨床医の裁量で、Ｒ−エリプロディルを緑内障を処置するための１以上の他の試薬と組み合わせて投与することは有利である。このような薬剤としてβ遮断剤（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール）、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター（例えば、ブリンゾールアミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）およびドルゾールアミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ））、α１アンタゴニスト（例えば、ニプラドロール（ｎｉｐｒａｄｏｌｏｌ））、α２アゴニスト（例えば、イオピジン（ｉｏｐｉｄｉｎｅ）およびブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ））、縮瞳剤（例えば、ピロカルピンおよびエピネフリン）、プロスタグランジンアナログ（例えば、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、トラバプロスト（ｔｒａｖａｐｒｏｓｔ）、ウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ビマトプラスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）および米国特許第５，８８９，０５２号；同第５，２９６，５０４号；同第５，４２２，３６８号；同第５，６８８，８１９号；および同第５，１５１，４４４号に示される化合物）、「降圧脂質」（例えば、同第５，３５２，７０８号に示される化合物）、および他の神経保護剤（例えば、ＷＯ９４／１３２７５からの適切な化合物、例えば、メマンチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
（実施例３）
以下のカプセルは、当業者に公知の手順に従って作製し得る。
【００２４】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、培養された網膜神経節細胞におけるＲ−エリプロディル、Ｓ−エリプロディル、およびそのラセミ体（ＲＳ）の保護効果を示す。
【図２】
図２は、ＲＳ−エリプロディル、Ｒ−エリプロディル、およびメマンチンが低酸素期間の後にシナプス伝達の回復を改善する能力を比較する。
Claims (16)
- 緑内障を処置するための方法であって、薬学的に有効量のＲ−エリプロディルを含む組成物を投与する工程を包含する方法。
- 前記Ｒ−エリプロディルが全身に送達される、請求項１に記載の方法。
- 前記Ｒ−エリプロディルが局所的に送達される、請求項１に記載の方法。
- 投与経路が経口である、請求項２に記載の方法。
- 前記Ｒ−エリプロディルが１日あたり０．１ｍｇ〜５００ｍｇ投薬される、請求項４に記載の方法。
- 前記Ｒ−エリプロディルが１日あたり５ｍｇ〜１００ｍｇ投薬される、請求項５に記載の方法。
- 投与経路が経皮である、請求項２に記載の方法。
- 緑内障を処置するための少なくとも１つの追加の薬剤を投与する工程をも包含する、請求項１に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、β遮断剤、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、α１アンタゴニスト、α２アゴニスト、縮瞳剤、プロスタグランジンアナログ、「降圧脂質」、および他の神経保護剤からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、β遮断剤、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、α１アンタゴニスト、α２アゴニスト、縮瞳剤、プロスタグランジンアナログ、および「降圧脂質」からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、β遮断剤である、請求項１０に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、カルボニックアンヒドラーゼインヒビターである、請求項１０に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、α２アゴニストである、請求項１０に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、プロスタグランジンアナログである、請求項１０に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、降圧脂質である、請求項１０に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、α１アゴニストである、請求項１０に記載の方法。
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