MXPA05003189A - Beta-hidroxifenilalquilaminas y su uso para el tratamiento de glaucoma. - Google Patents

Abstract

Se describen las ¦-hidroxifenilalquilaminas y su uso para disminuir y controlar la hipertension ocular y para el tratamiento del glaucoma.

Description

ß HIDROXIFENILALQUILA INAS Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a diversas ß-hidroxifenilalquilaminas. Estos compuestos, algunos de los cuales son novedosos, son útiles para disminuir y controlar la presión intraocular normal o elevada (IOP) y para el tratamiento del glaucoma. El estado de enfermedad referido como glaucoma se caracteriza por una perdida permanente de la función visual debido al daño irreversible al nervio óptico. Los tipos morfológicamente o funcionalmente distintos del glaucoma se caracterizan normalmente por la IOP elevada, que se considera que está relacionada causalmente con el curso patológico de la enfermedad. La hipertensión ocular es una condición en donde la presión intraocular es elevada, pero sin que se presente una perdida aparente de la función visual; tales pacientes se considera que corren un alto riesgo para el desarrollo eventual de la perdida visual asociada con el glaucoma. Si el glaucoma o la hipertensión ocular se detectan al inicio y se tratan enseguida con medicamentos que reduzcan efectivamente la presión intraocular elevada, la perdida de la función visual o su deterioro progresivo generalmente se puede mejorar. Las terapias con fármacos que han probado ser efectivas para la reducción de la presión intraocular incluyen ambos los agentes que disminuyen la producción del humor acuoso y los agentes que incrementan la facilidad de una salida de flujo. Tales terapias en general se administran por una de las dos vías posibles, localmente (aplicación directa al ojo) u oralmente. Existen algunos individuos que no responden muy bien cuando se tratan con ciertas terapias de glaucoma existentes. Por tanto, existe una necesidad para otros agentes terapéuticos locales que controlen la IOP. Los agonistas de 5-HTiA serotonérgicos se han referido como neuroprotectores en modelos animales y muchos de estos agentes se han evaluado para el tratamiento de ataques agudos entre otras indicaciones. Este tipo de compuestos ha sido mencionado para el tratamiento del glaucoma (disminución y control de la IOP), véase por ejemplo, WO 98/18458 (DeSantis, et al.) y EP 0771563A2 (Mano, et al.). Osborne, et al. (ophtalmologica, Vol. 210:308-314, 1996) que muestra que 8-hidroxidipropilaminotetralina (8-OH-DPAT) (un antagonista de 5-HTiA) reduce la IOP en los conejos. Wang, et al. (Current Eye Research, Vol. 16(8):769-775, Agosto de 1997, e IVOS, Vol. 39(4), S488, Marzo de 1998) indica que 5-metil lurapidilo, un antagonista CC-IA y un agonista de 5-HTiA disminuye la IOP en los monos, debido a su actividad de receptor a1A. También, los antagonistas de 5-HT1A se describen por ser útiles para el tratamiento del glaucoma (IOP elevada) (por ejemplo, WO 92/0338, McLees). Además, DeSai, et al. (WO 97/35579) y Macor, et al. (E.U.A. 5,578,612) describe el uso de agonistas de 5-HTi y 5-HTi.s¡m¡iares para el tratamiento del glaucoma (IOP elevada). Estos compuestos anti-migraña son agonistas de 5-HT|B,D.E,F, por ejemplo sumatriptano y naratriptano y compuestos relacionados. Se ha encontrado que los compuestos serotonérgicos que poseen una actividad agonista en los receptores 5-HT2, efectivamente disminuyen y controlan la IOP normal y elevada y son útiles para el tratamiento del glaucoma, véase la solicitud pendiente, USSN 09/787,332 (WO 00/16761 ) incorporada en la presente para referencia. Los compuestos que actúan como agonistas en los receptores 5-HT2 son muy bien conocidos y han mostrado una variedad de utilidades, principalmente para trastornos o condiciones que se asocian con el sistema nervioso central (CNS). La patente de E.U.A. No. 5,494,928 se refiere a ciertos derivados de 2-(¡ndol-1-il)-etilamina que son agonistas de 5-HT2c para el tratamiento de un trastorno compulsivo obsesivo y otros trastornos de personalidad derivados del CNS. La patente de E.U.A. No. 5,571 ,833 se refiere a derivados de tríptamina que son agonistas de 5-HT2 para el tratamiento de la hipertensión portal y la migraña. La patente de E.U.A. No.5, 874,477 se refiere a un método apara el tratamiento de la malaria usando agonistas de 5-HT A/2c- La patente de E.U.A. No. 5,902,815 se refiere al uso de agonistas de 5-HT2A para prevenir efectos adversos de la hipofunción del receptor NMDA. WO 98/31354 se refiere a los agonistas de 5-HT2B para el tratamiento de la depresión y otras condiciones del CNS. WO 00/12475 describe derivados de indolina y WO 00/12510 y WO 00/44753 se refieren a ciertos derivados de indol como agonistas del receptor 5-HT2B y 5-HT2c para el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central, pero especialmente para el tratamiento de la obesidad. WO 00/35922 describe ciertos derivados de pirazino[1 ,2-a]quinoxalina como agonistas de 5-HT2c para el tratamiento del trastorno compulsivo obsesivo, la depresión, trastornos alimenticios, y otros trastornos que involucran el CNS. WO 00/77002 y WO 00/77010 describe ciertos pirido[4-3-b]indoles tetracíclicos substituidos como agonistas de 5-HT2c con utilidad para el tratamiento del sistema nervioso central incluyendo la obesidad, la ansiedad, la depresión, trastornos del sueño, dolor cefálico y fobias sociales entre otros. La respuesta del agonista en el receptor 5-HT2A es referida por ser la actividad primaria responsable de la actividad alucinogénica, con una relación mucho menor posible del receptor 5-HT2A [psychopharmacology, Vol. 121 :357, 1995]. Ciertas ß-hidroxi o alcoxi 2, 5-metoxifenilalquilaminas se han preparado, ß-hidroxi (2,5-dimetoxifenil)propilamina se ha preparado como un intermedio en la síntesis de metoxamina radiomarcada, un agonista alfa adrenérgico [DeMarinis, et al., J. Labelled Compound Radiopharm., Vol. 9(2):267-70, 1982]. ß-hidroxi (2,5-dimetoxifenil)fenetil metilamina se ha preparado y usado como un intermedio sintético en la síntesis de agentes hipolipidémicos e hipoglicémicos [Barfknecht, et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 17(3):308-312, 1974]. Otros compuestos se han preparado y estudiado por su actividad CNS. Se han preparado y sugerido que los análogos de p-hidroxi-2,5-dimetox¡ anfetamina poseen actividad alucinogénica y/o símpatomimética [Beng, et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 13(5):1022, 1970]. Una serie de análogos de ß-metoxifenietilamina se han preparado y evaluado por su actividad psicotomimética [Lemaire, et al., Journal Pharm. Pharmacol., Vol. 37(8):575-577, 1985]. Una serie similar de análogos de ß-metoxi 2,5-dimetoxifenietilamina 4-sustituida se ha preparado [Torres, et al., Synthetic Communications, Vol. 25(8):1239-1247, 1995] y evaluado para verificar su actividad serotonérgica y adrenérgica [Torres, et al., Gen. Pharmac., Vol 31 (1 ):51 -54, 1998], Los datos de actividad biológica derivados de los estudios con muchos de estos compuestos se han usado para generar las relaciones de actividad estructural para las fenilalquilaminas alucinogénicas [Beuerle, et al., Quantitative Structure Activity Relationships, Vol. 16(6):447-458-1997 y Clare, B.W., J. Med. Chem., Vol. 41 (20):3845-3856, 1998]. Todas las patentes y publicaciones mencionadas anteriormente y en su totalidad se incorporan en la presente integramente para referencia. En consecuencia, existe la necesidad de proporcionar compuestos novedosos que eviten las desventajas descritas anteriormente y que provean una estabilidad química incrementada y una longitud deseada de la actividad terapéutica, por ejemplo, en la disminución de la presión infraocular y el tratamiento del glaucoma. Además, existe la necesidad de proveer un método mejorado para disminuir y/o controlar la presión intraocular elevada (IOP).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Una característica de la presente invención es que provee compuestos novedosos que son agonistas de 5-HT2. Otra característica de la presente invención es que provee compuestos que tengan una estabilidad química incrementada y que sean útiles para disminuir y controlar la presión intraocular normal o elevada y/o el tratamiento del glaucoma. Otra característica de la presente invención es que provee compuestos que tienen una actividad menor de CNS que otros agonistas de 5-HT2 conocidos. Otra característica de la presente invención es que provee compuestos que proporcionan un nivel deseado de actividad terapéutica en la disminución y control de la presión intraocular normal o elevada y/o el tratamiento del glaucoma. Para alcanzar estas y otras ventajas y de acuerdo con los propósitos de la presente invención, según se incorporan y describen ampliamente en la presente, la presente invención de refiere a un compuesto que tiene la formula I R4 Fórmula I en donde: X= OH, OR1 , OCON(R5, R6), u OCOR5; Y1= OH, OR1, F, OCON(R5, R6), u OCOR5; Y2= OH, OR1, OCON(R5, R6), u OCOR5, con la condición de que ambos Y1 y Y2 no sean OH; R1= alquilo de Ci_3; R2= alquilo de Ci.3, Cl, Br, ICF3, u OR1; R3, R4= H, alquilo de Ci.3; R5= alquilo de Ci-6", y R6= H, alquilo de Ci-5. Los compuestos preferidos para disminuir y mantener la IOP o para el tratamiento del glaucoma incluyen compuestos en donde: R1= metilo; R2= Br, alquilo de d.3; R3, R4 = H; Y1= metoxi; Y2= OH, metoxi; y los carbonos y ß se encuentran en la configuración R. Los compuestos novedosos de la presente invención incluyen aquellos definidos como sigue: X= OH, OR1, OCON(R5, R6), u OCOR5; Y1= OH, OR1 , F, OCON(R5, R6), u OCOR5; Y2= OH, OR1 , OCON(R5, R6), u OCOR5, con la condición de que ambos Y1 y Y2 no sean OH; R = alquilo de Ci-3; R2= alquilo de Ci_3 > Cl, Br o I con la condición de que cuando X= OH, R2 no sea I o metilo; y R3, R4= H, alquilo de Ci.3; R5= alquilo de Ci-6; y R6= H, alquilo de Ci.6. Los compuestos novedosos preferidos son aquellos en donde: R1= metilo; R2= Br, alquilo de Ci-3; y R3, R = H. Los compuestos novedosos más preferidos son aquellos en donde: R1= metilo; R2= Br, alquilo de C1-3; R3, R4 = H; Y1= metoxi; ?2= OH, metoxi; y los carbonos y ß se encuentran en la configuración R. La presente invención también se refiere a métodos para disminuir y/o controlar la presión intraocular normal o elevada al administrar una cantidad efectiva de una composición que contiene un compuesto que tiene la fórmula I como se describió anteriormente. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento del glaucoma que involucra la administración de una cantidad efectiva de una composición que contiene un compuesto que tiene la fórmula I como ya se describió. También se entiende que la descripción general anterior y la siguiente descripción detalla son ejemplares y de explicación solamente y no pretenden proveer una explicación adicional de la presente invención, como se reclama.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una variedad de compuestos que son útiles de acuerdo a la presente invención. Estos compuestos generalmente son presentados por la siguiente fórmula I.

R4 Fórmula I en donde: X=OH, OR ,OCON(R5, R6), uOCOR5; Y1= OH, OR1, F, OCON(R5, R6), u OCOR5; Y2= OH, OR1, OCON(R5, R6), u OCOR5, con la condición de que ambos Y1 y Y2 no sean OH; R1= alquilo de C-|.3; R2= alquilo de Ci.3)CI,Br,ICF3,uOR1; R3, R = H, alquilo de d.3; R5= alquilo de Ci-6; y R6= H, alquilo de d-6- Los compuestos preferidos para disminuir y mantener la IOP o para el tratamiento del glaucoma incluyen compuestos en donde: R1= metilo; R2= Br, alquilo de Ci-2; R3, R4 = H; Y1= metoxi; ?2= OH, metoxi; y los carbonos a y ß se encuentran en la configuración R. Los compuestos novedosos de la presente invención incluyen aquellos definidos como sigue: X= OH, OR1, OCON(R5, R6), u OCOR5; Y = OH, OR1, F, OCON(R5, R6), u OCOR5; Y2= OH, OR1, OCON(R5, R6), u OCOR5, con la condición de que ambos Y1 y Y2 no sean OH; R = alquilo de Ci-3; R2= alquilo de C1-3, Cl, Br o I con la condición de que cuando X= OH, R2 no sea I o metilo; y R3, R4= H, alquilo de Ci.3; R5= alquilo de Ci-6; y R6= H, alquilo de Ci-6. Los compuestos novedosos preferidos son aquellos en donde: R = metilo; R2= Br, alquilo de Ci-3¡ y R3, R4= H. Los compuestos novedosos más preferidos son aquellos en donde: R1= metilo; R2= Br, alquilo de Ci-3; R3, R4 = H; Y = metoxi; Y2= OH, metoxi; y los carbonos y ß se encuentran en la configuración R. Ciertos compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros quirales. La presente invención contempla todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, junto con sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En las definiciones anteriores, el número total de átomos de carbono en un grupo substituyente se indica por el prefijo CH donde los números i y j definen el número de átomos de carbono. Esta definición también incluye alquilos de cadena recta, ramificados, y cíclicos o grupos alquilo (alquilos cíclicos). En las fórmulas descritas anteriormente, el grupo alquilo puede ser de cadena recta, ramificado o cíclico y lo similar. Los compuestos de la presente invención preferiblemente funcionan como agonistas de 5-HT2 y preferiblemente no entran en el CNS. Los compuestos que tienen la capacidad de ser un agonista de 5-HT2 son benéficos para controlar la IOP así como para el tratamiento del glaucoma como se muestra en la solicitud de patente publicada internacional No. WO/16761 , incorporada en su totalidad para referencia en la presente. Los compuestos de la presente invención proporcionan preferiblemente una estabilidad química incrementada y preferiblemente logran el nivel deseado de actividad terapéutica que incluye una disminución o control de la IOP. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando las técnicas mostradas en los siguientes esquemas de reacción establecidos y en los ejemplos. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para disminuir y controlar la IOP, incluyendo la IOP asociada con glaucoma normotensión, hipertensión ocular, y glaucoma en mamíferos incluyendo el ser humano. Los compuestos preferiblemente son formulados en composiciones farmacéuticas que preferiblemente son adecuadas para el suministro local al ojo del paciente. Los compuestos de esta invención de la fórmula I, se pueden incorporar en diversos tipos de formulaciones oftálmicas para el suministro al ojo (por ejemplo, por vía local, intracameral, o a través de un implante). Los compuestos preferiblemente son incorporados en formulaciones oftálmicas locales para el suministro al ojo. Los compuestos se pueden combinar con conservadores oftalmológicamente aceptables, incrementadores de la viscosidad, incrementadores de la penetración, reguladores de pH, cloruro de sodio y agua para formar una suspensión o solución acuosa, estéril, oftálmica. Las formulaciones en solución oftálmica se pueden preparar al disolver un compuesto en un regulador de pH acuoso, isotónico, fisiológicamente aceptable. Además, la solución oftálmica puede incluir un agente tensioactivo oftalmológicamente aceptable para ayudar en la disolución del compuesto.

Además, la solución oftálmica puede contener una gente para incrementar la viscosidad, tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, o lo similar, para incrementar la retención de la formulación en el saco conjuntival. Los agentes de gelificación también se pueden usar, incluyendo pero no limitándose a, gelano y goma de xantano. Con el propósito de preparar formulaciones en ungüento oftálmicas estériles, el ingrediente activo se combina con un conservador en un vehículo apropiado, tal como un aceite mineral, lanolina líquida o petrolato blanco. Las formulaciones en gel oftálmicas estériles se pueden preparar al suspender el ingrediente activo en una base hídrófíla preparada a partir de la combinación de, por ejemplo carbopol-974, o lo similar, de acuerdo a las formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas; conservadores y agentes de tonicidad se pueden incorporar. Los compuestos preferiblemente son formulados como suspensiones o soluciones oftálmicas locales, con un pH de cerca de 5 a 8. Los compuestos normalmente estarán contenidos en estas formulaciones en una cantidad de 0.01 % a 5% en peso, pero preferiblemente en una cantidad de 0.25% a 2% en peso. De esta forma, para la presentación local de 1 a 2 gotas de estas formulaciones se pueden suministrar a la superficie del ojo, 1 a 4 veces por día de acuerdo a la discreción de un médico especialista. Los compuestos también se pueden usar en combinación con otros agentes para disminuir la IPO y el tratamiento del glaucoma, tal como pero no limitándose a /2-bloqueadores (por ejemplo, timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propranolol), inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, brinzolamida y dorzolamida), antagosnistas a1 (por ejemplo, nipradolol), agonistas a2 (por ejemplo, yopidina y brimonidina), mióticos (por ejemplo, pilocarpina y epinephrina), análogos de prostaglandina (por ejemplo, latanoprost, travoprost, unoprostona, y compuestos establecidos en la patente de E.U.A Nos. 5,889,052; 5,296,504; 5,422,368; y 5,151 ,444, "hypotensive lipids" (por ejemplo, bimatoprost y compuestos establecidos en la patente de E.U.A. No. 5,352,708), y neuroprotectores (por ejemplo, compuestos de la patente de E.U.A. No. 4,690,931 ), particularmente eliprodil y R-eliprodil, como se expone en la solicitud pendiente U.S.S.N. 06/203,350 y compuestos apropiados de W094/13275, incluyendo memantina. Tal uso en combinación puede ser efectuado a través de la administración concurrente o adjunta, o a través de la administración de una composición individual que comprende una combinación de un compuesto de la presente invención con uno o más de los agentes adicionales anteriores. Los siguientes métodos y ejemplos se proporcionan para ilustrar la preparación y efectividad de los compuestos que son el objeto de la presente invención, pero no se deben construir implicando limitaciones a las reivindicaciones.

Método 1 Ensayo de unión del receptor 5-HT? Para determinar las afinidades de los compuestos serotonérgicos en los receptores de 5-HT2, su capacidad para competir en la unión del radioligando del agonista [125l]DOI a los receptores 5-HT2 del cerebro, se determina como se describirá posteriormente con una modificación menor en comparación al procedimiento de la literatura [Neuropharmacology, 26, 1803 (1987)]. Alícuotas de homogenados de corteza de rata post mortem (400 µ?) dispersadas en regulador de pH TrisHCI 50 m (pH 7.4) se incuban con [125l]DOI (80 pM final) en ausencia o presencia de metiotepina (10 µ? final) para definir una unión total y no específica, respectivamente, en un volumen total de 0.5 mi. La mezcla de la prueba se incuba durante 1 hora a 23°C en tubos de polipropileno y las pruebas se terminan a través de filtración rápida al vacío sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B que son previamente remojados en polietilenimina al 0.3% usando regulador de pH enfriado con hielo. Los compuestos de la prueba (en diferentes concentraciones) son substituidos para metiotepina. La radioactividad unida al filtro se determina a través de la espectrometría de centelleo en un contador beta. Los datos son analizados usando un programa de computadora de ajuste de curva iterativo, no lineal [Trends Pharmacol. Sci., 16, 413 (1995)] para determinar el parámetro de afinidad del compuesto. La concentración del compuesto que necesita para inhibir la unión [125l]DOI un 50% del máximo se designa como ICso.

Método 2 Prueba funcional de 5-HT2: prueba de renovación de fosfoinositida (Pl) La actividad agonista relativa de los compuestos serotonérgicos en el receptor 5-HT2 se puede determinar in vitro usando la capacidad de los compuestos para estimular la producción de fosfatos [3H]inositol en células del músculo liso vascular de rata A7r5 [3H]mio-inositol-marcado a través de su capacidad para activar la enzima fosfolipasa C. Estas células se desarrollan en placas de cultivo, se mantienen en una atmósfera húmeda de 5% de C02 y 95% de aire y se alimentan semi-semanalmente con medio Eagle de Dulbecco modificado (DMEM) que contiene 4.5 g/L de glucosa y se completa con glutamina 2mM, 10 µg/ml de gentamicina, y suero de bovino fetal al 10%. Para el propósito de conducir los experimentos de renovación de fosfoinositida (Pl), las células A7r5 se cultivan en placas de 24 pozos como previamente se mencionó [J. Pharmacol. Expt. Ther. 286, 411 (1998)]. Las células confluentes se exponen durante 24-30 horas a [3H]-mio-inositol 1 .5 µ?? (18.3 Ci/mmol) en 0.5 mi de medio libre de suero. Entonces se enjuagan las células una vez con DMEM/F-12 que contiene LiCI 10 mM antes de la incubación con el agente de prueba (o solvente como el control) en 1.0 mL del mismo medio durante 1 hora a 37°C, después de lo cual el medio es aspirado y 1 mi de ácido fórmico 0.1 M frío se añade para interrumpir la reacción. La separación cromatográfica de fosfatos [3H]-inositol ([3H]-lps) en una columna AG-1-X8 se realiza como se mencionó previamente [J. Pharmacol. Expt. Ther. 286, 41 1 (1998)] con lavados secuenciales con H20 y formiato de amonio 50 mM, seguido por la elución de la fracción total de [3H]-IPs con formiato de amonio 1 .2 M que contiene ácido fórmico 0.1 M. El eluato (4 mL) es recolectado, mezclado con 15 mi de fluido de centelleo, y [3H]-IPs total es determinado por el conteo de centelleo en un contador beta. Los datos en respuesta a la concentración se analizan para la función de ajuste sigmoidal del software Origin Scientific Graphics (Microcal Software Northampton, MA) para determinar la potencia agonista (valor EC50) y eficacia (Emax). La serotonina (5-HT) se usa como un compuesto agonista control positivo (estándar) y la eficacia de los compuestos de prueba se comparan con aquella del 5-HT (que se establece a 100%). La concentración del compuesto necesita estimular la producción de [3H]-IPs al 50% de la respuesta máxima que se designa como el valor EC50.

Método 3 Prueba funcional de 5-HT?: movilización de [Ca2+1i La movilización mediada por el receptor en calcio intracelular ([Ca 2+)i] se estudia usando el instrumento lector de placa de proyección de imagen con fluorescencia (FLIPR). Las células del músculo liso vascular de rata A7r5, crecen en un medio normal de DMEM/ 10% FBS y gentamicina 10 g/ml. Las monocapas de células confluentes son tripsinízadas, aglomeradas, y suspendidas nuevamente en medios normales. Las células son sembradas en un volumen de 50 a una densidad de 20,000 células/ pozo en una placa de cultivo de tejido de 96 pozos, con pared negra y se desarrollan durante 2 días. En el día del experimento, un frasco del equipo de prueba de calcio FLIPR se suspende nuevamente colorante en 50 mi de un regulador de pH FLIPR que consta de solución salina balanceada de Hank (HBSS), HEPES 20 mM, y probenecid 2.5 mM, pH 7.4. Las células son cargadas con el colorante sensible al calcio a través de la adición de un volumen igual (50 µ?) a cada pozo de la placa de 96 pozos y se incuba con colorante durante una hora a 23°C. Normalmente, los compuestos de prueba son almacenados en 25 µ? en DMSO al 50%/ solvente etanol al 50%. Los compuestos son diluidos 1 :50 en DNSO al 20%/etanol al 20%. Para la clasificación "acertada", los compuestos además son diluidos 1 : 10 en regulador de pH FLIPR y analizados a una concentración final de 10 µ?. Para experimentos en respuesta a dosis, los compuestos son diluidos 1 :50 en regulador de pH FLIPR y diluidos en forma serial 1 :10 para proveer una curva de respuesta a la dosis de 5 o 8 puntos. La placa del compuesto y la placa celular se colocan en el instrumento FLIPR. Al inicio de la corrida experimental, una prueba de señal es realizada para verificar la señal de fluorescencia basal desde las células cargadas con colorante y la uniformidad de la señal a través de la placa. La fluorescencia basal es ajustada entre 8000-12000 conteos al modificar el tiempo de exposición, la cámara de interrupción F, o la potencia láser. Los ajustes del instrumento para una prueba normal son los siguientes: potencia láser 0.3-0.6 W, cámara de interrupción F F/2, y tiempo de exposición de 0.4 segundos. Se añade una alícuota (25 µ?) del compuesto de prueba a las células cargadas con colorante 100 µ? existentes a una velocidad de suministro de 50 µ?/ segundo. Los datos de fluorescencia son recolectados en tiempo real en intervalos de 1 .0 segundo para los primeros 60 segundos y en intervalos de 6.0 segundos para 120 segundos adicionales. Las respuestas se miden como la intensidad de fluorescencia pico menos basal y son apropiadas cuando se expresan como un porcentaje de una respuesta inducida con 5-HT máxima. Los procedimientos anteriores se usan para generar los datos mostrados en el cuadro 1.

CUADRO 1 El cuadro 1 muestra la afinidad del receptor 5-HT2 y la actividad de función de una serie de compuestos de referencia (compuestos 1-7) y ejemplos de los compuestos de esta invención (8-15). Los ejemplos 8-15 tienen ambos una alta afinidad para el receptor 5-HT2 (IC50 < 100 nM) y son agonistas funcionales (%Emax)>20%). Los compuestos de esta invención son similares en potencia al agonista de 5-HT2 DOB (4) conocido.

Método 4 Respuesta a la presión intraocular en monos tratados con láser La presión intraocular (IOP) se determina con un neumatonómetro Alcon después de la anestesia corneal ligera con proparacaína al 0.1 %. Los ojos son lavados con solución salina después de cada medición. Después de una medición de línea base IOP, el compuesto de prueba es instilado en una alícuota de 30 solamente en los ojos derechos de nueve monos cinomolgos. El vehículo es instilado en los ojos derechos de seis animales adicionales en el mismo programa. Las mediciones de la IOP son tomadas en 1 ,3 y 6 horas después de la dosificación. El compuesto 9, un agonista de 5-HT2, significativamente disminuye la IOP en el ojo del mono tratado con láser por 10.7% (3.0 mmHg), 19% (7 mmHg) y 22.1% (8.1 mmHg) a 1 , 3 y 6 horas, respectivamente en monos tratados con láser después de una instilación ocular local individual de 300 µg (Pharmacology Study No. 16744). . El compuesto 1 1 , un agonista de 5-HT2 de serotonina disminuye la IOP en el ojo del mono tratado con láser por 19% (8 mmHg), 27.5% (1 1 mmHg) y 25.5% (10 mmHg) a 1 , 3 y 6 horas, respectivamente después de la instilación ocular local individual de 300 ng (Pharmacology Study No. 16775).

Síntesis de los compuestos 9 y 8 del cuadro 1 El compuesto 9 y el compuesto 8 se preparan a partir del compuesto A y el compuesto B, respectivamente, que son identificados y discutidos posteriormente. La pureza quiral de los compuestos A y B se establece mediante el examen de los espectros de RMN en presencia del reactivo de desplazamiento quiral, Eu(hfbc) [McCIure, D.E.; Arison, B.H.; Baldwin, J.J. Mode of nucleophilic addition of epichlorohidrin and related species: chiral ariloxymethyloxiranes. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101 , 3666-3668]. El análisis de RMN de desplazamiento quiral no revela algún enantiómero opuesto, indicando una pureza quiral de >98% para cada isómero.

(SH-)-2-[N-(Trifluoroacetil)aminol-1-(2,5-dimetoxi-4-bromofenil)- 1 -propano (Compuesto A). Se añade cloruro de oxalilo (1 1 .64 g, 91.8 mmol) en una porción a una mezcla agitada de N-(trifluoroacetil)-L-alanina [Weygand, F.; Leising, E. N-Trifluoracetilamino-sáuren. II. Mitteil. Chem. Ber. 1954, 87, 248-256] (8.00 g, 43.2 mmol) y piridina seca (0.5 mi) en CH2CI2 (300 mi) seco a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas adicionales. La mezcla se concentra bajo presión reducida a una temperatura por debajo de 30°C para proveer un aceite que se mezcla con 1 -bromo-2,5-dimetoxibenceno (9.38 g, 43.2 mmol). La mezcla resultante se disuelve en CH2CI2 (25 mi) seco y se añade gota a gota a una solución agitada de TiCI4 1 M en CH2CI2 (64.8 mi) a -50°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y agitar durante 60 horas adicionales. Después de terminar la reacción, la mezcla de reacción de vierte sobre hielo triturado. La porción orgánica es separada y lavada sucesivamente con HCI 1 M (2 x 50 mi), H20 (2 x 50 mi), y solución de NaHC03 saturada (2 x 50 mi). La solución es secada con (MgS04) y evaporada hasta secarse bajo presión reducida para proveer un producto crudo color café. El producto es purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice; CH2CI2) y se vuelve a cristalizar a partir de Et20/hexanos para producir 5.97 g (36%) del compuesto A como un sólido color blanco: pf. 144-145°C; [a]D=--28.9° (c 1 , MeOH); H RMN (CDCI3) d 1 .43 (d, J=6.2 Hz, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 5.59 (m, 1 H, CH), 7.26 (s, 1 H, ArH), 7.41 (s, 1 H, ArH), 7.61 (bs, 1 H, NHCO, intercambiable).

(RH+)-2-[N-(Trifluoroacetil)aminol-1 -(2,5-dimetoxi-4-bromofenil)- 1-propano (Compuesto B). Una replicación exacta del procedimiento anterior usando N-(trifluoroacetil)-D-alanina [Fones, W.S. Some new N-acyl derivatives of alanine and phenilalanine J. Org. Chem. 1952, 17, 1661-1665] proporciona 6.30 g (38%) del compuesto B como cristales blancos: pf 144-145°C; [a]D=+28.4° (c 1 , MeOH).

Isómeros entro del compuesto 9 y el compuesto 8 se preparan a través de una reducción altamente eritro selectiva [Fujita, M. ; Hiyama, T. Erythro-directive reduction of a-substituted alkanones by means of hydrosilanes in acidic media. J. Org. Chem. 1988, 53, 5415-5421 ] de las cetonas correspondientes del compuesto A y el compuesto B con dimetilfenilsilano en TFA.

Clorhidrato de (-)-er/rro-(1 R,2S)-1 -hidroxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano (Compuesto 9). Dimetilfenilsilano (1 .70 g, 12.5 mmol) se añade gota a gota a una solución de (S)-(-)-2-[N-(trifluoroacetil)amino]-1 -(2,5-dimetoxi-4-bromofenil)-1 -propano (compuesto A) (3.84 g, 1 0.0 mmol) en TFA (5 mi) a -5°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se deja calentar a 0°C y se agita durante 2 horas adicionales. Después de terminar la reacción, la mezcla de reacción se vierte en hielo triturado y se neutraliza con solución de NaHC03 saturada. La solución se extrae con CH2CI2 (3 x 50 mi). Las porciones combinadas de CH2CI2 se lavan con solución de NaHC03 saturada (3 x 25 mi), salmuera (3 x 25 mi), se seca con (MgS04), y se evapora hasta secarse bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía instantánea con gel de sílice usando, de manera secuencial, CH2CI2 y MeOH/CH2CI2 (1 :20) como los eluyentes, y entonces se disuelve en MeOH (30 mi). La solución se añade a una mezcla agitada de K2C03 (6.91 g, 50 mmol) en H20 (5 mi) y entonces se caliente a reflujo durante 2 horas.

MeOH se retira bajo presión reducida y el residuo es extraído con CH2CI2 (3 x 25 mi). Las porciones orgánicas combinadas se secan con (MgS04) y el solvente es evaporado bajo presión reducida para proveer la base libre cruda del compuesto 9 como un sólido color blanco/ amarillento. La base libre se disuelve en Et20 (50 mi) anhidro y se trata con HCI etéreo. La sal de HCI precipitada es recolectada por filtración, layada con Et20 (2 x 10 mi) anhidro, y recristalizada a partir de EtOAc para proveer 2.28 g (70%) de ALC-354 como cristales color blanco: pf. 197-199°C; [a]D=-37.1 ° (c 1 , MeOH); 1H RMN (DMSO-de) d 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H, CH3), 3.38 (m, 1 H, CH-NH3+), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 5.06 (m, 1 H, CH-OH), 6.06 (d, J=3.3 Hz, 1 H, OH intercambiable), 7.14 (s, 1 H, ArH), 7.23 (s, 1 H, ArH), 8.04 (br.s, 3H, NH3+, intercambiable): Anal (CnHi6BrN03 xHCI) C, H, N.

Clorhidrato de (+)-erirro-(1 S,2R)-1-hidroxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano (ALC-355) Se prepara a partir de (R)-(+)-2-[N-(trifluoroacetil)amino]-1 -(2,5-dimetoxi-4-bromofenil)-1 -propanona (compuesto B) como cristales color blanco con un rendimiento del 68% como se describe para el compuesto 9: pf. 194-196°C; [a]D=-+42.9° (c 1 , MeOH); Anal (CnH16BrN03 xHCI x 0.5H2O) C, H, N.

Síntesis del compuesto 10 y el compueslo 1 1 Isómeros treo de los compuestos 10 y 1 1 se preparan a partir de los eritro compuestos 9 y 8 correspondientes usando una modificación de un procedimiento que es descrito previamente para la preparación de treo norpseudoefedrinas [Brauch, F.; Dralle, H.; Blanke, H.J. Ger. Offen. DE 3,408,850, Septiembre 13, 1984; chem. Abstr. 1985, 102, 24270p].

Clorhidrato de (+Rreo-(1 S,2S)-1 -hidroxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano (Compuesto 10). Anhídrido acético (3.57 g, 35.0 mmol) se añade a la base libre de (-)-er/fro-(1 R,2S)-1 -hidroxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano (2.90 g, 10.0 mmol) (compuesto 9) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se caliente a 1 10°C durante 1 hora y después se enfría a 60-80°C. Una solución de H2S04 (8 mi) acuosa al 60% se añade y la mezcla de reacción se calienta a 1 10°C durante 1 hora adicional. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado y se hace básica con una solución de NaOH acuosa al 15% hasta pH=8. La solución se extrae con CH2CI2 (3 x 50 mi). Las porciones de CH2CI2 combinadas se lavan con salmuera (3 x 50 mi), se secan con (MgS04) y se evaporan bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice; CH2CI2/MeOH 4: 1 )) para proveer un aceite. El aceite es disuelto en Et20 (50 mi) anhidro y se trata con HCI etéreo. La sal de HCI precipitada es recolectada por filtración, lavada con Et20 (2 x 10 mi) anhidro, y después cristalizada de Et20/MeOH para producir 2.67 g (82%) del compuesto 10 como cristales blancos: pf. 213-214°C; [a]D=-+30.9° (c 1 , eOH); 1H RMN (DMSO-d6) d 1.03 (d, J=6.7Hz, 3H, CH3), 3.27 (m, 1 H, CH-NH3+), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.84 (m, 1 H, CH-OH), 6.16 (d, J=3.3 Hz, 1 H, OH, intercambiable), 7.14 (s, ArH), 7.25 (s, 1 H, ArH), 7.98 (br.s, 3H, NH3+, intercambiable). Análisis (CnH16BrNO3xHCI) C, H, N.

Clorhidrato de (-)-treo-(1 R,2R)-1-hidroxi-1 -(4-bromo-2,5- . dimetoxifenil)-2-aminopropano (Compuesto 1 1 ) se prepara a partir de (+)-eritro-(1 S,2R)-1 -hidroxi-1-(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano (compuesto 8) como cristales blancos con un rendimiento de 80% como se describió para el compuesto 10: p.f. 214-215 ; [a]D=-31 .3° (c 1 , MeOH); Análisis (CnH16BrN03 x HCI) C, H, N.

Síntesis del compuesto 12 y el compuesto 13 Oxalato de M-eritro-(1 R.2S)-1 -metoxi-1-(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano (Compuesto 12). Una solución de (+)-eritro-(1 R,2S)-1 -hidrox¡-1 - (4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano (base libre del compuesto 9) (2.90 g, 10.0 mmol) en THF (10 mi) se añade gota a gota a una suspensión de NaH (0.38 g, 15.0 mmol) al 95% en THF (5 mi) a 0°C bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se trata la mezcla de reacción gota a gota con CH3I (1 .42 g, 10.0 mmol) a 0°C y después se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y entonces se añade MeOH (3 mi) para destruir cualquier exceso de NaH. La solución se concentra bajo presión reducida y se diluye con H20 (10 mi). La mezcla resultante se extrae con CH2CL2 (3 x 25 mi). Las porciones combinadas de CH2CI2 se lavan con salmuera (3 x 25 mi), se secan con (MgS04) y se evaporan bajo presión reducida para proveer un aceite crudo. El aceite es purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice; CH2CI2/MeOH, 9:1 ), se disuelve en Et20 (50 mi), anhidro y se trata con ácido oxálico etéreo. La sal oxalato precipitada se recolecta por filtración, se lava con Et20 (2 x 10 mi) anhidro, y se recristaliza a partir de Et20/MeOH para producir 2.88 g (73%) del compuesto 12 como cristales blancos: p.f. 186-188°C; [a]D=-59.8° (c 1 , MeOH); 1H R N (DMSO-de) d 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H, CH3), 3.27 (s, 3H, CH-OCH3), 3.40 (m, 1 H, CH-NH3+), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.75 (d, J=2.8 Hz, 1 H, CH-OCH3), 6.91 (s, 1 H, ArH), 7.30 (s, 1 H, ArH). Análisis (Ci2H18BrN03 x C2H204) C, H, N.

Oxalato de (+)-eritro-(1 S,2R)-1-metoxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano (Compuesto 13) se prepara a partir de (+)-eritro-(1 S,2R)-1 -hidroxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano (base libre del compuesto 8) como cristales blancos con un rendimiento del 67% como se describe para el compuesto 12: p.f. 189-192°C; [a]D= +58.2° (c 1 , eOH); Análisis (CnHi6BrN03 x C2H204) C, H, N.

Síntesis del compuesto 15 y compuesto 14 Qxalato de (-)-treo-(1 S,2S)-1 -metox¡-1-(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano (Compuesto 15) se prepara a partir de (+)-treo-(1 S,2S)-1 -hidrox¡-1-(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano (compuesto 10) como cristales color blanco con un rendimiento del 52% como se describe para ALC-361 : p.f. 1 15-1 18°C; [a]D=+51 .7° (c 1 , MeOH); 1H RMN (DMSO-d6) d 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3H, CH3), 3.14 (s, 3H, CH-OCH3), 3.40 (m, 1 H, CH-NH3+), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.55 (d, J=8.7 Hz, H, CH-OCH3), 6.96 (s, 1 H, ArH), 7.32 (s, 1 H, ArH). Análisis (C Hi6BrN03 x C2H204) C, H, N.

Oxalato de (- -tero-(1 R,2R)-1-metoxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano (compuesto 14) se prepara a partir de (-)-tero-(l R,2R)-1 -hidrox¡- 1 - (4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano (compuesto 1 1 ) como cristales color blanco con un rendimiento del 73% como se describe para el compuesto 12: p.f. 1 1 5-1 18°C; [a]D=-52.2° (c 1 , MeOH); Análisis (Cn H16BrN03 x C2H204) C, H, N.

Síntesis del compuesto 5 Clorhidrato de (±)-1 -hidroxi-1 -[4-(3-fenilpropil)-2.5-dimetoxifenil1- 2- aminoetano (Compuesto 5). SnCI4 (3.25 g, 12.5 mmol) se añade gota a gota a una solución de 1 ,4-dimetoxi-2-(3-fenilpropil)benceno [Asano, M.; Aihara, T.; Aiko, I ., Hasegawa, H. Syntheses of aryl- and aralkyl dihydroxibenzoquinones. Yakugaku Zasshi 1943, 63, 686-690; Chem. Abstr. 1952, 46, 93¡] (2.56 g, 10.0 mmol) y CI2CHOCH3 (1 .15 g, 10.0 mmo!) en CH2CI2 (25 mi) a -10°C bajo una atmósfera de N2. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas adicionales. La mezcla se vierte sobre hielo triturado. La porción orgánica es separada y lavada con H20 (2 x 100 mi), solución de NaHC03 saturada (2 x 100 mi) y nuevamente con H20 (2 x 100 mi). La solución se seca sobre (MgS04) y se evapora bajo presión reducida para proveer un aceite color amarillo. El aceite es disuelto en Et20 (8 mi) y tratado con solución saturada de NaHS03 (50 mi). La mezcla resultante se agita vigorosamente durante 12 horas. El precipitado blanco es recolectado por filtración y lavado con Et20 (3 x 25 mi). El sólido es suspendido en solución saturada de Na2C03 (50 mi) y se deja agitar durante una hora. La mezcla se extrae con CH2CI2 (3 x 75 mi). Las porciones combinadas de CH2CI2 se lavan con H20 (3 x 50 mi), se secan con (MgS04), y se evaporan bajo presión reducida para proveer 2.55 g (90%) de 1 -hidroxi-1-[4-(3-fenilpropil)-2,5-dimetoxifenil]benzaldehído como un aceite amarillento: 1H RMN (CDCI3) d 1.95 (m, 2H, CH2), 2.68 (m, 4H, CH2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 6.78 (s, 2H, ArH), 7.27 (m, 5H, ArH), 10.41 (s, 1 H, CHO). Nitrometano (0.61 g, 10.0 mmol) se añade gota a gota a una solución de 1 -hidroxi-1 [4-(3-fenilpropil)-2,5-dimetoxifenil]benzaldehído (2.84 g, 10.0 mmol) y CH3ONa (0.67 g, 12.5 mmol) en MeOH (5 mi) a 0°C bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 0-5°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se trata con Et20 (50 mi). El precipitado amarillento es recolectado por filtración y suspendido en Et20 (50 mi). AcOH (0.75 g, 12.5 mmol) glacial es añadido y el precipitado blanco es removido por filtración. El filtrado es lavado con H20 (3 x 50 mi), secado con (MgS0 ), y evaporado hasta secarse bajo presión reducida para proveer 2.59 g (75%) del 1-hidroxi-1 -[4-(3-fenilpropil)-2,5-dimetoxifenil]-2-nitroetano crudo como un sólido color amarillo pálido. El producto es usado en la siguiente etapa sin ninguna purificación y caracterización adicional. Pt02 (0.10 g, 0.4 mmol) se añade a una solución del sólido (2.59 g, 7.5 mmol) en MeOH (50 mi) en una botella Parr. Esta mezcla es agitada a 3.51 kg/cm2 manométricos de H2 durante 48 horas. El catalizador es retirado por filtración a través de una almohadilla de celite y el filtrado es evaporado bajo presión reducida para proveer un producto crudo. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice; CH2CI2/MeOH, 4:1 ) produce la base libre pura del compuesto 5 como un sólido blanco: p.f. 1 11 -1 12°C. El sólido es disuelto en Et20 (80 mi) anhidro y tratado con HCI etéreo. La sal clorhidrato precipitada es recolectada por filtración, lavada con Et20 (2 x 10 mi) anhidro y recristalizada de Et20/MeOH para producir 1 .69 g (64%) del compuesto 5 como cristales color blanco: p.f. 174-176°C; H RMN (DMSO-d6) d 1 .83 (m, 2H, CH2), 2.58 (m, 4H, CH2), 2.73 (m, 1 H, CH2), 2.96 (m, 1 H, CH2), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 5.05 (m, 1 H, CH-OH), 5.89 (d, J=4.1 Hz, 1 H, OH, intercambiable), 6.81 (s, 1 H, ArH), 7.04 (s, 1 H, ArH), 7.24 (s, 5H, ArH), 7.96 (br.s, 3H, NH3+, intercambiable).

Análisis (C19H25NO3 x HCI) C, H, N.

Síntesis del compuesto 7 Oxalato de (-)-er¡tro-(1 R.2S)-1 -h¡droxi-1-(4-bromo-2.5-dimetoxifenil)-2-aminobutano (Compuesto 7). (S)-(-)-2-[N-(trifluoroacetil)amino]-1 -(2,5-dimetoxi-4-bromofenil)-1-butanona (compuesto C) se prepara con un rendimiento del 29% del ácido (S)-(+)-2-trifluoroacetilaminobutírico [Fones, W. S.; Lee, M. Hydrolisis of the N-trifluoroacetyl derivatives of several D- and L-amino acids by acylase I. J. Biol. Chem. 1954, 210, 227-238] exactamente como se describe en la síntesis del compuesto A. El producto es aislado como un polvo color amarillo/ blanco: p.f. 92-94°C; [a]D=-5.7° (c 1 , MeOH); 1H RMN (CDCI3) d 0.87 (t, J= 7.6 Hz, 3H, CH3), 1.61 (m, 2H, CH2), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 5.58 (m, 1 H, CH), 7.28 (s, 1 H, ArH), 7.41 (s, 1 H, ArH), 7.44 (bs, 1 H, NHCO, intercambiable). Usando éste como material de inicio, el compuesto 7 se prepara de la misma manera como se describe para la síntesis del compuesto 9, excepto que el ácido oxálico etéreo se usa para aislar el producto como la sal oxalato. La sal es recristalizada de MeOH/Et20 para producir ALC-391 como cristales blancos con un rendimiento de 76%: p.f. 203-205°C; [a]D= -28.5° (c 1 , MeOH); 1H RMN (DMSO-d6) d 0.78 (t, j= 7.3 Hz, 3H, CH3), 1 .33 (m, 2H, CH2), 3.19 (m, 1 H, CH-NH3+), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 5.10 (m, 1 H, CH-OH), 7.17 (s, 1 H, ArH), 7.23 (s, 1 H, ArH). Análisis (Ci2H18Br 03XC2H204) C, H, N.

EJEMPLOS Las siguientes formulaciones oftálmicas locales son útiles de acuerdo a la presente invención y se administran 1 a 4 veces por día de acuerdo a la discreción de un médico con experiencia.

EJEMPLO 1 EJEMPLO 2 Ingredientes Cantidad (% en peso) Compuesto 1 1 0.6% Metil celulosa 4.0% Fosfato de sodio dibásico (anhidro) 0.2% Cloruro de sodio 0.5% EDTA disódico (edetato disódico) 0.01 % Polisorbato 80 0.05% Cloruro de benzalconio 0.01 % Hidróxido de sodio/ácido clorhídrico Para ajustar el pH a 7.3- 7.4 Agua purificada q.s. a 100% EJEMPLO 3 EJEMPLO 4 Otras modalidades de la presente invención serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la presente especificación y la práctica de la presente invención descrita en la presente. Se pretende que la presente especificación y ejemplos sean considerados solamente como ejemplares con un alcance y esencia verdaderos de la invención que se indica por las siguientes reivindicaciones y equivalentes de las mismas.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- El uso de un compuesto de la siguiente fórmula I:

I en donde: X= OH, OR1, OCON(R5, R6), u OCOR5; Y1= OH, OR , F, OCON(R5, R6), u OCOR5; Y2= OH, OR1 , OCON(R5, Rs), u OCOR5, con la condición de que ambos Y1 y Y2 no sean OH; R1= alquilo de C1-3; R2= alquilo de Ci-3, Cl, Br, ICF3, u OR1; R3, R4= H, alquilo de C1-3; R5= alquilo de C1-6; y R6= H, alquilo de C -6; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para disminuir y controlar la presión intraocular y/o para el tratamiento de un mamífero que padece glaucoma. 2. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde para el compuesto de fórmula I: R1= metilo; R2= Br, alquilo de C1.3; y R3, R4 = H.

3. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde para el compuesto de fórmula I: Y1= metoxi; Y2= OH, metoxi; y los carbonos a y ß se encuentran en la configuración R.

4. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el mamífero es un. ser humano y el compuesto es administrable localmente.

5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento es administrable con una cantidad efectiva para disminuir la presión infraocular (???) de un agente de disminución de la ??? seleccionado del grupo que consta de: ß-bloqueadores, inhibidores de anhidrasa carbónica, agonistas a2, análogos de prostaglandina, y combinaciones de los mismos.

6. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula I y el agente de disminución de la ??? son administrares en conjunto como una composición individual.

7. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula I es seleccionado del grupo que consta de: clorhidrato de (-)-er/íro-(1 R,2S)-1 -hidroxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano; clorhidrato de (+)-en'íro-(1 S,2R)-1 -hidroxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano; clorhidrato de (+)- eo-(1 S, 2S)-1-hidroxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano; clorhidrato de (-)-freo-(1 R,2R)-1 -hidroxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano; oxalato de (-)-er/fro-( 1 R,2S)-1 -metoxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano; oxalato de {+)-eritro-(1 S,2R)-1 -Metoxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano; oxalato de (+)-íreo-(1 S,2S)-1 -metoxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano; oxalato de (-)-/reo-(1 R,2R)-1 -metoxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula I es: oxalato de (-)-íreo-(l R,2R)-1 -metoxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano y sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. - Un compuesto de la siguiente fórmula I: I en donde: X= OH, OR , OCON(R5, R6), u OCOR5; Y1= OH, OR1 , F, OCON(R5, R6), u OCOR5; Y2= OH, OR1, OCON(R5, R6), u OCOR5, con la condición de que ambos Y1 y Y2 no sean OH; R1= alquilo de C1-3; R2= alquilo de C1-3, Cl, Br o I con la condición de que cuando X= OH, R2 no sea I o metilo; R3, R4= H, alquilo de Ci_3; R = alquilo de C^e; y R6= H, alquilo de Ci-6 y sus sales farmacéuticamente aceptables.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque para la fórmula I: R1= metilo; R2= Br, alquilo de

1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque para la fórmula I: Y1= metoxi; Y2= OH, metoxi; y los carbonos a y ß se encuentran en la configuración R.

12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consta de: clorhidrato de (-)-er/íro-(1 R,2S)-1 -hidroxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano; clorhidrato de (+)-errtro-(1 S,2R)-1-hidroxi-1 -(4-bromo-2,5-d¡metox¡fenil)-2-aminopropano; clorhidrato de (+)-íreo-(1 S, 2S)-1 -hidroxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano; clorhidrato de (-)-íreo-(1 R,2R)-1 -hidroxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano; oxalato de (-)-erítro-(1 R,2S)-1 -metoxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-am¡nopropano; oxalato de (+)-er/ ro-(1 S,2R)-1 -metoxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano; oxalato de (+)-freo-(1 S,2S)-1 -metoxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano; oxalato de (-)-íreo-(1 R,2R)-1-metoxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque es oxalato de (-)-íreo-(1 R,2R)-1 -metoxi-1 -(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano.