TW403738B - Tricyclic pyrazole derivatives - Google Patents

Description

正 修 *·曰 0715 841¾ 第中“ 專 戢 5 2 利 頁 請年 申87

Γ C

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 立嘴縣明 根據本發明通式！之化合物及其醫藥可接受之酸加成鹽可 $以治療或預防中樞神經系統疾病諸如憂鬱、兩極細胞病 變H、睡眠與性功能障石疑、精神病、精神分裂症、偏 頭2及其他與腦源性頭痛或不同的疼痛有關的病情、人格 /、系或強迫性行爲、社交恐懼症或恐慌症、腦器質性障 礙兒精神疾病、侵略性行爲、與年齡有關的記憶疾病 及行爲疾病、藥瘾、肥胖症、貪食症等等，因創傷、腦中 風、神經退化性疾病等等造成的神經系統損害、心血管疾 病，諸如高血壓、血栓、腦中風等等，以及腸胃道疾病， 諸如腸胃道蠕動之機動障礙以及相對地，生產對應的藥 物。施用劑量可在廣泛的限制範圍中做變化，而且當然將 可視每個特定情形視個別需要做調整。口服情形中，劑量 弟&圍爲約0 . 〇 1毫克-約5 〇 〇毫克/天之通式I的化合物或相當 里之其醫藥可接受的酸加成鹽，但在經指示情形下亦可超 過上限。 下列實例可更詳細説明本發明。然而，其絕非用以限制 本發明之範疇，所有給予之溫度皆爲攝氏溫度。 實例1 a)將溶於60毫升無水甲苯之095克（5毫莫耳）2 -羥基亞 甲基-6-甲氧基-1-氫化茚酮，〇55克（6毫莫耳）（rs)-1-肼 基_2_丙醇及60毫克對-甲苯磺酸的溶液於水分離器上加熱2 小時’眞空濃縮后，將反應混合物經;5夕膠管柱色析法純化 (乙酸乙酯/乙烷4: 1)。可得黃色油狀之〇. 9克（74%) (RS) -18· 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X297公釐） ¾— (請先閱讀背面之注意事項再 ^寫本頁) 、-° 403738 g 五、發明説明（1 ) 本發明係有關三環p比吐衍生物，特別是具通式〗之三環的 1 -胺基乙基吡唑衍生物 R4

(請先閱讀背面之注意事寫本萸) 裝. 其中

Rl至R4分別表示氫、羥基、鹵素、低碳烷基、低碳烷 氧基或苯基， Λ 5 表示氣或低碳烷基， R6 表示氫、低碳烷基或低碳烷氧基， X 表示-(CR7R8)n-或-CH = CH·， R7及R8表示氩或低碳烷基而且 η 表示1或2， 以及通式Τ的鹼性化合物之醫藥上可接受的盥。 這些化合物及虽係新穎的且因高償値的藥理性質而聞名 〇 本發明的目標爲通式1之化合物及其醫藥可接.受的換本身 與做爲有效的醫療榦質，通式I的化合物及其鹽之製法，含 有這些化合物及其壤類的藥物與這些藥物之製法，及使用 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 訂 線. 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 第841〇7125號專利申請案 書修正頁(87年8月）

A7 B7 發明説明（17) ^其后濾㈣色結晶°可得G.9克 基二氫·料.小比嗅小基）]_甲基_乙胺反 —鉍鹽（1 : 1 )熔點爲1 8 2 °C。 實例2 a) 將溶於100毫升無水甲苯之丨5克（7 9毫莫耳）2_羥基 亞曱基-6-甲氧基_1_苯幷丙酮，〇78克（86毫莫耳）（r)_ 1-肼基-2-丙醇及1〇0毫克對_甲苯磺酸溶液於水分離器上加 1.5 時，具么▲縮，后將該反應混合物經珍膠之管柱色 析法純化（乙酸乙酯/乙烷4 :丨）。可得黃色固體之丨3克 (6 8%)(R)_ 1_(7_ 甲氧基_14_ 二氫_ 茚并[2, i c]吡唑•基） 丙-2 -醇其係直接用於下一反應。 b) 將0.85毫升（10,7毫莫耳）氯化甲烷磺醯逐滴攪拌下加 入冷卻至0°C之1.3克（5 .3毫莫耳甲氧基_14_ 二氫-茚幷[2,1-c]吡唑-1-基）-丙-2-醇及3.05毫升（21.4毫 莫耳）三乙胺之5 0毫升二氣甲烷溶液並再將該混合物於該溫 度下携拌1 . 5小時。其后，以1 5 0毫升二氣甲烷稀釋該反應 混合物’每次以7 0毫升飽和破酸氫鈉溶液洗兩次並以7 〇毫 升二氯甲抗萃取總合的水層一次。總合的有機層經7 〇毫升 飽和氯化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱水並於眞空下蒸發。 溶所得之黃色油於40毫升無水二曱基甲醯胺，以0.83克 (1 2.5毫莫耳）疊氮化鈉處理過並於攪拌下加熱反應混合物 至7 0 ° ，經1 5小時，冷卻后，倒混合物至1 0 0毫升半飽和 的氣化鈉溶液並每次以1 〇 〇毫升乙醚萃取兩次。總合的有 -20- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------—^------1T------旅 f請先閲讀背面之注意事項再^寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ^03738 _^_ 五、發明説明（2 ) 通式I的化合物及其醫藥可使用的鹽以控制或預防疾病或在 改善健康，尤其控制或預防中樞神經系統疾病，諸如憂參 、兩極細胞病變、焦慮、睡眠與性功能障礙、精神病、精 神分裂症、偏頭痛及其他與腦源性頭痛或各種不同疼痛有 關的病症、人格異常或強迫性行爲、社交恐懼症或恐，隱症 、腦器質性障礙、小兒精神疾病、侵略性行爲、與年齡有 關的記憶力異常及行爲異常、藥瘾肥胖症、貪食症等等 ，因創傷、腦中風、神經退化性疾病等等造成的神經系統 損害.、心血官症病、諸如高血塵、血检、腦中風等等，以 +及腸胃道疾病，諸如腸胃道碟動之機能障礙以及相對地， 生產對應的藥#» 甚且，通式II的化合物

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Rl至R6與X具上述所定的意義而R9代表疊氮基、羥 .基或經保護的胺基亦爲本發明之目標。 式ii的化合物係製造具醫藥償値之通式i化合物的重要中 間產物。 其中式I之Rl至R6等符號無一具不對稱性中心，根據本發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消资合作杜印裝 第841〇7125號專利申請案 4中修正頁(醉8⑴ B7 — 五；明： 乙醇潤溼並於眞空去除溶劑。溶所得無色油於ΐ2〇毫升無水 乙醚，過濾並於攪拌下以450毫克（388毫莫耳）反丁烯二 酸15¾升甲醇的溶液處理，室溫下攪拌混合物15小時並於 其后濾出白色結晶。可得丨.2克（83%)(RS)_2_(7_甲氧基_ 3 -甲基-1,4-二氫茚幷[2, by吡唑_丨_基）_丨_甲基乙胺反丁 烯二酸鹽（1 : 1 )，熔點1 8 4。。 實例9 a) 將落於150毫升無水甲苯之454克（2〇6毫莫耳）2_甲 氧基-羰基-6-甲氧基-i_苯幷丙酮，23克（255毫莫 耳）（RS)-1-肼基_2_丙醇及15〇毫克對-甲苯磺酸溶液於水 分離器上加熱4小時。眞空濃縮后，溶反應混合物於乙醇並 爐除分離出的固體。濃縮濾液並經矽膠之管柱色析法純化 (二氣甲烷/曱醇9:1)。可得2_44克（46%)棕色油之（1^)_ 1 _ ( 7 ·甲氧基_ 1，4 -二氫-莽幷[2 , 1 - c ]吡唑-3 -酮-1 -基）-丙_ 2 -醇’其係直接用於下一反應。 b) 揽拌下將〇_79克（18.8毫莫耳）疊氮甲燒之56毫升的無 水乙醚溶液加至含2.44克（9.37毫莫耳）之（1^)-1-(7-甲氧 基_1，4_二氫茚幷[2，l-c]峨唑-3-酮-1-基）-丙-2-醇的80毫 升典水乙醚及5 0毫升無水甲醇溶液中。室溫下攪拌該混合 物1 5小時。其后且眞空濃縮。可得2.0 8克（8 1 % )棕色固體 之（RS)-l-(3,7·二甲氧基-1，4 -二氫-茚并[2，l-c]吡唑-1-基）-丙-2 -醇，其係直接用於下一反應。。 c) 將1.21毫升（15.2毫莫耳）氣化甲烷磺醯逐滴攪拌下加 -30- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2!ΟΧ297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 . A 7 地 738___B7 _ 五、發明説明（3 ) 明之化皆物可以掌型異構物存在，在其他情形下不同的立 髅異構物亦可能。本發明包括全部可能的立體異構物以及 其混合物。 本說明中所用”低的”之用語意指最多7個碳原予，以達4 個較佳’之殘基，"烷基"意指直鏈、分支或環狀飽和烴基 諸如甲基、乙基、丙基、異丙基或三級丁基而且"烷氧基，， 意指經由氧形成键結之烷基。"鹵紊"之用語意指C1、βγ、 F或I 〇 ”醫藥可接受的鹽"之用語包括與無機及有機酸形式的盪 ，諸如氫氣酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲 酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、琥珀酸、滴石酸、 甲烷磺酸、對·子苯磺酸及類似者。 R5可很合適地表示低碳烷基，以甲基較佳》 此情形下特佳之化合物爲那些其R2表示甲基或甲氧基， X表示-CH2-或·<：((：Η3)2-而 Rl、P、3、R4及R6表示氫者。 一些通式I所定義之代表性化合物且爲本發明範脅中特佳 者爲： (RS)-2-(7_ 甲氧基-i，4-二氫-茚幷[2，l-c]吡唑-! 基）_ 1 ·甲基-乙胺反丁烯二酸鹽（1:丨）， 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 (S)-2-(7 -甲氧基- i，4-二氫-昂幷[2，l-c]p比座 _1_ 基）.1_ 甲基-乙胺反丁烯二酸鹽（1:1)， (S)-2-(4,4,7 -三甲基-1,4 -二氫-筇幷 12，1-cJp比也-1-基) -1-甲基-乙胺反丁烯二酸鹽（1:1)， (S)-2-(7-甲氧基_4,4-二甲基-1,4-二氫-茚幷[^-^吡 -8- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第84.107125號專利申請案明書修正頁(87年8月） A7 B7 五、發明説明（37)

小時。冷卻后，倒溶液入80毫升半飽和氣化鈉溶液並每次 以8 0毫升乙醚萃取兩次。總合有機層經8 〇毫升水洗一次與 8 0耄升飽和氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱水並於眞空濃 縮溶液。經矽膠管柱色析法純化所得棕色油（乙酸乙酯/甲 苯1: 1)。可得1克（60%)淡黃色油之（RS)·〗、、疊氮基_ 丙基）-4,5 - 一氣-8-甲氧基-1H -苯幷[g]p5丨峻。 〇將溶於50毫升無水乙醇之1克（35毫莫耳 疊氮基-丙基）-4,5 -二氫-8-甲氧基-1H -苯并[g]吲唑經1〇〇 Φ克氧化鉑氫化2小時。其后，濾除催化劑，經乙醇潤溼並 於眞空去除溶劑。溶所得無色油於7 〇毫升無水乙醚，過濾 並於擾掉下以406毫克（3.5毫莫耳）反丁晞二酸之1〇毫升甲 醇的溶液處理。室溫下攪拌混合物15小時並於其后濾除白 色結晶。可得0.98克（75%)(RS)-2-(4,5-二氫-8-甲氧基_ 1H -苯并[g]啕唑甲基-乙胺反丁烯二酸鹽 (1 : 1 )，熔點 1 7 4 - 1 7 6 ° 。 ---------I------、1T------^ - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 實例1 6 a)將溶於60毫升無水甲醇之〇·86克（3.34毫莫耳）（RS；)-2-(4,5-二氫-8-甲氧基-lH-苯幷[g]>^ί丨唑-l-基）-l-甲基-乙胺，0·56毫升（4毫莫耳）三乙胺及0.56毫升（4毫莫耳）三 氟乙酸乙酯溶液於室溫攪拌5 〇小時。眞空去除溶劑后，溶 殘渣於70毫升無水二噁烷，添加〇.8克（3.5毫莫耳）E>DQ並 經迴流煮沸混合物3小時。其后，於眞空中濃縮反應混合物 並經矽膠管柱色析法純化殘渣（二氣甲烷/丙酮4 :丨）。可得 -40- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 吐-1·基）-1 -甲基-乙胺反丁烯二酸鹽（1:1)， (RS)-2-(7 -甲氧基-4,4-二甲基-1,4-二氫-茚幷[2，l-c] 哺唑-丨-基）-丨-甲基-乙胺反丁烯二酸鹽（1 :1)， (RS)-2-(7 -乙·氧基- i，4-二氬-印并[2，1 - c]^w至-1-基）-1 -甲基-乙胺反丁烯二酸鹽（1 : 1 )， (幻-2-(7 -甲氧基- i，4 -二氫-莽幷j_2，l-cji比咬-1-基）-1· 甲基-乙胺反丁烯二酸鹽（1:1)與 (RS)-2-(8·甲氧基-1-H-苯幷[g]，5丨唑-1-基）-1-甲基-乙 胺瓦丁烯二酸鹽（1 : 〇 . 5)。 吾人可根據本發明借下列方法製造通式I的化合物及其 醫藥可接受的鹽： a )轉化通式I之化合物成一對應的胺基化合物 R4

其中Ri至p、6及X具上述之意義而p、9l表示可轉化成胺基 的基圏，而且 b )必要時，轉化所得之式丨化合物成醫藥可接受的鹽。 通式Ila的化合物，其中r 91表示可轉化成胺基的基團又 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裂 訂 線「 (請先閲讀背面之注意事寫本頁} 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 __ 五、發明説明（5 ) 以簦氮基、乙醯基胺基或其他經保護的胺基較佳，可根 據以下更仔細描述之已知方法本身而製成。 當R幻表示疊氮基時，製造式T化合物時需經還原反應。 此可採已知方法本身與氫化物複合物諸如例如氫化鋰鋁 或經在金屬催化劑上行催化氫化諸如例如鉑或鈀以完成 °當使用氣化鋰鋁爲遠原劑時特別適合以無水乙醚或四 氫呋喃當溶劑。 在金屬催化劑例如始或纪進行之催化氫化於室溫下即 可很方便地進行。此時特別適合的溶劑爲：水、醇類、 乙酸乙酯、二噁烷或這些溶劑的混合物，氫化則在氫氣 壓下經高溫減菌斧或於振盪裝置中進行。 % R 91表示乙酿基胺基或其他經保護的胺基諸如，例如 二敦乙酿基胺基時，轉化成對應的胺基化合物之反應便 是經由水解〇 水解成具通式j的胺基化合榦的反應係根據已知方法本 身進行，此時，有些適合的金屬氫氧化物，例如氫氧化 鈉或鉀，可在含水及與水互溶之有機溶劑諸如醇、乙二 醇或類似者情形下進行水解生成式I化合物。 將式τ化合物轉化成其酸加成鹽之反應係在最终操作步 驟進行，亦即在氫化或水解成式I化合物后。 反丁烯二酸鹽因爲穩定性的關係特别適於醫藥使用。 然而’所有説明中提及之其他酸皆可形成醫藥可接受的 里Λ鹽的形式反應係根據任何熟悉此技藝者皆知曉之方 法於室溫下進行，此時又以乙醇乙醚混合物特別遒於做 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ------ΙΜ--；---裝------訂------線 Ν - - (請先閲讀背面之注意事寫本頁)

II之 R4

R61 0 五'發明説明（ 爲溶劑。 製围式1及2列出製造通式HI：合物所需之起始材料# 在這些圖式中所有取代物Ri至R5皆具式j所定之意義， 表示氫或低碳烷基而Me表示甲基β χΐ具式的意 義，但具；<=-(：]^ = (：^-之化合物除外，其製法列於圖式3 圖式1 I Γ I 「I I裝 I I I 訂—— I 線' (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 R4

R4

冬 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（210Χ297公釐） 4〇3738 五、發明説明（7 ) Α7 Β7 式 圖

Θ Μ

R4

-I--^---批衣 (請先閲讀背面之注意事^„,4寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 興式1顯示式TTal的化合物之製法，其中R61表示氮或低 碳規基且所有其他取代基除X = -CH = CH_外，皆具上述所 列的意義〇 ' 下列方法可很方便地使用： 吾人在水分離器上以1-耕基-2·丙醇與對.甲苯續酸之無 水甲笨溶液將已知可採已知方法製成之式ΙΠ化合物轉化成 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（8 ) 對應的通式Ilbl之呲唑化合物。其后，可根據已知方法本 身將羥基轉化成離去基，例如藉與氯化磺醯反應，以氣化 甲烷磺醯較佳，而成績醯基。吾人可將式T T b丨的化合物在 極性溶劑，例如f)MF中以疊氮化物處理，以疊氮化鈉較佳 ，轉化成式II a 1之疊氮化合物，后者如所述者可拫據本發 明經還原疊氮基而轉化成式I化合物。 圖式2顆示通式IIa2化合物之製法，其中r1至r5與X除 X = -CH = CH-外，皆具上述之意義。 此情形下，於文獻中可查知或可採已知方法製成之式IV 化合物可很方便地以上述之1 ·肼基_ 2 -丙醇轉化成式V的化 合物。其后，在無水溶劑中烷化此化合物》使用硫酸烷酯 或晏氮甲烷敗烷化劑較佳。其后，可根據上述方法將化合 物V之〇 Η基轉化成離去基，然后再以叠氮基取代之β 后列之圖式3顯示式lb之化合物的製法，其中取代基Rl至 116具上述之意義。 (請先閱讀背面之注意事^^^寫本頁) 、τ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^洛（210X297公釐〉 403738五、發明説明（ A7 B7

la 圈式3

lid

Ilc2 ------I---^---^------II------線- (請先閔讀背面之注意事寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 下列方法可很方便地使用： 令式Ta化合物在含三乙胺及三氟乙畋乙酯之無水的溶液 ’以甲醇較佳，進行反應。去除溶劑后，溶殘於二噁烷以 DDQ(2,3 氯二氣-笨幷級）¾流處理。經此氫化后 可如所述自胺基上切出保護基》胺基保護基，.€〇€1?3特 別適合此反應，但亦可使用其他保護基〇 如稍早所述’式1_匕合物及其醫藥可接受的致具有高價値 -12- 本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 40 J ϊ 38 B7 40 J ϊ 38 B7 鑓濟部中央棣準局負工消費合作杜印製 五、發明説明（i〇) 的醫藥性質。其具結合5-羥色胺受體之能力，據此，適於 X療稍早所指之疾病及功能障礙，與相對地生產對應的藥 物。 根據本發明之式1化合物與5 -羥色胺受體結合能力係經標 準方法而在趙外實驗中決定。吾人根據此后的分析法調查 該化合物： a) 進行以[3η] ·5 -HT(1 iiM)做放射性配位子之表現於小白 鼠3 T 3細胞之重組的人類-5 ΗΤ ία受體的取代分析以決定化 合物對5HTU受體之親和力，使用不同濃度之取自2x1 〇 5細 胞的細胞膜於相對的受測化合物之分析。 b) 根據 S.J.Peroutka 等，Brain Research 5 8 4 > 19 1- 196(1"2)之方法根據[3H]-5-HT的結合分析定其對 511!'把受體之結合力。 c) 根據 T.Branchek 等，Molecular Pharmacology 38， 604-609(1 990)之方法，根據[3h]-DOB結合分析定其對 5HT2A受體之結合力〇 受測物之外丨値（pki=.丨0 g 1 〇 κ i)係已知者a K i値定義如 下式： IC5〇

Ki=--- [L] 1+ -

KD 其中IC 50的値爲5 0%的與受體結合之配位子被取代時受測 化合物毫微莫耳濃度。[L]爲配位予濃度而KD値爲配位予 - _ _____ ___-13-_ 本紙張尺度適用巾關家料（CNS )从胁（21()><297公着) ^ ,.¾訂 線、 (請先閲讀背面之注意事一?o^寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ' A 7 -^03738--- 五、發明説明（η ) 解離常數。 因而此決定之根據本發明的某些化合物之活性可由下表 清楚查知：

Test Method a b c .1 6.45 8.26 7.03 .2 6.47 8.57 7.31 3 5.38 8.32 6.64 4 5.58 8.65 7.43 5 6.20 7.90 6.72 6 5.74 8.33 7.31 7 5.61 7.73 6.44 8 5.17 7.13 6.08 9 5.37 5.80 4.80 10 5.78 8.32 7.30 11 5.75 7.51 6.58 12 5.91 7.72 6.85 13 5.92 8.38 7.31 14 5.63 6.70 5.81 15 5.89 8.28 7.09 16 6.70 8.94 7.60 17 7.40 6.68 18 6.00 8.48 7.31 _-u- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----;---^---批衣------1T------序 (請先閲讀背面之注意事\^^寫本頁) - 五、奁明説明（l2 ) 4 == 6: 8 9 1 (l· 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 12 (RS)_2-(7-甲氧基-1)4.二 -卜f基-乙胺反丁烯二酸鹽（1 :丨） 基） (S)-2-(7-甲氧基 _K4_ 二 虱-印幵[2，1 -c]吡唑-其、 1-肀基-乙胺反丁稀二酸蚤（1:1) ' )· (S)-2-(4,4,7-三甲基u 4_ _ »’ 一氧-印并 基）·卜甲基-乙胺反丁烯二酸里π : ” ' (S)-2-(7·甲氧基-4,4-二甲基 a 咄唑-1-基甲基-乙胺反丁接 氫-印幷^，1·。] τ玄G胺反丁缔二酸鹽 0^)-2-(4,4,7-三子基-14__ ) ,甘、，m * ―15·-印开 U，l-C]哒唑 1-基)-卜甲基乙胺反丁烯二酸鹽(1 : ^ ' [2J-C]吡唑-i-基）子基_乙胺 P幷 (Ίη，ί7 甲S 笨 id ^ 丁稀一酸里（1:1) ου〜-(7-甲氧基m碎弁[21ck ) 1-甲基-乙胺反丁烯二酸盪（1 : n •丞）· 甲氧基甲基.1>4-二氣_存幷[2， 唑-.1-基）_1_甲基-乙胺反丁烯二酸盪（1 :丨） (RS)-2-(3’7-二甲氧基山扣二^茚幷队“叫吡唑· 1-基）-1-甲基-乙胺反丁烯二酸鹽（1 : 〇 5) (RS)-m基丄4_二氫·淨弁[2jc],比H' 1-肀基-乙胺反丁烯二酸里（1 : i) (RS)-2-(7-敗-l，4-二氫-莽并q 爷基·乙胺反丁稀二酸逢（1:1) 一 (RS)-2-(7-氟-4,4-二甲基-1’4-二氣.莽幷[2 ι 叫哺 也-l -基）-1-甲基-乙胺反丁埽二酸鹽（1 : 1) -15- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事寫本頁} 裝· 訂 < J A Λ -1 wdirthr-五、發明説明（13) B7 13 ^^口-己氧基…仁二氫-茚弁㈡山叫吡唑小基〕 -.甲基·乙胺反丁埽二酸鹽（〗：i ) 2·(6.甲氧基-4· P 基.1，4·二氩-芬幷[2,1 - c]吡 唑小基)-1-甲基-乙胺反丁烯二酸鹽(1 : υ (RS)-2-(8-甲氧基.4 5·二氬]H笨幷[…丨唑小基 )-1 -甲基-乙腰反丁烯二酸鹽（i :丄） (RS)-2-(8-子氧基_IH_苯幷[g]《唑基）_〗·甲基_ 乙胺反丁烯二酸鹽（1 : 0.5) 17= (R)-2-(7-乙氧基-1>4-二氩·芩幷[21-c]吡唑基）_ 基-乙胺反丁埽二酸里 1 8= (R)__2-(7.乙氧基，4_二氫-茚幷[2J _c]吡唑」_基）· 1-子基-乙胺反丁稀二酸锺 14 1 5 16 陰莖勃起（大白鼠） 經顯示陰莖勃起有賴於5HT2c受體所受刺激（參照 Berendsen & Broekkamp，Eur. J. Pharmacol. 13 5, 179-184(1987) 〇 陰莖勃起次數係在施用受測物后4 5分鐘内決定《 ED 5〇係 指可導致這些勃起數增5 0%的劑量 ί ^ 姑衣-------玎------终 (請先閱讀背面之注意事^^寫本頁) 經濟部中央揉隼扃貝工消费合作社印製 實例號碼 ed50(毫克/公斤），皮下 1 0.32皮下/ 3.2 口服 2 〇 . 3 2皮下/1 . 4 口服 1 3 0.5皮下/2.7 口服 18 0.7皮下/ 2.3 口服 -16- 本紙張度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐〉 經濟部中央標準局貝工消费合作社印«. A7 —----- 五、發明説明（14) 式I化合物及式I化合物之蜃藥可接受的酸加成鹽可做藥 物使用，例如做爲醫藥製劑型式°該醫藥製劑可經口服施 用，例如錠劑、包覆的錠劑、糖衣錠、硬及軟明膠膠囊' 溶液、乳化液或懸浮液型式。然而，亦可經直腸施用，例 如以栓劑型式，非經腸施用，例如以注射溶液型式或鼻腔 内施用〇 生產醫藥製劑時，吾人可將式1化合榦及式I化合物之醫 藥可接受之酸加成鹽輿醫藥上惰性之無機或有機載體一起 加工。可使用乳糖、玉米激粉或其衍生物、滑石粉、硬脂 酸或其孃及類似物例如，做爲錠劑、塗覆的錠劑、糖衣錠 及硬輿軟明膠膠囊之載體。軟明膠膠囊之適當載體爲例如 蔬菜油、蠟、脂肪、半固體及液態多元醇與類似者。然而 ，依有效成份之特性而定在軟明膠膠囊之情形通常不需要 載體。生產溶液與糖漿之適當載體爲例如，水、多元醇、 才油、蔬菜油、及類似者。栓劑之適當載體爲例如天然或 硬化油、殲、脂肪、半液體或液體多元醇及類似者。 該醫藥製劑甚且可含有防腐劑、溶解劑'安定劑、溼潤 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增味劑、用以改變參透壓 的鹽、緩衝劑、塗覆劑或抗氧化劑《他們甚且亦可含有其 他具治療價値的物質》 含有式I化合物或其醫藥可接受的酸加成鹽及治療上惰性 的載链之藥物亦爲本發明之目擦，其製法亦同，后者包括 將一或多種式I化合輪與/或其醫藥可接受之酸加成鹽與— 或多種治療上惰性的载體共同製成蓋倫製劑的施用型式a ____-17- 本紙張尺度適用t關家樣準（CNS ) A4*ys· ( 21GX297公釐） ----Ί---^---^------1T------線， ·-- (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 正 修 *·曰 0715 841¾ 第中“ 專 戢 5 2 利 頁 請年 申87

Γ C

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 立嘴縣明 根據本發明通式！之化合物及其醫藥可接受之酸加成鹽可 $以治療或預防中樞神經系統疾病諸如憂鬱、兩極細胞病 變H、睡眠與性功能障石疑、精神病、精神分裂症、偏 頭2及其他與腦源性頭痛或不同的疼痛有關的病情、人格 /、系或強迫性行爲、社交恐懼症或恐慌症、腦器質性障 礙兒精神疾病、侵略性行爲、與年齡有關的記憶疾病 及行爲疾病、藥瘾、肥胖症、貪食症等等，因創傷、腦中 風、神經退化性疾病等等造成的神經系統損害、心血管疾 病，諸如高血壓、血栓、腦中風等等，以及腸胃道疾病， 諸如腸胃道蠕動之機動障礙以及相對地，生產對應的藥 物。施用劑量可在廣泛的限制範圍中做變化，而且當然將 可視每個特定情形視個別需要做調整。口服情形中，劑量 弟&圍爲約0 . 〇 1毫克-約5 〇 〇毫克/天之通式I的化合物或相當 里之其醫藥可接受的酸加成鹽，但在經指示情形下亦可超 過上限。 下列實例可更詳細説明本發明。然而，其絕非用以限制 本發明之範疇，所有給予之溫度皆爲攝氏溫度。 實例1 a)將溶於60毫升無水甲苯之095克（5毫莫耳）2 -羥基亞 甲基-6-甲氧基-1-氫化茚酮，〇55克（6毫莫耳）（rs)-1-肼 基_2_丙醇及60毫克對-甲苯磺酸的溶液於水分離器上加熱2 小時’眞空濃縮后，將反應混合物經;5夕膠管柱色析法純化 (乙酸乙酯/乙烷4: 1)。可得黃色油狀之〇. 9克（74%) (RS) -18· 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X297公釐） ¾— (請先閱讀背面之注意事項再 ^寫本頁) 、-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Δ 7 ^iG：V38 ^03738 B7 五、發明説明（ie ) -1-(7 -甲氧基-1,4 -二氫芬幷[2, l-c]i»比嗤-1-基）-丙-2-醇 ，其係直接用於下一反應。 b)將0.6毫升（7.4毫莫耳）氯化〒烷續醯逐滴攪拌下加入 冷卻至0°C之0.9克（3_7毫莫耳）（RS)-l-(7-f氧基·1，4 -二 氫-茚并[2，l-c]吡喳-1-基）-丙-2-醇及2毫升（14_8毫莫耳） 三乙胺之40毫升的二氣f烷溶液，並將該混合物於該溫度 下再攪拌1 · 5小時。其后，以1 0 〇毫升二氣甲烷稀釋該混合 物，每次以50毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次並以50毫升二 氣甲烷萃取總合的水層一次，以50毫升飽和氯化鈉溶液洗 總合的有機層，經硫酸鎂脱水並於眞空下蒸發》溶所得黃 色油於40毫升無水二甲基甲醯胺，以0.48克疊氮化鈉（7.4 毫莫耳）處理之並在攪拌下加熱反應混合物至70 °C，經15 小時。冷卻后，倒該溶液入8 0毫升半飽和氣化鈉溶液並每 次以80毫升乙醚萃取兩次。總合的有機層經8〇毫升水洗一 次及8 0毫升飽和氯化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱水，並於 眞空濃縮溶液，將所得棕色油經矽膠管柱色析法純化（乙酸 乙酿/甲笨1 :1 +) °可得0.8 7克（8 7 % +)淡黃色油之（R s ) -1 . (2 -疊氮基-丙基）-7 -甲氧基-1，4 -二氫-昂并[2,1-c]?比峰β <〇將溶於50毫升無水乙醇之0.85克（3.2毫莫耳）（11.8)-1-(2 -疊氮基-丙基）-7 -甲氧基-1，4 -二氫-茚幷[2，1 _ c ]?比唑經 8 5毫克氧化鉑氫化2小時〇其后濾除催化劑，經乙醇溼潤 ，並在眞空中去除溶劑。溶所得之無色油於7〇毫升無水乙 醚，過濾並在攪拌下以371毫克（3.2毫莫耳）反丁婦二酸之 10毫升甲醇溶液處理之，於室溫下攪拌該混合物15小時並 -19- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Α4規格（210X297公釐） - - (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 、-° 第841〇7125號專利申請案 書修正頁(87年8月）

A7 B7 發明説明（17) ^其后濾㈣色結晶°可得G.9克 基二氫·料.小比嗅小基）]_甲基_乙胺反 —鉍鹽（1 : 1 )熔點爲1 8 2 °C。 實例2 a) 將溶於100毫升無水甲苯之丨5克（7 9毫莫耳）2_羥基 亞曱基-6-甲氧基_1_苯幷丙酮，〇78克（86毫莫耳）（r)_ 1-肼基-2-丙醇及1〇0毫克對_甲苯磺酸溶液於水分離器上加 1.5 時，具么▲縮，后將該反應混合物經珍膠之管柱色 析法純化（乙酸乙酯/乙烷4 :丨）。可得黃色固體之丨3克 (6 8%)(R)_ 1_(7_ 甲氧基_14_ 二氫_ 茚并[2, i c]吡唑•基） 丙-2 -醇其係直接用於下一反應。 b) 將0.85毫升（10,7毫莫耳）氯化甲烷磺醯逐滴攪拌下加 入冷卻至0°C之1.3克（5 .3毫莫耳甲氧基_14_ 二氫-茚幷[2,1-c]吡唑-1-基）-丙-2-醇及3.05毫升（21.4毫 莫耳）三乙胺之5 0毫升二氣甲烷溶液並再將該混合物於該溫 度下携拌1 . 5小時。其后，以1 5 0毫升二氣甲烷稀釋該反應 混合物’每次以7 0毫升飽和破酸氫鈉溶液洗兩次並以7 〇毫 升二氯甲抗萃取總合的水層一次。總合的有機層經7 〇毫升 飽和氯化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱水並於眞空下蒸發。 溶所得之黃色油於40毫升無水二曱基甲醯胺，以0.83克 (1 2.5毫莫耳）疊氮化鈉處理過並於攪拌下加熱反應混合物 至7 0 ° ，經1 5小時，冷卻后，倒混合物至1 0 0毫升半飽和 的氣化鈉溶液並每次以1 〇 〇毫升乙醚萃取兩次。總合的有 -20- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------—^------1T------旅 f請先閲讀背面之注意事項再^寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

J73R 403738 A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（18 ) 機層以1 〇 〇毫升水洗一次及10 0毫升飽和氣化鈉溶液洗一次 ，經硫酸鎂脱水’並於眞空濃縮溶液。將所得棕色油經梦 膠之管柱色析法純化（乙酸乙醋/甲笨丨：1)。可得淡黃色油 之1.3克（90〇/0)(S)-l-(2-晏氮基-丙基）-7.甲氧基_14_二 氫-茚并[2，l-c]毗唑。 c)將溶於50毫升之無水乙醇的1.3克（4.8毫莫耳）（S)-1-(2 -晏氮基丙基）-7_甲私基一氯-碎弁[2，l-c]i•比沒溶 液經1 3 0毫克氧化鉑氫化2小時·>其后，濾除催化劑，以乙 醇澗溼並於眞空去除溶劑a溶所得無色油於80毫升無水乙 醚，過濾並在攪拌下以560毫克（4.8毫莫耳）之反丁烯二酸 的1 0毫升甲醇溶液處理〇於室溫下攪拌混合物4小時並於 其后滤出白色結晶。可得1·4克（81%)5(8)-2-(7-〒氧基. 1，4 -二氫-茚幷[2，1 - c ]吡唑-1 -基）-1 -甲基乙胺反丁烯二酸 鹽（1 : 1 >熔點 1 8 0 ° 。 實例3 a) 將溶於50毫升無水甲笨之0.7克（3 ·5毫莫耳）2-羥基亞 甲基- 3,3,6-三甲基-1-苯幷丙鲷，0.37克（4_1毫莫耳） (R)-l -肼基·2·丙醇及50毫克之對-甲烷磺酸的溶液於水分 離器上加熱2小時。眞空濃縮后，經矽膠之管柱色析法純化 反應混合物（乙酸乙酯）。可得0.8克（89%)黃色法之 (4,4,7-三 f 基-1，4_ 二氫-茚幷 I2，l-cj吡唑-1-基）-丙·2· 醇，其係直接用於下一反應。 b) 將0.5毫升（6.24毫莫耳）氣化甲烷磺醯逐滴攪拌下加入 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----„---^---装------1T------終 - I (請先閲讀背面之注意寫本I ) 經濟部中央橾準局男工消费合作社印製 A7 _Ji〇1738___b7 ___ 五、發明説明（19) 冷卻至0°之0.8克（3.1毫莫耳）（R)-1_(4,4,7-三甲基-1，4 -二氫·昂幷[2，i-c]u比咬-1-基）丙-2-醇及1.75毫升 (1 2 · 5毫莫耳）三乙胺之5 0毫升二氯甲烷溶液並再將該混合 物於該溫度下攪拌1 . 5小時》其后，以1 5 0毫升二氣甲烷稀 釋該溶液，每次以7 0毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次並以7 0 毫升二氣T烷萃取總合的水層一次。總合的有機層則以70 毫升飽和氣化鈉溶液洗之，經硫酸鎂脱水，並眞空蒸發。 溶所得黃色油於40毫升無水二甲基甲醯胺，以0.41克（6.3 毫莫耳）疊氮化鈉處理並於攪拌下加熱反應物至70。經15 小時。冷卻后，倒溶液入1 〇〇毫升半飽和的氣化鈉溶液並 每次以100毫升乙醚萃取兩次。總合的有機層以1〇〇毫升水 洗一次及1 0 0毫升飽和氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱水 並於眞空濃縮溶液。經矽膠之管柱色析法純化所得的棕色 油（乙酸乙酯/甲苯1 :1)。可得〇 7克（so%)之淡黃色油的 (S)-l-(2-疊氮基-丙基）-4,4,7-三甲基- l，4-二氫-茚幷 [2，1 - c ] »比峻。 c)將溶於50毫升無水甲醇之〇.7克（2·5毫莫耳_(2_ 疊氮基·丙基）_4,4,7·三甲基-1，4_二氫-茚并[2，i_c]吡唑 溶液經7 0毫克氧化銘氣化2小時其后，遽除催化劑，以 乙醇潤溼並於眞空去除溶劑。溶所得的無色油於7 〇毫升無 水乙醚，過濾並於攪拌下以29〇毫克（2.5毫莫耳）反丁歸二 酸之5毫升甲醇溶液處理。於室溫下攪拌反應混合物4小時 並於其后滤出白色結晶。可得〇_5克（54%)(8)-2-(4,4,7- 三f基-1，4 -二氫筇幷[2，1 _ c ] ”比唑·丨_基）_丨·甲基_乙胺反 -----；—_---¢-------IX------斧 - I , (請先閱讀背面之注意事寫本頁)

經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 403738_B7___ 五、發明説明（别） 丁烯二酸鹽（1:1)，熔點158。。 實例4 a) 將溶於100毫升無水甲苯之丨.5克（6.8毫莫耳）2-羥基-亞甲基- 6-f氧基-3,3-二甲基-1-苯并丙鲷，0.74克（8.2 毫莫耳）（P〇-卜肼基-2 -丙醇與1 00毫克對·甲笨磺酸溶液於 水分離器上加熱I·5小時。眞空濃縮后，經矽膠之管柱色析 法純化反應混合物（乙酸乙酯/己烷4 ; 1 )。可得1.4 1克 (76?/〇)黄色油之（R).l-(7-甲氧基-4,4-二甲基-1,4-二氫- 茚幷[2,1-c]吡唑-1-基）-丙-2-醇，其係直接用於下一反應 ·> b) 將0.8毫升（丨0.2毫莫耳）氯化甲烷磺醢逐滴攪拌下加入 冷卻至0°之1.41克（5.2毫莫耳）（R)-1-(7 - f氧基-4,4-二 甲基-1,4-二氫-荜幷[2,1-c】吡唑-1-基）-丙-2-醇及2.9毫 升（2 ϋ·4毫莫耳）三乙胺之50毫升二氣f烷溶液並再將該混 合物於該溫度下攪拌1 5小時。其后，以1 5 0毫升二氣f烷 稀釋該反應混合物，每次以70毫升飽和碳__氫鈉溶液洗兩 次，並以70毫升二氣甲抗萃取總合的水層一次《總合的有 機層以7 0毫升飽和氣化鈉溶液洗過，經硫酸鎂脱水並於眞 空蒸發β溶所得黃色油於40毫升無水二甲基甲酿胺，以 0.76克（11·4毫莫耳）疊氮化鈉處理並於攪拌下加熱反應混 合物至7 0u ’經1 5小時》冷卻后，倒溶液入丨〇 〇毫升半飽 和氣化鈉溶液並每次以100毫升乙醚萃取兩次〇總合有機 層以1 0 0毫升水洗一次並經1 〇 〇毫升飽和氯化鈉溶液洗一次 ___-23- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（210X297公着） 」 -j 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 403738 b7 五、發明説明（21 ) ’經硫酸鎂脱水並於眞空濃縮溶液β經碎膠管柱色析法纯 化所得棕色油（乙酸乙酯/甲苯1:1)。可得J 38克（89%)黄 色油·之（S )-丨-(2 -疊氮-丙基）_ 7 -甲氧基-4，4 -二甲基-1，4 -二氫-莽幷[2，l-c]p比峻。 c)將溶於50毫升無水乙醇之〗38克㈠6毫莫耳）（s)_卜 (2-疊氮基-丙基）_7.甲氧基_4,4_二甲基_j，4_二氳砟并 |_2，l-cj«經14〇毫克氧化鉑氫5,』、時β其后，濾除 催化劑’經乙醇溼潤於眞空去除溶劑β溶所得無色油於8 〇 毫升無水乙醚，過濾並於攪拌下經534毫克（46毫莫耳）反 丁烯二酸之10毫升甲醇的溶液處理，室溫下攬拌混合物 小時並於其后濾出白色結晶。可得i 23克(69〇/o)(s)_2_(7_ 甲氧基- 4,4-二f基-i，4-二氫茚幷[2，1-c]p比唑-1-基）.i-甲基-乙胺反丁烯二酸鹽（1:1)，熔點：“0-162。。 實例5 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 a) 將溶於1〇〇毫升無水甲苯之15克（7.4毫莫耳）2-羥基-亞T基-3,3,6_三甲基，l_苯幷丙酮，o.55克（6.1毫莫耳 )(RS)-1 -肼基-2 -丙醇及1〇〇毫克對-甲苯磺酸溶液於水分 離器上加上2小時。眞空濃縮后，經矽膠之管柱色析法純化 反應混合物（乙酸乙酯/己烷4 :丨）β可得〗.6克（84〇/〇)黃色 点之（RS)-l-(4,4,7-三甲基·ι，4-二氩-莽并[2，l-c]i»比唆· 1 -基）-丙-2 -醇，其係直接用於下一反應、 b) 將1毫升（12,5毫莫耳）氣化甲烷磺醯逐滴攪拌下加入冷 卻至〇°之1.6克（6.2毫莫耳）（RS)-1 -(4,4,7-三甲基-1，4- _______ -24- 本紙張从適财U®家鱗（CNS) A4^ (21Qx297公着） '' 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 ' A7 403738 B7 五、發明説明（22) 二氳-薛幷[2,卜c]吡唑-1-基）-丙-2-醇及3.5毫升（25毫莫 耳）三乙胺之6 0毫升二氯甲烷溶液並再將該混合物於該溫度 下攪拌1 . 5小時〇其后，以1 5 0毫升二氣甲烷稀釋該反應混 合物，每次以7 0毫升飽和破酸氩納溶液洗兩次並以7 0毫升 二氣甲烷萃取總合水層一次。總合有機層經7〇毫升飽和氟 化鈉溶液洗過，經硫酸鎂脱水並於眞空行蒸發。溶所得黃 色油於6 0毫升無水二甲基甲醯胺，經〇 . 8 1克（1 2.5毫莫耳） 疊氮化鈉處理並於攪拌下加熱反應混合物至7(Γ ，經15小 時°冷卻后，倒溶液入100毫升半飽和氣化鈉溶液並每次 以1 0 0毫升乙酸萃取兩次。總合有機層經1 〇 〇毫升水洗一次 ，1 0 0毫升飽和氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱水並於眞 空濃縮溶液。經碎膠之管柱色析法純化所得黃色油（乙酸乙 酯/甲笨1:1)。可得1.1克（63%)淡黃色油之（RShbp-疊 氮基-丙基）-4,4,7-三f基-I，4-二氫·茚幷l21.c〗吡崚。 c)將溶於60毫升無水乙醇之1 .1克（3.9毫莫耳）（RS)-1-(2 -晏氮基-丙基）-4,4,7 -三甲基-1，4 -二氫-茚幷[2,1-c]?比 岭經1 1 0毫克氧化鉑氫化3小時〇其后，濾除催化劑，經乙 醇潤溼並於眞空去除溶劑。溶所得無色油於15()毫升無水 乙瞇’過濾並在攪拌下以453毫克（3.9毫莫耳）反丁烯二酸 鹽之1 0毫升甲醇的溶液處理。室溫下攪拌混合物4小時並 於其后濾出白色結晶。可得1克（6 9 %)( p-s ) - 2 - (4，4，7 -三 〒基- I，4·二氫茚幷毗唑4-基•肀基-乙胺反丁 烯二酸盪（1:1)，落點：167。。 ---------；---装------1T------序 m (請先閱讀背面之注意事寫本頁) -25- A7 B7 高V38 五、發明説明（23 實例6 a) 將溶於100毫升無水甲苯之1 .5克（6.8毫莫耳）2-羥基 亞甲基-6-甲氧基-3,3 -二甲基-1-笨幷丙酮，0.74克（8.2 毫莫耳）（RS)-1-肼基-2-丙醇及1〇〇毫克對-甲苯磺酸溶液 於水分離器上加熱2小時。眞空濃縮后，經矽膠之管拄色析 法純化反應混合物（乙酸乙酯/已烷4: 1 )。可得1 .4克（75%) 黃色油之（RS)-l -(7-甲氧基-4,4-二甲基-1，4-二氫-茚幷 [2，l-c]i»比吐-1-基）-丙-2-醇，其係直接用於下一反應。 b) 將0.8毫升（10.2毫莫耳）氣化f烷磺醢逐滴攪拌下加入 冷卻至0°之1.4克（5.1毫莫耳）（RS)-1-(7-甲氧基-4，4·二 甲基-1，4 -二氫-茚幷[2，1 - c ] *比唑-1 -基）_丙· 2 -醇及2.9毫 升（20.4毫莫耳）三乙胺之50毫升二氣f烷溶液並再將該混 合輪於該溫度下攪拌1.5小時〇其后，以15〇毫升二氣甲烷 稀釋該反應混合物，每次以7 〇毫升飽和竣酸氫鈉溶液洗兩 次並以7 0毫升二氣甲烷萃取總合水層一次。總合有機層經 7 〇毫升飽和氣化鈉溶液洗過’經硫酸鎂脱水並於眞空行蒸 發。溶所得黃色油於40毫升無水二甲基甲醯胺，經〇66克 (1 0 · 2毫莫耳〉番氮化納處理並於搜拌下加熱反應混合物至 7 0。 ’經1 5小時*冷卻后’倒溶液入丨〇 〇毫升半飽和氣化 鈉溶液並每次以1 〇 〇毫升乙醚萃取兩次。總合有機層經丨〇 〇 毫升水洗一次，1 〇 〇毫升飽和氣化鈉溶液洗一次，經硫酸 鎮脱水並於眞空濃縮溶液。經矽膠之管柱色析法純化所得 棕色油（乙酸乙酯/甲苯1 : 1)。可得1〇 3克（68%)黃色油之 (RS)-1-(2-疊氮基-丙基）-7-甲氧基_4,4-二甲基-14_二氧 I----.---^---^------1T------乎 ·. (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -26- 五、發明説明（24) 403738 A7 B7 •薛并[2，1 · C ] P出唑〇 C)將溶於5G毫升無水乙醇之U3抓5毫莫耳伽）]· 丙基）-7-f氧基_4,4.二？基_14二氫；并[2山 她〇〇毫克氧化銘氣化丨.5小時。其后，遽除催化劑，經 乙醇潤溼亚於眞空去除溶劑。溶所得無色油於⑽毫升灰水 乙謎，過隸㈣拌下叫㈣克（3 5毫莫耳）反丁稀二酸 里（15毫升T醇的溶液處理。室溫下㈣混合物。小時並 於其后濾出白色結晶β可得〇 72克（53〇/〇)(rs)2(7〒氧 基-4,4·二甲基-κ二氯茚幷[21c]吡唑·1 •基甲基· 乙胺反丁烯二酸鹽（1:1)，熔點178-180。。 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 裝 經濟部中央裙準局貝工消費合作社印製 實例7 a)將溶於50毫升無水甲苯之051克（27毫莫耳）2_羥基 亞甲基-6-甲氧基-i_苯并丙酮，〇 29克（3 2毫莫耳）（s)卜 肼基-2 -丙醇及50毫克對·甲苯磺酸溶液於水分離器上加熱 2小時。眞空濃縮后，經矽膠之管柱色析法純化反應混合輪 (乙酸乙酯）。可得0.6克（92%)黃色固髏之:（s)-l_(7· τ氧 基-1,4-二氩-茚幷[2,1-c]?比吃-1-基）丙-2-醇，其係直接 用於下一反應。 h)將〇 . 4毫升（4，92毫莫耳）氯化f烷磺醯逐滴攪拌下加入 冷卻至0°之0.0克（2.46毫莫耳）（S)-l-(7 -甲氧基-L4•二 氫-茚幷[2，1 - c】吡唑-1 -基）-丙-2 -醇及1.4毫升（9 · 8 4毫莫 耳）三乙胺之60毫升二氟f烷溶液並再將該混合物於該溫度 下攪拌1.5小時。其后，以100毫升二氣甲烷稀釋該混合物 -27- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 線·- 403738 at _______B7_____ 五、發明説明（25 ) 並每次以50毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次並以50毫升二氣 甲乾萃取總合水層一次。總合有機層經5 0毫升飽和氣化朝 溶液洗過，經硫酸鎂脱水並於眞空行蒸發》溶所得棕色油 於40毫升無水二甲基f醯胺，以〇32克（4.92毫莫耳）叠氮 化鈉處理並經攪拌加熱反應混合物至g 〇。，經1 5小時。冷 卻后’倒溶液8 0毫升半飽和氣化鈉溶液並每次以8 〇毫升乙 醚萃取兩次β總合有機層經8 0毫升水洗一次，8 0毫升飽和 氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂乾燥並於眞空濃縮溶液。經 矽膠之管柱色析法純化所得棕色油(乙酸乙酯/甲笨1 : 1 ) d 可得0.5克（75%)黃色油之（r)·! - (2-疊氮基-丙基）-7 -甲氧 基-丨，4 -二氧-莽并[2,丨- c]»比吐〇 c)將溶於5 0毫升無水乙醇之〇 5克（丨8 5毫莫耳）（民）· i _ (2_要氮基-丙基卜7 -甲氧基·1，心二氫_辟幷[2,丨_。]吡唑經 5 0毫克氧化鉑氳化2小時。其后，濾除催化劑經乙醇潤溼 ，並於眞空去除溶劑。溶所得無色油於7〇毫升無水乙韃， 過濾並在攪拌下以21 5毫克（i.S5毫莫耳）反丁烯二酸鹽之5 毫升甲醇的溶液處理。室溫下攪拌該混合物15小時並於其 后濾出白色結晶。可得〇 5 5克（8 3 %) (R_) - 2 - (7 -甲氧基_ 1，4-二氫茚幷[2，〗-<：]吡唑_1-基）_1_〒基_乙胺反丁烯二酸 Μ (1 :1 )，熔點 1 S 0 ° 。

實例S a)將溶於70毫升無水γ苯之〇 9克（4 41毫莫耳）2•乙醯 基-6-甲氧基-卜笨幷丙酮，〇.51克（5 7 3毫莫耳）（rs)i·

H (請先閲讀背面之注意事^^寫本頁) n^i m —SI. · 裝· 訂 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -28- 經濟部中央捸準局員工消費合作社印裝 403738 五、發明説明（26) 肼基-2·丙醇及70毫克對-甲苯磺酸溶液於水分離器上加熱 2小時。眞空濃縮后，經殄膠的管拄色析法純化反應混合物 (乙酸6酯）。可得丨· 1克（96〇/〇)黃色固體之（RS)-丨- (7 -甲氧 基- 3- f基-1，4 - 一氣-昂并[2，l-c]p比峻-1-基）-丙-2-醇， 其係直接用於下一反應。 b) 將0.7毫升（8.52毫莫耳）氯化f烷磺醯逐滴攪拌下加入 冷卻至0°之1.1克（4.26毫莫耳）（S)-1-(7-甲氧基-3-甲基 -1，4 -二氫-茆幷[2，l-c]吡唑-1-基）-丙-2-醇及2.4毫升（17 毫莫耳）三乙胺之60毫升二氣甲烷溶液並將該溶液於該溫度 下再攪拌1 · 5小時。其后，以1 3 0毫升二氣甲烷稀釋該反應 混合物並每次以6 0毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，並以5 〇 毫升二氯甲烷萃取總合水層一次》總合有機層經70毫升飽 和氣化鈉溶液洗過，經硫酸鎂脱水並於眞空蒸發。溶所得 棕色油於60毫升無水二f基f醯胺，經0.55克（8.46毫莫 耳）疊氮化鈉處理，並經攪拌加熱反應混合物至8 0。，經 1 5小時〇冷卻后，倒溶液入8〇毫升半飽和氣化鈉溶液並每 次以8 0毫升乙靆萃取兩次。總合有機層以8 〇毫升水洗一次 ，8 0毫升飽和氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱水，並於眞 空濃縮溶液。經碎膠的管柱色析法純化所得棕色油（乙酸乙 酯/'f苯1:1)。可得1克（83%)深棕色油之（RS)-1-(2-疊氮 -丙基）-7 -〒氧基-3 -〒基-1,4 -二氫-莽并[2, l-c]p比崎。 c) 將溶於60毫升無水6稃之1 .1克（3,88毫莫耳krs)-!-(2-疊氩基-丙墓）-7 -甲氧基-3 -甲基-1,4-二氳-茚弁[2,1-c] 吡崚經1 1 0毫克氧化鉑氫化2小時。其后，濾除催化劑，經 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -----:---^---^------1Τ------终 秦 . (請先閱讀背面之注意事\3^„^寫本頁) 經濟部中央標準局員工消资合作杜印裝 第841〇7125號專利申請案 4中修正頁(醉8⑴ B7 — 五；明： 乙醇潤溼並於眞空去除溶劑。溶所得無色油於ΐ2〇毫升無水 乙醚，過濾並於攪拌下以450毫克（388毫莫耳）反丁烯二 酸15¾升甲醇的溶液處理，室溫下攪拌混合物15小時並於 其后濾出白色結晶。可得丨.2克（83%)(RS)_2_(7_甲氧基_ 3 -甲基-1,4-二氫茚幷[2, by吡唑_丨_基）_丨_甲基乙胺反丁 烯二酸鹽（1 : 1 )，熔點1 8 4。。 實例9 a) 將落於150毫升無水甲苯之454克（2〇6毫莫耳）2_甲 氧基-羰基-6-甲氧基-i_苯幷丙酮，23克（255毫莫 耳）（RS)-1-肼基_2_丙醇及15〇毫克對-甲苯磺酸溶液於水 分離器上加熱4小時。眞空濃縮后，溶反應混合物於乙醇並 爐除分離出的固體。濃縮濾液並經矽膠之管柱色析法純化 (二氣甲烷/曱醇9:1)。可得2_44克（46%)棕色油之（1^)_ 1 _ ( 7 ·甲氧基_ 1，4 -二氫-莽幷[2 , 1 - c ]吡唑-3 -酮-1 -基）-丙_ 2 -醇’其係直接用於下一反應。 b) 揽拌下將〇_79克（18.8毫莫耳）疊氮甲燒之56毫升的無 水乙醚溶液加至含2.44克（9.37毫莫耳）之（1^)-1-(7-甲氧 基_1，4_二氫茚幷[2，l-c]峨唑-3-酮-1-基）-丙-2-醇的80毫 升典水乙醚及5 0毫升無水甲醇溶液中。室溫下攪拌該混合 物1 5小時。其后且眞空濃縮。可得2.0 8克（8 1 % )棕色固體 之（RS)-l-(3,7·二甲氧基-1，4 -二氫-茚并[2，l-c]吡唑-1-基）-丙-2 -醇，其係直接用於下一反應。。 c) 將1.21毫升（15.2毫莫耳）氣化甲烷磺醯逐滴攪拌下加 -30- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2!ΟΧ297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 A7 B7 403738 五、發明説明（20 入冷卻至(Γ之2.08克（7·6毫莫耳）（RS)-1 - (3,7-二f氧基 -1，4-二氫-莽并[2，l-c]i»比咬-i-基）丙-2-醇及4.3毫升 (3 0.4毫莫耳）三乙胺之60毫升二氣甲烷溶灰益將該溶液於該 溫度下再攪拌1 . 5小時》其后，以1 5 0毫升二氣甲烷稀釋該 反應混合物’並每次以110毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次 並以7 0毫升二氣甲烷萃取總合水層一次α總合有機層以 1 0 0毫升飽和氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱水並於眞空 蒸發。溶所得棕色油於50毫升無水二甲基甲醯胺，經1克 (15,4毫莫耳）疊氮化鈉處理並於攪拌下加熱反應混合物至 7 0° ，經2 0小時。冷卻后，倒溶液入8 0毫升半飽和氯化鈉 溶液並每次以80毫升乙醚萃取丙次。總合有機層經80毫升 水洗一次，1 0 〇毫升飽和氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱 水並於眞空濃縮溶液》經矽膠的管柱色析法純化所得棕色 油（乙酸乙酯/甲笨1 : 1 )。可得1 · 1 1克（49%)棕色油之 (RS)-l-(2 -疊氮基·丙基）-3,7-二甲氧基- ΐ，4·二氫茚幷 [2，1 - c】比嗅。 d)將溶於6 0毫升無水乙醇之1 · 1 1克（3 7 1毫莫耳) _ 1-(2 -晏氮基-丙基）-3,7 -二T氧基-1，4 -二氫茚幷[2, i-c] ί比吐經1 1 0毫克氧化鉑氫化1 . 5小時。其后濾除催化劑，經 乙醇潤溼並於眞空去除溶劑。溶所得無色油於5〇毫升無水 乙醚’過濾並於攪拌下以43〇毫克（3·71毫莫耳）反丁歸二 酸之5毫升Τ醇的溶液處理。室溫下攪拌混合物15小時並 於其后濾出灰色結晶。可得0.56克（46%)(s)-2-(3,7-二甲 -31- 衣纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） ------^------1T------序 (请先閱讀背而之注意事^^寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 403738 經濟部中央梂準局貝工消免合作社印装 五、發明説明（29 ) 氧I-1，4·二氫茚幷I2,l-Cj吡唑-1•基-肀基-乙胺反丁 烯二酸鹽（1:1)，熔點209。。 實例1 0 a) 將溶於i00毫升無水τ苯之1.4克（8.〇4毫莫耳）2 -羥基 -亞甲基·6-甲基-1-苯幷丙胴，0.87克（9.65毫莫耳）（RS)-1 -肼1-2·丙醇及1〇〇毫克對-甲笨磺酸溶液於水分離器上 加熱2小時。眞空濃縮后，經矽膠之管柱色析法純化反應混 合物（乙酸乙酯/己烷4:1) »可得1.7克（93%)黃色油之 (RS)-l-(7·甲基-i，4-二氩-茚弁[2，l-c]吡唑-1-基）-丙-2-醇，其係直接用於下一反應》 b) 將1 . 1 5毫升（丨4.8毫莫耳）氣化甲烷磺醯逐滴攪拌下加 入冷卻至0°C之1.7克（7.45毫莫耳）（RS) -1 - (7 -甲基-1，4-二氩-茚并[2,1-c]吡嗤·卜基）-丙-2-醇及4.12毫升（29.7 毫莫耳）三乙胺之60毫升二氯甲烷溶液，並將該混合物於該 溫度下再攪拌1 .5小時。其后以1 00毫升二氯甲烷稀釋反應 混合物，每次以5 0毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次並以5 0毫 升二氣甲烷萃取總合水層一次》總合有機層經50毫升飽和 氯化鈉溶液洗過，經硫酸鎂脱水及於眞空蒸發。溶所得黃 色油於40毫升無水二甲基f醢胺，經0.96克（丨4.8毫莫耳） 疊氮化鈉處理並經攪拌，加熱反應混合物至7 0 °經1 5小時 。冷卻后，倒該溶液至100毫升半飽和氯化鈉溶液中並每 次以1 0 0毫升乙醚萃取兩次》總合的溶液經8 0毫升水洗一 次與8 0毫升飽和氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂乾燥並於眞 -32- (請先閱讀背面之注意事^^寫本頁) t -*

I 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 403738 五、養明説明（30 ) 空濃縮溶液。經矽膠管柱色析法純化所得棕色油（乙酸乙醋 /甲苯1 :1)。可得1.38克（73〇/〇)淡黃固體之（RS)-i-(2-疊 氮基-丙基）-7 -甲基-1,4 -二氫-辟并[2, 比4，溶點： 70-72° » c)將溶於60毫升無水乙醇之1 .38克（5.45毫莫耳）（RS)· 1- (2 -晏氮基丙基）-7-f基-1，4 -二氮·印弁j_2，l-cj，比吐經 1 4 0毫克氧化鉑氫化2小時。其后，濾除催化劑，經乙醇潤 溼並於眞空中去除溶劑。溶所得無色油於80毫升無水乙醚 ，過濾並於攪拌下以63 3毫克（5.45毫莫耳）反丁烯二酸之 10毫升甲醇的溶液處理〇室溫下攪拌混合物15小時並於其 后濾出白色結晶。可得1 , 6 2克（8 7 %) (R S) - 2 - ( 7 -甲基-1,4-二氫-茚并[2,1-c]吡唑-1-基）-1-甲基-乙胺反丁烯二 酸盥（1 :1)，熔點：205°C。 實例1 1 a) 將溶於100毫升無水甲苯之1.42克（8.0毫莫耳）6-氟- 2- 羥基亞曱基-1-苯幷丙嗣，0.87克（9.65毫莫耳）（RS)-l 肼基-2-丙醇及100毫克對.甲苯磺酸溶液於水分離器上加 熱〗.5小時，眞空濃縮后，經矽膠之管柱色析法純化反應混 合物（乙酸乙酯）。可得1 .5克（81%)黃色固體之（RS)-I - (7-氟-1,4-二氫-茆并[2，l-c]吡唑-1-基）-丙-2-醇，其係直接 用於下一反應》 b) 將1毫升（12.9毫莫耳）氣化甲烷靖'醯逐滴攪拌下加入冷 卻至0°之1 .5克（6.46毫莫耳）（p、S)-l-(7-氟-1，4-二氫-茚 -33- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - ^ 裝 訂 線^ - (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 B7 屬3738-- 五、發明説明（3!) #[2，l-c]毗唑-1-基）-丙-2_醇及3.6毫升（25.8毫莫耳）三 乙胺之6 0毫升二氣甲烷溶液，並再將該混合物於該溫度下 再攪拌丨.5小時β其后，以1 〇〇毫升二氣甲烷稀釋該反應混 合物，每次以5 0毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次並以5 〇毫升 二氣甲烷萃取總合水層一次。總合有機層經5 0毫升飽和氟 化鈉溶液洗過，經硫酸鎂脱水並於眞空蒸發。溶所得黃色 油於5 0毫升無水二甲基甲醯胺，經0.84克（1 2.9毫莫耳）疊 氮化鈉處理並經攪拌加熱反應混合物至9 (Γ ，經5小時， 冷卻后’制該溶液至7 0毫升半飽和的氣化鈉溶液中並每次 以1 0 0毫升乙酸乙酯萃取兩次。總合有機層經8 〇毫升水洗 一次輿8 0毫升飽和氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱水並於 眞空濃縮溶液。經矽膠管柱色析法純化所得棕色油（乙酸乙 酯）。可得1_59克（96%)淡黃色油之疊氮基·丙 某）-7 -氟-1,4 -二氫净弁〖2, Ι-cjp比峻。 c)將溶於50毫升無水乙醇之159克（6.18毫莫耳）（118)-1 - ( 2 -疊氮基-丙基）-7 -氟-1，4 -二氫茚幷[2，1 - c ]哒唑經 1 6 0毫克氧化鉑氫化1 4小時其后，濾除催化劑，經乙醇 鸦歷並於眞空去除溶劑。溶所得無色沽於〗〇 〇毫升無水乙 鍵’過濾並於攪拌下以7 1 7毫克（6 ·丨8毫莫耳）反丁烯二酸 之10毫升f醇之溶液處理。於室溫下攪拌混合物5小時龙 於其后濾除白色結晶〇可得1 68克（78%)(rs)-2-(7-氟-1，4-二氩茚幷〖2，1-叫吡唑-1-基）_1_肀基_乙胺反丁烯二酸 鹽（1 : 1)，熔點：1 68-1 70° 〇 私纸張尺度ϋ用t S ®家標準（CNS ) A4*UM 210X297^5" ---------Γ--^-------、1Τ------ (請先聞讀背面之注意事寫本貢) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印装 -34- A7 B7 ~~~—— 五、發明説明（32) t ^l±2_ a) 將溶於100毫升無水甲苯之14克（68毫莫耳）6_氟-2· 羥基亞f基U -二f基-1 -笨幷丙嗣，〇 7 4克（8 _ 2毫莫耳） (RS)-i-肼基-2.丙醇及1〇〇毫克對· f苯磺酸溶液於水分離 器上加熱2小時。眞空濃縮后，經矽膠之管柱色析法純化反 應混合物（乙酸乙酯）。可得1 .7克（96〇/〇)黃色油之 氟-4,4-二甲基-1，4-二氫 薛幷 [2，i_c]吡唑 _ι· 基）.丙_ 2-醇，其係直接用於下一反應。 b) 將1毫升（13毫莫耳）氣化甲烷磺醯逐滴攪拌下加入冷卻 至0 义1.7克（6.5毫莫耳）（118)-1-(7-氟-4,4-二甲基- 1,4-二氫-茚幷[2,丨-c]吡唑-1-基）丙-2_醇及36毫升（26 毫莫耳）三乙胺之60毫升二氣甲烷，並將該混合物於該温度 下再攪拌1_5小時。其后，以150毫升二氣甲烷稀釋反應混 合物，每次以7ϋ毫升飽和竣酸氫鈉溶液洗兩次並以π毫升 二氣甲烷萃取總合水層一次。總合有機層經70毫升飽和氣 化鈉溶液洗過，經硫酸鎂乾燥並於眞空蒸發》溶所得黃色 油於40毫升無水二甲基甲醢胺，經0.85克（13毫莫耳）鲞氮 化鈉處理並經攪拌加熱反應混合輪至7 0。，經1 5小時。冷 卻后，倒該溶液至丨〇〇毫升半飽和氣化鈉溶液中，並每次 以100毫升乙醚萃取兩次》總合有機層經10〇毫升水洗一次 ，輿1 0 0毫升飽和氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱水並於 眞空濃编》經碎膠管柱色析法純化所得標色油（乙酸乙酯/ 甲苯1:1)。可得166克（9 0%)黃色油之（RS)· 1-(2-疊氮 基_丙基）-7-氣-4，.4-二甲基-1，4-二氣-印并[2，1-<；]'7比咬|> -35- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -----,---Γ--裝---^----訂------線 Μ (請先閲讀背面之注意事項^寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 403Y38五、發明説明（33 ) A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 C)將溶於80毫升無水乙醇之166克（5 82毫莫耳）（RS)· 1- (2_疊氮基-丙基）-7·氟-4,4.二甲基4,4-二氫茚幷 [2,1-c]响咬經16〇毫克氧化鉑氫化丨5小時。其后，濾除 催化劑，經乙醇潤溼並於眞空去除溶劑。溶所得黃色油於 80毫升無水乙醚，過濾並於攪拌下以6?6毫克（5 82毫莫耳） 反丁烯二酸之10毫升甲醇的溶液處理。室溫下攪拌混合物 1 5小時並於其后濾出白色結晶a可得丨8 i克（8 3 %) (Rs) _ 2- (7-氟·4,4-二甲基-1，4-二氫-茚弁[21 _c】吡唑.^基）. 基·乙胺反丁烯二酸盪（1:1)，像點：144-146。。 實例1 3 a) 將溶於100毫升無水甲苯之丨.63克（8毫莫耳）2_羥基_ 亞甲基_6_乙氧基-1·苯幷丙酮，〇87克（965毫莫耳） (HS)-l-肼基-2-丙醇及1〇〇毫克對-甲苯磺酸溶液於水分離 上加熱1小時》眞空濃縮后，經砂膠管柱色析法純化反應混 合物（乙酸乙酯）。可得2克（9 7 〇/〇)-黃色固體之（RS) -1 - (7 -乙 氧基-1，4 -二氳-茚幷[2，1 - c ]哒唑-1 -基）_两_ 2 -醇，其係直 接用於下一反應〇 b) 將1.2毫升（15.5毫莫耳）氣化甲烷磺醯逐滴攪拌下加入 冷卻至0。之2克（7.7毫莫耳乙氧基_丨，4-二氩 -茚幷[2，l_c]吡唑·1-基）-丙-2-醇及4.3毫升（31毫莫耳）三 乙胺之50毫升二氣甲烷並將該混合物於該溫度下再攪拌5〇 分鐘。其后，以130毫升二氣f烷稀釋反應混合物，每次 以7 0毫升飽和破酸氫鈉溶液洗兩次並以7 〇毫升二氣甲烷萃 (請先閲讀背面之注意事項t寫本頁) •裝_ 、π 線 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐 403738 A7 B7 經濟部中央標準局負工消免合作社印製 五、發明説明（34 ) 取總合水層一次。總合有機層經70毫升飽和氣化鈉溶液洗 過，經硫酸鎂脱水並於眞空蒸發。溶所得黃色油於50毫升 無水二f基甲醯胺，經丨克（丨5.5毫莫耳）疊氮化鈉處理並 經攪拌，加熱反應物至70°經15小時。冷卻后，倒該溶液 至80毫升半飽和氣化鈉溶液並每次以100毫升乙醚萃取兩 次。總合有機層經80毫升水洗一次輿80毫升飽和氣化鈉溶 液洗一次，經硫酸鎂脱水，並於眞空濃縮。經矽膠管柱色 析法純化所得棕色油（乙酸乙酯）。可得2 · 0 6克（9 4 %)淡黃 色油之（RS)-l - (2-疊氮基-丙基）-7 -乙氧基-1,4·二氫·茚幷 [2，1 - c ] ?比吐》 <〇將溶於50毫升無水乙醇之2.05克（7.2毫莫耳）（118)-1-(2 -要氮基-丙基）· 7 -乙氧基-1，4 -二氫-茚幷I 2，1 - c比峰經 2 〇 0毫兄氧化始氫化1 · 5小時。其后，遽除催化劑，經乙醇 潤澄並於眞空去除溶劑。溶所得無色沽於i 〇 〇毫升無水乙 链’過濾並於攪拌下以836毫克（7.2毫莫耳）反丁烯二酸之 10毫升甲醇的溶液處理，室溫下攪拌混合物15小時並於其 后濾出白色結晶〇可得2.35克（8 7%)(1^)-2-(7-乙氧基· 1，4-二氫-茚幷[2，1.(：]吡唑.1-基）_1_甲基-乙胺反丁埽二 酸鹽（1 :1 )，熔點：1 9 i。。 實例1 4 a)將溶於1〇〇毫升無水甲苯之14克（736毫莫界）2 -羥基 -亞V基-5·甲氧基.1-苯幷丙酮，0.8克（8.83毫莫耳） (RS) -1 -駢基_ 2 ·丙醇及丨〇 〇毫克對甲苯磺酸溶液於水分離

(請先閲讀背面之注意事^^寫本頁) .装.

、1T A7 B7 403738 五、發明説明（35) 器上加熱1_ 5小時》眞空濃縮后，經矽膠管柱色析法純化反 應混合物（乙酸乙酯/己烷4 : 1 )。可得1 · 7 4克（7 %)黃色淪 之（R S ) _ 1 - (6 -甲氧基丨，4 -二氫-茚幷[2，：! · c ]吡矬-丨·基）_ 丙-2-醇，其係直接用於下—反應β b) 將1，15毫升（14.2毫莫耳）氣化甲烷磺醯逐滴攪拌下加 入冷卻至0°之1.74克（7.1 2毫莫耳f氧基-1，4 -二氫-茚并[2，1 · c ] p比唑-1 基）-丙-2 _醇及3 8 5毫升 (28.5毫莫耳）三乙胺之6〇毫升二氣甲烷並將該混合物輿該 溫度下再攪拌50分鐘》其后，以100毫升二氣甲烷稀釋反 應混合勃’每次以7 0毫升飽和碳酸氳鈉溶液洗兩次並以7 〇 毫升二氯甲烷萃取總合水層一次。總合有機層經7〇毫升飽 和氣化鈉溶液洗過，經硫酸鎂脱水並於眞空蒸發。溶所得 黃色油於40毫升無水二甲基甲醯胺，經〇92克（142毫莫 耳）桑氮化麵處理並經撲拌加熱反應混合物至9 〇。，經5小 時。冷卻后，倒該溶液至80毫升半飽和氣化鈉溶液並每次 以1 0 0毫升乙靆萃取兩次。總合有機層經8 〇毫升水洗一次 ，與80毫升飽和氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱水並於眞 空濃縮溶液》經穸膠管柱色析法純化所得的棕色油（乙酸乙 酯/甲苯丨：1)。可得〗.58克（82%)淡黃色油之（]18)_1_(2· 晏氮基-丙基）-6-T氧基-1，4 -二氫-茚幷[2,l_c]吡唑。 c) 將溶於50毫升無水乙醇之158克（586毫莫耳）（118)-i - (2 ·疊氮基-丙基）-6 -甲氧基-1，4 -二氫-茚幷[2，丨 c ]毗唑 經1 6 ϋ毫克氧化鉑氳化2小時。其后，濾除催化劑，經乙醉 潤澄並於典空去故溶知J。溶所得無色油於g 〇毫升無水乙酿 -38- 良紙張Λ度適用中國國家橾準（CNS〉Α4規格（210X297公廣） ---------；---^------.訂------序 - 垂 (請先閲讀背面之注意事^寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7 W738-- 五、發明説明（部） ，過濾並於攪拌下以680毫克（5.86亳莫耳）反丁烯二酸之 10毫升肀醇的溶液處理。室温下攪拌混合物15+時並於其 后濾出白色結晶。可得1.81克（86%) (rs)-2-(6 -甲氧基_ 1，4-二氫咋幷[2，1 - c]吡唑-1 -基）-1 -甲基乙胺反丁歸二酸 鹽（1:1)，熔點：192-194° 。 實例15 a) 將溶於丨00毫升無水甲苯之丨.63克（7_98毫莫耳）2·經 基-亞甲基-7 - T氧基·卜荅滿明’ 〇 . 8 7克（9.6 5毫莫耳） (R S ) -1 -肼基-2 -丙醇及1 〇 〇毫克對-甲磺酸溶液於水分離器 上加熱1 .5小時〇眞空濃縮后，經矽膠管柱色析法純化反應 混合輪（乙酸乙酯/己烷1:1)。可得1.52克（74%)黃色油之 (RS)-1_(4,5-二氫-8 -甲氧基-1H-苯幷[g]啕唑-1-基）-丙· 2-醇，其係直接用於下一反應。 b) 將0.89毫升（11.8毫莫耳）氯化甲烷磺醯逐滴攪拌下加 入冷卻至(Γ之丨.52克（5.88毫莫耳）（RS)-丨- (4,5-二氫-8-甲氧基-111-苯并[8]4崚-1-基）-丙-2-醇及:3.27毫升（23.5 毫莫耳）三乙胺之6 0毫升二氯甲烷溶液並將該溶液於該溫度 下再攪拌1.5小時。其后，以Ιϋϋ毫升二氟肀烷稀釋反應混 合軚，每次以50毫升飽和碳酸氩鈉溶液，洗兩次並以50毫 升二氣甲烷萃取總合水層一次。總合有機層經50毫升飽和 氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎮脱水並於眞空蒸發》溶所得 棕k沽於50毫升無水二甲基甲醯胺，以〇·76克（11.8毫莫 耳）疊氮化鈉處理並經穩拌加熱反應混合物至8 5 ° ’經1 5 -39- 私紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----.---；---^------1T------乎 * (請先閱讀背面之注意事\?^^寫本頁) 經濟部中央椟準局貝工消費合作社印製 第84.107125號專利申請案明書修正頁(87年8月） A7 B7 五、發明説明（37)

小時。冷卻后，倒溶液入80毫升半飽和氣化鈉溶液並每次 以8 0毫升乙醚萃取兩次。總合有機層經8 〇毫升水洗一次與 8 0耄升飽和氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱水並於眞空濃 縮溶液。經矽膠管柱色析法純化所得棕色油（乙酸乙酯/甲 苯1: 1)。可得1克（60%)淡黃色油之（RS)·〗、、疊氮基_ 丙基）-4,5 - 一氣-8-甲氧基-1H -苯幷[g]p5丨峻。 〇將溶於50毫升無水乙醇之1克（35毫莫耳 疊氮基-丙基）-4,5 -二氫-8-甲氧基-1H -苯并[g]吲唑經1〇〇 Φ克氧化鉑氫化2小時。其后，濾除催化劑，經乙醇潤溼並 於眞空去除溶劑。溶所得無色油於7 〇毫升無水乙醚，過濾 並於擾掉下以406毫克（3.5毫莫耳）反丁晞二酸之1〇毫升甲 醇的溶液處理。室溫下攪拌混合物15小時並於其后濾除白 色結晶。可得0.98克（75%)(RS)-2-(4,5-二氫-8-甲氧基_ 1H -苯并[g]啕唑甲基-乙胺反丁烯二酸鹽 (1 : 1 )，熔點 1 7 4 - 1 7 6 ° 。 ---------I------、1T------^ - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 實例1 6 a)將溶於60毫升無水甲醇之〇·86克（3.34毫莫耳）（RS；)-2-(4,5-二氫-8-甲氧基-lH-苯幷[g]>^ί丨唑-l-基）-l-甲基-乙胺，0·56毫升（4毫莫耳）三乙胺及0.56毫升（4毫莫耳）三 氟乙酸乙酯溶液於室溫攪拌5 〇小時。眞空去除溶劑后，溶 殘渣於70毫升無水二噁烷，添加〇.8克（3.5毫莫耳）E>DQ並 經迴流煮沸混合物3小時。其后，於眞空中濃縮反應混合物 並經矽膠管柱色析法純化殘渣（二氣甲烷/丙酮4 :丨）。可得 -40- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 A 7 Γ ±43738~~—___ 五、發明説明（38) 〇·97克（S20/b)淺棕色固體之（rs)-N-[2-(8 - f氧基-1H-笨 并[g]，5丨峻-1-基）-1-甲基-乙基]三氟乙醯胺，其不需經再 結晶便用於下一反應》 b)將溶於3毫升水與50毫升甲醇之0.97克（2. 76毫莫耳) (RS)-N-[2-(8 -甲氧基-1H-苯并[g]4丨唑-1-基）-1-甲基-乙 基]三氟乙醢胺，1克（17.5毫莫耳）氬氧化鉀混合物迴流下 煮沸5小時》其后’倒該反應混合物入丨〇 〇毫升1 n氫氧化 鈉溶液，每次以100毫升乙醚萃取三次，而且總合有機層 經硫酸鎂脱水》眞空濃縮后，經矽膠管柱色析法純化殘渣（ 二氣甲烷/甲醇9:1)。可得0.62克（2.4.3毫莫耳）黃色油， 溶之於50毫升6靆並於攪拌下以280毫克（2.4 3毫莫耳）反 丁烯二酸之5亳升無水甲醇溶液處理》室溫下進一步攪拌渑 合物1 7小時並於其后濾出白色結晶。可得（；40毫克 (749/〇)(RS)-2-(8-甲氧基-1H-苯幷[g]啕唑-1-基）-1-甲基 •乙胺反丁烯二酸盤（1 : , 5 )，熔點1 9 6-1 9 8 °C β 實例1 7 a)將溶於80毫升無水甲苯之！. 6克（7.83毫莫耳）2-羥基 亞甲基-6·乙氧基.1·笨幷丙酮，〇,85克（9.40毫莫耳）（S)· l-肼基-2-丙基及70毫克對-甲苯磺酸溶液於水分離器上加 熱2小時。眞空濃縮后，經矽膠管柱色析法純化反應混合物 (乙酸乙酯）。苛得1,73克（86%)黃色固體之（S)-l-(7 -乙氧 基-1，4 -二氣玲并[2，1 - c ] ρ比也-1 -基）-丙· 2 -醇，其係直接 用於下一反應。 _________-41-_ 本紙张尺^適用中國國家棣準^〇犯）八4規格（210父297公釐） ' I I I I I —裝— I I I 訂 I I 線 Μ •* (請先閲讀背面之注意事寫本頁) · A7 B7 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印製 (39) b) 將1.01毫升（1 3.4毫莫耳）氣化f烷磅醯逐滴攪拌下加 入冷卻至0°之1.73克（6_7毫莫耳）（S)-l-(7 -乙氧基·1，4-二氫-茚幷[2，1 _ c ]吡峽-1 ·基）丙-2 ·醇及3 . 7 2毫升（2 6 · 8毫 莫耳）三乙胺之50毫升二氣甲烷溶液並將該混合物於該溫度 下再攪拌90分鐘。其后，以130毫升二氮甲烷稀釋該反應 蚝合物’每次以飽和碳酸氧鈉溶液，洗兩次並以7〇毫升二 氣甲坑萃取總合水層一次。總合有機層經70毫升飽和氣化 鈉溶液洗過’經硫酸鎂脱水並於眞空蒸發。溶所得黃色固 體於50毫升無水二甲基甲鑲胺，經〇.86克4毫莫耳）疊 氮化鈉處理，並於攪拌下加熱反應混合榦至9 〇。經1 6小時 β冷卻后，倒溶液至80毫升半飽和氣化鈉溶液並每次以 100毫升乙鰱萃取兩次》總合有機層經80毫升水洗一次與 經8 0毫升飽和氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱水並於眞空 濃線溶液。經碎膠管柱色析法純化所得黃色油（乙酸6酯) 。可得1.76克（93%)淡黃固體之（R)-l-(2-疊氮基·丙基）-7 -乙乳基-1，4 -二氫·印幷[2，l-c]i»比峻。 c) 將溶於100毫升無永乙醇之1_76克（6·2ΐ毫莫耳）（r)_ 1-(2 -疊氮基-丙基）-7 -乙氧基-1,4-二氳-茚幷[2, i-c]吡峻 經1 8 0毫克氧化鉑氫化1 7小時。其后，濾除催化劑，經乙 醇潤溼並於眞空去除溶劑。溶所得無色油於丨〇 〇毫井無水 乙醚，過濾並於攪拌下以721毫克（6.21毫莫耳）反丁烯二 酸之10毫甲醇的溶液處理。室温下攪拌混合物i5小時並於 其后濾出白色結晶。可得2.0克（86〇/0)(ρ、）_2·(7-乙氧基-1，4 -二氫-茆幷[2，1 - c ]»比咬-1 ·基）-1 -甲基-乙胺反丁烯二 -42- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） .---；---批衣------π------终 (請先閲讀背面之注意事寫本頁) A7 B7 403738 五、發明説明（4〇) 酸鹽（1 : 1 )，熔點1 6广。 實例1 8 a) 將溶於50毫升無水甲苯之0.5克（2.45毫莫耳）2-羥基-亞甲基-6-乙氧基-1-苯并丙酮，0.27克（2.94毫莫耳） (R)-l -肼基-2 -丙醇及50毫克對-甲苯磺酸溶液於水分離器 上加熱1小時眞空濃縮后，經碎膠管柱色析法純化反應混 合物（乙酸乙酯）。可得0.49克（77%)黃色固體之 乙氧基-1,4-二氫·茆幷[2，l-c]吡唑-1-基）-丙-2-醇，其係 直接用於下一反應》 b) 將0.29毫升（3.79毫莫耳）氣化甲烷磺醯逐滴攪拌下加 至冷卻至0°之0.49克（1 .9毫莫耳）（R)·丨-(7 -乙氧基-丨，4-二氫-葬幷[2，l-c]p比座-1-基）丙-2-醇及1.06毫升（7.6毫 莫耳）三乙胺之30毫升二氡甲烷溶液並將該混合物於該溫度 下再攪拌50分鐘。其后，以100毫升二氟甲烷稀釋反應混 合物，每次以50毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次並以50毫升 二氣甲坑萃取總合水層一次》總合有機層經70毫升飽和氣 化鈉溶液洗過，經硫酸鎂脱水並於眞空蒸發。溶所得黃色 固體於25毫升無水二甲基甲醢胺，以0.25克（3.8毫莫耳） 疊氮化鈉處理並以攪拌加熱反應混合物至7(Γ ，經22小時 。冷卻后，倒溶液入70毫升半飽和氣化鈉溶液並每次以70 毫升乙醚萃取兩次。總合有機層經50毫升水洗一次臧50毫 升飽和氣化鈉溶液洗一次，經硫酸鎂脱水並於眞空濃縮溶 液。經矽膠管柱色析法純化所得棕色油（乙酸乙酯）。可得 -43- 衣紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -----.--rl---^------1T------声—— 4 (請先閲讀背面之注意事^寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 403738 五、發明説明（41) ~~ - 〇.)3克(:93%)淡黃固體之（s)-1_(2_疊氮基丙基）_7·乙氧 基-1，4 -一氳-夺并[2，l-c]?比峻。 C)將溶於25毫升無水乙醇之〇 53克（1 87毫莫耳 (2-晏氮基丙基）_7_乙氧基_14 .二氫々幷小屮比麵 ”毫克氧化鉑氳化! ·5小時。其后濾除催化劑，經乙醇阀 溼並於眞空去除溶劑》溶所得無色油於5 〇毫升無水乙醚， 過濾並於攪拌下以217毫克（1.87毫莫耳）反丁缔二酸之ι〇 毫升甲醇的溶液處理》室溫下攪拌該混合物丨5小時並於其 后濾出白色結晶。可得0.54克（77%)(S)-2-(7-乙氧基_ I，4·二氫-茚#[2，l-c]吡唑-1-基）-l-f基-乙胺反丁婦二 酸搛（1:1)，熔點157。。

實例A 吾人以通用方法製造含下列組成份的錠劑： 毫克/錠劑 ------.I—rl---^—I f請先閲讀背面之注意事一^,^:寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 有效成份 100 乳糖粉末 95 玉米澱粉 35 聚乙烯吡咯啶酮 8 幾f基澱粉鈉 10 硬脂酸鎂 錠劑重 2 250 -44- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 403738 五、發明説明（42) 實例β 吾人以通用方法製造含下列組成份的錠劑： 毫克/鍵劑 有效成份 200 乳糖粉末 100 玉米澱粉 64 聚乙烯吡咯啶酮 12 羧甲基澱粉鈉 20 硬脂酸鎂 4 錠劑重 400 實例C 吾人製造含下列組成份的錠劑： 毫克/'旋劑 有故成份 50 結晶乳糖 60 微結晶纖維素 34 滑石 5 硬脂酸鎂 膠囊充填物重 1_ 1 5 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事^^寫本頁) 有效成份具適當顆粒大小，令與結晶乳糖及微結晶纖維 素彼此均質地混合，過韩並於之后混以滑石及硫酸鎮。將 完成的混合物充填入適當大小的硬明膠膠囊。 -45- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims (3)

1. A8 B8 84107125號專利申請案 Ά一 "1範圍修正本(89年6月、C8 申請專利範I p告衣 ^----- 1 · 一種通式I化合物 β R4

   經濟部中央揉準局ec工消費合作社印製 2 其中 R1及R4分別表示氫， 表示氫，鹵素，（^-(^烷基或^ ^ ^ ^ ^ 人l”C6烷氧 基， 4示氫或(：,-(：6烷氧基， 表示氫或(^-(：6烷基， 表示氫、CVC6烷基或CVC6燒氡基， 表示-(CR7R8)n_ 或-ch = CH-， R7及R8表示氫或(^-(:^烷基而且 n 表示1或2， 以及通式I鹼性化合物之醫藥上可接受的鹽。 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R5表示甲基。 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R2表示甲基或 甲氧基 ’ X表示-CH2-或-C(CH3)2-而 Rl，R3，R4&R6 表示氫》 根據申請專利範圍第1項的化合物，其係為（R S ) - 2 - (7 -〒氧基-1，4 -二氫-茚并[2，l-c]吡唑-1-基）·！_甲基-乙胺 R2R3 R5R6 X -1 -

   kr ----------------裝------訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 84107125號專利申請案 Ά一 "1範圍修正本(89年6月、C8 申請專利範I p告衣 ^----- 1 · 一種通式I化合物 β R4

   經濟部中央揉準局ec工消費合作社印製 2 其中 R1及R4分別表示氫， 表示氫，鹵素，（^-(^烷基或^ ^ ^ ^ ^ 人l”C6烷氧 基， 4示氫或(：,-(：6烷氧基， 表示氫或(^-(：6烷基， 表示氫、CVC6烷基或CVC6燒氡基， 表示-(CR7R8)n_ 或-ch = CH-， R7及R8表示氫或(^-(:^烷基而且 n 表示1或2， 以及通式I鹼性化合物之醫藥上可接受的鹽。 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R5表示甲基。 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R2表示甲基或 甲氧基 ’ X表示-CH2-或-C(CH3)2-而 Rl，R3，R4&R6 表示氫》 根據申請專利範圍第1項的化合物，其係為（R S ) - 2 - (7 -〒氧基-1，4 -二氫-茚并[2，l-c]吡唑-1-基）·！_甲基-乙胺 R2R3 R5R6 X -1 -

   kr ----------------裝------訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .· wy ； 4037 齡

   第84107125號專利申請案 英文申請專利範圍修正本（89年6月） ROC (Taiwan) Patent Application No. 84107125 _Amfinded Claims (June 2QQQ^_

   wherein R1 and R1 each signify hydrogen; R2 signifies hydrogen, halogen, CrC6 alkyl or CrC6 . alkoxy; R2 signifies hydrogen or CrC6 alkoxy; R3 signifies hydrogen or CrC6 alkyl, R6 signifies hydrogen, CrC6 alkyl or CrCe alkoxy; X signifies -(CR7R8)n- or -CH=CH-; R7 and R8 signify hydrogen or Ci-C6 alkyl and n signifies 1 or 2, as well as pharmaceutically acceptable salts of basic compounds of general formula 1.
2. 2. Compounds according to claim 1, wherein R3 signifies methyl. P:\JAN\84\84l07l25.doc 1 or methoxy, X signifies -CH2- or -C(CH3)2- and R1, R2, R1 and R6 signify 2 Compounds according to claim 1, wherein R2 signifies methyl 3 hydrogen. A8 B8 C8 D8 6 9 403738 -- 申薅i利範圍 反丁烯二酸鹽（i · i)。 ，據申請專利範固第1項的化合物，其係為（S)-2-(7-甲 氧基-1，4 -二氫_茚并[2，l-c]吡唑-1-基）·1_甲基-乙胺反 丁埽二酸鹽（1 :1)。 根據申請專利範圍第1項的化合物，其係為（s)_2_ (4,4,7-二甲基_1，4_二氫-莽并[2，1-(；](|比嗅_1-基）_1-甲 基-乙胺反丁缔二酸鹽（1:1)。 根據申請專利範圍第1項的化合物，其係為（S)-2-(7-甲 氧基_4,4-—甲基-1，4 -二氫-茚并[2，l-c]峨峻_ι_基）·ι_ 甲基-乙胺反丁缔二酸鹽（1:1)。 根據申請專利範圍第1項的化合物，其係為（RS)-2-(7_ 甲氧基- 4,4 -二甲基_1，4 -二氫-莽并[2,1_C]P比咬 K甲基-乙胺反丁烯二酸鹽 根據申請專利範圍第i項的化合物，其係為（rs)_2_(7_ 乙氧基-1，4-二氫-茚并[2，l-c]吡唑_1·基）_卜甲基-乙胺 反丁烯二酸鹽（1:1)。 ι〇·根據申請專利範圍第！項的化合物，其係為（R)_2 (7甲 氧基-1，4-二氫-茚并[n-c]吡唑基）_丨_甲基乙胺反 丁埽二酸鹽（1 : 1 )。 I1.根據申請專利範圍第i項的化合物，其係為（rs)_2_(8_ 甲氧基-1·Η-苯并[g]吲唑-1-基）_丨_甲基_乙胺反丁烯二 酸鹽（1 :0.5)。 I2· 一種用於治療或預防與5_羥色胺5_ΗΤζ受體結合有關疾 病之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第i_u項中 佐何一項的化合物及不具治療效果的載體材料。 _ 2 _ 本紙張ΛΛ·速用中困國家揉準（CNS )八4狀_ ( 210X297公簸— --------{'^------1T------‘線 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 趣濟部+央棣準局甬工消犛合作.钍印裂 403738 B8 : C8 ~—-------_______ 六、申請專利範圍 1 3 .根據申請專利範圍第丨2項之醫藥組合物，其係用於治療 或預防憂鬱、兩極細胞病變、焦慮、睡眠與性功能障 礙、精神病、精神分裂症、偏頭痛及其他與腦源性頭痛 或各種不同疼痛有關的病症、人格異常或強迫性行為、 社交恐懼症或恐慌症、腦器質性障礙、小兒精神疾病、 侵略性行為、與年齡有關的記憶力異常及行為異常、藥 癘、肥胖症、貪食症、高血壓、血栓、腦中風，及腸胃 道蠕動之機能障礙。 1 4 .—種製備根據申請專利範圍第i 〖項中任何一項的化合 物之方法，此方法包括 a)藉由氫化物複合物或在金屬催化劑上催化氫化，轉 化通式Ila化合物形成胺基化合物，或 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ji -裝. 訂

   線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (其中R1至R6與X具申請專利範圍第1項之定義，而 R91為疊氮基） b )藉由金屬氫氧化物水解，轉化通式〗丨a化合物形成 胺基化合物，及 (其中Rl至R6與X具申請專利範圍第丨項之定義，而 本紙張尺度逋用中國國家梂率（CNS ) A4规格（210X297^.^ ) A8 B8 C8 D8 403738 六、申'請專利範圍 R91為胺基保護基） °必要時，可轉化所得之式I化合物形成醫藥上可接 受的鹽。 15·根據申請專利範圍第1至11項中任何一項的化合物其 係用於治療或預防與5_羥色胺5_HT2受體結合有關之疾 病。 1 6 .根據申請專利範圍第i 5項的化合物，其係用於治療或預 防憂鬱、兩極細胞病變、焦慮、睡眠與性功能障礙、精 神病、精神分裂症、偏頭瘉及其他與腦源性頭痛或各種 不同疼痛有關的病症、人格異常或強迫性行為、杜交恐 懼症或恐慌症、腦器質性障礙、小兒精神疾病、侵略性 行為、與年齡有關的記憶力異常及行為異常、藥瘛、肥 胖症、貪食症、高血壓、血栓、腦中風，及腸胃道嘴動 之機能障礙。 、 r li—裳 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局男工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國困家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .· wy ； 4037 齡

   第84107125號專利申請案 英文申請專利範圍修正本（89年6月） ROC (Taiwan) Patent Application No. 84107125 _Amfinded Claims (June 2QQQ^_

   wherein R1 and R1 each signify hydrogen; R2 signifies hydrogen, halogen, CrC6 alkyl or CrC6 . alkoxy; R2 signifies hydrogen or CrC6 alkoxy; R3 signifies hydrogen or CrC6 alkyl, R6 signifies hydrogen, CrC6 alkyl or CrCe alkoxy; X signifies -(CR7R8)n- or -CH=CH-; R7 and R8 signify hydrogen or Ci-C6 alkyl and n signifies 1 or 2, as well as pharmaceutically acceptable salts of basic compounds of general formula 1.
3. 2. Compounds according to claim 1, wherein R3 signifies methyl. P:\JAN\84\84l07l25.doc 1 or methoxy, X signifies -CH2- or -C(CH3)2- and R1, R2, R1 and R6 signify 2 Compounds according to claim 1, wherein R2 signifies methyl 3 hydrogen.