CZ260394A3

CZ260394A3 - Tricyclic derivatives of pyrrole as such and for treating diseases, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use in the preparation of medicaments as well as intermediates for the preparation of said pyrrole tricyclic derivatives

Info

Publication number: CZ260394A3
Application number: CZ942603A
Authority: CZ
Inventors: Michael Bos; Jurgen Wichmann; Ulrich Widmer
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1993-10-22
Filing date: 1994-10-21
Publication date: 1995-07-12
Also published as: NO944000L; EP0657426B1; ES2120551T3; FI944970A0; NZ264711A; TW334423B; DK0657426T3; RU94037968A; NO301637B1; UA41316C2; US5646173A; JP2638751B2; HU217840B; HUT70443A; CN1105989A; CN1057083C; EP0657426A3; HU9402985D0; RU2128649C1; NO944000D0

Description

Tricyklické deriváty pyrrolu, jako takové a-pro léčbu chorob, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky—najejich bázi a jejich použití pro výrobu léčiv a meziprodukty pro výrobu těchto tricyklických derivátů pyrrolu

Oblast techniky

Vynález se týká tricyklických derivátů pyrrolu, jako takových a pro léčbu chorob, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků na jejich bázi a jejich použití pro výrobu léčiv a meziproduktů pro výrobu těchto tricyklických derivátů pyrrolu.

Podstata vynálezu

R~ až R“ každý představuje vodík, halccen, nižší al

alkoxykarbcnvlskupinu, acyicxyskupinu nebe mesyloxyskupinu;

R^i;La R¹² každý představuje vodík, fenylskupinu, nižší alkylskupinu nebo halogen;

n představuje číslo 1 až 3; a

Y představuje kyslík nebo síru;

jakož i farmaceuticky vhodné soli bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.

Tyto sloučeniny a jejich soli jsou nové a vykazují cenné farmakologické vlastnosti.

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jako takové a jako farmaceuticky účinné látky. Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin a solí obecného vzorce I, léčiva, které tyto sloučeniny a sole obecného vzorce I obsahují a jejich způsob výroby, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných selí při léčení, popřípadě prevenci nemocí, nebo při zlepšování zdraví, a při výrobě odpovídajících léčiv. Jedná se zejména o léčení a prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolární poruchy, stavy strachu, poruchy spánku a sexuálních funkcí, psychózy, schizofrenie, migrény a jiné stavy spojené s bolestmi hlavy nebo bolestmi jiného druhu, poruchy osobnosti nebo obsesivně-kompulsivní poruchy, sociální fóbie nebo panické záchvaty, mentálně organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, poruchy paměti a chování podmíněné věkem, toxikomanie, obesita, bulimie atd.; traumatická poškození nervového systému, mrtvice, neurodegenerativních onemocnění atd.; kardiovaskulárních poruch, jako je vysoký krevní tlak, trombóza, mrtvice atd.; a gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu.

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce II kde

(II)

R¹ až R⁷ mají shora uvedený význam a

R³ představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu nebo představuje hydroxyskupinu.

Tyto sloučeniny jsou důležitými meziprodukty pro výrobu farmaceuticky cenných sloučenin obecného vzorce Z.

Výraz nižší, používaný v t zbytek s nejvýše 7, přednostně až se alkylskupina označuje nasycený uhle s řetězcem přímým nebo rozvětveným, j ethylskupina , propvlskupina, isopropylskupina terč.butylskupina, alkexyskupina označuje a vázanou přes atom kyslíku a halogen může př chloru, bromu, fluoru nebe jedu.

omto popisu, označuje 4 atomy uhlíku, vodíkový zbytek ako je methyiskupina, nebo ikylskupi edstaveva to

Výra2 farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami zahrnuje soli s anorganickými nebe organickými kyselí námi, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromevodikcvou, kyselinou dusičnou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou mravenčí, kyselinou fumarovou, kyselinou malemovou, kyselinou octovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfcvoncu, kyselincou p-toluensulfonovou aood.

R muže účelně představovat nižší alkylskupinu, přednostně methylskupinu.

Přednost se dává také sloučeninám, v nichž R⁵představuje vodík.

Ze sloučenin, kde R$ představuje methylskupinu, se dává zvláštní přednost těm sloučeninám, v nichž R¹, R³ a R⁴představuje vždy vodík a R² představuje halogen, nižší alkylskupinu nebo methoxyskupinu.

Jako některé sloučeniny, kterým se podle vynálezu dává zcela zvláštní přednost a které spadají do třídy sloučenin definované obecným vzorcem I, lze uvést (S ) -2- (4,4,7-trimethyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl) 1-methylethylamin, (S) -2- (7-methoxy-4,4-dimethyl-l, 4-dihydroindeno{ 1,2-b] pyrrol-l-yl)-1-methylethylamin, (S)-2-(7-ethyl-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[1,2-b'pyrroll-yl )-1-methylethylamin, (S) -2-(7-methyl-1,4-dihydroindenc í 1,2-b ]pyrrol-l-yl' -1methylethylamin, (S ) - 2- ( 7-brom-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl) 1-methylethylamin, (S )-2-( 7-methoxy-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b] pyrrol-l-yl) 1-methylethylamin, (S) - 2- ( 7-chlor-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl) 1-methylethylamin, a (S) -2- ( 8-methoxy-lH-benz [g ] indol-l-yl)-1-methylethylamin.

Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich farma ceuticky vhodné soli je možno podle vynálezu připravit tak, že se

a) sloučenina obecného vzorce Ha

R^s kde

R¹ až R⁷ mají shora uvedený význam a

R³^ představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu, převede na odpovídající amincslcučeninu, a

b) je-li to žádoucí, převede se získaná sloučenina obecného vzorce Z na svou farmaceuticky vhodnou sul.

Sloučeniny obecného vzorce ZZa, kde R^c* představuj zbytek převoditelný na aminoskupinu, přednostně azidcskupinu, acetylamincskupinu nebo jinou chráněnou amincskupinu, je možno připravovat o sobě známými postupy, ~ak je popsáno níže. Pokud R^3a představuje azidcskupinu, pak se « příprava sloučeniny obecného vzorce Z provádí redukční reakcí. Redukce se popřípadě provádí za použití komplexních • hydridů, jako například lithiumaluminiumhvdridu, nebo katalytickou hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru na báz kovu, jako například platiny nebo palladia. Pcužije-li se jako redukčního činidla lithiumaluminiumhvdridu, je vhodným rozpouštědlem především bezvodý ether nebo tetrahvdrofuran. Účelně je možné pracovat podle následujícího postupu:

K roztoku bezvodého rozpouštědla a hydridu se přikape sloučenina obecného vzorce Ha, kde R⁸¹ představuje azidoskupinu a směs se vaří pod zpětným chladičem, načež se hydrolyzuje působením vodného roztoku etheru nebo tetrahydrofuranu. Sraženina hydroxidu hlinitého a hydroxidu lithného se vyvaří vodným roztokem etheru nebo tetrahydrofuranu.

Katalytická hydrogenace za přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, například platiny nebo palladia, se provádí účelně při teplotě místnosti. Zvláště vhodnými rozpouštědly pro tento postup jsou: voda, alkoholy, ethylacetát, dioxan nebo směsi těchto rozpouštědel. Hydrogenace se provádí pod atmosférou vodíku, účelně v autoklávu nebo v třepané

Q 1 aparatuře. Pokud R^ox představuje acetylaminoskupinu nebo jinou chráněnou aminoskupinu, jako například trifluormethylkarbonylaminoskupinu, převod na odpovídající aminosloučeninu se provádí hydrolyticky.

Hydrolýza na odpovídající aminosloučeniny obecného vzorce I se provádí o sobě známými postupy. Za tím účelem je vhodné použít hydroxidu kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, které za přítomnosti vody a organického rozpouštědla mísitelného s vodou, jako je ethylenglykol, hydrolýzují sloučeniny obecného vzorce Ha na sloučeniny obecného vzorce I.

Převádění sloučenin obecného vzorce I na jejich odpovídající adiční soli s kyselinami se provádí jako * poslední pracovní krok, tj . po hydrogenaci nebo hydrolýze, aniž by se sloučeniny obecného vzorce I samy o sobě izolovaly.

Zvláště vhodné pro farmaceutické použití jsou soli kyseliny fumarové, které jsou stabilní. Farmaceuticky vhodné soli však tvoří i ostatní kyseliny uvedené v tomto popisu. Soli se připravují při teplotě místnosti a vhodným rozpouštědlem je zvláště směs alkoholu a etheru.

Příprava meziproduktů obecného vzorce II, které jsou potřebné pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, je znázorněna ve schématu 1, kde substituenty R¹ až R⁴ mají význam uvedený shora u obecného vzorce I, R⁵¹, R⁵¹ a R⁷¹představují methylskupiny, Me představuje methylskupinu a Ac představuje acetylskupinu. X má rovněž význam uvedený shora u obecného vzorce I, avšak nepředstavuje skupinu vzorce -CH=CH-. Příprava odpovídajících sloučenin, kde X představuje skupinu -CH=CH- je znázorněna ve schématu 2.

Schéma 1

τ

IlalZ

Příprava sloučenin obecného vzorce IIa2, za použití sloučeniny obecného vzorce III, jako výchozí látky, se účelně provádí takto:

Sloučenina obecného vzorce III se refluxuje s 3-buten-2-olem, 2,2-dimethoxypropanem a katalytickým množstvím kyseliny p-toluensulfonové v bezvodém toluenu. Podle druhé varianty se použije 2,2-dimethoxyprcpanu bez přítomnosti toluenu jako rozpouštědla, přičemž se reakční směs zahřívá ke zpětnému toku za použití odlučovače vody naplněného molekulárním sítem. Poté se takto vzniklá sloučenina obecného vzorce IV převede na odpovídající oxoethylsloučeninu. Za tím účelem se sloučenina obecného vzorce IV rozpustí v bezvodém rozpouštědle, například v dichlormethanu a methanolu. Získaným roztokem se při -70 °C vede proud ozonu. Poté je možné sloučeninu obecného vzorce V cyklizovat na pyrrolacetaminoslcučeninu. Účelné se přitom použije H-acetylethylendiaminu a jako rozpouštědla toluenu nebo kyseliny octové. Po skončení reakce a přečištění lze, jak je popsáno, odštěpit acetyIskupinu a převést sloučeninu obecného vzorce IIa2 na sloučeninu obecného vzorce I.

?oužije-li se jako výchozí látka sloučenina obecného vzcrce V, připravuje se hydroxysloučenina obecného vzorce IIbl2 účelně cyklizací za použití l-amino-2-propanolu v bezvodém toluenu za přítomnosti katalytického množství * kyseliny p-toluensulfcncvé zahříváním v aparatuře zahrnující odlučovač vody. Poté je možné o sobě známými postupy převést » hydroxyskupinu na odstupující skupinu, například na sulfonátovou skupinu, což se provádí reakcí s chloridem kyseliny sulfonové, přednostně chloridem kyseliny methansulfonové. Reakcí s azidem, přednostně natriumazidem v polárním rozpouštědle, například dimethylícrmamidu, je možné převést sloučeninu obecného vzorce IIbl2 na odpovídající azidoslcu10 ceninu obecného vzorce IIal2. Tuto azidosloučeninu lze převést, jak je to popsáno, redukcí azidoskupiny na sloučeninu obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravovat podle schématu 1 také jinými způsoby.

Sloučenina obecného vzorce III se účelně zahřívá s N,N-dimethylhydrazinem pod atmosférou argonu a poté se destiluje přes Vigreuxovu kolonu. Získaná sloučenina obecného vzorce VII se smísí s DMPU (1,3-dimethyl-3,4,5,6tetrahydro-2(lH)pyrimidinonem). Směs se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu, ochladí se asi na -75°C a poté se smísí s n-butyllithiem v hexanu a dimethylacetalem bromacetaldehydu.

Vytvořená sloučenina obecného vzorce VIII se poté působením fosfátového pufru a dihydrátu chloridu měďnatého v tetrahydrofuranu převede na sloučeninu obecného vzorce V.

Podle schématu 1 je možno připravovat, také sloučeniny obecného vzorce líbil. Tyto sloučeniny je poté možno popsaným způsobem převádět na sloučeniny obecného vzorce I. Účelné lze postupovat následujícím způsobem: Sloučenina obecného vzorce III se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu. Roztok se smísí s diisopropylaminem a n-butyllithiem. Směs se nechá reagovat s chloracetonem, popřípadě 3-chlcr-2-butanonem. Získaná sloučenina obecného vzorce VI se v bezvodém toluenu zahřívá s katalytickým množstvím p-toluensulfonové kyseliny za použití odlučovače vody. Poté se provede reakce s l-amino-2-propanolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce líbil.

Schéma 2 znázorňuje přípravu sloučenin obecného vzorce IIa22, kde R¹ až R⁷ mají shora uvedený význam a X představuje skupinu vzorce -CH=CH-. R¹⁰ může představovat methylskupinu nebo trifluormethylskupinu.

Schéma 2

Účelně se pracuje následujícím způsobem:

Sloučenina obecněno vzorce Za se podrobí reakci v roztoku, který se skládá z triethylaminu a ethylesteru triflucrcctové kyseliny v bezvodém rozpouštědle, přednostně methanolu. ?o odtažení rozpouštědla se zbytek vyjme do dicxanu a extrakt se smíchá s DDQ (2,3-diohlcr-5,=-dtkyan1,4-benzochincn}. Retem se muže od anincskupiry cdštěpzt chránící skupina způsobem popsaným výše.

Jak již bylo výše uvedeno, vykazují sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné seli cenné farmakolcgické vlasnosti. Jsou schopny se vázat na receptury serotoninu a proto se hodí pro léčbu a profylaxi chorob nebe poruch výše uvedeného druhu a pro výrobu příslušných léčiv.

Vazba sloučenin obecného vzorce I na receptory serotoninu byla stanovena standardními metodami in vitro. Preparáty byly podrobeny dále uvedeným zkouškám.

Metoda I

a) Pro vazbu na 5HT_1A receptor podle ³H-S-OK-DPAT vazebné zkoušky metodou, kterou popsal S. J. Peroutka, Biol Psychyatry 20, 971 až 979 (1985).

b) Pro vazbu na 5HT_2C receptor podle ³H-mesulergin vazebné zkoušky metodou, kterou popsali A. Pazos et al., Europ. J. Pharmacol. 106, 539 až 546, popřípadě D. Hoyer, Receptor Research 8, 59 až 81 (1983).

c) Pro vazbu na 5HT₂^ receptor podle ³K-ketaserin vazebné zkoušky metodou, kterou popsal J. Ξ. Levsen, Molecular Pharmacology 21, 301 až 304 (1981).

U zkoušených látek byly stanoveny hodnoty IC_5Q, ti koncentrace v nM, při nichž je vytěsněno 50 % ligandu vázaného na receptor.

Takto zjištěná účinnost některých sloučenin podle vynálezu, jakož i některých srovnávacích sloučenin je uvedena v následující tabulce.

Zkušební metoda

Buspiron

NAN-190

5HT

Metergolin mCPP KU 24969 CP 93129 Ritanserin Pirenperon r* l

2S on o— •53 ©

19,30	3700,0	990,0
0,56	1800,0	581,0
1,50	9,5	1730,0
4,80	5,5	64,9
227,00	53,0	319,0
8,0	159,0	2500,0
1620,00 5750,00	2780,0	29200,0
37,0	3Λ
2879,00	37,0	2,9
2830	η - Λ --	2160
3230	.íQ 3	2170
2560	20,2	•591
2160	24,0	1200
_ÚC*J	3C,O	2540
-,xcr	QA < vL·,-	1400
.1 4 Γ·		•?o <n
1070	Λ·	1630
298	55,1	-79
?c*- ·-«-/ ·	25 1	i.4
-oe	15,0	1665
1620	107,0	2640
1100	308,0	11300
S25	116,0	2590
1260	371,0	8350
97	23,3	1510
384	85,4	773
1750	146,0	1070
3460	143,0	854

= (S)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)1-methylethylamin, = (S)-2-(7-chlor-l,4-dihydroindeno[i,2-b]pyrrol-l-yl)1-methylethylamin, = ( S)-2-(8-methoxy-4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-yl )1-methylethylamin, = (S)-2-(8-methoxy-lH-benz[g]indol-l-yl)-l-methylethylamin, = (RS)-2-(7-chlor-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)1-methylethylamin, = (RS)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[1,2-bJpyrrol-l-yl) 1-methylethylamin, = 2-(7-methoxy-l,4-dihydroindenoí1,2-bjpyrrol-l-yl)1-ethylamin, = (R)-2-(7-methcxy-l, 4-dihydrcindeno·' 1,2-b jpyrrol-l-yl)1-methylethylamin, = (R)-2-(8-methoxy-4,5-dihyaro-lH-benz[gjindol-l-yl) 1-methylethylamin, = (R)-2-(8-methoxy-lH-benz Γ g Ί indol-l-yl)-l-methvlethylamin, = 2-(8-methoxy-lH-benz[gjindol-l-yl)-1-ethylamin, = (RS )-1-(1,4-dihydrof1jbenzopyrano[ 4,3-bJpyrrol-l-yl)-1methylethylamin, = (RS)-2-(6-chlor-l,4-dihydroindeno[1,2-bjpyrrol-l-yl) 1-methylethylamin, = (RS)-l-(8-methoxy-l,4-dihydro[l]benzopyrano[4,3-b]pyrrol1-yl)-l-methylethylamin, = (RS)-2-(6-methoxy-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b]pyrrol-l-yl)l-methylethylamin, = 2- (8-methoxy-4,5-dihydro-lH-benz [g ] índol-l-yl) -1-ethylamin, = (RS)-1-(1,4-dihydro[1]benzothiopyrano[4,3-b]pyrroll-yl )-l-methylethylamin, = (RS)-2-(8-methoxy-l,4-dihydroindenc[l,2-b]pyrrol-l-yl)1-methylethylamin, = ( 2RS/4RS)-2-(4-fenyl-1,4-dihydroindenoΓ l, 2-bjpyrroi-l-yl) l-methylethylamin,

Metoda II

r.iny k 5Ηϊ_1λ recepza pcužiuí í3H-5-KT nich humánních ΞΗΤ^ buňkách. Pyle peužito a různých koncentrací

a) Pro zjištěni afinity slouče toru byla provedena vytěsňovací zkouška (1 nM) jako radioligandu na rekombinant receptorech exprimovaných v myších 3T3 membrány, která obsahuje 2 x 10° buněk jednotlivých zkoušených sloučenin.

b) Pro vazbu na 5HT_2C receptor podle [3HJ-5-HT vazebné zkoušky metodou, kterou popsali S. J. Peroutka et al., Brain Research 584, 191 až 196 ( 1952 ).

c) Pro vazbu na 5HT_2A receptor podle [3Kj-D0B vazebné zkoušky metodou, kterou popsali T. Branchek et al., Molecular Pharmacology 38, 604 až 609 (1990).

Jsou uváděny hodnota (Ρχϊ ⁼ ”l°9io zkoušených látek. Hodnota ki je definována následujícím vzorcem:

[L] + ^KD kde hodnota IC₅₀ je taková koncentrace zkoušených sloučenin v nM, při níž je vytěsněno 50 % ligandu vázaného na receptor. [L] představuje koncentraci ligandu a hodnota K_Dpředstavuje disociační konstantu ligandu.

Takto zjištěná účinnost některých sloučenin podle vynálezu je uvedena v následující tabulce .

Zkušební metoda

F· i,

OF·

O (

4

a	b	c
5_/66	8,49	7,27
5,39	Q4U *7 “ “	8,03
	8,16	7,12
5,34	8,63	7,18
5,56	8,29	7,46
5,00	8,00	6,94
5,00	7,78	7,62
5..00	— — 4 ,₍.·±	6,25
5.00 i	7,38	6,26
o / *,	7,58	* I“ ‘
=: on	• . to ř	6.51 l
5,73	7,10	7.0 ·
5.62	6.57	» o » w.óv

= fumarát (S)-2-(4,4,^_-trimethyl-l,4-dinydroindenc; 1,2-b 2-cyrrcl-l-yl;-1-merhyletnylaminu (1 : 1), = fumarát (S)-2-( 7-methcxy-4,4-dimethyl-l, 4-dihvdroinde no [ l, 2-b j-pyrrcl-l-yl)-1-methylethylaminu (1 : 1), fumarát (3)-2-(~-ethyl-4, 4-dimethyl-l,4-dihydroindenoΓ l, 2-b j-pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu (1 : 1), = fumarát (S)-2-(7-fluor-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno [ 1,2-b]-pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu (1 : 1), = fumarát (S)-2-(7-methoxy-4,4-diethyl-l,4-dihydroindeno[l,2-b]-pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu (1 : 0,5), = fumarát (S)-2-(7-fenyl-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu (1 : 0,5), = fumarát (S)-2-(7-ethyl-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu (1 : 0,5), = fumarát (S)-2-(6,7-difluor-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)-l-methylethylaminu (1 : 0,5), = fumarát (S)-2-(6-chlor-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl) -1-methylethylaminu (1 : 0,5), = fumarát (RS)-2-(5-chlor-l,4-dihydroindenoΓ1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu (1 : 0,5), = fumarát (S)-l-methyl-2-(7'-methyl-1',4'-dihydrospiro [ cyklopentan-1,4 '-indeno[1,2-bjpyrrcl]-l-yl) ethylaminu (1 : 1), = fumarát (RS)-2-(5-methyl-l, 4-dihydroindenof 1,2-b] pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu (1 : 0,5).3LH 4

Penilní erekce (krysa)

3ylo ukázáno, že penilní erekce je závislá na stimulaci 5HT₂c receptoru (srovnej Berendsen & Broekkamp, Eur. J. Pharmacol 135, 179 až 134 (1987).

V průběhu 45 minut po podání zkoušené látky zvířatům se zjišťuje počet penilních erekcí. Za hodnotu E_5Qse považuje dávka, která vyvolá 50 % takových erekcí. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Příklad číslo

ED₅₀ (mg/kg, s.c.)

0,90 0,50 1,20 2,70 3,20

Sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami se může používám jako léčiv, například ve formě farmaceutických přípravků. Tyto farmaceutické přípravky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání může být též rektální, k tomu se používají čípky, nebo parenterální, a k tomu slouží například injekční roztoky. Rovněž se může použít nasálního podávání.

Při výrobě farmaceutických přípravků se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli uvádět do styku s farmaceuticky vhodnými inertními, anorganickými nebo organickými nosiči. Jako takové nosiče pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí slouží například laktcsa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli apod. Pro měkké želatinové kapsle se jako nosiče hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod. Podle charakteru účinné látky však často nebývají u měkkých želatinových kapslí potřebné žádné nosiče. Pro výrobu roztoků a sirupů se jako nosiče hodí například voda, polyoly, glycerol, rostlinné oleje apod. Pro výrobu čípků se jako nosiče hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod.

Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat také konzervační činidla, solubilizátory, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvicí činidla, aromatizační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, potahovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky cenné látky.

Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a terapeuticky inertní nosič tvoří rovněž jeden z předmětů tohoto vynálezu, podobně jako způsob jejich výroby. Tento způsob se vyznačuje tím, že se jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami smíchá s jedním nebo více terapeuticky inertními nosiči, načež se směs převede na galenickou aplikační formu.

Sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami je možno používat při léčbě nebo profylaxi poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolární poruchy, smavy úzkosti, poruchy spánku a sexuální poruchy, psychosy, schizofrenie, migréna a jiné bolesty hlavy a nebo stavy spojené s bolestí jiného druhu, poruchy osobnosti nebo cbsesivně kompulživní poruchy, sociální fóbie nebo stavy paniky, mentální organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, poruchy vnímání a chování podmíněné stářím, mánie, obezity, bulimie atd. ; traumatické poškození nervového systému, mrtvice, neurodenerativních onemocnění atd.; kardiovaskulárních poruch, jako je zvýšený krevní tlak, trombosa, mrtvice atd.; gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu, nebo při výrobě odpovídajících léčiv. Dávkování může ležet v širokém rozmezí a je přirozeně nutné je v každém jednotlivém případě přizpůsobit okolnostem léčeného případu. Při orálním podávání leží denní dávka v rozmezí od asi 0,01 mg, pro dávku, do asi 500 mg, pro den, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce I. Pokud se použije farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, musí její množství odpovídat výše uvedenému množství volné sloučeniny. Horní hranici uvedeného rozmezí je také možno překročit, pokud by se to mělo ukázat jako vhodné.

Vynález se blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

a) Roztok 13,9 g (103 mmol) 3,3,6-trimethyl-lindanonu, 22,4 ml (0,26 mel) 3-buten-2-clu a 300 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 200 ml 2,2-dimethoxypropanu se 64 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm) . Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Vedle 4,5 g eduktu se získá 12,7 g (51 %) (RS )-2-( 2-buten-l-yl)-3,3,6-trimethyl-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 12,7 g (55,6 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -3 , 3 , 6-trimethyl-l-indanonu ve 200 ml bezvodého dichlormethanu a 40 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70 C se za míchání v průběhu 60 minut vede proud ozonu (2,5 g ozonu/h) . Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 6,12 ml (83,4 mmol) dimethylsulfidu a směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 150 ml dichlormethanu a potom 25 ml vody a 25 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 150 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 100 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 150 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 11,3 g (94 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-3,3,6-trimethyl-lindanonu ve formě nažloutlého oleje.

c) Roztok 2,16 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)3,3,6-trimethyl-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 90 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční smés se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethvlacetátu a hexanu v poměru 1:2, jako elučního činidla. Získá se 1,5 g (59 %) (R)-1-(4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[1,2-bj pyrrol-l-yl )propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

d) K roztoku 1,5 g (5,87 mmol) (R)-l-(4,4,7-trimethyl-l ,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 3,27 ml (23,5 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0³C, se přikape za míchání 0,91 ml (11,7 mmol) methansulfonylchloridu a smés se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 150 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaná zelená pevná látka se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,76 g (11,7 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 100 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hcřečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou ohromatcgrafií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v pcměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 1,13 g (63 %) (S ) -1- ( 2-azidopropyl )-4,4,7-trimethyl-l ,4-dihydroindeno[ 1,2-bjpyrrolu ve formě načervenalého oleje.

e) 1,1 g (3,92 mmol) (5)-i-(2-azidcpropyl)4,4,7-trimethyl-l, 4-dihvdroindeno[ 1,2-b jpyrrolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a hydrcgenuje po dobu 4 hodin za přítomnosti 110 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého aiethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 455 mg (3,92 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 805 mg (77 %) fumarátu (1 : 1) (S )-2-(4,4,7-trimethvl1,4-dihydroindenoí 1,2-b)pyrrol-l-yl) -1-methyletnylaminu o teplotě tání 196⁼C.

Příklad 2

a) Roztok 12,1 g (63,7 mmol) 6-methoxy-3,3-dimethyl1-indanonu, 11,1 ml (0,13 mol) 3-buten-2-olu a 110 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 110 ml 2,2-dimethoxypropanu se 67 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 4:1, jako elučního činidla. Vedle 4,64 g eduktu se získá 5,86 g (38 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-ó-methoxy-3,3-dimethyl-lindanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 5,86 g (24,0 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -6-methoxy-3 , 3-dimethyl-l-indanonu ve 100 ml bezvodého dichlormethanu a 20 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70’C se za míchání v průběhu 40 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h) . Potom se roztek 5 minut proplacnuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 2,54 ml (36 mmol) dimethylsulfidu a směs se 4 hodiny míchá při teplené místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 60 ml dichlormethanu a potom 10 mi vody a 10 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 100 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 150 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,94 g (89 %) (RS )-2-(2-oxoethyl)-6-methoxy-3,3-dimethyl -1-indanonu ve formě nažloutlého oleje.

c) Roztok 4,94 g (21,3 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-mehoxy-3,3-dimethyl-l-indanonu a 220 mg p-toluensulfonové kyseliny v 200 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 6,39 g (85,2 mmol) (R)-l-ami no-2-propanolu ve 40 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 40 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 7:3, jako elučního činidla. Získá se 3,42 g (60 %) (R)-1-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[1,2-b] pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

d) K roztoku 3,42 g (12,7 mmol) (R)-1-(7-methoxy4,4-dimethyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b jpyrrol-l-yl)propan2-olu a 7,3 ml (50,8 mmol) triethylaminu v 70 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0^cC, se přikape za míchání 2,0 ml (25,4 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších 1,5 hodiny při této teplotě. Potem se reakční směs zředí 17 0 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenunličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 90 mi nasyceného rozteku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný zelený olej se rozpustí v 70 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 1,35 g (20,4 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 20 hodin zahřívá na 60 ’C. Potem se roztok ochladí a nalije do 100 ml vody. Směs se 3 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,89 g (50 %) (S ) -1- ( 2-azidopropyl) -7-methoxy-4,4-dimethyl-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b]pyrrolu ve formě načervenalého oleje.

e) 1,89 g (6,38 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl)7-methoxy-4,4-dimethyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 100 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 2 hodin za přítomnosti 190 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 740 mg (6,38 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,46 mg (60 %) fumarátu (1 : 1) (s)-2-(7-methoxy4,4-dimethyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 181’C.

Příklad 3

a) Roztok 9,3 g (57,3 mmol) 6-methoxy-l-indanonu,

11,8 ml (0,14 mol) 3-buten-2-olu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml 2,2-dimethoxyprcpanu se 64 hodin vaří pod zpětným chladičem za pcužiuí odlučovače vcdv naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 9,2 g (74 %) (RS)-2-(2-bucen -1-yl)-6-methoxy-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 15,2 g (70,3 mmol) (RS)-2-(2-buten1-yl)-6-methoxy-l-indanonu ve 250 ml bezvodého dichlormethanu a 50 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70 ’C se za míchání v průběhu 80 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h) . Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 7,75 ml (105 mmol) dimethylsulfidu a směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 250 ml dichlormethanu a potom 25 ml vody a 25 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 150 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 100 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 150 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi diethyletheru a hexanu. Získá se 12 g (83 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-methoxy-l-indanonu ve formě nažloutlé pevné látky o teplotě tání 59°C.

c) Roztok 2 g (9,3 mmol) (RS)-2-(2-oxcethyl)6-methoxy-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfcncvé kyseliny v 70 ml bezvcdého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu rozteku se přikape v průběhu 5 minut roztek 2,94 g (39,2 mmol) (R)-l-amino-2-propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 30 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 mi. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou čhromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučníhc činidla. Získá se

1,5 g (63 %) (R)-1-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[1,2-rý pyrrol-l-yl)propan-2-oiu ve formě pevné látky o teplotě tání 75 ’C

d) K roztoku 1,5 g (6,2 mmol) (R)-1-(4,4,7-trimethyl-1,4-dihydroindenoΓ1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 3,45 ml (24,6 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 0,96 ml (12,3 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 200 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 60 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,77 g (11,3 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody.

Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatocrafií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,0 g (60 %) (S)-1-(2-azidopropyl)-7-methcxy-l,4dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

e) 1 g (3,7 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl)-7-methoxy1,4-dihydroindeno[ 1,2-b Jpyrrolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 4 hodin za přítomnosti 100 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 mi bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 240 mg (2,07 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 13 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 370 mg (77 %) fumarátu (1 : 0,5) (S)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 206 °C.

Příklad 4

a) Roztok 20,2 g (0,12 mol) 6-chlor-l-indanonu, 25 ml (0,29 mol) 3-buten-2-olu a 200 mg p-toluensul29 fonové kyseliny ve 25 ml 2,2-dimethoxypropanu a 200 ml bezvodého toluenu 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 10,3 g (39 %) (RS)-2-(2-buten -1-yl)-6-chlor-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 10,3 g (46,7 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -6-chlor-l-indanonu ve 200 ml bezvodého dichlormethanu a 100 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70 °C se za míchání v průběhu 45 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 5,13 ml (70 mmol) dimethylsulfidu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 60 ml dichlormethanu a potom 15 ml vody a 15 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 150 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydroger.uhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších ICC mi vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 150 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 8,29 g (85 %) (RS)-2-(2-oxoethyi)6-chlor-l-indanonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání SO°C.

c) Roztok 2,5 g (12,0 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-chlor-l-indanonu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 120 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu rozteku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,6 g (47,9 mmol) (R)-l-amino-2-prcpanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 2,42 g (81 %) (R)-l-(7-chlor-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

d) K roztoku 2,42 g (9,8 mmol) (R)-l-(7-chlor1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 5,48 ml (39,1 mmol) triethylaminu v 70 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0'C, se přikape za míchání 1,53 ml (19,54 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potem se reakční směs zředí 200 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se premyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 1,27 g (19,54 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs s 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru a jednou 70 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztek se zkcncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,5 g (56 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-chlor-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b]pvrrolu ve formě oleje.

e) 1,5 g (5,5 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-chlor1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 50 ml bezvo31 •t dého ethanolu a hydrogenuje po dobu 14 hodin za přítomnosti 150 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 306 mg (2,64 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu.' Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,12 g (67 %) fumarátu (1 : 0,5) (S)-2-(7-chlor-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 197 °C.

Příklad 5

a) Roztok 2 g (9,2 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)7-methoxy-l-tetralonu a 100 mg p-toluensulf onové kyseliny v 90 ml bezvodého toluenu se zahřívá za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztek 2,73 g (37 mmol) (R)-l-amino-2-prcpanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 30 minut vaří a přítem se objem rozpouštědla sníží na 25 mi. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chrcmatografií na silikagelu za použití směsi ethyiacetátu a toluenu poměru : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,25 g (94 %) (R)-l-( 4,5-dihydro-3-methoxy-lH-benz(g jindol-l-yl )propan2- olu ve formě hnědého oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

b) K roztoku 2,25 g (9 mmol) (R)-l-(4,5-dihydro3- methoxy-lH-benz [g j indol-l-yl )propan-2-oiu a 5 ml (36 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za mícháni 1,4 mi (18 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 300 mi diethyletheru, x promyje vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogen32 uhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 100 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 1,17 g (13 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučniho činidla. Získá se 1,78 g (71 %) (S)-1-(2-azidopropyl)-4,5dihydro-3-methoxy-ln-benz[g]indolu ve formě bezbarvého oleje

c) 2,73 g (9,8 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-4,5dihydro-3-methoxy-lH-benz[g]indolu se rozpustí v 100 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 16 hodin za přítomnosti 280 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. 700 mg (2,7 mmol) získaného bezbarvého oleje se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 317 mg (2,7 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 320 mg (31 %) fumarátu (1 : 1) (S)-2-(4,5-dihydro8-methoxy-lH-benz [ g ] indol-l-yl) -1-methyl-ethylaminu o teplotě tání 193'C.

Příklad

a) Roztok 19,7 g (0,13 mol) 6-fluor-l-indanonu, 27,0 ml (0,31 mol) 3-buten-2-olu a 200 mg p-toluensul33 fonové kyseliny ve 200 ml 2,2-dimethoxypropanu se 67 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 13,9 g (71 %) (RS)-2-(2-buten -1-yl)-6-fluor-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 13,9 g (92,5 mmol) (RS)-2-(2-buten1-yl)-6-fluor-l-indanonu ve 300 ml bezvodého dichlormethanu a 60 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70’C se za míchání v průběhu 100 minut vede prcud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztek 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 10,2 ml (140 mmol) dimethylsulfidu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 300 ml dichlormethanu a potom 43 ml vody a 43 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 200 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hvdrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších ICO ml vedy, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 200 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi diethyletheru a hexanu. Získá se 16,5 g (92 %) (RS )-2-(2-oxoethyl)6-fluor-l-indanonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 62 °C.

c) Roztok 1,92 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-f luor-l-indanonu a S0 mg p-toluensulf onové kyseliny v 90 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vrcuc_mu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (R)-l-ami34 no-2-propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 30 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční smés se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 1,73 g (75 %) (R)-l-(7-fluor-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje, kterého se použije bez dalšího čištění pro další reakci.

d) K roztoku 1,73 g (7,5 mmol) (R)-l-(7-fluor1.4- dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a

4,2 ml (29,9 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 1,17 ml (15,0 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 150 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpusrí v 50 ml bezvodého dimetnylformamidu, roztek se smíchá s 973 mg (15,0 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na 50 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 110 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 110 ml diethyletheru a 1 x 60 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 80 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 750 g (39 %)(S)-l-(2-azidopropyl)-7-fluor1.4- dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

e) 750 mg (2,9 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-fluor1.4- dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 40 ml bezvo35 dého ethanolu a hydrogenuje po dobu 15 hodin za přítomnosti 75 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 370 mg (1,46 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 460 mg (54 %) fumarátu (1 : 0,5) (S)-2-(7-fluor-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )-l-methylethylaminu o teplotě tání 194°C.

Příklad 7

a) Roztok 1,5 g (5,9 mmol) (S)-2-(4,5-dihydro8-methoxy-lK-benz[g]indol-l-yl)-1-methyiethylaminu, 0,74 g (7,3 mmol) triethylaminu a 1,04 g (7,3 mmol) ethylesteru kyseliny trifluoroctové ve 100 ml bezvodého methanolu se míchá 27 hodin při teplotě místnosti. Poté se ze směsi odpaří za sníženého tlaku rozpouštědlo, zbytek se vyjme do 100 ml bezvodého dicxanu. Ke směsi se přidá 1,56 g (6,9 mmol) DDQ a směs se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs zkcncenrruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikageiu za použití směsi dichlormethanu a acetonu (4 : 1), jako elučního činidla. Získá se 1,2 g (59 %) (S)—N—[2—isme thoxy — 1H— ben z [g ] indol-l-yl)-1-methylethyl]trifluoracetamidu ve formě nažloutlé pevné látky, kmeré se bez dalšího překrystalování použije pro další reakci.

b) Směs 1,2 g (3,4 mmol) (S )-N-[2-(8-methoxy-lHbenz [ g ] indol-l-yl)-1-methylethyl]trifluoracetamidu, 1,2 g (21 mmol) hydroxidu draselného ve 3 ml vody a 50 ml methanolu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs nalije do 100 ml 1N hydroxidu sodného. Roztok se exmrahuje x vždy 100 ml diethyletheru a 1 x 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí l x 150 ml a vysuší síranem hořečnatým. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 100 ml bezvodého diethyletheru. Roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 398 mg (3,4 mmol) kyseliny fumarové ve 30 ml methanolu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Poté se odfiltrují bílé krystaly.'Získá se 780 mg (73 %) fumarátu (1 : 0,5) (S ) - 2- (8-methoxy-lH-benz [g] indol-l-yl) -1-methylethy laminu o teplotě tání 208°C.

Příklad 8

a) Roztok 9,1 g (48,3 mmol) 6-ethyl-3,3-dimethyl1-indanonu, 9,98 ml (0,12 mol) 3-buten-2-olu a 250 mg · p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml 2,2-dimethoxypropanu se 88 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncenoruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 6:1, jako elučního činidla. Vedle 2,0 g eduktu se získá 3,2 g (70 %) (RS ) - 2-(2-buten-l-yl)-6-ethyl-3,3-dimethyl-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 8,2 g (33,3 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -6-ethyl-3 , 3-dimethyl-l-indanonu ve 120 ml bezvodého dichlormethanu a 30 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70 °C se za míchání v průběhu 40 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minu- proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 3,72 ml (50,7 mmol) dimethylsulfidu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 100 ml dichlormethanu a potom 15 ml vody a 15 ml

- 37 kyseliny trifluoroctové a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 100 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupné přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 100 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 7,55 g (97 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6-ethyl-3,3-dimethy1-1indanonu ve formě nažloutlého oleje.

c) Roztok 2,3 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-ethyl-3,3-dimethyl-l-indanonu a £0 mg p-toluensulfonové kyseliny v 90 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpěvným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-propanolu ve 40 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 40 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 3:2, jako elučního činidla. Získá se 2,45 g (91 %) (R)-1-(7-ethyl-4 , 4-dimethyl-l, 4-dihydroindenc[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu ve formě červeného oleje.

d) K roztoku 2,4 g (8,91 mmol) (R)-1-(7-ethyl-4,4dimethyl-1,4-dihydroindencf 1,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a 4,97 ml (35,6 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 1,39 ml (17,9 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 90 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethyl38 formamidu, roztok se smíchá s 1,16 g (17,8 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 17 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 70 ml vody. Směs se 3 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 1,44 g (55 %) (S)-1-(2-azidopropyl)-7-ethyl

4.4- dimethyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b jpyrrolu ve formě červeného oleje.

e) 1,44 g (4,89 mmol) (S)-1-(2-azidoprcpyl)-7ethyl-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[1,2-bjpyrrolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu

1,5 hodiny za přítomnosti 140 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 120 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 568 mg (4,89 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,04 g (55 %) fumarátu (1 : 1) (S)-2-(7-ethyl-4,4-dimethyl1.4- dihydroindeno[ 1,2-b jpyrrol-l-yl)-1-methy letny laminu o teplotě tání 178’C.

Příklad 9

a) Roztok 10,0 g (56,1 mmol) 6-fluor-3,3-dimethyl1-indanonu, 11,1 ml (0,13 mol) 3-buten-2-olu a 200 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 200 ml 2,2-dimethoxvpropanu se 96 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetát v poměru 8:1, jako elučního činidla. Vedle 11,9 g eduktu se získá 3,38 g (26 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-6-fluor-3,3-dimethyl-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 3,38 g (14,6 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -6-f luor-3 , 3-dimethyl-l-indanonu ve 75ml bezvodého dichlormethanu a 15 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70 °C se za míchání v průběhu 30 minut vede proud ozonu (1,5 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 1,6 ml (21,3 mmol) dimethylsulf idu a směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 40 ml dichlormethanu a potom 5 ml vody a 5 ml kyseliny trif luoroctové a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 90 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtli. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 100 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 3,04 g (95 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6-fluor-3,3-dimethyl-lindanonu ve formě nažloutlého oleje.

c) Roztok 3,04 g (13,3 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl) 6-f luor-3,3-dimethyl-l-indanonu a 110 mg p-toluensulf onové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 4,14 g (55,2 mmol) (R)-l-amino-2-propanolu ve 40 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 2,0 g (56 %) (R)-l-(7-fluor-4,4-dimethyl1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

d) K roztoku 2,0 g (3,15 mmol) (R)-1-(7-fluor-4,4dimethyl-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 4,52 ml (32,6 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 1,27 ml (16,3 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 60 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 1,07 g (16,3 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá na ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 30 ml vody. Směs se 3 x extrahuje vždy 70 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,22 g (54 %) (S ) -1-(2-azidopropyl)-7-fluor-4,4-dimethyl-l,4-dihvdroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě žlutého oleje.

e) 1,22 g (4,29 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl)-7fluor-4,4-dimethyl-l,4-dihydroinaeno[1,2-bjpyrrolu se rozpustí v 100 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 2 hodiny za přítomnosti 120 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 150 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 498 mg (4,29 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,12 g (70 %) fumarátu (1 : 1) (S)-2-(7-fluor-4,4-dimethyl1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 211°C.

Příklad 10

a) Roztok 14,2 g (97,3 mmol) 6-methyl-l-ir.danonu,

20,1 ml (0,23 mol) 3-buten-2-olu a 140 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 140 ml 2,2-dimethoxypropanu se 69 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovač- vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se ponorní zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatcgrafií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 15,3 g (33 %) (RS)-2-(2-buten1-yl)-6-methvl-l-indancnu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 16,3 g (31,4 mmol) (RS)-2-(2-buten1-yl)-6-methyl-l-indanonu ve 300 ml bezvodého dicnlormethanu a 60 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70 ⁼ C se za míchání v průběhu 80 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 8,95 ml (122 mmol) dimethylsulfidu a směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 300 ml dichlormethanu a potom 40 ml vody a 40 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 200 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 100 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 100 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi diethyletheru a hexanu. Získá se 12,7 g (82 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6-methy1-1indanonu ve formě nažloutlé pevné látky o teplotě tání 53 a 54 °C.

c) Roztok 2,82 g (15 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl) 6-methyl-l-indanonu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 4,51 g (60 mmol) (R)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se

2.7 g (79 %) (R)-l-(7-methyl-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědozeleného oleje.

d) K rozteku 2,7 g (11,9 mmol) (R)-1-(7-methyl1,4-dihydroindeno[ 1,2-bjpyrrol-l-yl)propan-2-olu a

6.7 ml (47,6 mmol) triethylaminu v 75 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0'C, se přikape za míchání 1,8 ml (23,8 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 200 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 90 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 90 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 1,55 g (23,8 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na °C. Potom se roztok, ochladí a nalije do 150 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 120 ml vody a 120 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou čhromatograf ií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,5 g (50 %) (S)-l( 2-azidopropyl) -7-methyl-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě nažloutlého oleje.

e) 1,5 g (5,94 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-methyl

1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 4 hodin za přítomnosti 150 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 150 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 3 45 mg (2,97 mmol) kyseliny fumarové v 25 ml methanolu. Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,1 g (65 %) fumarátu (l : 0,5) (S)-2-(7-methvl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b 1 pyrrol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplete tání 194'C.

Příklad 11

a) Roztok 10,0 g (47,4 mmol) 6-brom-l-indanonu,

9,79 ml (0,11 mol) 3-buten-2-olu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml 2,2-dimethoxypropanu se 71 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou čhromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 3,07 g eduktu a 9,86 g (78 %) (RS)-244 ( 2-buten-l-yl)-6-brom-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 9,86 g (37,2 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -6-brom-l-indanonu ve 150 ml bezvodého dichlormethanu a 30 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70’C se za míchání v průběhu 60 minut vede proud ozonu (2 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 4,09 ml (55,8 mmol) dimethylsulfidu a směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 150 ml dichlormethanu a potom 20 ml vody a 20 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 100 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 100 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 7,5 g (80 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6brom-l-indanonu ve formě nažloutlé pevné látky o teplotě tání 84°C.

c) Roztok 2,0 g (7,9 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-brom-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 90 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,37 g (31,6 mmol) (R)-l-amino-2-propanolu ve 10 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 1,19 g (52 %) (R)-l-(7-brom-l,4-dihydroindeno(1,2-bjpyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

d) K roztoku 1,19 g (4,07 mmol) (R)-l-(7-brom1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a

2,27 ml (16,3 mmol) triethylaminu v 40 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 0,63 ml (8,14 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný zelený olej se rozpustí v 40 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,53 g (8,14 mmol) azidu sodného a reakční směs se za mícháni 15 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 100 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatcgrafií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,95 g (74 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-brom-l,4dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

e) 0,94 g (2,99 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-brom1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 40 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 4 hodin za přítomnosti 95 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaná směs produktů se rozdělí na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95, jako elučního činidla. Získaný bezbarvý olej (500 mg) se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 101 mg (0,37 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 503 mg (50 %) fumarátu (1 : 0,5) (S)-2-(7-brom-l,4dihydroindeno [ 1,2-b]pyrrol-l-yl) -1-methylethylaminu o teplotě tání 194“C.

Příklad 12

a) Roztok 22,0 g (101 mmol) 6-methoxy-3,3-diethyl1-indanonu, 20,8 ml (0,24 mol) 3-buten-2-olu a 220 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 220 ml 2,2-dimethoxypropanu se 87 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 6:1, jako elučního činidla. Získá se 15,7 g eduktu a 4,1 g (15 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)6-methoxy-3,3-diethyl-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 4,1 g (15,1 mmol) (RS)-2-(2-buten1-yl)-6-methoxy-3,3-diethyl-l-indanonu ve 60 ml bezvodého dichlor- methanu a 15 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70° C se za míchání v průběhu 25 minut vede proud ozonu (2 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 1,66 ml (22,6 mmol) dimethylsulfidu a směs se 22 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 50 ml dichlormethanu a potom 8 ml vody a 8 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 70 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupné přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 100 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se

Μ

3,9 g (99 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6-methoxy-3,3-diethyl-lindanonu ve formě nažloutlého oleje.

c) Roztok 3,9 g (15 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-methoxy-3,3-diethyl-l-indanonu a 120 mg p-toluensulfonové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 4,5 g (60 mmol) (R)-l-amino-2-propanolu ve 30 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 2,73 g (61 %) (R)-1-(7-methoxy-4,4-diethyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě červenohnědého oleje.

d) K roztoku 2,73 g (9,12 mmol) (R)-1-(7-methoxy4,4-diethyl-l,4-dihydroindeno[1,2-bjpyrrol-l-yl)propan-2-olu a 5,08 ml (36,5 mmol) triethylaminu v 70 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0‘C, se přikape za míchání 1,42 ml (18,2 mmol) methansulfonylcnloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 1,18 g (18,2 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 70 ml vody. Směs se 3 x extrahuje vždy 80 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 2,33 g (79 %) (S )-l-(2-azidopropyl)-7methoxy-4,4-diethyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě žlutého oleje.

e) 2,25 g (6,94 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl)-7methoxy-4,4-diethyl-l,4-dihydroindeno[1,2-b)pyrrolu se rozpustí v 100 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 2 hodin za přítomnosti 225 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 406 mg (3,5 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,93 g (78 %) fumarátu (1 : 0,5) (S)-2-(7-methoxy-4,4-diethyl1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 189’C.

Příklad 13

a) Roztok 20,0 g (133 mmol) 6-fluor-l-indanonu,

27,5 ml (0,32 mol) 3-buten-2-olu a 200 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 200 ml 2,2-dimethoxypropanu se 63 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 18,6 g (68 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-6fluor-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 18,5 g (90,6 mmol) (RS)-2-(2-buten1-yl)-6-fluor-l-indanonu ve 300 ml bezvodého dichlormethanu a 50 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 85 minut vede proud ozonu (3,5 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 9,9 ml (125 mmol) dimethylsulfidu a směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 220 ml dichlormethanu a potom 40 ml vody a 40 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 170 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 110 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 170 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se překrystaluje ze směsi diethyletheru a hexanu. Získá se 13,6 g (78 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6fluor-l-indanonu ve formě nažloutlé pevné látky o teplotě tání 56°C.

c) Roztok 2,88 g (15 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-f luor-l-indanonu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 90 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztek 4,52 g (60 mmol) (R)-l-amino-2-propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučniho činidla. Získá se 2,75 g (79 %) (R)-1-(7-fluor-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

d) K roztoku 2,75 g (11,9 mmol) (R)-1-(7-fluor1.4- dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a

6,7 ml (47,6 mmol) triethylaminu v 70 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 1,8 ml (23,8 mmol) methansulf onylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 90 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 90 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.

Získaný hnědý olej se rozpustí v 60 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 1,55 g (12,5 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 17 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 80 ml vody. Smés se 3 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,23 g (40 %) (S)-1-(2-azidopropyl)-7-flucr-1,4dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu ve formě nažloutlého oleje.

e) 1,23 g (4,80 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-fluor1.4- dihydroindeno[ l, 2-b]pyrrolu se rozpustí v 60 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 6 hodin za přítomnosti 125 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 130 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 279 mg (2,40 mmol) kyseliny fumarové v 25 ml methanolu. Směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,0 g (72 %) fumarátu (1 : 0,5) (S)-2-(7-fluor-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 200°C.

Příklad 14

a) Roztok 13,2 g (64,4 mmol) 6-fenyl-l-indanonu, ml (0,13 mol) 3-buten-2-olu a 110 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 110 ml 2,2-dimethoxypropanu se 48 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 12,0 g (72 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-6fenyl-l-indanonu ve formě nažloutlé pevné látky, které se bez dalšího překrystalování použije na následující reakci.

b) Roztokem 12,0 g (45,8 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -6-f enyl-l-indanonu ve 180 ml bezvodého dichlormethanu a 40 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70 °C se za míchání v průběhu 75 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 5,04 ml (68,7 mmol) dimethylsulfidu a směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 120 ml dichlormethanu a potom 30 ml vody a 30 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 150 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 200 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 11,2 g (98 %) (RS )-2-( 2-oxoethyl)-6-f enyl-l-indanonu ve formě nažloutlého oleje.

c) Roztok 2,5 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-fenyl-l-indanonu a 80 mg p-toluensulf onové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 7:3, jako elučního činidla. Získá se

1,5 g (52 %) (R)-l-(7-fenyl-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

d) K roztoku 1,5 g (5,2 mmol) (R)-l-(7-fenyl1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a ml (20,8 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0'C, se přikape za míchání 0,82 ml (10,4 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí

150 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.

Získaná zelená pevná látka se rozpustí v 50 ml bezvodého « dimethyl- formamidu, roztok se smíchá s 0,53 g (8,2 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 100 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 80 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,64 g (39 %) (S)-1-(2-azidopropyl)-7-fenyl-1,4dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu ve formě hnědého oleje.

e) 0,64 g (2,04 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)7-f enyl-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolu se rozpustí v 30 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 2 hodin za přítomnosti 65 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaná nazelenalá pevná látka se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 118 mg (1,02 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují béžové krystaly.

Získá se 0,37 g (53 %) fumarátu (1 : 0,5) (S)-2-(7-fenyl1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 202 až 204°C.

Příklad 15

a) Roztok 16 g (108 mmol) 6-hydroxy-l-indanonu,

22,3 ml (0,25 mol) 3-buten-2-olu a 160 mg p-toluensulf onové kyseliny ve 170 ml 2,2-dimethoxypropanu se 33 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethyiacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 7,5 g eduktu a 6,21 g (28 %) (RS)-2-(2-buten1-yl)-6-hydroxy-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztok 5,0 g (24,7 mmol) (RS)-2-(2-buten1-yl)-6-hydroxy-l-indanonu, 4,1 ml (54,4 mmmol) ethylbromidu, 6,83 g (49,4 mmol) uhličitanu draselného a 10 ml N,N-dimethylformamidu v 70 ml acetonu se 35 hodin zahřívá na 35°C.

Potom se roztok ochladí, přidá se k němu 100 ml vody a vzniklá směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a jednou 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,6 g (98 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-6-ethoxy-l-indanonu ve formě červenohnědého oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

c) Roztokem 5,6 g (24,3 mmol) (RS)-2-(2-buten1-yl)-6-ethoxy-l-indanonu ve 150 ml bezvodého dichlormethanu a 30 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 90 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 2,72 ml (37,1 mmol) dimethylsulfidu a směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 170 ml dichlormethanu a potom 25 ml vody a 25 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 150 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 100 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 3,4 g (64 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6-ethoxy-l-indanonu ve formě červenohnědého oleje.

d) Roztok 1,6 g (7,33 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-ethoxy-l-indanonu a 70 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,2 g (29,3 mmol) (R)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml.

Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 1,03 g (52 %) (RS)-l-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

e) K roztoku 1,03 g (3,8 mmol) (RS)-1-(7-ethoxy1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a

2,1 ml (15,2 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za mícháni 0,59 ml (7,6 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný zelený olej se rozpustí v 30 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,6 g (9,2 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 20 hodin zahřívá na 60 °C.

Potom se roztok ochladí a nalije do 100 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromá tografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 10, jako elučního činidla. Získá se 948 mg (72 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7ethoxy-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě slabé nažloutlého oleje.

f) 0,94 g (3,32 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)7-ethoxy-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b Jpyrrolu se rozpustí v 80 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 3 hodin za přítomnosti 94 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 198 mg (1,7 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 581 mg (56 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(7-ethoxy-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b] pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 212 až 214 °C.

Příklad 16

a) Roztok 4,74 g (21,6 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yl)6-hydroxy-l-indanonu, 5,18 ml (47,6 mmmol) isobutylbromidu a 5,98 g (43,3 mmol) uhličitanu draselného v 40 ml N,N-dimethylf ormamidu v se 48 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí, přidá se k němu 100 ml vody a vzniklá směs se 2 x extrahuje vždy 70 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a jednou 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,2 g (93 %) (RS)-2-( 2-butenl-yl)-6-isobutoxy-l-indanonu ve formě hnědého oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

b) Roztokem 5,1 g (19,7 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -6-isobutoxy-l-indanonu ve 150 ml bezvodého dichlormethanu a 30 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70“C se za míchání v průběhu 90 minut vede proud ozonu (2 g ozonu/h) . Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 2,16 ml (29,4 mmol) dimethylsulfidu a směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 170 ml dichlormethanu a potom 25 ml vody a 25 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 150 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 100 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,3 g (48 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6-isobutoxy-l-indanonu ve formě červenohnědého oleje.

c) Roztok 2,3 g (9,34 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-isobutoxy-l-indanonu a 70 mg p-toluensulf onové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,93 g (37,3 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se 1,52 g (57 %) (RS)-l-(7-isobutoxy-l,4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

d) K roztoku 1,5 g (5,26 mmol) (RS)-1-(7-isobutoxy-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-bjpyrrol-l-yl )propan-2-olu a 2,93 ml (21,0 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,81 ml (10,5 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaná zelený olej se rozpustí v 30 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,68 g (10,5 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na 60 *C. Potom se roztok ochladí a nalije do 100 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se 0,43 g (26 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-isobutoxy1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu ve formě slabě nažloutlého oleje.

e) 0,43 g (1,38 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)7-isobutoxy-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 4 hodin za přítomnosti 50 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 80 mg (0,69 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,25 g (53 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(7-isobutoxy-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 178’C.

Příklad 17

a) Roztok 11,8 g (73,7 mmol) 6-ethyl-l-indanonu,

15,4 ml (0,18 mol) 3-buten-2-olu a 110 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 110 ml 2,2-dimethoxypropanu se 46 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 7,92 g (50 %) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -6-ethyl-l-indanonu ve formě hnědého oleje.

b) Roztokem 7,92 g (37,0 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -6-ethyl-l-indanonu ve 150 ml bezvodého dichlormethanu a 30 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70’C se za míchání v průběhu 40 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 3,36 ml (45,8 mmol) dimethylsulfidu a směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 150 ml dichlormethanu a potom 30 ml vody a 30 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 150 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 100 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 6,94 g (93 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6-ethyl-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

c) Roztok 2,02 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-ethyl-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použiti odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 1,7 g (71 %) (R)-1-(7-ethyl-l, 4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

d) K roztoku 1,7 g (7,04 mmol) (R)-l-(7-ethyl1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a

3,9 ml (28,2 mmol) triethylaminu v 55 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0'C, se přikape za míchání 1,1 ml (14,1 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný zelený olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,84 g (12,8 mmol) azidu sodného a reakční směs se za mícháni 16 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 120 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 120 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,74 g (40 %) (S)-l ( 2-azidopropyl) -7-ethyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě žlutého oleje.

e) 0,74 g (2,7 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-ethyl1,4-dihydroindeno[ 1,2-b jpyrrolu se rozpustí v 30 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 15 hodin za přítomnosti 80 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 3 45 mg (2,97 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,45 g (56 %) fumarátu (1 : 0,5) (S)-2-(7-ethyl-l,4-dihydroindeno61 [ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 189 až 190°C.

Příklad 18

a) Roztok 8 g (42 mmol) 6-methoxykarbonyl-l-indanonu, 8 ml (0,1 mol) 3-buten-2-olu a 110 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 80 ml 2,2-dimethoxypropanu se 28 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 3:1, jako elučního činidla. Získá se 1,3 g eduktu a 8,5 g (83 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-6-methoxykarbonyl-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 10,5 g (42,9 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -6-methoxykarbonyl-l-indanonu ve 150 ml bezvodého dichlormethanu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 25 minut vede proud ozonu (3 g czonu/h). Potom se roztek 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 4,74 ml (64,4 mmol) dimethylsulfidu a směs se 13 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití diethyletheru, jako elučního činidla. Získaná pevná látka se překrystaluje, a tak se získá 4,5 g (45 %) (RS)-2— ( 2-oxoethyl)-6-methoxykarbonyl-l-indanonu ve formě žluté pevné látky.

c) Roztok 2,32 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl) 6-methoxykarbonyl-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3 g (40 mmol) (RS)-l-amino-2-propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou čhromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 2,2 g (81 %) (RS)-1-(7-methoxykarbonyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

d) K roztoku 2,2 g (8,1 mmol) (RS)-1-(7-methoxykarbonyl-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a 4,55 ml (32,4 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 1,26 ml (16,2 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.

Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 1,05 g (16,2 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 100 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnaoým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou čhromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 950 mg (40 %) (RS)-1-( 2-azidopropyl)-7-methoxykarbonyl-l, 4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu ve formě světle hnědého oleje.

e) 0,95 g (3,2 mmol) (RS)-l-(2-azidopropvl)-7methoxykarbonyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 70 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu hodin za přítomnosti 95 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 110 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 186 mg (1,6 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 770 mg (73 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(7-methoxykarbonyl1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 199 až 200’C.

Příklad 19

a) K roztoku 3,55 g (10,7 mmol) (RS)-l-(2-aziaopropyl)-7-mesyloxykarbonyl-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolu v 90 ml bezvodého diethyletheru a 90 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazenému na 0°C se v průběhu 5 minut přikape 5,87 ml (11,7 mmol) 2M roztoku fenyllithia. Po 15 minutách při této teplotě se ke směsi přikape ještě 5,87 ml roztoku fenyllithia a směs se dalších 5 minut míchá. Potom se k reakční směsi přidá 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 25 ml vody. Směs se jednou extrahuje 50 ml ethylacetátu, vodná fáze se mírně okyselí 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,7 g (99 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-hydroxy-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu ve formě hnědého oleje.

b) K roztoku 1,05 g (4,13 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-hydroxy-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol a 0,6 ml (7,4 mmol) pyridinu ve 30 ml dichlormethanu se za míchání přidá 0,7 ml (7,4 mmol) acetanhydridu a směs se míchá dalších 16 hodin. Potom se k reakční směsi přidá 50 ml di64 chlormethanu a 40 ml vody, organická fáze se oddělí a jednou promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom se organická fáze vysuší síranem hořečnatým, za vakua zkoncentruje a surový produktu se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:2, jako elučního činidla. Získá se 0,9 g (85 %) (RS ) -1- ( 2-azidopropyl)-7-acetoxy-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b ] pyrrolu ve formě světle oranžového oleje.

c) 0,84 g (2,84 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7acetoxy-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolu se rozpustí v 100 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 4 hodin za přítomnosti 85 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 178 mg (1,54 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 400 mg (43 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(7-acetoxy-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 187 až 188 °C.

Příklad 20

a) Roztok 1,88 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-methyl-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 7:3, jako elučního činidla. Získá se

0,99 g (44 %) (RS)-l-(7-methyl-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

b) K roztoku 0,98 g (4,3 mmol) (RS)-l-(7-methyl1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a 2,4 ml (17,2 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,67 ml (8,6 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný zelený olej se rozpustí v 40 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,56 g (8,6 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 100 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu za použití toluenu jako elučniho činidla. Získá se 737 mg (68 %) (RS) -1-( 2-azidopropyl)-7-methy 1-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

c) 0,73 g (2,89 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)7-methyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 40 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 3 hodin za přítomnosti 75 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 168 mg (1,45 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 596 mg (73 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(7-methyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 194’C

Příklad 21

a) Roztok 2,08 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-chlor-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 30 ml Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 3:7, jako elučního činidla. Získá se 1,52 g (61 %) (RS)-l-(7-chlor-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

b) K roztoku 1,52 g (6,1 mmol) (RS)-1-(7-chlor1,4-dihydroindeno[ 1,2-b 1 pyrrol-l-yl)propan-2-olu a

3.4 ml (24,5 mmol) triethylaminu v 40 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,95 ml (12,3 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1.5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 280 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml diethyletheru. Spojeně organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 30 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 718 mg (11,0 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 17 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru a jednou 140 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 140 ml vody a 140 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se 1,0 g (60 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7chlor-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě oleje.

c) 1,0 g (3,7 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)7-chlor-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 40 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 17 hodin za přítomnosti 100 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 75 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 195 mg (1,68 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se 19 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 945 mg (85 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS )-2-( 7-chlcr-l, 4-dihydroindeno Γ1,2-bj pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 206 ⁼ C.

Přiklad 22

a) Roztok 2 g (9,8 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-methoxy-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,94 g (39,2 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 30 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 1,7 g (71 %) (RS)-1-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě pevné látky o teplotě tání 76 °C.

b) K roztoku 1 g (4,1 mmol) (RS)-1-(7-methoxy1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a

2,3 ml (16,3 mmol) triethylaminu v 30 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 0,64 ml (8,2 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potem se reakční směs zředí 200 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vedné fáze se jednou extrahují 70 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.

Získaný hnědý olej se rozpustí v 40 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,53 g (3,2 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se 750 mg (68 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-l,4-dihydroindeno[1,2-bIpyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

c) 1,0 g (3,7 mmol) (RS)-1-(2-azidopropy])7-methoxy-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b jpvrrolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 3 hodin za přítomnosti 100 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 216 mg (1,8 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 882 mg (79 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 203 *C.

Příklad 23

a) Roztok 20,0 g (0,12 mol) 6-methoxy-l-indanonu, 31,3 ml (0,36 mol) 3-buten-2-olu, 53,5 ml (0,43 mol) 2,2-dimethoxypropanu a 200 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 200 ml toluenu se zahřeje na teplotu varu. Vzniklá reakční směs se odpaří. Zbytek se přečisti na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 13,6 g (55 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-6-methoxy-l-indanonu ve formě světle žlutého oleje.

b) Roztokem 13,6 g (62 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -6-methoxy-l-indanonu ve 200 ml bezvodého dichlormethanu a 400 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70’C se za míchání v průběhu 60 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok propláchne kyslíkem a k chladnému roztoku se přidá 6,4 ml (87 mmol) dimethylsulf idu. Přes noc se teplota roztoku vyrobná s teplotou místnosti a potom se roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 1 600 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 600 g silikagelu a 100 ml 10% roztoku kyseliny šťavelové. Směs se míchá přes noc a potom se přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá 6,5 g (51 %) (RS )-2-( 2-oxoethyl )-6methoxy-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

c) Roztok 4,5 g (22 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-methoxy-l-indanonu a 2,3 g (22 mmol) N-acetylethylendiaminu ve 100 ml toluenu se 10 minut vaří pod zpětným chladičem. Reakční smés se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do dichlormethanu. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a znovu odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu (za použití ethylacetátu), a tak se získá 0,9 g (15 %)

N-[ 2-(7-methoxy-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)ethyl ]acetamidu ve formě nažloutlé pevné látky.

d) 2,4 g (8,9 mmol) N-[2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno [1, 2-b] pyrrol-l-yl) ethyl] acetamidu se pod argonovou atmosférou 17 hodin zahřívá na 140‘C ve 48 ml směsi ethylenglykolu a vody v poměru 2 : 1 za přítomnosti 2,5 g hydroxidu draselného. Směs se nechá zchladnout a přidá se k ní 250 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom se směs 3 x extrahuje diethyletherem a spojené extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Získaný hnědý olej se rozpustí ve 30 ml methanolu a smíchá s 1,0 g (8,6 mmol) kyseliny fumarové. Vysrážejí se světle hnědé krystaly. Tyto krystaly se rozpustí ve 120 ml teplého methanolu a vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti. Produkt vykrystaluje v průběhu pomalého přidávání celkem 120 ml diethyletheru. Získá se 2>0 g (66 %) fumarátu (1 : 1) 2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )-ethylaminu o teplotě tání

177 až 180°C.

Příklad 24

a) Roztok 2 g (10,4 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)5-fluor-l-indanonu a 85 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,12 g (41,6 mmol) (RS)-l-amino-271 propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 2:3, jako elučního činidla. Získá se 1,66 g (69 %) (RS)-1-(6-fluor-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

b) K roztoku 1,66 g (7,17 mmol) (RS )-1-(6-fluor1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a

3,98 ml (28,7 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 1,12 ml (14,3 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 70 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,82 g (12,5 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 17 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 80 ml vody. Směs se 3 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se 0,45 g (24 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6-fluor-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě žlutého oleje.

c) 0,44 g (1,71 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)6-f luor-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 30 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 5 hodin za pří72 tomnosti 45 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 40 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 100 mg (0,86 mmol) kyseliny fumarové v 7 ml methanolu. Směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,39 g (80 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(6-fluor-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 202°C. ♦

Příklad 25

a) Roztok 10,6 g (63,3 mmol) 5,6-difluor-l-indanonu, 13,1 ml (0,15 mol) 3-buten-2-olu a 110 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 110 ml 2,2-dimethoxypropanu se 64 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru 2:1, jako elučního činidla. Získá se

3,6 g eduktu a 5,32 g (38 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-5,6-difluor-l-indanonu ve formě hnědého oleje.

b) Roztokem 5,3 g (23,8 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -5 , 6-dif luor-l-indanonu ve 125 ml bezvodého dichlormethanu a 25 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70’C se za míchání v průběhu 40 minut vede proud ozonu (2 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 2,64 ml (36 mmol) dimethylsulfidu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 60 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 10 ml vody a 10 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 80 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 40 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 100 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej, který se nechá vykrystalovat ze směsi diethyletheru .a hexanu. Získá se 3,82 g (76 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)5,6-difluor-l-indanonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 78 až 81’C.

c) Roztok 2,1 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)5,6-difluor-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chrcmatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 7:3, jako elučního činidla. Získá se 1,13 g (45 %) (R)-1-(6,7-difluor-1,4-dihydroindenc[1,2-bjpyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědé pevné látky, které se bez dalšího překrystalování použije na následující reakci.

d) K roztoku 1,13 g (4,5 mmol) (R)-l-(6,7-difluor1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a 2,48 ml (18 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,7 ml (9 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 2 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 70 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 60 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 90 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 40 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,58 g (8,98 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 17 hodin zahřívá na 60 °C.

Potom se roztok ochladí a nalije do 70 ml vody. Směs se 3 x extrahuje vždy 70 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 0,97 g (79 %) (R)-1-(2-azidopropyl)-6,7dif luor-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

e) 0,97 g (3,5 mmol) (R)-l-(2-azidopropyl)-6,7difluor-1,4-dihydroindeno[ 1,2-bjpyrrolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 18 hodin za přítomnosti 100 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaná bílá pevná látka se rozpustí v 75 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 406 mg (3,5 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu..Směs se 22 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,78 g (61 %) fumarátu (1 : l) (R)-2-(6,7-difluor-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl )-l-methylethylaminu o teplotě tání 215 až 217 °C.

Příklad 26

a) Roztok 14,5 g (64,5 mmol) 5-chlor-6-methoxy-3,3dimethyl-l-indanonu, 13,3 ml (0,15 mol) 3-buten-2-olu a 300 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 150 ml 2,2-dimethoxypropanu se 71 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm) . Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru 6:1, jako elučního činidla. Získá se 2,25 g eduktu a 11,9 g (66 %) (RS )-2- (2-buten-l-yl )-5-chlor-6-methoxy-3,3-dimethyl-lindanonu ve formě nažloutlé pevné látky o teplotě tání 86 °C.

b) Roztokem 11,9 g (42,7 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -5-chlor-6-methoxy-3 , 3-dimethyl-l-indanonu ve 160 ml bezvodého dichlormethanu a 40 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70 °C se za míchání v průběhu 50 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 4,7 ml (64 mmol) dimethylsulf idu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 120 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 20 ml vody a 20 ml kyseliny trif luoroctové a vzniklá směs se hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 150 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se exrrahuje dvěma dávkami (vždy 100 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se olej, který se nechá vykrystalovat ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 10,3 g (90 %) (RS)-2-(2-oxoethyl ) -5-chlor-6-methoxy-3 , 3-dimethyl-l-indanonu ve formě nažloutlé pevné látky o teplotě tání 102 až 103’C.

c) Roztok 6,67 g (25 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)-5chlor-6-methoxy-3,3-dimethyl-l-indanonu a 150 mg p-toluensulfonové kyseliny v 200 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 7,51 g (0,1 mol) (R)-l-amino-2-propanolu ve 40 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 40 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 7,0 g (92 %) (R)-l-(6-chlor-7-methoxy-4,4-dimethyll,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého·oleje.

d) K roztoku 1,84 g (6,0 mmol) (R)-l-(6-chlor-7methoxy-4,4-dimethyl-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b Jpyrrol-l-yl )propan-2-olu a 3,35 ml (24 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,93 ml (12 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 150 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 90 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 90 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný zelený olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,78 g (12 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 17 hodin zahřívá na 60 ’C... Potom se roztok ochladí a nalije do 70 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 1,58 g (80 %) (S) -1- ( 2-azidopropyl )-6-chlor-7-methoxy-4,4-dimethyl-l, 4dihydroindeno[1,2-bJpyrrolu ve formě červeného oleje.

e) 1,56 g (4,72 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl)-6chlor-7-methoxy-4,4-dimethyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b Jpyrro77 lu se rozpustí v 100 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 16 hodin za přítomnosti 160 mg oxidu platičitého.

Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný světle žlutý olej se rozpustí v 125 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 548 mg (4,72 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se 19 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují nažloutlé krystaly. Získá se 1,57 g (80 %) fumarátu (1 : 1) (S) -2- ( 6-chlor-7-methoxy-4,4-dimethyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 186 až 188'C.

Příklad 27

a) Roztok 1,92 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6fluor-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 90 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (S)-l-amino-2-propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 30 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 2:3, jako elučního činidla. Získá se 1,51 g (65 %) (S) -1- (7-f luor-1,4-dihydroindeno [ 1,2-bjpyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

b) K roztoku 1,51 g (6,5 mmol) (S)-l-(7-fluor1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 3,64 ml (26,1 mmol) triethylaminu v 40 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,51 ml (13,1 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 30 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 711 mg (10,9 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá na 50 *C. Potom se roztok ochladí a nalije do 110 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 110 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 90 ml vody a 90 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se 631 mg (38 %) (R)-l-(2-azidopropyl)-7-fluor-l,4-dihydroindeno[1,2-bjpyrrolu ve formě oleje.

c) 620 mg (2,4 mmol) (R)-l-(2-azidopropyl)7-f luor-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b jpyrrolu se rozpustí v 30 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 15 hodin za přítomnosti 62 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 75 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 140 mg (1,2 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se 4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 409 mg (53 %) fumarátu (1 : 1) (R)-2-(7-fluor-l,4-dihydroindeno[l, 2-bjpyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 174’C.

Příklad 28

a) Roztok 2 g (9,8 mmol) (RS)—2—(2-oxoethyl)-6methoxy-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,94 g (39,2 mmol) (S)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 30 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se

1,5 g (63 %) (S)-1-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu ve formě pevné látky o teplotě tání 74 'C

b) K roztoku 1,5 g (6,2 mmol) (S)-l-(7-methoxyl,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 3,45 ml (24,6 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 0,96 ml (12,3 mmol) methansulf onylchloridu a směs se míchá dalších 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 200 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 60 ml bezvodého dimethylformamidu, roztek se smíchá s 0,71 g (10,9 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na 60 ’C.

Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se 1,0 g (60 %) (R)-l( 2-azidopropyl)-7-methoxy-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

c) 1 g (3,7 mmol) (R)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 4 hodin za přítomnosti 100 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 240 mg (2,07 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 760 mg (68 %) fumarátu (1 : 0,5) (R)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 207’C.

Příklad 29

a) Roztok 2,5 g (12,0 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6chlor-l-indanonu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 120 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,6 g (47,9 mmol) (S)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 30 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou čhromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 1,56 g (53 %) (S)-1-(7-chlor-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

b) K roztoku 1,55 g (6,3 mmol) (S)-l-(7-chlor1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a

3,5 ml (25,0 mmol) triethylaminu v 40 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 0,97 ml (12,5 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 200 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 30 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 815*mg (12,5 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 17 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 140 ml vody a 140 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se 833 mg (49 %) (R)-1-( 2-azidopropyl)-7-chlor-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě oleje.

c) 750 mg (2,8 mmol) (R)-1-(2-azidopropyl)-7-chlor1,4-dihydroindeno[ 1,2-b ]pyrrolu se rozpustí v 30 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 16 hodin za přítomnosti 75 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 154 mg (1,3 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 633 mg (76 %) fumarátu (1 : 0,5) (R)-2-(7-chlor-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 195 °C.

Příklad 30

a) Roztok 3 g (13,9 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)-7methoxy-l-tetralonu a 150 mg p-toluensulfonové kyseliny v 130 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 4,16 g (55,5 mmol) (S)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 30 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 25 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 3,0 g (84 %) (S)-l-(4,5-dihydro-8-methoxy-lH-benz[g]indol-1-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

b) K roztoku 3 g (11,7 mmol) (S)-1-(4,5-dihydro8-methoxy-lH-benz[g]indol-l-yl)propan-2-olu a 6,55 ml (46,7 mmol) triethylaminu v 80 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 1,8 ml (23,3 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá dalších 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 3 00 ml diethyletheru 2 x promyje vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 100 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se rozpustí v 70 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 1,52 g (23,3 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na 60°C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromato83 grafií na silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se 1,9 g (58 %) (R)-l-(2-azidopropyl)-4,5dihydro-8-methoxy-lH-benz [g]indolu ve formě světle žlutého oleje.

c) 1,9 g (6,4 mmol) (R)-l-(2-azidopropyl)-4,5-dihydró-8-methoxy-lH-benz[g]indolu se rozpustí v 100 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 16 hodin za přítomnosti 190 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získá se 1,64 g (95 %) (R)-2-(4,5-dihydro-8-methoxyΙΗ-benz[g]indol-l-yl)-1-methylethylaminu ve formě bezbarvého oleje. Část tohoto produktu (440 mg, 1,7 mmol) se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 200 mg (1,7 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 450 mg (70 %) fumarátu (1 : 1) (R)-2-(4,5-dihydro-8-methoxyΙΗ-benz[g]indol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 194 °C.

Příklad 31

a) Roztok 1,2 g (4,7 mmol) (R)-2-(4,5-dihydro-8methoxy-lH-benz[g]indol-l-yl)-1-methylethylaminu, 0,52 g (5,1 mmol) triethylaminu a 0,83 g (5,8 mmol) ethylesteru kyseliny trifluoroctové v 50 ml bezvodého methanolu se míchá 27 hodin při teplotě místnosti. Poté se ze směsi odpaří za sníženého tlaku rozpouštědlo, zbytek se vyjme do 70 ml bezvodého dioxanu. Ke směsi se přidá 1,8 g (7,9 mmol) DDQ a směs se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu (4 : 1), jako elučního činidla. Získá se 0,97 g (59 %) (R)-N-[2-(8-methoxy-lH84 benz[g]indol-1-yl)-1-methylethyl]trifluoracetamidu ve formě světle hnědé pevné látky, které se bez dalšího překrystalování použije pro další reakci.

b) Směs 0,97 g (2,8 mmol) (R)-N-[2-(8-methoxy-lHbenz[g]indol-l-yl)-l-methylethyl]trifluoracetamidu, 1 g (17,8 mmol) hydroxidu draselného ve 2 ml vody a 40 ml methanolu se 15 hodin vaří pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs nalije do 80 ml 1N hydroxidu sodného. Roztok se extrahuje 2 x vždy 80 ml diethyletheru a 1 x 80 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 1 x 120 ml a vysuší síranem hořečnatým. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 100 ml bezvodého diethyletheru. Roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 3 22 mg (2,77 mmol) kyseliny fumarové ve 30 ml methanolu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Poté se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 600 mg (69 %) fumarátu (1 : 0,5) (R)-2-(8-methoxy-ΙΗ-benz[g]indol-1-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 209’C.

Příklad 32

a) 254 mg (1,0 mmol) N-[2-(4,5-dihydro-8-methoxylH-benz[g]indol-l-yl)ethyl]acetamidu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml. dioxanu, k roztoku se přidá 238 ml (1,05 mmol) DDQ a vzniklá směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Vysrážené krystaly se odfiltrují, filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na 50 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a acetonu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 211 mg (83 %) N-[2-(8-methoxy1H- benz[g]indol-l-yl)ethyl]acetamidu ve formě nažloutlé pevné látky. Chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu:

Rf = 0,25 (methylenchlorid : aceton, 9 : 1).

b) 211 mg (0,83 mmol) N-[2-(8-methoxy-lH-benz[g]indol-l-yl)ethyl]acetamidu se pod argonovou atmosférou 9,5 hodiny zahřívá na 140 °C ve 3 ml směsi ethylenglykolu a vody v poměru 2 : 1 za přítomnosti 0,25 g (4,4 mmol) hydroxidu draselného. Směs se nechá zchladnou a nalije se do 20 ml zpola koncentrovaného roztoku chloridu sodného. Směs se 3 x extrahuje diethyletherem, spojené extrakty se jednou promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Surový produkt se rozpustí ve 2 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 70 mg (0,6 mmol) kyseliny fumarové. Přidá se 5 ml diethyletheru a vyloučené krystaly se odfiltrují a potom překrystalují z 8,5 ml směsi methanolu a dimethylformamidu v poměru 16 : 1. Získá se 142 mg (53 %) fumarátu (1 : 1) 2-(8-methoxyΙΗ-benz[g]indol-l-yl)ethylaminu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 200 až 201’C.

Příklad 33

a) Roztok 20,0 g (104 mmol) 5,6-dimethoxy-l-indanonu, 21,5 ml (0,25 mol) 3-buten-2-olu a 200 mg p-toluensulf onové kyseliny ve 21,5 ml 2,2-dimethoxypropanu a 200 ml bezvodého toluenu se 24 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Vzniklá reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethyiacetátu v poměru 3:2, jako elučního činidla. Získá se 6,8 g (27 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-5,6-dimethoxy-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 6,8 g (27,6 mmol) (RS)-2-(2-buten1-yl)-5,6-dimethoxy-l-indanonu ve 100 ml bezvodého dichlormethanu a 20 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70’C se za míchání v průběhu 30 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h).

Potom se roztok proplachuje 5 minut kyslíkem a 10 minut argonem. Potom se roztoku přidají 4 ml (54,3 mmol) dimethylsulf idu a směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 250 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 10 ml vody a 10 ml kyseliny trif luoroctové, načež se směs 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 100 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 70 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 120 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se surový produkt, který se nechá vykrystalovat ze směsi diethyletheru a hexanu. Získá se 4,7 g (73 %) (RS)-2-( 2-oxoethyl)-5,6-dimethoxy-l-indanonu ve formě nažloutlé pevné látky o teplotě tání 122°C.

c) Roztok 2 g (8,5 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)-5,6dimethoxy-l-indanonu a 80 mg p-toluensulf onové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,56 g (34,2 mol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 30 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 2:3, jako elučniho činidla. Získá se 0,91 g (40 %) (RS)-l-(l,4-dihydro-6,7-dimethoxyindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě oleje.

d) K roztoku 0,91 g (3,3 mmol) (RS)-1-(1,4dihydro-6,7-dimethoxyindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan2-olu a 1,86 ml (13,4 mmol) triethylaminu v 25 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,52 ml (6,7 mmol) methansulf onylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 140 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 40 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,43 g (6,7 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 400 mg (40 %) (RS)-1-(2-azidopropyl)-1,4-dihydro-6,7-aimethoxyindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě oleje, kterého se bez dalšího čištění použije na následující reakci.

e) 0,4 g (1,3 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-l,4dihydro-6,7-dimethoxyindenof1,2-b)pyrrolu se rozpustí ve 20 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 16 hodin za přítomnosti 40 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 25 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 62,2 mg (0,54 mmol) kyseliny fumarové v 5 ml methanolu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 314 mg (71 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(l,4-dihydro-6,7-dimethoxyindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-i-methylethylaminu o teplotě tání 203 až 205°C.

Příklad 33

a) Roztok 48 g (0,324 mol) 4-chromanonu, 67 ml (0,78 mol) 3-buten-2-olu a 500 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 67 ml 2,2-dimethoxypropanu a 500 ml bezvodého toluenu se 46 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Vzniklá reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf i í na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 24,7 g (38 %) (RS)—2—(2-buten-l-yl)-4chromanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 24,6 g (0,12 mol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -4-chromanonu ve 450 ml bezvodého dichlormethanu a 150 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 2 hodin vede proud ozonu (3,5 g ozonu/h). Potom se roztok proplachuje 5 minut kyslíkem a 15 minut argonem. Potom se roztoku přidá 13,4 ml (0,18 mol) dimethylsulf idu a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 250 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 40 ml vody a 40 ml kyseliny trif luoroctové, načež se směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 100 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 70 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 120 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2 2,7 g (99 %) 2-(2-oxoethyl)-4-chromanonu ve formě žlutého oleje, kterého se bez dalšího čištění použije na následující reakci.

c) Roztok 1,9 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)-4chromanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití *r odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (RS)-l-amino-2- propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 35 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 2:3, jako elučního činidla. Získá se 1,82 g (79 % ) (RS)-1-(1,4-dihydro[1]benzopyrano[4,3-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje.

d) K roztoku 1,82 g (7,9 mmol) (RS)-1-(1,4-di hydro[ 1]benzopyrano[4,3-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 4,4 ml (31,7 mmol) triethylaminu v 50 ml bezvodého dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 1,23 ml (15,9 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 280 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se dvakrát extrahují vždy 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,44 g (71 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-l,4-dihydro-[l]benzopyrano[4,3-b]pyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

e) 1,44 g (5,7 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-l,4dihydro-[l]benzopyrano[4,3-b]pyrrolu se rozpustí v 60 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 4 hodin za přítomnosti 150 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 3 29 mg (2,83 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,42 g (88 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-l-(l,4-dihydro-[l]benzopyrano[4,3-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 208 až 209“C.

Příklad 35

a) K roztoku 2,96 g (18,3 mmol) 6-methoxy-l-inda- » nonu ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazenému na

-70 *C se za míchání přikape roztok lithiumdiisopropylamidu [který byl čerstvě připraven z 3,12 ml (22 mmol) diisopropylaminu a 13,8 ml (22 mmol) 1,6N roztoku n-butyllithia v hexanu] ve 40 ml bezvodého tetrahydrof uranu. Směs se 30 minut dále míchá při této teplotě a potom se k ní v průběhu 10 minut přikape roztok 2,03 ml (20,2 mmol) 3-chlor-2-butenonu ve 40 ml bezvodého tetrahydrof uranu. Teplota reakční směsi se v průběhu 30 minut nechá vzrůst na 0’C a potom se směs dalších 30 minut míchá při této teplotě. Dále se směs nalije na 150 ml ledu, přidá se k ní 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje jednou 400 ml diethyletheru, spojené organické fáze se jednou promyjí 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný červený olej se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 3:2. Získá se 0,93 g eduktu a 1,56 g (37 %) rac-6-methoxy-2-( 3-oxo-2-butyl )-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztok 1,5 g (6,46 mmol) rac-6-methoxy-2(3-oxo-2-butyl)-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 1,94 g (25,8 mmol) (R)-l-amino-291 propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 85 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 2:3, jako elučního činidla. Získá se 1,23 g (70 %) (R)-l-(7-methoxy-2,3-dimethyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje.

c) K roztoku 1,22 g (4,5 mmol) (R)-1-(7-methoxy2,3-dimethyl-l, 4-dihydroindeno[1,2-bJpyrrol-l-yl)propan2-olu a 2,5 ml (18 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 0,7 ml (9,0 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 60 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí ve 40 mi bezvodého dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,58 g (9,0 mmol) azidu sodného a reakční směs se 18 hodin zahřívá na 80°C. Potom se roztok ochladí a nalije do 70 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí jednou 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného₇ vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,64 g (48 %) (S)-1-(2-azidopropyl)-7-methoxy-2,3-dimethyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě světle žlutého oleje.

d) 0,63 g (2,12 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-2,3-dimethyl-l, 4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 40 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 2,5 hodiny za přítomnosti 63 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný světle žlutý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 123 mg (1,06 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují světle žluté krystaly. Získá se 528 mg (76 %) fumarátu (1 : 0,5) (S)-2(7-methoxy-2,3-dimethyl-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl) 1-methylethylaminu o teplotě tání 197 °C.

Příklad 36

a) K roztoku 2,96 g (18,3 mmol) 6-methoxy-l-indanonu ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazenému na -70 °C se za míchání přikape roztok lithiumdiisopropylamidu [který byl čerstvě připraven z 3,12 ml (22 mmol) diisopropylaminu a 13,8 ml (22 mmol) l,6N roztoku n-butyllithia v hexanu] ve 40 ml bezvodého tetrahydrof uranu. Směs se 30 minut dále míchá při této teplotě a potom se k ní v průběhu 10 minut přikape roztok 1,62 ml (20,2 mmol) chloracetonu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Teplota reakční směsi se v průběhu 90 minut nechá vzrůst na teplotu místnosti a potom se směs dalších 45 minut míchá při této teplotě. Dále se směs nalije na 100 ml ledu, přidá se k ní 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje jednou 300 ml diethyletheru, spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný červený olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 3:2. Získá se 2,24 g (56 %) (RS)-6-methoxy-2-(2-oxopropyl)-1-indanonu ve formě žluté pevné látky, které se bez dalšího překrystalování použije na následující reakci.

b) Roztok 1,45 g (6,64 mmol) (RS)-6-methoxy-2(2-oxopropyl)-1-indanonu a 60 mg p-toluensulf onové kyseny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,0 g (26,6 mmol) (R)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 90 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 2:3, jako elučního činidla. Získá se 1,05 g (61 %) (R)-l-(7-methoxy-2-methyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 110’C..

c) K roztoku 0,8 g (3,1 mmol) (R)-l-(7-methoxy2-methyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 1,73 ml (12,4 mmol) triethylaminu v 40 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,48 ml (6,2 mmol) methansulf onylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 60 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí ve 25 ml bezvodého dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,40 g (6,2 mmol) azidu sodného a reakční směs se 16 hodin zahřívá na 60’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 70 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí jednou 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,44 g (50 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-2-methyl-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě světle žlutého oleje.

d) 0,44 g (1,56 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl)-7-methoxy-2-methyl-l ,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 35 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 16 hodin za přítomnosti 45 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný světle žlutý olej se rozpustí v 35 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 90 mg (0,78 mmol) kyseliny fumarové v 7 ml methanolu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují světle žluté krystaly. Získá se 414 mg (84 %) fumarátu (1 : 0,5) (S)-2-(7-methoxy-2-methyl-l,4dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )-l-methylethylaminu o teplotě tání 199’C.

Příklad 37

a) Roztok 14,0 g (84 mmol) 4-chlor-l-indanonu,

17,3 ml (0,20 mol) 3-buten-2-olu a 140 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 140 ml 2,2-dimethoxypropanu se 64 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru 6:1, jako elučního činidla. Získá se 15,2 g (81 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-4-chlor-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 15,1 g (68,4 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl )-4-chlor-l-indanonu ve 200 ml bezvodého dichlormethanu a 40 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70’C se za míchání v průběhu 90 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 7,55 ml (103 mmol) dimethylsulf idu a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční smés se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 200 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 25 ml vody a 25 ml kyseliny trif luoroctové a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 200 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 100 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 120 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 13,9 g (97 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-4-chlor-l-indanonu ve formě světle žlutého oleje.

c) Roztok 2,08 g (10,0 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)4-chlor-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Smés se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 1,47 g (59 %) (RS)-1-(5-chlor-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

d) K roztoku 1,47 g (5,93 mmol) (RS)-l-(S-chlorl,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 3,3 ml (23,7 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,92 ml (11,9 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 50 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylf ormamidu, roztok se smíchá s 0,77 g (11,9 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 17 hodin zahřívá na 60 °C.

Potom se roztok ochladí a nalije do 80 ml vody. Směs se 3 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 1,0 g (62 %) (RS)-1-(2-azidopropyl)-5chlor-1,4-dihydroindeno [ 1,2-b Jpyrrolu ve formě světle žlutého oleje.

e) 1,0 g (3,66 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-51,4-dihydroindeno[ 1,2-bJpyrrolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 5 hodin za přítomnosti 100 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 212 mg (1,83 mmol) kyseliny fumarové v 16 ml methanolu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,05 g (94 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(5-chlor-l,4-dihydroindeno [ 1 ,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 182’C.

Příklad 38

a) Roztok 1,8 g (8,25 mmol) (RS)-6-methoxy-2(2-oxopropyl)-1-indanonu a 70 mg p-toluensulfonové kyseny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,48 g (33 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 90 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 7:3, jako elučního činidla. Získá se 1,37 g (65 %) (RS)-l-(7-methoxy-2-methyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědé pevné látky, které se přímo použije na následující reakci.

b) K roztoku 1,35 g (5,25 mmol) (RS)-1-(7-methoxy2-methyl-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b ] pyrrol-l-yl )propan-2-olu a 2,9 2 ml (21,0 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,81 ml (10,5 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 120 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 90 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,68 g (10,5 mmol) azidu sodného a reakční směs se 23 hodin zahřívá na 80°C. Potom se roztok ochladí a nalije do 70 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí jednou 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou ·/ chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,93 g (63 %) (RS)-1-(2-azidopropyl ) -7-methoxy-2-methyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě světle žlutého oleje.

c) 0,92 g (3,26 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-2-methyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 70 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 16 hodin za přítomnosti 90 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný světle žlutý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 189 mg (1,63 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují světle žluté krystaly. Získá se 800 mg (78 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(7-methoxy-2-methyl-l,4dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 187 až 188’C.

Příklad 39

a) Roztok 11,1 g (64,1 mmol) 6-isopropyl-l-indanonu, 13,3 ml (0,15 mol) 3-buten-2-olu a 110 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 110 ml 2,2-dimethoxypropanu se 89 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 6,6 g eduktu a 5,6 g (38 %) (RS)-2-( 2-buten-l-yl)-6-isopropyl-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 5,6 g (24,5 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -6-isopropyl-l-indanonu ve 125 ml bezvodého dichlor99 methanu a 25 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70 °C se za míchání v průběhu 50 minut vede proud ozonu (2g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 2,7 ml (36,8 mmol) dimethylsulfidu a směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 60 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 10 ml vody a 10 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 50 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 200 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,08 g (95 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6-isopropyl-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

c) Roztok 2,16 g (10,0 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-isopropyl-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 60 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 4 5 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 7 : 3 jako elučního činidla. Získá se 1,4 g (55 %) (RS)-l-(7-isopropyl-l,4-dihydroindeno[l,2-b]~ pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

d) K roztoku 1,38 g (5,4 mmol) (RS)-l-(7-isopropyl1,4-dihydroindeno [ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 3,01 ml (21,6 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,84 ml (10,8 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při

100 této teplotě. Potom se reakční směs zředí 150 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,7 g (10,8 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 17 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 70 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,08 g (72 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-isopropyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě světle žlutého oleje.

e) 1,06 g (3,78 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7isopropyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-bjpyrrolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 4 hodiny za přítomnosti· 110 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltrujepromyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 219 mg (1,89 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 918 mg (78 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(7-isopropyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 203 ’C.

101

Příklad 40

a) Roztok 2,16 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6isopropyl-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 4 5 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou čhromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 1,78 g (70 %) (R)-l-(7-isopropyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

b) K roztoku 1,78 g (6,97 mmol) (R)-l-(7-isopropyl-1,4-dihydroindeno[ l, 2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a 3,86 ml (27,9 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 1,08 ml (13,9 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 70 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí ve 50 ml bezvodého dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,91 g (13,9 mmol) azidu sodného a reakční směs se 16 hodin zahřívá na 60’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 150 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou čhromatografií na silikagelu za použiti toluenu, jako

102 elučniho činidla. Získá se 1,12 g (57 %) (S)-l-(2-azidopropyl) -7-isopropyl-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b ] pyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

c) 1,12 g (3,99 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7-isopropyl-l, 4-dihydroindeno(1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 100 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 3 hodin za přítomnosti 112 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 23 2 mg (2,0 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 371 mg (29 %) fumarátu (1 : 0,57) (S)-2-(7-isopropyl-l,4-di-hydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 179 až 181'C.

Příklad 41

a) Roztok 11,0 g (58,0 mmol) 6-terc.butyl-l-indanonu,

12,5 ml (0,145 mol) 3-buten-2-olu a 110 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 110 ml 2,2-dimethoxypropanu se 41 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru 6:1, jako elučniho činidla. Získá se 7,35 g (53 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-6-terc.butyl-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 7,35 g (30,5 mmol) (RS)-2-( 2-butenl-yl )-6-terc.butyl-l-indanonu ve 150 ml bezvodého dichlormethanu a 30 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70’C se za míchání v průběhu 35 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h)

103

Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 3,36 ml (45,8 mmol) dimethylsulfidu a směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 100 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 15 ml vody a 15 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 100 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 150 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 6,44 g (92 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6-terc.butyl-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

c) Roztok 2,3 g (10,0 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-terc.butyl-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 1,9 g (70 %) (R)-l-(7-terc.butyl-l,4-dihydroindeno(l,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

d) K roztoku 1,9 g (7,05 mmol) (R)-l-(7-terc.butyl1,4-dihydroindeno[ l, 2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a 3,9 ml (28,2 mmol) triethylaminu v 55 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 1,1 ml (14,1 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 150 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydro104 genuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,83 g (12,6 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 120 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 120 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,82 g (44 %) (S)-l-(2-azidopropyl ) -7-terc. butyl-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě světle hnědého oleje.

e) 0,82 g (2,8 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-7terc.butyl-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí ve 30 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 2 hodin za přítomnosti 80 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 163 mg (1,4 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují narůžovělé krystaly. Získá se 0,33 g (36 %) fumarátu (1 : 0,5) (S)-2-(7-terc.butyl-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 188 až 190°C.

Příklad 42

a) Roztok 9,73 g (45 mmol) 5'-methoxy-2',3'-dihydrospiro[cyklopentan-l, 1'-[ 1H]inden]-3 '-onu, 9,3 ml (108 mmol)

105

3-buten-2-olu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml

2,2-dimethoxypropanu se 90 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 7:1, jako elučního činidla. Získá se 4,0 g eduktu a 6,24 g (51 %) (RS)-2'-(2-buten-l-yl)-5'-methoxy-2',3'-dihydrospiro[cyklopentan-l,l'-[lH]inden]-3'-onu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 6,2 g (22,9 mmol) (RS)-2'-(2-butenl-yl ) -5 ' -methoxy-2',3'-dihydrospiro[cyklopentan-l,1'-[1H]inden]-3'-onu v 80 ml bezvodého dichlormethanu a 20 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 40 minut vede proud ozonu (2,5 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 2,52 ml (34,4 mmol) dimethylsulf idu a směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 100 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 15 ml vody a 15 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti.

Směs se nalije do 150 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 100 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,74 g (97 %) (RS)-2'-(2-oxoethyl)-5'-methoxy-2',3'-dihydrospiro[cyklopentan-l,l'-[lH]inden]-3'-onu ve formě světle žlutého oleje.

c) Roztok 2,58 g (10,0 mmol) (RS)-2'-(2-oxoethyl)5 ' -methoxy-2 ' , 3 ' -dihydrospiro[cyklopentan-l, 1'-[1H]inden]3'-onu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého

106 toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethyiacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 1,98 g (67 %) (R)-l-[7'methoxy-1' , 4 ' -dihydrospiro[cyklopentan-l, 4 ' -indeno[ 1,2-b] pyrrol]-l'-yl]propan-2-olu ve formě žlutého oleje.

d) K roztoku 1,95 g (6,6 mmol) (R)-l-[7'-methoxy1' , 4 ' -dihydrospiro[cyklopentan-l , 4 ' -indeno[ 1,2-b]pyrrol]1'-yl]propan-2-olu a 3,65 ml (26,2 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 1,02 ml (13,1 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu.

Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný zelený olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,86 g (13,2 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 5 hodin zahřívá na 70 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 70 ml vody. Směs se 3 x extrahuje vždy 100 ml ethyiacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethyiacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 1,45 g (68 %) (S)-1'-(2-azidopropyl)-7'-methoxy-1',4'-dihydrospiro[cyklopentan]-l,4 '-indeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě světle

107 žlutého oleje.

e) 1,45 g (4,5 mmol) (S)-l'-(2-azidopropyl)-7'methoxy-1' , 4 ' -dihydrospiro [ cyklopentan ] -1,4' -indeno [ 1,2-b ] pyrrolu se rozpustí v 60 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 14 hodin za přítomnosti 145 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 522 mg (4,5 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,47 g (79 %) fumarátu (1 : 1) (S)-l-methyl-2(7 ' -methoxy-1' , 4 ' -dihydrospiro[cyklopentan-1,4 ' -indeno[ 1,2-b ]pyrrol]-1-yl )-ethylaminu o teplotě tání 183 až 185°C.

Příklad 43

a) Roztok 25,0 g (116 mmol) 5'-methyl-2',3'-dihydrospiro[cyklohexan-l, 1'-[ 1H]inden]-3 '-onu, 24,1 ml (280 mmol) 3-buten-2-olu a 250 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 250 ml

2,2-dimethoxypropanu se 88 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Získá se 8,4 g eduktu a 18,4 g (59 %) (RS)-2’-(2-buten-l-yl)-5'-methyl-2',3'dihydrospiro[cyklohexan-1,l'-[lH]inden]-3'-onu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 18,4 g (68,5 mmol) (RS)-2'-(2-butenl-yl) -5 ' -methyl-2 ' , 3’-dihydrospiro[cyklohexan-1,1 ’-[1H]inden]-3 '-onu v 300 ml bezvodého dichlormethanu a 60 ml bez

108 vodého methanolu, ochlazeným na -70 °C se za míchání v průběhu 75 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 7,55 ml (103 mmol) dimethylsulfidu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 200 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 30 ml vody a 30 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti.

Směs se nalije do 200 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 150 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 17,0 g (97 %) (RS)-2'-(2-oxoethyl)-5'-methyl-2¹,3'-dihydrospiro[cyklohexan-1,1'-[lH]inden]-3 '-onu ve formě žlutého oleje.

c) Roztok 2,56 g (10,0 mmol) (RS)-2'-(2-oxoethyl)5' -methyl-2 ' , 3 ' -dihydrospiro[cyklohexan-l, 1' - [ 1H] inden]3'-onu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2:3, jako elučního činidla. Získá se 2,45 g (83 %) (R)-l-[7*methyl-1' , 4 ' -dihydrospiro[ cyklohexan-1,4 ' -indeno[ 1,2-b ] pyrrol]-1'-yl]propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

d) K roztoku 2,45 g (8,3 mmol) (R)-l-[7'-methyl1' , 4 ' -dihydrospiro[cyklohexan-1,4 ' -indeno[ 1,2-b]pyrrol]1'-yl]propan-2-olu a 4,57 ml (33,2 mmol) triethylaminu v 50

109 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 1,3 ml (16,6 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 2,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí v 75 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 1,08 g (16,6 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 3 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 90 ml vody a 90 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 1,76 g (66 %) (s)-l'-(2-azidopropyl)-7'-methyl-l',4'-dihydrospiro[cyklohexan]-l,4 '-indeno[1,2-b]pyrrolu ve formě světle červeného oleje.

e) 1,76 g (5,49 mmol) (S)—!’ — (2-azidopropyl)-7 'methyl-1' , 4 ' -dihydrospiro[cyklohexan]-l, 4 ’ -indeno[ 1,2-b ]pyrrolu se rozpustí v 100 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 4 hodin za přítomnosti 170 mg oxidu platičitého.

Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný světle hnědý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 637 mg (5,49 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se 22 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,7 g (76 %) fumarátu (1 : 1) (S)-l-methyl-2110 •r (7 ' -methyl-1' , 4 ' -dihydrospiro[cyklohexan-l, 4 ' -indeno[1,2-b]pyrrol]-1-yl)-ethylaminu o teplotě tání 195 až 196°C.

Příklad 44

a) Roztok 17,0 g (84,8 mmol) 5'-methyl-2',3'-dihydrospiro[cyklopentan-l,l'-[lH]inden]-3'-onu, 17,5 ml (204 mmol) 3-buten-2-olu a 170 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 170 ml

2,2-dimethoxypropanu se 71 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 4,0 g eduktu a 12,7 g (59 %) (RS)-2'-(2-buten-l-yl)-5'-methyl-2',3'dihydrospiro[cyklopentan-l, 1'-[lH]inden]-3 '-onu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 12,7 g (50,1 mmol) (RS)-2'-(2-buten1-yl) - 5 ' -methyl-2 ' , 3 ' -dihydrospiro[cyklopentan-l, 1' - [ IHjinden]-3'-onu v 250 ml bezvodého dichlormethanu a 50 ml bez vodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběh 60 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 5,54 ml (75,5 mmol) dimethylsulf idu a směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 160 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 15 ml vody a 15 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 150 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 150 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem

111 horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 12,0 g (99 %) (RS)-2'-(2-oxoethyl)-5'-methyl-2',3'-dihydrospiro[cyklopentan-1,1' -[ 1H] inden]-3 ' -onu ve formě světle červeného oleje.

c) Roztok 2,42 g (10,0 mmol) (RS)-2'-(2-oxoethyl)5' -methyl-2 ' , 3 ' -dihydrospiro[ cyklopentan-1,1' - [ 1H] inden ] 3'-onu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 3:2, jako elučního činidla. Získá se 2,06 g (73 %) (R) -1- [ 7 ' -methyl-1' , 4 ' -dihydrospiro[cyklopentan-1,4 ' -indeno[ 1,2-b] pyrrol ]-1'-yl ]propan-2-olu ve formě červeného oleje

d) K roztoku 2,06 g (7,32 mmol) (R)-l-[7'-methyl1' , 4 ' -dihydrospiro [cyklopentan-1,4 ' -indeno[ 1,2-b ]pyrrol ] 1'-yl]propan-2-olu a 4,03 ml (14,6 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 1,15 ml (14,6 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu.

Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný zelený olej se rozpustí v 75 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,95 g (14,6 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 5 hodin zahřívá na 70 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 100 ml vody. Směs se 3 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu.

112

Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 1,34 g (60 %) (S)-l'-(2-azidopropyl)-7'-methyl-l',4'-dihydrospiro(cyklopentan]-l, 4 '-indeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě světle červeného oleje.

e) 1,34 g (4,37 mmol) (S)-1'-(2-azidopropyl)-7'methyl-1' , 4 ' -dihydrospiro[cyklopentan]-l, 4 ' -indeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 75 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 4 hodin za přítomnosti 135 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 507 mg (4,37 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,23 g (71 %) fumarátu (1 : 1) (S)-l-methyl-2(7 ' -methyl-1' , 4 ' -dihydrospiro[cyklopentan-1,4 ' -indeno[1,2-b]pyrrol]-l-yl)ethylaminu o teplotě tání 192°C.

Příklad 45

a) Roztok 1,05 g (4,13 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)7-hydroxy-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu, 0,77 ml (8,26 mmmol) isopropylbromidbromidu a 1,14 g (8,26 mmol) uhličitanu draselného v 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 48 hodin zahřívá na 50’C. Potom se roztok ochladí, nalije se do 150 ml vody a vzniklá směs se 2 x extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem

113 horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,35 g (28 %) (RS)-1- ( 2-azidopropyl)-7-isopropoxy-l , 4-dihydroindeno[ 1,2-b Jpyrrolu ve formě oranžového oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

b) 0,35 g (1,17 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7isopropoxy-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b Jpyrrolu se rozpustí v 40 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 4 hodin za přítomnosti 40 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 68 mg (0,58 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,22 mg (57 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(7-isopropoxy-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)-i-methylethylaminu o teplotě tání 192’C.

Příklad 46

a) Roztok 8,0 g (54 mmol) 6-hydroxy-1-indanonu,

6,3 ml (59,4 mmmol) cyklopentylbromidu, 16,4 g (119 mmol) uhličitanu draselného a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu v 100 ml acetonu se 35 hodin zahřívá na 75’C. Potom se roztok ochladí, nalije se do 150 ml vody a vzniklá směs se 2 x extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 9,45 g (81 %) 6-cyklopentoxy-l-indanonu ve formě

114 oranžového oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

b) Roztok 9,45 g (43,7 mmol) 6-cyklopentoxy-l-indanonu, 9,0 ml (105 mmol) 3-buten-2-olu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml 2,2-dimethoxypropanu se 63 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 6:1, jako elučního činidla. Získá se 8,1 g (69 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl) 6-cyklopentoxy-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

c) Roztokem 8,1 g (29,9 mmol) (RS)-2-(2-buten-lyl ) -6-cyklopentoxy-l-indanonu ve 150 ml bezvodého dichlormethanu a 30 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 60 minut vede proud ozonu (1,5 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 3,29 ml (44,9 mmol) dimethylsulf idu a směs se 21 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 7-5 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 12,5 ml vody a 12,5 ml kyseliny trif luoroctové a vzniklá směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 150 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 150 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,63 g (73 %) (RS )-2-(2-oxoethyl)-6-cyklopentoxy-l-indanonu ve formě oranžového oleje.

d) Roztok 2,58 g (10,0 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-cyklopentoxy-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny

115 v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou čhromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 7:3, jako elučního činidla. Získá se 1/44 g (48 %) (RS)-l-(7-cyklopentoxy-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl- propan-2-olu ve formě světle žlutého oleje.

e) K roztoku 1,44 g (4,8 mmol) (RS)-1-(7-cyklopentoxy-1,4-dihydroindeno [ 1,2-b]pyrrol-l-ylpropan-2-olu a 2,66 ml (19,3 mmol) triethylaminu v 55 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 0,75 ml (9,6 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný zelený olej se rozpustí v 30 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,62 g (9,6 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 100 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou čhromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 1,27 g (82 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7cyklopentoxy-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě

116 nažloutlé pevné látky, které se přímo použije na následující reakci.

f) 1,27 g (3,93 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7cyklopentoxy-1,4-dihydroindeno [ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 75 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 16 hodin za přítomnosti 125 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný světle červený olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 198 mg (1,7 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují narůžovělé krystaly. Získá se 926 mg (80 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(7-cyklopentoxy1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 196 až 198’C.

Příklad 47

a) K roztoku 12,0 g (81 mmol) 6-hydroxy-l-indanonu a 45,2 ml (162 mmol) triethylaminu v 350 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 12,6 ml (162 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 200 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 18,3 g (99 %) 6-mesyloxy-l-indanonu ve formě hnědé pevné látky, které se přímo použije na následující reakci.

b) Roztok 18,3 g (80,9 mmol) 6-mesyloxy-l-indanonu, 16,7 ml (194 mmol) 3-buten-2-olu a 300 mg p-toluen117 sulfonové kyseliny ve 400 ml 2,2-dimethoxypropanu se 46 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 8,31 g eduktu a 11,3 g (50 %) (RS )-2-( 2-buten-l-yl )-6-mesyloxy-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

c) Roztokem 11,3 g (40,3 mmol) (RS)-2-(2-buten-lyl)-6-mesyloxy-l-indanonu ve 300 ml bezvodého dichlormethanu a 60 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70’C se za míchání v průběhu 60 minut vede proud ozonu (2 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 4,51 ml (61,5 mmol) dimethylsulfidu a směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 250 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 25 ml vody a 25 ml kyseliny trif luoroctové a vzniklá směs se 4 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 200 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 200 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 9,38 g (85 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-6-mesyloxy-l-indanonu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 85 až 87’C.

d) Roztok 2,31 g (8,59 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)6-mexyloxy-l-indanonu a 110 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,58 g (34,4 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45

118 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2:3, jako elučního činidla. Získá se 0,74 g (28 %) (RS)-1-(7-mexyloxy-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-ylpropan-2-olu ve formě světle hnědé pevné látky, které se přímo použije na následující reakci.

e) K roztoku 0,72 g (2,38 mmol) (RS)-1-(7-mexyloxy-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-ylpropan-2-olu a 1,33 ml (9,53 mmol) triethylaminu v 30 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 0,37 ml (4,77 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný zelený olej se rozpustí v 30 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,62 g (4,77 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá na 60 °C.

Potom se roztok ochladí a nalije do 70 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 70 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 0,68 g (86 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7mesyloxy-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě nažloutlé pevné látky, které se přímo použije na následující reakci.

f) 0,66 g (2,0 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7mesyloxy-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 30 ml

119 bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 4 hodin za přítomnosti 66 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný světle hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 116 mg (1,0 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu.· Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují narůžovělé krystaly. Získá se 400 mg (55 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(7-mesyloxy-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 201°C.

Příklad 48

a) K roztoku 3,24 g (20,0 mmol) 5-methoxy-l-indanonu ve 350 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazenému na -70 °C se za míchání přikape roztok lithiumdiisopropylamidu [který byl čerstvě připraven z 4,25 ml (30,0 mmol) diisopropylaminu a 18,7 ml (30 mmol) 1,6N roztoku n-butyllithia v hexanu] ve 60 ml bezvodého tetrahydrof uranu. Směs se 45 minut dále míchá při této teplotě a potom se k ní v průběhu 15 minut přikape roztok 1,6 ml (20,0 mmol) chloracetonu ve 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Teplota reakční směsi se v průběhu 100 minut nechá vzrůst na teplotu místnosti a potom se směs dalších 45 minut míchá při této teplotě. Dále se směs nalije na 150 ml ledu, přidá se k ní 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje jednou 400 ml diethyletheru, spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný červený olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 3:7. Získá se 1,67 g surového produktu, který se překrystaluje ze směsi diethyletheru a hexanu. Po krystalizaci se získá 1,21 g (56 %) (RS)-5120 methoxy-2-(2-oxopropyl)-1-indanonu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 73'C.

b) Roztok 1,2 g (5,5 mmol) (RS)-5-methoxy-2(2-oxopropyl)-1-indanonu a 60 mg p-toluensulfonové kyseny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 1,65 g (22,0 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 90 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 7:3, jako elučního činidla. Získá se 1,17 g (82 %) (RS)-1-(6-methoxy-2-methyl-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě žluté pevné látky, které se bez dalšího překrystalování použije na následující reakci.

c) K roztoku 1,16 g (4,51 mmol) (RS)-1-(6-methoxy2-methyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a 2,5 ml (18,0 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,7 ml (9,0 mmol) methansulf onylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 60 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,58 g (9,0 mmol) azidu sodného a reakční směs se 16 hodin zahřívá na 80’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 70 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí jednou 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší

121 síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,86 g (68 %) (RS)-1-(2-azidopropyl)-6-methoxy-2-methyl-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu ve formě žlutého oleje.

d) 0,85 g (3,01 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6-methoxy-2-methyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b jpyrrolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 17 hodin za přítomnosti 85 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný žlutý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 175 mg (1,51 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se 19 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 779 mg (82 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(6-methoxy-2-methyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b jpyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 218°C.

Příklad 49

a) Roztok 12,3 g (61,2 mmol) 5,6-dichlor-l-indanonu, 12,6 ml (0,15 mol) 3-buten-2-olu a 125 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 125 ml 2,2-dimethoxypropanu se 68 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 4,3 g eduktu a 10,8 g (69 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-5,6dichlor-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

122

b) Roztokem 10,8 g (41,4 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl )-5,6-dichlor-l-indanonu ve 150 ml bezvodého dichlormethanu a 30 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70’C se za míchání v průběhu 45 minut vede proud ozonu (3,5 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 4,66 ml (63,6 mmol) dimethylsulfidu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 150 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 20 ml vody a 20 ml kyseliny trif luoroctové a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 100 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 100 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 11,6 g surového produktu, který se nechá vykrystalovat ze směsi hexanu a ethylacetátu. Po krystalizáci se získá 7,59 g (73 %) (RS)-2-( 2-oxoethyl)-5,6-dichlor-l-indanonu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 93 až 96 °C.

c) Roztok 2,0 g (8,23 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)5,6-dichlor-l-indanonu a 70 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,47 g (32,9 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 4:1, jako elučniho činidla. Získá se 0,62 g (27 %) (RS )-1-( 6,7-dichlor-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b ] pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

123

d) K roztoku 0,6 g (2,12 mmol) (RS)-l-(6,7-dichlorl,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 1,18 ml (8,5 mmol) triethylaminu v 30 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,33 ml (4,25 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 50 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 275 mg (4,24 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 17 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 60 ml vody. Směs se 3 x extrahuje vždy 90 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,45 g (69 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6,7-dichlor-l, 4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

e) 0,44 g (1,43 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)-6,7dichlor-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b)pyrrolu se rozpustí ve ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 3 hodin za přítomnosti 45 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 30 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 83 mg (0,72 mmol) kyseliny fumarové v 5 ml methanolu. Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 395 mg (81 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(6,7-dichlor-l,4-dihydro124 indeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 203°C.

Příklad 50

a) Roztok 13,0 g (89 mmol) 4-methyl-l-indanonu,

19,2 ml (0,22 mol) 3-buten-2-olu a 170 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 170 ml 2,2-dimethoxypropanu se 46 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody naplněného molekulovým sítem (0,4 nm, perly o průměru 2 mm). Reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 12,0 g (67 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-4-methyl-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 12,0 g (60 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -4-methyl-l-indanonu ve 220 ml bezvodého dichlormethanu a 45 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 90 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h) Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 6,6 ml (90 mmol) dimethylsulf idu a směs se.15 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 160 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 20 ml vody a 20 ml kyseliny trif luoroctové a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 200 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupné přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 200 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 10,6 g (94 %) (RS)—2—(2-oxoethyl)-4-methyl-l-indanonu ve formě světle žlutého oleje.

125

c) Roztok 1,9 g (10,0 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)4-methyl-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 45 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 7:3, jako elučního činidla. Získá se 0,63 g (28 %) (RS)-1-(5-methyl-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě bílé pevné látky, které se přímo použije na následující reakci.

d) K roztoku 0,63 g (2,8 mmol) (RS)-l-(5-methyl1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 1,6 ml (11,2 mmol) triethylaminu v 25 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,44 ml (5,6 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 50 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaná zelená pevná látka se rozpustí v 30 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,36 g (5,6 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 80 ml vody. Směs se 3 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,69 g (98 %) (RS)-l-(2-azido126 propyl) -5-methyl-l, 4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu ve formě světle žlutého oleje.

e) 0,69 g (2,7 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)-5methyl-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí ve 30 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 3 hodin za přítomnosti 70 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 80 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 157 mg (1,35 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 0,34 g (44 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(5-methyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 214'C.

Příklad 51

a) Roztokem 10,1 g (50 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -4-chromanonu ve 100 ml bezvodého dichlormethanu a 300 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 55 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 15 minut argonem.

Přidá se 5 ml (67,7 mmol) dimethylsulfidu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí s 5,6 2 g (55 mmol) N-acetylethylendiaminu ve 100 ml koncentrované kyseliny octové a směs se 45 minut vaří pod zpětným chladičem.

Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 5,7 g (45 %)

N-[ 2-(1,4-dihydro[ 1 ]benzopyrano[ 4,3-b]pyrrol-l-yl)ethylacetamidu ve formě hnědé pevné látky, které se bez dalšího překrystalování použije na následující reakci.

127

b) Směs 2,5 g (9,7 mmol) N-[2-(1,4-dihydro[1]benzopyrano[4,3-b]pyrrol-l-yl)ethyl]acetamidu, 3,28 g (58 mmol) hydroxidu draselného, 20 ml vody a 40 ml ethylenglykolu se za míchání 23 hodin zahřívá na 110’C. Směs se nechá zchladnout a nalije se do 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Směs se 3 x extrahuje vždy 200 ml diethyletheru, spojené extrakty se jednou promyjí 200 ml nasycenéno roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v poměru 200 : 10 : 1, jako elučního činidla. Získaný olej se rozpustí ve 110 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a smíchá s roztokem 436 mg (3,8 mmol) kyseliny fumarové ve 20 ml bezvodého methanolu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odsají bílé krystaly. Získá se 812 mg (31 %) fumarátu (1 : 0,5) 2-(1,4-dihydro[1]benzopyrano[ 4,3-b]pyrrol-l-yl)ethylaminu o teplotě tání 180’C.

Příklad 52

a) Roztok 1,9 g (10,0 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)4-chromanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyselinyv 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 3 5 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 2 : 3, jako elučního činidla. Získá se 1,9 g (83 %) (R)-l-( 1,4-dihydro[l]benzopyrano[4,3-b]pyrrol-l-yl)propan 2-olu ve formě žlutého oleje.

128

b) K roztoku 1,88 g (8,2 mmol) (R)-l-(l,4-dihydro[ 1 ]benzopyrano[ 4,3-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a 4,57 ml (32,8 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 1,27 ml (16,4 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 280 ml diethyletheru., 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 140 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaná hnědá pevná látka se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 1,0 g (15,2 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 18 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,67 g (80 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-l,4-dihydro[l]benzopyrano[4,3-b]pyrrolu ve formě bezbarvého,oleje.

c) 1,65 g (6,5 mmol) (S)-l-(2-azidoprcpyl)-l,4dihydro[ 1 ]benzopyrano[ 4,3-b]pyrrolu se rozpustí v 60 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 4 hodin za přítomnosti 170 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 309 mg (2,67 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,35 g (73 %) fumarátu (1 : 0,5) (S)-l-(1,4-dihydro[l]benzopyrano[4,3-bJ129 pyrrolu-l-methylethylaminu o teplotě tání 194 až 195’C.

Příklad 53

a) Roztok 25,0 g (0,15 mol) 5-chlor-l-indanonu, ml (0,36 mol) 3-buten-2-olu a 250 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 31 ml 2,2-dimethoxypropanu a 250 ml bezvodého toluenu se 17 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou čhromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 11,9 g (36 %) (RS)-2-( 2-buten-l-yl)-5-chlor-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 11,9 g (53,9 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl )-5-chlor-l-indanonu ve 200 ml bezvodého dichlormethanu a 100 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 60 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h) Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 5,9 ml (80,9 mmol) dimethylsulfidu a směs se 16 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 50 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 12 ml vody a 12 ml kyseliny trif luoroctové a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 100 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 100 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 150 ml). dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 8,98 g (80 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)5-chlor-l-indanonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 66’C.

130

c) Roztok 2 g (9,6 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)5-chlor-l-indanonu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 90 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,88 g (38,3 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 3 5 minut vaří a přitóm se objem rozpouštědla sníží na 30 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 1,9 g (80 %) (RS)-l-(6-chlor-l,4-dihydroindeno[l,2-bJpyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

d) K roztoku 1,9 g (7,7 mmol) (RS)-l-(6-chlorl,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 4,3 ml (30,6 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 1,2 ml (15,3 mmol) methansulf onylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 150 ml dichlormethanu, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 40 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 1,0 g (15,3 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 17 hodin zahřívá na 50 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru a jednou 140 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 140 ml vody a 140 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla.

131

Získá se 0,8 g (38 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6-chlor-l,4dihydroindeno[1,2-bIpyrrolu ve formě světle žlutého oleje.

e) 0,8 g (2,9 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6chlor-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí ve 80 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 3 hodin za přítomnosti 80 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 150 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 170 mg (1,46 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 780 mg (87 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(6-chlor-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 212°C.

Příklad 54

a) Roztok 11,9 g (66,7 mmol) 7-methoxy-4-chromanonu, 13,8 ml (0,16 mol) 3-buten-2-olu a 120 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 14 ml 2,2-dimethoxypropanu a 120 ml bezvodého toluenu se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 6,3 g (41 %) (RS )-2-( 2-buten-l-yl)-7-methoxy-4-chromanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 6,25 g (26,9 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl)-7-methoxy-4-chromanonu v 90 ml bezvodého dichlormethanu a 30 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70’C se za míchání v průběhu 1 hodiny vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 15 minut argonem. Přidá se 3 ml (40,5 mmol) dimethylsulf idu a směs

132 se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 60 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 15 ml vody a 15 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 100 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 70 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 100 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.

Získá se 2,9 g (49 %) (RS )-2-(2-oxoethyl)-7-methoxy-4chromanonu ve formě žlutého oleje.

c) Roztok 2,38 g (10,8 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)7-methoxy-4-chromanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 90 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,25 g (43,2 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 35 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 2:3, jako elučního činidla. Získá se 1,95 g (70 %) (RS)-1-(1,4-dihydro-8-methoxy[1]benzopyrano[4,3-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje.

d) K roztoku 1,92 g (7,4 mmol) (RS)-l-(l,4-dihydro-8-methoxy [ 1 ]benzopyrano[ 4,3-b]pyrrol-l-yl)propan2-olu a 4,13 ml (29,6 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 1,15 ml (14,8 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 280 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml diethyletheru.

133

Spojené organické fáze se promyjí 140 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,96 g (14,8 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 18 hodin zahřívá na 60 “C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru a jednou 140 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatograf i í na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,58 g (75 %) (RS)-1-( 2-azidopropyl)-1,4-dihydro-8-methoxy [ 1 ]benzopyrano[ 4,3-b]pyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

e) 1,57 g (5,5 mmol )· (RS)-1-(2-azidopropyl)-1,4-dihydro-8-methoxy[ 1 ]benzopyrano[4,3-b]pyrrolu se rozpustí ve 60 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 17 hodin za přítomnosti 160 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 281 mg (2,45 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,42 g (86 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-l-(l,4-dihydro[l]benzopyrano[ 4,3-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 197 až 198°c.

Příklad 55

a) Roztok 50,0 g (0,31 mol) 5-methoxy-l-indanonu, ml (0,92 mol) 3-buten-2-olu a 600 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 13 2 ml (1,08 mol) 2,2-dimethoxypropanu a 500 ml

134 toluenu se uvede k varu. Vzniklá směs methanolu a acetonu se oddestiluje a reakční roztok se ještě 48 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se roztok ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 19,2 g (31 %) (RS )-2-( 2-buten-l-yl )-5-methoxy-l-indanonu ve formě světle žlutého oleje.

b) Roztokem 19,2 g (89 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -5-methoxy-l-indanonu v 600 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 85 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok propláchne kyslíkem a k chladnému roztoku se přidá 9,1 ml (0,12 mol) dimethylsulfidu. Teplota roztoku se nechá přes noc vyrovnat na teplotu místnosti a potom se roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografováním na sloupci silikagelu, na němž je adsorbován roztok kyseliny šůavelové (600 g silikagelu, 100 ml 10% roztoku kyseliny šůavelové) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 14,1 g (78 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)-5-methoxy-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

c) Roztokem 13,3 g (61,5 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -5-methoxy-l-indanonu ve 200 ml bezvodého dichlormethanu a 100 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 60 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h) Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 6,82 ml (92,2 mmol) dimethylsulfidu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 200 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 25 ml vody a 25 ml kyseliny'trifluoroctové a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 100 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného,

135 který se postupné přidává špachtlí. Přidá se dalších 100 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 150 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 11,6 g (92 %) (RS)-2-(2-oxoethyl)5-methoxy-l-indanonu ve formě žlutého oleje, kterého se bez dalšího čištění použije na následující reakci.

d) Roztok 2 g (9,8 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)5-methoxy-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 90 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,94 g (39,2 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 3 5 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 25 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučniho činidla. Získá se 1,6 g (67 %) (RS)-1-(6-methoxy-l,4-dihydroindeno[1,2-bjpyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

e) K roztoku 1,41 g (5,8 mmol) (RS)-l-(6-methoxy1,4-dihydroindeno [ 1,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a 3,24 ml (23,2 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 1,9 ml (11,6 mmol) methansulf onylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 150 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 40 ml bezvodého dimethylf ormamidu, roztok se

136 smíchá s 558 mg (8,6 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 7 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 140 ml vody a 140 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,75 g (48 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6-methoxy-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

f) 0,75 g (2,8 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6methoxy-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí ve 30 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 16 hodin za přítomnosti 60 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 3 24 mg (2,79 mmol) kyseliny fumarové v 50 ml methanolu. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 530 mg (63 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(6-methoxy-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 289 °C.

Příklad 56

a) Roztok 1,9 g (10,0 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)4-chromanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří, pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (S)-l-amino-2-propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 3 5 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs

137 se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 2:3, jako elučního činidla. Získá se 1,73 g (76 %) (S) -1- (1,4-dihydro[ 1 ]benzopyrano[ 4,3-b]pyrrol-l-yl)propan2-olu ve formě žlutého oleje.

b) K roztoku 1,7 g (7,4 mmol) (S)-l-(l,4-dihydro[l]benzopyrano[4,3-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 4,13 ml (29,7 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0'C, se přikape za míchání 1,15 ml (14,8 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 200 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 140 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaná hnědá pevná látka se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,88 g (13,5 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 18 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,49 g (79 %) (R)-1-(2-azidopropyl)-l,4-dihydro[ 1 ]benzopyrano[4,3-b]pyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

c) 1,47 g (5,8 mmol) (R)-l-(2-azidopropyl)-l,4dihydro[ l ]benzopyrano[ 4,3-b]pyrrolu se rozpustí v 60 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 18 hodin za přítomnosti 150 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého

138 tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 294 mg (2,53 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 1,3 g (79 %) fumarátu (1 : 0,5) (R)-l-(1,4-dihydro[l]benzopyrano[4,3-bJpyrrplu-1-methylethylaminu o teplotě tání 194 až 195’C.

Příklad 57

0,5 g (1,8 mmol) N-[2-(4,5-dihydro-7-methoxy-lHbenz[g]indol-l-yl)ethyl]acetamidu se pod argonovou atmosférou 23 hodin zahřívá na 140°C ve 21 ml směsi ethylenglykolu a vody v poměru 2 : 1 za přítomnosti 0,6 g (10,7 mmol) hydroxidu draselného. Směs se nechá zchladnout a přidá se k ní 100 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom se směs 3 x extrahuje diethyletherem a spojené extrakty se jednou promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří.

Získaný surový produkt se rozpustí ve 20 ml diethyletheru a přikape k roztoku 245 mg (2,11 mmol) kyseliny fumarové ve 20 ml methanolu. Směs se 1 hodinu míchá a potom se odsaji nažloutlé krystaly. Získá se 241 mg (38 %) fumarátu (1 :

0,8) 2- (4,5-dihydro-7-methoxy-lH-benz [g] indol-l-yl) ethyl ]aminu o teplotě tání 195’.

Příklad 58

a) 35,25 g (0,2 mol) 5-methoxy-l-tetralonu a 61 ml (0,8 mol) Ν,Ν-dimethylhydrazinu se 5 hodin zahřívá pod argonovou atmosférou přibližně na 80°C. Potom se směs nechá zchladnout, přidá se k ní 200 ml 10% roztoku chloridu sodného a směs se několikrát extrahuje diethyletherem.

139

Extrakt se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří.

Olejovitý zbytek se předestiluje přes deseticentimetrovou vpichovou kolonu (Vigreux). Získá se 36,4 g (83 %) Ν,Ν-dimethylhydrazonu 5-methoxy-l-tetralonu ve formě žlutého oleje o teplotě varu 85 až 95’C za tlaku 10 Pa.

b) 3,12 g (14,3 mmol) Ν,Ν-dimethylhydrazonu 5-methoxy-l-tetralonu a 4,15 ml DMPU se pod argonovou atmosférou rozpustí v 70 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se ochladí na -75’C. Potom se k této směsi přikape 10,7 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se 1 hodinu míchá při -70 *C a potom se pomalu smíchá s 2,0 ml (17,1 mmol) dimethylacetalu bromacetaldehydu. Teplota reakční směsi se nechá vyrovnat s teplotou místnosti a směs se 26 hodin míchá. Potom se ke směsi přidá 20 ml vody při teplotě asi 0’C a vzniklá směs se 3 x extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čhromatografuje na silikagelu za použití nejprve toluenu a potom směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 9:1. Získá se 1,62 g (37 %) Ν,Ν-dimethylhydrazonu 2-(2,2-dimethoxy-lethyl)-5-methoxy-l-tetralonu ve formě oleje.

c) 280 mg (0,9 mmol) Ν,Ν-dimethylhydrazonu

2-( 2,2-dimethoxy-l-ethyl)-5-methoxy-l-tetralonu se rozpustí ve 12,5 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 5 ml fosforečnanového pufru [vyrobeného z 2 ml 1/15M dihydrogenfosforečnanu draselného a 3 ml 1/15M hydrogenfosforečnanu dvojsodného] a 156 mg (0,9 mmol) dihydrátu chloridu médnatého. Směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a po této době je reakce ukončena. Ke směsi se přidá 10 ml 20% roztoku chloridu amonného a 0,8 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. Potom se vzniklá směs několikrát extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek se čhromatografuje na silikagelu za použití nejprve toluenu a potom směsi toluenu a ethylacetátu

140 v poměru 9:1. Získá se 180 mg (80 %) 2-(2-oxoethyl)5-methoxy-l-tetralonu ve formě nažloutlého oleje (Rf = 0,31, silikagel, směs toluenu a ethylacetátu 9 : 1).

d) 175 mg (0,7 mmol) 2-(2-oxoethyl)-5-methoxyl-tetralonu a 144 mg (1,4 mmol) N-acetylethylendiaminu se pod argonovou atmosférou 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem ve 4 ml kyseliny octové. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 25 ml vody a směs se několikrát extrahuje dichlormethanem. Surový produkt se chromatografuje na 20 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se nazelenale zbarvený olej. Tento olej se přečistí krystalizací z toluenu. Získá se mg (46 %) N-[2-(4,5-dihydro-6-methoxy-lH-benz[g]indol1- yl) ethyl ]acetamidu o teplotě tání 133°C.

e) 3,34 g (11,7 mmol) N-[2-(4,5-dihydro-6-methoxyΙΗ-benz [g] indol-l-yl)ethyl ]acetamidu se pod argonovou atmosférou 23 hodin zahřívá na 140’C ve 75 ml směsi ethylenglykolu a vody v poměru 2 : 1 za přítomnosti 3,93 g (58,8 mmol) hydroxidu draselného. Směs se nechá zchladnout a nalije se do 300 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom se směs 3 x extrahuje diethyletherem a spojené extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Získaný surový produkt se rozpustí ve 30 ml methanolu a k roztoku se přidá 1,61 g (13,8 mmol) kyseliny fumarové. Vysrážené krystaly se překrystalují celkem ze 140 ml methanolu. Získá se 3,8 g (98 %) fumarátu (l : 1)

2- ( 4,5-dihydro-6-methoxy-lH-benz[g]indol-l-yl)ethyl]aminu ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 198°C.

Příklad 59

6,30 g (22,2 mmol) N-[2-(4,5-dihydro-8-methoxyΙΗ-benztg]indol-l-yl)ethylJacetamidu se pod argonovou

141 atmosférou 21 hodin zahřívá na 140*C ve 64 ml směsi ethylenglykolu a vody v poměru 2 : 1 za přítomnosti 7,40 g (13 2 mmol) hydroxidu draselného. Směs se nechá zchladnout a nalije se do 250 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom se směs 3 x extrahuje diethyletherem a spojené extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Získaný surový produkt se rozpustí ve 100 ml methanolu a k roztoku se přidá 2,6 g (22,4 mmol) kyseliny fumarové. Vysrážené krystaly se překrystalují celkem ze 340 ml methanolu. Získá se 3,8 g (48 %) fumarátu (1 :1) 2-(4,5dihydro-8-methoxy-lH-benz(g)indol-l-yl)ethyl] aminu ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 183 až 185’C.

Příklad 60

a) 8,85 g (49,0 mmol) 8-chlor-l-tetralonu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 90 ml tetrachlormethanu a k roztoku se přidá 21,0 ml (245 mmol) 3-buten-2-olu a 190 mg p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se 9 dnů vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Potom se roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na 200 g silikagelu za použití nejprve směsi hexanu a ethylacetátu 9:1a potom směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 4,1 g (35 %) 2-( 2-buten-l-yl)-8-chlor-l-tetralonu ve formě žlutého oleje, vedle většího množství nezreagovaného eduktu (8,3 g).

b) 7,7 g (32,8 mmol) 2-(2-buten-l-yl)-8-chlor-ltetralonu se rozpustí ve směsi 220 ml dichlormethanu a 60 ml methanolu, roztok se ochladí na -75’C a dvojná vazba se obvyklým způsobem ozonizuje. Reakční směs se propláchne kyslíkem a argonem a potom se k ní přikape 4,8 ml (65,6 mmol) dimethylsulfidu. Teplota reakční směsi se zvolna nechá vzrůst na teplotu místnosti a směs se dalších 15 hodin

142 míchá. Surový produkt (10,8 g) se rozpustí přibližně ve 100 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se přidá ke směsi 12 ml 10% vodné kyseliny šfavelové, 120 g silikagelu a 300 ml dichlormethanu. Potom se vzniklá směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Extrakcí dichlormethanem se získá 6,4 g (83 %) 2-( 2-oxoethyl)-8-chlor-l-tetralonu ve formě světle hnědého oleje ,

c) 325 mg (1,46 mmol) 2-(2-oxoethyl)-8-chlor-ltetralonu a 290 mg (2,84 mmol) N-acetylethylendiaminu se pod argonovou atmosférou 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem ve 14 ml kyseliny octové. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 10 ml vody a několikrát extrahuje ethylacetátem. Produkt se chromatografuje na 20 g silikagelu za použití nejprve směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 :

a potom samotného ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 190 mg (45 %) N-[ 2-(9-chlor-4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-yl)ethyl]acetamidu ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 146 až 147’C.

d) 1,55 g (5,3 mmol) N-[2-(9-chlor-4,5-dihydrolH-benz[g]indol-l-yl)ethyl]acetamidu se pod argonovou atmosférou 21 hodin zahřívá na 140’C ve 23 ml směsi ethvlenglykolu a vody v poměru 2 : 1 za přítomnosti 1,80 g (32,1 mmol) hydroxidu draselného. Směs se nechá zchladnout a nalije se do 60 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného Potom se směs 3 x extrahuje diethyletherem a spojené extrakty se jednou promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří.

Získaný surový produkt se rozpustí ve 10 ml methanolu a k roztoku se přidá 0,62 g (5,3 mmol) kyseliny fumarové. Vysrážené krystaly se překrystalují celkem ze 20 ml methanolu. Získá se 1,26 g (65 %) fumarátu (4 :5) 2-(9-chlcr-4,5dihydro-lH-benz[g]indol-l-yl)ethylJaminu ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 181 až 183’C.

143

Příklad 62

1,80 g (6,2 mmol) N-[6-chlor-2-(4,5-dihydrolH-benz[g]indol-l-yl)ethyl]acetamidu se pod argonovou atmosférou 20 hodin zahřívá na 140’C ve 17 ml směsi ethylenglykolu a vody v poměru 12 : 5 za přítomnosti 0,90 g (16,1 mmol) hydroxidu draselného. Směs se nechá zchladnout a nalije se do 140 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom se směs 3 x extrahuje diethyletherem a spojené extrakty se jednou promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Získaný hnědý olej se chromátografuje na 50 g silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu, nejprve v poměru 19 : 1 a potom v poměru 9:1, jako elučního činidla. Surový produkt se rozpustí v 7 ml diethyletheru a k roztoku se přidá 0,98 g (8,4 mmol) kyseliny fumarové. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat z 50 ml směsi chloroformu a ethanolu v poměru 4:1. Získá se 1,41 g (62 %) fumarátu (1 : 1) 2-(6-chlor-4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-yl)ethyl]aminu o teplotě tání 187 až 188°C.

Příklad 63

1,0 g (3,4 mmol) N-[8-chlor-2-(4,5-dihydrolH-benz[g]indol-l-yl)ethyl]acetamidu se pod argonovou atmosférou 24 hodin zahřívá na 140’C ve 7,5 ml směsi ethylenglykolu a vody v poměru 2 : 1 za přítomnosti 0,50 g (8,9 mmol) hydroxidu draselného. Směs se nechá zchladnout a nalije se do 75 ml ledové vody. Ke směsi se přidá 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vzniklá směs se 3 x extrahuje diethyletherem a spojené extrakty se jednou promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Surový produkt se rozpustí v 20 ml diethyletheru a roztok se přikape k suspenzi 406 mg

144 (3,5 mmol) kyseliny fumarové v 80 ml diethyletheru. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat z 90 ml směsi ethanolu a ethylacetátu v poměru 5:4. Získá se 556 mg (45 %) fumarátu (1 : 1) 2-(8-chlor4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-yl)ethyl]aminu o teplotě tání 187 až 188°C.

Příklad 64 •

a) Roztok 23,9 g (0,145 mol) 4-thiochromanonu, ml (0,35 mol) 3-buten-2-olu a 240 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 30 ml 2,2-dimethoxypropanu a 240 ml bezvodého toluenu se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 15,3 g (48 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-4-thiochromanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 3 g (13,7 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -4-thiochromanonu ve 100 ml bezvodého dichlormethanu a 30 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 15 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok proplachuje 5 minut kyslíkem a 10 minut argonem.

Přidá se 2,0 ml (20,5 mmol) dimethylsulfidu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 50 ml dichlormethanu.

Ke vzniklé směsi se přidá 5 ml vody a 5 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 50 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 50 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 80 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší

145 síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se

2.8 g (99 %) 2-(2-oxoethyl)-4-thiochromanonu ve formě žlutého oleje, kterého se bez dalšího překrystalování použije na následující reakci.

c) Roztok 2,0 g (9,7 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)4-thiochromanonu a 120 mg p-toluensulfonové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,9 g (38,6 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 35 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 20 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatograf i í na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se

1.8 g (76 %) (RS)-l-(l,4-dihydro[l]benzothiopyrano[4,3-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě světle hnědé pevné látky, které se bez dalšího překrystalování použije na následující reakci.

d) K roztoku 1,8 g (7,3 mmol) (RS)-l-(l,4-dihydro[l]benzothiopyrano[4,3-b]pyrrol-l-yl)- propan-2-olu a 4,1 ml (29,3 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 1,15 ml (14,6 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 180 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 70 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 140 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,96 g (14,7 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 17 hodin zahřívá na 60 'C. Potom se roztok ochladí a nalije do 100 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy

146

120 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,17 g (59 %) (RS)-l-(2-azidopropyl) —1,4-dihydro( 1 ]benzothiopyrano[4,3-b]pyrrolu ve formě světle žlutého oleje.

e) K suspenzi 247 mg (6,49 mmol)lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přikape za míchání 1,17 g (4,3 mmol) roztoku (RS)-l-(2-azidopropyl)1,4-dihydro[ 1 ]benzothiopyrano[4,3-b]pyrrolu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Hydrolýza se provede 20% roztokem tetrahydrofuranu ve vodě. Kapalná fáze se oddělí a zbytek se ještě 15 minut vaří s 50 ml 20% roztoku tetrahydrofuranu ve vodě. Spojené roztoky se smíchají se 100 ml diethyletheru, organická fáze se oddělí a vodná fáze se 2 x extrahuje vždy 50 ml diethyletheru. Spojená organická fáze se promyje 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 970 mg (92 %) bezbarvého oleje, který se rozpustí ve 100 ml bezvodého diethyletheru. Vzniklý roztok se přefiltruje a za míchání smíchá s roztokem 461 mg (3,97 mmol) kyseliny fumarové ve 20 ml methanolu. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují světle žluté krystaly. Tak se získá 1,2 g (77 %) fumarátu (1 : 1) (RS)-1-(1,4-dihydro[ 1 ]benzothiopyrano[ 4,3-b]pyrrol-l-yl )-l-methylethylaminu o teplotě tání 201'C.

Příklad 65

a) Roztok 29,5 g (0,22 mol) 1-indanonu, 73,5 ml (0,85 mol) 3-buten-2-olu, 77,0 ml (0,63 mol) 2,2-dimethoxy147 propanu a 400 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 400 ml toluenu se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se vzniklý roztok ochladí a promyje 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Promývací vodná fáze se extrahuje 150 ml ethylacetátu, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 7:1, jako elučního činidla. Získá se

19,8 g (48 %) (RS)-2-(2-buten-l-yl)-l-indanonu ve formě světle žlutého oleje.

b) Roztokem 19,8 g (0,11 mol) (RS)-2-(2-buten1-yl)-1-indanonu v 700 ml bezvodého dichlormethanu a 200 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 120 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok propláchne kyslíkem a k chladnému roztoku se přidá 11,0 ml (0,15 mol) dimethylsulfidu. Teplota roztoku se nechá přes noc vyrovnat na teplotu místnosti a potom se roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografováním na silikagelu, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 10,1 g (43 %) (RS)-2-(2,2-dimethoxyethyl)1-indanonu ve formě žlutého oleje.

c) Roztok 1,7 g (7,7 mmol) (RS)-2-(2,2-dimethoxyethyl) -1-indanonu, 25 g (0,25 mol) N-acetylethylendiaminu a 30 ml kyseliny trifluoroctové v 500 ml ethanolu se 96 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí a přidá se k ní 21,5 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody, načež se vzniklá směs odpaří přibližně na objem 100 ml. Ke zbytku se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se postupně promyje 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, 1N kyselinou chlorovodíkovou (4 x 100 ml), 2N roztokem hydroxidu sodného (4 x 100 ml) a 100 ml vody. Promývací vodné fáze se extrahují

100 ml ethylacetátu, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí

148 chromatograficky, nejprve na bázickém oxidu hlinitém (III, dichlormethan) a potom na silikagelu (ethylacetát). Získá se 0,4 g (22 %) N-[2-(l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)ethyl]acetamidu ve formě bezbarvé pevné látky.

d) 385 mg (1,6 mmol) N-[2-(l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl)ethyl]acetamidu se pod argonovou atmosférou 22 hodin zahřívá na 140’C ve 6 ml směsi ethylenglykolu a vody v poměru 2 : 1 za přítomnosti 540 mg (9,6 j mmol) hydroxidu draselného. Směs se nechá zchladnout a smíchá se s 20 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklá směs se 3 x extrahuje diethyletherem a spojené extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Hnědý olej se rozpustí v 5 ml methanolu a roztok se smíchá se 175 mg (1,59 mmol) kyseliny fumarové. Přitom se vysrážejí světle hnědé krystaly. Tyto krystaly se rozpustí v 50 ml teplého methanolu a vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti. Produkt vykrystaluje v průběhu pomalého přidávání 50 ml diethyletheru. Získaný produkt se 1 hodinu zahřívá s 15 ml terc.butylmethyletheru, potom se odsaje a za vakua vysuší. Získá se 2 20 mg (53 %) fumarátu (1 : 0,5)

2-(1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yl )ethylaminu o teplotě tání 201 až 202°C.

Příklad 66 • a) Roztok 29,6 g (0,20 mol) benzosuberonu a 60,9 ml (0,80 mol) Ν,Ν-dimethylhydrazinu ve 150 ml bezvodého * ethanolu se 3 dny vaří pod zpětným chladičem. Ethanol a nadbytek Ν,Ν-dimethylhydrazinu se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do dichlormethanu a vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým. Předestilováním přes lOcm vpichovou kolonu (Vigreux) se získá 32,9 g (83 %) benzosuberon-N',N'dimethylhydrazonu ve formě žlutého oleje o teplotě varu 78 až 81’C za tlaku 20 Pa.

149

b) Roztok 33,6 g (0,17 mol) benzosuberon-N',Ν'dimethylhydrazonu a 29,9 ml (0,20 mol) Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiaminu ve 4 00 ml absolutního tetrahydrofuranu se ochladí pod argonovou atmosférou na -70'C a v průběhu 15 minut se k němu přikape 106 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se 30 minut míchá při -70’C, nechá se ohřát na -30°C a potom se k ní přikape při této teplotě 23,4 ml (0,20 mol) dimethylacetalu bromacetaldehydu. Po 1,5 hodině * míchání při -30’C se teplota směsi nechá přes noc vyrovnat na teplotu místnosti a k roztoku se přidá 500 ml vody. *

Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (1 x 500 ml a 2 x

100 ml), organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru od 10 : 1 do 3 : 1, jako elučniho činidla. Získá se

37,7 g (RS )-2-( 2,2-dimethoxyethyl)benzosuberon-N ' ,N ' dimethylhydrazonu ve formě oranžovožlutého oleje.

c) Suspenze 37,7 g (0,13 mol) (RS)-2-(2,2-dimethoxyethyl ) benzosuberon-N' ,N' -dimethylhydrazonu, 30,2 g (0,37 mol) octanu sodného a 78,8 g (0,37 mol) jodistanu sodného ve 2 000 ml tetrahydrofuranu se smíchá s 300 ml kyseliny octové a vzniklá směs se přes noc míchá při 50 “C.

Potom se směs ochladí, nalije do 3 000 ml vody a extrahuje dichlormethanem (1x3 000 ml a 2 x 1 000 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučniho činidla. Získá se 8,2 g (25 %) (RS)-2-( 2,2-dimethoxyethyl)benzosuberonu ve formě červeného oleje, vedle 9,7 g (26 %) výchozí látky.

d) 8,2 g (RS )-2-( 2,2-dimethoxyethyl) benzosuberonu se chromá tografuje na sloupci silikagelu, na němž je adsorbován roztok kyseliny šťavelové (180 g silikagelu, 20 ml 10%

150 roztoku kyseliny šůavelové). Získá se 6,2 g (90%) (RS)-2(2,2-oxoethylJbenzosuberonu ve formě červeného oleje.

e) Roztok 6,2 g (30 mmol) (RS)-2-(2,2-oxoethyl)benzosuberonu a 3,3 g (32 mmol) N-acetylethylendiaminu v ml bezvodého dichlormethanu se smíchá s 50 g molekulového síta 4 a směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí, přefiltruje přes celit a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1. Získá se 4,0 g (50 %) N-[ 2- (1,4,5 ,6-tetrahydrobenzo[ 6,7 ]cyklohepta [ 1,2-b]pyrrol1-yl)ethyl]acetamidu ve formě bezbarvé pevné látky.

f) 1,80 g (6,7 mmol) N-[2-(1,4,5,6-tetrahydrobenzo [6,7] cyklohepta [ 1,2-b ] pyrrol-l-yl) ethyl ] acetamidu se pod argonovou atmosférou 24 hodin zahřívá na 140 °C ve 18 ml směsi ethylenglykolu a vody v poměru 2 : 1 za přítomnosti 1,0 g (17,8 mmol) hydroxidu draselného. Směs se nechá zchladnout a smíchá se s 140 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklá směs se 3 x extrahuje diethyletherem a spojené extrakty se jednou promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Takto získaný se chromatografuje na 60 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Surový produkt se rozpustí v 5 ml diethyletheru a smíchá s roztokem 505 mg (4,35 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml diethyletheru. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z 50 ml směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 2:1. Získá se 1,65 g (72 %) fumarátu (1 : 1) 2-(1,4,5,6-tetrahydrobenzo[ 6,7 ]cyklohepta[1,2-b]pyrrol-l-yl)ethylaminu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 175 až 176'C.

151

Příklad 67

a) Roztok 26,4 g (0,16 mol) 7-methoxy-l-indanonu,

33,6 ml (0,39 mol) 3-buten-2-olu a 265 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 33,6 ml 2,2-dimethoxypropanu a 265 ml toluenu se 17 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 9,9 g (28 %) (RS)-2(2-buten-l-yl)-7-methoxy-l-indanonu ve formě žlutého oleje. *

b) Roztokem 9,9 g (45,8 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -7-methoxy-l-indanonu ve 200 ml bezvodého dichlormethanu a 100 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 45 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h).

Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 5 ml (67,7 mmol) dimethylsulfidu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 200 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 20 ml vody a 20 ml kyseliny trif luoroctové a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 100 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 100 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 150 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. 4b

Získaný surový produkt se nechá vykrystalovat ze směsi >

ethylacetátu a hexanu. Získá se 6,6 g (71 i) (RS)-2-(2oxoethyl)-7-methoxy-l-indanonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 102’C.

c) Roztok 2,04 g (10,0 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)7-methoxy-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 90 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za

152 použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,0 g (40 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 35 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 25 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 2:3, jako elučního činidla. Získá se 1,1 g (45 %) (RS)-l-(8-methoxy-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

d) K roztoku 1,1 g (4,5 mmol) (RS)-1-(8-methoxy 1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a 2,5 ml (18,0 mmol) triethylaminu v 25 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,7 ml (9,0 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 200 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 40 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 526 mg (8,1 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 29 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 140 ml vody a 140 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatograf i í na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,68 g (56 %) (RS)-1-(2-azidopropyl)-8-methoxy-1,4-dihydroindeno[ 1,2-bJpyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

153

e) 0,67 g (2,5 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-8methoxy-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolu se rozpustí ve 25 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 5 hodin za přítomnosti 67 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 273 mg (2,35 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se 22 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 559 mg (74 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(8-methoxy-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 193 °C.

Příklad 68

a) Roztok 23,3 g (0,105 mol) (RS)-3-fenyl-l-tetralonu,

21,6 ml (0,25 mol) 3-buten-2-olu a 230 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 21,6 ml 2,2-dimethoxypropanu a 23 0 ml bezvodého toluenu se 30 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 11,8 g (41 %) ( 2RS/3RS )-2-( 2-buten-l-yl )-3-fenyl-l-tetralonu ve formě červeného oleje.

b) Roztokem 11,8 g (42,7 mmol) (2RS/3RS)-2-(2-buten1-yl)-3-fenyl-l-tetralonu ve 300 ml bezvodého dichlormethanu z

a 100 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70’C se za míchání v průběhu 40 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h).

Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 4,45 ml (60,8 mmol) dimethylsulfidu a směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 300 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 30 ml vody a 30

154 ml kyseliny trif luoroctové a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 100 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 100 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 150 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem nořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.

Získaný surový produkt se čhromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru „ 9:1, jako elučního činidla. Získá se 9,7 g (86 %) (2RS/3RS)

2- (2-oxoethyl)-3-fenyl-l-tetralonu ve formě žlutého oleje.

c) Roztok 2,0 g (7,6 mmol) (2RS/3RS)-2-(2-oxoethyl)3- f enyl-l-tetralonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,18 g (29,0 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 30 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 25 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou čhromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:9, jako elučního činidla. Získá se 1,04 g (45 %) ( 2RS/4RS)-1-(4,5-dihydro-4-fenyl-l-H-benz[g]indol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

d) K roztoku 1,04 g (3,4 mmol) (2RS/4RS)-l-(4,5dihydro-4-fenyl-l-H-benz[g]indol-l-yl)propan-2-olu a 1,9 ml (13,6 mmol) triethylaminu v 30 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0°C, se přikape za míchání 0,53 ml (6,8 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 200 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 130 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí

155

100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 25 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 0,45 g (6,8 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 6 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 100 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 473 mg (42 %) (2RS/4RS)-l-(2azidopropyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l-H-benz[g]indolu ve formě bezbarvého oleje.

e) 473 mg (1,44 mmol) (2RS/4RS)-l-(2-azidopropyl)4,5-dihydro-4-f enyl-l-H-benz (g]indolu se rozpustí ve 20 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 5 hodin za přítomnosti 50 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 40 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 148 mg (1,28 mmol) kyseliny fumarové v 5 ml methanolu. Směs se 7 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 446 mg (74 %) fumarátu (1 : 1) (2RS/4RS)-2-(4,5-dihydro-4-fenyl-lH-benz[g] indol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 187‘C.

Příklad 69

a) Roztok 20 g (96 mmol) (RS)-3-fenyl-l-indanonu, ml (0,23 mol) 3-buten-2-olu a 200 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 20 ml 2,2-dimethoxypropanu a 200 ml bezvodého toluenu se 22 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs

156 se zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 5:1, jako elučního činidla. Získá se 10 g (40 %) ( 2RS/3RS)-2-(2-buten-l-yl)-3-fenyl-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 10 g (38,1 mmol) (2RS/3RS)-2-(2-buten1-yl)-3-fenyl-l-indanonu ve 200 ml bezvodého dichlormethanu a 70 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 40 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 4,3 ml (58,2 mmol) dimethylsulf idu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 150 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 20 ml vody a 20 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 100 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 100 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 150 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.

Získaný surový produkt se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 9,5 g (99 %) (2RS/3RS)-2(2-oxoethyl)-3-fenyl-l-indanonu, kterého se bez dalšího překrystalování použije na následující reakci.

c) Roztok 3,0 g (12,0 mmol) (2RS/3RS)-2-(2-oxoethyl ) -3-f enyl-l-indanonu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny v 100 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použiti odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,6 g (48 mmol) (RS)-lamino-2-propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 35 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 25 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí

157 sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 2,4 g (69 %) (2RS/4RS)-l-(4-fenyl-1,4dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

d) K roztoku 2,3 g (7,9 mmol) (2RS/4RS)-1-(4-fenyl l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 4,46 ml (31,8 mmol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 1,24 ml (15,9 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 200 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 60 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 884 mg (13,6 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá na 60 ’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 140 ml vody a 140 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,22 g (49 %) (2RS/4RS)-l-(2-azidopropyl )-4-fenyl-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu ve formě světle hnědého oleje.

e) 1,2 g (3,8 mmol) (2RS/4RS)-l-(2-azidopropyl)-8methoxy-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu se rozpustí ve ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 5 hodin za přítomnosti 120 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého

158 tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 100 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 480 mg (4,13 mmol) kyseliny fumarové v 20 ml methanolu. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují krystaly. Získá se 1,04 g (65 %) fumarátu (1 : 0,86) (2RS/4RS)-2-(4-fenyl-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 191’C.

Příklad 70

a) 13,7 g (77,0 mmol) 8-methoxy-l-tetralonu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 140 ml tetrachlormethanu a k roztoku se přidá 13,3 ml (155 mmol) 3-buten-2-olu, 14,2 ml (116 mmol) 2,2-dimethoxypropanu a 300 mg p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se 90 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na 500 g silikagelu za použití nejprve směsi hexanu a ethylacetátu 9:1a potom směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 3,95 g (22 %) 2-(2-buten-l-yl)-8-methoxy-l-tetralonu ve formě žlutého oleje, vedle většího množství nezreagovaného eduktu (8,3 g).

b) 11,4 g (49,5 mmol) 2-(2-buten-l-yl)-8-methoxyl-tetralonu se rozpustí ve směsi 340 ml dichlormethanu a 100 ml methanolu, roztok se ochladí na -75°C a dvojná vazba se obvyklým způsobem ozonizuje. Reakční směs se propláchne kyslíkem a argonem a potom se k ní přikape 7,2 ml (99,0 mmol) dimethylsulfidu. Teplota reakční směsi se zvolna nechá vzrůst na teplotu místnosti a směs se dalších 17 hodin míchá. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 200 ml diethyletheru a vzniklý roztok se promyje vodou. Potom se tento roztok vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Tak se získá 10,6 g směsi dimethylacetalu

159 a aldehydu. 7,0 g této směsi se rozpustí v 70 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se přidá ke směsi 8,4 ml 10% vodné kyseliny šůavelové, 80 g silikagelu a 210 ml dichlormethanu. Potom se vzniklá směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Extrakcí směsí dichlormethanu a diethyletheru v poměru 9 : 1 se získá 5,6 g 2-(2-oxoethyl)-8-methoxy-l-tetralonu ve formě světle hnědého oleje.

c) 400 mg (1,8 mmol) 2-(2-oxoethyl)-8-methoxy-ltetralonu a 205 mg (2,0 mmol) N-acetylethylendiaminu v 8 ml toluenu se pod argonovou atmosférou 15 minut vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se chromátografuje na 40 g silikagelu za použití nejprve směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1a potom samotného ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 280 mg (54 %) N-[2-(9-methoxy-4,5-dihydro-lH-benz[g]indol-l-yl)ethyl]acetamidu ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 132 až 133C.

d) 2,3 g (8,0 mmol) N-[2-(9-methoxy-4,5-dihydrolH-benz[g]indol-l-yl)ethyl]acetamidu se pod argonovou atmosférou 16 hodin zahřívá na 140°C ve 23 ml směsi ethylenglykolu a vody v poměru 2 : 1 za přítomnosti 2,70 g (48,2 mmol) hydroxidu draselného. Směs se nechá zchladnout a nalije se do 200 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom se směs 3 x extrahuje diethyletherem a spojené extrakty se jednou promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Získaný surový produkt se rozpustí ve 20 ml methanolu a k roztoku se přidá 0,93 g (8,0 mmol) kyseliny fumarové. Vysrážené krystaly se překrystalují celkem ze 70 ml methanolu. Získá se 1,76 g (61 %) fumarátu (1 : 1)

2- (9-methoxy-4,5-dihydro-lH-benz [g ] indol-l-y 1) ethyl ]aminu ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 184 až 185°C.

160

Příklad 71

a) Roztok 21,5 g (0,13 mol) 4-methoxy-l-indanonu,

27,4 ml (0,32 mol) 3-buten-2-olu a 210 mg p-toluensulfonové kyseliny ve 27,4 ml 2,2-dimethoxypropanu a 210 ml bezvodého toluenu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje-za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 6,42 g (23 %) (RS)-2-( 2-buten-l-yl)-4-methoxy-l-indanonu ve formě žlutého oleje.

b) Roztokem 6,42 g (21,7 mmol) (RS)-2-(2-butenl-yl ) -4-methoxy-l-indanonu ve 180 ml bezvodého dichlormethanu a 60 ml bezvodého methanolu, ochlazeným na -70°C se za míchání v průběhu 35 minut vede proud ozonu (3 g ozonu/h). Potom se roztok 5 minut proplachuje kyslíkem a 10 minut argonem. Přidá se 3,3 ml (44,7 mmol) dimethylsulfidu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 200 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 20 ml vody a 20 ml kyseliny trif luoroctové a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 100 ml vody a za míchání neutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného, který se postupně přidává špachtlí. Přidá se dalších 100 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami (vždy 150 ml) dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.

Získaný surový produkt se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 5,16 g (84 %) (RS)-2-(2oxoethyl)-4-methoxy-l-indanonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 71°C.

c) Roztok 2,04 g (10,0 mmol) (RS)-2-(2-oxoethyl)4-methoxy-l-indanonu a 80 mg p-toluensulfonové kyseliny

161 v 90 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 3,13 g (41,7 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se dalších 35 minut vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 25 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se 0,7 g (29 %) (RS)-1-(5-methoxy-l,4-dihydroindeno[1,2-b ]pyrrol-l-yl)propan-2-olu ve formě hnědého oleje, kterého se přímo použije na následující reakci.

d) K roztoku 0,7 g (2,9 mmol) (RS)-1-(5-methoxy 1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a 1,6 ml (11,5 mmol) triethylaminu v 20 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,45 ml (5,77 mmol) methansulf onylchloridu a směs se míchá další 1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs zředí 200 ml diethyletheru, 2 x promyje vždy 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné fáze se jednou extrahují 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí v 20 ml bezvodého dimethylformamidu, roztok se smíchá s 3 66 mg (5,6 mmol) azidu sodného a reakční směs se za míchání 18 hodin zahřívá na 60 'C. Potom se roztok ochladí a nalije do 140 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 140 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 140 ml vody a 140 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,55 g (73 %) (RS)-1-(2-azidopropyl)-5-methoxy-l ,4-dihydroindeno[1,2-bjpyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

162

e) 0,54 g (2,0 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)-8methoxy-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí ve 20 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 17 hodin za přítomnosti 54 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 110 mg (0,95 mmol) kyseliny fumarové v 10 ml methanolu. Směs se 22 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 500 mg (83 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(5-methoxy-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b ]pyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 194’C.

Příklad 72

a) Roztok 0,95 g (3,1 mmol) (2RS/4RS)-2-(4,5-dihydro-4-fenyl-lH-benz[g]indol-l-yl)-l-methylethylaminu v 15 ml bezvodého pyridinu se smíchá s 15 ml acetanhydridu a vzniklá směs se 30 minut za míchání zahřívá na 50°C. Reakční směs se nalije na led a smíchá se 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu, organické fáze se spojí a jednou promyjí chladným 3N roztokem kyseliny sírové a jednou chladným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom se roztok » vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odtáhne za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 40 ml bezvodého dioxanu. K * extraktu se přidá 7 29 mg (3,21 mmol) DDQ a směs se l hodinu vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf i í na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,69 g (64 %) (RS)-N-[2-(4-fenyl-l-H-benz[g]indol-l-yl)-lmethylethyl]acetamidu ve formě světle hnědé pevné látky,

163 které se bez dalšího překrystalování použije na následující reakci.

b) Směs 670 mg (1,96 mmol) (RS)-N-[2-(4-fenyl-l-Hbenz[g]indol-l-yl)-1-methylethyljacetamidu, 1,32 g (23,4 mmol) hydroxidu draselného v 15 ml vody a 30 ml ethylenglykolu se 46 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs nalije do 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vzniklá směs se 2 x extrahuje vždy 80 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, jednou promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Potom se organická fáze zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Vzniklý olej (308 mg, 1,03 mmol) se rozpustí ve 30 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smíchá s roztokem 119 mg (1,03 mmol) kyseliny fumarové v 6 ml methanolu. Směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 308 mg (41 %) fumarátu (1 : 0,7) (RS)2-(4-f enyl-l-H-benz [g] indol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání nad 230’C.

Příklad 73

a) K roztoku 2,96 g (18,3 mmol) 6-methoxy-l-indanonu ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazenému na -70 ’C se za míchání v průběhu 10 minut přikape roztok lithiumdiisopropylamidu (LDA) [který byl připraven při teplotě 0’C z 3,12 ml (22,0 mmol) diisopropylaminu a 13,8 ml (22 mmol) 1,6N roztoku n-butyllithia v hexanu) v 40 ml bezvodého tetrahydrof uranu. Směs se 15 minut dále míchá a potom se k ní v průběhu 15 minut přikape roztok 1,6 2 ml (20,2 mmol) chloracetonu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu

164 a potom se směs dalších 120 minut míchá při teplotě místnosti. Dále se směs nalije na 150 ml ledu, přidá se k ní 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se 2 x vždy 300 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.

Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií < na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 3:2a potom 2:3. Získá se 1,8 g (45 %) (RS)-6• methoxy-2-(2-oxopropyl)-1-indanonu ve formě červeného oleje.

b) Roztok 1,8 g (8,3 mmol) (RS)-6-methoxy-2(2-oxopropyl)-1-indanonu a 70 mg p-toluensulfonové kyseny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 2,48 g (33,0 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se další 3 hodiny vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 30 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 7:3, jako elučního činidla. Získá se 1,37 g (65 %) (RS) -1- (7-methoxy-2-methyl-l, 4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol1- yl)propan-2-olu ve formě pevné látky o teplotě tání 110°C.

c) K roztoku 1,35 g (5,3 mmol) (RS)-1-(7-methoxy2- methyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)propan-2-olu a * 2,9 ml (20,9 mmol) triethylaminu v 40 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,81 ml (10,5 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další

1,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs nalije do 70 ml vody, vzniklá směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej

165 se rozpustí ve 4 0 ml bezvodého dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,68 g (10,5 mmol) azidu sodného a reakční směs se 23 hodin zahřívá na 80’C. Potom se roztok ochladí a nalije do 70 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí jednou 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,93 g (62 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-2-methyl-l,4dihydroindeno[1,2-bjpyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

d) 0,92 g (3,3 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-methoxy-2-methyl-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolu se rozpustí v 70 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 16 hodin za přítomnosti 90 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 160 mg (1,4 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 800 mg (78 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(7-methoxy-2-methyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b jpyrrol-l-yl)-1-methylethylaminu o teplotě tání 187 až 188°C.

Příklad 74

a) K roztoku 3,24 g (20 mmol) 5-methoxy-l-indanonu ve 3 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazenému na -70’C se za míchání v průběhu 15 minut přikape roztok lithiumdiisopropylamidu (LDA) [který byl připraven při teplotě 0’C z 4,25 ml (30,0 mmol) diisopropylarainu a 18,8 ml (30 mmol) 1,6N roztoku n-butyllithia v hexanuj v 60 ml

166 bezvodého tetrahydrof uranu. Směs se 45 minut dále míchá a potom se k ní v průběhu 15 minut přikape roztok 1,6 ml (20 mmol) chloracetonu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu a potom se směs dalších 120 minut míchá při teplotě místnosti. Dále se směs nalije na 150 ml ledu, přidá se k ní 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se 2 x vždy-300 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se jednou promyjí 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.

Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 3:7. Získá se 1,4 g (32 %) (RS)-5-methoxy-2-(2oxopropyl)-1-indanonu ve formě pevné látky o teplotě tání 73 ’C.

b) Roztok 1,2 g (5,5 mmol) (RS)-5-methoxy-2(2-oxopropyl)-1-indanonu a 60 mg p-toluensulfonové kyseny v 70 ml bezvodého toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Ke vroucímu roztoku se přikape v průběhu 5 minut roztok 1,65 g (22,0 mmol) (RS)-l-amino-2propanolu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se další 3 hodiny vaří a přitom se objem rozpouštědla sníží na 30 ml. Reakční směs se ochladí a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 7:3, jako elučního činidla. Získá se 1,17 g (82 %) (RS) -l- (6-methoxy-2-methyl-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b ] pyrrol1- yl )propan-2-olu ve formě oleje.

c) K roztoku 1,16 g (4,5 mmol) (RS)-1-(6-methoxy2- methyl-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl )propan-2-olu a

2.5 ml (18 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, který je ochlazen na 0’C, se přikape za míchání 0,7 ml (9,0 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá další

1.5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs nalije do 70 ml vody, vzniklá směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml

167 dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,58 g (9,0 mmol) azidu sodného a reakční směs se 16 hodin zahřívá na 80°C. Potom se roztok ochladí a nalije do 70 ml vody. Směs se 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí jednou 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,86 g (55 %) (RS)-1-(2-azidopropyl)-6-methoxy-2-methyl-l,4dihydroindeno[1,2-b]pyrrolu ve formě bezbarvého oleje.

d) 0,85 g (3,0 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6-methoxy-2-methyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po dobu 17 hodin za přítomnosti 85 mg oxidu platičitého. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethanolem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozpustí v 70 ml bezvodého diethyletheru, roztok se přefiltruje a za míchání smísí s roztokem 155 mg (1,3 mmol) kyseliny fumarové v 15 ml methanolu. Směs se 19 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 780 mg (83 %) fumarátu (1 : 0,5) (RS)-2-(6-methoxy-2-methyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-l-methylethylaminu o teplotě tání 215*C.

Příklad A

Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení:

168 •z

Složka	Obsah (mg/tableta)
Účinná látka Laktosa práškovitá Kukuřičný škrob bílý Polyvinylpyrrolidon Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu , Stearan hořečnatý	100 95 35 8 10 2
* Hmotnost tablety	250
Příklad	B

Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení:

Složka	Obsah (mg/tableta)
Účinná látka Laktosa práškovitá Kukuřičný škrob bílý Polyvinylpyrrolidon Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu Stearan hořečnatý	200 100 64 12 20 4
** Hmotnost tablety	400
Příklad	C

Obvyklým způsobem se vyrobí kapsle následujícího složení:

169

Složka

Obsah (mg/kapsle)

Účinná látka

Laktosa krystalická Mikrokrystalická celulosa Mastek

Stearan horečnatý

Hmotnost náplně kapsle

150

Výrobní postup: Účinná složka o vhodné granulometrii se promísí s krystalickou laktosou a mikrokrystalickou celulosou na homogenní směs, která se prošije a potom se k ní přidá mastek a stearan hořečnatý. Výslednou směsí se naplní kapsle z tvrdé želatiny o vhodné velikosti.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ---1. Tricyklické deriváty pyrrolu obecného vzorce I (I)

R¹ až R⁴ každý představuje vodík, halogen, nižší alkylskupinu, fenylskupinu, cykloalkylskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a R^{2 *} ještě navíc představuje nižší alkoxykarbonylskupinu, acyloxyskupinu nebo mesyloxyskupinu;

R⁵ až R⁷ každý představuje vodík nebo nižší alkylskupinu;

představuje skupinu vzorce -CH2CH(C₅H₅)-CH=C(C₆H₅)-, -YCH₂-, -CH=CH- nebo -(CR“R¹²)_. ;

R^a R¹² každý představuje vodík, fenylskupinu, nižší alkylskupinu nebo halogen;

n představuje číslo 1 až 3; a

Y představuje kyslík nebo síru;

jakož i farmaceuticky vhodné soli bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
2. Tricyklické deriváty pyrrolu podle nároku 1, kde

R⁵ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu.

171
3. Tricyklické deriváty pyrrolu podle nároku 2, kde R⁵ představuje methylskupinu.
4. Tricyklické deriváty pyrrolu podle nároku 3, kde R¹, R³ a R⁴ představuje vždy atom vodíku a R² představuje halogen, nižší alkylskupinu nebo methoxyskupinu.
5. Tricyklický derivát pyrrolu podle nároku 1, I kterým je (S )-2-( 4,4,7-trimethyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol1-yl)-1-methylethylamin.
6. Tricyklický derivát pyrrolu podle nároku 1, kterým je (S)-2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)-1-methylethylamin.
7. Tricyklický derivát pyrrolu podle nároku 1, kterým je (S)-2-(7-ethyl-4,4-dimethyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b ] pyrrol-l-yl)-1-methylethylamin.
8. Tricyklický derivát pyrrolu podle nároku 1, kterým je (S)-2-(7-methyl-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol1-yl)-1-methylethylamin.
9. Tricyklický derivát pyrrolu podle nároku 1, kterým je (S)-2-(7-brom-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yl)1-methylethylamin.
10. Tricyklický derivát pyrrolu podle nároku 1, kterým je (S)-2-(7-methoxy-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol1-yl)-1-methylethylamin.
11. Tricyklický derivát pyrrolu podle nároku 1, kterým je (S)-2-(7-chlor-l, 4-dihydroindeno(1,2-b jpyrroll-yl )-1-methylethylamin.

172
12. Tricyklický derivát pyrrolu podle nároku 1, kterým je (S )-2-( 8-methoxy-lH-benz[g]indol-l-yl)-1-methylethylamin.
13 . Sloučeniny obecného vzorce II

R¹ až R⁷ mají význam uvedený v nároku l a

R⁸ představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu nebo představuje hydroxyskupinu.
14. Tricyklické deriváty pyrrolu podle některého z nároků 1 až 12 pro použití jako terapeuticky účinné látky.
15. Tricyklické deriváty pyrrolu podle některého z nároků 1 až 12 pro použití jako terapeuticky účinné látky pro léčení a prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolárni poruchy, stavy strachu, pcruchy spánku a sexuálních funkcí, psychózy, schizofrenie, migrény a jiné stavy spojené s bolestmi hlavy nebo bolestmi jiného druhu, poruchy osobnosti nebo obsesivně-kompulsivní pcruchy, sociální fóbie nebo panické záchvaty, mentálně organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, degenerativní choroby podmíněné věkem, kardiovaskulárních poruch, jako je vysoký krevní tlak, trombóza, mrtvice atd.;

a gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motilíty gastrointestinálniho traktu.

173
16. Způsob výroby tricyklických derivátů pyrrolu, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že se

a) sloučenina obecného vzorce Ila kde i 7

R az R' mají význam uvedený v nároku 1 a

R⁸¹ představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu, převede na odpovídající aminosloučeninu, a

b) je-li to žádoucí, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
17. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje tricyklický derivát pyrrolu podle některého z nároků 1 až 12 a terapeuticky inertní ncsióový materiál.
18. Farmaceutický přípravek podle nároku 17 pro léčení a prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolární poruchy, stavy strachu, poruchy spánku a sexuálních funkcí, psychózy, schizofrenie, migrény a jiné stavy spojené s bolestmi hlavy nebo bolestmi jiného druhu, poruchy osobnosti nebo obsesivné-kompulsivní poruchy, sociální fóbie nebo panické záchvaty, mentálně organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita,

174 poruchy paměti a chování podmíněné věkem, toxikomanie, obesita, bulimie atd.; traumatická poškození nervového systému, mrtvice, neurodegenerativních onemocnění atd.; kardiovaskulárních poruch, jako je vysoký krevní tlak, trombóza, mrtvice atd.; a gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu.
19. Tricyklické deriváty pyrrolu podle některého z nároku 1 až 12 pro léčbu nebo prevenci chorob.
20. Tricyklické deriváty pyrrolu podle některého z nároků 1 až 12 pro léčbu nebo prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolární poruchy, stavy strachu, poruchy spánku a sexuálních funkcí, psychózy, schizofrenie, migrény a jiné stavy spojené s bolestmi hlavy nebo bolestmi jiného druhu, poruchy osobnosti nebo obsesivně-kompulsivní poruchy, sociální fóbie nebo panické záchvaty, mentálně organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, poruchy paměti a chování podmíněné věkem, toxikomanie, obesita, bulimie atd.; traumatická poškození nervového systému, mrtvice, neurodegenerativních onemocnění atd.; kardiovaskulárních poruch, jako je vysoký krevní tlak, trombóza, mrtvice atd.; a gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu.
21. Použití tricyklických derivátů pyrrolu podle některého z nároků 1 až 12 pro výrobu léčiv pro léčbu nebo prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolární poruchy, stavy strachu, poruchy spánku a sexuálních funkcí, psychózy, schizofrenie, migrény a jiné stavy spojené s bolestmi hlavy nebo bolestmi jiného druhu, poruchy osobnosti nebo obsesivně-kompulsivní poruchy, sociální fóbie nebo panické záchvaty, mentálně organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita,

175 poruchy paměti a chování podmíněné věkem, toxikomanie, obesita, bulimie atd.; traumatická poškození nervového systému, mrtvice, neurodegenerativních onemocnění atd.; kardiovaskulárních poruch, jako je vysoký krevní tlak, trombóza, mrtvice atd.; a gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu.