RU2075474C1 - Замещенные пирролы, а также их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным пирролам, их солям, способу получения и фармацевтической композиции на их основе. Сущность изобретения: новые замещенные пирролы формулы I:

где R¹ и R³ вместе образуют связь, а R² означает водород либо R¹ и R² вместе образуют связь, а R³ означает водород; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ каждый означает водород; R⁸ означает C₁-C₄ алкил, X означает группу -N(R⁹) или -CHN(R¹⁰, R¹¹), где R⁹ означает водород, C₁-C₄-, алкил, фенил-C₁-C₄->-алкил, C₁-C₄-алканоил, R¹⁰ и R¹¹ каждый означает водород, m имеет значение от 0 до 2, а n равно от 1 до 3, при условии, что сумма m и n составляет от 1 до 3; p имеет значение от 0 до 4, а q равно 0-4, при условии, что сумма p и q составляет от 2 до 4, если X означает группу -N(R⁹)- , что сумма p и q составляет от 1 до 5, если X означает группу -CHN(R¹⁰, R¹¹), а R¹ и R² вместе образуют связь, что сумма p и q составляет от 0 до 4, если X означает группу -CHN(R¹⁰, R¹¹), а R¹ и R³ вместе образуют связь, что p имеет значение от 1 до 4, если X означает группу -N(R⁹), R¹ и R³ вместе образуют связь, а m означает 0, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Описан способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе. Соединения обладают активностью в ингибировании протеинкиназы C и могут быть использованы в медицине. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к замещенным пирролам, в частности изобретение относится к соединениям общей формулы

где R¹ и R³ вместе образуют химическую связь, а R² означает водород либо R¹ и R² образуют вместе химическую связь, а R³ означает водород;
R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо означает водород;
R⁸ означает C₁-C₄-алкил;
X означает группу -N(R⁹) или -CHN(R¹⁰, R¹¹), где R⁹ означает водород, C₁-C₄-алкил, фенил-C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алканоил; R¹⁰ и R¹¹ означают водород;
m 0 или 1;
n 1 или 2;
p имеет значение от 0 до 2;
q от 0 до 3, при условии, что сумма p и q составляет от 2 до 4, если X означает группу -N(R⁹)-, что сумма p и q составляет от 1 до 5, если X означает группу -CHN(R¹⁰, R¹¹)-, а R¹ и R³ вместе образуют простую связь, что сумма p и q составляет от 0 до 4, если X означает группу -N(R¹⁰, R¹¹)-, а R¹ и R³ образуют вместе простую связь и p имеет значение от 1 до 3, если X означает группу -N(R⁹)-, R¹ и R³ вместе образуют связь, а m означает 0, а также к фармацевтически приемлемым солям кислотных соединений формулы I с основаниями и основных соединений формулы I с кислотами.

В случае, когда соединения формулы I содержат хиральный атом углерода, они могут существовать в форме рацематов или оптически активных изомеров.

Предпочтительной является группа соединений формулы I, где R¹ и R³ вместе образуют химическую связь, R² означает водород, X означает группу -N(R⁹), m, n, p и q каждый равен 1. Другой предпочтительной группой соединения формулы I являются соединения, где R¹ и R² вместе образуют химическую связь, R³ означает водород, X означает группу -N(R⁹), m, n и q каждый имеет значение 1, a p 2, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый предпочтительно означает водород. Если R⁸ означает алкил, то предпочтителен метил. R⁹ означает предпочтительно водород или метил. В предпочтительном варианте R¹⁰ и R¹¹ каждый означает водород.

К другой представляющей интерес группе соединений формулы I относятся соединения, в которых:
(I) R¹ и R³ вместе образуют химическую связь, R² означает водород, X означает группу -N(R⁹), а m, n и q каждый равен 1, p имеет значение 3;
(II) R¹ и R³ вместе образуют химическую связь, R² означает водород, X означает группу -CHN(R¹⁰, R¹¹)-, m и n каждый равен 1, p и q каждый имеет значение 0; или m и q каждый равен 0, n 2, а p имеет значение 3;
(III) R¹ и R³ вместе образуют химическую связь, а R³ означает водород, X означает группу -N(R⁹), m, n и q имеют значение 1, а p 3;
(IV) R¹ и R² вместе образуют химическую связь, R³ означает водород, X означает группу -CHN(R¹⁰, R¹¹-, а m и q каждый имеет значение 0, n 2, а p 1, или m и n каждый имеет значение 1, p 3, а q 0, или m, N и p каждый имеет значение 1, а q 0.

Особенно предпочтительными из вышеуказанных соединений формулы I являются:
3-[6,7,8,9-тетрагидроспиро[пиридо[1,2-а] индол-8,3'-пирролидин] -10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион,
цис-3-[2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-2-метил-1Н-пирроло[3', 4'; 4,5] пиридо[1,2-а]индол-10-ил]4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5 -дион;
транс-3-[2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-2-метил-1Н-пирроло [3',4';4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5 -дион.

В соответствии с предлагаемым способом, соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно получить путем
(а) взаимодействия соединения общей формулы

где R¹, R², R³, R⁴,R⁵,R⁶,R⁷, R⁸, m, n, p, и q имеют вышеуказанные значения, а X' означает группу -N(R^9')- или CHN(R^10',R^11')-, причем R^9' означает H, C₁-C₄-алкил, фенил-C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алканоил или алкоксикарбонил, а R^10' и R^11' каждый означает H или алкоксикарбонил; m имеет значение 1 или 0; n равно 1 или 2; p имеет значение от 0 до 2; q равно 0-3, при условии, что сумма p и q составляет от 2 до 4, если X' означает группу -N(R^9')-, что сумма p и q составляет от 1 до 5, если X' означает группу -CHN(R^10', R^11')-, а R¹ и R² образуют в комбинации связь, что сумма p и q составляет от 0 до 4, если X' означает группу -CHN(R¹⁰, R^11')-, a R¹ и R³ образуют вместе связь, и что p имеет значение от 1 до 3, если X' означает группу -N(R^9')-, R¹ и R³ образуют вместе связь, а m означает 0,
с аммиаком под давлением или с гексаметилдисилазаном и метанолом и при необходимости удалении любой алкокикарбонильной или аралкоксикарбонильной группы (групп), присутствующих в реакционном продукте, либо
(б) при желании, кислотную форму соединения формулы I превращают в его фармацевтически пригодную соль при взаимодействии его с основанием, либо основную форму соединения I превращают в фармацевтически приемлемую соль при взаимодействии его с кислотой.

В качестве алкоксикарбонила, который может быть представлен в виде R^9', R^10' или R^11', в исходном соединении формулы II предпочтительно использовать трет.-бутоксикарбонильную группу.

Взаимодействие соединения формулы II с аммиаком под давлением согласно варианту (а) предлагаемого способа обычно проводят с использованием водного раствора аммиака, предпочтительно 33%-ного водного раствора аммиака в присутствии не смешивающегося с водой инертного органического растворителя, например, ДМФ (диметилформамид). Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре, например при температуре в интервале примерно от 100 до 150^oC.

Взаимодействие соединения формулы I с гексаметилдисилазаном и метанолом также в соответствии с вариантом (а) предлагаемого способа предпочтительно проводят в ДМФ примерно при комнатной температуре или в ацетонитриле при температуре приблизительно от комнатной до 82^oC. Кроме того, эту реакцию можно проводить в галоидзамещенном углеводороде, например хлороформе, четыреххлористом углероде или хлорбензоле, или ароматическом углеводороде, например бензоле, толуоле, ксилоле, при повышенной температуре, например примерно от 40 до 110^oC.

Удаление любой алкоксикарбонильной группы (групп), которые могут присутствовать в реакционном продукте, можно осуществлять любым общеизвестным методом. Например, удаление их можно осуществлять при использовании минеральной кислоты, например соляной, в инертном органическом растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ (тетрагидрофуран) или диоксан; алканоле, например метаноле или этаноле; или галоидзамещенном, особенно хлорзамещенном, углеводороде, например хлористом метилене и т.д. или при использовании трифторуксусной кислоты. Указанное удаление предпочтительно проводят при температуре в интервале примерно от 0^oC до комнатной температуры.

Превращение кислотной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль в соответствии с вариантом (б) предлагаемого способа можно осуществлять путем его обработки подходящим основанием любым общеизвестным способом. К подходящим солям относятся соли, полученные не только при использовании неорганических оснований, например соли натрия, калия, кальция и т.д. но также и органических оснований, например этилендиамина, моноэтаноламина, диэтаноламина и аналогичные соли. Превращение основной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль, согласно также варианту (б) заявляемого способа, можно осуществлять при его обработке подходящей кислотой любым общеизвестным методом. К подходящим солям относятся соли, полученные не только при использовании неорганических кислот, например гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты и т. п. а также органических кислот, например ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, малеаты, метансульфонаты, паратолуолсульфаты и т.д.

Соединения формулы II, используемые в качестве исходных соединений при осуществлении варианта (а) заявляемого способа, являются новыми. Их можно получить, например, при взаимодействии соединения общей формулы

где R¹, R², R³, m, n, p, q и X' имеют вышеуказанные значения,
с оксалилхлоридом с последующим взаимодействием полученного соединения общей формулы:

где R¹, R², R³, m, n, p, q и X' имеет вышеуказанные значения,
с соединением общей формулы:

где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ имеют вышеуказанные значения,
при желании с удалением любой алкоксикарбонильной группы, присутствующей в полученном продукте.

Взаимодействие соединения формулы III с оксалилхлоридом обычно проводят в инертном растворителе, таком как галоидзамещенный алифатический углеводород, например дихлорметан, и т.д. при температуре в интервале примерно от -78^oC до температуры дефлегмации реакционной смеси, предпочтительно от примерно -78 до 0^oC.

Взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V обычно проводят в присутствии кислотосвязывающего реагента, предпочтительно третичного амина, например, как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д. в любом органическом инертном растворителе, например галоидзамещенном алифатическом углеводороде, например, дихлорметане и т.д. примерно при комнатной температуре. В предпочтительном варианте, соединение формулы IV взаимодействует непосредственно с соединением формулы V.

Необязательное удаление любой алкоксикарбонильной группы, которая может содержаться в реакционном продукте, можно проводить аналогичным методом, который описан ранее относительно удаления этой группы из продукта реакции, полученного в соответствии с вариантом (а) осуществления заявляемого способа.

Возможное введение алкильной, аралкильной или алканоильной групп после удаления любой алкоксикарбонильной или аралкоксикарбонильной группы (групп) можно осуществлять любым общеизвестным методом. Реакцию алкилирования или аралкилирования целесообразно проводить методом восстановительного алкилирования или аралкилирования.

Вышеуказанные соединения формулы III и V являются известными соединениями или их аналогами, которые можно получить по аналогичной методике для получения известных соединений.

В приводимых далее примерах дается подробная информация методики получения соединений формулы III.

Соединения формулы I и их фармецевтически приемлемые соли являются ингибиторами протеинкиназы C; они ингибируют клеточные процессы, например пролиферацию и секрецию клеток, и могут быть использованы для ингибирования или профилактики болезней, например для ингибирования или профилактики воспалительных процессов, например артрита, аллергических воспалений, псориаза, контагиозного дерматита, в сочетании с воспалением трансплантируемых органов, а также в области онкологии. Предлагаемые соединения ингибируют заражение клеток вирусом иммунодефицита человека или вирусом Эпштейна-Барра и таким образом находят применение при лечении СПИД-инфекционного мононуклеоза. Заявленные соединения и их соли также ингибируют сокращение гладких мышц, и их можно использовать при лечении сердечно-сосудистых и легочно-бронхиальных заболеваний. Кроме того, они также пригодны для лечения астмы. Предлагаемые соединения и их соли также ингибируют аггрегацию тромбоцитов и их можно использовать для ингибирования или профилактики тромбоза. Более того, они ингибируют высвобождение медиаторов из активированных нейтрофильных гранулоцитов и, следовательно, их можно использовать для уменьшения ишемического нарушения, например, в сердце или мозговых сосудах. Они также ингибируют нейротоксичность, индуцируемую повышенными уровнями глюкозы и, следовательно, пригодны для лечения нарушений, обусловленных диабетом. Кроме того, заявляемые соединения и их соли стимулируют рост волос, и следовательно, их можно использовать для предотвращения и замедления облысения.

Активность предполагаемых соединений в ингибировании протеинкиназы C можно продемонстрировать методом теста in vitro, описанном в журнале Biochem. и Biophys. Research Comm. 19, 1979, стр. 1218.

Значения ИК₅₀, приведенные в табл. 1, означают такую концентрацию испытуемого соединения, которая ингибирует на 50% протеинкиназу C, индуцированную введением ³²P из [γ-³²P] АТР в гистон.

Для соединения общей формулы I, в которой X обозначает -CHN(R¹⁰, R¹¹)-, где R¹⁰, R¹¹ H, заявителем были получены следующие данные для ингибирования ПКС (протеинкиназы C):
пример 3 IC₅₀ 0,35 мкмоль
пример 4 IC₅₀ 0,012 мкмоль
пример 22 IC₅₀ 0,115 мкмоль.

Предметом изобретения также является фармацевтическая композиция, обладающая активностью в ингибировании протеинкиназы C, включающая активное начало замещенные пирролы общей формулы I или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и фармацевтический инертный носитель при массовом соотношении замещенные пирролы или их соли:носитель от 1:10 до 1:100.

Указанные лекарственные средства можно применять перорально, например, в виде таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий; либо можно применять ректально, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций.

Для приготовления лекарственных препаратов соединения формулы I их вышеуказанные соли сочетать с фармацевтически инертными, органическими или неорганическими носителями. В качестве таких носителей для таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т. п. К подходящим носителям для мягких желатиновых капсул относятся, например, растительные масла, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т. п. В зависимости от природы активного вещества в случае мягких желатиновых капсул, однако, обычно не требуется использование никаких носителей. К подходящим носителям для приготовления растворов и сиропов относятся, например, вода, полиолы, сахара, инвертаза, глюкоза и т. п. В качестве подходящих носителей для инъекционных растворов используют, например, воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т. п. К подходящим носителям для суппозиториев относятся, например, натуральные и жировые масла, воски, жиры, полужидкие полиолы и т.д.

Фармацевтические препараты могут также содержать консерванты, средства, способствующие увеличению растворимости, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие средства, пигменты, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, вещества для покрытий или антиоксиданты. Указанные препараты могут также включать другие терапевтически-ценные вещества.

Как указывалось выше, соединения формулы I и их соли можно использовать для ингибирования или профилактики воспалительных, иммунологических, пневмобронхиальных, кожных и сердечно-сосудистых заболеваний, для лечения осложнений, обусловленных астмой, СПИДом или диабетом, или для стимулирования роста волос. Дозировка может варьироваться в широком диапазоне и ее можно устанавливать индивидуально в каждом конкретном случае. Для взрослых при пероральном приеме суточная доза составляет примерно от 5 до 500 мг, хотя, если сочтут целесообразным, верхнее граничное ее значение может быть выше. Суточную дозу можно принимать в виде разовой дозы или в виде разделенных доз.

Активность соединений в испытании с ПКС (протеинкиназой C), описанная в описании изобретения, позволяет говорить об активности в клеточных и тканевых испытаниях, перечисленных ниже. Эти испытания предсказывают возможную активность лечебных препаратов in vivo против соответствующих заболеваний, что иллюстрируется активностью стандартных лечебных препаратов:
Смешанная лимфоцитная реакция [1]
Иммунные нарушения, артрит, пересадка органов.

Стандартный иммуносупрессивный лекарственный препарат, проявляющий активность в данном испытании; циклоспорин A [2]
Ингибирование роста линий раковых клеток окнология:
Включение ³H-тимидина.

1. MСF-7 клетки аденокарционома груди у человека [3]
2. HL60 клетки периферийные промиелоцитные лейкемические клетки крови у человека [4]
3. U937 клетки гистоцидная лимфома у человека [5]
Стандартный противоканцирогенный лекарственный препарат, проявляющий активность в данном испытании: адриамицин. Кроме того, противоканцирогенное действие iv vivo было также продемонстрировано селективным ингибитором ПКС[6]
Инфекционность ВИЧ (вирус иммунодефицита человека)-СПИД [7]
Стандартный лечебный препарат, используемый в терапии против СПИДа,AZT активен в данном испытании [8]
Ингибирование образования супероксидов нейтрофилами воспаление и астма [9]
Реакция на FMLP (N-формил-метионил-лейцил-фенилаланин) и зимозан ингибируются индометацином стандартным противовоспалительным средством [10]
Пример 1.

(A) Смесь, состоящую из 4,09 г 1,1,1,3,3-гексаметилдисилазана и 0,41 г метанола, добавляют к раствору, содержащему 1,40 г 3-[1'-(трет.- бутоксикарбонил)-7,9-дигидроспиро[пиридино[1,2-a] индол8(6H), 3'-пирроли- дин]-10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона (фурандион) в 25 мл диметилформамида, и перемешивают 16 ч. Полученную смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Этилацетатные экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. В результате получают 820 г 3-9-дигидроспиро[пиридо[1,2-a]индол-8(6H),3'-пирролидин]-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона после хроматографии на силикагеле, используя элюирование смесью дихлорметан:метанол (9:1).

(В) Раствор, содержащий 780 мг продукта (А) в 100 мл дихлорметана, обрабатывают при 0^oC 5 мл трифторуксусуной кислоты и полученную смесь перемешивают 2 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования системы хлороформ:метанол:уксусная кислота:вода (60:18:2:3). В результате получают 145 мг 3-[6,7,8,9 -тетрагидроспиро[пиридино[1,2-a]-индол-8,3'-пирролидин-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-пиррол-2,5-диона трифторацетат с точкой плавления 177 - 180^oC.

Исходный фурандион получают в соответствии с нижеследующим:
(I) 1,3 г гидрида натрия добавляют в течение 0,5 ч к перемешанному и охлажденному льдом раствору, содержащему 12,85 г этилового эфира 6,7-дигидро-9-гидроксипиридо[1,2-а] индол-8-карбоновой кислоты в 200 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивают еще 0,5 ч. К охлажденной смеси добавляют по каплям раствор, содержащий 9,2 г этилового эфира бромуксусной кислоты в 50 мл диметилформамида. Через 3 ч после выдерживания при комнатной температуре смесь выливают в 1,5 л воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат и после упаривания получают 16,3 г этилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-оксопиридо[1,2-а]индол-8-уксусной кислоты.

(II) Раствор, содержащий 4,2 г продукта (I) в 100 мл этанола, обрабатывают суспензией никелевого катализатора Ренея в воде, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником 4 ч. Охлажденную смесь фильтруют и осадок промывают этилацетатом. Этилацетатный раствор сушат и после отгонки растворителя при пониженном давлении получают 3,0 г этилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-8-уксусной кислоты.

(III) 3,0 г продукта, полученного на стадии (II), добавляют к раствору, содержащему 1,4 г едкого натра в 100 мл этанола, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную смесь фильтруют и полученный осадок растворяют в 100 мл воды, а затем подкисляют введением 2 М раствора соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. В результате получают 1,7 г 8-карбокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-8-уксусной кислоты.

(IV) Смесь, состоящую из 100 мг 8-карбокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а] индол-8-уксусной кислоты и 69 мг карбоната аммония, нагревают при 200^oC в течение 1 ч. После охлаждения и хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан:метанол (9:1) получают 64 мг 7,9-дигидроспиро[пиридо[1,2-а]индол-8(6Н),3'-пирролидин]-2',5'-диона.

(V) Раствор, содержащий 100 мг 7,9-дигидроспиро[пиридо[1,2-а]индол-8-(6Н),3'-пирролидин]-2',5'-диона в 10 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к суспензии, содержащей 152 мг алюмогидрида лития в 20 мл тетрагидрофурана. После окончания введения смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. 20 мл воды добавляют к охлажденной смеси и полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат и после упаривания получают 62 мг 7,9- дигидроспиро[пиридо[1,2-а]индол-8-(6Н),3'-пирролидина]
(VI) Раствор, содержащий 680 мг 7,9- дигидроспиро[пиридо[1,2-а]индол-8-(6Н), 3'-пирролидина] в 20 мл дихлорметана, добавляют по каплям к охлажденному льдом раствору, содержащему 660 мг дитрет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты и 300 мг триэтиламина в 25 мл дихлорметана. После завершения введения полученную смесь перемешивают 16 ч, а затем промывают последовательно разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органическую фазу сушат и после упаривания получают смолу, после порошкования которой н-гексаном получают 711 мг 1'-(трет.-бутоксикарбонил)-7,9- дигидроспиро[пиридо[1,2-а]индол-8(6Н),3,'-пирролидина.

(VII) 300 мг оксалилхлорида добавляют по каплям к раствору, содержащему 700 мг продукта (VI) в 50 мл дихлорметана при 0^oC. Через 4 ч растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в 50 мл дихлорметана. Полученный раствор добавляют по каплям к раствору, содержащему 450 мг 1-метилиндол-3-уксусной кислоты и 540 мг триэтиламина в 50 мл дихлорметана. Через 48 ч реакционную смесь упаривают и осадок хроматографируют на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорметан:метанол (95 5). В результате получают 370 мг 3-[1'-трет.-бутоксикарбонил)-7,9- дигидроспиро[пиридо[1,2-а] индол-8-(6Н),3'-пирролидин]-10-ил]-4-(1-метил -3-индолил)-фуран-2,5-диона.

Пример 2.

(A) Смесь, состоящую из 1,08 г 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана и 0,11 г метанола добавляют к раствору, содержащему 380 мг -дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а] индол]-10 -ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 10 мл диметилформамида, и полученную реакционную смесь перемешивают 16 ч, а затем выливают в 50 мл воды. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Полученные экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. После хроматографии осадка на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан-метанол (99 1) получают 220 мг 3-[1-(трет.- бутоксикарбонил)-7', 9'-[пиперидин-3,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а] индо-10'-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона.

(B) По аналогичной методике, описанной в примере 1 (B), из 150 мг продукта примера 2(A) и 1 мл трифторуксусной кислоты получают 25 мг 3-[7',9'-дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'H)-пиридо[1,2-а] -индол]-10'-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона трифторацетата с точкой плавления 172^oC.

Фурандион в качестве исходного соединения получают в соответствии с нижеследующим:
(I) Смесь, состоящую из 5 мг этилового эфира 6,7-дигидро-9- гидроксипиридо[1,2-а] -8-карбоновой кислоты, 1,85 г метилакрилата и 250 мг 1,1,3,3-тетраметилгуанидина, растворяют в 250 мл ацетонитрила и полученный раствор перемешивают в течение ночи, затем выливают его в 500 мл воды, содержащей 20 мл 2 М соляной кислоты, и экстрагируют диэтиленовым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат и сгущают. В результате получают 6,33 г метилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-9- оксопиридо[1,2-а]индол-8-пропионовой кислоты.

(II) 4,0 г продукта, полученного на стадии (I), растворяют в 100 мл этанола и обрабатывают суспензией никеля Ренея в воде. После нагревания с обратным холодильником в течение 4 ч смесь охлаждают, фильтруют и полученный осадок промывают этилацетатом. Фильтрат сушат и упаривают. В результате получают 3,3 г метилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-пиридо[1,2-а]индол-8-пропионовой кислоты.

(III) 3,2 г продукта (II) добавляют к раствору, содержащему 1,55 г едкого натра в 100 мл этанола, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную смесь фильтруют, а осадок растворяют в 100 мл воды с последующим подкислением полученного раствора 2 н соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. В результате получают 2,2 г 8-карбокси-6,7,8,9- тетрагидропиридо[1,2-а]индол-8-пропионовой кислоты.

(IV) Смесь, содержащую 2,2 г продукта (III) и 1,44 г карбоната натрия, нагревают при 300^oC 3 ч, а затем хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан:метанол (9 1). В результате получают 610 мг 7',9'-дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'H)- пиридо[1,2-а]индол-2,6-диона.

(V) Раствор, содержащий 610 г продукта (IV) в 10 мл тетрагидрофурана, добавляют по каплям к суспензии, содержащей 0,865 г алюмогидрида лития в 20 мл тетрагидрофурана. После прекращения введения раствора смесь нагревают с обратным холодильником 20 ч. К охлажденной смеси медленно добавляют 20 мл воды, а затем полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат и упаривают. В результате получают 456 мг 7',9'-дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'H)пиридо[1,2-а]индола.

(VI) Раствор, содержащий 456 г продукта (V) в 25 мл дихлорметана, добавляют по каплям к охлажденному на льду раствору, содержащему 415 мг ди-трет. -бутилового эфира дикарбоновой кислоты и 192 мг триэтиламина в 25 мл дихлорметана. После окончания введения раствора полученную смесь перемешивают 16 ч и последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната калия и водой. Органическую фазу сушат и упаривают. В результате получают 611 мг 1-(трет.-бутоксикарбонил)-7',9'- дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'H)-пиридо[1,2-а]-индола.

(VII) 251 мг оксалилхлорида добавляют по каплям к раствору, содержащему 611 мг продукта (VI) в 50 мл дихлорметана, при температуре 0^oC. Через 4 ч отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный осадок растворяют в 50 мл дихлорметана. Полученный раствор добавляют по каплям к раствору, содержащему 374 мг 1-метилиндол-3-уксусной кислоты и 454 мг триэтиламина в 50 мл дихлорметана. Через 48 ч реакционную смесь упаривают и осадок хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан: метанол (95 5). В результате получают 394 мг 3-[1-(трет.-бутоксикарбонил))-7', 9'-дигидроспиро[пиперидин-3,8'- (6'Н)-пиридо(1,2-а]-индол]-10'-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона.

Пример 3.

(А) Раствор, содержащий 150 мг цис-3-[2-(трет.-бутоксиформамидо)-8',9' -дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо[1,2-а] индол] -10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 5 мл диметилформамида и 5 мл 33%-ного водного раствора аммиака, нагревают до 100^oC в течение 1 ч в герметичном сосуде. Охлажденную реакционную смесь затем экстрагируют этилацетатом и органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают. В результате кристаллизации осадка из этилацетата в смеси с н-гексаном получают 120 мг цис-3-[2-(трет. -бутоксиформамидо)-8', 9'- дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо[1,2-а] индол] -10- ил] -4-(1-метил-3-индолил))-1H-пиррол-2,5-диона, т.пл. 225-228^oC.

(В) 110 мг продукта (А) растворяют в 25 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате. Полученный раствор выдерживают при комнатной температуре 18 ч и после фильтрования выпавшего осадка получают 80 мг цис-3-[2-амино8', 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'-(6'H)-пиридо[1,2-а] - индол] -10- ил]4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона гидрохлорида, т.пл. 288-289^oC (разложение).

Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают в соответствии с нижеследующим:
(I) 720 мг 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле и 3,96 г йодистого триметилсульфоксония растворяют в 60 мл диметилсульфоксида. Полученную смесь перемешивают 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем добавляют раствор, содержащий 2,8 г 8,9-дигидропиридо [1,2-а]индол-7'(6'H)-она в 15 мл диметилсульфоксида и затем полученную смесь перемешивают 0,5 ч. Указанную смесь выливают в 300 мл воды, а затем экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением 2,6 г твердого продукта. После порошкования образца н-гексаном получают 8', 9'-дигидроспиро[оксиран-2,7'(6Н)пиридо-[1,2-а]индол, т.пл. 104-107^oC.

(II) Перемешанный раствор, содержащий 6,27 г триэтилфосфоноацетата в 120 мл диметоксиметана, обрабатывают при комнатной температуре в атмосфере азота 1,12 г 60% -ной суспензией гидрида натрия в нефти. Через 15 мин полученный раствор обрабатывают 2,8 г продукта (I) в 20 мл диметоксиэтана. Полученную смесь выливают в 300 мл насыщенного раствора хлористого аммония и затем полученный реакционный продукт экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. В результате получают масло, после очистки которого методом хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования смеси диэтиловый эфир:гексан (1:3) получают 2,05 г этилового эфира 8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'-(6'Н)пиридо[1,2-а]-2-карбоновой кислоты.

(III) Раствор, содержащий 2,0 г продукта (II) в 90 мл этанола, обрабатывают раствором, содержащим 1,12 г гидроокиси калия в 10 мл воды. Полученный раствор перемешивают 6 ч, а затем выливают в 100 мл 2 М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают раствором хлористого натрия и после сушки и упаривания получают 1,74 г 8', 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н-пиридо[1,2-а]индол]-2- карбоновой кислоты.

(IV) 1,16 г продукта (III в 25 мл ацетона и 1 мл воды охлаждают на бане со льдом и солью; 586 г триэтиламина и 678 мг этилхлорформиата добавляют затем к реакционной смеси, после чего перемешивают в течение 1 ч при температуре 0^oC. Ацетон удаляют упариванием и полученный осадок экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси диэтиловый эфир:гексан (1:2). Получают 980 г масла. Указанное масло нагревают до 100^oC в 25 мл толуола в течение 2 ч. Растворитель удаляют отгонкой. В результате получают 800 мг 8', 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо[1,2-а] индол-2- ил]изоцианата.

(V) Раствор, содержащий 800 мг изоцианата (IV) в 50 мл диоксана, нагревают до 60^oC в течение 2 ч вместе с 5 мл 2 М соляной кислоты, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток разделяют на фазы при использовании этилацетата и 2 М раствора едкого натра. Органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают. Полученное масло очищают методом хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования смеси метанол:дихлорметан(1:19). В результате получают 345 мг цис-8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо[1,2-а] -2-амина и 90 мг транс-8', 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7' (6'Н-пиридо[1,2-а]индол]-2-амина.

(VI) Раствор, содержащий 370 мг продукта (V) в 30 мл дихлорметана, обрабатывают при 0^oC в атмосфере азота 225 г триэтиламина и 415 мг ди-трет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты. Полученный раствор перемешивают при 0^oC в течение 3 ч, затем при комнатной температуре 18 ч. Растворитель отгоняют упариванием, а полученный осадок очищают хроматографией на силикагеле, используя для элюирования смесь диэтиловый эфир:н-гексан(1:1). В результате кристаллизации продукта из диэтилового эфира/гексана получают 330 г трет.-бутилового эфира цис-8', 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо-[1,2-а]индол-2-карбамино- вой кислоты, т.пл. 114-116^oC.

(VII) 152 мг хлористого оксалила добавляют к раствору, содержащему 310 мг продукта (VI) в 30 мл диэтилового эфира в атмосфере азота. Через 15 мин растворитель отгоняют при пониженном давлении и осадок растворяют в 30 мл дихлорметана; 27 мг 1-метил-3-индолилуксусной кислоты и 240 мг триэтиламина добавляют к указанному раствору, а затем перемешивают его 72 ч. Растворитель отгоняют упариванием и осадок очищают хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат:н-гексан (1:1). После кристаллизации из этилацетата получают 160 мг 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)пиридо[1,2-а] индол]-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона, т.пл. 210-213^oC.

Пример 4.

(А) Раствор, содержащий 90 мг транс-3-[2-(трет.-бутоксиформамидо)-8',9'- дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо[1,2-а] -индол] -10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 5 мл диметилформамида и 5 мл 33%-ного водного раствора аммиака, нагревают до 100^oC в течение 1 ч в герметичном сосуде. Охлажденную смесь экстрагируют этилацетатом и полученные органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают досуха. После кристаллизации остатка из этилацетата получают 70 мг транс-3-[2-(трет.-бутоксиформамидо)-8', 9'- дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н))-пиридо[1,2-а]индол]-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона гидрохлорида в виде оранжевого твердого вещества с т. пл. 260-264^oC (разложение).

Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают в соответствии с нижеследующим:
(II) Раствор, содержащий 180 мг транс-8', 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'- (6'Н-пиридо[1,2-индол] -2-амина (полученного по методике, описанной в примере 3(V) в 25 мл дихлорметана, обрабатывают при 0^oC в атмосфере азота 110 мг триэтиламина и 230 мг ди-трет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при 0^oC, а затем еще 3 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют упариванием и остаток хроматографируют на силикагеле, используя для элюирования смесь диэтиловый эфир: н-гексан (1:1). После кристаллизации продукта из смеси диэтиловый эфир/н-гексан получают 190 мг трет.-бутилового эфира транс-8',9'-дигидроспиро [циклопропан-1,7' (6'Н)-пиридо[1,2-а] индол-2-ил] карбаминовой кислоты с т. пл. 154-156^oC.

(II) 90 мг оксалилхлорида добавляют к раствору, содержащему 180 мг продукта (I) в 20 мл диэтилового эфира в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный осадок растворяют в 20 мл дихлорметана. Затем добавляют 132 мг 1-метил-3-индолилуксусной кислоты и 142 г триэтиламина, и полученный раствор перемешивают 72 ч. Затем растворитель отгоняют упариванием и осадок очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат: н-гексан (1:1). После кристаллизации продукта из этилацетата получают 100 мг транс-3-[2-[трет. -бутоксиформамидо)-8', 9'-дигидроспиро [циклопропан-1,7'-(6'Н)-пиридо[1,2-а] индол]-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона, т. пл. 187-193^oC.

Пример 5.

(А) Раствор, содержащий 700 мг цис-3-[2-(трет.-бутоксикарбонил) -2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло-[3', 4': 4,5] пиридо[1,2-а]индол]-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил-фуран-2,5-диона в 6 мл диметилформамида и 6 мл 33%-ного водного раствора аммиака, нагревают до 100^oC в течение 2,5 ч в герметично закупоренном сосуде. Полученную смесь охлаждают и после отфильтровывания и сушки твердого продукта получают 400 мг цис-3-[2-(трет.-бутоксикарбонил)-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло- [3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона с т. пл. 173-175^oC.

(В) Перемешанный раствор, содержащий 400 мг продукта (А) в 15 мл дихлорметана, обрабатывают 3 мл трифторуксусной кислоты. Через полчаса растворитель отгоняют при пониженном давлении и после порошкования остатка 10 мл метанола получают 270 мг цис-3- [2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло-[3', 4': 4,5]пиридо[1,2-а]индол1- 0-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона трифторацетата с т. пл. 268-269^oC.

Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают в соответствии с нижеследующим:
(I) 200 мл 2 М раствора боргидрида лития в тетрагидрофуране добавляют по каплям к перемешанному раствору, содержащему 100 мг метилового эфира-1- бензил-5-оксо-3-пирролидинкарбоновой кислоты в 600 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Через 3 ч смесь охлаждают до 0^oC и обрабатывают 200 мл 50% -ного водного раствора уксусной кислоты. Растворители отгоняют при пониженном давлении и остаток разделяют между дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические экстракты сушат и после упаривания досуха получают 92 г 1-бензил-4-(гидроксиметил)-2- пирролидинона. Указанный продукт растворяют в 200 мл пиридина и полученный раствор обрабатывают 95 г хлористого пара-толуолсульфонила. Полученный раствор перемешивают 18 ч, а затем упаривают. Остаток разделяют между дихлорметаном и 2М соляной кислотой. Органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают досуха. После кристаллизации остатка из смеси диэтиловый эфир/н-гексан получают 115 г 1-бензил-4-(пара-толуолсульфонилокси)-2-пирролидинона с т. пл. 83 84^oC.

(II) Раствор, содержащий 66,2 г этилового эфира индол-2-карбоновой кислоты в 350 мл диметилформамида, добавляют к суспензии, содержащей 12 г гидрида натрия (80%-ная дисперсия в минеральном масле) в 80 мл диметилформамида. После перемешивания в течение получаса в атмосфере азота полученный раствор обрабатывают раствором, содержащим 115 г 1-бензил-4-(пара-толуолсульфонилокси)-2-пирролидинона, в 500 мл диметилформамида. После окончания введения полученную смесь нагревают до 60^oC в течение 0,75 ч, а затем при 70^oC в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждают на ледяной бане и обрабатывают водой и 2 М раствором соляной кислоты. После перемешивания в течение 15 мин выпавший осадок отфильтровывают и сушат. В результате получают 96,2 г этилового эфира 1-[(1-бензил-5-оксо-3-пирролидинил)метил]-2-индолкарбоновой кислоты с т. пл. 93 94^oC.

(III) Раствор, содержащий 95 г продукта (II) в 400 мл тетрагидрофурана, добавляют к перемешанному раствору, содержащему 30,3 г трет.-бутилата калия в 1500 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, а затем охлаждают до 10^oC и обрабатывают 300 мл 1 М раствора соляной кислоты. Полученный осадок отфильтровывают и сушат. Фильтрат упаривают с получением еще одного осадка. Этот осадок отфильтровывают, сушат и соединяют с первоначально полученным осадком. В результате в сумме получают 54,6 г 2-бензил-3,3а-11а-тетрагидро-1 H-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а] индол-1,12(2H)-диона с т. пл. 228 - 229^oC.

(IV) Никель Ренея добавляют к суспензии, содержащей 12 г продукта (III) в 600 мл этанола и 300 мл воды. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 3,25 ч, охлаждают и декантируют. Этанол отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом. Катализатор промывают 300 мл этилацетата и органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают. Выпавший осадок фильтруют. В результате получают 5,4 г 2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-1-она, т. пл. 121 123^oC.

(V) Раствор, содержащий 10 г продукта (IV) в 150 мл тетрагидрофурана, добавляют к перемешанному 1 М раствору борана в 60 мл тетрагидрофурана при 0^oC в атмосфере азота. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждают и обрабатывают 30 мл метанола и 15 мл 5 М раствора едкого натра, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток разделяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и после упаривания досуха получают 8 г цис-2-бензил-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1, 2-а] индола,т. пл. 91 93^oC.

(VI) Раствор, содержащий 23,5 г продукта (V) в 500 мл метанола, добавляют в 12 г 10%-ной палладиевой черни и 24 г формиата аммония. Смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Охлажденную смесь фильтруют, фильтрат промывают метанолом. Фильтрат и промывки упаривают и осадок разделяют между дихлорметаном и водой. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и органические экстракты сушат и после упаривания получают цис-2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индола.

(VII) К перемешанному раствору, содержащему продукт (VI) в 500 мл дихлорметана, добавляют при 0^oC в атмосфере азота 18,6 г ди-трет.-бутиловый эфир дикарбоновой кислоты и 8,7 г триэтиламина. Полученный раствор перемешивают 18 ч, промывают водой, сушат и отгоняют растворитель. После кристаллизации осадка из смеси диэтиловый эфир/дихлорметан получают 15,2 г цис-2-(трет.бутоксикарбонил)-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1H-пирроло[3', 4'4,5]пиридо[1,2-а] индола, т. пл. 143 144^oC.

(VIII) 1,95 г хлористого оксалила добавляют к раствору, содержащему 4,9 г продукта (VII) в 150 мл дихлорметана, при 0^oC в атмосфере азота. Через 15 мин отгоняют растворитель при пониженном давлении, и осадок растворяют в 150 мл дихлорметана; 2,97 г 1-метил-3-индолилуксусной кислоты и 6,5 мл триэтиламина добавляют к указанному раствору при 0^oC. Полученную смесь затем перемешивают 72 ч. Растворитель удаляют упариванием и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смесь этилацетат:н-гексан (1: 1). В результате получают 2,1 г цис-3-[(2-трет.-бутоксикарбонил)- 2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1H-пирроло[3',4',4,5]пиридо[1,2-а]индол-10ил] -4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона с т. пл. 209^oC после перекристаллизации его из смеси этилацетат/н-гексан.

Пример 6.

Раствор, содержащий 120 мг цис-3-[2,3,3a,4,11,11a-гексагидро-2-метил-1Н-пирроло[3', 4': 4,5] пиридо- [1,2-a] индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)- фуран-2,5-диона ацетата в 6 мл диметилформамида и 5 мл 33%-ного водного раствора аммиака, нагревают до 120^oC в герметичном сосуде 3 ч. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток разделяют между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат, сгущают и обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в этилацетате. Выпавший осадок отфильтровывают и после сушки получают 80 мг цис-3-[2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-2-метил-1H- пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил] -4-(1-метил-3-индолил) -1H-пиррол-2,5-диона гидрохлорида, т. пл. 308 310^oC.

Ацетат фурандиона, используемый в качестве исходного соединения, получают в соответствии с нижеследующим:
(I) Перемешанный раствор, содержащий 5 г цис-3-[2-трет.-бутоксикарбонил)- 2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол -10-ил] -4-(1-метил-3-индолил) -фуран-2,5-диона (полученный по методике, описанной в примере 5 (VIII)) в 200 мл дихлорметана, обрабатывают 30 мл трифторуксусной кислоты. Через полчаса отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан: метанол: уксусная кислота:вода (90:18:3:2). После удаления растворителя получают 4,5 г цис-3-[2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1H-пирроло[3', 4': 4,5]пиридо[1,2-а]индол -10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона трифторацетата, т. пл. 199 - 202^oC.

(II) 28,5 г цианоборгидрида натрия добавляют к перемешанному раствору, содержащему 250 мг продукта (I) и 67,5 мг 40%-ного водного раствора формальдегида в 33 мл ацетонитрила. Через 0,5 ч растворитель отгоняют при пониженном давлении и осадок очищают хромаграфией на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорметан:метанол:уксусная кислота:вода (90:18:3:2). После упаривания получают 140 мг цис-3-[2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-2- метил-1H-пирроло[3', 4': 4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3- индолил)-фуран-2,5-диона ацетат. Твердый образец перемешивают с насыщенным раствором хлористого водорода в этилацетате и полученный осадок отфильтровывают, и после сушки получают цис-3-[2,3,3a,4,11,11a-гексагидро-2-метил-1H-пирроло[3',4': 4,5]пиридо- [1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона гидрохлорида, т.пл. 183 186^oC.

Пример 7.

Раствор, содержащий 200 мг цис-3-[2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1H-пирроло [3', 4': 4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона трифторацетата (полученный по методике, описанной в примере 6 (I)) и 760 мг бензальдегида в 30 мл метанола, перемешивают с 20 мг 10%-ной палладиевой черни в атмосфере азота. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Осадок очищают хроматографией на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол:дихлорметан (1:19), с получением масла, которое растворяют в 4 мл диметилформамида. Полученный раствор обрабатывают 2,5 г 1,1,1,3,3,3, -гесаметилдисилазана, а затем 250 мг метанола, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 дня. Растворитель удаляют упариванием, и остаток разделяют между этилацетатом и раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат, концентрируют, а затем обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в этилацетате с получением осадка, который отфильтровывают и сушат. В результате получают 60 мг цис-3-[2- бензил-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1 H-пирроло[3',4',4,5]пирроло[1,2-а]индол-10-ил] -4-(1-метил-3- индолил)-1H-пирроло-2,5-диона гидрохлорида, т. пл. 228 232^oC.

Пример 8.

Перемешанную суспензию, содержащую 200 мг цис-3-[2,3,3а,4,11,11а-гексагидро1H-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона трифторацетата (полученный по методике примера 6 (I)) в 15 мл уксусной кислоты, обрабатывают 100 мг ацетона. Через 5 мин добавляют 38 мг боргидрида натрия и полученную смесь нагревают до 50^oC 1,5 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси метанол:дихлорметан (1:9). Полученное масло растворяют в 5 мл диметилформамида и полученный раствор обрабатывают 2,5 г 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана, а затем 250 мг метанола при перемешивании в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворители отгоняют и осадок разделяют между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органические экстракты сушат и концентрируют. Затем добавляют 0,5 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате с образованием осадка, который отфильтровывают и сушат. В результате получают 850 мг цис-3-[2-изопропил-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1 H-пирроло[3', 4': 4,5] пиридо[1,2-а] индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т. пл. 318 320^oC.

Пример 9.

Перемешанный раствор, содержащий 200 мг цис-3-[2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1 H-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона трифторацетата (полученный в примере 6(I)) в 40 мл уксусной кислоты, нагревают до 55^oC. Затем добавляют 67 мг боргидрида натрия и полученный раствор нагревают при 55^oC 1 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси метанол:дихлорметан (1:9). Полученное масло растворяют в 2 мл диметилформамида, реакционный раствор обрабатывают 1г 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана, а затем 100 мг метанола. Полученную смесь перемешивают 18 ч, растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разделяют между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органические экстракты сушат, упаривают и обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в этилацетате. Выпавший осадок отфильтровывают и после сушки получают 35 мг цис-3-[2-этил-2,3,3a,4,11, 11a-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-a] индол -10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона гидрохлорида, т.пл 327 329^oC.

Пример 10.

Раствор, содержащий 4,5 г цис-3-[2,3,3a,4,11,11a-гексагидро-1 H-пирроло[3', 4':4,5]пиридино[1,2-a]индол-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона трифторацетат (полученный в примере 6(I)) и 6 г 40%-ного водного раствора формальдегида в 200 мл метанола, нагревают с обратным холодильником 2,5 ч вместе с никелем Ренея. Охлажденный раствор фильтруют и фильтрат упаривают. Полученный твердый продукт растворяют в 20 мл диметилформамида и 20 мл 33%-ного водного раствора аммиака, и полученную реакционную смесь нагревают при 140^oC в герметичном сосуде. Охлажденный раствор разделяют между этилацетатом и раствором бикарбоната натрия. Органические экстракты сушат и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан: метанол:уксусная кислота: вода (90:18:3:2). После кристаллизации из метанола получают 70 мг цис-3-[2-формил-2,3,3a, 4,11,11a-гексагидро-1 H-пирроло[3', 4':4,5]пиридо[1,2-a]индол-10-ил]-4-(1-метил-3- индолил)-1H-пиррол-2,5-диона, т.пл. 334 336^oC.

Пример 11.

(А) Смесь, содержащую 0,59 мл 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана и 45 мг метанола, добавляют к раствору, содержащему 150 мг 3-[1-(трет.-бутоксикарбонил)-1', 3' -дигидроспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-a] индол] -9'-ил] -4- (1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона в 10 мл диметилформамида, и перемешивают 72 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток обрабатывают 10 мл метанола. После упаривания остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан:этилацетат (4:1). В результате получают 120 мг 3-[1- (трет.-бутоксикарбонил)-1',3'-дигидроспиро[пирролидин-3,2' -пирроло[1,2-a] индол]-9'-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5 -диона, т.пл. 232 235^oC.

(В) Суспензию, содержащую 110 мг продукта (А) в 1 мл этилацетата, обрабатывают 5 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате и перемешивают 24 ч. Суспензию фильтруют и твердый осадок сушат. В результате получают 85 мг 3-[1',3'-дигидроспиро[пирролидин-3,2-пирроло[1,2-a]индол]-9'-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона гидрохлорида, т.пл. 342^oC (разложение).

Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают по нижеследующей методике:
(I) Раствор, содержащий 17,7 г этилового эфира 2-(этоксикарбонил)-2,3 -дигидро-1-оксо-1H-пирроло[1,2-a]индол-2-уксусной кислоты в 200 мл метанола, обрабатывают в атмосфере азота 1,5 г 10%-ной палладиевой черни и 10 г формиата аммония. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 1,5 ч, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают раствором хлористого натрия и сушат. После упаривания растворителя получают 16,5 г этилового эфира 2-(этоксикарбонил-2,3- дигидро-1-гидрокси-1H-пирроло[1,2-a]индол-2-уксусной кислоты.

(II) Раствор, содержащий 16,5 г продукта (I) в 200 мл дихлорметана, обрабатывают в атмосфере азота 14 мл триэтиламина и 7,6 г уксусного ангидрида. Затем растворитель удаляют выпариванием. Остаток обрабатывают толуолом, а затем растворяют в метаноле в атмосфере азота. Добавляют 1,5 г 10%-ной палладиевой черни и 10 г формиата аммония, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником 4 ч. Суспензию охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. После хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат:н-гексан (1:3) получают 9,65 г этилового эфира 2-(этоксикарбонил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]индол-2-уксусной кислоты.

(III) Раствор, содержащий 1,2 г продукта (II) в 25 мл этанола, обрабатывают 7,6 мл 2 М водного раствора едкого натра, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником 17 ч. Раствор промывают этилацетатом и подкисляют 2 М водным раствором соляной кислоты. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном и экстракты промывают раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат и упаривают. После порошкования осадка диэтиловым эфиром получают 714 мг 2-карбокси-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]индол-2-уксусной кислоты, т.пл. 211 215^oC (разложение).

(IV) Смесь, состоящую из 650 мг продукта (III) и 480 мг карбоната аммония, нагревают при 200^oC в атмосфере азота. После охлаждения осадок разделяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат и после упаривания получают 594 мг 1',3'-дигидроспиро[пирролидин-3,2' -пирроло[1,2-a]индол-2,5-диона, т.пл. 215 220^oC.

(V) Раствор, содержащий 580 мг продукта (IV) в 5 мл тетрагидрофурана, добавляют в атмосфере азота к перемешанной суспензии, содержащей 920 мг алюмогидрида натрия в 10 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч, охлаждают и обрабатывают 10 мл воды и 2 мл 2 М водного раствора едкого натра. Затем суспензию фильтруют и полученный твердый продукт промывают этилацетатом. Фильтрат отделяют, а водный слой экстрагируют диэтилацетатом. Органические слои промывают раствором хлористого натрия и после упаривания получают 510 мг 1',3'-дигидроспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-a]индола, т.пл. 90 92^oC.

(VI) Раствор, содержащий 500 мг продукта (V) в 15 мл дихлорметана, обрабатывают 0,4 мл триэтиламина и 580 мг ди-трет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты с перемешиванием в течение 17 ч. Растворитель удаляют упариванием. После хроматографии на силикагеле остатка с использованием для элюирования смеси этилацетат:н-гексан (1:2) получают 440 мг 1-(трет.-бутоксикарбонил)-1', 3' -дигидроспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-a] индола] т.пл. 104 106^oC.

(VII) По аналогичной методике, описанной в примере 1 (VII), из 430 мг продукта (VI) получают 160 мг 3-[1-(трет.-бутоксикарбонил)-1',3' -дигидроспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-a] индол] -9'-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона.

Пример 12.

Раствор, содержащий 360 мг 3-[1',3'-дигидро-1-метил-спиро[пирролидин-3,2' -пирроло[1,2-a]индол-9'-ил]-4-(1-метил-3-индол)-фуран-2,5-диона в 10 мл диметилформамида, обрабатывают 1,7 мл 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана и 128 метанола. Полученный раствор нагревают при 60^oC 17 ч и растворитель удаляют упариванием. Остаток упаривают с 10 мл метанола, а затем очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан-метанол (9: 1). Полученный твердый продукт суспендируют в этилацетате. После перемешивания суспензию фильтруют и полученный твердый продукт промывают диэтиловым эфиром с выходом 250 мг 3-[1'3'-дигидро-1-метилспиро[пирролин-3,2'-пирроло[1,2-a] индол]-9' -ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона гидрохлорорид, т.пл. 250 - 252^oC.

Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают в соответствии с нижеследующим:
(I) Раствор, содержащий 1,96 г 1',3'-дигидроспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-a]индол]-2,5-диона (полученного по методике, описанной в примере 11 (IV)) в 10 мл диметилформамида, добавляют по каплям к перемешанной суспензии 330 мг 60% -ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 10 мл диметилформамида. Полученную смесь обрабатывают 14 мл йодметана и перемешивают 17 ч. Смесь разводят водой, нейтрализуют при введении 1 М раствора соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат и растворитель отгоняют упариванием. После кристаллизации осадка из смеси этилацетат:н-гексан получают 1,81 г 1',3'-дигидро-1- метилспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-a]индол-2,5-диона, т.пл 154 - 156^oC.

(II) По аналогичной методике, описанной в примере 11 (V), из 1,8 г продукта (I) получают 1,07 г 1',3'-дигидро-1- метилспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-a]индола] т.пл. 81 83^oC.

(III) Раствор, содержащий 1,03 г продукта (II) и 10 мл этилацетата, обрабатывают 2 мл насыщенного раствора хлористого натрия в этилацетате. Через 1 ч растворитель отгоняют упариванием, и полученный остаток растворяют в 20 мл дихлорметана в атмосфере азота. Раствор охлаждают до -78^oC и затем обрабатывают 0,4 мл оксалилхлора. Через 15 мин добавляют смесь, состоящую из 860 мг 1-метилиндол-3-уксусной кислоты и 2,5 мл триэтиламина в 20 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают при -78^oC в течение 1 ч, а затем доводят до комнатной температуры. Растворитель отгоняют путем упаривания и остаток хроматографируют на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорэтан: метанол: уксусная кислота:вода (120:14:3:2). Полученный продукт растворяют в дихлорметане и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и после упаривания получают 380 мг 3-[1'3'-дигидро -1-метилспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-a]индол-9'-ил]-4- (1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона.

Пример 13.

По аналогичной методике, описанной в примере 11, из 285 мл 3-[8,9-дигидро-1'-метилспиро[пиридо[1,2-a] индол-7(6H), 3'-пирролидин] -10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона получают 232 мг 3-[8,9-дигидро-1'-метилспиро[пиридо[1,2-a] индол-7(6H), 3'-пирролидин] -10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона гидрохлорида, т.пл. 220^oC (разложение).

Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают по нижеследующей методике:
(I) Перемешанный раствор, содержащий 2,52 мл диизопропиламина в 20 мл тетрагидрофурана, охлаждают на бане до -78^oC в атмосфере аргона, а затем обрабатывают введением 11,25 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в н-гексане. Полученную смесь обрабатывают раствором, содержащим 2,85 г этилового эфира, 6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-a] индол-7-карбоновой кислоты в 80 мл тетрагидрофурана. Через 10 мин добавляют 1,46 мл этилбромацетата и удаляют баню для охлаждения реакционной смеси. Смесь затем перемешивают и разбавляют диэтиловым эфиром. Раствор промывают последовательно насыщенным водным раствором хлористого аммония, водой и раствором хлористого натрия, а затем сушат. Растворитель удаляют упариванием и после хроматографии осадка на силикагеле с использованием для элюирования смесь этилацетат:н-гексан (1 9) получают 2,55 г этилового эфира 7-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-7-уксусной кислоты.

(II) По аналогичной методике, описанной в примере 11 (III), из 2,5 г продукта (I) получают 1,95 г 7-(карбокси)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-7-уксусной кислоты, т. пл. 185 188^oC.

(III) По аналогичной методике, описанной в примере 11 (IV), из 2,02 г продукта (II) получают 1,8 г 8,9-дигидроспиро[пиридо[1,2-а]индол-7-(6H), 3'-пирролидин]-2',5'-диона, т. пл. 208 210^oC.

(IV) По аналогичной методике, описанной в примере 12 (I), из 1,04 г продукта (III) получают 780 мг 8,9-дигидро-1'-метилспиро[пиридо[1,2-а]индол-7 (6H),3'-пирролидин]-2',5'-диона, т. пл. 158 164^oC.

(V) По аналогичной методике, описанной в примере 11 (V), из 930 мг продукта (IV) получают 470 мг 8,9-дигидро-1'-метилспиро[пиридо[1,2-а]индол-7(6H),3'-пирролидин, т.пл. 55 - 58^oC.

(VI) По аналогичной методике, описанной в примере 12 (III), из 460 мг продукта (V) получают 280 мг 3-[8,9-дигидро-1'-метилспиро[пиридо[1,2-а]индол -7-(6H), 3'-пирролидин]-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона, т. пл. 238 240^oC.

Пример 14.

Смесь, состоящую из 1,21 г 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана и 132 мг метанола, добавляют к раствору, содержащему 400 мг транс-3-(2,3,3а,4,11,11а-гексагидро -2-метил-1H-пирроло[3', 4':4,5]пиридо[1,2-а]индол -10-ил)-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона гидрохлорида в 30 мл диметилформамида и перемешивают 48 ч. Затем добавляют 100 мг метанола и 0,95 г 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана, и полученную смесь нагревают до 45^oC в течение 2 ч, а затем выдерживают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате, дихлорметане и метаноле. Полученный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и органический слой упаривают. Добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в этилацетате и выпавший осадок отфильтровывают. Полученный твердый продукт суспендируют в воде и перемешивают, затем фильтруют и сушат. Полученный твердый продукт суспендируют в этилацетате и перемешивают, затем отфильтровывают. После сушки получают 235 мг транс-3-(2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-2-метил-1H-пирроло[3', 4': 4,5] пиридо[1,2-а]индол-10-ил)-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл.>330^oC.

Фурандиол в качестве исходного соединения получают в соответствии с нижеследующим:
(I) Из смеси, состоящей из 29,3 г диэтилового эфира 6,7-дигидро-9-гидроксипиридо[1,2-а] индол-7,8-дикарбоновой кислоты, 100 мл пиридина и 30 мл уксусного ангидрида, отгоняют при пониженном давлении растворители, и полученный осадок разделяют между этилацетатом и 2 М соляной кислотой. Органический экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки и упаривания получают 33 г диэтилового эфира 9-ацетокси-6,7-дигидропиридо[1,2-а]индол-7,8-дикарбоновой кислоты.

(II) Раствор, содержащий 33 г продукта (I) в 250 мл этанола и 25 г триэтиламина, гидрогенизуют на 10%-ной палладиевой черни. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток разделяют между простым эфиром и водой. Органический слой промывают последовательно 2 М раствором соляной кислоты, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический экстракт сушат и упаривают. Полученное масло растворяют в этаноле, полученный раствор обрабатывают этилатом натрия и перемешивают 1 ч. Раствор охлаждают до 0^oC, полученный твердый продукт отфильтровывают, и после сушки получают 15,9 г транс-диэтилового эфира 6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-7,8-дикарбоновой кислоты, т. пл. 74 - 76^oC.

(III) Перемешанный раствор, содержащий 10,0 г продукта (II) в 150 мл тетрагидрофурана, обрабатывают в атмосфере азота 40 мл 1 М раствора алюмогидрида лития в диэтиловом эфире. После перемешивания смеси добавляют 1,4 мл воды, а затем 2,3 мл 2 М раствора едкого натра и 3,5 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают смесью тетрагидрофуран:диэтиловый эфир (1 1). Фильтрат упаривают с получение 6,8 г транс-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-7,8-диметанола, т. пл. 162 - 163^oC.

(IV) Перемешанный раствор, содержащий 6,8 г продукта (III) в 150 мл дихлорметана, обрабатывают 35 мл триэтиламина, а затем добавляют 11,3 г ангидрида метансульфокислоты. Полученный раствор перемешивают в атмосфере азота, а затем разводят дихлорметаном. Раствор промывают водой, 2 М соляной кислотой и опять водой, затем сушат и упаривают. Добавляют этанол и после отгонки растворителя при пониженном давлении получают 10,3 г транс-6,7,8,9 -тетрагидро-7,8-бис[(метансульфонилокси)метил] пиридо[1,2-а] индола. Образец очищают хроматографией на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат: петролейный эфир (2 1). В результате получают твердое вещество с температурой плавления 138 141^oC.

(V) Раствор, содержащий 8,0 г продукта (IV) и 20,0 г бензиламина в 700 мл толуола, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и после хроматографии осадка на силикагеле с использованием для элюирования смеси метанол:дихлорметан (от 1 50 до 1 20) получают 6,55 г транс-2-бензил-2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1H -пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индола, т. пл. 114 116^oC.

(VI) Раствор, содержащий 3,0 г продукта (V) в 150 мл метанола, обрабатывают 3,0 г формиата аммония и 1,2 г 10%-ной палладиевой черни. Смесь нагревают с обратным холодильником, а затем фильтруют. Катализатор промывают метанолом и полученные фильтраты упаривают. Осадок разделяют между этилацетатом и водой, и полученный твердый продукт отфильтровывают. Указанный продукт суспендируют в насыщенном растворе хлористого водорода в этилацетате и перемешивают, затем отфильтровывают. После сушки получают 2,0 г транс-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1H -пироло[3', 4': 4,5]пиридо[1,2-а]индола гидрохлорид, т. пл. 308 311^oC.

(VII) Раствор, содержащий 1,97 г продукта (VI) в 300 мл дихлорметана, обрабатывают 1,72 г триэтиламина, полученную смесь охлаждают до 0^oC в атмосфере азота, а затем обрабатывают введением 1,87 г ди-трет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты. После перемешивания смесь промывают водой, 2 М раствором соляной кислоты, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат. После отгонки растворителя при пониженном давлении получают 2,4 г твердого вещества. Образец продукта порошкуют петролейным эфиром. В результате получают транс-2-(трет.-бутоксикарбонил)-2,3,3a,4,11,11a-гексагидро-1H-пирроло- [3',4':4,5]пиридо[1,2-a]индола, т.пл. 217 218^oC.

(VIII) 1,08 г оксалилхлорида добавляют к раствору, содержащему 2,7 г продукта (VII) в 100 мл дихлорметана при 0^oC. Через 0,25 ч растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный раствор добавляют к перемешанному раствору, содержащему 2,5 мл триэтиламина и 1,64 г 1-метилиндол-3-уксусной кислоты в 50 мл дихлорметана. Через 24 ч раствор промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаковывают. После хроматографирования осадка на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат:петролейный эфир (1:1) получают 1,2 г транс-3-[2-(трет.-бутоксикарбонил)-2,3,3a,4,11,11a-гексагидро-1H-пирр- оло[3',4':4,5]пиридо[1,2-a]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2, 5-диона, т.пл. 265 266^oС.

(IX) Суспензию, содержащую 900 мг продукта (VIII) в 5 мл этилацетата, обрабатывают 10 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате. Через 2 ч твердый продукт отфильтровывают и после сушки получают 720 мг транс-3-[2,3,3a, 4,11,11a-гексагидро-1H-пирроло[3', 4': 4,5]пиридо[1,2-a] -индол-10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона гидрохлорид, т. пл. >340^oC.

(X) Суспензию, содержащую 640 мг продукта (IX) в 190 мл метанола, обрабатывают никелем Ренея и 325 мг 40%-ного водного раствора формальдегида, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником 3 ч. Через каждые полчаса добавляют еще 250 мг водного раствора. Охлажденную надосадочную жидкость декантируют и полученный осадок промывают метанолом. Органическую фазу упаривают и остаток суспендируют в этилацетате. Полученный твердый продукт отфильтровывают и после сушки получают 445 мг транс-3-[2,3,3a,4,11,11a-гексагидро-2-метил-1H-пирроло[3', 4', 4,5]пир- идо[1,2-a]индол-10-ил]4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона гидрохлорида, т.пл. 244 247^oC.

Пример 15.

По методике, аналогичной примерe 11, из транс-3-[2-(трет.-бутоксикарбонил) -2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол -10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона (полученного по методике примера 14) получают транс-3-[2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1H -пирроло[3',4':4,5] пиридо[1,2-а]индол -10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т. пл. 269 - 273^oC.

Пример 16.

По аналогичной методике, описанной в примере 14, из (+)-транс-2,3,3а, 4,11,11а -гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индолформиата получают (+)-транс-3-[2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-2-метил-1 H-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1 H-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т. пл. 325 328^oC; [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ = +65,1^°, (MeOH, c 0,06).

Пиридоиндолформиат, используемый в качестве исходного соединения, получают в соответствии с нижеследующим:
(I) Суспензию, содержащую 11,0 г транс-6,7,8,9-тетрагидро-7,8-бис[ (метансульфонилокси)метил] пиридо[1,2-а] индола (полученного по методике, описанной в примере 14 (IV)) в 60 мл этанола, обрабатывают 26 мл (S)-α-метилбензиламина и нагревают с обратным холодильником 18 ч. Охлажденный раствор упаривают, а выпавший осадок отфильтровывают и очищают хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат:петролейный эфир (2 1). В результате получают 2,1 г транс-2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-2-[a-(S)- метилбензил] -1H-пирроло[3', 4': 4,5]пиридо[1,2-а]индола, диастереоизомера A с т. пл. 153^oC; [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ = +17,7^° (CHCl₃, c 0,51) и 1,6 г транс-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-2-[ α -(S)-метилбензил]-1H-пирроло[3'4': 4,5] пиридо[1,2-а]индола, диастереоизомера B с т. пл. 154 156^oC; [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ = -54,2^° (CHCl₃, c 0,49).

(II) Суспензию, содержащую 1,4 г полученного диастереоизомера A в 80 мл метанола, обрабатывают 10%-ной палладиевой чернью и 1,4 г формиата аммония. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником, затем охлаждают и фильтруют. Катализатор промывают метанолом и фильтраты упаривают. После кристаллизации осадка из этилацетата получают 0,87 г (+) -транс-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло [3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индолформиата, т.пл. 188-190^oC; [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ = 49^° (MeOH, c=0,04).

Пример 17.

По аналогичной методике, описанной в примере 14, из (-)-транс-2,3,3а, 4,11,11а -гексагидро-1Н-пирроло[3', 4':4,5]пиридо[1,2-а]индолформиата получают (-)-транс-3-[2,3,3а,4,11,11а-гексагидро -2-метил-1Н-пирроло[3',4':4,5] пиридо[1,2-а] индол-10-ил] -4-(1-метил -3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. 339-340^oC; [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ = -108^° (MeOH, c 0,02).

Пиридоиндолформиат, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

По аналогичной методике, описанной в примере 16(II ), из транс-2,3,3а, 4,11,11а -гексагидро-2-[α-(S)-метилбензил] -1H-пирроло[3', 4': 4,5] пиридо[1,2-а] индола, диастереозомера В, полученного по методике примера 16(I), получают (-)-транс-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1H-пирроло[3', 4':4,5]пиридо [1,2-а]индолформиат, т.пл. 208-212^oC; [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ = -49,9^° (MeOH, c 0,05).

Пример 18.

По аналогичной методике, описанной в примере 15, из (+)-транс-3-[2-(трет. -бутоксикарбонил) -2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5] пиридо[1,2-а] индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона, полученного по методике примера 14 (VII) и (VIII), из (+)-транс-2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1H -пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индолформиата, полученного по методике примера 16, получают (+)-транс -3-(2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1H-пирроло[3', 4': 4,5]пиридо [1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. 276-280^oC; [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ = +50,1^° (MeOH, c 0,05).

Пример 19.

По аналогичной методике, описанной в примере 15, из (-)-транс-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1H -пирроло[3', 4': 4,5] пиридо[1,2-а] индолформиата (полученного по методике примера 17) получают (-)-транс-3-[2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1H -пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол -10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. >330^oC (разложение); [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ = -59,6^° (MeOH, c 0,06).

Пример 20.

Раствор, содержащий 100 мг (+)-транс-3-[2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1H -пиррол[3', 4': 4,5]пиридо[1,2-а]индол -10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона гидрохлорид в 4 мл диметилформамида и 4 мл 33%-ного водного раствора аммиака, нагревают до 140^oC в герметичном сосуде. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и после порошкования осадка этилацетатом получают 12 мг (+) -транс-3-[2-формил-2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1H-пирроло[3', 4': 4,5] пиридо[1,2-а] индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона, т.пл. 316-318^oC; [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ = +59^° (MeОН, с 0,05).

Гидрохлорид фурандиона, т.пл. >340^oC, используемый в качестве исходного соединения, получают по методике примера 14 из (+)-транс-2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1H-пирроло[3', 4': 4,5] пиридо[1,2-а-индолформиат (полученного по методике примера 16).

Пример 21.

По аналогичной методике, описанной в примере 1(А), из 3-[7,9-дигидро-1'- метилспиро[6H-пиридо[1,2-а] индол-8,3' -пиперидин]-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-дион, т.пл. 144-146^oC.

Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают в соответствии с нижеследующим:
(I) Раствор, содержащий 400 мг 3-[1-(трет.-бутоксикарбонил)-7',9' -дигидроспиро[пиперидин-3,8'-(3'H)пиридо(1,2-а] индол-10'-ил]-4-(1-мет- ил -3-индолил)-фуран-2,5-диона в 10 мл этилацетата, обрабатывают 10 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате и перемешивают. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и после порошкования осадка диэтиловым эфиром получают 240 мг 3-[7',9'-дигидроспиро[пиперидин-3,8' (6'H)-пиридо[1,2-а]индол-10'-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. 162-175^oC.

(II) Раствор, содержащий 238 мг продукта (I) в 20 мл диметилформамида, обрабатывают 100 мг карбоната калия и 100 мг диметилсульфата. Полученную смесь перемешивают, затем разводят водой и экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты промывают раствором хлористого водорода, сушат и упаривают. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан: метанол: уксусная кислота: вода (90:21:2:3) получают 75 мг 3-[7,9-дигидро-1' -метилспиро[6H-пиридо[1,2-а]индол-8,3'пиперидин] -10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона ацетат, т.пл. 174-178^oC.

Пример 22.

(А) Смесь, состоящую из 285 мг 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана и 31 мг метанола, добавляют к раствору, содержащему 100 мг 3-[2-(трет.-бутоксиформамидо)-7', 9'-дигидроспиро[циклопентан-1,8'-(6H)-пиридо[1,2 -а] индол] -10'-ил] -4-(1-метил -3-индолил)-фуран-2,5-диона в 2 мл диметилформамида и перемешивают в атмосфере азота при 60^oC. Полученную смесь выливают в 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат и после упаривания получают 85 мг 3-[2-(трет.-бутоксиформамидо)-7', 9'-дигидроспиро[циклопентал-1,8' (6'H)-пиридо[1,2-а]индол]-10'-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5 -диона, т.пл. 113-114^oC.

(В) Раствор, содержащий 85 г продукта (А) в 5 мл этилацетата, обрабатывают 10 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате, и полученную смесь перемешивают. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и после очистки осадка хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан: метанол: уксусная кислота: вода (90:21:2:3) получают 22 мг 3-[2-амино-7', 9'-дигидроспиро[циклопентан1,8' (6'H)-пиридо[1,2-а] индол]-10'-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1 H-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. 190^oC (разложение).

Фурандион в качестве исходного соединения получают в соответствии с нижеследующим:
(I) Суспензию, содержащую 1,5 г гидрида натрия в 50 мл диметил-формамида, обрабатывают раствором, содержащим 14,35 г этилового эфира 6,7-дигидро -9-гидроксипиридон[1,2-а]индол-8-карбоновой кислоты в 50 мл диметилформамида в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают, а затем обрабатывают раствором, содержащим 13,7 г трет.-бутилового эфира 4-броммасляной кислоты в 50 мл диметилформамида. Затем нагревают до 60^oC в течение 48 ч, охлаждают, выливают в 500 мл воды и экстрагируют дихлорметаном, сушат и после упаривания получают 9,5 г трет.-бутилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-оксопиридо[1,2-а]-индол-8-мас- ляной кислоты, т.пл. 104^oC.

(II) Раствор, содержащий 9,5 г продукта (I) в 200 мл этанола, обрабатывают суспензией никеля Ренея в воде и полученную смесь нагревают с обратным холодильником. Охлажденную смесь фильтруют и осадок промывают этилацетатом. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, органические экстракты сушат и после упаривания получают 7,80 г трет. -бутилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-8-масляной кислоты.

(III) Раствор, содержащий 7,78 г продукта (II) в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют к раствору, содержащему 2,83 г трет.-бутилата калия в тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота, а затем выливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат и после упаривания получают 1,25 г трет.-бутилового эфира 7',9'-дигидро-2-оксоспиро[циклопентан-1,8' (6'H)-пиридо[1,2-а] индол -3-карбоновой кислоты, т.пл. 129-131^oC.

(IV) Раствор, содержащий 1,20 г продукта (III) в 100 мл дихлорметана, обрабатывают 5 мл трифторуксусной кислоты при -10^oC в атмосфере азота. Затем раствор перемешивают и добавляют толуол. Растворители отгоняют при пониженном давлении и после очистки осадка хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан: метанол (95:5) получают 0,70 г 7', 9'-дигидроспиро[циклопентан-1,8'(6'H)-пиридо[1,2-a]индол]-2-диона, т.пл. 128 130^oC.

(V) Раствор, содержащий 0,73 г гидрохлорида гидроксиламина и 1,41 г гидроокиси калия в воде, добавляют к раствору, содержащему 0,50 г продукта (IV) в метаноле, и полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором хлористого аммония и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат и после упаривания получают 0,43 г 7', 9'-дигидроспиро[циклопентан-1,8'(6'H)-пиридо[1,2-a]индол-2-она оксим, т.пл. 211^oC (разложение).

(VI) Раствор, содержащий 1,0 г продукта (V) в тетрагидрофуране, добавляют к суспензии, содержащей 300 мг алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Полученную смесь затем нагревают с обратным холодильником, охлаждают, выливают в 100 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают 1M раствором соляной кислоты и полученные кислотные промывки подщелачивают 2 M раствором едкого натра, а затем экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты сушат и после упаривания получают 550 мг 7',9'-дигидроспиро[циклопентан-1,8' (6'H)-пиридо[1,2-a]индол]-2-амина.

(VII) Раствор, содержащий 850 мг продукта (VI) в 10 мл дихлорметана, добавляют к охлажденному льдом раствору, содержащему 765 мг ди-трет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты. Полученную смесь перемешивают, затем промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и после упаривания получают 1,20 г 2-(трет.-бутоксиформамида)-7',9'-дигидроспиро[циклопентан-1,8'(6'H)- пиридо[1,2-a]-индола.

(VIII) 493 мг оксалилхлорида добавляют к раствору, содержащему 1,20 г продукта (VII) в 50 мл дихлорметана при -78^oC. Добавляют раствор, содержащий 735 мг 1-метилиндол-3-уксусной кислоты и 1,78 г триэтиламина в 50 мл дихлорметана при -78^oC в атмосфере азота. Полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре 18 часов, растворитель отгоняют при пониженном давлении. После очистки остатка хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан: метанол (95:5) получают 643 мг 3-[2-(трет.-бутоксиформамидо)-7', 9'-дигидроспиро[циклопентан-1,8'(6H) -пиридо[1,2-a]-10'-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона, т.пл. 123 - 125^oC.

Пример 23.

По аналогичной методике, описанной в примере 14, из транс-3-[2-(трет.-бутоксиформамидо)-8', 9' -дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'H)-пиридо[1,2-a] индол] -10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона (полученного по методике примера 4), получают транс-3-[8',9'-дигидро-2- диметиламиноспиро[циклопропан-1,7'(6'H)-пиридо[1,2-a] индол] -10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. 258 261^oC (разложение).

Следующие примеры иллюстрируют типичные лекарственные препараты, содержащие соединения I, предлагаемые настоящим изобретением ( см. примеры А и В в конце описания).

Литература
1. P. Fatzharris et al. Clin. Exp, Immunol. 46, 185 195 (1981).

2. J.Woo et al. Scand. J.Immunol. 31, 297 (1990).

3. H.D.Soule et al. J. Nat. Cancer Inst. 51, 1409 (1973).

4. S.J.Collins et al. Nature, 270, 347 (1977).

5. C.Sundstrom et al. Int. J. Cancer, 17, 565 (1976).

6. T.Meyer et al. Int. J. Cancer, 43, 851 (1989).

7. D.Kinchington et al. AIDS, 3, 101 (1989).

8. J.A.Martin et al. J. Med, Chem. 33, 2137 (1990).

9. B.Twomey et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, 1087 (1990).

10. J.C.Gay et al. Inflammation, 8, 209 (1984).

Claims (8)

1. Замещенные пирролы общей формулы I

где R¹ и R³ в комбинации образуют химическую связь;
R² водород, либо R¹ и R² в комбинации образуют химическую связь;
R³ водород;
R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый водород;
R⁸ C₁ C₄-алкил;
Х группа -N(R⁹)- или -CHN(R^1 0, R^1 1),
где R⁹ Н, С₁-С₄-алкил, фенил-С₁-С₄-алкил или С₁ С₄-алканоил;
R^1 0 и R^1 1 каждый водород;
m 1 или 0;
n 1 или 2;
p 0 2;
q 0 3 при условии, что сумма p и q 2 4, если Х группа -N(R⁹)-, что p и q 1 5, если Х группа -CHN(R^1 0, R^1 1), а R¹ и R² образуют в комбинации связь, что сумма p и q 0 4, если Х группа -CHN(R^1 0, R^1 1), а R¹ и R³ образуют в комбинации химическую связь, и что p 1 3, если Х N(R⁹), R¹ и R³ вместе образуют химическую связь, а m 0,
а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Х группа N(R⁹); R¹ и R³ вместе образуют химическую связь; R² водород; m, n, p и q каждый означает 1.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х группа -N(R⁹)-; R¹ и R² вместе образуют связь; R³ водород; m, n и q каждый означает 1; p 2.

4. Соединение по любому из пп.1 3, отличающееся тем, что R⁸ - метил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что R⁹ - водород или метил.

6. Соединение по п. 1, представляющее собой 3-[6,7,8,9-тетрагидроспиро(пиридо)1,2-а (индол-8,3'-пирролидин)-10-ил] 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, цис-3-[2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-2-метил-1Н- пирроло (3', 4' 4,5)пиридо]1,2-а(индол-10-ил)-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, транс-3-[2,3,3а, 4,11,11а- гексагидро-2-метил-1Н-пирроло(3', 4' 4,5)пиридо] 1,2-а(индол-10-ил)-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион.

7. Способ получения замещенных пирролов общей формулы I, описанных в п. 1, а также их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II

где R¹ и R³ в комбинации образуют химическую связь, а R² водород либо R¹ и R² в комбинации образуют химическую связь и R³ водород;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ каждый водород;
R⁸ С₁ С₄-алкил, а Х¹ группа -N(R^9′)- или -CHN(R^10′, R^11′)-, причем R^9′ Н, С₁ С₄-алкил, фенил-С₁ С₄-алкил или С₁ С₄-алканоил или алкоксикарбонил, а R^10′ и R^11′ каждый Н;
m 1 или 0;
n 1 или 2;
p 0 2;
q 0 3, при условии, что сумма p и q 2 4, если Х¹ группа -N(R^9′), что сумма p и q 1 5, или Х¹ группа -CHN(R^10′, R^11′)-, а R¹ и R² образуют в комбинации связь; что сумма p и q 0 4, если Х¹ группа -CHN(R^10′, R^11′)-, а R¹ и R³ образуют в комбинации химическую связь, и что p и q 1 3, если Х¹ группа -N(R^9′)- R¹ и R³ вместе образуют химическую связь; m 0,
с аммиаком под давлением или гексаметилдисилазаном и метанолом и при желании превращают соединение формулы 1 в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в ингибировании протеинкиназы, содержащая активное вещество и фармацевтически инертный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит замещенные пирролы общей формулы I по п.1 или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли при массовом соотношении с носителем 1 10 1 100.

Приоритет по пунктам и признакам:
07.08.90 по пп.1 8, кроме признака по п.6, транс-3-(2,3,3а,4,11,11а- гексагидро-2-метил-1Н-пирроло)3,4: 4,5 (пиридо)1,2-а(индол-10-ил)-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,4-дион;
08.05.91 указанный выше признак по п.6.

Images