JP2001504797A - 三環性置換ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドールアルファ―１アドレナリン作動性アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、α−１アドレナリン作動性アンタゴニストであってＢＰＨの治療に有用である、Ｗが三環性複素環系である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関し、またはα−１アンタゴニスト組成物およびα−１受容体に拮抗させる方法およびＢＰＨを治療する方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 三環性置換ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール アルファ−１アドレナリン作動性アンタゴニスト 関連出願の相互参照 本出願は、１９９５年１月２７日に出願された同時係属出願第０８／３７９， ４１４号の一部継続出願である。 技術分野 本発明は、アルファ−１（α−１）アドレナリン受容体アンタゴニストである 新規な有機化合物および組成物、かかる化合物の製法、これらの製法で使用する 合成中間体、ならびにアルファ−１受容体を阻害する方法および良性前立腺肥大 とも呼ばれる良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を治療する方法に関する。 発明の背景 アドレナリン作動性ニューロンは心臓、血管および平滑筋組織の神経支配にお いて主要な役割を演じている。アドレナリン作動性神経内のアドレナリン受容体 部位と相互作用できる化合物は、血管収縮、血管拡張、心拍の増加および減少（ 変時性）、収縮性（変力性）および代謝活性を含めた種々の生理学的応答を開始 できる。過去において、これらのおよび他の生理学的応 答に影響させるために種々のアドレナリン作動性化合物が使用されてきた。しか しながら、多くのアドレナリン作動性化合物は、アドレナリン作動性受容体部位 との所望の相互作用を可能とする有意な選択性を保有しない。すなわち、これら のアドレナリン作動性化合物は、当該系の他の可能な、恐らくはより望ましくな い応答から分離された所望の生理学的応答を得るためにアドレナリン作動性ニュ ーロン内の受容体のタイプを区別する高度の特異性を示さない。 良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は、中年および老年の男性で発症する疾患であり 、加齢に関連して前立腺の間質および上皮要素の良性過剰増殖をいう。ＢＰＨの 徴候は排尿、夜間多尿症、弱い尿流および尿流開始の躊躇または遅延の増大した 頻度を含む。ＢＰＨの慢性的結果は、膀胱平滑筋の肥大、代償不全膀胱および尿 管感染の増大した発生を含み得る。 典型的には、ＢＰＨは５０歳代の半ばで開始し、この年齢の男性の尿管問題の 最も普通の原因である。ＢＰＨは４０歳末満の男性では明らかに稀であるが、６ ０歳では男性のほぼ５０％がＢＰＨの組織学的証拠を有する。ＢＰＨの有病率は 、８０歳において男性のほぼ８０％がＢＰＨの病理学的証拠を有するよ うになるまで年齢と共に継続的に増加する。 前立腺過形成は老齢男性で通常に見い出されるが、尿徴候の存在は前立腺の単 純な解剖学的拡大を、慢性的症候群であって、それにより、患者が尿流の有意な 閉塞を経験する前立腺症から区別する本質的特徴である。前立腺症の徴候を示す ことなく触診できる拡大した前立腺を有することは老齢男性では通常でないとい うのではない。しかしながら、患者の様相より、尿徴候の発生および進行は拡大 前立腺が単に存在するのよりも重要である。 前立腺嚢および膀胱頸部の平滑筋における非常に多数のアルファーアドレナリ ン受容体の１９７０年代における発見（Ｍ．Ｃａｉｎｅら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｕｒ ｏｌ． ，４７：１９３−２０２（１９７５））は、ＢＰＨに関連する膀胱流出口 閉塞に対する静的および動的成分があるという結論に導いた。静的成分は加齢に よる前立腺の進行性過形成に由来し、尿閉塞の徴候を引き起こす尿道狭化に導く 。交感神経系によって制御される平滑筋収縮がこの本質的にメカニズムの問題に 重なり、これはストレス、冷たい交感神経様作用薬物のごとき因子によって影響 される。前立腺症を持つ患者で観察される徴候においてしば しば迅速な変動を説明するのはこの動的成分である。 ＢＰＨの現在最も効果的な治療は前立腺の経尿道的切除（ＴＵＲＰ）の外科的 手法である。それは閉塞組織を摘出するので（Ｃ．Ｃｈａｐｐｌｅ，Ｂｒ．Ｍｅ ｄ．Ｊｏｕｒｎａｌ３０４：１１９８−１１９９（１９９２））、ＢＰＨの静的 および動的成分に向けられた治療である。しかしなから、この外科的治療は死亡 率（１％）および有害事象（失禁２４％、感染５−１０％、および性的不能５− １０％）の率に関連する。かくして、非侵入性の別の治療が高度に望ましい。 失禁がプラゾシンでの抗高血圧剤治療の間に婦人に発生したという臨床的偶然 の観察（Ｔ．Ｔｈｉｅｎ，Ｋ．Ｐ．Ｄｅｌａｃｒｅ，Ｆ．Ｍ．Ｊ．Ｄｅｂｒｕｙ ｎｅ，Ｒ．Ａ．Ｐ．ｋｏｅｎｅ，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊｏｕｒｎａｌ，６２２−６２ ３（１９７８））およびＣａｉｎｅの研究業績（前掲）は下方尿管の病気におけ る選択的α−１アドレナリン受容体遮断の可能な役割の認識に対して寄与した。 いくつかのグループによる引き続いての研究は、前立腺の間質区画におけるα− ２アドレナリン受容体に対するα−１アドレナリン受容体の機能的役割を記載し 、それにより、ＢＰＨの非外科的管理における特異的α−１アド レナリン受容体遮断剤の使用についての推定分子の基礎を提供した（Ｃ．Ｒ．Ｃ ｈａｐｐｌｅ，Ｍ．Ｌ．Ａｕｂｒｙ，Ｓ．Ｊａｍｅｓ，Ｍ．Ｇｒｅｅｎｇｒａｓ ｓ，Ｇ．Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｒ．Ｔ．Ｔｕｒｎｅｒ−Ｗａｒｗｉｃｋ，Ｂｒ． Ｊ．Ｕｒｏｌ．６３：４８７−４９６（１９８９））。テラゾシン（Ｈｙｔｒｉ ｎ^TM）、プラゾシンおよびドキサゾシンを含めたいくつかの非選択的α−１遮断 剤に関連してＢＰＨにおけるα−１アンタゴニストの臨床的効果が示されている 。α−１アドレナリン受容体遮断剤での２ないし４週間と短い治療期間は、患者 の徴候スコアにおける主観的改良に関する平均および最大尿流速（１４−９６％ ）において客観的改良を示した（Ｒ．Ａ．Ｊａｎｋｎｅｇｔ，Ｃ．Ｒ．Ｃｈａｐ ｐｌｅ，Ｅｕｒ．Ｕｒｏ１．２４：３１９−３２６’１９９３））。テラゾシン 、インドラミン、プラゾシンおよびドキサゾシンに関するより長期の研究は、同 様に、尿流速および主観的徴候スコアにおいて有意な改良を示した（Ｒ．Ａ．Ｊ ａｎｋｎｅｇｔ，前掲，Ｈ．Ｌｅｐｏｒ，Ｇ．Ｋｎａｐｐ−Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｊ ．Ｕｒｏｌ．１４５：２６３Ａ（１９９１），Ｗ．Ｃｈｏｗ，Ｄ．Ｈａｈｎ，Ｄ ．Ｓａｎｄｈｕ，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．６５：３６−３８ （１９９０）およびＣ．Ｒ．Ｃｈａｐｐｌｅ，Ｔ．Ｊ．Ｃｈｒｉｓｔｍａｓ，Ｅ ．Ｊ．Ｇ．Ｍｉｌｒｏｙ，Ｕｒｏｌ．Ｉｎｔ．４５：４７−５５（１９９０）） 。しかしながら、これらの剤は同様の用量制限副作用：高血圧、目眩感、および 筋肉疲労を保有する。かくして、副作用の傾向が低減された「尿選択的」α−１ アンタゴニストに対する要望が存在する。発明の概要 その主要な具体例において、本発明は、ＢＰＨの治療において有用な選択的α −１アンタゴニストであるある種のヘキソヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソ インドール化合物を提供する。 本発明の化合物は構造式： ［式中、ｎは包括的に２ないし６の整数である］ またはその医薬上許容される塩を有する。 置換基Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル 、ハロ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される。 基Ｗは、 ［式中、Ｒ₄は水素または低級アルキルである］ および ［式中、Ｒ₃は水素、低級アルキル、非置換フェニルおよび低級アルキルで置換 されたフェニルよりなる群から選択される］よりなる群から選択される。 Ｕはそれが結合している炭素原子と一緒になって、（ａ）４個の炭素原子、２ 個の二重結合および−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ− および−Ｓ−（ここに、Ｒ₅は水素または低級アルキル）よりなる群から選択さ れる１個のヘテロ原子からなりならびに低級アルキル、フェニル、ハロ、シアノ 、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシよりなる群から 選択される環置換基を有する置換又は非置換５員環、および（ｂ）低級アルキル 、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシ よりなる群から選択される置換基で置換されていないまたは置換された六員炭素 環式芳香族環よりなる群から選択される環を形成する。 Ｙは環Ｕの２個の隣接原子に結合し、それが結合する環Ｕの２個の原子と一緒 になって、（ａ）４個の炭素原子、２個の二重結合および−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ −および−Ｓ−（ここに、Ｒ₅は水素または低級アルキル）よりなる群から選択 される１個のヘテロ原子からなりならびに低級アルキル、フェニル、ハロ、シア ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシよりなる群か ら選択される環置換基を有する置換又は非置換５員環；（ｂ）低級アルキル、ハ ロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシより なる群から選択される置換基で置換されていないまたは置換さ れた六員炭素環式芳香族環；および１ないし３個の二重結合および１または２個 の窒素原子を有し、ここに環置換基が低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシよりなる群から選択される置 換又は非置換の六員環よりなる群から選択される環を形成する。 また、本発明は、医薬上許容される担体と組み合わせた治療上有効量の請求項 １記載の化合物よりなる医薬組成物に関する。 さらに、本発明は、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することより なる治療上有効量の治療を要する受容体哺乳動物においてアルファ−１−受容体 と拮抗させる方法に関する。 発明の詳細な記載 本明細書および添付の請求の範囲の全体を通じて用いるごとく、以下の用語は 特定の意味を有する。 ここに用いる「低級アルキル」または「アルキル」なる語は、１ないし１０個 の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル基をいい、限定されるもので はないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ −ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２ ，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２− ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等を含む。 ここに用いる「アルコキシ」なる語は、Ｒ₄₁が前記定義の低級アルキル基であ るＲ₄₁Ｏ−をいう。アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、te rt−ブトキシ等を含むが、それらに限定されるものではない。 ここに用いる「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を通じて親分 子基に結合した前記定義のアルコキシ基をいう。アルコキシカルボニルの例はメ トキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等を含むが 、これらに限定されるものではない。 「六員炭素環式芳香族環」なる語は、炭素環または複素環いずれかであり得る １個以上のさらなる環に縮合したベンゼン環を示す。 ここに用いる「エチレンジオキシ」なる語は、ベンゼン環の２個の隣接する位 置に結合した場合に六員環を形成する−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−をいう。 ここに用いる「メチレンジオキシ」なる語は、ベンゼン環の２個の隣接する位 置に結合した場合に五員環を形成する−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−をいう。 「医薬上許容される塩」とは、健全な医薬判断内において、過度の毒性、刺激 、アレルギー性反応等なくしてヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する のに適し、合理的な利点／危険比を補償する塩をいう。医薬上許容される塩は当 該分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍ ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９７７）に医薬上許容される塩を詳細に 記載している。本発明の化合物は無機もしくは有機酸に由来する塩の形態で使用 できる。該塩は本発明の化合物の最終単離および精製の間に系内で調製できるか 、あるいは遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることによって別途に調製 できる。これらの塩は以下の：酢酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、アスバラギ ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重亜硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ 酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸 塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン 酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩 、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸 塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンス ルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプ ロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石 酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む が、これらの限定されるものではない。また、メチル、エチル、プロピル、およ びブチルクロリド、ブロミド、およびヨージドのごとき低級アルキルハライド； 硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルのごとき硫酸ジアルキル； デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨー ジドのごとき長鎖ハライド；ベンジルおよびフェネチルブロミドのごときアラル キルハライドのような剤で塩基性含窒素基を第四級化させることができる。水溶 性もしくは油溶性または分散性生成物がそれにより得られる。 医薬上許容される酸付加塩を形成するために使用できる酸の例は、塩酸、硫酸 およびリン酸のごとき無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびク エン酸のごとき有機酸を含む。塩基付加塩は式（Ｉ）の化合物の最終単離および 精製の間に系内で調製できるか、あるいは医薬上許容される金属カチオンの水酸 化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、またはアンモニア、 または有機第一級、第二級もしくは第三級アミンとカルボン酸官能基とを反応さ せることによって別途調製することができる。医薬上許容される塩は、限定され るものではないが、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ ム、アルミニウム塩等、ならびに限定されるものではないがアンモニウム、テト ラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルア ミン、トリメチルアミン、トリエチルアンモニウム、エチルアミン等を含めた非 毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンを含む。塩基付加塩の形 成で有用な他の代表的な有機アミンはジエチルアミン、エチレンジアミン、エタ ノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。 不斉中心が本発明の化合物に存在し得る。本発明では種々の立体異性体および その混合物が考えられる。特定の立体化学の出発化合物は商業的に入手可能であ るか、あるいは後記にて詳細に記載する方法によって作成され、有機化学の分野 でよく知られた技術によって分割される。 本発明の特別の具体例内にある化合物は、基についての具体的な例が示される 以下のものによって明らかにされる。 本発明の１の具体例は、式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ｎ、Ｒ₃、ＵおよびＹは前記定義に同じ］ の化合物を提供する。 本発明のもう１つの具体例は、式：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ｎ、Ｒ₄、ＵおよびＹが前記定義に同じである］ の化合物を提供する。 本発明のさらにもう１つの具体例は、Ｗが： ［式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され、こ こに、Ｒ₅は水素または低級アルキル、ｍは１、２および３から選択され、各出 現におけるＲ₈は独立して水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボ キシ、カルボキシカルボニル、アルコキシおよび、ｍが２である場合は、メチレ ンジオキシおよびエチレンジオキシよりなる群から選択され、Ｒ₄は前記定義に 同じ］ よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明のなおさらなる具体例は、Ｗが： ［式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され、こ こに、Ｒ₅は水素または低級アルキル、ｍは１、２および３から選択され、各出 現におけるＲ₈は独立して水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボ キシ、カルホキシカルボニル、アルコキシおよび、ｍが２である場合は、メチレ ンジオキシおよびエチレンジオキシよりなる群から選択され、Ｒ₃は前記定義に 同じ］ よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明のさらにもう１つの具体例は、Ｗが： ［式中、ｍは１、２および３から選択され、各出現におけるＲ₈は独立して水素 、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシカルボニル、 アルコキシおよび、ｍが２である場合は、メチレンジオキシおよびエチレンジオ キシよ りなる群から選択され、Ｒ₄は前記定義に同じ］ よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明のさらにもう１つの具体例は、Ｗが： ［式中、ｍは１、２および３から選択され、各出現におけるＲ₈は独立して水素 、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシカルボニル、 アルコキシおよび、ｍが２である場合は、メチレンジオキシおよびエチレンジオ キシよりなる群から選択され、Ｒ₃は前記定義に同じ］ よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明のさらにもう１つの具体例は、Ｗが： ［式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され、こ こに、Ｒ₅は水素または低級アルキル、ｐは１および２から選択され、各出現に おけるＲ₉は独立して水素、低級アルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、 カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシよりなる群から選択され、 Ｒ₄は前記定義に同じ］ よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明のさらにもう１つの具体例は、Ｗが：［式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され、こ こに、Ｒ₅は水素または低級アルキル、ｐは１および２から選択され、各出現に おけるＲ₉は独立して水素、低級アルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、 カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシよりなる群から選択され、 Ｒ₄は前記定義に同じ］ よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明のさらにもう１つの具体例は、Ｗが：［式中、ｐは１および２から選択され、各出現におけるＲ₉は 独立して水素、低級アルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、 アルコキシカルボニルおよびアルコキシよりなる群から選択され、Ｒ₄は前記定 義に同じ］ よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明のさらにもう１つの具体例は、Ｗが： ［式中、ｐは１および２から選択され、各出現におけるＲ₉は独立して水素、低 級アルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ ニルおよびアルコキシよりなる群から選択され、Ｒ₃は前記定義に同じ］ よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明のさらにもう１つの具体例は、Ｗが： ［式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され、こ こに、Ｒ₅は水素または低級アルキルであり、ｍ、Ｒ₄およびＲ₉は前記定義に同 じ］ よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明のさらにもう１つの具体例は、Ｗが： ［式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され、こ こに、Ｒ₅は水素または低級アルキルであり、Ｒ₃、ｍ、およびＲ₉は前記定義に 同じ］ よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明のさらにもう１つの具体例は、Ｗが：［式中、Ｒ₄は前記定義に同じ］ よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明のさらにもう１つの具体例は、Ｗが：［式中、Ｒ₃は前記定義に同じ］ よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明の好ましい具体例は、Ｕがそれが結合している炭素原子と−緒になって 縮合ベンゼン、縮合チオフェン、縮合フラン、および縮合ピロ−ル環よりなる群 から選択した縮合環を形成し；Ｙがそれが結合しているＵの２個の炭素原子と− 緒になって縮合ベンゼン環および縮合ピリジン環よりなる群から選択される縮合 環を形成し；およびＲ₁、Ｒ₂、ｎおよびＲ₄が前記定義に同じである式（Ｉ）の 化合物を提供する。 本発明の１の特に好ましい具体例は、Ｒ₁およびＲ₂のうちの−方がアルコキシ であって他方が水素であり、ｎが２ないし４の整数から選択され、Ｗが： ［式中、ｍ、ｐ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₈およびＲ₉は前記定義に同じ］ よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物である。 １の特に好ましい具体例において、本発明は： ［式中、Ｒ₄は前記定義に同じ］ よりなる群から選択される化合物を提供する。 本発明の範囲内にある代表的な化合物は以下のものを含む。 ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］−ベ ンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（トランス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］ −ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ベンゾフロ ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［３−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）プロピル］−［１］− ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチ ル］−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン； ３−［３−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）プロピル］−［１］− ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］−５ ，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＳ，９ｂＳ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−ベンゾチエノ ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］ −ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−１−メチル −［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ オン； ３−［４−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）ブチル］−［１］−ベ ンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］−ベ ンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール −１−イル）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−２，４（３ Ｈ，５Ｈ）−ジオン； ３−［４−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）ブチル］−［１］−ベ ンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−［２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−１Ｈ− ピリミド［５，４−ｂ］インドール−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン； ３−［２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ベンゾ フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＳ，９ｂＳ）−シス−９−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドー ル−１−イル）エチル］−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］− ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ベンゾ［ｇ ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−６，７，８ ，９−テトラヒドロ［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド［３ ’，２’：４，５］チエノ ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ベンゾ［ｈ ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド［３ ’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ オン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール −１−イル）エチル］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）− オン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−２−メチル −［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］−ベ ンゾチエノ［２，３−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−２−フェニ ル−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］−４（１Ｈ，３Ｈ）−オン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−トリフルオロメチル［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミ ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ２−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−２Ｈ−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−３ ［４Ｈ］−オン １，１−ジオキシド； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４ ［３Ｈ］−オン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−９−メチル［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１ Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−オン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，４’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−メチル−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−８−クロロ −［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ オン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−７，８−ジ メトキシ−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−１−メチル −ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−１−メチル ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ ，３Ｈ） −ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−２Ｈ−［１ ］−ベンゾチエノ［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−２Ｈ−［１ ］−ベンゾチエノ［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−４（３Ｈ）−オン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド［３ ’，４’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド［２ ’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール −１−イル）エチル］−８−クロロ−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリ ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド［４ ’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド［３ ’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド［２ ’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ピラジノ［ ２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチ ル］−チエノ［２，３−ｄ：４，５］ジピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ オン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−チエノ［３ ，２−ｄ：４，５］ジピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ピリミド［ ４’，５’：４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−６，８（５Ｈ，７Ｈ） −ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−オキサゾロ ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−チアゾロ［ ４，５−ｇ］キナゾリン−６，８（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミ ダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ａＳ）−トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ， ４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イ ル）エチル］−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＳ，９ａＲ）−トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ， ４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イ ル）エチル］−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−エトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］−ベ ンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−エチル−２，３，３ａ，４，５，９ ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル ］−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン； ３−［２−（シス−６−ブロモ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］−ベン ゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシカルボニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ− ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］− ［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ ン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピリ ミド［５，４−ｂ］インドール−４（３Ｈ）−オン； ３−［２−（（３ａＳ，９ｂＳ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］ピリド［４’，３’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４ （１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−１−メ チル−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン； ３−［４−（トランス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）ブチル］−［１］ −ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド ［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ ）−ジオン； ３−［２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ベンゾ ［ｈ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド ［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ ）−ジオン； ３−［２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ベンゾ チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン； ３−［２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−カルボメトキシ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジ ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド−ベンゾチエノ［３ ，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−カルボキシアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−ニトロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−ニトロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−アセトアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン −２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−カルボキ シアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ オン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−（Ｎ−メチルカルボキシアミド）−ベンゾチエノ［３， ２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ７−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン ； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−９−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−６−シアノ− ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−６−クロロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−クロロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−（Ｎ−モルホリノカルボキシアミド）−ベンゾチエノ［ ３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］ イソインドール−１−イル）エチル］−［１］−８−Ｎ−メチル−アセトアミド −ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−（Ｎ−メトキシカルボキシアミド）−ベンゾチエノ［３ ，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−メチル−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−クロロ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドー ル−１−イル）エチル］−６−クロロ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［ ３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−メトキシ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−６−メトキシ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４（１Ｈ，３Ｈ）−オン ； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドー ル−１−イル）エチル］−［１］−８−クロロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７，８−ジメトキシ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジ ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−９−メチル−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−２，３−ジヒドロ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２− ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ，３Ｈ）−オン； ３−［２−（シス（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エ チル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４ （１Ｈ，３Ｈ）−オン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−９−クロロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−９−メトキシ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−メチル−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン； ３−［２−（（３ａＳ，９ｂＳ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＳ，９ｂＳ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［２’，３’： ４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） ブチル］−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） ブチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン− ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） ブチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］ イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド［２，３−ｈ］キナゾリン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エ チル］−ピリド［３，２−ｈ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エ チル］−ピリド［３，４−ｈ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン− ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−クロロ−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−メトキシ−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−５−イソプロピル−ピ ラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−フェニル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−メチル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７，８−ジエチル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］ イソインドール−１−イル）エチル］−１−（２−メトキシエチル）−７−メチ ル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４ （１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−メチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−ベンジルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドー ル−１−イル）エチル］−１−エチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［ ３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−フェニルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７，８−ジフェニルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−ブチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピラジノ［２’，３’ ：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７，８−ジメチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２− ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−メトキシエチル）ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−メトキシエチル）ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［ ３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−メトキシ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−ヒドロキシピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−シアノピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリ ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’： ４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸 塩； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６，７−メチレンジオキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ −ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］ −ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６，７−メチレンジオキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ −ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］ −ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エチル−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］ イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［ ３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；および ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エチル−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エ チル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； またはその医薬上許容されるその塩。 本発明の特に好ましい化合物は以下の群から選択される。 ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−［２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］ −ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチ ル］−１−メチル−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［４−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）ブチル］−［１］−ベ ンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ベンゾ［Ｈ ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４ （３Ｈ）−オン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−９−メチル［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４ （１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−メチル−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン− ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−チエノ［２，３−ｄ：４，５］ジピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−チエノ［３ ，２−ｄ：４，５］ジピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−カルボキシアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−ニトロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−ニトロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−アセトアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン −２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−カルボキシアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−（Ｎ−メチルカルボキシアミド）−ベンゾチエノ［３， ２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−クロロ− ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−メチル−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−クロロ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−６−クロロ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］ イソインドール−１−イル）エチル］−８−メトキシ−ピリド［２’，３’：４ ，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−６−メトキシ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−クロロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７，８−ジメトキシ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジ ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドー ル−１−イル）エチル］−［１］−９−メチル−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン− ４（１Ｈ，３Ｈ）−オン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−９−クロロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−９−メトキシ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） ブチル］−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） ブチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン− ２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） ブチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エ チル］−ピリド［２，３−ｈ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エ チル］−ピリド［３，２−ｈ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エ チル］−ピリド［３，４−ｈ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドー ル−１−イル）エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−クロロ−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−メトキシ−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−５−イソプロピル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−メチル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−メトキシエトキシ）−７−メチル−ピラジノ［２’，３’ ：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−メチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−エチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピラジノ［２’，３’ ：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７，８−ジメチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２− ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−メトキシエ チル）ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−ヒドロキシピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；および ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−シアノピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリ ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； またはその医薬上許容される塩。 本発明のいくつかの化合物は、その受容体からピラゾシンを置き換えるそれら の能力につき評価した。イン・ビトロ結合アッセイ 本発明の化合物は、放射性標識として［³Ｈ］−ピラゾシンおよびＬＴＫ細胞 ：α−１：α−１ａ（ウシ）、α−１ｂ（ハムスター）およびα−１ｄ（ラット ）で発現された３種のクロ ーン化α−１アドレナリン受容体を用い、イン・ビトロにてα−アドレナリン受 容体結合親和性につき評価した。さらに、薬理学的に定義されたα−１Ａアドレ ナリン受容体（ラット下顎腺）に対する結合親和性を測定した。 α−１受容体（α−１ａ、α−１ｂおよびα−１ｄ）をコードするｃＤＮＡク ローンはＴＵＬＣＯ（Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｌｉｃｅｎｓ ｉｎｇ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｂｇｌｅ Ｐａｒ ｋ，ＮＣ）から入手し、真核生物発現ベクターＳｎａＢ３０に挿入した。このベ クターにおいて、受容体遺伝子はＳＶ４０初期プロモーターの転写制御下にある 。陽性薬物選択はネオマイシン−耐性遺伝子によって供された。マウス繊維芽細 胞（ＬＴＫ）をα₁発現プラスミドでトランスフェクトし、１０％胎児ウシ血清 および３０μＭ Ｇ４１８を含有するダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ ）中で増殖させた。安定なＧ４１８−耐性親系を生じ、放射性リガンド結合技術 を用いてモニターして受容体蛋白質が首尾よく発現された。親系に由来する安定 な単一細胞クローンを受容体結合アッセイでスクリーニングして高受容体密度を 有するクローンを同定した。クローン化系統のロー ラー・ボトル培養を用いて引き続いての受容体結合特徴付け実験のために細胞膜 を供した。ヒト・エリスロポエチン遺伝子を発現するＳｎａ３０ベクターを含有 する細胞系を陰性対照として供した。 受容体結合アッセイについては、大規模膜調製物を利用し、ここに、６００万 細胞を小（４５０ｃｍ²）Ｃｏｒｎｉｎｇ組織培養ローラー・ボトルに接種した 。１０％胎児ウシ血清および３００μＭ Ｇ４１８を含有するＤＭＥＭの２００ ｍＬを各ローラー・ボトルに添加した。９５％空気／５％ＣＯ₂ガス混合物（滅 菌）を密封に先立って各ローラー・ボトルに注入した。次いで、該ボトルをロー ラー・ラック土で３７℃にて５日間インキュベートした。培養３日後に細胞に新 鮮な培地を再度供給した。 培養第５日において、増殖培地をローラー・ボトル中の増殖した細胞から除去 し、細胞をＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ、１２０ｍＭＮａＣｌ、２.７ｍＭ ＨＣｌ、１ ０ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄−ＮａＨ₂ＰＯ₄、ｐＨ＝７.４）で２回洗浄した。トリス −ＥＤＴＡ溶液（１０ｍＭトリス、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、 ｐＨ＝７.４）中、３７℃で１５分間インキュベートす ることによって細胞をローラー・ボトルから脱着させた。各ローラー・ボトルか らの細胞懸濁液を風袋を測定した遠心管にデカントし、氷上に保持した。各細胞 懸濁液のアリコートを一般的に細胞計数のために採取した。細胞を２−４℃にて ３０００×Ｇで５分間遠心し、ＰＢＳで洗浄し、再遠心した。上清をデカントし 、ペレットを秤量して細胞の湿潤重量を測定した。細胞を４０容量の５ｍＭ ト リス−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ＝７.７中で最後に洗浄し、４０，００ ０×Ｇで１０分間遠心した。細胞を５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ （ｐＨ＝７．０）の２０ｍＬ中でホモジナイズし、４０ｍＬ／チューブに希釈し た。ホネジネートを４０，０００×Ｇで１０分間遠心した。上清をデカントし、 ペレットを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）中で再ホモジナイズし、前 記したごとくに遠心した。上清をデカントし、ホネジネートを６．２５容量（湿 潤重量グラム当たり）の５０ｍＭトリス−ＨＣｌに再懸濁し、プールしたホネジ ネートのアリコートを液体窒素中で凍結し、アッセイ時まで−７０℃で貯蔵した 。ラット下顎腺をα−１Ａにつき使用し、実質的に記載されているごとくに調製 した（Ｍｉｃｈｅｌ，Ａ．Ｄ．．Ｌｏｕｒｙ，Ｄ．Ｎ．および Ｗｈｉｔｉｎｇ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．９８：８３− ８８９（１９８９））。 実質的にＧｒｅｅｎｇｒａｓｓおよびＢｒｅｍｎｅｒ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．５５：３２３−３２６（１９７９））によって記載されているごと くにα−１受容体についての受容体結合アッセイを行った。略言すると、プラス チックＢｉｏｂｌｏｃｋｓ^TM（ＤＢＭ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｖａｌｅｎｃｉ ａ，ＣＡ）を５００μＬの膜ホネジネート（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液(ア ッセイ時にｐＨ＝７.７)、４５０μＬの［³Ｈ］プラゾシン（０．２ｎＭ最終濃 度、７５−８５Ｃｉ／ミリモル、ＤｕＰｏｎｔ−ＮＥＮ Ｃｏｒ．，Ｂｏｓｔｏ ｎ，ＭＡ）および５０μＬの水（合計結合用）または１０μＭフェントールアミ ン（最終濃度、非特異的結合用）中のさらに９６容量［クローン化受容体用、下 顎腺用に１２容量］で希釈）と共に２５℃で５０分間インキュベートした。平衡 に続き、ＢｒａｎｄｅｌまたはＰａｃｋａｒｄ細胞収穫機を用い、結合した放射 性リガンドを遊離からＧＦ／Ｂフィルター（０．５％ポリエチレンイミン中に予 備浸漬）上に分離した。標準的な液体シンチレーション技術によって放射能を測 定した。 従前に記載されているごとくに（Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．，Ｋｙｎｃｌ．，Ｊ ．Ｊ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｙ．Ｃ．およびＤｅＢｅｒｎａｒｄｉｓ，Ｊ．Ｆ．Ｊ． Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓ．８：２３−４６（１９８８））データを解析した。 結果を表１に示す。結果は、本発明の化合物はα−１アドレナリン受容体に結 合することを示し、α−１ａ受容体についての変化する程度の特異性を示す。 表１ α−１アドレナリン受容体に対する結合のイン・ビトロ・データ α−１アドレナリン受容体における機能的拮抗 薬理学的に定義されたα−１アドレナリン受容体の指標となる機能的アッセイ を用いて、化合物をさらに特徴付けた。イヌ前立腺平滑筋のフェニレフリン（Ｐ Ｅ）−誘導収縮阻害はα−１Ａアドレナリン受容体活性化と相関し得る。ラット 脾臓のＰ Ｅ−誘導収縮の阻害はα−１Ｂアドレナリン受容体拮抗作用の代表であり、ラッ ト痕跡精管のＰＥ−誘導収縮の阻害はα−１Ａアドレナリン受容体拮抗作用と相 関する（Ｒ．Ｐ．Ｂｕｒｔ，Ｃ．Ｒ．ＣｈａｐｐｌｅおよびＩ．Ｍａｒｓｈａｌ ｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０７：Ｐ３２４（１９９２））。これら のモデルの各々につき、アゴニスト用量依存性曲線を増大させる濃度のテスト剤 に対して反復して、Ｓｃｈｉｌｄプロット［ｌｏｇ（テスト剤のモル濃度）に対 するｌｏｇ（ＥＣ₅₀−１）］を導き、ｐＡ₂を決定した。プラゾシン、テラゾシ ンおよびデキサゾシンについてのデータは、実際、ほぼ大きさの順によって脾臓 平滑筋に対するより大きい優れた効果を示す。 イヌ前立腺片を従前に記載されているごとくにイン・ビトロで用いて（Ｈｉｅ ｂｌｅ，Ｊ．Ｐ．，Ｂｏｙｃｅ，Ａ．Ｊ．およびＣａｉｎｅ，Ｍ．、Ｆｅｄ．Ｐ ｒｏｃ．，４５：２６０９−２６１４（１９８６））、フェニレフリン−誘導収 縮に対するアンタゴニスト能力を測定した。結果を表２ａおよび２ｂに示す。結 果は本発明の化合物がα−１受容体の機能的拮抗作用を呈することを示す。 表２ａ α−１アドレナリン受容体における機能的拮抗のイン・ビトロ・データ 表２ｂ α−１アドレナリン受容体における機能的拮抗のイン・ビトロ・データ イヌにおける尿道内圧力（ＩＵＰ）のイン・ビボ測定 老齢イヌにおける尿道内圧力（ＩＵＰ）モデルは、尿道緊張に対する前立腺平 滑筋収縮の効果を測定する許容されるモデルである。また、イヌは尿道幹をカバ ーする閉鎖された前立腺を有し、かくして、ヒトとの解剖学相関を供する。 ２歳を超え、１２および１５ｋｇの間の体重であるビーグル犬（Ｍａｒｓｈａ ｌｌ農場）をチオペンタールナトリウム１５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．（Ｐｅｎｔｏｔ ｈａｌ^TM，Ａｂｂｏｔｔ）で予め麻酔し、次いで、一般的知覚麻痺とした（イソ フラノン）。７Ｆ Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚバルーン・カテーテル（Ｍｕｌｔｉｆｌ ｅｘ−リスト番号４１２２４−０１，Ａｂｂｏｔｔ）を水溶性ゼリーで平滑化し 、尿道オリフィスに挿入し、バルーンチップが膀胱の中に十分入るまで雄イヌに ほぼ４０ｃｍ進めた（雌ではかなり小さい）。次いで、該バルーンを室内空気１ ｍＬで膨張させ、膀胱頸部で感じた第１抵抗を丁度過ぎてカテー テルをゆっくりと引き出した。イヌをかかる処置後に犠牲にした予備実験により 、この技術の結果雄の前立腺尿道内にまたは雌の対応する位置にバルーンが一致 して位置することが確認された。カテーテルのバルーン・ポートを、尿道内圧力 （ＩＵＰ）測定のためのコンピューター化データ獲得システム（Ｍｏｄｕｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）とインターフェ イスで接続したＧｏｕｌｄ ｓｔａｔｈａｍ Ｐ２３Ｄｄ圧力変換器に結合させ た。 次いで、イヌをプラプラノロールで処理してテストアゴニストのβ−アドレナ リン受容体アゴニスト効果を遮断した。エピネフリン（ＥＰＩ）の尿道内昇圧効 果の用量依存性曲線を、テストアンタゴニストの３までの増大させる用量（ｉ． ｖ．）の各々の前後に得た。平衡のための各アンタゴニスト用量の後であって次 のアゴニスト用量反応が開始される前に１５分間設けた。所与のアゴニスト用量 によって引き起こされたＩＵＰの増加を、次の用量を投与する前にベースライン まで復帰させた。見積もったアンタゴニスト解離定数（イン・ビボ偽ｐＡ₂）を 、Ｓｃｈｉｌｄ解析（Ｂｒｕｎｅら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅ ｓｅａｒｃｈ（１９９５）印刷中）によって 決定した。 結果を表３に示す。結果は、本発明の化合物がＩＵＰの増加を誘導したことを 示す。 表３ イヌＩＵＰにおけるＥＰＩ誘導増加の阻害 自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）モデル ＳＨＲモデルは歴史的にはα−１アドレナリン受容体アンタゴニストの血圧降 下効果についての予測手段として使用されてきた。雄自然発生高血圧ラットを麻 酔し、各々、平均動脈圧（Ｍ ＡＰ）および薬物投与のために左大腿動脈および静脈にカテーテルを入れた。動 脈カテーテルをＧｏｕｌｄ Ｓｔａｔｈａｍｐ２３１Ｄ変換器に結合させ、圧力 波形を記録した。ＭＡＰ（ｍｍＨｇ）および心拍（ＨＲ、拍数／分）をＢＵＸＣ Ｏ心血管分析機（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ａｎａｌｙｅｒ）を用いてオ ン・ラインで測定した。３０分の予備用量対照期間の後、各ラットに１用量のテ スト・アンタゴニストを静脈内投与し、ＭＡＰおよびＨＲをさらに２．５時間モ ニターした。投与後６０分間までの血圧降下応答下面積（Ｔ₆₀ＡＵＣ）を、対照 動脈圧力データセットからのパーセント変化のトラペゾイダル則積分を用いて決 定した。 結果を表４に示す。結果は、本発明の化合物が弱い血圧降下作用であることを 示す。 表４ 自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）アッセイ 医薬組成物 また、本発明は、１種以上の非毒性の医薬上許容される担体と一緒に処方した 本発明の化合物よりなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は固体または液体 形態で経口用に、非経口注射用に、または直脳投与用に特に処方することができ る。 本発明の医薬組成物はヒトおよび他の動物に経口投与、直脳投与、非経口投与 、槽内投与、腹腔内投与、局所投与（粉末、 軟膏、または点眼剤として）、口腔内投与でき、または経口もしくは鼻孔内スプ レイとして投与できる。ここに用いる「非経口」投与なる語は静脈内、筋肉内、 腹腔内、槽内、皮下および動脈内注射および注入を含む投与様式をいう。 非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬上許容される滅菌水性もしくは非 水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンならびに使用前に滅菌注射溶液ま たは分散液に復元される滅菌粉末よりなる。適当な水性および疎水性担体、希釈 剤、溶媒またはビヒクルの例は水、エタノール、（グリセロール、プロピレング リコール、ポリエチレングリコール等のごとき）ポリオール、およびその適当な 混合物、（オリーブ油のごとき）植物油、およびオレイン酸エチルのごとき注射 可能有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチンのごときコーティ ング物質の使用によって、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持によって、 および界面活性剤の使用によって維持できる。 また、これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のごとき添 加剤を含有することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗菌 類剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含ませ ることに よって保証できる。また、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含ませるのが望まし いであろう。注射医薬形態の遅延された吸収は、モノステアリン酸アルミニウム およびゼラチンのごとき吸収を遅延させる剤を含ませることによって達成できる 。 いくつかの場合において、薬物の効果を遅延させるためには、皮下または筋肉 内注射からの薬物の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、貧水溶性の結晶性お よびアモルファス物質の液体懸濁液の使用によって達成できる。従って、薬物の 吸収の速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る溶解速度に依存する。別法 として、非経口投与薬物形態の遅延された吸収は薬物を油ビヒクルに溶解または 懸濁させることによって達成される。 注射デボ形態は、ポリアクチド−ポリグリコリドのごとき生分解性ポリマー中 に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポ リマーに対する薬物の比率および個々の使用するポリマーの性質に依存して、薬 物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例はポリ（オル トエステル）およびポリ（アンヒドリド）を含む。また、デボ注射処方は身体組 織に適合するリポソームまたはミクロエマルジョンに薬物を捕捉することによっ て調製される。 注射処方は、例えば、最近保持フィルターを通す濾過によって、あるいは使用 直前に滅菌水または他の滅菌媒体に溶解または分散させることができる減菌固体 組成物の形態に滅菌剤を配合することによって滅菌できる。 経口投与用の固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤 を含む。かかる固体投与形態において、有効成分を、少なくとも１種の、クエン 酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのごとき不活性な医薬上許容される賦形 剤または担体および／またはａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、 マンニトールおよびケイ酸のごとき充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキ シメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロ ース、およびアカシアのごときバインダー、ｃ）グリセロールのごとき保湿剤、 ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸 、ある種のケイ酸、および炭酸ナトリウムのごとき崩壊剤、ｅ）パラフィンのご とき溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のごとき吸収促進剤、ｇ）例え ば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのごとき湿潤剤、ｈ ）カオリンおよびベントナイト粘土のごとき吸収剤、および ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエ チレングリコール、ラウリル酸ナトリウム、およびそれらの混合物のごとき滑沢 剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は緩衝剤を含 むこともできる。 ラクトースまたは乳糖のごとき賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコー ル等を用い、同様のタイプの固体組成物をソフトおよびハード−充填ゼラチンカ プセルへの充填剤として使用することもできる。 錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投与形態は、製剤分野 でよく知られた腸溶コーティングおよび他のコーティングのごときコーティング およびシェルで調製することができる。それらは所望により不透明化剤を含有さ せることができ、所望により遅延方式にて、腸管のある部分でのみ、あるいは優 先的に有効成分を放出する組成物とできる。使用できる埋込組成物はポリマー物 質およびワックスを含む。 また、活性化合物を、適当であれば、１種以上の前記賦形剤を用いてマイクロ カプセル化形態とすることもできる。 経口投与用の液体投与形態は医薬上許容される乳剤、液剤、 懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加え、液体投与形 態は例えば水もしくは他の溶媒のごとき当該分野で通常に使用される賦形剤、エ チルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジル アルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリ コール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、アメリカホドイモ油、トウ モロコシ油、幼芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、 テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの 脂肪酸エステル、およびそれらの混合物のごとき可溶化剤および乳化剤を含有す ることもできる。 不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、 香味剤および香料剤を含有することもできる。 活性化合物に加え、懸濁剤は例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポ リオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、マイクロクリスタン セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、およびトラ ガカント、およびそれらの混合物を含有することができる。 直腸投与用組成物は、好ましく、室温で固体であるが体温で は液体であり、従って、直胞で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポ リエチレングリコールまたは他のワックスのごとき適当な非刺激性賦形剤または 担体と本発明の化合物を混合することによって調製できる坐薬である。 また、本発明の化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当該分野 で知られているように、リポソームは一般にリン脂質または他の脂質物質に由来 する。リポソームは水性媒体に分散させた一層もしくは多層水和液晶によって形 成される。リポソームを形成できるいずれの非毒性で生理学的に許容され代謝可 能な脂質も使用できる。リポソーム形態の本発明組成物は、本発明の化合物以外 に、安定化剤、防腐剤、賦形剤等を含有できる。好ましい脂質は天然物または合 成物を問わずリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。 リポソームを形成する方法は当該分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏ ｔｔ編，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第ＸＩＶ巻．Ａｃ ａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），３３頁 等参照。 本発明の化合物の局所投与用の投与形態は粉末、スプレイ、軟膏および吸入剤 を含む。活性化合物を減菌条件下で医薬上許 容される担体および必要な防腐剤、緩衝剤、または必要であり得るプロペラント と混合する。眼処方、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内にあると考えら れる。 本発明の医薬組成物中の有効成分の現実の投与レベルは、個々の患者、組成物 、および投与様式に対する所望の治療的応答を達成するのに効果的な活性化合物 の量を得るように変化させることができる。選択した投与量は個々の化合物の活 性、投与経路、治療すべき疾患の重症度、および疾患ならびに治療すべき患者の これまでの医学的履歴に依存する。しかしながら、所望の治療効果を達成するの に必要なものよりも低いレベルの化合物の用量で出発し、所望の効果が達成され るまで徐々に投与量を増加させるのは当業者の技量の範囲内のものである。 １日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１ないし約１００、より好ましくは約 ０．１ないし約５ｍｇの一般的投与量を哺乳動物患者に経口投与する。要すれば 、効果的な日用量を投与目的で複数用量に、例えば１日当たり２ないし４回の別 の用量に分割することもできる。 本発明の化合物は活性医薬剤単独で投与できるが、５−αレダクターゼ阻害剤 と組み合わせて使用することもできる。本発 明の化合物とでの組合せ治療投与で使用される特に好ましい５−αレダクターゼ 阻害剤は一般名フィナステリドを有する化合物である。 本発明の化合物を調製する方法を反応図式Ｉ−Ｖに示す。以下の反応図式にお いて、Ｒ₁およびＲ₂は独立して水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ 、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルである。 反応図式Ｉは本発明の化合物の調製についての一般的手法を説明する。出典明 示して本明細書の一部とみなす米国特許第４，６１８，６８３号に記載された手 法によって調製した化合物１を温和な塩基性条件下（例えば、ジイソプロピルエ チルアミン、トリエチルアミン等）でクロロアセトニトリルと反応させてシアノ メチル化合物２を得る。該ニトリルを不活性溶媒(例えば、ＴＨＦ、エーテル等) に溶解させ、還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム、ジボランまたは接 触水素化等）で処理してエチレンジアミン化合物３を得る。該ジアミンを、ホス ゲンまたはトリホスゲンでの処理によって芳香族アミンから調製した芳香族化合 物Ｕのイソシアネート４で処理してピリミジンジオン５を得る。 別法として、反応図式ＩＩに示すごとく、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたは エーテル等）中の、出典明示して本明細書の一部とみなす来国特許第５，０４９ ，５６４号に記載された手法によって調製したジエステル６を採り、該ジエステ ルを還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウムまたはジボラン等）で還元し てジオール７を得ることによって、該ジアミンを調製することができる。該ジオ ールを適当な剤と反応させて脱離基（例えば、ＬＧはメタンスルホニルまたはト ルエンスルホニル等である）を形成させ、化合物８を得る。加熱しなから化合物８ を適当なジアミン（Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂またはシントン）で処理してピ ロリジンアミン９を得る。化合物９を反応図式Ｉに記載した手法によってさらに 加工して最終化合物１０を得る。 また、本発明の化合物は反応図式ＩＩＩに示した手法によって調製することも できる。出典明示して本明細書の一部とみなすＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８ ：４９９（１９９３））に記載された手法によって化合物４ａをイソシアン 酸ハロアルキル（例えば、イソシアン酸２−クロロエチル）と反応させてハロア ルキル尿素１１を得る。反応図式Ｉに前記したごとく化 合物１を化合物１１と反応させて最終化合物５を得る。 キラルなシス中間体の調製を反応図式ＩＶに示す。(例えば、痕跡量の硫酸と 共にジアゾメタンまたはアルコールを用いて)ジヒドロナフチレン−１−カルボ ン酸１２をエステル化して化合物１３を得る。α，β−不飽和エステルをＤＭＦ および酢酸中のシアン化リチウムで処理してシアノ化合物１４を得る。該ニトリ ルエステルを（例えば、エタノール／水中のＫＯＨを用いて）加水分解してジカ ルボン酸１５を得る。該二酸を還流下で無水酢酸で処理して環状無水物１６ａお よび１６ｂを得る。該無水物を工学活性（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルア ミンと反応させて（３ａＲ，９ｂＲ）−化合物１７および（３ａＳ，９ｂＳ）− 化合物１８を、結晶化により分離可能な混合物として得る。化合物１７および１ ８ を（例えば、ジホランで）還元して対応するＮ−置換ピロリジン化合物１９お よび２０を得る。接触水素化によりキラルな中間体２１および２２を得る。これ らのピロリジンを反応図式ＩおよびＩＩＩに記載された手法によって加工して最 終生成物を得る。 好ましい具体例を反応図式Ｖに示す。Ｒがカルボキシ保護基である化合物２３ をイソシアン酸２−クロロエチルと反応させ て尿素２４を得る。化合物２４をジイソプロピルエチルアミンのごとき非求核試 薬塩基の存在下でＤＭＳＯのごとき溶媒中にて化合物２５と反応させて閉環カッ プリングした生成物２７を得る。 もう１つの好ましい具体例を反応図式ＶＩに示す。芳香族カルボキシ−保護し たアミン２８をトリホスゲンと反応させてイソシアネート２９を得る。該イソシ アネートを、反応図式ＩまたはＩＩに記載した手法によって調製したアミン３０ と反応させて環化し、一工程でカップリングさせて化合物３１を得る。 反応図式Ｉ 反応図式ＩＩ 反応図式ＩＩＩ 反応図式ＩＶ 反応図式ＩＶ続き 反応図式Ｖ 反応図式ＶＩ 前記したことは、説明のために供し、発明概念の範囲を限定する意図のもので はない以下の実施例を参照して良好に理解できる。 以下の省略を用いる：ボラン・ジメチルスルフィド複合体につきＢＨ₃・ＤＳ Ｍ、ジメチルスルホキシドにつきＤＭＳＯ、トリエチルアミンにつきＥｔ₃Ｎ、 ジエチルエーテルにつきＥｔ₂Ｏ、酢酸エチルにつきＥｔＯＡｃ、エタノールに つき ＥｔＯＨ、カリウムｔｅｒｔ−プトキシドにつきＫＯｔＢｕ、リチウムジイソプ ロピルアミドにつきＬＤＡ、メタノールにつきＭｅＯＨ、ナトリウムエトキシド につきＮａＯＥｔ、イソプロピルアルコールにつきｉＰｒＯＨ）、およびテトラ ヒドロフランにつきＴＨＦ。 実施例１ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］−ベ ンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：４９９−５０４（１９９３）に記載 された手法に従って調製されたＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−［３−［（２ −メトキシカルボニル）ベンゾチエニル］−尿素（０．６２５ｇ、２．００ミリ モル）、出典明示して本明細書の一部とみなす米国特許第４，６１８，６８３号 に記載された手法によって調製したシス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール（０．５０３ｇ 、２．１ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２． ０ミ リモル）を１ｍＬのＤＭＳＯ中で合し、１００℃で３時間加熱した。反応物を冷 却し、数ｍＬのＥｔＯＨを添加した。結晶性生成物を収集し、そのＨＣｌ塩に変 換し、ＭｅＯＨから再結晶して標記化合物３１２ｍｇを白色固体として得た。融 点＞２５５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３０ＯＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４５（ｍ， １Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．８０（ｍ，６Ｈ），３．１０− ３．４５（ｍ，４Ｈ），３．７４（Ｓ，３Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），６．７ ３（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｔ ，３Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１２．５０（ｓ，１ Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４８（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｃｌ Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，５．４１；Ｎ ，８．６８ 実測値：Ｃ，６０．３６；Ｈ，５．４３；Ｎ，８．３９ 実施例２ ３−［２−（トランス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］ −ベンゾチエノ［３，２− ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−［３−［（２−メトキシカルボニル）ベン ゾチエニル］−尿素（０．４８ｇ、１．４８ミリモル）、および出典明示して本 明細書の一部とみなす米国特許第５，０４９，５６４号に記載された手法によっ て調製したトランス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］− ヘキサヒドロ−ベンズ［ｅ］イソインドール（０．３０ｇ、１．４８ミリモル） を実施例１に記載した手法によって反応させて標記化合物０．２４８ｇを白色固 体として得た。融点＞２５０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６５−３．７ ０（ｍ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），８ ．１５（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， １２．６８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４８（Ｍ＋Ｈ）⁺。元 素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓとして 計算値：Ｃ，６２．０４；Ｈ，５．４１； Ｎ，８．６８ 実 測値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，５．６６；Ｎ，８．６３ 実施例３ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ベンゾフロ ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−［３−［（２−エトキシカルボニル）ベン ゾフラニル］−尿素（３９０ｍｇ、１．６５ミリモル）およびシス−６−メトキ シ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソ インドール（４９７ｍｇ、１．６０ミリモル）を実施例１に記載した手法によっ て反応させて標記化合物０．２９１ｇを白色固体として得た。融点２５２℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ ｍ，１Ｈ），２．５０−３．１５（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．７５（ｍ，３Ｈ ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），６ ．８０（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．４５ （ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ ＮＨ₃）ｍ／ｅ４３２ （Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ， ６２．９５；Ｈ，５．７０；Ｎ，８．８１ 実測値：Ｃ，６２．８４；Ｈ，５． ４４；Ｎ，８．８２ 実施例４ ３−［３−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）プロピル］−［１］− ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ ３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ’−［３−［（２−メトキシカルボニル）ベ ンゾチエニル］−尿素（０．６１３ｇ、１．８０ミリモル）およびシス−６−メ トキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］ イソインドール（０．３６９ｇ、１．８２ミリモル）を実施例１に記載した手法 によって反応させて標記化合物０．１００ｇを白色固体として得た。融点１８５ −６℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６５（ｍ，１Ｈ），１ ．９２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７０ −３．４０（ｍ，６Ｈ），３．５５−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８０（Ｓ，３ Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ）， ７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．６ ３（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₆Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓとして 計 算値：Ｃ，６２．７０；Ｈ，５．６６；Ｎ，８．４３ 実測値：Ｃ，６２．３９ ；Ｈ，５．３６；Ｎ，８．４６ 実施例５ ３−［２−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］−ベ ンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−［３−［（２−メトキシカルボニル）ベン ゾチエニル］−尿素（０．４１ｇ、１．２５ミリモル）および出典明示して本明 細書の一部とみなす米国特許第５，０４９，５６４号に記載されているごとくに 調製したシス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［ １Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール（０．３３ｇ、１．３７ミリモル）を実施 例１に記載した手法によって反応させて標記化合物０．１７０ｇを白色固体とし て得た。融点 ２１４−１６℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．７３（ｍ，１ Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），３．００−４．４０（ｍ ，４Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７ ．５５（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．１９ （ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４８（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₅ Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６０．９０；Ｈ，５．５ １；Ｎ，８．５２ 実測値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，５．２７；Ｎ，８．５２ 実施例６ ３−［３−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）プロピル］−［１］− ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ’−［３−［（２−メトキシカルボニル）ベ ンゾチエニル］−尿素（０．４３ｇ、１．２５ミリモル）およびシス−９−メト キシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール（０．３３ｇ 、１．３７ミリモル）を実施例１に記載した手法によって反応させて標記化合物 ０．１２２ｇを白色固体として得た。融点２０３−５゜Ｃ。１Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２． １８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），２．９５−４．１５（ｍ，６Ｈ）， ３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８ １（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｔ ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏ として 計算値：Ｃ，６２．１４；Ｈ，５．７１；Ｎ，８．３６ 実測値：Ｃ， ６１．９５；Ｈ，６．０１；Ｎ，８．３０ 実施例７ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］−５ ，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（ １Ｈ，３ Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｇｅｗａｌｄら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９９，９４（１９６６）の方法によっ て調製した２−アミノ−３−カルボエトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベ ンゾチオフェン（２．２５ｇ，１０ミリモル）を還流トルエン中のイソシアン酸 ２−クロロエチル（０．９５ｍｌ、１１ミリモル）で３時間処理し、溶媒を蒸発 させて尿素生成物３．５ｇを得た。得られた尿素（０．６４ｇ、１．９１ミリモ ル）およびシス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ− ［１Ｈ］−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．３０ｇ、１．４７ミリモル）を実 施例１に記載した手法によって処理した。得られた粗生成物を還流するＮａＯＥ ｔほぼ１当量でＥｔＯＨ中で１時間処理した。５：９５ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃで 溶出するクロマトグラフィーによる精製の後に、生成物（０．１６ｇ）をそのＨ Ｃｌ塩に変換した。融点２０５−２０７℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ₃）δ１．４７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８８（ｍ，５Ｈ） ，２．４０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．６ ７−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９８ −３．０９（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３３（ｍ，１Ｈ） ，３．５３（ｑ， １Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｑ，２Ｈ），４．１７−４．２３（ ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７ ６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４５２ （Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃ＳＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値： Ｃ，６０．４９；Ｈ，６．２９；Ｎ，８．４５ 実測値：Ｃ，６０．２０；Ｈ， ５．６５；Ｎ，８．０５ 実施例８ ３−［２−（（３ａＳ，９ｂＳ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例８Ａ ５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル ５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸（１００ｇ、４ ９０ミリモル）をメタノール８００ｍＬおよ び９６％Ｈ₂ＳＯ₄の２０ｍＬに溶解させ、１８時間加熱還流した。次いで、反応 物を冷却し、減圧下で蒸発させて１００ｍＬ容量が得られ、氷上でクエンチした 。水性混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を水、５ ％水性ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて標記 化合物１０１ｇ（９４％）を無色油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ２．３６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，３Ｈ），３．８３（ｓ， ６Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ） ，７．４０（ｔ，１Ｈ） 実施例８Ｂ ５−メトキシ−２−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１− カルボン酸メチルエステル ＤＭＦ中の０．５Ｍ ＬｉＣＮ（５５０ミリモル）１１００ｍＬおよび酢酸（ ２７．７ｍＬ、４８３ミリモル）の溶液を調整した。実施例８Ａから得られた生 成物（１０１ｇ、０．４６０ミリモル）をＤＭＦ１００ｍＬに溶解させ、前記溶 液に１５分間にわたって添加した。反応物を２５℃で３．５時間撹拌し、次いで 氷／Ｈ₂Ｏ（５０００ｍＬ）に注いだ。水性混合物をジ エチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＨ₂Ｏおよびブライ ンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、蒸発乾固させて所望の生成物のシスおよびト ランス異性体の混合物として淡黄色油１０３．４ｇ（９２％）を得た。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．００−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．５ ０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ， ３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ） ，６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ） 実施例８Ｃ ５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，２−ジカルボ ン酸 実施例８Ｂからの該ニトリルエステル（１０３ｇ、４２２ミリモル）をエタノ ール７００ｍＬおよび４５％水性ＫＯＨ７００ｍＬに溶解させ、反応物を１０時 間加熱還流した。冷却した溶液を氷１．５ｋｇで希釈し、濃塩酸でｐＨ１に酸性 化した。得られた生成物を濾過によって収集し、Ｈ₂Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗 浄し、真空下で乾燥して標記化合物６５．３ｇ(６２％)を白色固体として得た。 融点２００−２０１℃。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ） ，２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３． ８０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９２（ ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ） 実施例８Ｄ ５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，２−ジカルボ ン酸無水物 実施例８Ｃから得られた化合物（６５．３ｇ、２６０ミリモル）を無水酢酸（ ４００ｍＬ）に溶解させ、４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、得られた固体 を１：１ヘキサン：ジエチルエーテルで粉砕し、次いで、収集し、乾燥して標記 化合物４８．９ｇ（８１％）を白色固体として得た。融点１３８−１４０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１ Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ）， ７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ）実施例８Ｅ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール −１，３−ジオンおよび （３ａＳ，９ｂＳ）−６−メトキシ−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール −１，３−ジオン 実施例８Ｄから得られた化合物（４８．８ｇ、２１０ミリモル）をキシレン（ ２００ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（２８．１ｇ、０ ．２３０ミリモル）と合し、理論量の水が除去されるまで水を除去しつつ（ディ ーン・シュタルク・トラップ）反応物を加熱還流した。次いで、反応物を冷却し 、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を５％水性ＨＣｌ、５％ 水性ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発乾固させ た。得られた油状固体をジエチルエーテルで粉砕し、得られた結晶性標記化合物 を（３ａＲ，９ｂＲ）生成物として収集した（２８．１４ｇ、８１％）。融点１ ４８−１５０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．７５（ｄ，３ Ｈ），１．８０（ｍ，１ Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ）， ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｑ，１Ｈ），６．７ ９（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．４５（ｍ，７Ｈ）。冷却して母液から第２収量 を収集し（１６．８ｇ、４８％）、（３ａＳ，９ｂＳ）生成物であることが示さ れた。融点１０１−１０３℃ ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１． ７８（ｄ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，１ Ｈ），５．４８（ｑ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．４２（ｍ ，７Ｈ） 実施例８Ｆ （３ａＳ，９ｂＳ）−６−メトキシ−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 塩酸塩 実施例８Ｅから得られた（３ａＳ，９ｂＳ）化合物（８．０ｇ、２３．８ミリ モル）をＴＨＦに溶解させ、ＴＨＦ中のＢＨ₃の１．０Ｍ溶液に５分間にわたっ て添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで、２５℃まで冷却した。メ タノ ールを注意深く添加し、Ｈ₂の発生が止んだ後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得 られた油をＨＣｌ（ｇ）を飽和させた２：１メタノール：イソプロピルアルコー ルに溶解し、得られた溶液を３時間加熱還流した。真空中で溶媒を除去し、得ら れた固体を１：１エタノール：ジエチルエーテルで粉砕し、標記化合物（７．２ ｇ、８８％）を濾過によって白色固体として収集した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（ｄ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．７２ （ｍ，１Ｈ），２．０２（ｔ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，１Ｈ），２．５０−２ ．７２（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｑ，１Ｈ），３．３０ −３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６． ６５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ） 実施例８Ｇ （３ａＳ，９ｂＳ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］ −ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩 実施例８Ｆから得られた化合物（５．７ｇ、１６．６ミリモル）をメタノール に溶解させ、炭素上の１０％パラジウムを添 加した。反応物を室温にて４気圧の水素で２４時間水素化した。濾過によって触 媒を除去し、溶媒を蒸発させて標記化合物（３．１０ｇ、７８％）を得た。融点 ２２２−２２５℃ ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６０（ｍ， １Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ） ，２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ）， ３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３ ．８０（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．１６ （ｔ，１Ｈ）［α］_D ²⁵＝２２．２（ｃ＝１．２６５，ＭｅＯＨ遊離塩基） 実施例８Ｈ ３−［２−（３ａＳ，９ｂＳ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エ チル］−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ ）−ジオン塩酸塩 Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−［３−［（２−メトキシカルボニル）ベン ゾチエニル］−尿素（１．５０ｇ、４．５７ ミリモル）および実施例８Ｇで得られた遊離塩基（０．４５０ｇ、１．８５ミリ モル）を実施例１に記載した手法によって処理して標記化合物を白色固体として 得た。融点＞２５０℃¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６０−１ ．７７（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６７（ ｍ，１Ｈ），２．７４−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．５０（ｍ，２Ｈ ），３．５８−３．７３（ｍｄ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９３−４ ．１９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），６．８１（ｔ，２Ｈ），７．１８ （ｔ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｄ， １Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，６２．０４；Ｈ， ５．４１；Ｎ，８．６８ 実測値：Ｃ，６１．９６；Ｈ，５．２８；Ｎ，８．４ ６実施例９ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９Ａ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 塩酸塩 実施例８Ｅから得られた（３ａＲ，９ｂＲ）化合物（２８．０ｇ、８３．５ミ リモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ中のＢＨ₃の１．０Ｍ溶液 に５分間にわたって添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで、２５℃ まで冷却した。メタノール（１００ｍＬ）を注意深く添加し、Ｈ₂の発生が止ん だ後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油をＨＣｌ（ｇ）を飽和させた２： １メタノール：イソプロピルアルコールに溶解し、得られた溶液を３時間加熱還 流した。真空中で溶媒を除去し、得られた固体を１：１エタノール：ジエチルエ ーテルで 粉砕し、標記化合物（２５．８ｇ、９０％）を濾過によって白色固体として収集 した。融点２２９−２３１℃。¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（３００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ₃）δ１．３８（ｄ，３Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ ），２．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．７２（ｍ ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．２１（ｑ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２ Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ）， ７．１１（ｔ，１Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，５Ｈ） 実施例９Ｂ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］ −ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩 実施例９Ａから得られた化合物(２５．７ｇ、７４．７ミリモル)をメタノール (７００ｍＬ)に溶解させ、炭素上の１０％パラジウム（５．９ｇ）を添加した。 反応物を室温にて４気圧の水素で２４時間水素化した。濾過によって触媒を除去 し、溶媒を蒸発させて標記化合物１５．９ｇ（８９％）を得た。融点２２３−２ ２５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ） δ１．６０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２． ６７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．１３ （ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ， １Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ） ［α］_D ²⁰＝−２２．０°（ｃ＝１．３９，Ｍ ｅＯＨ 遊離塩基） 実施例９Ｃ （３ａＲ，９ｂＲ）−２−シアノメチル−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 実施例９Ｂから得られた化合物（２．３９ｇ、１０．０ミリモル）をＨ₂Ｏに 溶解させ、水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に塩基性化し、３×ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し た。有機抽出物を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、蒸発させて遊離塩基１．９６ｇ（９．６ ４ミリモル）を得た。ＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミ ン（５ｍＬ）に溶解させた遊離塩基にクロロアセトニトリル０．６７ｍＬ（１０ ．６ミリモル）を添加した。反応物を７０°で１時間加熱し、５％ＮａＨＣＯ₃ でクエンチし、 酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を水（２×）、ブライン（１×）で 洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて標記化合物２．２０ｇを灰色がかっ た白色固体として得た９０．５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，３Ｈ），２． ７７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｑ，１Ｈ），３．６４（ ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１ Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ） 実施例９Ｄ （３ａＲ，９ｂＲ）−２−アミノメチル−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール ＬｉＡｌＨ₄（０．８２ｇ、２１．５ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁 させ、０℃まで冷却した。実施例９Ｃから得られた化合物（０．８０ｇ、３．３ ０ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、前記ＬｉＡｌＨ₄懸濁液に滴下し た。次いで、反応物を室温で１．５時間撹拌し、Ｈ₂Ｏ（０．８ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（２．４ｍＬ）の 添加によってクエンチし、セライトを通して濾過し、ＴＨＦの加熱した数回分で 洗浄し、溶媒を蒸発させて標記化合物（０．７５ｇ、９３％）を無色油として得 た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５０（ｍ，３Ｈ），１．７ ２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１ Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６，６７（ｄ，１Ｈ）， ６．７５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ）実施例９Ｅ ３−［２−（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エ チル］−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン塩酸塩 ３−アミノ−２−カルボメトキシ−ベンゾチオフェン（２．２１ｇ、１０ミリ モル）およびトリホスゲン（０．９８８ｇ、３．３３ミリモル）を４０ｍＬトル エン中で合し、３時間加熱還流し、次いで、溶媒を蒸発させてイソシアネート２ ．４５ｇを白色固体として得た。実施例９Ｄから得られた化合物 （０．２４ｇ、１．０ミリモル）および該イソシアネート０．２６０ｇ（１．１ ミリモル）を１０ｍＬトルエン中で合し、３時間加熱還流した。次いで、生成物 を５％ＮａＨＣＯ₃および熱酢酸エチル間に分配し、有機相を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃ ）、蒸発させた。得られた生成物をそのＨＣｌ塩に変換し、エタノール−エーテ ルから再結晶して標記化合物０．２８ｇを白色固体として得た。融点＞２５０℃ （分解）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６２−１．７１（ｍ ，１Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ） ，２．７６−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６ ０（ｔ，２Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３ ．８４−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄｔ，２Ｈ），６，８０（ｔ，２Ｈ ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７ ．９８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４ ８（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算値： Ｃ，５９．８１；Ｈ，５．６２；Ｎ，８．３７ 実測値：Ｃ，６０．１２；Ｈ， ５．５８；Ｎ，８．２０実施例１０ ３−［２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］ −ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸 塩 Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−［３−［（２−メトキシカルボニル）ベン ゾチエニル］−尿素（０．４０ｇ、１．２２ミリモル）およびトランス−６−メ トキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］ イソインドール（０．２４ｇ、１．２ミリモル）を実施例１に記載した手法によ って反応させて標記化合物を白色固体として得た（０．０６４ｇ、１１％）。Ｍ ｅＯＨ−ＤＭＦ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶させた試料にて融点＞２５０℃。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０． ２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１３（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝７．９Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６６（ｍ，１Ｈ ），４．３２（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ）， ３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６ ７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４８（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₆ ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６１．４６；Ｈ，５．４６ ；Ｎ，８．６０ 実測値：Ｃ，６１．２４；Ｈ，５．５８；Ｎ，８．４８ 実施例１１ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−１−メチル −［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ オン塩酸塩 ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた実施例１から得られた遊離塩基（０．１５０ ｇ、０．３３ミリモル）としての化合物に６０％ＮａＨ（０．０２０ｇ、０．５ ０ミリモル）を添加した。Ｈ₂の発生が止んだ後、ヨウ化メチル（０．０２１ｍ Ｌ、０．３３ミリモル）を添加した。２５℃における１８時間後、生成物を単離 し、１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した 。生成物のそのＨＣｌ塩への変 換により標記化合物（０．０２９ｇ、１７％）を白色固体として得た。融点２３ ０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７． １８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２ Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ）， ３．３５（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９ ２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４６２ （Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₆Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６０ ．５１；Ｈ，５．８５；Ｎ，８．１４ 実測値：Ｃ，６０．３６；Ｈ，５．５６ ；Ｎ，７．９７ 実施例１２ ３−［４−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−、ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）ブチル］−［１］− ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１２Ａ シス−６−メトキシ−（２−（４−アミノブチル）−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 実施例１４Ｂから得られた化合物（１．８９ｇ、５．０ミリモル）を実施例１ ５Ａに記載した手法によって処理して標記化合物（１．２０ｇ、８５％）を無色 油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４０−１．８５ （ｍ，６Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６８（ｍ，５Ｈ），２． ７１（ｔ，２Ｈ），３．２３−３．５（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３ ．８２（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ）、７．１１ （ｔ，１Ｈ） 実施例１２Ｂ ３−［４−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）ブチル］−［１］−ベ ンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１２Ａから得られた化合物（０．２４ｇ、０．８７ミリモル）を実施例 ９Ｅに記載した手法によって処理して標記化 合物（０．２８ｇｇ、６７％）を白色固体として得た。融点１７３−１７５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３６−１．５２（ｍ，３ Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｔ，１Ｈ），２．１１（ｄ ｄ，１Ｈ），２．３４−２．６２（ｍ，５Ｈ），３．０６（ｔ，１Ｈ），３．１ ５（ｔ，１Ｈ），３．２６（ｑ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔ ，２Ｈ），６．７１（ｔ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ ），７．６３（ｄｔ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４７６（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，６．０８；Ｎ，７．９３ 実測値：Ｃ，６１．０３；Ｈ，５．７６；Ｎ，７．６９ 実施例１３ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］−ベ ンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｃｈｅｍｉｓｉｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１０１，１９３ ３（１９６８）に記載された手法を用いて調製された２−アミノ−３−カルボエ トキシベンゾチオフェンを実施例１に記載された手法によってイソシアン酸２− クロロエチルで処理した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の得られた尿素（０．２８ｇ、 １．１ミリモル）およびシス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−［ １Ｈ］−ヘキサヒドロ−ベンズ［ｅ］イソインドール（０．２２ｇ、０．８ミリ モル）および０．４ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを１００℃で１．５時間 加熱した。反応物を水中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出 物を乾燥し、真空中で濃縮して尿素エステル中間体が得られ、これを還流下にエ タノール（２ｍＬ）中の１．０Ｍ ＫＯｔＢｕの０．２５ｍＬで０．５時間処理 した。９５：５酢酸エチル−エタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーに よって精製し、そのＨＣｌ塩に変換した後、標記化合物（０．１５ｇ、４０％） を白色固体として得た。融点１９４−１９６℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ ，１Ｈ），２．２５−２．８８（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．５４（ｍ，６Ｈ） ，３．７０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），６．７４（ｄ， １Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ） ，７．４３（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８． ２６（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４８（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５９．８１；Ｈ，５． ６２；Ｎ，８．３７ 実測値：Ｃ，５９．４０；Ｈ，５．５９；Ｎ，８．２２ 実施例１４ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピリ ミド［５，４−ｂ］インドール−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１４Ａ シス−５−メトキシ−ビス−（１，２−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレン 出典明示して本明細書の一部とみなす米国特許第５,０４９，５６４号に記載 された手法によって調製した５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ タレン−シス−１，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（３７．０ｇ、１２９ミ リモル）を ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ₄（９ ．２０ｇ、２４１ミリモル）の懸濁液に１５分間にわたって添加した。反応物を ２５℃で１８時間撹拌し、次いで、９．２ｍＬのＨ₂Ｏ、９．２ｍＬの１５％水 性ＫＯＨ溶液、および２９ｍＬのＨ₂Ｏの順次の添加によってクエンチした。反 応物を濾過し、減圧下で溶媒を除去して標記化合物（２２．１５ｇ、８２％）を 白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．７０（ｍ ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８５（ｍ ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３ ．８５（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．７３ （ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ） 実施例１４Ｂ シス−５−メトキシ−ビス−（１，２−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレン−１，２−ビスメシレート 実施例１４Ａから得られた化合物（２２．２ｇ、１００ミリモル）、トリエチ ルアミン（８４ｍＬ、６００ミリモル）およ び塩化メチレン（５００ｍＬ）を合し、０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニ ル（２３．３ｍＬ、３００ミリモル）を１５分間にわたって添加し、反応物をさ らに１．５時間撹拌した。反応物を５％水性ＮａＨＣＯ₃中でクエンチし、有機 相をさらに１回分の５％水性ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、次いで、乾 燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発乾固させ、冷ジエチルエーテルで粉砕し、次いで、濾 過によって収集して標記化合物（３３．５ｇ、９４％）を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．６５−１．９５（ｍ，２Ｈ）， ２．３３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．０ ９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ ，３Ｈ），４．４０（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ ），７．１８（ｔ，１Ｈ） 実施例１４Ｃ シス−６−メトキシ−（２−（２−アミノエチル）−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 実施例１４Ｂから得られた化合物をエチレンジアミンに溶解 させ、反応物を６５℃で３時間加熱した。反応物を５％水性ＮａＯＨ中でクエン チし、ＣＨ₂Ｃｌ₂中で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し （Ｋ₂ＣＯ₃）、蒸発させて標記化合物を無色油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５０（ｍ，３Ｈ），１，７２（ｍ，１Ｈ），２． １９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ ｔ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１Ｈ），３．４０（ｍ， １Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ） ，７．１１（ｔ，１Ｈ） 実施例１４Ｄ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピリ ミド［５，４−ｂ］インドール−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｕｎａｎｇｓｔ,Ｊ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ.，２０，４９５（ １９８３）の方法によって調製した２−カルボエトキシ−３−アミノインドール を実施例９Ｅに記載した手法によって０．３３当量のトリホスゲンで処理した。 得られたイ ソシアネート（０．１８５ｇ、０．８５ミリモル）および実施例１４Ｃで得られ た化合物（０．１９ｇ、０．７７ミリモル）をトルエン中で合し、５時間加熱還 流した。得られた生成物を濾過によって収集し、１５ｍＬのＥｔＯＨおよび５ｍ ＬのＴＨＦに溶解させた。この溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍ ＫＯｔＢｕの０．５ ８ｍＬを添加し、混合物を４５分間加熱還流した。冷却後、生成物を濾過によっ て収集し、そのＨＣｌ塩に変換して標記化合物（０．１２ｇ、６１％）を得た。 融点＞２５０℃（分解）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１． ５２−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２ ．５２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０８（ ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．８６（ｍ，１Ｈ ），３．７７（側にピークを持つｓ，３Ｈ），４．０２−４．３４（ｍ，４Ｈ） ，６．７２−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３ ６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），９．９１および１０．２７ （ｂｓおよびｂｓ，１Ｈ）。１１．８６および１２．１０（ｄおよびｄ，２Ｈ） 。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）⁺。元 素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６３．２２ ；Ｈ，５．７３；Ｎ，１１．８０ 実測値：Ｃ，６３．４５；Ｈ，５．６５；Ｎ ，１１．８０ 実施例１５ ３−［４−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）ブチル］−［１］−ベ ンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１５Ａ シス−９−メトキシ−（２−（４−アミノブチル）−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 出典明示して本明細書の一部とみなす米国特許第５,０４９，５６４号に記載 された手法によって調製されたシス−８−メトキシ−ビス（１，２−ヒドロキシ メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，２−ビスメシレート （３．７８ｇ、１０ミリモル）を１，４−ジアミノブタン（３０ｍＬ）に溶解さ せ、反応物を６５℃で３時間加熱した。反応物を５％水性ＮａＯＨ中でクエンチ し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合した有 機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、蒸発させて標記化合物（２ ．４４ｇ、８９％）を無色油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ ｌ₃）δ１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ），１．９３（ ｔ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，１Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．５０−２． ６７（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ）３．４３（ ｔ，１Ｈ），３．６０（ｑ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１ Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ） 実施例１５Ｂ ３−［４−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−へキサヒド ロ−［１Ｈ］−べンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）ブチル］−［１］−ベ ンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１５Ａから得られた化合物（０．２４ｇ、０．８７ミリモル）を実施例 ９Ｅに記載した手法によって処理して標記化合物（０．２８ｇ、６８％）を得る 。融点１８６−１８９℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１． ７０（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，１ Ｈ），３．１０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８ ．４０（ｄ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｓ，１Ｈ） 。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４７６（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₇Ｈ₃₀ＣｌＮ₃ Ｏ₃Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６２．２４；Ｈ，６．００；Ｎ，８． ０６ 実測値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，６．２４；Ｎ，７．８３ 実施例１６ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４ ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル ）エチル］−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ， ３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１６Ａ （３ａＲ，９ｂＲ）−９−メトキシ−（（Ｓ）−α−メチルベンジル］−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 出典明示して本明細書の一部とみなす米国特許第５,０４９，５６４号に記載 された手法によって調製されたシス−８−メトキシ−ビス（１，２−ヒドロキシ メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，２−ビスメシレート （１２．０８ｇ、３１．９ミリモル）を（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルア ミン（６０ｍＬ）に溶解させ、反応物を７０℃で２０時間加熱した。過剰のアミ ンを真空中で除去し、生成物をジエチルエーテルおよび５％水性ＮａＯＨ溶液の 間に分配した。有機相を濃縮し、ヘキサン中の２０％ジエチルエーテルで溶出す るシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標記化合物（３．４ｇ、 ６９％）を第１溶出生成物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ１．３７（ｄ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２ ．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８ ７（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８０ （ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ， １Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ）実施例１６Ｂ （３ａＲ，９ｂＲ）−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］ −ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩 実施例１６Ａから得られたそのＨＣｌ塩としての化合物（２．２ｇ、６．４ミ リモル）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４４ｇ ）を添加した。反応混合物を４気圧で２４時間水素化し、濾過し、溶媒を蒸発さ せた。生成物をエタノール：ジエチルエーテルから再結晶させて標記化合物（１ ．４ｇ、９１％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃Ｏ Ｄ）δ１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ）， ２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３． ８２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８０ （ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ） 実施例１６Ｃ （３ａＲ，９ｂＲ）−２−シアノメチル−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 実施例１６Ｂから得られた化合物（１．４０ｇ、５．８ミリモル）を実施例９ Ｃに記載した手法によって処理して標記化合物（１．３３ｇ、９５％）を無色油 として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．７５（ｑ，４Ｈ） ，２．４３（ｔ，１Ｈ），２．５０−２．８０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，１ Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｑ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）， ３．８１（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．１ ０（ｔ，１Ｈ） 実施例１６Ｄ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４ ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル ）エチル］−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ， ３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１６Ｃから得られた化合物を実施例９Ｄに記載された手法によって還元 してアミノエチル化合物を得た。この化合物（０．２５ｇ、１．０２ミリモル） および実施例９Ｅに記載した手法によって調製した２−カルボメトキシ−ベンゾ チオフェン−３−シソシアネート（０．３０ｇ、１．２ミリモル）を実 施例９Ｅに記載した手法によって処理して標記化合物（０．３７ｇ、７５％）を 白色固体として得た。融点２１３℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ− ｄ₆）δ１２．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．００（ｍ，１Ｈ），８．４３ （ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，¹ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７６（ｍ， １Ｈ），４．２８（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ） ，３．５４（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２． ５１（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４ ８（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ_3S・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値： Ｃ，５８．７５；Ｈ，５．７１；Ｎ，８．２２ 実測値：Ｃ，５８．６０；Ｈ， ５．７０；Ｎ，８．０６ 実施例１７ ３−［２−トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピ リド［５，４−ｂ］インドール−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１７Ａ トランス−２−シアノメチル−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ− ［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 出典明示して本明細書の一部とみなす米国特許第４,６１８，６８３号に記載 された手法によって調製したトランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール（１．５０ｇ、７． ４ミリモル）を実施例９Ｃに記載した手法によって処理して標記化合物（１．０ ｇ、５６％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１．６２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２． ８７−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ） ，３．７２（ｑ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６． ７２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ） 実施例１７Ｂ トランス−２−アミノエチル−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ− ［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール二塩酸塩 ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた実施例１７Ａから得られた化合物（１．０ｇ 、４．１ミリモル）に１．０Ｍ ＢＨ₃・ＴＨＦを添加した。反応物を１６時間 加熱還流し、室温まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真 空中で蒸発させ、得られた残渣をＨＣｌ（ｇ）で飽和させた２：１メタノール− イソプロパノールに溶解させた。この混合物を２時間加熱還流し、蒸発させ、酢 酸エチルで粉砕し、濾過して標記化合物を白色固体として得た（１．１９ｇ、９ １％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．７（ｍ，１Ｈ），２． ２６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．２５（ｍ，４Ｈ）， ３．４５（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０ （ｎ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ， １Ｈ） 実施例１７Ｃ ３−［２−トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピ リミド［５，４−ｂ］インドール−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｕｎａｎｇｓｔ,Ｊ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ.，２０ ：４９５（１９８３）の方法によって調製した２−カルボエトキシ−３−ア ミノインドールを実施例９Ｅに記載した手法によって０．３３当量のトリホスゲ ンで処理した。得られたイソシアネート（０．３１ｇ、１．３ミリモル）および 実施例１７Ｂから得られた生成物（０．２５ｇ、１．０ミリモル）をトルエン中 で合し、５時間加熱還流した。得られた生成物を濾過によって収集し、１５ｍＬ のＥｔＯＨおよび５ｍＬのＴＨＦに溶解させた。該溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍ ＫＯｔＢｕの０．５８ｍＬを添加し、４５分間加熱還流した。冷却後、生成物を 濾過によって収集し、そのＨＣｌ塩に変換して標記化合物（０．１２５ｇ、４７ ％）を得た。融点＞２７０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １２．１０（ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｂｒ．ｓ．１ Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１ ５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ ，３Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２ ．１５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₇ＣｌＮ₄Ｏ₃ ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６３．０８；Ｈ，５．９２；Ｎ，１１．０ ６ 実測値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，５．７９；Ｎ，１１．６０ 実施例１８ ３−［２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ベンゾ フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｕｎａｎｇｓｔ,Ｊ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ.，２０：４９５（ １９８３）の方法によって調製した２−カルボエトキシ−３−アミノベンゾフラ ンを実施例９Ｅに記載した手法によって０．３３当量のトリホスゲンで処理した 。得られたイソシアネート（０．３１９ｇ、１．００ミリモル）および実施例１ ９Ｂから得られた化合物（０．２５ｇ、１．００ミリモル）を実施例９Ｅに記載 した手法によって処理して標記化合物（０．１７５ｇ、５９％）を得た。融点２ ６５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．５２（ｂｒ．ｓ ．，１Ｈ），１０．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７（ｄ．１ Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（ｄ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ， １Ｈ，７．９Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（ｍ， １Ｈ），４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ） ，３．５７（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２． １６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣ Ｉ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₄・０．７５ Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，５．７５；Ｎ，８．７２ 実測値 ：Ｃ，６２．３６；Ｈ，５．４６；Ｎ，８．６０ 実施例１９ ３−［２−（（３ａＳ，９ｂＳ）−シス−９−メトキシ−２．３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ オン塩酸塩 実施例１９Ａ （３ａＳ，９ｂＳ）−９−メトキシ−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 実施例１６Ａに記載したカラムクロマトグラフィーをさらに溶出させて標記化 合物（２．７ｇ、５５％）を第２溶出生成物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（ｄ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０ ２（ｔ．１Ｈ），２．２６（ｄｄ，１Ｈ），２．５０−２．７５（ｍ，３Ｈ）， ３．０７−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｑ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７ ．１８−７．３５（ｍ，５Ｈ） 実施例１９Ｂ （３ａＳ，９ｂＳ）−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］ −ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩 実施例１９Ａから得られた化合物を実施例１８Ｂに記載した手法によって処理 して標記化合物を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ， １Ｈ），２．５３（ｍ．１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ）， ６．６７（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ） 実施例１９Ｃ （３ａＳ，９ｂＳ）−２−シアノメチル−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 実施例１９Ｂから得られた化合物（０．６５ｇ、２．７ミリモル）を実施例９ Ｃに記載した手法によって処理して標記化合物（０．３６ｇ、５５％）を無色油 として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．７５（ｑ，４Ｈ） ，２．４３（ｔ，１Ｈ），２．５０−２．８０（ｍ．４Ｈ），３．１１（ｍ，１ Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｑ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）， ３．８１（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．１ ０（ｔ，１Ｈ）実施例１９Ｄ （３ａＳ，９ｂＳ）−２−アミノエチル−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 実施例１９Ｃからの得られた化合物（０．３６ｇ、１．５ミリモル）を実施例 ９Ｄに記載した手法によにって処理して標記化合物（０．２５ｇ、７０％）を無 色油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｔ．１Ｈ），２．２８（ｄｄ， １Ｈ），２．４８−２．７５（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），３．０８（ ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ），３．５７（ｑ，１Ｈ），３．８０（ｓ， ３Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ） 実施例１９Ｅ ３−［２−（（３ａＳ，９ｂＳ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ オン塩酸塩 実施例１９Ｄから得られた化合物（０．２３ｇ、１．０ミリ モル）を実施例９Ｅに記載した手法によって処理して標記化合物の０．２７ｇ（ ７０％）を白色固体として得た。融点２１３−１５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．９２（ｍ，４ Ｈ），３．００−３．８５（ｍ．４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９０−４ ．４５（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１７ （ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），８．１４（ｄ， １Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｓ ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４８（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₆ ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・２Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５７．７４；Ｈ，５．８１；Ｎ， ８．０８ 実測値：Ｃ，５７．９５；Ｈ，５．５０；Ｎ，７．９８ 実施例２０ ３−［２−（シス−６−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］− ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）に懸濁し−７０℃まで冷却した実施 例１から得られた化合物（０．１１２ｇ、０．２５ミリモル）にＢＢｒ₃（０． １０ｍＬ、１．０ミリモル）を添加した。反応物を３時間で２５℃まで加温し、 −７０℃まで冷却し、２ｍＬのＭｅＯＨの添加によってクエンチした。溶媒を蒸 発させた後、生成物をＭｅＯＨ−ジエチルエーテルから再結晶させて標記化合物 （０．１０５ｇ、８５％）を白色固体として得た。融点＞２５５℃。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２． ３０−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ．２Ｈ），２．９０−３ ．７５（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．００−４．３９（ｍ，３Ｈ） ，６．６０（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７． ６２（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），９．４０（ ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｄ ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₄Ｈ₂₄ＢｒＮ₃Ｏ₃Ｓ−０． ２５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５５．５４；Ｈ，４．７５；Ｎ，８．０９ 実 測値：Ｃ，５５．２５；Ｈ，４．８４；Ｎ， 実施例２１ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ベンゾ［ｇ ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−アミノ−３−カルボエトキシナフタレンを０．３３当量のトリホスゲンで 処理した。得られたイソシアネート（０．４１ｇ、１．５ミリモル）および実施 例１４Ｃから得られた化合物（０．３０ｇ、１．２ミリモル）を実施例９Ｅに記 載した手法によって処理して標記化合物（０．１１ｇ、５３％）を白色固体とし て得た。融点２５８−２５９℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｔ．１Ｈ），７． ６１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），６．８５（ ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４−３．７８（ｍ，５ Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ， １Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４２（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。 元素分析Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６４．２ ２；Ｈ，６．１９；Ｎ，８．３２ 実測値：Ｃ，６３．８８；Ｈ，６．０７；Ｎ ，８．１４ 実施例２２ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−６，７，８ ，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ２−アミノ−３−カルホエトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオ フェンを０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０ ．２８ｇ、１．２ミリモル）および実施例１４Ｃから得られた化合物（０．２５ ｇ、１．０ミリモル）を実施例９Ｅ記載した手法によって処理して標記化合物（ ０．０４ｇ、８．５％）を白色固体として得た。融点１８８−１９０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１． ７９−１．９４（ｍ，５Ｈ），２．４８−２．６３（ｍ．３Ｈ），２．６９−２ ．８５（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．８２ （ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），６． ７３（ｔ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｄ ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４５２（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・ Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５９．３４；Ｈ，６．３７；Ｎ，８．３０ 実測値 ：Ｃ，５９．１１；Ｈ，５．９８；Ｎ，７．８７ 実施例２３ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド［３ ’２’：４，５］チェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ オン塩酸塩 ＤｕｎｎおよびＮｏｒｎｅ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２ ４ ，８５（１９８７）の方法によって調製した２−アミノ−３−カルボメトキシ チエノ［２，３−ｂ］ピリジンを０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得ら れたイソシアネート（０．２６ｇ、１．１ミリモル）および実施例１４Ｃから得 られた化合物（０．２５ｇ、１．０ミリモル）を実施例９Ｅ記載した手法によっ て処理して標記化合物（０．１３４ｇ、 ２８％）を白色固体として得た。融点２０９−２１２℃。¹ＨＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２． ３０−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），６．７４ （ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ， １Ｈ），８．８０（ｍ，２Ｈ），１０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．８３（ｓ ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４９（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₄Ｈ₂₅ ＣｌＮ₄Ｏ₃Ｓ・Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５７．３１；Ｈ，５．４１；Ｎ，１ １．１４ 実測値：Ｃ，５７．０８；Ｈ，５．３４；Ｎ，１０．８１ 実施例２４ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−２，４（３Ｈ，５Ｈ）− ジオン塩酸塩 実施例２４Ａ （３ａＲ，９ｂＲ）−２−アミノエチル−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 実施例１６Ｃから得られた化合物（１．３０ｇ、５．３ミリモル）を実施例９ Ｄに記載した手法によって処理して標記化合物（１．２１ｇ、９２％）を無色油 として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３０（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｔ．１Ｈ），２．２８（ｄｄ，１Ｈ ），２．２８（ｄｄ，１Ｈ），２．４８−２．７５（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｔ ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ），３．５７（ｑ，１ Ｈ），３．８０（Ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ）， ７．０８（ｔ，１Ｈ） 実施例２４Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−２，４（３Ｈ，５Ｈ）− ジオン塩酸塩 Ｕｎａｎｇｓｔ,Ｊ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ.，２０：４９５（ １９８３）の方法によって調製した２−カルボエトキシ−３−アミノインドール を実施例９Ｅに記載した手法によって０．３３当量のトリホスゲンで処理した。 得られたイソシアネート（０．２３ｇ、１．０ミリモル）および実施例２４Ａか ら得られた化合物（０．２０ｇ、０．８ミリモル）を実施例９Ｅに記載された手 法によって処理して標記化合物(０．０７ｇ、３６％）を得た。融点２３３℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），１１ ．８３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ．１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１５ （ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７６（ｍ，１Ｈ） ，４．２９（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３． ５４（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，３Ｈ）， １．７４ （ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₅ Ｈ₂₆ＣｌＮ₄Ｏ₃・Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６２．０４；Ｈ，５．８３；Ｎ， １１．５７ 実測値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，５．８３；Ｎ，１１．４１実施例２５ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ベンゾ［ｈ ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｚｈａｎｇら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３６：２２２９（１９９３）の方 法によって調製した１−アミノ−２−カルボメトキシナフタレンを実施例９Ｅに 記載した手法によって０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシ アネート（０．２７ｇ、１．２ミリモル）および実施例１４Ｃから得られた化合 物（０．２５ｇ、１．０ミリモル）を実施例９Ｅに記載された手法によって処理 して標記化合物（０．１７ｇ、３８％）を白色固体として得た。融点＞２５０℃ （分解）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．９（ｍ，１Ｈ） ，８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ．１Ｈ），７．６４−７．８１（ｍ，３ Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），６．７１−６．９（ｍ，２Ｈ），４．２２−４． ４１（ｍ，２Ｈ），４．０−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３ ．３８−３．７２（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．１５（ｍ，１Ｈ）， ２．６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．７２− １．８８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ４４２（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏと して 計算値：Ｃ，６６．５９；Ｈ，６．００；Ｎ，８．６３ 実測値：Ｃ，６ ６．３９；Ｈ，５．８７；Ｎ，８．５７ 実施例２６ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン塩酸塩 Ｕｎａｎｇｓｔ,Ｊ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ.，２０：４９５（ １９８３）の方法によって調製した２−カルボエトキシ−３−アミノインドール を実施例９Ｅに記載した手法によって０．３３当量のトリホスゲンで処理した。 得られたイソシアネート（０．５０ｇ、２．４ミリモル）および実施例９Ｄから 得られた化合物（０．５５ｇ、２．２ミリモル）を実施例９Ｅに記載された手法 によって処理して標記化合物（０．６０ｇ、８２％）を得た。融点２８４−２８ ７℃（分解）。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．５３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１ ．７４−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５４（ｍ．１Ｈ），２．６１− ２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４９ （ｍ，３Ｈ），３．６３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ（小さなサイド ピークを伴う），３Ｈ），４．０１−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２ ３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｔ ，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．３５ −７．４７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），９．８８および１０．２２ （ｂｓおよびｂｓ，１Ｈ），１１．８１および１２．１１（ｄおよびｄ，１Ｈ） 。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃・ ＨＣｌ・１．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６１．３５；Ｈ，６．０７；Ｎ， １１．４５ 実測値：Ｃ，６１．２６；Ｈ，５．７１；Ｎ，１１．４８実施例２７ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド［３ ’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ オン塩酸塩 ＤｕｎｎおよびＮｏｒｒｉｅ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２４ ：８４（１９８７）の方法によって調製された３−アミノ−２−カルボメト キシフロ［２，３−ｂ］ピリジンを０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得 られたイソシアネート（０．７９ｇ、３．６ミリモル）および実施例１４Ｃから 得られた化合物（０．７４ｇ、３．０ミリモル）を実施例９Ｅに記載された手法 によって処理して標記化合物（０．５１５ｇ、３７％）を白色固体として得た。 融点＞２６０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．６４（ ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４１（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ．１Ｈ，Ｊ＝４ ．８，１．５Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．６１（ｄｄ， １Ｈ），Ｊ＝７．９，５．０ＨＺ），７．１７（ｔ＝１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ． Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２ Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４３３（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＣｌＮ₄Ｏ₄ ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６０．３１；Ｈ，５．４８；Ｎ，１１．７ ２ 実測値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，５．４９；Ｎ，１１．５３ 実施例２８ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ベンゾチエ ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩 実施例２８Ａ シス−６−メトキシ−２（２−クロロエチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ −［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩 ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のシス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ− ［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソイン ドール（２．０ｇ、８．３ミリモル）の溶液にＫ₂ＣＯ₃（２．５２ｇ、１８．３ ミリモル）および１−ブロモ−２−クロロエタン（０．８３ｍＬ、１０．０ミリ モル）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濾過した。濾液をＨＣ ｌ飽和ＥｔＯＨでｐＨ２．０に調整し、続いてＥｔ₂Ｏを添加して白色固体を得 た。標記化合物を濾過し、ＥｔＯＨ−Ｅｔ₂Ｏから再結晶して生成物を白色固体 として得た（２．０ｇ、７９％）。 実施例２８Ｂ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ベンゾチエ ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩 ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＪ．Ｒ．ＢｅｃｋおよびＪ．Ａ．Ｙａｈｎｅｒ，Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２４５０（１９７３）の方法に準じて調整したベンゾチエノ ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．６ｇ、３．０ミリモル）お よび実施例２８Ａから得られた化合物（１．０８ｇ、３．６ミリモル）に水２． ５ｍＬ中のＫＯＨ（０．３５ｇ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌 し、濾過し、水で洗浄してガム状固 体を得た。該固体を塩化メチレンに溶解させ、水で洗浄し、続いてブライン溶液 で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮してガム状固 体を得た。該固体をＭｅＯＨに溶解させ、濾過した。メタノール濾液を濃縮して 油が得られ、１０：９０ ＥｔＯＨ：ＥＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグ ラフィーによって精製して固体を得た。該固体をメタノールに溶解させ、濾過し 、濾液を濃縮して固体を得た。該固体をＥｔＯＨに溶解させ、Ｅｔ₂Ｏに溶解し たＨＣｌ（ｇ）の溶液で処理して標記化合物（０．０６０ｇ、４％）を固体とし て得た。融点〜１５０℃（分解）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ８．７２−８．７０（ｄ，１Ｈ），８．３４−８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，２Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ，６．８６−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１ ９−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ， ３Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ）， ２．７７−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６４ −１．５６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏとし て 計算値：Ｃ，５７．６６；Ｈ，５．４５；Ｎ，８．０６ 実測値：Ｃ，５７ ．６０；Ｈ，５．４７；Ｎ，８．２２ 実施例２９ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−２−メチル −［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩 シス−６−メトキシ−（２−（２−アミノエチル）−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドールＨＣｌ塩（０．５９ ｇ、２．１ミリモル）、ＢｅｃｋおよびＹｈｎｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， ２４５０（１９７３）の方法によって調製した２−メチル−４Ｈ−［１］ベンゾ チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（０．５ｇ、２．３ミリ モル）、およびトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ミリモル）のエタノー ル溶液（無水、５０ｍＬ）を２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、得られた 残渣を１０：９０ ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出するフラッ シュカラムクロマトグラフィーによって精製して紫色の固体を得た。次いで、該 固体をＥｔＯＨに溶解させ、Ｅｔ₂Ｏに溶解したＨＣｌ（ｇ）で処理して標記化 合物（０．３３ｇ、３０％）を固体として得た。エタノール−エーテルから再結 晶した試料につき融点１９５℃（分解）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃Ｏ Ｄ）δ８．３３−８．３２（ｄ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｄ，１Ｈ），７ ．６９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｔ，１Ｈ），６．８５− ６．８Ｏ（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２２ （ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６１（ｍ，２Ｈ），３． ２２−３．０６（ｍｍ，５Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．６６−２．５７（ ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，１Ｈ ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｃｌ₂ Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，５．７３；Ｎ， ７．８８ 実測値：Ｃ，５８．５７；Ｈ，５．７４；Ｎ，７．６１実施例３０ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−２−フェニ ル−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］−４（１Ｈ，３Ｈ）−オン塩酸塩 シス−６−メトキシ−（２−（２−アミノエチル）−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドールＨＣｌ塩（０．６４ ｇ）２．３ミリモル）、ＢｅｃｋおよびＹｈｎｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， ２４５０（１９７３）の方法によって調製した２−フェニル−４Ｈ−［１］ベン ゾチエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（０．７ｇ、２．５ミ リモル）、およびトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ミリモル）のエタノ ール溶液（無水、６０ｍＬ）を２４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し 、得られた残渣を６０：４０ ヘキサン−酢酸エチルで溶出するフラッシュカラ ムクロマトグラフィーによって精製して白色固体を得た。該固体をＥｔＯＨに溶 解させ、Ｅｔ₂Ｏに溶解したＨＣｌ（ｇ）の溶液で処理して標記化合物（０．２ ５ｇ、２０％）を固体として得た。（ＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶）融点 １６５℃（分解）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２２（ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．６０（ｍ，７Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７ ．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．６９−６．６７（ ｄ，１Ｈ），４．４０−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４ ７−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．２７（ｍ，７Ｈ），１．７６−１． ６８（ｍｍ，１Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ５０８（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₃₁Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₂Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏ として 計算値：Ｃ，６５．１７；Ｈ，５．６１；Ｎ，７．３５５ 実測値：Ｃ ，６５．０８；Ｈ，５．５５；Ｎ，７．７２ 実施例３１ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ＤｕｎｎおよびＮｏｒｒｉｅ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２４ ］８５（１９８７）の方法によって調製 した３−アミノ−２−カルボメトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを０．３３ 当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．８６ｇ、３．６ ミリモル）および実施例９Ｄから得られた化合物（０．７５ｇ、３．０ミリモル ）を実施例９Ｅに記載した手法によって処理して標記化合物（０．６８ｇ、４７ ％）を白色固体として得た。融点２３１℃（分解）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．８３（ｍ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ ），８．８２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝ ７．９Ｈｚ），６．８０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｍ， １Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ） ，３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１． ８０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４ ９（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＣｌＮ₄Ｏ₃Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値 ：Ｃ，５８．３５；Ｈ，５．３Ｏ；Ｎ，１１．３４ 実測値：Ｃ，５８．１４； Ｈ，５．２７；Ｎ，１１．２８実施例３２ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−トリフルオロメチル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジ ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｊ．Ｒ．Ｂｅｃｋ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３２２４（１９７２）の手法を 用いて４−トリフルオロメチル−２−ニトロベンゾニトリル及びエチルチオグリ コレートから６−トリフルオロメチル−３−アミノ−２−エトキシカルボニルベ ンゾチオフェンを調製した。６−トリフルオロメチル−３−アミノ−２−エトキ シカルボニルベンゾチオフェン（０．５５６ｇ、１．４９ミリモル）を実施例９ Ｅの手法によってトリホスゲン（０．１９ｇ、０．６４ミリモル）で処理した。 得られたイソシアネートを還流下でＰｈＣＨ₃（１０ｍＬ）中のＥｔ₃Ｎ（１．２ 当量、０．２１ｍＬ）の存在下、実施例１４Ｃから得られた化合物（１．２４ミ リモル）と１８時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、固体を ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ₃の間に分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×）で 抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発 させた。得られた遊離塩基をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶解させ、エタノール性Ｈ Ｃｌを添加した。この溶液を冷却し、Ｅｔ₂Ｏで粉砕して標記化合物（０．２９ ２ｇ、４３％）を得た。融点＞２７０℃。［α］_D＝＋３０．６°（ｃ＝０．５ ４、ＥｔＯＨ）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．８２（ ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ ｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｄ．，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ．ｓ．，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３ ．０４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．７８ （ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ５１６（ Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｆ₃ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・０．３ＨＣｌとして 計算値 ：Ｃ，５５．４７；Ｈ，４．５３；Ｎ，７．４６ 実測値：Ｃ，５５．３６；Ｈ ，４．４２；Ｎ，７．３９実施例３３ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−メチル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例３３Ａ ３−（Ｎ−メチルアミノ）−２−カルボエトキシ−ベンゾチオフェン Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２３：３３１５−８（１９８２）中の Ｋｒｉｓｈｍａｎｕｒｔｈｙによって記載された手法を用い、３−アミノ−２− カルボエトキシ−ベンゾチオフェン（１．１１ｇ、５ミリモル）をギ酸酢酸無水 物、続いてＢＨ₃・ＤＭＳと反応させて標記化合物０．５９ｇを淡黄色固体とし て得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃Ｃｌ）δ１．３９（ｔ，３Ｈ），３ ．４１（ｄ，３Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．４１ （ｔ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．１８ （ｄ，１Ｈ）実施例３３Ｂ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３−（２−カルボエトキ シ−ベンズチエニル）−尿素 実施例３３Ａから得られた化合物（０．５５ｇ、２．３４ミリモル）をトルエ ン（１０ｍＬ）中のイソシアン酸２−クロロエチル（０．２５ｍＬ、２．９２ミ リモル）と合し、９０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマト グラフィーによって精製して標記化合物０．５４ｇ（６８％）を白色固体として 得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４０（ｔ，３Ｈ），３． ３９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．６２（ ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２（ ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ） 実施例３３Ｃ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−メチル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 （３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］ −ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール（０．３０５ｇ、１．５０ミリモル ）および実施例３３Ｂから得られた化合物（０．５０ｇ、１．４７ミリモル）を ２ｍＬのＣＨ₃ＣＮおよび１．３ｍＬのジイソプロピルエチルアミン中で合し、 ７２時間加熱還流した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、生成物を濾過によって 収集した。遊離塩基をそのＨＣｌ塩に変換し、メタノールから再結晶して標記化 合物０．３７５ｇを白色固体として得た。融点＞２５０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）， ２．３０−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ ），３．２０−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ， ２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ） ，７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），２． ５３（ｄ，１Ｈ），１０．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・１．２５Ｈ₂Ｏと して 計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．９０；Ｎ，８．０７ 実 測値：Ｃ，５９．９２；Ｈ，５．６５；Ｎ，８．１８ 実施例３４ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４ （３Ｈ）−オン二塩酸塩 実施例３４Ａ ２−カルボキシエチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−ホルムアミジニル） チエノ［２，３−ｂ］ピリジン Ｊ．Ｔ．，Ｍｉｌｌｅｒ Ｊ．Ｆ．，Ｂｒｙａｎｔ Ｒ．Ｄ．Ｍａｌｏｎｅｙ Ｐ．Ｒ．およびＦｏｓｔｅｒ Ｂ．Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４３（８ ）：１７４７−１７５２（１９８７）の方法によって２−カルボエトキシ−３− アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジンから標記化合物を調製した。 実施例３４Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’： ４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩 実施例３４Ａから得られた化合物（６８０ｍｇ、２．４５ミリモル）および（ ３ａＲ，９ｂＲ）−２−アミノエチル−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール（４８４ｍｇ、１． ９６ミリモル）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン 酸一水和物（３００ｍｇ、１．６０ミリモル）の溶液中で４時間還流した。減圧 下で揮発物を除去して粗生成物を白色固体として得た。ＥｔＯＡｃ中の３％Ｅｔ ＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより生成物を遊離塩基とし て得た。該遊離塩基を塩化メチレンに溶解させ、Ｅｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（ｇ）で処 理して、標記化合物（６９０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。融点１８２ −１８４℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．５８（ｍ，１Ｈ） ，１．７５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２． ７２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１ Ｈ），６．７０（ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．８．５５（ｄｄ，Ｊ＝Ｈｚ）， ８．８０（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４３３（ Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂ＳＣｌ₂・０．５ＨＣｌとして 計算値： Ｃ，５５．０４；Ｈ，５．１０；Ｎ，１０．７０ 実測値：Ｃ，５５．４１；Ｈ ，５．００；Ｎ，１０．３０ 実施例３５ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−９−メチル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 トルエン中のＲ．Ｊ．Ｂｅｃｋ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３２２４（１９７ ２）の方法によって６−ニトロ−ｏ−トルオニトリルおよびエチルチオグリコレ ートから調製した４−メチル−３−アミノ−２−カルボエトキシベンゾチオフェ ン（０．５０５ｇ、２．１５ミリモル）およびトリホスゲン（０．２３４ｇ、０ ．７９ミリモル）を還流下で反応させてイソシアネー トを得た。得られたイソシアネートを還流下、トルエン（１５ｍＬ）中のＥｔ₃ Ｎ（１．２当量、０．２８ｍＬ）の存在下で、（３ａＲ，９ｂＲ）−２−アミノ エチル−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロ ベンズ［ｅ］イソインドール（１．６５ミリモル）と１８時間反応させた。反応 混合物を室温まで冷却し、固体を濾過によって収集した。該固体を温ＣＨ₂Ｃｌ₂ に溶解させ、溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１×）で洗浄した。該水性洗液を ＣＨ₂Ｃｌ₂（１×）で逆抽出した。合した有機抽出物をブライン（１×）で洗浄 し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。遊離塩基をＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃに溶 解させ、エタノール性ＨＣｌを添加した。溶液を冷却し、Ｅｔ₂Ｏで粉砕して標 記化合物（０．５２５ｇ、６４％）を白色固体として得た。融点＞２７０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８． １Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，７．４Ｈｚ），７．３０（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝．０Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），６ ．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ， ２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３ Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）， ２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５ ９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・０．２ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，６１．８０；Ｈ，５ ．６３；Ｎ，８．３２ 実測値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，５．６９；Ｎ，８．１７ 実施例３６ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［４’３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン二塩酸塩 窒素下にて、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，24：85（１９８７ ）に記載されている手法によって調製した３−アミノ−２−カルボメトキシチエ ノ［２，３−ｃ］ピリジン（．６１ｇ、２．９ミリモル）、およびＥｔ₃Ｎ（０ ．８８ｍＬ、６．３ミリモル）を無水塩化メチレン中に採り、−７８℃まで冷却 した。ホスゲン（トルエン中の１．９３Ｍの １．５ｍＬ、２．９ミリモル）を添加し、反応物を−７８℃で４５分間撹拌し、 室温で１．５時間撹拌した。塩化メチレン中の（３ａＲ，９ｂＲ）−２−アミノ エチル−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロ ベンズ［ｅ］イソインドール（０．６０ｇ、２．４ミリモル）を添加し、反応混 合物を２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨおよびＣＨ₂Ｃｌ₂間に分配 した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し た。得られた残渣をＴＨＦ中の採り、ＴＨＦ中の１Ｍ ＫＯ−ｔ−Ｂｕで処理し た。反応物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＮＨ₃を飽和させたＣＨ₂Ｃ ｌ₂中の５％ＥｔＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して１ ．０１ｇ（９２％）を得た。生成物をそのＨＣｌ塩に変換し、ＥｔＯＨ−Ｅｔ₂ Ｏから再結晶した。融点２２６−２２９℃。遊離塩基の¹Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８３（ ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，３Ｈ），２．５２−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．８ ８−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３． ６３（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．４７（ｍ，２ Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ）， ８．０１（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４９（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・２Ｈ Ｃｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５４．３４；Ｈ，５．１３；Ｎ，１０ ．５６ 実測値：Ｃ，５４．５６；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．５１ 実施例３７ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン二塩酸塩 実施例３６に記載した手法により、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ ．，２４：８５（１９８７）に記載されている手法によって調製した３−アミノ −２−カルボメトキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（．５１ｇ、２．４ミリミ ル）、Ｅｔ３Ｎ（０．７４ｍＬ、５．３ミリモル）、ホスゲン（１．３ｍＬ、ト ルエン中の１．９３Ｍナトリウム、２．４ミリモル）、 および（３ａＲ，９ｂＲ）−２−アミノエチル−６−メトキシ−２，３，３ａ， ４，５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール（０．５０ ｇ、２．０ミリモル）により、所望の生成物０．６８ｇ（７５％）か得られ、こ れをＨＣｌ塩に変換した。融点２５６−２５７℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．５３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８６（ ｍ，１Ｈ），２．６０−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．８３（ｍ，４Ｈ ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８３−４．３５（ｍ，４Ｈ），６．７３−６． ８７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ）， ８．６６−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．８４−８．８８（ｍ，１Ｈ），１０．３ ０および１０．６４（ｂｓおよびｂｓ，１Ｈ），１２．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４９（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・２ ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５５．２８；Ｈ，５．０３；Ｎ，１０．７４ 実測 値：Ｃ，５５．９２；Ｈ，４．９３；Ｎ，１０．７４実施例３８ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，４’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン二塩酸塩 実施例３６に記載した手法に従い、かつ溶媒としてＣＨ₂Ｃｌ₂の代わりにＴＨ Ｆを用い、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２４：８５（１９８７ ）に記載されている手法によって調製した３−アミノ−２−カルボメトキシチエ ノ［３，２−ｃ］ピリジン（０．５１ｇ）２．４ミリミル）、Ｅｔ₃Ｎ（０．７ ４ｍＬ、５．３ミリモル）、ホスゲン（１．３ｍＬ、トルエン中の１．９３Ｍナ トリウム、２．４ミリモル）、および（３ａＲ，９ｂＲ）−２−アミノエチル− ６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ ｅ］イソインドール（０．５０ｇ、２．０ミリモル）により、所望の生成物０． ６８ｇ（７５％）が得られ、これをＨＣｌ塩に変換した。融点２６１−２６２℃ 。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４８−１．６３（ｍ，１Ｈ） ，１．７０− １．８３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．７６（ｍ，５Ｈ），２．９３−３．０５ （ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５５（ｍ，１ Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２９−４ ．４５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．０１ （ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４９（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₄ Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・２ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５５．２８；Ｈ，５．０３；Ｎ，１０ ．７４ 実測値：Ｃ，５５．３６；Ｈ，５．０４；Ｎ，１０．６９ 実施例３９ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン− ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ＳｃｈｅｌｌｅｒおよびＣｌｏｕｇｈ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１２：５１ ３（１９７５）の方法によって調製した３−アミノチエノ［２．３−ｂ］ピラジ ン−２−カルボン酸エチル （１．５６ｇ、６．９９ミリモル）を還流する１：１トルエン：ＴＨＦ混合液１ ００ｍｌ中のトリホスゲン２．０７ｇ（６．９９ミリモル）で１３時間処理した 。溶媒を真空中で除去し、得られた固体イソシアネートを還流する１：１トルエ ン］ＴＨＦ混合液中の実施例９Ｄから得られた化合物１．７１ｇ（６．９４ミリ モル）およびトリエチルアミン１．４８ｇ（１４．５８ミリモル）で３時間処理 した。反応混合物を濃縮して黄色固体が得られ、１８：１：１の酢酸エチル：ギ 酸：水、次いで９：１：１の酢酸エチル：ギ酸：水で溶出するシリカゲル上のカ ラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物２．５１ｇ（７３％）をギ 酸塩として得た。これをメタノール中の過剰のＨＣｌで処理してＨＣｌ塩に変換 して黄褐色固体を得た。融点２９３−２９５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．３０− ２．８７（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．９０（ｍ，４Ｈ ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４ ．３０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１７ （ｔ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｄ， １Ｈ），１３．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４５０（Ｍ＋ Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・２ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５２．８ ８；Ｈ，４．８２；Ｎ，１３．４０ 実測値：Ｃ，５２．７５；Ｈ，４．９９； Ｎ，１３．２７ 実施例４０ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−チエノ［２，３−ｄ：４，５］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン 実施例４０Ａ ３−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル Ｂｒｅｄｒｉｃｋら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９８：３８８３（１９６５）の方 法によって調製した２−クロロ−３−シアノピリミジン（５．６０ｇ、４０．１ ミリモル）の７５ｍＬジチルホルムアミド溶液を、順次、チオグリコール酸エチ ル５．３０ｇ（４４．２ミリモル）およびナトリウムエトキシド３．００ｇ（４ ４．２ミリモル）で室温にて処理した。４時間 後、反応混合物を水およびクロロホルムで希釈し、層を分離した。水性層をクロ ロホルムで数回抽出し、合した有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥した。濃縮して赤色がかった油が得られ、これをまず２：１ヘキサン： 酢酸エチル、次いで１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラ ムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物４．２６ｇ（４８％）を黄色 固体として得た。融点１３８−１４０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ ｌ₃）δ１．４２（ｔ，３Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），６．０８（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ２２４（Ｍ＋Ｈ）⁺，２４１（Ｍ＋ＮＨ４）⁺ 実施例４０Ｂ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−チエノ［２，３−ｄ：４，５］ジピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン 実施例３９に記載した手法に従い、実施例４０Ａから得られた生成物（０．４ ００ｇ、１．７９ミリモル）をトリホスゲン ０．５３２ｇ（１．７９ミリモル）で処理した。次いで、実施例４０に記載した 手法に従い、得られたイソシアネートを実施例９Ｄから得られた化合物（０．４ ２０ｇ、１．７０ミリモル）およびトリエチルアミン０．５４３ｇ（５．３７ミ リモル）で処理して標記化合物０．３６０ｇ（４３％）をギ酸塩として得た。こ れを過剰のメタノール性ＨＣｌで処理してＨＣｌ塩に変換した。融点２４３−２ ４６℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４５（ｍ，１Ｈ） ，１．６３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．７ ８（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４ ．０３（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），９．２４ （ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４５Ｏ（ Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ ，５１．１１；Ｈ，５．０４；Ｎ，１２．９６ 実測値：Ｃ，５０．８２；Ｈ， ４．７０；Ｎ，１２．７５実施例４１ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−チエノ［３ ，２−ｄ：４，５］ジピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 実施例４１Ａ ３−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル Ｙａｍａｎａｋａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３５：３１１９（ １９８７）の方法によって調製した５−ブロモ−４−シアノピリミジン（２．１ ０ｇ、１１．４ミリモル）を還流エタノール３６ｍｌ中のチオグリコール酸エチ ル１．３８ｇ（１１．５ミリモル）および炭酸ナトリウム１．２１ｇ（１１．４ ｇ）で処理した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、濃 縮した。残渣をまず４：１、次いで１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するカラ ムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物１．１０ｇ（４３％）を得た 。融点１３９−１４１℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４２ （ｔ，３Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ）， ６．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２２４（Ｍ＋Ｈ）⁺，２４１（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例４１Ｂ ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−チエノ［３ ，２−ｄ：４，５］ジピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 実施例３９に記載した手法に従い、実施例４１Ａから得られた生成物（０．４ ００ｇ、１．７９ミリモル）をトリホスゲン０．５８４ｇ（１．９７ミリモル） で処理した。実施例３９に記載した手法ら従い、得られたイソシアネートをさら に実施例９Ｄから得られた化合物（０．３８４ｇ、１．５６ミリモル）およびト リエチルアミン０．３３２ｇ（３．２８ミリモル）で処理して標記化合物０．３ ９９ｇ（５２％）をギ酸塩として得た。これを過剰のメタノール性ＨＣｌでの処 理によってそのＨCl塩に変換した。融点２３０−２３５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）， ２．２５−２．９０（ｍ，３Ｈ）， ３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．６１−４．１９ （ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ．３Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ， １Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），９．４０（Ｓ，１Ｈ） ，９．７８（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ／高分解能） （Ｍ＋Ｈ）⁺Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₅Ｏ₃Ｓとして 計算値４５０．１６００；実測値ｍ／ｅ ，４５０．１５９９。元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・３ＨＣｌ・１Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，４７．８８；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．１４ 実測値：Ｃ，４７ ．６３；Ｈ，４．３８；Ｎ，１１．７２ 実施例４２ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４２Ａ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−６−シアノ−ベンズチオフェン 実施例４１Ａに記載した手法によって、Ｃｏｒｖｉｎ，米国特許第４，２５０ ，１８２号の方法によって調製したニトロテレフタロニトリル（５．０ｇ、２８ ．９ミリモル）をメタノール中の１当量のチオグリコール酸メチルおよび１当量 のＮａ₂ＣＯ₃で処理して標記化合物（５．５０ｇ、８２％）を得た。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ） ，７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例４２Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４２Ａから得られた生成物（０．４６５ｇ、２．０ミリモル）をＴＨＦ （４０ｍＬ）に溶解させ、トリホスゲンを添加し（０．１９８ｇ、０．６６７ミ リモル）、混合物を４時間還流し、溶液を冷却し、蒸発させた。得られたイソシ アネート （０．５１ｇ、２．０ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、実施例９Ｄ から得られた化合物（０．３９ｇ、１．６ミリモル）を添加し、混合物を２４時 間還流した。反応物を蒸発させ、粗生成物を１８：１：１ ＥｔＯＡｃ：ＨＣＯ ＯＨ：水を用いるクロマトグラフィーに付し、ＨＣｌ塩に変換し、ＥｔＯＨ／エ ーテルから再結晶して標記化合物（０．２８ｇ、34％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８７（ｄ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ） ，８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７． １７（ｔ，１Ｈ），６．７１−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ）， ４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５ １（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８２（ｍ，３Ｈ），１ ．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４ ７３（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・２．２５ＨＣｌとして 計算 値：Ｃ，５６．３１；Ｈ，４．７７；Ｎ，１０．１０ 実測値：Ｃ，５６．２６ ；Ｈ，４．３８；Ｎ，９．９８実施例４３ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４３Ａ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−５−シアノ−ベンズチオフェン Ｍａｒｋｌｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：４２７（１９８６）の方 法によって調製した４−クロロイソフタロニトリル（５．６９ｇ、３５ミリモル ）を実施例４１Ａに記載した手法によって１当量のチオグリコール酸メチルおよ び１当量のＮａ₂ＣＯ₃で処理して標記化合物（３．００ｇ、３７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８１（ ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例４３Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４３Ａからの生成物を実施例４２Ｂに記載した手法によって０．３３当 量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．５１ｇ、２．０ミ リモル）および実施例９Ｄから得られた化合物（０．３９ｇ、１．６ミリモル） を実施例４２Ｂに記載した手法によって処理して標記化合物（０．６８ｇ、８３ ％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８２（ｄ，１Ｈ ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ）， ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．７１−６．８６（ｍ，２Ｈ ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３ ．７８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５９ −２．８３（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ₃） ｍ／ｅ４７３（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・２．１ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５６．８７；Ｈ，４．７９；Ｎ，１０．２０ 実測値：Ｃ，５６ ．９６；Ｈ，４．５８；Ｎ，１０．０６ 実施例４４ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−カルボメトキシ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジ ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４４Ａ ３−シアノ−４−クロロ−安息香酸 商業的に入手可能に３−アミノ−４−クロロ安息香酸（１８．７２ｇ、１０９ ．１ミリモル）を水（２００ｍＬ）および３７％ＨＣｌ（３５ｍＬ）の混合物で 処理し、得られたスラリーを５℃まで冷却した。水（７０ｍＬ）中のＮａＮＯ₂ （８．６５ｇ、１２５ミリモル）の溶液を滴下し、溶液を５℃で３０分間撹拌し た。次いで、溶液を水（４００ｍＬ）、ＣｕＣＮ（９．８５ｇ、１０９ミリモル ）、およびＫＣＮ（１２．０６ｇ、１８５ ミリモル）よりなるスラリーに５−１０℃の温度を維持しつつ添加した。混合物 を１０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、１時間で８０℃まで加熱した。反応 物を冷却し、濃塩酸の添加によってｐＨを〜１に調整した。溶液を５×ＣＨＣｌ₃ で抽出し、合した抽出物を１_M ＨＣｌおよびブラインですすぎ、ＭｇＳＯ₄上 で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃから再 結晶して標記化合物１５．９ｇ（８０％）を得た。融点１８０℃。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／Ｎ Ｈ₃）ｍ／ｅ２１３（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例４４Ｂ ３−シアノ−４−クロロ安息香酸メチル 実施例４４Ａからの生成物（４．８３ｇ、２６．６ミリモル）をＭｅＯＡｃ（ ７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌し、ヘキサン（ ２５ｍＬ）中のトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＮＨ₂）の溶液をゆっ くりと添加した。反応物をさらに１０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をヘ キサン／ＥｔＯＡｃから再結晶して標記化合物３．１９ ｇ（６１％）を得た。融点１９３℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ８．３４（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），３ ．９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ１９９（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例４４Ｃ ３−アミノ−２，５−カルボメトキシ−ベンズ［ｂ］チオフェン 実施例４４Ｂから得られた生成物（３．１９ｇ、１６．３ミリモル）を実施例 ４１Ａに記載した手法によって１当量のチオグリコール酸メチルおよび１当量の Ｎａ₂ＣＯ₃で処理して標記化合物（２．７８ｇ、６４％）を得た。融点１９３℃ 。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８８（ｄ，１Ｈ），８．０３ （ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９ １（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２８３ （Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例４４Ｄ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−カルボメ トキシ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ ン塩酸塩 実施例４２Ｂに記載した手法によって実施例４４Ｃからの生成物を０．３３当 量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．５８ｇ、２．０ミ リモル）および実施例９Ｄから得られた化合物（０．３０ｇ、１．２ミリモル） を実施例４２Ｂに記載した手法によって処理して標記化合物（０．４４ｇ、６８ ％）を得た。融点＞３００℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２ ．８３（ｄ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，１Ｈ），８．２ ８（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．７２−６ ．８６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２ （ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ， １Ｈ），２．５８−２．８４（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ５０６（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₇Ｈ₂₇ Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・１．７５ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５３．５３；Ｈ，４．９５； Ｎ，６．９４ 実測値：Ｃ，５３．５４：Ｈ，４．５６；Ｎ，６．７５実施例４５ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド−ベンゾチエノ［３ ，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４５Ａ ３−シアノ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド 実施例４４Ａからの生成物（５．５５ｇ、３０．５モル）をトルエン（１００ ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（２．９３ｍＬ、３３．６ミリモル）および ピリジン（０．１ｍＬ）を添加し、溶液をＨＣｌの発生が止むまで（６時間）還 流した。反応物を冷却し、真空中で溶媒のほとんどを除去した。得られた溶液を ４０％ジメチルアミン水溶液（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）の 撹拌混合液に注ぎ、反応物を１０分間撹拌した。層を分離し、水性層を２×Ｅｔ ＯＡｃで抽出し、合した有機層を２×１Ｍ ＨＣｌおよびブラインですすぎ、Ｍ ｇＳＯ₄上で乾燥した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して標記化 合物４．９１ｇ（７７％）を得た。融点 １９３℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２８（ｄ，１Ｈ）， ７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ） ，３．００（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２２６（Ｍ＋Ｎ Ｈ₄）⁺ 実施例４５Ｂ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド− ベンズ［ｂ］チオフェン 実施例４５Ａから得られた生成物（３．００ｇ、１４．４ミリモル）を実施例 ４１Ａに記載した手法によって１当量のチオグリコール酸メチルおよび１当量の Ｎａ₂ＣＯ₃で処理して標記化合物（１．５５ｇ、３９％）を得た。融点２１８− ２２０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２８（ｄ，１Ｈ）， ７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ） ，３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２９６（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例４５Ｃ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド−ベンゾチエノ［３ ，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４５Ｂからの生成物を実施例４２Ｂに記載した手法によって０．３３当 量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．５４７ｇ、２．０ ミリモル）および実施例９Ｄから得られた化合物（０．３５ｇ、１．４２ミリモ ル）を実施例４２Ｂに記載した手法によって処理して標記化合物（０．１８３ｇ 、２３％）を得た。融点２１６−２１９℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ ＳＯ）δ１２．７９（ｄ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１ Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ）， ６．７２−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３ ．０４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６０ −２．８５（ｍ，３ Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃） ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・２．５ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５５．１５；Ｈ，５．３７；Ｎ，９．１９ 実測値：Ｃ，５５． ５０；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．９６ 実施例４６ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−カルボキシアミド−ベンゾチエノ［３−２−ｄ］ピリミ ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４６Ａ ３−シアノ−４−クロロ−ベンズアミド 実施例４５Ａに記載した手法によって、実施例４４Ａからの生成物（５．５５ ｇ、３０．５ミリモル）を塩化オキサリル（２．９３ｍＬ、３３．６ミリモル） で処理した。得られた酸塩化物を飽和ＮＨ₄ＯＨ溶液（１５０ｍＬ）およびＥｔ ＯＡｃ（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に注ぎ、反応物を１０分間撹拌した。層を分離 し、水性層を２×ＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層 を２×１Ｍ ＨＣｌおよびブラインですすぎ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶液を 濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して標記化合物３．３５ｇ（６１％）を得 た。融点１９３℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１２（ｄ， １Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），５．５０−６．２０ （ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ１９８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例４６Ｂ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−５−カルボキシアミド−ベンズ［ｂ］チオ フェン 実施例４１Ａに記載した手法によって、実施例４６Ａから得られた生成物（３ ．３０ｇ、１８．３ミリミル）をメタノール中の１当量のチオグリコール酸メチ ルおよび１当量のＮａ₂ＣＯ₃で処理して標記化合物（１．０８ｇ、３０％）を得 た。融点２４８℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３１（ｄ， １Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８ ０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２６８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例４６Ｃ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−カルボキシアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４２Ｂに記載した手法によって、実施例４６Ｂからの生成物を０．３３ 当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．２７６ｇ、１． ０ミリモル）および実施例９Ｄから得られた化合物（０．２４６ｇ、１．０ミリ モル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中で２４時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮 し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に採り、１時間撹拌し、撹拌して遊離塩基を得た 。該化合物をＭｅＯＨ／ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、ＥｔＯＨ／エーテルから再 結晶して標記化合物（０．１１７ｇ、２２％）を得た。融点＞３００℃。¹ＨＮ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７２（ｄ，１Ｈ），１１．２０（ｓ， １Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ） ，８．０８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６． ７２− ６．８７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０ １（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ ，１Ｈ），２．５８−２．８５（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６２ （ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４９１（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₆ Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５７．７７；Ｈ， ５．３１；Ｎ，１０．３６ 実測値：Ｃ，５７．８５；Ｈ，５．３７；Ｎ，１０ ．１７ 実施例４７ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−ニトロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４７Ａ ２，４−ジニトロ−ベンズアミド ２，４−ジニトロ安息香酸（８．１７ｇ）３８．５ミリモル）を塩化オキサリ ル（３．９０ｍＬ、４４．７ミリモル）で処理した。得られた酸塩化物を飽和Ｎ Ｈ₄ＯＨ（２００ｍＬ）で処 理して標記化合物（７．２５ｇ、８９％）を得た。融点２０４℃。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ） ，８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ， １Ｈ），５．５０−６．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ ｅ２２９（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例４７Ｂ ２，４−ジニトロ−ベンゾニトリル ＰＯＣｌ₃（１００ｍＬ）中の実施例４７Ａからの生成物（７．２３ｇ、３４ ．２ミリモル）を２時間で９５℃まで加熱し、溶液を真空中で濃縮した。残渣を ＥｔＯＡｃ中に採り、ｐＨ７の緩衝液を注意深く添加した。層を分離し、水性層 を２×ＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で 乾燥した。溶液を真空中で濃縮して標記化合物（６．１２ｇ、９３％）を得た。 融点８７−８９℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．１７（ｄ， １Ｈ），８．６９（ｄｄ，¹Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ）実施例４７Ｃ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−６−ニトロ−ベンズチオフェン 実施例４１Ａに記載した手法によって、実施例４７Ｂからの生成物（３．７３ ｇ、１９．３ミリモル）をエタノール中の１当量のチオグリコール酸エチルおよ び１当量のＮａ₂ＣＯ₃で処理して標記化合物（２．３５ｇ、４６％）を得た。融 点１６９−１７０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９０（ｄ ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／Ｎ Ｈ₃）ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例４７Ｄ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−ニトロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４２Ｂに記載した手法によって、実施例４７Ｃからの 生成物を０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（Ｏ ．５５５ｇ、１．９ミリモル）および実施例９Ｄから得られた化合物（０．４１ ８ｇ、１．７ミリモル）を実施例４２Ｂに記載した手法によって処理して標記化 合物（０．５２５ｇ、５８％）を得た。融点２７６−２７８℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７９（ｄ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ） ，９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），７ ．１７（ｔ，１Ｈ），６．７１−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ） ，４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３． ５１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８５（ｍ，３Ｈ）， １．７９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ ４９３（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・ＨＣｌとして計算値：Ｃ， ５６．７６；Ｈ，４．７６；Ｎ，１０．５９ 実測値：Ｃ，５６．４７；Ｈ，４ ．８４；Ｎ，１０．３５実施例４８ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−ニトロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４８Ａ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−５−ニトロ−ベンズチオフェン 商業的に入手可能な２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（２５．ｇ、１３ ６．９ミリモル）を実施例４１Ａに記載した手法によってエタノール中の１当量 のチオグリコール酸エチルおよび１当量のＫ₂ＣＯ₃で処理して標記化合物（１９ ．６８ｇ、５４％）を得た。融点２０８−２１０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２３（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ ｄ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），１．３１（ ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例４８Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−ニトロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４２Ｂに記載した手法によって、実施例４８Ａからの生成物を０．３３ 当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．５５５ｇ、１． ９ミリモル）および実施例９Ｄから得られた化合物（０．４１８ｇ、１．７ミリ モル）を実施例４２Ｂに記載した手法によって処理して標記化合物（０．３２９ ｇ、３７％）を得た。融点２９８−３０５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ ＭＳＯ）δ１２．９３（ｄ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ， １Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．７２−６．８６（ ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１ Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ）， ２．５９−２．８６（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ ）。ＭＳ（ＤＣＩ ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４９３（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・ＨＣｌとし て 計算値：Ｃ，５６．７６；Ｈ，４．７６；Ｎ，１０．５９ 実測値：Ｃ，５ ６．５１；Ｈ，４．７０；Ｎ，１０．３３ 実施例４９ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−アセトアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン −２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４９Ａ ３，５−ジアミノ−２−カルボメトキシ−ベンズチオフェン 実施例４８Ａからの生成物（１０．４ｇ、３９．１ミリモル）をイソプロパノ ール（２００ｍＬ）および３７％ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解させた。ＳｎＣｌ₂ ・２Ｈ₂Ｏ（３２．６ｇ、１４４．６ミリモル）を添加し、反応物を２時間還流 し、次いで、冷却し、濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）中に採り 、４×ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合した抽出物を水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃上で乾燥し 、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキ サン再結晶して標記化合物５．６０ｇ（６１％）を得た。融点１２８−１３０℃ 。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４３（ｄ，１Ｈ），７．１１ （ｄ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），５．１ ９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２３６Ｍ⁺ 実施例４９Ｂ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−５−アセトアミド−ベンズチオフェン 実施例４９Ａからの生成物（５．３０ｇ、２２．４ミリモル）をＴＨＦ（４０ ｍＬ）およびトルエン（１２０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン （４．６９ｍＬ、２６．９ミリモル）および塩化アセチル（１．５９ｍＬ、２２ ．４ミリモル）を順次添加した。反応物を２０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ₃溶液に 注ぎ、４×ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合した抽出物をＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いる ＳｉＯ₂上のクロマトグラフィーに付して標記化合物３．２２ｇ（５２％）を得 た。融点２４８℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ） ，７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ ／ｅ２９６（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例４９Ｃ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−アセトアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン −２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４２Ｃに記載した手法によって、実施例４９Ｂからの生成物を０．３３ 当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．５７８ｇ、１． ９ミリモル）および実施例９Ｄから得られた化合物（０．４１８ｇ、１．７ミリ モル）を実施例４２Ｂに記載した手法によって処理して標記化合物の遊離塩基が 得られ、これを溶離剤として２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるＳｉＯ₂上の クロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および９６％ギ酸（５０ｍ Ｌ）中に採り、濃 縮して標記化合物（０．２９２ｇ、３１％）を得た。融点１９３−１９５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２．９Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２ Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．４２（ｍ，３Ｈ），２．６９−２ ．８１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，１Ｈ） ，２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ５０５（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・１ ．９ＨＣＯ₂Ｈとして 計算値：Ｃ，５８．６３；Ｈ，５．４１；Ｎ，９．４６ 実測値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，５．４８；Ｎ，９．３７ 実施例５０ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例５０Ａ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−５−ホルムアミド−ベンズチオフェン ９６％ギ酸（１．６９ｍＬ）４３．１ミリモル）および無水酢酸（２．５４ｍ Ｌ、２６．９ミリモル）の混合物を２時間で７０℃まで加熱し、冷却し、ＴＨＦ （７０ｍＬ）中の実施例４９Ａからの生成物（５．００ｇ、２１．１６ミリモル ）に添加した。反応物を室温で２４時間撹拌し、濾過した。溶液を真空中で濃縮 し、ＥｔＯＡｃ中に採り、濾過した。合した濾液より標記化合物４．１５ｇ（７ ４％）を得た。融点２０２−２０４℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ）δ１０．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１ Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例５０Ｂ ３−アミノ−２−カルボメチキシ−５−（Ｎ−メチル）−ホルムアミド−ベン ズチオフェン 実施例５０Ａからの生成物（１．７８ｇ、６．７３ミリモル） をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のＫＯＨ（８３１ｍｇ、１４．８ミリモル）の懸濁液 に添加した。次いで、ヨードメタン（０．４６１ｍＬ、７．４１ミリモル）を添 加し、反応物を５分間撹拌し、水（２００ｍＬ）に注いだ。溶液を３×ＣＨ₂Ｃ ｌ₂で抽出し、抽出物を２×水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残渣 を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィ ーに付して標記化合物１．０５ｇ（５６％）を得た。融点１７３−１７５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂ ｒ ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２９６（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例５０Ｃ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンズチオ フェン 実施例５０からの生成物（１．９１ｇ、６．８６ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍ Ｌ）に溶解させ、０℃まで冷却し、１０Ｍ ＢＨ₃・ＤＭＳ溶液（１．７２ｍＬ 、１７．２ミリモル）を添加 した。反応を室温まで加温し、６時間撹拌し、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）をゆっくりと 添加することによってクエンチした。反応を真空中で濃縮し、ＴＨＦ（１５０ｍ Ｌ）およびＴＭＥＤＡ（１５ｍＬ）中に採り、１２時間撹拌した。次いで、溶液 をＮａ₂ＣＯ₃溶液（２５０ｍＬ）に添加し、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を 水およびブラインで洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯ Ａｃ／ヘキサンを溶離剤として用いるＳｉＯ₂のクロマトグラフィーに付して標 記化合物０．８０ｇ（４９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ）δ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ）， ７．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ）， １．２８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例５０Ｄ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エ チル］−［１］−８−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４２Ｂに記載した手法によって、実施例５０Ｃからの生成物を０．３３ 当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．４６４ｇ、１． ６ミリモル）および実施例９Ｄからの化合物（０．３７ｇ、１．５ミリモル）を 実施例４２Ｂに記載した手法によって処理して標記化合物の遊離塩基が得られ、 これを溶離剤として２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるＳｉＯ₂上のクロマト グラフィーに付した。遊離塩基をＭｅＯＨ／ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、ＥｔＯ Ｈ／エーテルから再結晶して標記化合物（０．５８６ｇ、６９％）を得た。融点 ２４０−２４３℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．５７（ｄ ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１ Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．７２−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），３ ．０１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８５（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ） ，１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４９１（Ｍ＋Ｈ）⁺。元 素分析Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・３．２２ＨＣｌとして 計算値：Ｃ， ５３．３４；Ｈ，５．５１；Ｎ，９．２１ 実測値：Ｃ，５３．３５；Ｈ，５． ４３；Ｎ，９．０９ 実施例５１ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−カルボキシアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例５１Ａ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−６−カルボキシアミド−ベンズチオフェン 実施例４２Ａからの生成物（２．４６ｇ、１０．６ミリモル）および粉砕され たＫＯＨ（７．１２ｇ、１２７ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ） 中に採ってスラリを形成させ、これを２４時間還流した。混合物を冷却し、水に 注ぎ、溶液を３７％ＨＣｌでｐＨ３に調整した。得られた混合物を濾過し、粗製 アミドをＤＭＳＯ（１２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解させ、室温 で撹拌した。ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ₂）の ２．０Ｍ溶液をゆっく りと添加した。反応をさらに１０分間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を溶 離剤としてＥｔＯＡｃを用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィーに付し、残渣を ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶させて標記化合物０．９０ｇ（３４％）を得た 。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２１ （ｄ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．５ ２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２６８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例５１Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−カルボキシアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４２Ｂに記載した手法によって、実施例５１Ａからの生成物を０．３３ 当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（０．４６２ｇ、１． ６７ミリモル）および実施例９Ｄからの化合物（０．３６９ｇ、１．５ミリモル ）を実施 例４２Ｂに記載した手法によって処理して遊離塩基が得られ、これをジオキサン 中の４．０Ｍ ＨＣｌ中に採り、ＥｔＯＨで粉砕して標記化合物（０．１９１ｇ 、２４％）を得た。融点＞３００℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ１２．８８（ｄ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）， ８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７ ．６２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．７２−６．８７（ｍ，２Ｈ） ，４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３． ７８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６０− ２．８５（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４９１（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・２Ｈ Ｃｌ・０．７２Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５４．１７；Ｈ，５．１５；Ｎ，９ ．７２ 実測値：Ｃ，５４．２６；Ｈ，５．３９；Ｎ，９．３５実施例５２ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−（Ｎ−メチルカルボキシアミド）−ベンゾチエノ［３， ２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例５２Ａ ３−シアノ−４−クロロ−Ｎ−メチルカルボキシアミド 実施例４４Ａからの生成物（３．８１ｇ、２１．０ミリモル）を塩化オキサリ ル（２．０９ｍＬ）２３．１ミリモル）で処理した。得られた酸塩化物を塩化メ チルアミン（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）の混合液に注ぎ、反 応を１０分間撹拌した。層を分離し、水性層を２×ＥｔＯＡｃで抽出し、合した 有機層を２×１Ｍ ＨＣｌおよびブラインですすぎ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。 溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して標記化合物２．５３ｇ（６２％ ）を得た。融点１５４−１５６℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．７０（ｂｒ ｑ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ） ，７．９８（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｄ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２１２（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例５２Ｂ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−５−（Ｎ−メチル−カルボキシアミド）− ベンズ［ｂ］チオフェン 実施例５２Ａからの生成物（２．５２ｇ、１２．９５ミリモル）を実施例４１ Ａに記載した手法によってメタノール中の１当量のチオグリコール酸メチルおよ び１当量のＮａ₂ＣＯ₃で処理して標記化合物（１．９１ｇ、５６％）を得た。融 点２２２℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．６６（ｓ，１Ｈ） ，８．４６（ｂｒ ｑ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例５２Ｃ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−（Ｎ−メチルカルボキシアミド）−ベンゾチエノ［３， ２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例４２Ｂに記載した手法によって、実施例５２Ｂからの生成物を０．３３ 当量のトリホスゲンで処理した。得られたイ４ソシアネート（０．５２２ｇ、１ ．８ミリモル）および実施例９Ｄから得られた化合物（０．３９４ｇ、１．６ミ リモル）を実施例４２Ｂに記載した手法によって処理して標記化合物（０．３６ ８ｇ、４３％）を得た。融点＞３００℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ Ｏ）δ１２．７７（ｄ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ） ，７．１８（ｔ，１Ｈ），６．７２−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２ Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）， ３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ），２．６ １−２．８９（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。Ｍ Ｓ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ５０５（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ １．９ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５６．５１；Ｈ，５．２５；Ｎ，９．７６ 実測値：Ｃ，５６．５１；Ｈ，５．４０；Ｎ，９．６４実施例５３ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン 塩酸塩 ５−アミノ−６−カルボキメトキシ−ベンズイミダゾール（Ｌｅｙｅｒおよび Ｌｅｏｎａｒｄ，ＪＯＣ，４１，（１９７６），３５２９−３５３２頁）を実施 例９Ｅに記載したごとくトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（４ ８０ｍｇ、１．５ミリモル）および実施例９Ｄからの化合物（４００ｍｇ、１． ６ミリモル）をトルエン３０ｍＬ中で１６時間還流し、濃縮した。残渣をシリカ （８：１：１ ＥｔＯＡｃ／水／ギ酸）上のクロマトグラフィーに付し、次いで 、メタノール性ＨＣｌでの処理によって標記化合物に変換して標記化合物を得た 。融点３０１−３０４℃。３２％収率。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ６−Ｄ ＭＳＯ）δ１．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ） ，２．３０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．９ ５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，１ Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ）， ７．１７（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．１ ５（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｄ ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃・２ＨＣｌ・ Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５５．１８；Ｈ，５．６０；Ｎ，１３．４１ 実測 値：Ｃ，５４．９１；Ｈ，５．２ ６；Ｎ，１３．２８ 実施例５４ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−９−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例５４Ａ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−４−シアノ−べンゾチオフェン 実施例４１Ａに記載したごとくに、２，３−ジジシアノニト ロベンゼン（２．６ｇ、１５ミリモル）をメタノール中の１当量のチオグリコー ル酸メチルおよび１当量の炭酸ナトリウムで処理して標記化合物を収率４７％で 得た。融点１６９−１７０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ３．８３（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｂｓ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１ Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例５４Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−９−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９Ｅにおけるごとくに、実施例５４Ａからの生成物（３５０ｍｇ、１． ５ミリモル）をトリホスゲンで処理した。 得られたイソシアネート（３８０ｍｇ、１．５ミリモル）および実施例９Ｄから の化合物（３７０ｍｇ、１．６ミリモル）をＴＨＦ３０ｍＬ中で１６時間還流し 、濃縮した。残渣をシリカ （１８：１：１ ＥｔＯＡｃ／水／ギ酸）上のフラッシュクロマトグラフィーに 付し、次いで、メタノール性ＨＣｌで標記化合物に変換した。３６０ｍｇ、４７ ％収率。融点３０６−３０８℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３０ＯＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ ）δ１．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２． ３３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９５−３ ．０８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ） ，３．９４−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．７ ３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ４７３（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・０．２５ Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６０．８１；Ｈ，５．０１；Ｎ，１０．９１実測値 ：Ｃ，６０．９０；Ｈ，４．８５；Ｎ，１０．９０ 実施例５５ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−６−シアノ− ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例５５Ａ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−７−シアノ−ベンゾチオフェン 実施例４１Ａに記載したごとくに、２−クロロ−１，３−ジシアノベンゼン（ ９７２ｍｇ、６．０ミリモル）をメタノール中の１当量のチオグリコール酸メチ ルおよび１当量の炭酸ナトリウムで処理して標記化合物を収率６５％で得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．８３（ｓ，１Ｈ），７．３ ８（ｂｓ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ ／ｅ２５０（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例５５Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−６−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン塩酸塩 実施例９Ｅにおけるごとくに、実施例５５Ａからの生成物（３５０ｍｇ、１． ５ミリモル）を０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネー ト（３８０ｍｇ）１．５ミリモル）および実施例９Ｄからの化合物（３７０ｍｇ 、１．５ミリモル）をＴＨＦ３０ｍＬ中で１６時間還流し、濃縮した。残渣をシ リカ（１８：１：１ ＥｔＯＡｃ／水／ギ酸）上のフラッシュクロマトグラフィ ーに付し、次いで、メタノール性ＨＣｌで標記化合物に変換した。５４０ｍｇ、 ６８％収率。融点２６５−２６９℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭ ＳＯ）δ１．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ）， ２．３３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９５ −３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３ Ｈ），３．９４−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，２Ｈ），６ ．７３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．８２ （ｔ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），１０．５５（ｂ ｓ，１Ｈ），１２．９５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４７３ （Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・１．０Ｈ₂Ｏとして 計算 値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，５．１６；Ｎ，１０．６３ 実測値：Ｃ，５９．４９ ；Ｈ，４．７５；Ｎ，１０．５４ 実施例５６ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−６−クロロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例５６Ａ ２，３−ジクロロベンズアミド トルエン１００ｍＬ中の２，３−ジクロロ安息香酸（１０．０ｇ、５２．４ミ リモル）および塩化オキサリル（７．０ｇ、５５ミリモル）の溶液を４時間還流 し、冷却し、濃縮した。得られた酸塩化物をＥｔＯＡｃおよび１２Ｎ水酸化アン モニウムの混合物に添加し、一晩激しく撹拌した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を １Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して該ベンズア ミドを９．４ｇ、９５％収率で得 た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．０６（ｂｓ，２Ｈ），７． ２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣ Ｉ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２０７（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例５６Ｂ ２，３−ジクロロベンゾニトリル ＰＯＣｌ₃中の実施例５６Ａからの生成物（９．４ｇ、５０ミリモル）を９５ ℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび１０％ 炭酸カリウム水溶液の間に分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を２×５０ｍｌ の水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して９６％収率（８．２ ｇ）融点６０−６１℃）で該ベンズニトリルを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝ ８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ） 実施例５６Ｃ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−７−クロロ−ベンズチオフェン 実施例５６Ｂからの生成物（１．７ｇ、１０ミリモル）を実 施例４１Ａに記載したごとくにメタノール中の１当量のチオグリコール酸メチル および１当量の炭酸ナトリウムで処理して、クロマトグラフィー（４：１ ヘキ サン／ＥｔＯＡｃ）の後に標記化合物を１２％収率で得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．８１（ｓ，３Ｈ），５．９０（ｂｓ，２Ｈ），７ ．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７ ．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ））。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２５ ９（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例５６Ｄ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−６−クロロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例５６Ｃからの生成物（３００ｍｇ、１．２５ミリモル）を実施例９Ｅに おけるごとくに０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネー ト（３００ｍｇ、１．１２ミリモル）および実施例９Ｄからの化合物（２７０ｍ ｇ、１．１ミリモル）をＴＨＦ３０ｍＬ中で１６時間還流し、濃縮した。 残渣をシリカ（１８：１：１ ＥｔＯＡｃ／水／ギ酸）上のフラッシュクロマト グラフィーに付し、次いで、メタノール性ＨＣｌで標記化合物に変換した。白色 固体の３２０ｍｇ、融点２５０−２５３℃、５５％収率。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１． ８５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．８６（ｍ ，３Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．６０（ｍ，３Ｈ） ，３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３ ５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），１２．８１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ４８２（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃ＳＣｌ・ＨＣｌ・０． ７５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５６．４２；Ｈ，５．０２；Ｎ，７．９０ 実 測値：Ｃ，５６．２０；Ｈ，４．６２；Ｎ，７．９４実施例５７ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−クロロ−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジ ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例５７Ａ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−６−クロロ−ベンゾチオフェン 実施例４１Ａに記載したごとくに、２−ニトロ−４−クロロベンゾニトリル（ １．９４ｇ）１０．６ミリモル）をＥｔＯＨ中の１当量のチオグリコール酸メチ ルおよび１当量の炭酸ナトリウムで処理して、クロマトグラフィー（４：１ ヘ キサン／ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を収率３１％で得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３６（ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｂｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈ ｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１ Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例５７Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−クロロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９Ｅにおけるごとくに、実施例５７Ａからの生成物（３００ｍｇ、１． １８ミリモル）をトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネート（３００ｍ ｇ、１．１２ミリモル）および実施例９Ｄからの化合物（２７０ｍｇ、１．１ミ リモル）をＴＨＦ３０ｍＬ中で１６時間還流し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで 粉砕し、濾過して遊離塩基が得られ、これをメタノール性ＨＣｌで処理して標記 化合物を５２％収率（３００ｍｇ）で得た。融点２７８−２８０℃。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１． ７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２ ．８６（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．６０（ ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２ ０−４．３５ （ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ， １Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ） ，１０．７２（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃） ｍ／ｅ４８２（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃ＳＣｌ・ＨＣｌ・０．５ Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５６．９３；Ｈ，４．９７；Ｎ，７．９７ 実測値 ：Ｃ，５７．０７；Ｈ，５．０８；Ｎ，７．７６ 実施例５８ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−（Ｎ−モルホリノカルボキシアミド）−ベンゾチエノ［ ３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例５８Ａ ３−シアノ−４−クロロ−Ｎ−モルホリノベンズアミド ３−シアノ−４−クロロ安息香酸（２．０ｇ、１１．３ミリモル）を塩化オキ サリルで処理した。得られた酸塩化物（２．３ｇ、１１．３ミリモル）を塩化メ チレン中のモリホリ ン２．２ｇ（２４ミリモル）で処理し、クロマトグラフィー（１：１ ヘキサン ／ＥｔＯＡｃ）の後に標記化合物を７８％収率（２．２ｇ）で得た。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．４７−３．７０（ｍ，８Ｈ），７． ７６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８ ．０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２６８（Ｍ＋ ＮＨ₄）⁺ 実施例５８Ｂ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−５−（Ｎ−モルホリノカルボキシアミド） −ベンズチオフェン 実施例５８Ａからの生成物（２．１ｇ、８．４ミリモル）を実施例４１Ａに記 載したごとくにＭｅＯＨ中の１当量のチオグリコール酸メチルおよび１当量の炭 酸ナトリウムで処理して、クロマトグラフィー（７：３ヘキサン／ＥｔＯＡＣ） の後に、標記化合物を５２％収率、１．４ｇで得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．４７−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）， ５．９５（ｂｓ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｄ ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例５８Ｃ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−（Ｎ−モルホリノカルボキシアミド）−ベンゾチエノ［ ３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９Ｅにおけるごとくに、実施例５８Ｂからの生成物（３２０ｍｇ、１． ０ミリモル）を０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネー ト（１．０ミリモル）および実施例９Ｄからの化合物（２５０ｍｇ、１．０ミリ モル）をＴＨＦ３０ｍＬ中で１６時間還流し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉 砕し、濾過して遊離塩基が得られ、これをメタノール性ＨＣｌで処理して標記化 合物を２０％収率（１２０ｍｇ）で得た。融点２２２−２２８℃。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７ ０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２． ８６（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．７２（ｍ ，１１Ｈ），３．７７（ｓ， ３Ｈ），３．９４−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，２Ｈ）， ６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．６ ８（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）， １０．４８ （ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ５６１ （Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・ＨＣｌ・１．０Ｈ₂Ｏとして 計算 値：Ｃ，５８．５８；Ｈ，５．７３；Ｎ，９．１１ 実測値：Ｃ，５８．４５； Ｈ，５．６４；Ｎ，８．８８ 実施例５９ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−Ｎ−メチル−アセトアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例５９Ａ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−５−（Ｎ−メチル）−アセトアミド−ベン ゾチオフェン 実施例４９Ｂからの生成物（５５６ｍｇ、２．０ミリモル） を２５℃でＤＭＳＯ３ｍｌ中のＭｅｌ（２．０ミリモル）および粉末化ＫＯＨ（ ４ミリモル）で１５分間処理した。混合物を２０ｍＬの氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ ３×２５ｍＬで抽出した。抽出物を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フ ラッシュクロマトグラフィー（４：１塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ）により標記化 合物２５０（４８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１． ４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ） ，４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｂｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３１０（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例５９Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−Ｎ−メチル−アセトアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例５９Ａからの生成物（２８０ｍｇ）０．９６ミリモル） を前記したごとくにイソシアネートに変換し、前記したごとくに実施例９Ｄの生 成物と合した。クロマトグラフィー（１５：１：１ ＥｔＯＡｃ／水／ギ酸）に より標記化合物３００ｍｇ（５４％）をギ酸塩として得た。融点１５８−１６４ ℃。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．３８−１．５０（ｍ， １Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．９５（ｍ，３Ｈ）， ２．１０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５３ −２．７２（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．３２（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３ Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ）， ７．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８． ３１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・ＨＣＯ₂Ｈ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６０．７２ ；Ｈ，５．８０；Ｎ，９．７７ 実測値：Ｃ，６０．４３；Ｈ，５．７６；Ｎ， ９．７２実施例６０ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］一［１］−８−（Ｎ−メトキシカルボキシアミド）−ベンゾチエノ［３ ，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例６０Ａ ３−シアノ−４−クロロ−Ｎ−メトキシベンズアミド 実施例４４Ａからの生成物を実施例４５Ａに記載したごとくに酸塩化物に変換 し、メトキシアミンで処理して標記化合物を７８％収率で得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝ ９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ） 実施例６０Ｂ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−５−（Ｎ−メトキシカルボキシアミド）− ベンズチオフェン 実施例６０Ａからの生成物を前記したごとくにＭｅＯＨ中のチオグリコール酸 メチルおよび炭酸ナトリウムで処理して標記 化合物を１５％収率で得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｂｓ，２Ｈ），７． ７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８ ．６１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ） 実施例６０Ｃ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−（Ｎ−メトキシカルボキシアミド）−ベンゾチエノ［３ ，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例６０Ｂからの生成物（３７０ｍｇ、１．３２ミリモル）を実施例４２Ｂ に記載したごとくにイソシアネートに変換し、前記したごとくに実施例９Ｄの生 成物と合した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過して遊離塩基が得られ、これを ジオキサン中のＨＣｌで処理して標記化合物を７３％収率で得た。融点２３５− ２４０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳ０）δ１．５２−１．６ ８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．５８（ｍ， １Ｈ），２．６２− ２．８６（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５５ （ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９４−４． ２０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ）， ６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．２ １（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），１１．９５ （ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ５２１（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・ ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５６．３９；Ｈ，５．４３；Ｎ，９．７４ 実測値：Ｃ，５６．６８；Ｈ，５．３６；Ｎ，９．５６ 実施例６１ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロー［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−メチルーピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例６１Ａ ３−Ｎ−メチルアミノ−２−カルボメトキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン 窒素下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中の６０％の０．１３ｇ 、３．３ミリモル）の０℃撹拌懸濁液にＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ ｍ．，８５（１９８７）に記載されているごとく調製した３−アミノ−２−カル ボメトキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（．６２ｇ、３．０ミリモル）の溶液 を滴下した。２５゜Ｃで３０分間撹拌した後、ＲＸＮを０℃まで冷却し、ＭｅＩ （０．２０ｍＬ、３．３ミリモル）を添加した。２５℃での１時間後、ＲＸＮを Ｅｔ₂ＯおよびＨ₂Ｏ間に分配した。Ｅｔ₂Ｏ層をＨ₂Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄 し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１０：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に付して所望の生成物４６０ｍｇ（７０％）およびジメ チルアミノ化合物１７０ｍｇ（２４％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃（モノ−メチル化合物））δ３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ， ３Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ， １Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ）：ＭＳ（Ｄ ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２２３（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例６１Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−メチル−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例６１Ａからの生成物（３４０ｍｇ、１．８ミリモル）、Ｅｔ₃Ｎ（０． ５９ｍＬ、４．２ミリモル）、およびホスゲン（トルエン中の１．９３Ｍの０． ８ｍＬ）を処理して中間体塩化カルバモイルが得られ、これを実施例９Ｄからの 生成物（−４０ｇ、１．６ミリモル）と反応させて所望の生成物０．６０ｇ（８ ０％）が得られ、これをＨＣｌ塩に変換した。融点２５４−２５７℃。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（遊離塩基））δ１．４６−１．６０（ｍ，１ Ｈ），１．６９−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２ ．４８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．９２（ｍ，３Ｈ），３．３５− ３．４９（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），４．３ ０（ｔ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１ Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ） ，８．２３（ｄｄ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃） ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌとして 計算 値：Ｃ，６０．１７；Ｈ，５．４５；Ｎ，１１．２３ 実測値：Ｃ，６０．１３ ；Ｈ，５．６１；Ｎ，１１．１４ 実施例６２ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−クロロ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例６２Ａ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン 及び３−アミノ−２−カルボメトキシ−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジ ン 酢酸５００ｍＬ中の３−クロロ−２−シアノピリジン（４０ｇ、０．２９モル ）の溶液に過酸化水素（３０％、５２ｇ、０．４５モル）を滴下した。９０℃で １８時間撹拌した後、反応を ２５℃まで冷却し、水中の亜硫酸ナトリウム（５７ｇ）０．４５モル）の溶液を 滴下した。反応を濃縮して大量の酢酸を除去し、残渣を１Ｍ ＮａＯＨおよびＣ Ｈ₂Ｃｌ₂間に分配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し 、ＥｔＯＡｃから再結晶して３−クロロ−２−シアノピリジン−Ｎ−オキシド２ ３ｇ（５１％）を得た。該Ｎ−オキシド体（１２．２ｇ、７９ミリモル）を０℃ にてＤＭＦ（１６０ｍＬ）中に採った。チオグリコール酸メチル（７．１ｍＬ、 ７９ミリモル）、続いてナトリウムメトキシド（８．５ｇ、１６０ミリモル）を 何回かに分けて添加した。ＲＸＮを１時間撹拌した。ＲＸＮを氷に注ぎ、得られ た固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃから再結晶した。１０．６ｇ（６０％ ）の３−アミノ−２−カルボメトキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オキ シドを得た。該ピリジン−Ｎ−オキシド（１０．６ｇ、４７ミリモル）をオキシ 塩化リン（１Ｏ０ｍＬ）と混合した。ＲＸＮを３０分間で８０℃まで加熱した。 ＲＸＮを濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂およびＮａＨＣＯ₃溶液間に分配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂ 層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフ ィー（５：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に付した。５−クロロ生成物８．３ｇ（ ７３％）および７−クロロ生成物２．０ｇ（１８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（５−クロロ））δ３．９２（ｓ，３Ｈ），６．１５（ ｂｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ ＮＨ₃）ｍ／ｅ２４３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（７ −クロロ））δ３．９３（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｂｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ ，１Ｈ），８．５４（ｄｂ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２４３（Ｍ ＋Ｈ）⁺ 実施例６２Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−クロロ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例６２Ａに記載したごとくに調製した３−アミノ−２−カルボメトキシチ エノ［３，２−ｂ］ピリジン（５４０ｍｇ、２．２ミリモル）、Ｅｔ₃Ｎ（０． ７４ｍＬ、５．３ミリモル）、ホスゲン（トルエン中の１．９３Ｍの１．２ｍＬ ）、および実 施例９Ｄからの生成物（．５０ｇ、２．０ミリモル）を実施例４２Ｂに記載した ごとくに反応させて所望の生成物０．６１ｇ（６２％）が得られ、これをＨＣｌ 塩に変換した。融点１２９−１３１℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ （遊離塩基））δ１．５９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ， １Ｈ），２．２５−２．６５（ｍ，１１Ｈ），２．７３−２．９１（ｍ，３Ｈ） ，２．９１−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７ ３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．１３（ｍ， １Ｈ），４．２６−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６６（ｍ，１Ｈ）， ４．６６−４．８６（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１ Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₃Ｓ ・ＨＣｌ・（Ｈ₂Ｏ）_0.25として 計算値：Ｃ，５５．０２；Ｈ，４．７１；Ｎ ，１０．６９ 実測値：Ｃ，５４．９０；Ｈ，４．４６；Ｎ，１０．４２実施例６３ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−６−クロロ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例６２Ｂに記載した手法に従い、実施例６２Ａで記載したごとくに調製し た３−アミノ−２−カルボメトキシ−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン （５４０ｍｇ、２．２ミリモル）、Ｅｔ₃Ｎ（０．７１ｍＬ、５．１ミリモル） 、ホスゲン（トルエン中の１．９３Ｍ溶液の１．２ｍＬ）、および実施例９Ｄか らの生成物（．５０ｇ、２．０ミリモル）を反応させて標記化合物０．４６ｇ（ ４３％）が得られ、これをＨＣｌ塩に変換した。融点＞２５５℃。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（遊離塩基））δ１．５４−１．７０（ｍ，１Ｈ） ，１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６ ５−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３． ８７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．４２（ｍ，１Ｈ）， ４．４５− ４．６３（ｍ，３Ｈ），６．６８ （ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７． １０（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｄ ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₃Ｓ・Ｈ Ｃｌとして計算値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，４．６６；Ｎ，１０．７９ 実測値： Ｃ，５５．４４；Ｈ，４．５２；Ｎ，１０．５５ 実施例６４ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４ ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル ）エチル］−８−メトキシ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例６４Ａ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−５−メトキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジ ン ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の実施例６２Ａに記載したごとくに調製した３−ア ミノ−２−カルボメトキシ−５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５ｇ、 ２１ミリモル）およびナトリウムメシキシド（４．５ｇ、８２ミリモル）を１８ 時間還流 した。反応を濃縮し、ＥｔＯＡＣおよびＮａＨＣＯ₃溶液間に分配した。ＥｔＯ ＡＣ層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（５：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に付して標記化合物２．５ｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）， ６．０５（ｂｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例６４Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−メトキシ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例６２Ｂに記載した手法に従い、実施例６４Ａからの生成物（５３０ｍｇ 、２．２ミリモル）、Ｅｔ₃Ｎ（０．７１ｍＬ、５．１ミリモル）、ホスゲン（ トルエン中の１．９３Ｍの１．２ｍＬ）、および実施例９Ｄからの生成物（．５ ０ｇ、２．０ミリモル）より、標記化合物０．９１ｇ（９４％）が得られ、 これをＨＣｌ塩に変換した。融点１２８−１３０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃（遊離塩基））δ１．４６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６９− １．８１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６０ （ｍ，２Ｈ），２．６４−２．９４（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．５２（ｍ，３ Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ）， ６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０ ９（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４７９ （Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５８ ．３０；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．８８ 実測値：Ｃ，５７．９１；Ｈ，５．２ ０；Ｎ，１０．６８ 実施例６５ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−６−メトキシ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例６５Ａ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−７−メトキシチエノ[３，２−ｂ]ピリジン 実施例６４Ａに記載した手法に従い、実施例６２Ａに記載したごとくに調製し た３−アミノ−２−カルボメトキシ−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン （２．０ｇ、８．２ミリモル）により、クロマトグラフィー（１：１ ヘキサン ：ＥｔＯＡｃ）の後に標記化合物１．１ｇ（５６％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６ ．１８（ｂｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），８．５２（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例６５Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−６−メトキシ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン二塩酸塩 実施例６４Ｂに記載した手法に従い、実施例６５Ａからの生 成物（５３０ｍｇ、２．２ミリモル）、Ｅｔ₃Ｎ（０．７１ｍＬ、５．１ミリモ ル）、ホスケン（トルエン中の１．９３Ｍの１．２ｍＬ）、および実施例９Ｄか らの生成物（．５０ｇ、２．０ミリモル）より、標記化合物０．８２ｇ（８５％ ）が得られ、これをＨＣｌ塩に変換した。融点２３５−２３７℃。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（遊離塩基））δ１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ） ，１．７５−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４ ７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．０７−３． １９（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｑ，１Ｈ）， ３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），４．２ ６−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６ ．８４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｄ ＣＩＮＨ₃）ｍ／ｅ４７９（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・ （Ｈ₂Ｏ）_0.5として 計算値：Ｃ，５７．３０；Ｈ，５．３９；Ｎ，１０．６９ 実測値：Ｃ，５９．９３；Ｈ，５．０４；Ｎ，１０．４６実施例６６ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４（１Ｈ，３Ｈ）−オン 塩酸塩 Ｇｕｐｔｏｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｆ．，Ｂｒｙａｎｔ，Ｒ．Ｄ． ，Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｐ．Ｒ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｂ．Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ，１９８７，４３（８），１７４７の方法により公知の２−カルボエトキシ−３ −アミノインドール（Ｕｎａｎｇｓｔ，Ｐ．Ｃ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９８３，２０，４９５）から２−カルボエトキシ−３−（Ｎ， Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ホルムアミジニル）インドールを調製した。２−カルボ エトキシ−３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ホルムアミジニル）インドール（ ０．７５ｇ、２．９ミリモル）およひび実施例９Ｄから調製した化合物（０．５ ｇ、２．０ミリモル）を実施例３４Ｂにおけるごとくに合して標記化合物（０． ４５ｇ、４６％）を固体として得た：融点＞２１０℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ）： ［α］_D＝＋２６．８°（ＭｅＯＨ中ｃ０．４１）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｄ，１Ｈ）， ７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６ （ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９３（ｄ，１Ｈ），６．９１− ６．８８（ｄ，Ｈ），４．８１−４．７８（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６ ＨＺ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ．３Ｈ），２ ．９０−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８９− ２．０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂・０．１Ｈ₂Ｏと して 計算値：Ｃ，６１．１４；Ｈ，５．７６；Ｎ，１１．４０ 実測値：Ｃ， ６１．１３；Ｈ，５．７１；Ｎ，１１．２７ 実施例６７ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−クロロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｂｅｃｋ，Ｊ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，３２２４の方法を利用 し、３−クロロ−６−ニトロベンゾニトリル及びエチルチオグリコレートから５ −クロロ−３−アミノ−２−カルボエトキシベンゾチオフェンを調製した。この 化合物（０．５２ｇ、２．０３ミリモル）を実施例９Ｅに記載した方法で処理し 、得られたイソシアネートを実施例９Ｄからの物質（０．４１７ｇ、１．６９ミ リモル）と合わせ、実施例９Ｅにおけるごとくに処理して標記化合物（０．２７ ３ｇ）３２％）を白色固体として得た。融点＞２１０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．６５（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ）， ８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８ ４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１ ．８０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋ Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・０．９ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５ ４．４７；Ｈ，４．７４；Ｎ，７．６２ 実測値：Ｃ， ５４．４７；Ｈ，４．７０；Ｎ，７．４９ 実施例６８ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７，８−ジメトキシ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジ ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｄｅ Ａｎｇｅｌｉｓ，Ｇ．Ｇ．：Ｈｅｓｓ，Ｈ−Ｊ．Ｅ．の米国特許第３， ７０６，７４７号に記載されているごとくに、４，５−ジメトキシ−２−ニトロ ベンゾニトリル及びエチルチオグリコレートから５，６−ジメトキシ−３−アミ ノ−２−カルボエトキシベンゾチオフェンを調製した。この化合物（０．３５５ ｇ、１．３３ミリモル）を実施例９Ｅに記載されているように処理し、得られた イソシアネートを実施例９Ｄからの物質（１．４２ミリモル）と合わせ、実施例 ９Ｅにおけるごとくに処理して標記化合物（０．０７９ｇ、１０％）を白色固体 として得た：融点＞２２０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １２．４４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７． １７（ｍ，１Ｈ）， ６．８０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０ ３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ ，３Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５０８ （Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・０．９ＨＣｌとして 計算値 ：Ｃ，５２．８７；Ｈ，５．２４；Ｎ，６．８５ 実測値：Ｃ，５３．００；Ｈ ，５．３４；Ｎ，６．６９ 実施例６９ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−９−メチル−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｂｅｃｋ，Ｊ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，３２２４の方法を利 用し、６−ニトロ−ｏ−トルオニトリル及びエチルチオグリコレートから４−メ チル−３−アミノ−２−カルボエトキシベンゾチオフェンを調製した。この化合 物 （０．８５３ｇ、３．８６ミリモル）を実施例９Ｅに記載した方法で処理し、得 られたイソシアネートを実施例９Ｄからの物質（３．２１ミリモル）と合わせ、 実施例９Ｅにおけるごとくに処理して標記化合物（０．９５ｇ、５９％）を白色 固体として得た。融点＞２７０℃；［α］Ｄ＋２７．６°（ＭｅＯＨ中でｃ０． ４１）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．９４（ｍ，１Ｈ） ，７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６． ８４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，３ Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ）， １．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４６２（Ｍ ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₆Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・０．２ＨＣｌとして 計算値：Ｃ， ６１．８０；Ｈ，５．６３；Ｎ，８．３２ 実測値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，５． ６６；Ｎ，８．２０実施例７０ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−２，３−ジヒドロ−ピリド［３’，２’：４ ５］チエノ［３，２− ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ，３Ｈ）−オン二塩酸塩 ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例９Ｄからの生成 物（０．５０ｇ、２．０３ミリモル）の溶液に３−アミノ−チエノ［２，３−ｂ ］ピリジン−２−カルボン酸（０．５２ｇ、２．２３ミリモル）、ＥＤＣＩ（０ ．５９ｇ、３．１ミリモル、ＨＯＢＴ、０．４７ｇ、３．１ミリモル）、および ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．１ミリモル）を添加した。反 応を室温で１８時間撹拌した。反応を５％ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、酢酸エチ ルで抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ ）中の得られたアミド（１．１ｇ、２．６１ミリモル）および３７％ホルムアル デヒド溶液およびＫＯＨ（２１９ｍｇ、３．９１ミリモル）を４時間還流した。 溶液を濃縮して白色固体が得られ、シリカゲル（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄Ｏ Ｈ／ ８００：１２０：９）上のクロマトグラフィーに付して生成物を遊離塩基として 得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ（１Ｍ）で処理し、これ を蒸発させて塩酸塩を得た。該塩をＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶して標記化合 物（４９５ｍｇ、４５％）を淡黄色固体として得た：融点２２８−２３０℃；［ α］Ｄ＋３９．２°（ＭｅＯＨ中でｃ０．６０）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０ （ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ， ２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ） ，３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），６． ７５（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ （ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８ （ｄｄ，Ｊ−３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・０．３０ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５ ５．６０；Ｈ，５．５０；Ｎ，１０．８１ 実測値：Ｃ，５５．４８；Ｈ，５． ４８；Ｎ，１０．５１実施例７１ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン− ４（１Ｈ，３Ｈ）−オン塩酸塩 Ｇｕｐｔｏｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｆ．，Ｂｒｙａｎｔ，Ｒ．Ｄ． ，Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｐ．Ｒ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｂ．Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ，１９８７，４３（８），１７４７の方法により公知の２−カルボエトキシ−３ −アミノピラジンチオフェン（Ｓｃｈｎｅｌｌｅｒ，Ｓ．Ｗ．：Ｃｌｏｕｓｈ， Ｆ．Ｗ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｌｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，５１ ３）から２−カルボエトキシ−３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ホルムアミジ ニル）ピラジノチオフェンを調製した。２−カルボエトキシ−３−（Ｎ，Ｎ’− ジメチル−Ｎ’−ホルムアミジニル）ピラジノチオフェン（５００ｍｇ、１．７ ９ミリモル）およひ実施例９Ｄから調製した化合物（４４２ｍｇ、１．７９ミリ モル）を実施例３４Ｂにおけるごとくに合して標記化合物（５５８ｍｇ、６７％ ）を固体として 得た：融点１８５−１８７℃；［α］Ｄ₊２９．９°（ＭｅＯＨ中でｃ０．６１ ）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．５４（ｍ，２Ｈ），１ ．７８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７０ （ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ， １Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝９ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８ ．７５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＣｌＮ₅Ｏ₂Ｓ・ ０．５０ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５６．５８；Ｈ，５．０６；Ｎ，１４．３ ４ 実測値：Ｃ，５６．７５；Ｈ，５．２３；Ｎ，１４．０６ 実施例７２ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−９−クロロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｄｅ Ａｎｇｅｌｉｓ，Ｇ．Ｇ．：Ｈｅｓｓ，Ｈ−Ｊ．Ｅ．の米国特許第３， ７０６，７４７号に記載されているごとくに、２，６−ジクロロベンゾニトリル 及びエチルチオグリコレートから４−クロロ−３−アミノ−２−カルボエトキシ ベンゾチオフェンを調製した。この化合物（１．０ｇ、４．１７ミリモル）を実 施例９Ｅに記載されているように処理し、得られたイソシアネートの一部（０． ４４２ｇ、１．６５ミリモル）を実施例９Ｄからの物質（１．６５ミリモル）と 合わせ、実施例９Ｅにおけるごとくに処理して標記化合物（０．２７３ｇ、３２ ％）を白色固体として得た：融点＞２７０℃；［α］Ｄ＋２５．７°（ＭｅＯＨ 中ｃ０．５１）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．１６（ｍ ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４ ．０３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０４ （ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ， １Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素 分析Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・０．２ＨＣｌとして 計算値：Ｃ， ５７．１１；Ｈ，４．８３；Ｎ，７．９９ 実測値：Ｃ，５７．０９；Ｈ，４． ７８；Ｎ，７．７８ 実施例７３ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−９−メトキシ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｓｃｈｎｅｌｌｅｒ，Ｓ．Ｗ；Ｃｌｏｕｓｈ，Ｆ．Ｗ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙ ｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，５１３の方法を利用し、２−メトキシ −６−クロロベンゾニトリル及びエチルチオグリコレートから４−メトキシ−３ −アミノ−２−カルボエトキシベンゾチオフェンを調製した。この化合物（８０ ０ｍｇ、３．１８ミリモル）を実施例９Ｅ二記載したように処理し、得られたイ ソシアネートを実施例９Ｄからの物質（７１０ｍｇ、２．８８ミリモル）と合わ せ、実施例９Ｅにおけるごとくに処理して標記化合物（１３０ｍｇ、１０％）を 白色固体として得た：融点１９３−１９５℃；［α］_D＋３１．４°（ｃ０．５ ６，ＭｅＯＨ）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）δ１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２ Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，３Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，３Ｈ），４．４ ５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋ Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓ・０．８０ＨＣｌ・０．１０Ｈ₂Ｏとし て 計算値：Ｃ，５７．３０；Ｈ，５．３６；Ｎ，７．７１ 実測値：Ｃ，５７ ．３０；Ｈ，５．６９；Ｎ，７．５０ 実施例７４ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−メチル−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｄｅ Ａｎｇｅｌｉｓ，Ｇ．Ｇ．：Ｈｅｓｓ，Ｈ−Ｊ．Ｅ．の米国特許第３， ７０６，７４７号に記載されているごとくに、３−メチル−６−クロロベンゾニ トリル及びエチルチオグリコ レートから５−メチル−３−アミノ−２−カルボエトキシベンゾチオフェンを調 製した。この化合物（１．０ｇ、４．２６ミリモル）を実施例９Ｅに記載されて いるように処理し、得られたイソシアネートを実施例９Ｄからの物質（３５０ｍ ｇ）１．４５ミリモル）と合わせ、実施例９Ｅにおけるごとくに処理して標記化 合物（３４０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た：融点１９６−１９８℃；［ α］_D＋２７．８°（ｃ０．６６，ＭｅＯＨ）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍ ｅＯＤ）δ１．２０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ） ，２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３． ５８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ ｍ，２Ｈ），６．７５（ｑ，Ｊ＝９ＨＺ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９ＨＺ， １Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ） ，７．９０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４６２（ Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・０．ｌ０ＨＣｌとして 計算値 ：Ｃ，６２．２５；Ｈ，５．６５；Ｎ，８．３８ 実測値：Ｃ，６２．１２；Ｈ ，５．５１；Ｎ，８．１２実施例７５ ３−［２−（（３ａＳ，９ｂＳ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例７５Ａ （３ａＳ，９ｂＳ）−２−シアノメチル−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 実施例９Ｃに記載した手法に従い、（３ａＳ，９ｂＳ）−６−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］インドール塩酸 塩（２．８ｇ）１１．７ミリモル）、クロロアセトニトリル（０．９７ｇ、１２ ．８ミリモル）、ジイソプロピルアミン（７．５ｍＬ）、およびアセトニトリル （１５ｍＬ）より、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡＣ ４：１）の後 に所望の生成物２．４８ｇ（８８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ₃）δ１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，３ Ｈ）， ２．７７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｑ，１Ｈ），３．６ ４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ） 実施例７５Ｂ （３ａＳ，９ｂＳ）−２−アミノエチル−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 実施例９Ｄに記載した手法に従い、実施例７５Ａからの生成物（１．８８ｇ、 ７．８ミリモル）、水素化リチウムアルミニウム（１．７７ｇ、４６ミリモル） 、およびＴＨＦ（５０ｍＬ）より、標記化合物１．９ｇ（９９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５０（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ ），２．８０（ｔ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１Ｈ）， ３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７ ５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ）実施例７５Ｃ ３−［２−（（３ａＳ，９ｂＳ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例３１に記載した手法に従い、ＤｕｎｎおよびＮｏｒｒｉｅ，Ｊ．Ｈｅｔ ｅｒｏｃｙｃｌｃｉｃ Ｃｈｅｍ．，２４：８５（１９８７）の方法によって調 製した３−アミノ−２−カルボメトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジンのイソシ アネート（０．２５ｇ、１．０ミリモル）、実施例７５Ｂからの生成物（０．２ ０ｇ、０．８３ミリモル）、トルエチルアミン（０．１０ｇ、１．０ミリモル） 、およびトルエン（２０ｍＬ）により、所望の生成物０．３２ｇ（８６％）が得 られ、これをＨＣｌ塩に変換した：融点２１６−２１８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０ ０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．９２（ｍ， ２Ｈ），３．０６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０（ｍ，１Ｈ），３ ．５５ −３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３ Ｈ），４．１８−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４７（ｍ，２Ｈ），６ ．７６−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ ），８．５７（ｔ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌとして 計算値 ：Ｃ，５９．４３；Ｈ，５．１９；Ｎ，１１．５５ 実測値：Ｃ，５９．１６； Ｈ，５．０５；Ｎ，１１．２６ 実施例７６ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例７６Ａ ３−アミノ−２−カルボメトキシフロ［２，３−ｂ］ピリジン Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ３１６（１９８３）に記載されているご とくに調製した２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン（１．２ｇ、１０ミリモル ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（６０％分散の０．４ｇ、１０ミリモル）の０ ℃拡販懸濁液に何回かに分けて添加した。０℃で２０分問撹拌した後、ブロモ酢 酸エチルを滴下した。反応を２５℃で３０分間撹拌し、氷水に注いだ。得られた 固体を濾過によって収集し、少量の水で洗浄した。粗製酢酸エチルをＥｔＯＡＣ 中に採り、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した（１．１６ｇを得た）。Ｔ ＨＦ（２０ｍＬ）中の該ピリジン（１．０ｇ、５．０ミリモル）にカリウムｔ− ブトキシド（０．５６ｇ、５．０ミリモル）を添加した。４５分間撹拌した後、 反応をＥｔＯＡＣおよびＮａＨＣＯ₃溶液の間に分配した。層を分離し、水性層 をＥｔＯＡＣで抽出した(２×)。合した有機層をブラインで洗浄し、濾過し、濃 縮して標記化合物０．７６ｇ（７６％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ１．４６（ｔ，３Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），５．２１（ｂｓ ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ ，１Ｈ）実施例７６Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例２７に記載した手法に従い、実施例７６Ａからの生成物のイソシアネー ト（０．４４ｇ、２．０ミリモル）、実施例９Ｄからの生成物（０．４ｇ、１． ６ミリモル）、トリエチルアミン（０．２ｇ）２．０ミリモル）、およびトルエ ン（１５ｍＬ）より、中間体尿素（０．３６ｇ、０．７５ミリモル）を得た。該 尿素を還流するエタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中のカリウムｔ −ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍの０．７５ｍＬ）での１時間の処理により標記化 合物が得られ、これをＨＣｌ塩に変換した。融点２１８−２２０℃；¹Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．６０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８８ −２．０１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９ ２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７４（ｍ， ３Ｈ）， ３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８７−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ ），６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ ＮＨ₃）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄・ＨＣｌ・（Ｈ₂ Ｏ）_0.5として 計算値：Ｃ，６０．３１；Ｈ，５．４８；Ｎ，１１．７２ 実 測値：Ｃ，６０．３６；Ｈ，５．３９；Ｎ，１１．４９ 実施例７７ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例３６に記載した手法に従い、溶媒としてＣＨ₂Ｃｌ₂をＴＨＦで代え、３ −アミノ−２−カルボメトキシフロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５２ｇ、２． ６ミリモル）、実施例９Ｄからの生成物（０．５２ｇ）２．１ミリモル）、トリ エチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２ミリモル）、およびホスゲン（ト ルエン中の１．９３Ｍの１．１ｍＬ）より標記化合物０．３１ｇ（５５％）が得 られ、これをＨＣＩ塩に変換した：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ１．５３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，１Ｈ），２． ２６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９５−３ ．１１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．６４（ ｍ，３Ｈ），３．６９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９ ６−４．３２（ｍ，３Ｈ），６．７３−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ， １Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．３３（ｍ，１Ｈ）， ８．７４−８．７９（ｍ，１Ｈ），１０．０２および１０．３５（ｂｓおよびｂ ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４３３ （Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄・ＨＣｌ・（Ｈ₂Ｏ）_0.75として 計算 値：Ｃ，５９．７４；Ｈ，５．５３；Ｎ，１１．６１ 実測値：Ｃ，５９．７６ ；Ｈ，５．０７；Ｎ，１１．５６実施例７８ ３−［２−（（３ａＳ，９ｂＳ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン二塩酸塩 実施例３１に記載した手法に従い、ＤｕｎｎおよびＮｏｒｒｉｅ，Ｊ．Ｈｅｔ ｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２４：８５（１９８７）の方法によって調製 した３−アミノ−２−カルボメトキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジンのイソシア ネート（０．５６ｇ、２．４ミリモル）、実施例７５Ｂからの生成物（０．４９ ｇ、２．０ミリモル）、およびトルエンより、標記化合物０．７２ｇ（８０％） が得られ、これを二塩酸塩に変換した。融点＞２６０℃：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．５８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．００ （ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９３（ｍ，２ Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，３Ｈ），３ ．７０−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．３４（ ｍ，１Ｈ）， ４．４５（ｔ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１ （ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．３３（ｍ，１ Ｈ），８．８０−８．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４９ （Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・（ＨＣｌ）₂として 計算値：Ｃ， ５５．２８；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．７４ 実測値：Ｃ，５５．３２；Ｈ，５ ．１２；Ｎ，１０．６４ 実施例７９ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） ブチル］−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン二塩酸塩 実施例７９Ａ （３ａＲ，９ｂＲ）−９−メトキシ−（２−（４−アミノブチル）−２，３，３ ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール アセトニトリル中の実施例１６Ｂからの遊離塩基（１．９５ｇ、８．１ミリモ ル）、４−ブロモブチロニトリル（０．８１ ｍＬ、８．１ミリモル）、および炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．２ミリモル ）を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を冷水およびＥｔＯＡｃ間に分配した。 層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合した酢酸エチル層をブ ラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー （ＥｔＯＡＣ中の２％ＥｔＯＨ）に付してニトリル中間体１．８７ｇ（８５％） を得た。ＴＨＦ中の該ニトリル（１．８ｇ、６．７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍ Ｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１．５２ｇ、４０ミリモル）の撹拌懸濁 液に滴下した。２５℃で４時間後、Ｆｉｅｓｅｒ仕上げにより標記化合物１．８ ｇを得た：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４０−１．６０（ｍ ，４Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ），１．９３（ｔ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，１ Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．５０−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｔ ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｑ，１ Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ）， ７．９８（ｔ，１Ｈ）：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）実施例７９Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） ブチル］−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン二塩酸塩 実施例３６の手法に従い、溶媒としてＣＨ₂Ｃｌ₂をＴＨＦに代え、Ｄｕｎｎお よびＮｏｒｒｉｅ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２４：８５（ １９８７）の方法によって調製した３−アミノ−２−カルボメトキシチエノ［３ ，２−ｂ］ピリジンのイソシアネート（０．３６ｇ）１．８ミリモル）、実施例 ７９Ａからの生成物（０．４０ｇ、１．５ミリモル）、トリエチルアミン（０． ５０ｍＬ、３．７ミリモル）、およびホスゲン（トルエン中の１．９３Ｍの０． ９４ｍＬ）より、標記化合物０．１２ｇ（１７％）が得られ、これを二塩酸塩に 変換した。融点＞２５０℃：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．７ ９−１．８５（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．８８（ｍ，３Ｈ），３．０２−３． １０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ ，１Ｈ）， ３．６０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄｄ，１ Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．７４− ６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１ Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ４７７（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・（ＨＣｌ）₂・（ ＭＨ₄Ｃｌ）_0.5として 計算値：Ｃ，５４．１９；Ｈ，５．５９；Ｎ，１０．９ ３ 実測値：Ｃ，５４．３５；Ｈ，５．５９；Ｎ，１０．８７ 実施例８０ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） ブチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン− ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ＳｃｈｎｅｌｌｅｒおよびＣｌｏｕｇｈ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１２：５ １３（１９７５）の方法によって調製した３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピラ ジン−２−カルボン酸エチル（０．４３ｇ、１．９ミリモル）、トリホスゲン（ ０．１３ ｇ、０．４３ミリモル）、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．２ミリモル） 、およびトルエンを２５℃で２時間撹拌し、次いで、加熱還流した。濾過によっ てトリエチルアミン塩酸塩を除去し、濾液を濃縮した。残渣および実施例７９Ａ からの生成物（０．４４ｇ、１．６ミリモル）を少量のトルエン中に採った。１ ８時間還流した後、反応を濃縮し、クロマトグラフィ−（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ ＥｔＯＨ）に付して標記化合物０．２４ｇ（３１％）が得られ、これをＨＣｌ塩 に変換した。融点１８５℃（分解）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ） δ１．６３−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．６９−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．２ ０−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ， ３Ｈ），４．１１−４．１６（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８１（ ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｈ ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４７８（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₅ Ｏ₃Ｓ−ＨＣｌ−Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５６．４３；Ｈ，５．６８；Ｎ，１ ３．１６ 実測値：Ｃ，５６．００；Ｈ，５．４６；Ｎ，１２．７８実施例８１ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） ブチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３ ２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ＤｕｎｎおよびＮｏｒｒｉｅ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， ２４：８５（１９８７）の方法によって調製した３−アミノ−２−カルボメトキ シチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得 られたイソシアネート（０．２７ｇ、１．１ミリモル）および実施例７９Ａから の生成物（０．２６ｇ、０．９５ミリモル）を実施例９Ｅに記載した手法によっ て処理して、クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＥｔＯＨ）の後に０． １７ｇ（４０％）が得られ、これをＨＣｌ塩に変換した。融点１９０℃：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６０−１．８０（ｍ，６Ｈ）， ２．５６−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１２ −３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８ ７（ｍ，１Ｈ）， ３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０８（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ ，１Ｈ），８．７３−８．８２（ｍ，２Ｈ），１０．７８（ｂｓ，１Ｈ），１２ ．７０（ｂｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４７７（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素 分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₃Ｓ−ＨＣｌ・（Ｈ₂Ｏ）_1.5として 計算値：Ｃ，５７．８ ２；Ｈ，５．９７；Ｎ，１０．３７ 実測値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．５４； Ｎ，１２．２８ 実施例８２ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［２，３−ｈ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 Ｙ．Ｔｏｍｉｏｋｏ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３（４）：１３６ ９，１９８５の方法によって調製した５−アミノ−６−キノリンカルボニトリル （１．２５ｇ）７．３９ミリモル）をエタノール／ＮａＯＨ（１：１）での処理 によって対応する酸に加水分解した。得られた酸（０．９ｇ、４．７ミリモル） をＣＨ₂Ｃｌ中のＴＭＳ−ジアゾメタンで処理して対 応するエステルを得た。実施例９Ｅに記載されているごとき０．３３当量のトリ ホスゲンでの処理により対応するイソシアネートを得た。得られたイソシアネー ト（０．５５ｇ、２．４ミリモル）および実施例９Ｄからの化合物（０．５ｇ、 ２ミリモル）を実施例９Ｅに記載された手法によって処理し、クロマトグラフィ ー（１８：１：１ 酢酸エチル：キ酸：水）の後に標記化合物（０．２５ｇ、２ ８％）を遊離塩基として得た。これをＨＣｌ塩に変換し、エタノール／エーテル から結晶化して標記化合物を白色固体として得た：融点＞２５０℃：¹Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．０２（ｄｄ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１ Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７ ．０６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），３．８（ ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．５−２．７５（ ｍ，３Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．５−１．８（ｍ，２Ｈ）：ＭＳ（ＤＣ Ｉ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃・２ＨＣｌとし て 計算値：Ｃ，６０．５９；Ｈ，５．４８；Ｎ，１０．８７ 実測値：Ｃ，６ ０．１０；Ｈ，５．５５；Ｎ，１０．５５実施例８３ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３，２−ｈ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 実施例８２に記載した手法に従い、５−ニトロキノリンを８−ニトロノリンで 置き換えて調製した８−アミノ−７−メトキシカルボニルキノリンを実施例９Ｅ に記載したごとくに０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシア ネート(０．６ｇ、２．６ミリモル)および実施例９Ｄからの化合物（０．４２ｇ 、１．７ミリモル）を実施例９Ｅに記載した手法によって処理して、クロマトグ ラフィーの後に標記化合物を得た（０．２ｇ、２７％）：融点＞２５０℃：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ， １Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），４ ．０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ ｍ， ２Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ） ，１．６（ｍ，１Ｈ）：ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃・２ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，６０．５９；Ｈ，５．４８；Ｎ ，１０．８７ 実測値：Ｃ，６０．１０；Ｈ，５．５５；Ｎ，１０．５５ 実施例８４ ３−［２−（（３ａＲ、９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３，４−ｈ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 実施例８２に記載された手法に従い、５−ニトロキノリンを５−ニトロイソキ ノリンで置き換えることによって調製した５−アミノ−６−メトキシカルボニル イソキノリン（０．３５ｇ、１．７４ミリモル）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解させ 、実施例３６に記載したごとくにトルエン中のホスゲン１．９３Ｍ溶液で処理し た。得られたイソシアネートを実施例９Ｄから得られた化合物（０．４２ｇ、１ ．７ミリモル）で処理して、クロマトグラフィー後に標記化合物を得た（０．１ ２ｇ、１５％）：¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ９．４８（ｓ，１Ｈ） ，８．７８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７． ８（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ） ，２．５−２．９５（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ ），１．５８（ｍ，１Ｈ）：元素分析Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃・２ＨＣｌ・１．５Ｃ₂Ｈ₅ ＯＨとして 計算値：Ｃ，５９．５９；Ｈ，６．３８；Ｎ，９．５８ 実測値： Ｃ，５９．１１；Ｈ，５．８０；Ｎ，９．２３ 実施例８５ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン− ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例８５Ａ ５−メチル−６−カルボエトキシ−７−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ ピラジン Ｓｃｈｅｌｌｅｒら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１２：５１３（１９７５）の 方法によって調製した２−クロロ−３−シアノピラジン（０．８０８ｇ、５．７ ９ミリモル）を窒素下で３０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、室温にてサルコシンエチ ルエステル塩酸塩（０．９７８ｇ、６．３７ミリモル）、続いてＫ₂ＣＯ₃（１． ６８ｇ）１２．１６ミリモル）で処理した。反応混合を穏やかに３６時間還流し 、しかる後、冷却した溶液を水およびＣＨＣｌ₃間に分配した。水性相をＣＨＣ ｌ₃で抽出し、合した有機物を水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾 燥した。濃縮により緑黒色の油か得られ、これを３：１ないし１：１ヘキサン： 酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによっ て精製して標記化合物０．４０ｇ（３１％）をオレンジ色固体として得た。融点 １１９−１２１℃：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４７（ｔ， ３Ｈ），４．０１（Ｓ，３Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），５．６５（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ）：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ２２０（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₂として 計算値：Ｃ， ５４．５４；Ｈ，５．４９；Ｎ，２５．４４ 実測値：Ｃ， ５４．２９；Ｈ，５．５２；Ｎ，２５．４２ 実施例８５Ｂ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］ピロロ［３ ２−ｄ］ピリミジン− ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例８５Ａからの化合物（０．３７５ｇ、１．７０ミリモル）を窒素下で１ ：１ＴＨＦ：トルエン４０ｍｌ中のトリホスゲン（０．５００ｇ、１．７０ミリ モル）と合わせ、１４時間還流した。溶媒を除去し、得られた白色固体イソシア ネートを１：１ＴＨＦ］トルエン４０ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン（０． ４７ｍｌ、３．４０ミリモル）、続いて実施例９Ｄからの化合物（０．３９８ｇ 、１．６２ミリモル）の５ｍｌ ＴＨＦ溶液で処理した。この混合物を１６時間 還流し、放冷し、次いでＴＨＦ中の１Ｍ ＫＯｔ−Ｂｕの１．２ｍｌ（１．２０ ミリモル）で処理した。反応混合物を水およびＣＨＣｌ₃間に分配した。水性相 をＣＨＣｌ₃で抽出し、合した有機物を水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥した。濃縮によ り黄色固体が得られ、これをＨＣｌ塩に変換し、これを沸騰するエタノールから 再結晶して標記化合物（０．２２５ｇ、２９％）を得た。融点３００−３０２℃ ；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６３（ｍ，１Ｈ），１． ８０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．８７（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ）， ３．３４−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．２２ （ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ， １Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），８．６４（Ｓ，２Ｈ） ，１２．４９（ｓ，ＩＨ）；ＨＲＦＡＢ Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₆Ｏ₃として 計算値：４４ ７．２１４５；実測値４４７．２１４４ 元素分析Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₃−ＨＣｌ−０ ．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５９．１３；Ｈ，５．６９；Ｎ，１７．２４ 実測値：Ｃ，５９．１６；Ｈ，５．７２；Ｎ，１６．７７ 実施例８６ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン二塩酸塩 実施例８６Ａ １−メチル−２−カルボエトキシ−３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ ピリジン ２−クロロ−３−シアノピリジン（２．００ｇ、１４．４３ミリモル）をＤＭ Ｆ中のサルコシンエチルエステル塩酸塩（３．３２ｇ、２１．６５ミリモル）お よび炭酸カリウム（６．９８ｇ、５０．５２ミリモル）で実施例８５Ａに記載し たごとくに処理して標記化合物（１．０４ｇ、３３％）をオレンジ色固体として 得た。融点１２３−１２６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１． ４５（ｔ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），４．９５（ ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．４ ６（ｄｄ，１Ｈ）：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例８６Ｂ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’： ４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン二塩 酸塩 実施例８６Ａで得られた化合物を実施例８５Ｂに記載されているごとくにトリ ホスゲン（０．３６５ｇ、１．２３ミリモル）で処理した。得られたイソシアネ ートを実施例８５Ｅに準じてさらにトリエチルアミン（０．４６ｍｌ、３．２８ ミリモル）および実施例９Ｄから得られた化合物（０．３８５ｇ、１．５６ミリ モル）および最後にＴＨＦ中の２．０ｍｌの１Ｍ ＫＯｔ−Ｂｕで処理してＨＣ ｌ塩０．３５ｇを黄色固体として得た。融点２３２−２３５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ ），２．３０−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３． ６０（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）， ３．９６−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），８ ．４３（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），１２．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｈ ＲＦＡＢ Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₅Ｏ₃として 計算値：４４６．２１９２；実測値４４６． ２１８３ 元素分析 Ｃ₂₅ Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃・２ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５６．９３；Ｈ，５ ．７３；Ｎ，１３．２８ 実測値：Ｃ，５７．２０；Ｈ，５．６１；Ｎ，１３． ２２ 実施例８７ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例８７Ａ ６−カルボメトキシ−７−アミノ−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン ２−クロロ−３−シアノピラジン（０．７５１ｇ、５．３８ミリモル）をＤＭ Ｆ２０ｍｌ中のグリコール酸メチル（０．５３３ｇ、５．９２ミリモル）および 炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．０７ミリモル）で処理した。１：１ヘキサン： 酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより標記化合 物（０．３３ｇ、３２％）を黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ₃）δ４．０２（ｓ，３Ｈ）， ５．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ）： ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ１９４（Ｍ＋Ｈ）⁺、２１１（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例８７Ｂ ３−［２−（シス−（３ａＲ ９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例８７Ａから得られた化合物（０．３２ｇ、１．６５ミリモル）を窒素下 で１：１ ＴＨＦ：トルエン４０ｍｌ中のトリホスゲン（０．４９０ｇ、１．６ ５ミリモル）と合わせ、１４時間還流した。溶媒を除去し、得られた白色固体イ ソシアネートを１：１ ＴＨＦ：トルエンに溶解させ、トリエチルアミン（０． ３４ｍｌ、２．５０ミリモル）、続いて実施例９Ｄからの化合物（０．４０６ｇ 、１．６５ミリモル）の５ｍｌＴＨＦ溶液で処理した。この混合物を１２時間還 流し、放冷し、濾過した。濾液を濃縮して固体が得られ、これをそのＨＣｌ塩に 変換した。沸騰エタノール中での粉砕により標記化合物 （０．２５８ｇ、３３％）を灰色がかった白色固体として得た。 融点３１０−３１２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３０ＯＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６ ２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．８７（ｍ，３Ｈ），３ ．０２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ） ，４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），６． ７５（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），８．７４（ ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），１２．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＦＡ Ｂ Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₅Ｏ₄として 計算値：４３４．１８２８；実測値４３４．１８３ ０；元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５ ７．６８；Ｈ，５．２６；Ｎ，１４．６２ 実測値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，５． ３３Ｎ，１４．４４ 実施例８８ ３−［２−シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エ チル］−７−クロロ−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例８８Ａ ２−クロロ−３−シアノーピリジン−１−オキシド ２−クロロ−３−シアノピラジン（５．００ｇ、３５．９４ミリモル）を窒素 下で濃硫酸３５ｍｌに溶解させ、０℃まで冷却した。これにＫ₂Ｓ₂Ｏ₈１１．６ ５ｇ（４３．９５ミリモル）を何回かに分けて添加した。フラスコにＣａＣｌ₂ 乾燥管を取り付け、反応混合物を室温まで加温し、２４時間撹拌した。ＣＨＣｌ₃ および水の間に分配した後、分離した水性相をＣＨＣｌ₃で抽出した。合した有 機物を水、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濃縮 により標記化合物２．０１ｇ（３６％）を灰色かかった白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），８．３８（ ｄ，１Ｈ）：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ１７３（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例８８Ｂ エチル−３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキシレート− ７−オキシド 実施例８８Ａからの化合物（２．９０ｇ、１８．６４ミリモル）を窒素下で１ ００ｍｌのＤＭＦに溶解させ、チオグリコー ル酸エチル（２．２４ｇ、１８．６４ミリモル）で処理した。溶液を０℃まで冷 却した後、これを固体ＮａＯＥｔ（２．５４ｇ、７．２９ミリモル）で処理し、 室温まで加温し、次いで１３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラ インの間に分配し、層を分離した。水性相を酢酸エチルと元に蒸発させた後、合 した有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濃縮により黄色 固体が得られ、これを２：１、次いで１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシ リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物３．５０ｇ （７８％）を黄色固体として得た：融点１２６−１２７゜Ｃ；¹Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４０（ｔ，３Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ） ，７．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ） ：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２４０（ＭＬＨ）⁺、２５７（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺、元 素分析 Ｃ₉Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₃Ｓとして 計算値：Ｃ，４５．１８；Ｈ，３．７９；Ｎ， １７．５６ 実測値：Ｃ，４４．９４；Ｈ，３．７７；Ｎ，１７．４７実施例８８Ｃ ３−アミノ−６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エ チル 実施例８８Ｂからの化合物（０．８８ｇ、３．６８ミリモル）を窒素下でＰＯ Ｃｌ₃５０ｍｌに溶解させ、３時間で９５℃まで加熱した。反応混合物を濃縮し 、酢酸エチルおよび水の間に分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した後、合し た有機物を水、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した 。濃縮により２つの成分の混合物が得られ、これを１０：１ないし１：１ヘキサ ン：酢酸エチルで溶出するグラジェントを用いるシリカゲル上のカラムクロマト グラフィーによって分離して標記化合物０．５６ｇ（５９％）および出発物質０ ．３０ｇ（３４％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４ １（ｔ，３Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），６．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．６ ０（ｓ，１Ｈ）：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２５８（ＭＬＨ）⁺、２７５（Ｍ ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例８８Ｄ ３−［２−シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エ チル］−７−クロロ−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例８８Ｃからの化合物（０．４２０ｇ、１．６３ミリモル）を実施例８５ Ｂに記載したごとくにトリホスゲン（０．４８４ｇ、１．６３ミリモル）で処理 した。得られたイソシアネートを記載したごとくにトリエチルアミン（０．３２ ｇ、３．２０ミリモル）および実施例９Ｄからの化合物（０．３９４ｇ、１．６ ０ミリモル）で処理した。沸騰エタノールからのＨＣｌ塩の再結晶により標記化 合物０．３９４ｇ（４７％）を黄色固体として得た：融点２６２−２６５℃；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７ ９（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３ ．４１−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ） ，４．１２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６． ８４（ｄ，１Ｈ）， ７．１７（ｔ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）４８４（Ｍ＋Ｈ）⁺：元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₅Ｏ₃ＳＣｌ −ＨＣｌ−０．７５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５１．７４；Ｈ，４．６３；Ｎ ，１３．１２ 実測値：Ｃ，５１．７３；Ｈ，４．３０；Ｎ，１２．９３ 実施例８９ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−メトキシ−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例８９Ａ 実施例８８Ｃから得られた化合物（０．７００ｇ、２，７２ミリモル）をＭｅ ＯＨ７５ｍＬに溶解させ、固体ＮａＯＭｅ（１．４７ｇ、２７．２ミリモル）で 処理し、得られた溶液を１２時間還流した。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌおよび ＣＨＣｌ₃の間に分配した。水性相をＣＨＣｌ₃で抽出した後、合した有機物を水 、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し た。濃縮して純粋な標記化合物０．５００ｇ（７７％）を黄色固体として得た。 融点１８１−１８２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．９２（ ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３０（ ｓ，１Ｈ）：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋Ｈ）⁺、２５７（Ｍ＋Ｎ Ｈ₄）⁺：元素分析 Ｃ₉Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₃Ｓとして 計算値：Ｃ，４５．１８；Ｈ，３． ７９；Ｎ，１７．５６ 実測値：Ｃ，４５．２５；Ｈ，３．４８；Ｎ，１７．４ １ 実施例８９Ｂ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−メトキシ−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例８９Ａからの化合物（０．４００ｇ、１．６７ミリモル）を実施例８５ Ｂで記載したごとくにトリホスゲン（０．５０ｇ、１．６７ミリモル）で処理し た。得られたイソシアネートを記載されてるごとくトリエチルアミン（０．２５ ｇ、２．５０ミリモル）および実施例９Ｄからの化合物（０．４１１ｇ、 １．６７ミリモル）で処理した。ＨＣｌ塩の沸騰エタノール中での処理により標 記化合物０．４５７ｇ（５６％）を黄褐色固体として得た。融点２４３−２４５ ℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６３（ｍ，１Ｈ），１ ．８０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８６（ｍ，２Ｈ） ，３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３ Ｈ），３．９１−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｍ ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＦＡＢＣ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₅ Ｏ₄として 計算値：４８０．１７０６；実測値４８０．１７１０。元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₄Ｓ−ＨＣｌ−０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５４．９０；Ｈ ，５．１８；Ｎ，１３．３４ 実測値：Ｃ，５５．０２；Ｈ，５．０４；Ｎ，１ ３．４３ 実施例９０ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−５−イソプロピル−ピ ラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９０Ａ ３−（Ｎ−イソプロピル）アミノチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボ ン酸エチル ３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．５０ ０ｇ、２．２４ミリモル）を窒素下でＴＨＦ１５ｍｌに溶解させた。溶液を−７ ８℃まで冷却し、トルエン中の０．５Ｍ ＫＨＭＤＳの４．９ｍｌ（２．４６ミ リモル）で滴下処理した。得られた紫色の反応混合物を室温まで加温し、２−ヨ ードプロパン（０．４６ｇ、２．６９ミリモル）で処理し、次いで４８時間還流 した。１ｍｌのＥｔＯＨの添加後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムに直 接適用した。１０：１ないし４：１ヘキサン：酢酸エチルの溶媒グラジエントで の溶出によって標記化合物（０．２１０ｇ、３５％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３０（ｄ，６Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），４ ．３７（ｑ，２Ｈ），５．２７（ｄｈ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｄ，１Ｈ）， ８．５５（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ ｅ２６６（Ｍ＋Ｈ） 実施例９０Ｂ ３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−クロロカルバモイル）アミノチエノ［２，３− ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エチル 実施例９０Ａから得られた化合物（０．２００ｇ、０．７５４ミリモル）のＣ Ｈ₂Ｃｌ₂溶液を０℃まで冷却し、順次、トリエチルアミン（０．１９ｇ、１．８ ８ミリモル）およびホスゲン（トルエン中の２０％溶液の１．２０ｍｌ、２．２ ６ミリモル）で処理した。反応混合物を１５時間で室温まで加温した。反応混合 物を濃縮し、シリカゲルカラムに直接適用した。１０：１ないし５：１ヘキサン ：酢酸エチルの溶媒グラジエントでの溶出によって標記化合物（０．２０６ｇ、 ８３％）を無色油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１． ２３（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ），４．５０（ ｍ，３Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／Ｎ Ｈ₃）ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）⁺、３４５（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例９０Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−５−イソプロピル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９０Ｂから得られた化合物（０．２００ｇ、０．６１０ミリモル）を１ ５ｍｌのトルエンに溶解させ、トリエチルアミン、続いて実施例９Ｄからの化合 物（０．１５０ｇ、０．６１０ミリモル）で処理した。３時間還流した後、反応 混合物を濃縮し、シリカゲルカラムに直接適用した。１８：１：１酢酸エチル： 水：ギ酸での溶出により標記化合物を得た。ＨＣｌ塩への変換により黄褐色固体 ０．１８８ｇ（５８％）を得た。融点２８６−２８８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．５５−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．８０（ｍ， １Ｈ），２．３５−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．４０− ３．６５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．１ ４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｂ ｒ ｄ，１Ｈ）， ６．８４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），８．９３（ｍ，１Ｈ）， ９．０１（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＦＡＢ Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₅Ｏ₃Ｓとして 計算値：４９２ ．２０６９；実測値４９２．２０７９。元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・ ０．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５８．６４；Ｈ，５．７７；Ｎ，１３．１ ５ 実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，５．５３；Ｎ，１３．０５ 実施例９１ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−フェニル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９１Ａ ３−シアノ−２−クロロ−６−フェニルピラジン ＤｉｃｋおよびＷｏｏｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｘｘ：１３７９（１９５ ５）の方法によって調製した３−カルボキシアミド−２−ヒドロキシ−６−フェ ニルピラジン（７．５６ｇ、３５．１３ミリモル）をトリエチルアミン（７．１ １ｇ、 ７０．２６ミリモル）に懸濁し、０℃まで冷却し、ＰＯＣｌ₃５０ｍｌに溶解さ せた。混合物を真空中で濃縮する前に３時間還流した。得られた黒色油を５×１ ００ｍｌのＥｔ₂Ｏで抽出し、合した抽出物を２５０ｍｌの冷１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ で抽出した。層を分離し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥 した。標記化合物（３．２０ｇ、４２％）の濃縮により黄褐色固体を得た。融点 １４３−１４５℃：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５７（ｍ， ３Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ２３３（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例９１Ｂ ３−アミノ−６−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸 エチル 実施例９１Ａから得られた化合物（１．００ｇ、４．６５ミリモル）を実施例 ４１Ａに記載されているごとくに２０ｍｌのＥｔＯＨ中のチオグリコール酸エチ ル（０．５６ｇ、４．６５ミリモル）およびＮａ₂ＣＯ₃（０．４９ｇ、４．６５ ミリモル）で処理した。ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏからの粗生成物の再結晶により標記化 合物（１．１９ｇ、８６％）を黄色−緑色固体として得 た。融点１７３−１７５℃：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４ ２（ｔ，３Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ），６．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５ ５（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例９１Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−フェニル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９１Ｂから得られた化合物（０．７１０ｇ、２．３７ミリモル）を実施 例８５Ｂに記載したごとくにトリホスゲン（０．７００ｇ、２．３７ミリモル） で処理した。得られたイソシアネートを記載されているごとくにトリエチルアミ ン（０．４８ｇ、４．７４ミリモル）および実施例９Ｄから得られた化合物（０ ．５５０ｇ、２．２５ミリモル）で処理した。沸騰エタノール中でのＨＣｌ塩の 粉砕および濾過により標記化合物０．４３５ｇ（３３％）を黄色−緑色固体とし て得た。融点３１０− ３１１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６３（ｍ，１Ｈ ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ， １Ｈ），３．４４−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１ Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ）， ８．３３（ｍ，２Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），１３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ） 。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ５２６（Ｍ＋Ｈ）⁺：元素分析 Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃ Ｓ・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，５．０２；Ｎ，１２．４６ 実測値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，５．０１；Ｎ，１２．２９ 実施例９２ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−メチル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９２Ａ ３−シアノ−２−クロロ−６−メチル−ピラジン ＤｉｃｋおよびＷｏｏｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１３７９（１９５５）の 方法によって調製した３−カルボキシアミド−２−ヒドロキシ−６−メチルピラ ジン（４．０９ｇ、２６．７０ミリモル）を実施例９１Ａに記載されているごと くにトリエチルアミン（５．４１ｇ）５３．４１ミリモル）および７０ｍｌのＰ ＯＣｌ₃で処理して標記化合物（３．１６ｇ、７７％）をフワフワした黄色固体 として得た。融点６３−６５℃：¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２． ７０（ｓ，３Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ１７ １（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例９２Ｂ ３−アミノ−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エ チル 実施例９２Ａから得られた化合物（１．００ｇ、６．５１ミリモル）を実施例 ４１Ａに記載されているごとくに２０ｍｌのＥｔＯＨ中のチオグリコール酸エチ ル（０．７８２ｇ、６．５１ミリモル）およびＮａ₂ＣＯ₃（０．６９ｇ、６．５ １ミリモ ル）で処理した。ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏからの粗生成物の再結晶により標記化合物（ １．１２ｇ、７２％）を鮮やかな黄色固体として得た。融点１２１−１２３℃：¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４１（ｔ，３Ｈ），２．７１（ Ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），６．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．４５（ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２３８（Ｍ＋Ｈ）⁺、２５５（Ｍ＋Ｎ Ｈ₄）⁺ 元素分析 Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして 計算値：Ｃ，５０．６２；Ｈ，４ ．６７；Ｎ，１７．７１；実測値：Ｃ，５０．７５；Ｈ，４．４５；Ｎ，１７． ７０ 実施例９２Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−メチル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９２Ｂから得られた化合物(０．２７５ｇ、１．１６ミリモル)を実施例 ８５Ｂに記載したごとくにトリホスゲン(０．３４４ｇ、１．１６ミリモル)で処 理した。得られたイソシア ネートを記載されているごとくにトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．２８ミリ モル）および実施例９Ｄから得られた化合物（０．２８０ｇ、１．１４ミリモル ）で処理した。１８：１：１酢酸エチル：水：ギ酸で溶出するシリカゲル上で粗 製濃縮物をカラムクロマトグラフィーに付すことにより標記化合物を得た。ＨＣ ｌ塩への変換により黄褐色固体０．２８１ｇ（４９％）を得た。融点２６４−２ ６５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６１（ｍ，１Ｈ） ，１．８０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３ Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ ，３Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），８ ．８８（ｓ，３１），１２．９５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋Ｈ）⁺：元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・１．５０Ｈ₂Ｏとし て 計算値：Ｃ，５４．６９；Ｈ，５．５５；Ｎ，１３．２９ 実測値：Ｃ，５ ４．８３；Ｈ，５．２４；Ｎ，１３．２４実施例９３ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７，８−ジエチル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９３Ａ ３−カルボキシアミド−２−ヒドロキシ−５，６−ジエチルピラジン ３，４−ヘキサジオン（８．７７ｇ、７６．８５ミリモル）およびアミノマロ ンアミド(７．５０ｇ、６４．０４ミリモル)を５０ｍｌのＨ₂Ｏに溶解させ、３ 時間水蒸気浴で加熱した。一晩冷却した後、得られた結晶を収集し、破砕し、真 空中で乾燥して標記化合物１．９７ｇ（１６％）を得た。融点９５−９７℃：¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．２０（ｔ，６Ｈ），２．７ ８（ｓ，４Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， １３．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ１９６（Ｍ＋Ｈ）⁺、２ １３（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例９３Ｂ ３−シアノ−２−クロロ−５，６−ジエチルピラジン 実施例９３Ａからの化合物（１．７７ｇ、９．０７ミリモル）を実施例９１Ａ に記載したごとくにトリエチルアミン（２．７５ｇ、２７．２０ミリモル）およ び５０ｍｌのＰＯＣｌ₃で処理して標記化合物（１．２４ｇ、７０％）を茶色油 として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２２（ｔ，３Ｈ） ，１．３５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），２．８８（ｑ，２Ｈ），２． ９１（ｑ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ１９６（Ｍ＋Ｈ）⁺、２１３（ Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例９３Ｃ ３−アミノ−５，６−ジエチル−チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボ ン酸エチル 実施例９３Ｂから得られた化合物(１．２１ｇ、６．１８ミリモル)をＥｔＯＨ ３０ｍｌ中のチオグリコール酸エチル（０．７４３ｇ、６．１８ミリモル）およ びＮａ₂ＣＯ₃（０．６６ｇ、６．１８ミリモル）と合し、１６時間還流した。反 応混合物を冷却し、ＣＨＣｌ₃および飽和ＮＨ₄Ｃｌの間に分配し、層を分離した 。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上 で乾燥した。濃縮して茶色の油が得られ、これを１０：１、次いで５：１ヘキサ ン：酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精 製して標記化合物（１．２４ｇ、７２％）を得た。融点９６−９９℃；¹Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３６（ｔ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３ Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），２．９８（ｑ，２Ｈ）， ４．３９（ｑ，２Ｈ），６．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃） ｍ／ｅ２８０（Ｍ＋Ｈ）⁺，２９７（Ｍ＋ＮＨ⁴）⁺：元素分析 Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂ Ｓとして 計算値：Ｃ，５５．８９；Ｈ，６．１３；Ｎ，１５．０４ 実測値： Ｃ，５５．８１；Ｈ，６．０５；Ｎ，１４．７９ 実施例９３Ｄ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７，８−ジエチル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９３Ｃからの化合物（０．５００ｇ、１．７９ミリモ ル）を実施例８５Ｂに記載したごとくにトリホスゲン（０．５３０ｇ、１．７９ ミリモル）で処理した。得られたイソシアネートを記載したごとくにトリエチル アミン（０．３６ｇ、３．５８ミリモル）および実施例９Ｄからの化合物（０． ４１８ｇ、１．７０ミリモル）で処理した。１８：１：１：酢酸エチル：水：ギ 酸で溶出するシリカゲル上の粗製濃縮物のカラムクロマトグラフィーによの標記 化合物を得た。ＨＣｌ塩への変換およびＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏからの再結晶により 標記化合物（０．３１６ｇ、３５％）を白色固体として得た。融点１８３−１８ ６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３２（ｔ，３Ｈ）， １．３７（ｔ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４ ３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２，９５（ｍ，１Ｈ），３ ．０３（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，４Ｈ） ，３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／Ｎ Ｈ₃）ｍ／ｅ５０６（Ｍ＋Ｈ）⁺：元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・１．０ Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，６．１２；Ｎ，１２．５０ 実測 値：Ｃ，５７．７９；Ｈ，５．９５；Ｎ，１２．４４実施例９４ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−メトキシエチル）−７−メチル−ピラジノ［２’，３’： ４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸 塩 実施例９４Ａ ３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）−６−メチル−チエノ［２，３− ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エチル 実施例９２Ｂからの化合物（０．６３０ｇ、２．６６ミリモル）を実施例９０ Ａに従ってトルエン中のＫＨＭＤＳ（３．１９ミリモル）および４００ｍＬのＴ ＨＦの２−ブロモエチルメチルエーテル（１．１０ｇ、７．９６ミリモル）で処 理した。まず５：１、次いで４：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲル 上の粗製濃縮物のカラムクロマトグラフィーにより標記化合物（０．３６０ｇ、 ４８％）、続いて出発物質（０．１６０ｇ、２５％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ₃）δ１．４０（ｔ，３Ｈ），２．８６（Ｓ，３Ｈ），３．４２（Ｓ，３Ｈ ），３．６３（ｔ，２Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），７ ．７０（ｂｒ ｔ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ ／ｅ２９６（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例９４Ｂ ３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−クロロカルバモイル）アミノチエノ ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エチル 実施例９４Ａからの化合物(０．３４０ｇ、１．２０ミリモル)を実施例９０Ｂ に記載したごとくにトリエチルアミン（０．３６ｇ、３．６０ミリモル）および ホスゲン（トルエン中の２０％溶液の０．３７ｍｌ、３．６０ミリモル）で処理 した。３：１ないし１：１の溶媒グラジエントで溶出するシリカゲル上のカラム クロマトグラフィーによる精製によって標記化合物(０．３９ｇ、９１％)を無色 油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４６（ｔ，３Ｈ ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．７２（ｍ， ２Ｈ），３．９４−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．５６ （ｍ，２Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ ＮＨ₃）ｍ／ｅ３５８（Ｍ＋Ｈ）⁺、３７５（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例９４Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−メトキシエチル）−７−メチル−ピラジノ［２’，３’： ４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸 塩 実施例９４Ｂからの化合物（０．３８０ｇ、１．０６ミリモル）を実施例８５ Ｅに記載したごとくにトリエチルアミン(０．１０７ｇ、１．０６ミリモル)およ び実施例９Ｄからの化合物（０．２５４ｇ、１．０３ミリモル）で処理した。Ｅ ｔＯＨからのＨＣｌ塩の再結晶により標記化合物（０．２６３ｇ、４６％）を白 色固体として得た。融点２２２−２２４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ ＳＯ−ｄ₆）δ１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２． ８７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３５（ ｓ，３ Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）， ４．００（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．９ ６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．１ ７（ｔ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ５２２ （Ｍ＋Ｈ）⁺：元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算 値：Ｃ，５７．２９；Ｈ，５．７０；Ｎ，１２．３７ 実測値：Ｃ，５６．９８ ；Ｈ，５．７２；Ｎ，１２．２１ 実施例９５ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−メチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９５Ａ ３−（Ｎ−メチルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エ チル −７８℃の１０ｍｌのＴＨＦ中の純粋ＮａＨ（０．８２ｇ、 ３．４０ミリモル）の撹拌懸濁液に３−アミノチエノ［２．３−ｂ］ピラジン− ２−カルボン酸エチル（０．６９０ｇ、３．０９ミリモル）の冷（−７８℃）２ ０ｍｌＴＨＦ溶液をカニューレで入れた。反応混合物を室温まで加温し、次いで 、ヨードメタン（０．４６０ｇ、３．２４ミリモル）で処理した。１２時間撹拌 した後、混合物を５ｍｌのＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。まず１０：１、次いで ５：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ ーによる精製によって標記化合物（０．６１０ｇ、８４％）を黄色固体として得 る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４０（ｔ，３Ｈ），３．６ ０（ｄ，３Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．５ ４（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２３８ （Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例９５Ｂ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−クロロカルバモイルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピ ラジン−２−カルボン酸エチル 実施例９５Ａからの化合物（０．５００ｇ、２．１１ミリモル）を実施例９０ Ｂに記載したごとくにトリエチルアミン（０．５３ｇ、５．２７ミリモル）およ びホスゲン（トルエン 中の２０％溶液の３．２９ｍｌ、６．３２ミリモル）で処理した。５：１ないし １：１ヘキサン：酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出するシリカゲル上のカラ ムクロマトグラフィーによる精製によって標記化合物（０．５８ｇ、９２％）を 無色油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４６（ｔ， ３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ） ，８．８２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）⁺、３ １７（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例９５Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−メチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９５Ｂからの化合物（０．４２１ｇ、１．４０ミリモル）を実施例８５ Ｂにおけるごとくにトリエチルアミン（０．１７０ｇ、１．６８ミリモル）およ び実施例９Ｄから得られた化合物（０．３４６ｇ、１．４０ミリモル）で処理し た。１８：１：１酢酸エチル：水：ギ酸で溶出するシリカゲルのカラムク ロマトグラフィーによって標記化合物を得た。ＨＣｌ塩への変換およびＥｔＯＨ ／Ｅｔ₂Ｏからの再結晶により黄褐色固体０．１３２ｇ（２０％）を得た。融点 ２９３−２９５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６２（ ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．０ ２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３ ．９２−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ） ，６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），８． ９３（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４６ ４（Ｍ＋Ｈ）⁺：元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算値： Ｃ，５５．６５；Ｈ，５．４５；Ｎ，１３．５２ 実測値：Ｃ，５５．８７；Ｈ ，５．２２；Ｎ，１３．４２ 実施例９６ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−ベンジルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９６Ａ ３−（Ｎ−ベンジルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸 エチル ３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．４５ ０ｇ、２．０２ミリモル）を実施例９４Ａに記載したごとくに純粋ＮａＨ（０． ０５８ｇ、２．４２ミリモル）および臭化ベンジル（０．３８０ｇ、２．２２ミ リモル）で処理した。１０：１ないし３：１のヘキサン：酢酸エチルの溶媒グラ ジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製によっ て標記化合物(０．３９ｇ、６２％)を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ₃）δ１．３９（ｔ，３Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），５．３８（ｄ，２Ｈ ），７．１９−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｂｒ ｔ，１Ｈ），８．５５ （ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例９６Ｂ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−クロロカルバモイルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ ピラジン−２−カルボン酸エチル 実施例９６Ａからの化合物（０．３８０ｇ、１．２２ミリモル）を実施例９４Ｂ に記載したごとくにトリエチルアミン（０．３７ｇ、３．６６ミリモル）および ホスゲン（トルエン中の２０％溶液の１．９１ｍｌ、３．６６ミリモル）で処理 した。５：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグ ラフィーによる精製によって標記化合物（０．３６ｇ、７６％）を無色油として 得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３２（ｔ，３Ｈ），４． １３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），５．１８（ ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，５Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１ Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）⁺、３９３（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 実施例９６Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−ベンジルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９６Ｂから得られた化合物（０．３２ｇ、０．８２５ ミリモル）を実施例８５Ｂにおけるごとくにトリエチルアミン（０．０８４ｇ、 ０．８２５ミリモル）および実施例９Ｄからの化合物（０．２０３ｇ、０．８２ ５ミリモル）で処理した。１８：１：１：酢酸エチル：水：ギ酸で溶出するシリ カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって標記化合物を得た。ＨＣｌ塩への 変換および沸騰ＥｔＯＨ中での粉砕により白色固体０．２５５ｇ（５４％）を得 た。融点２８０−２８２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１ ．６１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．８８（ｍ，３Ｈ） ，３．０３（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４． ００（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），６．００（ ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１ Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ）， ８．９２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ５４０（Ｍ＋Ｈ）⁺：元素 分析 Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，６２．５５；Ｈ，５．２ ５；Ｎ，１２．１６ 実測値：Ｃ，６２．３１；Ｈ，５．１７；Ｎ，１１．９３実施例９７ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９７Ａ （４−（３−シアノピリジル））グリシン酸エチル グリシン酸エチル塩酸塩（３０，２３ｇ、２１６ミリモル）およびＮａＨＣＯ₃ (１２．７３ｇ、１５２ミリモル)を９５％ＥｔＯＨの２００ｍｌ中で合わせ、 １時間還流した。これに４−クロロ−３−シアノ−ピリジン（３．００ｇ、２１ ．６ミリモル）を添加し、得られた混合物を１３時間還流した。混合物をＥｔ₂ Ｏよび水の間に分配し、層を分離した。ＣＨ₂Ｃｌ₂で水性相を抽出した後、合し た有機物を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濃縮してオ レンジ色の固体が得られ、これをエーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロ マトグラフィーによって精製して標記化合物（２．２５ｇ、５１％）および出発 物質１．０７ｇ（３６％）を得た。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３３（ｔ，３Ｈ），４．０２（ｄ，２ Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），５．６２（ｂｒ ｔ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１ Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃） ｍ／ｅ２０６（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例９７Ｂ ３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル 実施例９７Ａからの化合物（２．００ｇ、９．７５ミリモル）を窒素下で無水 ＥｔＯＨ５０ｍｌに溶解させ、固体ＮａＯＥｔ（０．７３０ｇ、１０．７２ミリ モル）で処理した。得られた混合物を１時間還流し、水で希釈し、ＣＨＣｌ₃で 抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロ マトグラフィーによって精製した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．３３（ｔ，３Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），７．１ ２（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１０．８８ （ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２０６（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例９７Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９７Ｂから得られた化合物（０．３９９ｇ、１．９４ミリモル）を実施 例３９におけるごとくにトリホスゲン（０．４３３ｇ、１．４５ミリモル）で処 理した。得られたイソシアネートをトリエチルアミン（０．４０２ｇ、３．９７ ミリモル）および実施例９Ｄからの化合物（０．４６５ｇ、１．８９ミリモル） で処理した。１８：１：１：酢酸エチル：水：ギ酸で溶出するシリカゲル上のカ ラムクロマトグラフィーにより中間体尿素をギ酸塩（１．０７ｇ、９９％）とし て得た。ギ酸塩をＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ₃に溶解させ、蒸発させることによっ て遊離塩基に変換した。残渣を窒素下で７５ｍｌのＴＨＦに溶解させた。１５分 後、反応を５ｍｌの水でクエンチし、濃縮し、シリカゲルのカラムに直接適用し た。１８：１：１、次いで９：１：１：の酢酸エチル：水：ギ酸での溶出により 標記化合物 ０．９６ｇ（９７％）をギ酸塩として得た。これをメタノール性ＨＣｌでの処理 によってＨＣｌ塩に変換した。融点＞３００℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．５２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．８８（ｍ ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７８ （ｓ，３Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ， ２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ） ，７．９３（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），１２ ．８８（ｓ，１Ｈ），１３．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃） ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）⁺：ＨＲＣＩ Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₅Ｏ₃として 計算値：４３２ ．２０３６ 実測値：４３２．２０３２ 実施例９８ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−エチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９８Ａ ３−（Ｎ−エチルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エ チル ＳｃｈｎｅｌｌｅｒおよびＣｌｏｕｇｈ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１２：５ １３（１９７５）の方法によって調製した３−アミノ［２，３−ｂ］ピラジン− ２−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、２．２４ミリモル）を−７０℃にてＴＨ Ｆ３０ｍｌ中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の０．５ Ｍ、２．４６ミリモル）で処理し、室温まで加温した。ヨードメタン（２．３５ ミリモル、０．１８８ｍｌ）を添加し、反応を窒素下で１２時間撹拌した。０． ５時間後にさらにヨードメタンを添加し（１．１２ミリモル、０．０９ｍｌ）、 塩化アンモニウムを添加し、混合物を蒸発させて黄色固体が得られ、これを２： ９８酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー によって精製して標記化合物０．３００ｇ（５３％）を黄色固体として得た。融 点９０−９２℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３２（ｔ，３ Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），８ ．５３（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２５２（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例９８Ｂ ３−（Ｎ−エチル−Ｎ−クロロカルバモイルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピ ラジン−２−カルボン酸エチル 実施例９８Ａからの生成物（０．２９０ｇ、１．１６ミリモル）を無水ＣＨ₂ Ｃｌ₂３０ｍＬ中のトリエチルアミン（２．９０ミリモル）と合わせ、０℃まで 冷却した。得られた溶液をホスゲン（トルエン中の１．９３Ｍ、３．４８ミリモ ル）で処理し、窒素下で撹拌しつつ一晩で室温まで加温した。混合物を蒸発させ て黄色油が得られ、これを５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲル 上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物０．２７８ｇ（８４ ％）を黄色油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２４ （ｔ，３Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ），３．８７（ｑ，１Ｈ），４．０２（ｑ， １Ｈ），４．５（ｑ，２Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例９８Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−エチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 蒸発９８Ｂからの生成物（０．２７８ｇ、０．９７５ミリモル）を無水トルエ ン中のトリエチルアミン（０．３４０ｍｌ、２．４４ミリモル）および実施例９ Ｄからの生成物０．２４０ｇ（０．９７５ミリモル）と合わせ、４時間加熱還流 した。反応混合物を濃縮して固体が得られ、３：３：９４水：ギ酸：酢酸エチル で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合 物０．３３６ｇ（７２％）を黄褐色固体として得た。融点２７８−２８０℃；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３２（ｔ，３Ｈ），１．６ ０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），３．０ ５（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｍ ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ ）， ６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７ ８（ｄｄ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ９。ＨＲＭＳ Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₅ＳＯ₃として 計算値：４７８．１９１３、実測値４７８．１９１８ 、元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₅ＳＯ₃・ＨＣｌ・１／２Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５ ７．４１；Ｈ，５．５９；Ｎ，１３．３９ 実測値：Ｃ，５７．８４；Ｈ，５． ４０；Ｎ， １３．２９ 実施例９９ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−フェニルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実測値９９Ａ ２−クロロ−３−シアノ−５−フェニルピラジンおよび２−クロロ−３−シア ノ−６−フェニルピラジン Ｒ．Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１：７８（１９４９） の方法によって調製した２−ヒドロキシ−３−カルボキシアミドピラジン（７． ２ｇ、３３．５ミリモル） の５−および６−フェニル立体異性体の混合物をオキシ塩化リン（５６ｍｌ、５ ８６ミリモル）およびトリエチルアミン（９．３ｍｌ、６７ミリモル）と合わせ 、２時間加熱還流した。混合物を蒸発させて黒色油が得られ、これをエーテル（ ３×１００ｍｌ）で抽出し、合した抽出物を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃の３００ｍｌで洗 浄し、しかる後水性相をエーテルで逆洗した。合した有機層を活性炭で脱色し、 セライトを通して濾過し、次いで蒸発させて５−および６−フェニル異性体の６ ０：４０混合物として白色固体を得た。融点（混合物）１２１−１２５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５２（ｍ，５Ｈ主および従）、８ ．０２（ｄ，２Ｈ（主））、８．１１（ｄ，２Ｈ（従））、９．０（ｓ，１Ｈ（ 主）），９．０５（ｓ，１Ｈ（従））。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２１５（ Ｍ）⁺ 実測値９９Ｂ ３−アミノ−５−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エ チル 実施例９９Ａからの生成物（１．５５ｇ、７．１６ミリモル）を、順次、チオ グリコール酸エチル（０．８６３ｍｌ、７．８８ミリモル）、および無水エタノ ール（２０ｍｌ）中の炭酸ナ トリウム（０．７６０ｇ、７．１６ミリモル）で処理し、一晩加熱還流した。反 応混合物を濃縮して固体とし、５：９５ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカ ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物１．０ｇ（４７ ％）を黄色固体として得た。融点１１６−１１８℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２４（ｔ，３Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），７．５３（ ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／Ｎ Ｈ₃）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例９９Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エ チル］−８−フェニルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例９９Ｂからの生成物（０．４８４ｇ、１．６２ミリモル）を還流する１ ：１トルエン：ＴＨＦ混合液４８ｍｌ中のトリホスゲン０．５２９ｇ（１．７８ ミリモル）で１４時間処理した。溶媒を除去し、得られたイソシアネートを還流 するトル エン４８ｍｌ中の実施例９Ｂからの生成物０．４００ｇ（１，６２ミリモル）お よびトリエチルアミン０．０４８ｇ（３．４０ミリモル）で６時間処理した。冷 却した混合物を濾過し、白色沈殿を捨てた。得られた溶液を濃縮して黄色固体が 得られ、これをメタノール中の過剰のＨＣｌと混合し、蒸発させ：得られた固体 を沸騰エタノールで粉砕して標記化合物０．２０８ｇ（２４％）を緑色−黄色固 体として得た。融点２９６−２９８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ −ｄ₆）δ１．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ）， ３．０２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０ ２（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．８６（ｍ，２Ｈ），７． ２７（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），８．４８（ｄ，２Ｈ），９．５５（ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ５２６（Ｍ＋Ｈ）⁺：元素分析Ｃ₂₉Ｈ₂₈ Ｎ₅ＳＯ₃・ＨＣｌ・１／２Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，５． １２；Ｎ，１２．２６ 実測値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，５．０３；Ｎ，１２．０ ６実測値１００ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７，８−ジフェニルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１００Ａ ２−クロロ−３−シアノ−５，６−ジフェニルピラジン Ｒ．Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１：７８（１９４９）の 方法によって調製した５，６−ジフェニル−２−ヒドロキシ−３−カルボキシイ ミドピラジン（５．４２ｇ、１８．７ミリモル）をオキシ塩化リン（８０ｇ、２ ０４ミリモル）およびトリエチルアミン（３．８ｇ、３７ミリモル）と合わせ、 ２時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させて茶色固体とし、次いでジエチ ルエーテルで抽出し、合した有機抽出物を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃上で乾燥し、その間 に沈殿が起こった。混合物をクロロホルムで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過 し、蒸発させて標記化合物１．１ｇ（２０％）を黄色固体として得た。融点２０ １−２０４℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．４１（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ ２９２（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１００Ｂ ３−アミノ−５，６−ジフェニルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボ ン酸エチル 実施例１００Ａからの生成物（１．３２ｇ、４．５ミリモル）を１２ｍｌのエ タノール中でチオグリコール酸エチル（０．５９３ｇ、４．９５ミリモル）およ びＮａ₂ＣＯ₃と合わせ、一晩加熱還流した。反応混合物を１０：９０ヘキサン： 酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し て標記化合物０．３５５ｇ（２１％）を黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３３（ｔ，３Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ） ，７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１−７．５２（ｓｅｖ ｍ，１０Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３７５ 実測値１００Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７，８−ジフェニ ルピ ラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１００Ｂからの生成物（０．３５５ｇ）を実施例９９Ｃに記載されてい るごとくにトリホスゲン（０．３１０ｇ、１．０４ミリモル）で処理した。得ら れたイソシアネートをさらにトリエチルアミン（０．１９４ｍｌ、１．３９ミリ モル）および実施例９Ｄからの生成物０．１６３ｇ(０．６７２ミリモル)で処理 し、２時間還流した。混合物を冷却し、濾過し、蒸発させ、次いでエタノールと 混合し、スチーム上で加熱し；エーテルを添加し、沈殿を収集した。これを過剰 のＨＣｌメタノールと混合し、次いで蒸発させ、次いでエタノールで粉砕し、濾 過して標記化合物０．１４０ｇ（３５％）を得た。融点２０８−２１１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０ （ｍ，１Ｈ），２．５２−２．８１（ｓｅｖ ｍ，３Ｈ），３．０−３．０８（ ｍ，２Ｈ），３．５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９− ４．３１（ｓｅｖ ｍ，５Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．５６（ｓｅｖ ｍ，１０Ｈ），１３ ．１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ６０２（Ｍ＋Ｈ）⁺：元素分析Ｃ₃₅Ｈ₃₁Ｎ₅ＳＯ₃・ＨＣ ｌ・３／２Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６３．２０；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０． ５３ 実測値：Ｃ，６２．９８；Ｈ，５．０８；Ｎ，１０．１６ 実施例１０１ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−ブチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１０１Ａ ３−（Ｎ−ブチルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エ チル ＳｃｈｎｅｌｌｅｒおよびＣｌｏｕｇｈ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１２：５ １３（１９７５）の方法によって調製した３−アミノ［２，３−ｂ］ピラジン− ２−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、２．２４ミリモル）を−７０℃で５０ｍ ｌＴＨＦ中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の０．５Ｍ 、３．７０ミリモル）で処理し、室温まで加温した。ヨー ドメタン（０．４０１ｍｌ、３．５３ミリモル）を添加し、混合物を一晩で６０ ℃まで加熱した。ＮＨ₄Ｃｌを添加し、混合物を蒸発させ、次いで５：９５ヘキ サン：酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって 精製して標記化合物０．６０６ｇ（６４％）を黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．４（ｔ，３ Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），４ ．３８（ｑ，２Ｈ），７．５６（ｂｒ ｔ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８ ．５６（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２８０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１０１Ｂ ３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−クロロカルバモイルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピ ラジン−２−カルボン酸エチル 実施例１０１Ａからの生成物（０．５９０ｇ、２．１ミリモル）、トリエチル アミン（０．７３１ｍｌ、５．２５ミリモル）、ホスゲン(トルエン中の１．９ ３Ｍ、３．２６ｍｌ、６．３ミリモル)を実施例９８Ｂにおけるごとくに無水Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂中で反応させた。１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲ ル上のカラムクロマトグラフイーによる精製によって標記化合物０．７１８ｇ（ １００％）を黄色油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ０．８７（ｔ，３Ｈ），１．１９−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｔ，３ Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４ ．５（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣ Ｉ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１０１Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−ブチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１０１Ｂからの生成物（０．７１８ｇ、２．１０ミリモル）、トリエチ ルアミン（０．７３１ｍｌ、５．２５ミリモル）、および実施例９Ｄからの生成 物０．５１７ｇ（２．１０ミリモル）を２５ｍｌの無水トルエン中で合わせ、４ 時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を混合し、次いでメタノール 中の過剰の１Ｍ ＨＣｌ中で蒸発させ、次いでイソプ ロパノールから結晶化して標記化合物０．３９２ｇ（３７％）を黄色固体として 得た。融点２４０−２４４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６−１．８２（ｓｅｖ ｍ ，４Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８２（ｍ，３Ｈ），３．０５ （ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ， ３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ） ，４．３２（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），７． １８（ｔ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣ Ｉ／ＮＨ₃）５０６（Ｍ＋Ｈ）⁺：元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₅ＳＯ₃・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５９．８２；Ｈ，５．９５；Ｎ，１２．９２ 実測値：Ｃ，５９． ９２；Ｈ，５．８５；Ｎ，１２．７４ 実施例１０２ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピラジノ［２’，３’ ：４，５］チエ ノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１０２Ａ ３−（Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）チェノ［２，３ −ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エチル ＳｃｈｎｅｌｌｅｒおよびＣｌｏｕｇｈ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１２：５ １３（１９７５）の方法によって調製した３−アミノ［２，３−ｂ］ピラジン− ２−カルボン酸エチル（０．７５０ｇ、３．３６ミリモル）を−７０℃で５０ｍ ｌのＴＨＦ中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の０．５ Ｍ、３．７０ミリモル）で処理し、室温まで加温した。１−ブロモ−２−（２− メトキシエトキシ）エタン（０．４５７ｍｌ、３．３６ミリモル）を添加し、混 合物をまず室温にて窒素下で撹拌し、次いで６０℃で３時間撹拌した。ＮＨ₄Ｃ ｌを添加し、混合物を蒸発させ、次いで、１：４ヘキサン：酢酸エチルで溶出す るシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製して標記化合物０．３ ２４ｇ（２９％）を黄色油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ −ｄ₆）δ１．４０（ｔ，３Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２ Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｂｒ ｔ，１ Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）３２５（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１０２Ｂ ３−（Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−Ｎ−クロロカルバモイ ルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エチル 実施例１０２Ａからの生成物（０．３２４ｇ、１．０ミリモル）、ホスゲン（ １．９３Ｍ、３．０ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．３４８ミリモル 、２．５０ミリモル）を実施例９８Ｂにおけるごとくに反応させた。室温にて窒 素下で一晩撹拌した後、混合物を０℃まで冷却し、ホスゲン（１．９３Ｍ、１． ０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１３９ｍ１、１ミリモル）で処理し 、室温にて窒素下で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、次いで１：１ヘキサン ：酢酸エチルで溶出させるシリカケル上のカラムクロマトグラフイーによって精 製して標記化合物０．２４７ｇ（６６％）を黄色油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４８（ｔ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ ），３．２６−３．４（ｓｅｖ ｍ， ５Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ） ，４．４８（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ₃）３８８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１０２Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピラジノ［２’，３’ ：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩 酸塩 実施例１０２Ｂからの生成物（０．２４７ｇ、０．６６４ミリモル）、トリエ チルアミン（０．２３１ｍｌ、１．６６ミリモル）、および実施例９Ｄからの生 成物０．１６３ｇ（０．６６４ミリモル）を無水トルエン８ｍｌ中で合わせ、２ ．５時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、次いで、５：５：９０水：ギ酸：酢 酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製した 。得られた均質画分を濃縮し、次いでメタノール中の過剰の１Ｍ ＨＣｌと混合 し、蒸発させ、残 渣をエタノール／ジエチルエーテルで結晶化させて標記化合物０．１１５ｇ（３ ９％）を顆粒状固体として得た。融点２２６−２２８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２ ．６−２．８３（ｍ，３Ｈ），３．０−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１（ｓ，３ Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．７−４．３８（ｓｅ ｖ ｍ，１２Ｈ），４．９５（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８８（ｍ，２Ｈ）， ７．２８（ｔ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ）。ＨＲＭ ＳＣ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₅ＳＯ₅として 計算値：５５２．２２８１、実測値５５２．２２８ １。元素分析 Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₅ＳＯ₅・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５５． ７１；Ｈ，５．５４；Ｎ，１１．４１ 実測値：Ｃ，５５．４８；Ｈ，５．９９ ；Ｎ，１１．５５ 実施例１０３ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７，８−ジメチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２− ｄ］ピリミジン −２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１０３Ａ ２−クロロ−３−シアノ−５，６−ジメチルピラジン Ｒ．Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１：７８（１９４９ ）の方法によって調製した５，６−ジメチル−２−ヒドロキシ−３−カルボキシ アミドピラジン（４．４ｇ、２６．３ミリモル）をオキシ塩化リン（７０ｍｌ） 、およびトリエチルアミン（７．３ｍｌ、５２．３ミリモル）と合わせ、３時間 加熱還流した。実施例１００Ａに記載した手法に従って、化合物をさらに処理し て標記化合物３．３ｇ（７５％）を黄色固体として得た。融点８３−８５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５ ９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）１８５ 実施例１０３Ｂ ３−アミノ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン 酸エチル 実施例１０３Ａからの生成物（１．５ｇ、８．９５ミリモル）、チオグリコー ル酸エチル（１．０８ｍｌ、９．８５ミリモル）、およびＮａ₂ＣＯ₃（０．９４ ９ｇ、８．９５ミリモル）を無水 エタノール２５ｍｌ中で合わせ、一晩加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、 固体をエタノール／Ｈ₂Ｏから再結晶して標記化合物１．３ｇ（５８％）を得た 。融点１３６−１３９℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４（ ｔ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｑ，２ Ｈ），６．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ)。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）２５２（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１０３Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７，８−ジメチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２− ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１０３Ｂからの化合物（０．２６９ｇ、１．０７ミリモル）を１：１Ｔ ＨＦ：トルエンの２６ｍｌ中のトリホスゲン（０．３４９ｇ、１．１８ミリモル ）と合わせ、一晩加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、次いで、１：１Ｔ ＨＦ：トルエンの２６ｍｌ中の実施例９Ｄからの化合物０．２９０ｇ（１．１８ ミリモル）と合わせ、一晩加熱還流した。混合物を蒸発さ せ、次いで、５：５：９０水：ギ酸：酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラ ムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物０．５６０ｇ（７７％）を得 た。これを過剰のＨＣｌ−メタノールと共に蒸発させ、次いでエタノール／ジエ チルエーテルで結晶化させて標記化合物０．２３６ｇを黄褐色固体として得た。 融点３０８−３１０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６ １（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６−２． ７９（ｓｅｖ ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３ ．５２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０９−４．８１（ｓｅｖ ｍ ，４Ｈ），６．７１−６．８６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），１２．８ ６（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₅ＳＯ₃として 計算値：４７８．１９１ ３、実測値４７８．１９１３。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₅ＳＯ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏと して 計算値：Ｃ，５６．４４；Ｈ，５．６８；Ｎ，１３．１０ 実測値：Ｃ， ５６．６１；Ｈ，５．19；Ｎ，１３．１３実施例１０４ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−メトキシエチル）ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１０４Ａ ３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）エチル）アミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピ ラジン−２−カルボン酸エチル ＳｃｈｎｅｌｌｅｒおよびＣｌｏｕｇｈ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１２：５１ ３（１９７５）によって調製された３−アミノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カ ルボン酸エチル（１．０ｇ、４．４８ミリモル）をＴＨＦ１５ｍｌ中のカリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の０．５Ｍ、８．９６ｍｌ）で− ７０℃にて処理し、室温まで加温した。２−ブロモエチルメチルエーテル（０． ４５４ｍｌ、４．７０ミリモル）を添加し、反応を窒素下で６０℃で一晩撹拌し た。混合物を冷却し、蒸発させ、次いで１：９酢酸エチル：アセトンで溶出する シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標 記化合物０．６４０ｇ（５１％）を黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３２（ｔ，３Ｈ），３．３（Ｓ，３Ｈ），３． ５６（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），７．７０（ ｂｒ ｔ，１Ｈ），８．7６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣ Ｉ／ＮＨ₃）２８２（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１０４Ｂ ３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−クロロカルバモイルアミノ）チエノ ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エチル 実施例１０４Ａからの生成物（０．６２０ｇ、２．２０ミリモル）をホスゲン （トルエン中の１．９３Ｍ、３．４１ｍｌ、６．６ミリモル）およびトリエチル アミン（０．７６７ｍｌ、５．５ミリモル）と反応させ、実施例９８Ｂに記載し た手法に従って精製した。標記化合物０．５８２ｇ（８１％）を黄色油として得 た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３１（ｔ，３Ｈ），３ ．３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），４．３（ｑ ，２Ｈ），８．７８（２つのシングレット，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃） ３４４（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１０４Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−メトキシエチル）ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１０４Ｂからの精製物（０．４６６ｇ、１．４２ミリモル）を無水トル エン中のトリエチルアミン（０．２３８ｍＬ、１．７０ミリモル）および実施例 ９Ｄからの化合物０．３５０ｇ（１．４２ミリモル）と合わせ、４時間加熱還流 した。反応混合物を固体まで濃縮し、５：５：９０水：ギ酸：酢酸エチルで溶出 するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物０． ５０５ｇ（６９％）を得た。これをメタノール中の過剰のＨＣｌでの処理によっ てＨＣｌ塩に変換して黄褐色固体０．３６２ｇを得た。融点２４７−２５１℃；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８ ０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．８３（ｓｅｖ ｍ，３Ｈ），２．９−３．１（ ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）， ３．４９−３．６０（ｓｅｖ ｍ，３Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ ｓ，３Ｈ），３．８１−４．４８（ｓｅｖ ｍ，５Ｈ），４．９５（ｍ，２Ｈ） ，６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），８ ．９１（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ５ ０７（Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₅Ｏ₄ＳＣｌ・ＨＣｌ 計算値：Ｃ，５ ７．４０；Ｈ，５．５６；Ｎ，１２．８７ 実測値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，５． ４３；Ｎ，１２．７０ 実施例１０５ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−メトキシエチル）ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［ ３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１０５Ａ ３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）エチル）アミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピ リジン−２−カルボン酸エチル −７８℃、窒素下にて、ＴＨＦ（１８ｍｌ）中のＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ ｃ Ｃｈｅｍ．，２４：８５（１９８７）に 記載された手法によって調製した３−アミノ−２−カルボメトキシチエノ［２， ３−ｂ］ピリジン（１．０８ｇ、５．２ミリモル）の溶液にＫＨＭＤＳ（１１． ４ｍｌ、５．７ミリモル、０．５Ｍトルエン）を滴下した。得られた紫色混合物 を室温まで加温し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−ブロモエチルメチルエーテル（ ０．５３ｍｌ、５．５ミリモル）で処理し、次いで、２４時間還流した。９：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ り標記化合物（０．３６０ｇ、２６％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ３．４４（Ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ， ３Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），８．１（ｄｄ，１Ｈ） ，８．６０（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２６７（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１０５Ｂ ３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−クロロカルバモイルアミノ）チエノ ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル 塩化メチレン（３５ｍｌ）中の実施例１０５Ａからの化合物（０．３６０ｇ、 １．４０ミリモル）の溶液を０℃にてトリエ チルアミン（０．４７ｍｌ、３．４０ミリモル）およびホスゲン（２，１ｍｌ、 トルエン中の２０％溶液の４．１ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温まで加温 し、一晩撹拌し、真空中で蒸発させて固体残渣を得た。粗製固体を１：１塩化メ チレン：酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルのパッドを通して濾過した。溶媒の 蒸発により標記化合物（０．４４ｇ、９５％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．１２（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．５４（ｍ，２Ｈ） ，４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．５ ６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ），８．８５ （ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３２９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１０５Ｃ ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−メトキシエチル）ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［ ３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１０５Ｂからの化合物（０．４４ｇ、１．３ミリモル） を無水トルエン中のトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０ミリモル）および 実施例９Ｄから得られた化合物（０．３３ｇ、１．３ミリモル）と合わせ、４時 間加熱還流した。反応混合物を濃縮して固体とし、１８：１：１（酢酸エチル／ 水／ギ酸）で溶出するシリカケル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し て標記化合物０．４３５ｇ（６２％）を得た。これをメタノール中の過剰のＨＣ ｌでの処理によってＨＣｌ塩に変換して黄褐色固体を得た。融点２７８−２８０ ℃（分解）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３２（ｔ，３ Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２ Ｈ）。ＥｔＯＨからのＨＣｌ塩の再結晶により標記化合物（０．４１１ｇ、５６ ％）を白色固体として得た。融点２５２−２５４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８８ （ｍ，１Ｈ），２．６−２．８（ｍ，３Ｈ），２．９４−３．１（ｍ，１Ｈ）， ３．２８（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８１−４．４８（ｍ，５Ｈ），５−５．１５（ ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ， １Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．７（ｄｄ，１ Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ５０７（Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₅ Ｏ₄Ｓ・１ＨＣｌ・１．３Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５７．２５；Ｈ，５．９ ８；Ｎ，９．８９ 実測値：Ｃ，５７．１１；Ｈ，５．６３；Ｎ，１０．０ 実施例１０６ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−メトキシ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｄｕｎｎ，Ａ．Ｄ．；ＮｏｒｒｉｅＲ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ ｅｍ．，１９８７，２４，８５の方法を利用して、３−メトキシ−６−ニトロベ ンゾニトリルおよびチオグリコール酸エチルから５−メトキシ−３−アミノ−２ −カルボエトキシベンゾチオフェンを調製した。５−メトキシ−３−アミノ−２ −カルボエトキシベンゾチオフェン（５４０ｍｇ、２．２８ミリモル）を実施例 ９Ｅに記載したように処理し、得られ たイソシアネートを実施例９Ｄからの物質（３００ｍｇ、１．９０ミリモル）と 合わせて標記化合物（１１０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。融点１９２ −１９４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．００（ｍ，１ Ｈ），δ７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５ （ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１ ．８０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ９，１．２２（ｍ，１Ｈ）１．０５（ １，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析 Ｃ₂₆ Ｈ₂₉Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・０．１０ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５６．３５；Ｈ，５ ．２９；Ｎ，７．５８ 実測値：Ｃ，５６．５０；Ｈ，５．３８；Ｎ，７．９８ 実施例１０７ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−ヒドロキ シピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ジオン二塩酸塩 １，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の実施例６４からの生成物（８００ｍｇ、 １．７ミリモル）および４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）の溶液を１８時間加熱還流し た。反応を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂およびＮａＨＣＯ₃溶液間に分配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂ 層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１８：１： １ ＥｔＯＡｃ：ＨＣＯＯＨ：Ｈ₂Ｏ）に付した。ＮａＨＣＯ₃／ＣＨ₂Ｃｌ₂での 仕上げ処理後に遊離塩基０．４６ｇ（６０％）が得られ、これをその塩酸塩に変 換した：融点＞２６０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１． ３７−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２ ．２５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．６７（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．３３（ ｍ，３Ｈ），３．７５（Ｓ，３Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１ Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓ ・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５６．５２；Ｈ，５．１４：Ｎ， １０．９９ 実測 値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．７９ 実施例１０８ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−シアノピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリ ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン二塩酸塩 実施例１０８Ａ ３−アミノ−２−カルボメトキシ−５−シアノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン ジメチルスルフィド（１．３ｍＬ、１４ミリモル）を滴下しつつ、３−アミノ −２−カルボメトキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オキシド（３．１ｇ 、１３．８ミリモル）を２５℃にて窒素下で機械的に撹拌する。８０℃で２時間 撹拌した後、反応を２５℃まで冷却し、得られた固体を洗浄し、アセトン（５０ ｍＬ）を添加する。固体を１０ｍＬＨ₂Ｏに溶解させ、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）中のＫ ＣＮ（２．７ｇ、４１ミリモル）の０℃溶液に滴下する。２５℃で１８時間撹拌 する。反応をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、 濃 縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂）に付した。標記化合物１．５ｇ（４７ ％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．９４（ｓ，３Ｈ） ，６．２５（ｂｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）。Ｍ Ｓ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１０８Ｂ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−シアノピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリ ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン二塩酸塩 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例１０８Ａからの生成物（０．５０ｇ、２．１ミ リモル）およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ミリモル）の溶液に２ ５℃でホスケン（トルエン中の１．９３Ｍ溶液の３．３ｍＬ）を滴下する。２５ ℃で１８時間撹拌した後、反応を濃縮乾固し、残渣を熱いトルエン中に採る。濾 過によってトリエチルアミン塩酸塩を除去し、トルエン濾液を濃色乾固して残存 するホスゲンを除去する。中間体イソシアネートおよび実施例９Ｄからの生成物 （．４３ｇ、 １．７ミリモル）をトルエン中で１８時間還流する。反応を濃縮し、クロマトグ ラフィー（ＮＨ₃で飽和させたＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＥｔＯＨ）に付して標記化 合物０．５５ｇ（６７％）が得られ、これをＨＣｌ塩に変換した：¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（遊離塩基））δ１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ） ，１．９６−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７ ７−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７９−３． ９６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．２２（ｍ，１Ｈ）， ４．２９−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６９（ｍ，１Ｈ），６．７１ （ｄ，１Ｈ），６．８１（ｂｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｄ ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１０９ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１０９Ａ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール臭化水素酸塩 実施例９Ｂからの生成物（５ｇ、２０．９ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂１５０ｍｌ に溶解させ、得られた溶液を−７８℃まで冷却した。塩化メチレン中の三臭化ホ ウ素の１Ｍ溶液２１ｍｌを溶液に添加し、反応を室温まで加温し、４時間撹拌し た。これを再度−７８℃まで冷却し、メタノールで処理した。蒸発および酢酸エ チルでの粉砕により標記化合物４．９ｇ（８７％）を白色結晶として得た。 実施例１０９Ｂ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール臭化水素酸塩 実施例１０９Ａから得られた生成物（４．９ｇ、１８．２１ミリモル）をトリ フルオロ酢酸１００ｍｌに溶解させた。得られた溶液を０℃まで冷却し、塩化ア セトル（２．５８ｍｌ、３６．４２ミリモル）を反応混合物に添加した。これを 室温で ２．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＮａＨＣＯ₃溶液およびＣＨ₂Ｃｌ₂ 間に分配した。ＣＢＺクロリド（３．８ｍｌ、１．５当量）をこの二相溶液に 添加し、それを２時間激しく撹拌した。次いで、層を分離し、合した有機層をＭ ｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。残渣をエタノールに溶解させ、ＮＨ₄ＯＨ溶液を それに添加した。それを一晩撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を 酢酸エチルに溶解させ、水、希塩酸、およびブラインで洗浄した。合した有機層 をＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させて標記化合物６．９ｇを油として得た。 実施例１０９Ｃ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−エトキシ−２−カルボベンジルオキシ−２，３，３ ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール臭化水 素酸塩 実施例１０９Ｂからの生成物（３．５ｇ、１０．８３ミリモル）をアセトン３ ００ｍｌに溶解させ；Ｋ₂ＣＯ₃（２当量）３．０ｇおよびヨードエタン１．０３ ｍｌ（１２．８７ミリモル）を溶液に添加し、それを４８時間還流下で撹拌した 。反応混合物を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルの間に分配した。有機層を 分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。得られた残 渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付して標記化 合物２．３ｇを得た。 実施例１０９Ｄ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−エトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］ −ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩 実施例１０９Ｃからの生成物（２．３ｇ）をメタノール１００ｍｌに溶解させ 、Ｐｄ／Ｃ０．２３ｇを溶液に添加し、それを４気圧の圧力下で１８時間水素化 した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を乾固させて標記化合物を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．１（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１ Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ）， ３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５ （ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，３ Ｈ）実施例１０９Ｅ （３ａＲ，９ｂＲ）−２−アミノエチル−６−エトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 実施例１０９Ｄからの生成物（１．４ｇ、６．４５ミリモル）を実施例９Ｃに概 説したクロロアセトニトリル０.４５ｍｌ(１．１当量)で処理して中間体ニトリ １．３ｇを得た。実施例９Ｄに記載したごとくにＬｉＡｌＨ₄１．３ｇでの還元 により標記化合物１．１gを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．０９（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．０ ２（ｑ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８（ｔ， ２Ｈ），２．４８−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ），１．７１（ ｍ，１Ｈ），１．５５(m，１Ｈ） 実施例１０９Ｆ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 ＤｕｎｎおよびＮｏｒｒｉｅ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２４ ：８５（１９８７）の方法によって調製したアミノ−２−カルボメトキシチ エノ［２，３−ｂ］ピリジ ン（３．２ｇ）を０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得られたイソシアネ ート（０．３４ｇ、１．３ミリモル）および実施例１０９Ｅからの化合物（０． ３ｇ、１．１５ミリモル）を実施例９Ｄに記載した手法によって処理して標記化 合物(０．１２ｇ、２２．６％)を白色固体として得た：融点２２０−２２２℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤｃｌ₃（遊離塩基））δ８．７（ｄｄ，１Ｈ） ，８．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ）， ６．６８（ｄｄ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），３．５ ｍ（３），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ （ＤＣＩ（ＮＨ₃））ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₄ＳＯ₃・ ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，６０．４２：Ｈ，５．０７；Ｎ，１１．２７ 実測 値：Ｃ，５９．９３；Ｈ，５．３７；Ｎ，１１．０３実施例１１０ ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２４：８５（１９８７）の方法 によって調製した３−アミノ−２−カルボメトキシチエノ［３．２−ｂ］ピリジ ンを２当量のトリエチルアミンの存在下で０．３３当量のトリホスゲンで処理し た。得られたイソシアネート（０．４ｇ、１．７ミリモル）および実施例１０９ Ｅ（０．３５ｇ、１．３５ミリモル）を実施例９Ｄに記載した手法によって処理 して標記化合物０．２２ｇ（３５％）を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ Ｄｃｌ₃（遊離塩基））δ８．７２（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７ ．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６ ４（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），３．９５（ｍ， ２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ） ，２．７２（ｍ，２ Ｈ），２．５８（ｍ，Ｈ．２．４（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．５５ （ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ₃））ｍ／ｅ４６３ （Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₄ＳＯ₃・２ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５ ６．２９；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．５０ 実測値：Ｃ，５５．８７；Ｈ，４． ６５；Ｎ，１０．４４ 実施例１１１ ３−［２−（シス−６，７−メチレンジオキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ −ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］ −ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例１１１Ａ ２−アミノエチル−６，７−メチレンジオキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ −［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール ６，７−メチレンジオキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサ ヒドロベンズ［ｅ］イソインドール（３．８ｇ、１７．５ミリモル）を実施例９ Ｂに記載してごとくに １．３ｍｌ（１．１当量）のクロロアセトニトリルで処理して中間体ニトリルが 得られ、これをさらに実施例９Ｃに記載したごとくに３ｇのＬｉＡｌＨ₄での還 元に付して標記化合物２．６ｇ（８６．２％）を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．６２（ｄｄ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．３ ８（ｑ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．５８−２ ．７（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ ｍ，１Ｈ） 実施例１１１Ｂ ３−［２−（シス−６，７−メチレンジオキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ −ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］ −ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１ Ｈ，３Ｈ−ジオン塩酸塩 ＤｕｎｎおよびＭｏｒｒｉｅ，Ｊ．ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２４ ：８５（１９８７）の方法によって調製した３−アミノ−２−カルボメトキ シチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを０．３３当量のトリホスゲンで処理した。得 られたイソシアネート（０．４２ｇ、１．８ミリモル）および実施例 １１１Ａからの化合物（０．４ｇ、１．５ミリモル）を実施例９Ｄに記載した手 法によって処理して標記化合物（０．２ｇ、２８．８％）を白色固体として得た ：融点＞２５０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（遊離塩基））δ８ ．７３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．６（ ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｍ，３ Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１ ．７３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ₃））ｍ／ｅ ４６３（Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算 値：Ｃ，５４．８０；Ｈ，４．９８；Ｎ，１０．６５ 実測値：Ｃ，５４．５７ ；Ｈ，４．６０；Ｎ，１０．４８ 実施例１１２ ３−［２−（シス−６，７−メチレンジオキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ −ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］ −ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ジオン二塩酸塩 ＤｕｎｎおよびＭｏｒｒｉｅ，Ｊ．ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ ｃ Ｃｈｅｍ．，２４：８５（１９８７）の方法によって調製した３−アミノ− ２−カルボメトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを０．３３当量のトリホスケ ンで処理した。得られたイソシアネート（０．４２ｇ、１．８ミリモル）および 実施例１１１Ａからの化合物（０．４ｇ、１．５ミリモル）を実施例９Ｄに記載 した手法によって処理して標記化合物（０．１２ｇ、２２．６％）を白色固体と して得た：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃（遊離塩基））δ８．７１（ ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ， ２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ）， ４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４ ５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２ ．４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ （ＮＨ₃））ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・２ＨＣｌ ・０．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５３．３９；Ｈ，４．５７；Ｎ，１０． ３８ 実測値：Ｃ，５３．２０；Ｈ，３．９８；Ｎ，１０．１０実施例１１３ ３−［２−（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エチル−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチ ル］−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４ （１Ｈ，３Ｈ）−ジオン二塩酸塩 実施例１１３Ａ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−ヒドロキシ−２−カルボベンジルオキシ−２，３， ３ａ，４，５−９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール ト リフルオロメタンスルホン酸エステル −７８℃まで冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂１２ｍＬ中の実施例１０９Ｂからの生成物（ ０．３８５ｇ、１．２ミリモル、１．０当量）の撹拌溶液にトリエチルアミン（ ０．１７ｍＬ、１．３ミリモル、１．０当量）、続いて無水トリフルオロメタン スルホン酸（０．１７ｍＬ、１．２ミリモル、１．０当量）を添加した。反応溶 液を−７８℃で１時間撹拌し、その時点で室温まで加温し、ＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍＬ で希釈し、Ｈ₂Ｏ（１５ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。次いで、得 られた溶液を ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を油として得た。シ リカゲル上での粗生成物の精製により標記化合物を無色油として得た（０．３９ ｇ、７０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）１．６０ （１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ ，ｍ）：３．００（１／２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；３．０５（１／２Ｈ，ｔ ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；３．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；３．４５（２Ｈ ，ｍ）；３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；３．９８（１Ｈ，ｍ）；５ ．１３（２Ｈ，ｍ）；７．１５（３Ｈ，ｍ）；７．３４（５Ｈ，ｍ） 実施例１１３Ｂ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−アセチル−２−カルボベンジルオキシ−２，３，３ ａ，４，５−９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール ＤＭＦ３ｍＬ中の実施例１１３Ａからの生成物（０．３８５ｇ、０．８５ミリ モル、１．０量）の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．３５５ｍＬ、０．２５５ ミリモル、３．０当量）、ブチルビニルエーテル（０．８２１ｍＬ、５．９ミリ モル、７．０当量）、１，３−ビス（ジフェニル）ホスフィノ）プロパン （０．０５ｇ、０．１２ミリモル、０．１５当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ ）（０．０２ｇ、０．１２ミリモル、０．１５当量）を添加した。得られた暗色 反応溶液を８０℃で２時間加熱し、その時点でそれを室温まで冷却し、５％（ｖ ／ｖ）ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、室温で２時間撹拌した。次いで、反応を ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３０ｍＬ）で抽出し、得られた合わせた有機物をＨ₂Ｏ、ブラ インで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、分離して（シリカゲ ル、５：１ヘキサン／酢酸エチル）標記化合物を無色油として得た（０．１８ｇ 、６１％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）１．５４（ １Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ， ｓ）：２．９０（１Ｈ，ｍ）；３．０７（１Ｈ，ｍ）；３．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ ＝９．０Ｈｚ）；３．４５（２Ｈ，ｍ）；３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈ ｚ）；４．００（１Ｈ，ｍ）；５．１３（２Ｈ，ｍ）；７．２２（２Ｈ，ｍ）； ７．３４（５Ｈ，ｍ）；７．５２（１Ｈ，ｍ）実施例１１３Ｃ （３ａＲ，９ｂＲ）−６−エチル−２，３，３ａ，４，５−９ｂ−［１Ｈ］− ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩 実施例１１３Ｂからの生成物（０．３０ｇ、０．０８５ミリモル、１．０当量 ）を乾燥メタノール２５ｍＬに溶解させ、それに濃塩酸を添加した。この溶液に 乾燥１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４５ｇ）を添加し、次いで、得られた懸濁液を室温 にて４気圧の水素下に１７時間置いた。次いで、反応葱濁液を濾過し、蒸発させ て粗製固体が得られ、これをメタノール／ジエチルエーテルで粉砕して標記化合 物（０．１７２ｇ、７８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ＴＭＳ）１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｍ）， １．９５（１Ｈ，ｍ），２．６３（４Ｈ，ｍ）：２．９０（１Ｈ，ｍ）；３．０ ７（１Ｈ，ｔ，Ｊ−１２Ｈｚ）；３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝ ３Ｈｚ）；３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；７． ０７（３Ｈ，ｍ）実施例１１３Ｄ （３ａＲ，９ｂＲ）−２−シアノメチル−６−エチル−２，３，３ａ，４，５ −９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール 実施例１１３Ｃからの生成物(１．２３ｇ、５．２ミリモル)、クロロアセトニ トリル（０．２２ｍＬ、５．７ミリモル）、炭酸カリウム（２．４ｇ、１１．４ ミリモル）、アセトン（３０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）を還流下で６時間撹 拌した。反応を酢酸エチルおよびブラインの間に分配した。酢酸エチル層を乾燥 し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢 酸エチル）に付して標記化合物１．０ｇ（８０％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２０（ｔ，３Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，１ Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７９（ｍ，７Ｈ），３ ．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｑ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ） ，６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ）；Ｍｓ （ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２４１（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１１３Ｅ （３ａＲ，９ｂＲ）−２−アミノエチル−６−エチル−２，３，３ａ，４，５ −９ｂ−［１Ｈ］−ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドール ＴＨＦ２０ｍＬ中の実施例１１３Ｄからの生成物（１．０ｇ、４．２ミリモル ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ₄（０．９３ｇ、２５ミリモル）の懸濁 液に滴下した。１時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物の何回かに分けての 添加によって反応をクエンチした。３０分撹拌した後、反応を酢酸エチル(１０ ０ｍＬ)で希釈し、濾過によって固体を除去した。濾液の濃縮により標記化合物 −．９７ｇ（９５％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１． １９（ｔ，３Ｈ），１．４７−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ ，２Ｈ），２．４５−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），３．２２ −３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，１ Ｈ），６．９５−７．１３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２４５ （Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１１３Ｆ ３−［２−（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エチル−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチ ル］−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４ （１Ｈ，３Ｈ）−ジオン二塩酸塩 実施例６２に記載した手法に従って、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ ｍ．，８５（１９８７）に記載したごとくに調製した３−アミノ−２−カルボメ トキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（．４７ｇ、２．３ミリモル）、トリエチ ルアミン（０．７１ｍＬ、５．１ミリモル）、ホスケン（トルエン中の１．９３ Ｍ溶液の１．２ｍＬ）、および実施例１１３Ｅからの生成物（．５０ｇ、２．０ ミリモル）より標記化合物０．７８ｇ（８５％）が得られ、これを二ＨＣｌ塩に 変換した。融点２４５−２４７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃(遊 離塩基））δ１．１７（ｔ，３Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８ ０−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５３−２． ８７（ｍ，５Ｈ），３．０８−３，１９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５７（ｍ ，１Ｈ），３．６７ （ｑ，１Ｈ），４．１３−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３７（ｍ，１ Ｈ），４．３９−４．５０（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１０（ｍ，３Ｈ），７ ．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，ｍ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ （ＤＣＩ（ＮＨ₃））ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・ ２ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５７．８０；Ｈ，５．４３；Ｎ，１０．７８ 実 測値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，５．５２；Ｎ，１０．８４ 実施例１１４ ３−［２−（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−エチル−２，３，３ａ，４，５， ９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチ ル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４ （１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩 実施例６２に記載した手法に従い、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ ．，８５（１９８７）に記載したごとくに調製した３−アミノ−２−カルボメト キシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２４ｇ、２．１．１ミリモル）、トリ エチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６ミリモル）、ホスゲン（トルエン 中の１．９３Ｍ溶液の１．０ｍＬ）、および実施例１１３Ｅからの生成物（．２ ５ｇ、１．０ミリモル）より標記化合物０．２７ｇ（６０％）が得られ、これを ＨＣｌ塩に変換した。融点１９７−２０３℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ₃（遊離塩基））δ１．１６（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，１ Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，２Ｈ），２ ．５４−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），３．４４−３．５９（ ｍ，３Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．９９−７． ０９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．６ ９（ｄｄ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，ｍ）。ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ₃））ｍ／ｅ４ ４７（Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，５．６９；Ｎ，１１．４９ 実測値：Ｃ，６２ ．１６；Ｈ，５．６３；Ｎ，１１．６０ 実施例１１６−１４３ これまでの実施例および反応図式に記載した手法によって以下の化合物を調製 できる。 前記は本発明の例示に過ぎず、本発明を開示した化合物に限定する意図のもの ではない。当業者に自明の変形および変化は添付の請求の範囲に定義した本発明 の範囲および性質の範囲内のものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１６ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１６ 471/14 １０２ 471/14 １０２ 487/04 １４０ 487/04 １４０ 487/14 487/14 491/048 491/048 491/147 491/147 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ 495/14 495/14 Ｄ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＫＲ，Ｍ Ｘ (72)発明者 バシヤ，フアテイマ・ゼツド アメリカ合衆国、イリノイ・60045、レイ ク・フオレスト、イースト・ヘロン・ドラ イブ・41 (72)発明者 キヤロル，ウイリアム・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60201、エバ ンストン、プレアリー・アベニユー・ 2514、ナンバー・３・ビー (72)発明者 ドリジン，アイリーン アメリカ合衆国、イリノイ・60083、ウオ ズワース、ウエスト・チエリーウッド・レ ーン・16764 (72)発明者 カーウイン，ジエイムズ・エフ，ジユニア アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イスレイク、ウエスト・ウイロウバイ・コ ート・301 (72)発明者 レボルド，スザンヌ・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60614、シカ ゴ、ノース・セジウイツク・2007、ナンバ ー・605 (72)発明者 リー，エドマンド・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60047、レイ ク・ズアリツク、ヒドウン・クリーク・ロ ード・275 (72)発明者 エルモア，ステイーブン・ダブリユ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、イースト・ウインチエスター・ 111、ナンバー・エフ (72)発明者 シピー，ケビン・ビー アメリカ合衆国、イリノイ・60046、リン デンハースト、フエデラル・パークウエ イ・678 (72)発明者 テイーチエ，カリン・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン デリーン、キラーニ・パス・サークル・ 485 (72)発明者 ウエンデツト，マイケル・デイ アメリカ合衆国、イリノイ・60064、ノー ス・シカゴ、グリーンベイ・ロード・3605 (72)発明者 ヤマモト，ダイアン・エム アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、ドルチエツト・レーン・1628

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： ［式中、ｎは包括的に２ないし６の整数であり； Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、 水素、 アルコキシ、 ヒドロキシ、 アルキル、 ハロ、 カルボキシ、および アルコキシカルボニル よりなる群から選択され； Ｗは、 （式中、Ｒ₄は水素または低級アルキルである） および（式中、Ｒ₃は 水素、 低級アルキル、 非置換フェニル、および 低級アルキルで置換されたフェニル よりなる群から選択される） よりなる群から選択され； Ｕは、それが結合している炭素原子と一緒になって、 （ａ）４個の炭素原子、２個の二重結合および−Ｎ（Ｒ₅） −、−Ｏ−および−Ｓ−（ここに、Ｒ₅は水素または低級アルキル）よりなる群 から選択される１個のヘテロ原子を有する非置換または置換５員環であって、環 置換基は低級アルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコ キシカルボニルおよびアルコキシよりなる群から選択される５員環、および （ｂ）低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル ボニルおよびアルコキシよりなる群から選択される置換基で置換された又は非置 換の六員炭素環式芳香族環よりなる群から選択される縮合環を形成し； Ｙは、環Ｕの２個の隣接原子に結合し、それが結合する環Ｕの２個の原子と一 緒になって、 （ａ）４個の炭素原子、２個の二重結合および−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−およ び−Ｓ−（ここに、Ｒ₅は水素または低級アルキル）よりなる群から選択される １個のヘテロ原子を有する非置換または置換５員環であって、環置換基は低級ア ルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル およびアルコキシよりなる群から選択される５員環； （ｂ）低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、 アルコキシカルボニルおよびアルコキシよりなる群から選択される置換基で置換 された又は非置換の六員炭素環式芳香族環； および （ｃ）１ないし３個の二重結合および１または２個の窒素原子を有する非置 換又は置換六員環であって、ここで環置換基は低級アルキル、ハロ、シアノ、ニ トロ、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシよりなる群から選択 される六員環 よりなる群から選択される縮合環を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２． Ｗが： ［式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され、こ こに、Ｒ₅は水素または低級アルキル、ｍは １、２および３から選択され、各出現におけるＲ₈は独立して水素、低級アルキ ル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシお よび、ｍが２である場合は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシよりなる 群から選択される］ よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。 ３． Ｗが： ［式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され、こ こに、Ｒ₅は水素または低級アルキル、ｍは１、２および３から選択され、各出 現におけるＲ₈は独立して水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アルコキシおよび、ｍが２である場合は、メチレ ンジオキシおよびエチレンジオキシよりなる群から選択される］ よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。 ４． Ｗが： ［式中、ｍは１、２および３から選択され、各出現におけるＲ₈は独立して水素 、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アルコキシおよび、ｍが２である場合は、メチレンジオキシおよびエチレンジオ キシよりなる群から選択される］ よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。 ５． Ｗが： ［式中、ｍは１、２および３から選択され、各出現におけるＲ₈は独立して水素 、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アルコキシおよび、ｍが２である場合は、メチレンジオキシおよびエチレンジオ キシよりなる群から選択される］ よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。 ６． Ｗが： ［式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され、こ こに、Ｒ₅は水素または低級アルキル、ｐは１および２から選択され、各出現に おけるＲ₉は独立して水素、低級アルキル、フエニル、ハロ、シアノ、ニトロ、 カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される ］ よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。 ７． Ｗが：［式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され、こ こに、Ｒ₅は水素または低級アルキル、ｐは１および２から選択され、各出現に おけるＲ₉は独立して水素、低級アルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、 カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシよりなる群から選択される ］ よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。 ８． Ｗが： ［式中、ｐは１および２から選択され、各出現におけるＲ₉は独立して水素、低 級アルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ ニルおよびアルコキシよりなる群から選択される］ よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。 ９． Ｗが：［式中、ｐは１および２から選択され、各出現におけるＲ₉は独立して水素、低 級アルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ ニルおよびアルコキシよりなる群から選択される］ よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。 １０．Ｒ₁およびＲ₂の一方がアルコキシであって他方が水素であり、ｎが２ない し４の整数から選択され、Ｗが：よりなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩 。 １１． よりなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩 。 １２． ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１− イル）エチル］−［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（トランス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−［１］ −ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロー［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−１−メチル −［１］−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ オン； ３−［４−（シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）ブチル］−［１］−ベ ンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル）エチル］−ベンゾ［ｈ ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’： ４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロー［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４ （３Ｈ）−オン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−９−メチル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロー［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−メチル−［１］ベ ンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−シアノ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−カルボキシアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］ イソインドール−１−イル）エチル］−［１］−７−ニトロ−ベンゾチエノ［３ ，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−ニトロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−アセトアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン −２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−カルボキシアミド−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドー ル−１−イル）エチル］−［１］−８−（Ｎ−メチルカルボキシアミド）−ベン ゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７−クロロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−メチル−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−クロロ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−６−クロロ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−メトキシ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−６−メトキシ−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−８−クロロ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ） −ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−７，８−ジメトキシ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジ ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−９−メチル−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン− ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−オン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−９−クロロ− ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−［１］−９−メトキシ−ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］ イソインドール−１−イル）ブチル］−ピリド［２’，３’：４，５］チエノ［ ３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） ブチル］−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン− ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−９−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） ブチル］−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［２，３−ｈ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］ イソインドール−１−イル）エチル］−ピリド［３，２−ｈ］キナゾリン−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３，４−ｈ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−クロロ−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−メトキシ−ピラジ ノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−５−イソプロピル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−７−メチル−ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シスー（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−メトキシエチル）−７−メチルーピラジノ［２’，３’： ４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４，５ ，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］ イソインドール−１−イル）エチル］−１−メチルピラジノ［２’，３’：４， ５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−エチルピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピラジノ［２’，３’ ：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２， ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドー ル−１−イル）エチル］−７，８−ジメチルピラジノ［２’，３’：４，５］チ エノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−１−（２−メトキシエチル）ピラジノ［２’，３’：４，５］チエノ ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−ヒドロキシピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；および ３−［２−（（３ａＲ，９ｂＲ）−シス−６−メトキシ−２，３，３ａ，４， ５，９ｂ−ヘキサヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｅ］イソインドール−１−イル） エチル］−８−シアノピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリ ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン よりなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩 。 １３． 医薬上許容される担体と組み合わせた治療上有効量の請求項１記載の化 合物よりなる医薬組成物。 １４． 治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする治療 を要する哺乳動物における良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を治療する方法。