TWI492947B - ５－ｈｔ受體調節劑及其使用方法 - Google Patents

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Description

5-HT受體調節劑及其使用方法
本發明係關於芳基-與雜芳基-稠合之十氫吡咯并一氮七圜、八氫氧七圜吡咯、八氫吡咯并硫氮七圜二氧化物、十氫環庚[c]吡咯及八氫環庚[c]吡咯衍生物，調節5-HT2C 受體、5-HT6 受體或5-HT2C 與5-HT6 兩種受體之方法，以使用此種化合物或含有此種化合物之組合物預防或治療血清素相關之症狀與病症，及製備此種化合物與組合物之方法。
本專利申請案係主張關於2009年5月22日提出申請之美國臨時專利申請案號61/180,569之優先權，其全文係併於本文供參考。
本發明係關於化合物與含有該化合物之醫藥組合物，其可作為5-HT2C 受體催動劑或部份催動劑、5-HT6 拮抗劑或5-HT2C 受體催動劑或部份催動劑與5-HT6 拮抗劑兩者使用，以治療其中需要5-HT2C 或5-HT6 調節之疾病、病症與症狀，譬如抑鬱、焦慮、精神分裂症、兩極病症、迷亂性強迫病症、偏頭痛、疼痛、癲癇、物質濫用、進食病症、肥胖、糖尿病、勃起機能障礙及其他。
血清素(5-羥色胺，5HT)，一種單胺神經遞質與局部激素，係藉由色胺酸之羥化作用與脫羧作用形成。最大濃度已被發現於胃腸道之腸親鉻細胞中，其餘部份係主要存在於血小板與中樞神經系統(CNS)中。5-HT係牽連巨大陣列之生理與病理生理學途徑。於末梢中，其會使許多平滑肌收縮，且引致內皮依賴性血管擴張。在CNS中，咸認其係涉及廣範圍之功能，包括食慾、心情、焦慮、幻覺、睡眠、嘔吐及疼痛知覺之控制。
會分泌5-HT之神經元係被稱為血清素能。5-HT之功能係在其與專一(血清素能)神經元之交互作用時被施加。七種5-HT受體類型已被確認為：5-HT1 (具有亞型5-HT1A 、5-HT1B 、5-HT1D 、5-HT1E 及5-HT1F )、5-HT2 (具有亞型5-HT2A 、5-HT2B 及5-HT2C )、5-HT3 、5-HT4 、5-HT5 (具有亞型5-HT5A 與5-HT5B )、5-HT6 及5-HT7 。大部份此等受體係被偶合至G-蛋白質，其會影響腺苷酸環化酶或磷脂酶Cγ之活性。
在多種神經遞質受體系統(多巴胺、血清素、麩胺酸酯、GABA、乙醯膽鹼)活性上之改變係牽連精神分裂症病徵之表象。呈其最簡單形式之最廣泛地接受之"精神分裂症之多巴胺假說"，係陳述此病理學疾病之陽性病徵係關於中間邊緣多巴胺能系統之功能性活動過度，然而陰性與認知方面可被追蹤至腦皮質多巴胺能投射之功能性活動過少。非典型抗精神病藥會阻斷中間邊緣多巴胺能神經傳遞，藉以控制陽性病徵，對於黑紋狀體系統具有極少或無作用，導致錐體外系副作用(EPS)之較低誘發。
精神分裂症之原發性陰性與認知病徵係反映出額皮質之機能障礙("額葉功能低下")，其係被認為是藉由在中腦皮質多巴胺能投射範圍上之降低功能所引致[Davis KL,Kahn RS,Ko G及Davidson M(1991).精神分裂症中之多巴胺：回顧與再概念化.Am J Psychiatry 148：1474-86。Weinberger DR與Berman KF(1996).精神分裂症中之額葉前部功能：困惑與爭論.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351：1495-503]。會選擇性地增強皮質中多巴胺含量之藥劑係具有解決此病症之陰性病徵之可能性。非典型抗精神病藥係缺少抵抗精神分裂性徵候簇之陰性與認知成份之強健功效。
精神分裂性徵候學係藉由藥物所引致之所謂續發性陰性病徵與認知力減弱之發生而被進一步複雜化，其係難以與原發性陰性與認知病徵區別[Remington G與Kapur S(2000).非典型抗精神病藥：比其他藥劑稍微較非典型嗎?Psychopharmacol 148：3-15]。續發性陰性病徵之發生不僅限制治療功效，而且，伴隨著此等副作用，會負面地影響病患順應性。
因此，可假設新穎機械式途徑，其會阻斷邊緣系統中之多巴胺能神經傳遞，但不會影響紋狀體與垂體投射範圍，而會刺激額皮質投射範圍，係提供關於精神分裂性病理學疾病之所有部份之有效治療，包括其陽性、陰性及認知病徵。再者，預期實質上沒有會特徵鑒定目前常用藥劑之輔助藥理學之選擇性化合物會避免使現行治療苦惱之多種標的外副作用，譬如錐體外系副作用(EPS)與體重增加。
先前被稱為5-HT1C之5-HT2C 受體係為G-蛋白質-偶合受體，其係偶合至多種細胞效應子系統，包括磷脂酶C、A及D途徑。其主要係被發現於腦部中，且其分佈在脈絡叢中係特別高，其中係假定其會控制腦脊髓液生產[Kaufman MJ,Hirata F(1996)。環GMP係抑制脈絡叢中之磷酸肌醇轉換：關於藉由5-HT2C 受體共同地觸發之第二信使間之交互作用.Neurosci Lett 206：153-156]。極高含量亦被發現於後壓部、梨狀及鼻內皮質，前嗅核、側向中隔核、下丘腦核、杏仁核、CA3之下腳與腹面部份、側韁核、黑質緻密部、數個腦幹核及脊髓之整個灰色物質中[Pompeiano M,Palacios JM,Mengod G(1994).血清素5-HT2受體族群mRNA之分佈：在5-HT2A 與5-HT2C 受體間之比較.Brain Res Mol Brain Res 23：163-178]。在猴子與人類腦部中之5-HT2C mRNA分佈與5-HT2C 蛋白質分佈之比較已發現突觸前與後定位兩者[Lopez-Gimenez JF,Mengod G,Palacios JM,Vilaro MT(2001)在猴子腦部中之5-HT2C 受體mRNA之區域性分佈與細胞定位：與[3 H]甲蘇麥角素(mesulergine)結合位置及膽鹼乙醯轉移酶mRNA比較.Synapse 42：12-26]。
預期5-HT2C 受體之調節將改善一些病症，譬如抑鬱、焦慮、精神分裂症、精神分裂症之認知力不足、迷亂性強迫病症、兩極病症、偏頭痛、癲癇、物質濫用、進食病症、肥胖、糖尿病、性機能障礙/勃起機能障礙、睡眠病症、牛皮癬、巴金生氏病、疼痛症狀與病症，以及脊髓損傷、停止吸煙、眼睛高血壓及阿耳滋海默氏病。5-HT2C 受體之調節劑亦顯示可用於調節膀胱功能，包括預防或治療尿失禁。
預期5-HT6 受體藉由適當物質之調節會改善某些病症，包括認知機能障礙，譬如與阿耳滋海默氏疾病有關聯之記憶、認知力及學習上之不足，與年齡有關聯之認知力衰退及溫和認知力減弱、注意力不足病症/活動過度徵候簇，人格病症，譬如精神分裂症，特別是與精神分裂症有關聯之認知力不足，情感病症，譬如抑鬱、焦慮及迷亂性強迫病症，移動或運動神經病症，譬如巴金生氏病與癲癇，偏頭痛、睡眠病症(包括廿四小時節奏之失調)，進食病症，譬如厭食與貪食，某些胃腸病症，譬如刺激性腸徵候簇，與神經變性有關聯之疾病，譬如中風，脊柱或頭部損傷與頭部傷害，譬如水腦，藥癮及肥胖。
對於提供具有對5-HT6 受體之高親和力與選擇性之化合物仍然有現行需要。特定言之，此等化合物應具有對腎上腺素能受體(譬如α1 -腎上腺素能受體)、組織胺受體(譬如H1 -受體)及多巴胺能受體(譬如D2 -受體)之低親和力，以避免或減少與此等受體之調節有關聯之副作用，譬如姿勢性低血壓、反射心搏過速，哌唑(prazosin)、特拉唑辛(terazosin)、多氧唑辛(doxazosin)及拉貝塔羅(labetalol)之抗高血壓作用之增強作用，或與α1 -腎上腺素能受體之阻抑有關聯之眩暈，體重增加、鎮靜作用、嗜眠，或與H1 -受體阻抑有關聯之中樞鎮靜性藥物之增強作用，或錐體外系移動病症，譬如肌緊張不足、巴金生氏徵候簇、靜坐不能、遲發運動困難或兔子徵候簇，或內分泌作用，譬如與D2 -受體之阻抑有關聯之催乳激素升高(乳漏、男乳房增殖、月經變化、在男性中之性機能障礙)。
本發明係提供具有對於5-HT2C 或5-HT6 受體或5-HT2C 與5-HT6 兩種受體之親和力之化合物，因此允許治療與5-HT2C 或5-HT6 受體或5-HT2C 與5-HT6 兩種受體有關聯或受其所影響之病症。
本發明係針對芳基-與雜芳基-稠合之十氫吡咯并一氮七圜與八氫-1H-氧七圜[4,5-c]吡咯、八氫吡咯并硫氮七圜二氧化物、十氫環庚[c]吡咯及八氫環庚[c]吡咯衍生物，包含此種化合物之組合物，及使用此種化合物與組合物之方法。
於一方面，本發明係關於具有(I)化學式之化合物：
或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中A係選自下列組成之組群
R1 ,R3 ,R4 及R5 係獨立選自下列組成之組群：氫、烯基、烷基、鹵烷基、G1 、G2 、-(CR4a R5a )m -G1 及-(CR4a R5a )m -G2 ；R4a 與R5a ，在每一存在處，係各獨立為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；G1 ，在每一存在處，係獨立為芳基或雜芳基，其中各G1 係獨立為未經取代，或被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、-NO2 、-OR1b 、-OC(O)R1b 、-OC(O)N(Rb )(R3b )、-SR1b 、-S(O)R2b 、-S(O)2 R2b 、-S(O)2 N(Rb )(R3b )、-C(O)R1b 、-C(O)OR1b 、-C(O)N(Rb )-(R3b )、-N(Rb )(R3b )、-N(Ra )C(O)R1b 、-N(Ra )C(O)O(R1b )、-N(Ra )C(O)-N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -NO2 、-N(Rb )S(O)2 (R2b )、-(CR4b R5b )m -OR1b 、-C(OH)[(CR4b R5b )m -R4b ]2 、-(CR4b R5b )m -OC(O)R1b 、-(CR4b R5b )m -OC(O)N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -SR1b 、-(CR4b R5b )m -S(O)R2b 、-(CR4b R5b )m -S(O)2 R2b 、-(CR4b R5b )m -S(O)2 N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -C(O)R1b 、-(CR4b R5b )m -C(O)OR1b 、-(CR4b R5b )m -C(O)-N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -N(Ra )C(O)R1b 、-(CR4b R5b )m -N(Ra )C(O)O(R1b )、-(CR4b R5b )m -N(Ra )C(O)N(Rb )-(R3b )、-(CR4b R5b )m -N(Rb )S(O)2 (R2b )、氰基烷基及鹵烷基；G2 為環烷基、環烯基或雜環，未經取代或被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、酮基、-SR1b 、-S(O)R2b 、-S(O)2 R2b 、-S(O)2 N(Rb )(R3b )、-C(O)R1b 、-C(O)OR1b 、-C(O)N(Rb )(R3b )、-N(Rb )(R3b )、-N(Ra )C(O)R1b 、-N(Ra )C(O)O(R1b )、-N(Ra )C(O)N(Rb )-(R3b )、-(CR4b R5b )m -NO2 、-N(Rb )S(O)2 (R2b )、-(CR4b R5b )m -OR1b 、-(CR4b R5b )m -OC(O)R1b 、-(CR4b R5b )m -OC(O)N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -SR1b 、-(CR4b R5b )m -S(O)R2b 、-(CR4b R5b )m -S(O)2 R2b 、-(CR4b R5b )m -S(O)2 N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -C(O)R1b 、-(CR4b R5b )m -C(O)OR1b 、-(CR4b R5b )m -C(O)N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -N(Ra )C(O)R1b 、-(CR4b R5b )m -N(Ra )C(O)O(R1b )、-(CR4b R5b )m -N(Ra )C(O)N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -N(Rb )S(O)2 (R2b )、氰基烷基及鹵烷基；Ra 與Rb ，在每一存在處，係各獨立為氫、烷基或鹵烷基；R1b 與R3b ，在每一存在處，係各獨立為氫、烷基或鹵烷基；R2b ，在每一存在處，係獨立為烷基或鹵烷基；R4b 與R5b ，在每一存在處，係各獨立為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；m，在每一存在處，係獨立為1,2,3,4或5；R2 係選自下列組成之組群：氫、烷氧烷基、烷基、烷羰基、鹵烷基、-(CR4a R5a )m -G1 、-(CR4a R5a )p -O-G1 、-C(O)-G1 、-(CR4a R5a )m -G2 、-(CR4a R5a )p -O-G2 、-C(O)-G2 、-S(O)2 R6 及-C(O)NR7 R8 ；p，在每一存在處，係獨立為2,3,4或5；R6 與R7 係獨立選自下列組成之組群：烷基、鹵烷基、G1 、-(CR4a R5a )m -G1 、G2 及-(CR4a R5a )m -G2 ；R8 係選自下列組成之組群：氫、烷基及鹵烷基；或R7 與R8 和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環；X1 為N或CR9 ；X2 為N或CR10 ；X3 為N或CR11 ；X4 為N或CR12 ；其條件是，X1 ,X2 ,X3 或X4 中只有一個或兩個可為N；R9 ,R10 ,R11 ,R12 ,R13 ,R14 ,R15 及R16 係各獨立為氫、烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、-G1 、-G2 、-NO2 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)N(Rb )(R3a )、-SR1a 、-S(O)R2a 、-S(O)2 R2a 、-S(O)2 N(Rb )(R3a )、-C(O)R1a 、-C(O)G3 、-C(O)OR1a 、-C(O)N(Rb )(R3a )、-N(Rb )(R3a )、-N(Ra )C(O)R1a 、-N(Ra )C(O)O(R1a )、-N(Ra )C(O)N(Rb )(R3a )、-N(Ra )S(O)2 (R2a )、-(CR4a R5a )m -NO2 、-(CR4a R5a )m -OR1a 、-(CR4a R5a )m -OC(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -OC(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -SR1a 、-(CR4a R5a )m -S(O)R2a 、-(CR4a R5a )m -S(O)2 R2a 、-(CR4a R5a )m -S(O)2 N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -C(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -C(O)OR1a 、-(CR4a R5a )m -C(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)O(R1a )、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -G1 、-CR4a =CR5a -G1 、-(CR4a R5a )m -G2 、-CR4a =CR5a -G2 、-CR6a =C(R7a )2 、氰基烷基、鹵烷基、(v)、(vi)、(vii)或(viii)；其中
R1a 與R3a ，在每一存在處，係各獨立為氫、烷基、鹵烷基、G1 、-(CR4a R5a )m -G1 、G2 或-(CR4a R5a )m -G2 ；R2a ，在每一存在處，係獨立為烷基、鹵烷基、G1 或-(CR4a R5a )m -G1 ；R6a 為烷基或鹵烷基；R7a ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基或鹵烷基；G3 為雜環，其係經過被包含在該雜環內之氮原子而連接至相鄰羰基部份基團；q為1或2；或R9 與R10 ，R10 與R11 ，R11 與R12 ，或R13 與R14 和彼等所連接之碳原子一起採用，形成經取代或未經取代之苯基、環烷基、雜環或雜芳基環；Y1 為NR17 、CR18 R19 、C(O)、S(O)n 或O；Y2 為NR20 、CR18 R19 、C(O)或S(O)n ；Y3 為NR17 、CR18 R19 、C(O)或S(O)n ；或Y1 與Y2 一起為CR18 =CR19 ，其條件是，Y3 不為NR17 ；或Y2 與Y3 一起為CR18 =CR19 ，其條件是，Y1 不為NR17 或O；n為1或2；其條件是，Y1 與Y3 中只有一個可為NR17 ；或當Y2 為NR20 時，Y1 與Y3 不為NR17 ；或Y1 、Y2 或Y3 中只有一個可為C(O)或S(O)n ；或當Y1 為O時，Y2 不為NR20 或S(O)n ；或當Y1 為O時，Y3 不為NR17 ；R17 係選自下列組成之組群：氫、烷基、烷羰基、鹵烷基、-C(O)-G1 、-(CR4a R5a )m -G1 、-C(O)-G2 及-(CR4a R5a )m -G2 ；R18 與R19 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基及鹵烷基；且R20 係選自下列組成之組群：氫、烷基、烷羰基、鹵烷基、-C(O)-G1 、-C(O)NRa -G1 、-S(O)n -G1 、-(CR4a R5a )m -G1 、-C(O)-G2 、-C(O)NRa -G2 、-S(O)n -G2 及-(CR4a R5a )m -G2 。
於另一方面，本發明係關於醫藥組合物，其包含治療上有效量之至少一種上述具有(I)化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽，且併用至少一種藥學上可接受之載劑。
本發明之另一方面係關於包含本發明化合物之醫藥組合物。此種組合物可根據本發明之方法投予，典型上作為關於治療或預防與5-HT活性，且更特別是5-HT2c 活性、5-HT6 活性或5-HT2c 活性與5-HT6 活性兩者有關聯症狀與病症之治療服用法之一部份。
於又另一方面，本發明係關於一種使用式(I)化合物預防或治療認知機能障礙、注意力不足/活動過度徵候簇、人格病症、情感病症、移動或運動神經病症、偏頭痛、疼痛、尿失禁、睡眠病症、進食病症、胃腸病症、與神經變性有關聯之疾病、上癮疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癬或眼睛高血壓病症之方法。此種方法係涉及對需要其治療之病患投予治療上有效量之至少一種式(I)化合物。認知機能障礙之實例為在記憶、認知力及學習上之不足、阿耳滋海默氏病、與年齡有關聯之認知力衰退及溫和認知力減弱，或其任何組合。人格病症之實例為精神分裂症及與精神分裂症有關聯之認知力不足。情感病症之實例為抑鬱、焦慮、兩極病症及迷亂性強迫病症，或其任何組合。移動或運動神經病症之實例為巴金生氏病與癲癇。進食病症之實例為厭食與貪食。胃腸病症之實例為刺激性腸徵候簇。與神經變性有關聯疾病之實例為中風、脊柱或頭部損傷及頭部傷害。
在本發明之一項具體實施例中，係提供一種治療患有精神分裂症及/或與精神分裂症有關聯認知力不足之哺乳動物之方法，其包括對該哺乳動物投予至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。
於又再另一方面，本發明係關於式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療上述病症，單獨或併用至少一種藥學上可接受之載劑。
式(I)化合物，包含此等化合物之組合物，及藉由投予此等化合物或醫藥組合物預防或治療認知機能障礙、注意力不足/活動過度徵候簇、人格病症、情感病症、移動或運動神經病症、偏頭痛、睡眠病症、進食病症、胃腸病症、與神經變性有關聯之疾病、上癮疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癬或眼睛高血壓病症之方法，係進一步描述於本文中。
此等化合物，包含該化合物之組合物，使用該化合物之方法，及製備該化合物之方法，以及在此種方法中所獲得之中間物，係進一步描述於本文中。
本發明之此等及其他目的係描述於下文段落中。此等目的不應被認為是縮小本發明之範圍。
詳細說明
於一方面，本發明係關於如下文所示具有式(I)之化合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,A,Y1 ,Y2 及Y3 均如上文發明內容中所定義。
於另一方面，本發明係關於組合物，其包含如上述具有式(I)之化合物及至少一種藥學上可接受之載劑。
於又再另一方面，本發明係關於使用如上述具有式(I)化學式之化合物預防與治療疾病狀態之方法，譬如治療認知機能障礙、注意力不足/活動過度徵候簇、人格病症、情感病症、移動或運動神經病症、偏頭痛、睡眠病症、進食病症、胃腸病症、與神經變性有關聯之疾病、上癮疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癬或眼睛高血壓病症。
於又再另一方面，本發明係關於具有式(I)之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療疾病狀態，譬如治療上述認知機能障礙、注意力不足/活動過度徵候簇、人格病症、情感病症、移動或運動神經病症、偏頭痛、睡眠病症、進食病症、胃腸病症、與神經變性有關聯之疾病、上癮疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癬或眼睛高血壓病症，單獨或併用至少一種藥學上可接受之載劑。
在不同具體實施例中，本發明係提供至少一個變數，其係在任何取代基中或在本發明化合物或本文任何其他化學式中出現超過一次。變數在每一存在處之定義係與其在另一存在處之定義無關。再者，取代基之組合係只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。安定化合物為可自反應混合物單離之化合物。
a.定義
當使用於本專利說明書及隨文所附之請求項中時，除非有相反之指定，否則下列術語係具有所指示之意義：
於本文中使用之"烯基"一詞，係意謂直鏈或分枝狀烴鏈，含有2至10個碳，且含有至少一個藉由移除兩個氫所形成之碳-碳雙鍵。烯基之代表性實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。
於本文中使用之"烷氧基"一詞，係意謂如本文定義之烷基，經過氧原子附加至母分子部份基團。烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三-丁氧基、戊氧基及己氧基。
於本文中使用之"烷氧烷基"一詞，係意謂如本文定義之烷氧基，經過如本文定義之烷基附加至母分子部份基團。烷氧烷基之代表性實例包括但不限於第三-丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基及甲氧基甲基。
於本文中使用之"烷基"一詞，係意謂含有1至10個碳原子之直鏈或分枝狀飽和烴鏈。"低碳烷基"或"C1-6 烷基"術語係意謂含有1至6個碳原子之直鏈或分枝鏈烴。"C1-3 烷基"一詞係意謂含有1至3個碳原子之直鏈或分枝鏈烴。烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基及正-癸基。
於本文中使用之"烷羰基"一詞，係意謂如本文定義之烷基，經過如本文定義之羰基附加至母分子部份基團。烷羰基之代表性實例包括但不限於甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、正-丙基羰基等。
"伸烷基"一詞係意謂衍生自1至10個碳原子之直鏈或分枝烴鏈之二價基團。伸烷基之代表性實例包括但不限於-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -及-CH2 CH(CH3 )CH2 -。
於本文中使用之"炔基"一詞，係意謂直鏈或分枝鏈烴基，含有2至10個碳原子，且含有至少一個碳-碳參鍵。炔基之代表性實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
於本文中使用之"芳基"一詞，係意謂苯基或雙環狀芳基。雙環狀芳基為萘基或經稠合至單環狀環烷基之苯基或經稠合至單環狀環烯基之苯基。芳基之代表性實例包括但不限於二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基及四氫萘基。雙環狀芳基係經過被包含在雙環狀環系統內之任何碳原子，連接至母分子部份基團。本發明之芳基可為未經取代或經取代。
於本文中使用之"羰基"一詞，係意謂-C(=O)-基團。
於本文中使用之"氰基"一詞，係意謂-CN基團。
於本文中使用之"氰基烷基"一詞，係意謂如本文定義之氰基，經過如本文定義之伸烷基附加至母分子部份基團。氰基烷基之代表性實例包括但不限於氰基甲基、2-氰基乙基及3-氰基丙基。
於本文中使用之"環烯基"一詞，係意謂環狀烴，含有3至10個碳，含有1或2個碳-碳雙鍵。環烯基之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
於本文中使用之"環烷基"或"環烷"術語，係意謂單環狀、雙環狀或三環狀環烷基。單環狀環烷基為含有三至八個碳原子、零個雜原子及零個雙鍵之碳環狀環系統。單環狀環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環狀環烷基為經稠合至單環狀環烷基環之單環狀環烷基，或經橋接之單環狀環系統，其中單環狀環之兩個非相鄰碳原子係藉由含有一、二、三或四個碳原子之伸烷基橋基連結。雙環狀環系統之代表性實例包括但不限於雙環并[3.1.1]庚烷、雙環并[2.2.1]庚烷、雙環并[2.2.2]辛烷、雙環并[3.2.2]壬烷、雙環并[3.3.1]壬烷及雙環并[4.2.1]壬烷。三環狀環烷基之實例為經稠合至單環狀環烷基之雙環狀環烷基，或雙環狀環烷基，其中環系統之兩個非相鄰碳原子係藉由1,2,3或4個碳原子之伸烷基橋基連結。三環狀環系統之代表性實例包括但不限於三環并[3.3.1.03,7 ]壬烷(八氫-2,5-甲烷基雙伍圜或去甲金剛烷)與三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷(金剛烷)。單環狀、雙環狀及三環狀環烷基可為未經取代或經取代，且係經過被包含在此環系統內之任何可取代原子連接至母分子部份基團。
於本文中使用之"鹵基"或"鹵素"術語，係意謂Cl、Br、I或F。
於本文中使用之"鹵烷基"一詞，係意謂如本文中定義之烷基，其中一、二、三、四、五或六個氫原子係被鹵素置換。鹵烷基之代表性實例包括但不限於氟基甲基、2-氟基乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯基-3-氟基戊基及三氟丙基，譬如3,3,3-三氟丙基。
於本文中使用之"雜芳基"一詞，係意謂單環狀雜芳基或雙環狀雜芳基。單環狀雜芳基為五-或六-員環。五-員環含有兩個雙鍵。五-員環可含有一個選自O或S之雜原子；或一、二、三或四氮原子及視情況選用之一個氧或硫原子。六-員環含有三個雙鍵及一、二、三或四個氮原子。單環狀雜芳基之代表性實例包括但不限於呋喃基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、1,3-唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基及三基。雙環狀雜芳基包括經稠合至苯基之單環狀雜芳基，或經稠合至單環狀環烷基之單環狀雜芳基，或經稠合至單環狀環烯基之單環狀雜芳基，或經稠合至單環狀雜芳基之單環狀雜芳基，或經稠合至單環狀雜環之單環狀雜芳基。雙環狀雜芳基之代表性實例包括但不限於苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并二唑基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基及5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。本發明之單環狀與雙環狀雜芳基可經取代或未經取代，且係經過被包含在環系統內之任何碳原子或任何氮原子連接至母分子部份基團。
於本文中使用之"雜原子"一詞，係意謂氮、氧或硫原子。
於本文中使用之"雜環"或"雜環族"術語，係意謂單環狀雜環、雙環狀雜環或三環狀雜環。單環狀雜環為三-、四-、五-、六-、七-或八-員環，含有至少一個雜原子，獨立選自下列組成之組群：O、N及S。三-或四-員環含有零或一個雙鍵，及一個雜原子，選自下列組成之組群：O、N及S。五-員環含有零或一個雙鍵及一、二或三個雜原子，選自下列組成之組群：O、N及S。六-員環含有零、一或兩個雙鍵，及一、二或三個雜原子，選自下列組成之組群：O、N及S。七-與八-員環含有零、一、二或三個雙鍵，及一、二或三個雜原子，選自下列組成之組群：O、N及S。單環狀雜環之代表性實例包括但不限於一氮四圜基、一氮七圜烷基、氮丙啶基、二氮七圜烷基、二氫哌喃基、1,3-二氧陸圜基、1,3-二氧伍圜基、1,3-二硫伍圜基、1,3-二硫陸圜基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異二氫唑基、異四氫唑基、嗎福啉基、二唑啉基、二唑啶基、二氫唑基、四氫唑基、六氫吡基、六氫吡啶基、哌喃基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫哌啶基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎福啉基、1,1-二氧化硫代嗎福啉基(硫代嗎福啉碸)、硫代哌喃基及三硫陸圜基。雙環狀雜環為經稠合至苯基之單環狀雜環，或經稠合至單環狀環烷基之單環狀雜環，或經稠合至單環狀環烯基之單環狀雜環，或經稠合至單環狀雜環之單環狀雜環，或經橋接之單環狀雜環系統，其中該環之兩個非相鄰原子係藉由1,2,3或4個碳原子之伸烷基橋基或二、三或四個碳原子之伸烯基橋基連結。雙環狀雜環之代表性實例包括但不限於苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、氮雙環并[2.2.1]庚基(包括2-氮雙環并[2.2.1]庚-2-基)、2,3-二氫-1H-吲哚基、異吲哚啉基、八氫環戊并[c]吡咯基、八氫吡咯并吡啶基及四氫異喹啉基。三環狀雜環之實例為經稠合至苯基之雙環狀雜環，或經稠合至單環狀環烷基之雙環狀雜環，或經稠合至單環狀環烯基之雙環狀雜環，或經稠合至單環狀雜環之雙環狀雜環，或雙環狀雜環，其中雙環狀環之兩個非相鄰原子係藉由1,2,3或4個碳原子之伸烷基橋基或二、三或四個碳原子之伸烯基橋基連結。三環狀雜環之實例包括但不限於八氫-2,5-環氧基雙伍圜、六氫-2H-2,5-甲烷環戊并[b]呋喃、六氫-1H-1,4-甲烷環戊并[c]呋喃、氮-金剛烷(1-氮三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷)及氧-金剛烷(2-氧三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷)。單環狀、雙環狀及三環狀雜環係經過被包含在環內之任何碳原子或任何氮原子連接至母分子部份基團，且可為未經取代或經取代。
於本文中使用之"酮基"一詞，係意謂=O部份基團。
b.化合物
本發明之化合物具有如上文所述之式(I)。
可變基團在式(I)化合物中之特定意義係如下。此種意義可在適當情況下與前文或後文所定義之任何其他意義、定義、請求項或具體實施例一起使用。
於一項具體實施例中，A為(i)。
於一項具體實施例中，X1 ,X2 ,X3 及X4 係個別為N或CR9 、CR10 、CR11 或CR12 ，其條件是，X1 ,X2 ,X3 或X4 中只有一個或兩個為N。
於一項具體實施例中，X1 ,X2 ,X3 及X4 係個別為CR9 、CR10 、CR11 及CR12 。
於一項具體實施例中，X1 為N，而X2 、X3 及X4 係個別為CR10 、CR11 及CR12 。
於一項具體實施例中，X2 為N，而X1 、X3 及X4 係個別為CR9 、CR11 及CR12 。
於一項具體實施例中，X3 為N，而X1 、X2 及X4 係個別為CR9 、CR10 及CR12 。
於一項具體實施例中，X4 為N，而X1 、X2 及X3 係個別為CR9 、CR10 及CR11 。
於一項具體實施例中，R9 ,R10 ,R11 及R12 係各獨立為氫、烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、-G1 、-G2 、-NO2 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)N(Rb )(R3a )、-SR1a 、-S(O)R2a 、-S(O)2 R2a 、-S(O)2 N(Rb )(R3a )、-C(O)R1a 、-C(O)G3 、-C(O)OR1a 、-C(O)N(Rb )(R3a )、-N(Rb )(R3a )、-N(Ra )C(O)R1a 、-N(Ra )C(O)O(R1a )、-N(Ra )C(O)N(Rb )-(R3a )、-N(Ra )S(O)2 (R2a )、-(CR4a R5a )m -NO2 、-(CR4a R5a )m -OR1a 、-(CR4a R5a )m -OC(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -OC(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -SR1a 、-(CR4a R5a )m -S(O)R2a 、-(CR4a R5a )m -S(O)2 R2a 、-(CR4a R5a )m -S(O)2 N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -C(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -C(O)OR1a 、-(CR4a R5a )m -C(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)O(R1a )、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -G1 、-CR4a =CR5a -G1 、-(CR4a R5a )m -G2 、-CR4a =CR5a -G2 、-CR6a =C(R7a )2 、氰基烷基、鹵烷基、(v)、(vi)、(vii)或(viii)；其中
R1a 與R3a ，在每一存在處，係各獨立為氫、烷基、鹵烷基、G1 、-(CR4a R5a )m -G1 、G2 或-(CR4a R5a )m -G2 ；R2a ，在每一存在處，係獨立為烷基、鹵烷基、G1 或-(CR4a R5a )m -G1 ；R6a 為烷基或鹵烷基；R7a ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基或鹵烷基；G3 為雜環，其係經過被包含在該雜環內之氮原子而連接至相鄰羰基部份基團；且q為1或2。
於進一步具體實施例中，R9 ,R10 ,R11 及R12 之一或兩個係各獨立為烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、-G1 、-G2 、-NO2 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)N(Rb )(R3a )、-SR1a 、-S(O)R2a 、-S(O)2 R2a 、-S(O)2 N(Rb )(R3a )、-C(O)R1a 、-C(O)G3 、-C(O)OR1a 、-C(O)N(Rb )(R3a )、-N(Rb )(R3a )、-N(Ra )C(O)R1a 、-N(Ra )C(O)O(R1a )、-N(Ra )C(O)N(Rb )-(R3a )、-N(Ra )S(O)2 (R2a )、-(CR4a R5a )m -NO2 、-(CR4a R5a )m -OR1a 、-(CR4a R5a )m -OC(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -OC(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -SR1a 、-(CR4a R5a )m -S(O)R2a 、-(CR4a R5a )m -S(O)2 R2a 、-(CR4a R5a )m -S(O)2 N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -C(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -C(O)OR1a 、-(CR4a R5a )m -C(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)O(R1a )、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -G1 、-CR4a =CR5a -G1 、-(CR4a R5a )m -G2 、-CR4a =CR5a -G2 、氰基烷基、鹵烷基、(v)、(vi)、(vii)或(viii)，而其他R9 ,R10 ,R11 及R12 為氫。
於另一項具體實施例中，R9 ,R10 ,R11 及R12 係各獨立為氫、烷基、烯基、鹵素、-G1 、-G2 、-OR1a 、-C(O)G3 、-C(O)OR1a 、-C(O)N(Rb )(R3a )、-N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -OR1a 、-(CR4a R5a )m -G1 、-CR4a =CR5a -G1 或(v)，其中G1 為視情況經取代之苯基、萘基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，R9 與R10 ，R10 與R11 ，或R11 與R12 和彼等所連接之碳原子一起採用，形成經取代或未經取代之苯基、環烷基、雜環或雜芳基環。
於一項具體實施例中，A為(ii)。
於一項具體實施例中，A為(iii)。
於一項具體實施例中，A為(iv)。
於一項具體實施例中，R13 ,R14 ,R15 及R16 係各獨立為氫、烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、-G1 、-G2 、-NO2 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)N(Rb )(R3a )、-SR1a 、-S(O)R2a 、-S(O)2 R2a 、-S(O)2 N(Rb )(R3a )、-C(O)R1a 、-C(O)G3 、-C(O)OR1a 、-C(O)N(Rb )(R3a )、-N(Rb )(R3a )、-N(Ra )C(O)R1a 、-N(Ra )C(O)O(R1a )、-N(Ra )C(O)N(Rb )-(R3a )、-N(Ra )S(O)2 (R2a )、-(CR4a R5a )m -NO2 、-(CR4a R5a )m -OR1a 、-(CR4a R5a )m -OC(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -OC(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -SR1a 、-(CR4a R5a )m -S(O)R2a 、-(CR4a R5a )m -S(O)2 R2a 、-(CR4a R5a )m -S(O)2 N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -C(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -C(O)OR1a 、-(CR4a R5a )m -C(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)O(R1a )、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -G1 、-CR4a =CR5a -G1 、-(CR4a R5a )m -G2 、-CR4a =CR5a -G2 、-CR6a =C(R7a )2 、氰基烷基、鹵烷基、(v)、(vi)、(vii)或(viii)；其中
R1a 與R3a ，在每一存在處，係各獨立為氫、烷基、鹵烷基、G1 、-(CR4a R5a )m -G1 、G2 或-(CR4a R5a )m -G2 ；R2a ，在每一存在處，係獨立為烷基、鹵烷基、G1 或-(CR4a R5a )m -G1 ；R6a 為烷基或鹵烷基；R7a ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基或鹵烷基；G3 為雜環，其係經過被包含在該雜環內之氮原子而連接至相鄰羰基部份基團；且q為1或2。
於另一項具體實施例中，R13 ,R14 ,R15 及R16 係各獨立為氫、烷基或鹵素。
於進一步具體實施例中，R13 與R14 和彼等所連接之碳原子一起採用，形成經取代或未經取代之苯基或雜芳基環。
於一項具體實施例中，R1 ,R3 ,R4 及R5 係獨立選自下列組成之組群：氫、烯基、烷基、鹵烷基、G1 、G2 、-(CR4a R5a )m -G1 及-(CR4a R5a )m -G2 。
於另一項具體實施例中，R1 ,R3 ,R4 及R5 係獨立選自氫與烷基所組成之組群。
於進一步具體實施例中，R1 ,R3 ,R4 及R5 為氫。
於一項具體實施例中，R2 為氫、烷氧烷基、烷基、烷羰基、鹵烷基、-(CR4a R5a )m -G1 、-(CR4a R5a )m -G2 、-(CR4a R5a )p -O-G1 、-(CR4a R5a )p -O-G2 、-C(O)-G1 、-C(O)-G2 、-S(O)2 R6 或-C(O)NR7 R8 ；其中R6 與R7 係獨立選自下列組成之組群：烷基、鹵烷基、G1 、G2 、-(CR4a R5a )m -G1 及-(CR4a R5a )m -G2 ；其中R8 係選自下列組成之組群：氫、烷基及鹵烷基；或R7 與R8 和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環。
於另一項具體實施例中，R2 為氫、烷基、鹵烷基、-(CR4a R5a )m -G1 或-S(O)2 R6 ；其中R6 為G1 。
於進一步具體實施例中，R2 為氫或烷基。
於一項具體實施例中，Y1 為NR17 、CR18 R19 、C(O)、S(O)n 或O。
於另一項具體實施例中，Y1 為CR18 R19 、C(O)或O。
於另一項具體實施例中，Y1 為NR17 。
於一項具體實施例中，Y2 為NR20 、CR18 R19 、C(O)或S(O)n 。
於另一項具體實施例中，Y2 為NR20 、C(O)或CR18 R19 。
於一項具體實施例中，Y3 為NR17 、CR18 R19 、C(O)或S(O)n 。
於另一項具體實施例中，Y3 為NR17 、CR18 R19 或C(O)。
於一項具體實施例中，Y1 為C(O)，Y2 為NR20 ，且Y3 為CR18 R19 。
於另一項具體實施例中，Y1 為C(O)，Y2 為NCH3 ，且Y3 為CH2 。
於進一步具體實施例中，Y1 為C(O)，Y2 為NH，且Y3 為CH2 。
於一項具體實施例中，Y1 為CR18 R19 ，Y2 為NR20 ，且Y3 為C(O)。
於進一步具體實施例中，Y1 為CH2 ，Y2 為NH，且Y3 為C(O)。
於一項具體實施例中，Y1 為NR17 ，Y2 為C(O)，且Y3 為CR18 R19 。
於進一步具體實施例中，Y1 為NH，Y2 為C(O)，且Y3 為CH2 。
於一項具體實施例中，Y1 為CR18 R19 ，Y2 為C(O)，且Y3 為NR17 。
於進一步具體實施例中，Y1 為CH2 ，Y2 為C(O)，且Y3 為NH。
於一項具體實施例中，Y1 為S(O)n ，其中n為2，Y2 為NR20 ，且Y3 為CR18 R19 。
於進一步具體實施例中，Y1 為S(O)2 ，Y2 為NH，且Y3 為CH2 。
於一項具體實施例中，Y1 為C(O)，且Y2 與Y3 係各為CR18 R19 。
於另一項具體實施例中，Y1 為C(O)，且Y2 與Y3 係各為CH2 。
於一項具體實施例中，Y1 為CR18 R19 ，Y2 為NR20 ，且Y3 為CR18 R19 。
於另一項具體實施例中，Y1 為CH2 ，Y2 為NR20 ，且Y3 為CH2 。
於進一步具體實施例中，Y1 為CH2 ，Y2 為NR20 ，且Y3 為CH2 ；其中R20 係選自下列組成之組群：氫、烷基、烷羰基、鹵烷基、-C(O)-G1 、-C(O)NRa -G1 、-S(O)n -G1 及-(CR4a R5a )m-G1 。
於又再進一步具體實施例中，Y1 為CH2 ，Y2 為NR20 ，且Y3 為CH2 ；其中R20 為-S(O)n -G1 ；其中n與G1 均如上述。
於一項具體實施例中，Y1 為NR17 ，且Y2 與Y3 係各為CR18 R19 。
於另一項具體實施例中，Y1 為NH，且Y2 與Y3 係各為CH2 。
於一項具體實施例中，Y1 為O，Y2 為CR18 R19 ，且Y3 為CR18 R19 。
於另一項具體實施例中，Y1 為O，Y2 為CH2 ，且Y3 為CH2 。
於一項具體實施例中，Y1 與Y2 一起為CR18 =CR19 ，且Y3 為CR18 R19 。
於進一步具體實施例中，Y1 與Y2 一起為CH=CH，且Y3 為CH2 。
於一項具體實施例中，Y1 為CR18 R19 ，且Y2 與Y3 一起為CR18 =CR19 。
於另一項具體實施例中，Y1 為CH2 ，且Y2 與Y3 一起為CH=CH。
於一項具體實施例中，Y1 、Y2 及Y3 係各為CR18 R19 。
於另一項具體實施例中，Y1 、Y2 及Y3 係各為CH2 。
於一項具體實施例中，式(I)化合物可包括式(Ia)化合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R18 ,R19 ,R20 ,X1 ,X2 ,X3 及X4 均如上述。
於一項具體實施例中，式(I)化合物可包括式(Ib)化合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R18 ,R19 ,R20 ,X1 ,X2 ,X3 及X4 均如上述。
於一項具體實施例中，式(I)化合物可包括式(Ic)化合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R18 ,R19 ,R20 ,X1 ,X2 ,X3 及X4 均如上述，且Y1 為S(O)2 或CR18 R19 。
於一項具體實施例中，式(I)化合物可包括式(Id)化合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 R18 ,R19 ,X1 ,X2 ,X3 及X4 均如上述。
於一項具體實施例中，式(I)化合物可包括式(Ie)化合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R13 ,R14 ,Y1 ,Y2 及Y3 均如上述。
於一項具體實施例中，式(I)化合物可包括式(If)化合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R13 ,R14 ,Y1 ,Y2 及Y3 均如上述。
於一項具體實施例中，式(I)化合物可包括式(Ig)化合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R15 ,R16 ,Y1 ,Y2 及Y3 均如上述。
於一項具體實施例中，式(I)化合物可包括式(Ih)化合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R17 ,R18 ,R19 ,X1 ,X2 ,X3 及X4 均如上述。
於一項具體實施例中，式(I)化合物可包括式(Ii)化合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R17 ,R18 ,R19 ,X1 ,X2 ,X3 及X4 均如上述。
意欲涵蓋作為本發明之一部份之化合物，其特殊具體實施例包括但不限於：反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；順式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；順式-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,5,6-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-4(10bH)-酮；反式-1,2,3,3a,5,6-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-4(10bH)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-5-(3-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-5-(2,3-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-5-(2,5-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-5-(2-溴苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-5-(3-溴苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-5-(萘-1-基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-5-(3-氯基-4-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-5-(2,5-二甲氧基苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-5-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-5-(2,5-二甲基苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-5-(3-甲氧苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-5-(2-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-5-(3-氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-5-(2-氰基苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-(3,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(2,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(2,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(3,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(3-甲苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(2,3-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(3-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(2-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(2,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(2-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；3-((反式-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-2(3H)-基)甲基)苯甲腈；反式-2-(2,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(2,3-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,5,6-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-4(10bH)-酮；順式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；順式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；順式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；順式-2-(萘-1-基甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-10-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-7-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-7-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-9-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-9-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-5-(3-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-苄基-8-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8,9-二氯-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；順式-2-苄基-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-2-苄基-8-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-9-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-9-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-10-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；順式-2-苄基-10-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-10-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-甲基-3-((6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-2(3H)-基)甲基)苯甲酸鹽；反式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-(5-氯基-2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-5-(苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；順式-2-甲基-5-(苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-5-(3-氟苯基磺醯基)-2-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-2-(4-氟苄基)-5-(3-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜；反式-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(2-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(萘-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-間-甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-對-甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(4-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-苯乙烯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-苯乙基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-8-羧酸甲酯；反式-10-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-9-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-7-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；反式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；反式-9-氯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；順式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,11c-六氫[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(1H)-酮；反式-2-苄基-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2,3,3a,4,5,11c-六氫[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(1H)-酮；反式-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-苄基-6,6a,7,8,9,9a-六氫吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]一氮七圜-4(5H)-酮；反式-2-苄基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-6,6a,7,8,9,9a-六氫吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]一氮七圜-4(5H)-酮；(3aS,10bS)-2-苄基-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-氟基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；反式-8-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；反式-8-氟基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3,4-d][1,2]苯并硫氮七圜6,6-二氧化物；(3aR,10bR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-7-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aR,10bR)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-羥基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-(3-氟基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-苯乙氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(六氫吡啶-1-羰基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-苯乙氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-氟基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-N,2-二甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-8-羧醯胺；反式-2-甲基-6-酮基-N-苯乙基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-8-羧醯胺；反式-2-甲基-6-酮基-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-8-羧醯胺；反式-2-甲基-6-酮基-N-苯基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-8-羧醯胺；反式-2-苄基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-8-羧酸甲酯；順式-2-苄基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-異丁氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；順式-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-(1,3,4-二唑-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(2-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(4-異丙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(4-乙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-胺基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；順式-8-胺基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(吡啶-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-胺基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；順式-8-胺基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(2-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(2-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-((R)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-9-苄基-7,7a,8,9,10,10a-六氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-5(6H)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫吡啶并[3,4-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-7,7a,8,9,10,10a-六氫吡吡并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-5(6H)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-((S)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-1,2,3,3a,4,5-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aR,10bR)-8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aR,10bR)-8-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8,10-二氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8-氟基-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(2-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-第二-丁氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-異丁氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(環己基甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(2,6-二氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(異戊氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-第二-丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(異戊氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-異丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(4-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(環己基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(吡啶-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8-(2-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bR)-8-(2-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bR)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(噻吩-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3-(1,1,1-三氟-2-羥丙-2-基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥丙-2-基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-乙醯基苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-甲氧基-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-乙醯基苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(1-羥乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥丙-2-基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(苯并[c][1,2,5]二唑-5-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-異丙基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(2-甲基丙-1-烯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-3-(2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-8-基)苯甲醛；(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-羥基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-環戊烯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-環己基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-環戊基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(2-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3,5-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(2,6-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3,4-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(4-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(2,3-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-2-甲基-8-(2,3,6-三氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-9-溴基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；反式-9-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；反式-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bR)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氫苯并[b]吡咯并[3,4-d]一氮七圜-5(6H)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氫苯并[d]吡咯并[3,4-b]一氮七圜-5(6H)-酮；反式-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bR)-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aR,10bR)-2-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；N,N-二甲基-3-(反式-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-8-基)苯甲醯胺；反式-8-(2-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(2-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-9-氯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；(3aR,10bS)-9-氯基-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；(3aR,10bS)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；反式-8-(3-乙醯基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮鹽酸鹽；反式-8-(3-乙醯基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(1-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；3-(反式-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-8-基)苯甲腈；3-(反式-2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-8-基)苯甲腈；反式-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(4-氟基苯氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-異丁基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3,5-二甲基異唑-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(4,4-二甲基環己基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-酮基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(乙基磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3-酮基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[b]吡咯并[3,4-d]一氮七圜；反式-8-(3-(乙基磺醯基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(12bH)-酮；反式-1,2,3,3a,4,5-六氫萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(12bH)-酮；反式-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-十氫萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(12bH)-酮；(3aR,10bS)-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯-6(1H)-酮；2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4':4,5]氧七圜[2,3-b]吡啶；反式-2-苄基-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯-6(1H)-酮；反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4':4,5]氧七圜[2,3-b]吡啶；反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯；反式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4':4,5]氧七圜[2,3-b]吡啶；反式-8-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,10b-六氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯；反式-2-甲基-8-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4':4,5]氧七圜[2,3-b]吡啶；順式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯；(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；反式-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；反式-10-甲氧基-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜[4,5-c]吡咯；(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(2-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；反式-8-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(環丙基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3-乙醯基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；或順式-8-氟基-9-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜-6(10bH)-酮。
本發明化合物可以立體異構物存在，其中有不對稱或對掌中心存在。此等立體異構物為"R"或"S"，依環繞對掌性碳原子之取代基組態而定。於本文中使用之"R"與"S"術語，係為如在IUPAC 1974建議中，關於段落E，基本立體化學，Pure Appl. Chem.,1976,45：13-30所定義之組態。本發明係意欲涵蓋各種立體異構物及其混合物，且係明確地包含在本發明之範圍內。立體異構物包括對掌異構物與非對映異構物，及對掌異構物或非對映異構物之混合物。本發明化合物之個別立體異構物可以合成方式製自市購可得之含有不對稱或對掌中心之起始物質，或藉由製備消旋混合物，接著為一般熟諳此項技藝者所習知之解析。此等解析方法之實例為(1)使對掌異構物之混合物連接至對掌性輔助劑，藉再結晶或層析分離所形成之非對映異構物混合物，及視情況自輔助劑釋出光學上純產物，如Furniss,Hannaford,Smith及Tatchell,"Vogel氏實用有機化學教科畫",第5版(1989),Longman科學與技術,Essex CM20 2JE,England中所述，或(2)光學對掌異構物混合物在對掌性層析管柱上之直接分離，或(3)分級再結晶方法。
因此，於本發明之另一項具體實施例中，係關於一種製造(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮之方法，其包括：
(a)合併二苯甲醯基-D-酒石酸(1.05當量)與甲醇；
(b)添加反式-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮(0.10-0.15當量)在甲醇中之溶液；
(c)將溶液以(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮加晶種，其係以連續階段中會迭代增加對掌異構物過量之相同順序之較小批次獲得；
(d)慢慢添加已溶於甲醇中之另外反式-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮(0.85-0.90當量)；及
(e)將所形成之混合物攪拌一段時間，造成結晶化作用，並單離結晶性(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮二苯甲醯基-D-酒石酸鹽。
本發明之另一項具體實施例係關於一種製造(3aS,10bS)-8-羥基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮之方法，其包括：
(a)將醋酸鈀(II)(0.04當量)、2-二-第三-丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基(0.05當量)、碳酸銫(1.5當量)及(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮(1當量)合併；
(b)將苄醇(20當量)在甲苯中之溶液添加至醋酸鈀(II)、2-二-第三-丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基、碳酸銫及(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮之混合物中；
(c)單離(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮；
(d)將(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮與觸媒JM UK#3(10重量百分比乾重為基準,在50>9%水中之觸媒)及甲醇合併,並使混合物氫化5分鐘至24小時；及
(e)單離(3aS,10bS)-8-羥基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜-6(10bH)-酮。
本申請案係意欲涵蓋各種立體異構物及其混合物，且此等係特別地被包含在本申請案之範圍內。立體異構物包括對掌異構物與非對映異構物，及對掌異構物或非對映異構物之混合物。本發明化合物之個別立體異構物可以合成方式製自市購可得之含有不對稱或對掌中心之起始物質，或藉由製備外消旋混合物，接著為一般熟諳此項技藝者所習知之解析。此等解析方法之實例為(1)對掌異構物混合物之連接至對掌性輔助劑，藉再結晶或層析分離所形成之非對映異構物混合物，及自輔助劑釋出光學上純之產物，或(2)光學對掌異構物混合物在對掌性層析管柱上之直接分離。
幾何異構物可存在於本發明化合物中。本發明係意欲涵蓋各種幾何異構物及其混合物，其係由於環繞碳-碳雙鍵、碳-氮雙鍵、環烷基或雜環基之取代基配置所造成。環繞碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵之取代基係被稱為具有Z或E組態，而環繞環烷基或雜環之取代基係被稱為具有順式 或反式 組態。
在本發明內，應明瞭的是，本文中所揭示之化合物可顯示互變異構現象。
因此，在本專利說明書內之化學式附圖，可僅表示可能互變異構或立體異構形式之一。應明瞭的是，本發明係涵蓋任何互變異構或立體異構形式及其混合物，而並非僅只是受限於化合物或化學式附圖之命名內所使用之任一種互變異構或立體異構形式。
本發明亦包括以同位素方式標識之化合物，其係與式I中所敘述者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係被一種具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之原子質量或質量數之原子置換。適合加入本發明化合物中之同位素之實例為氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯，譬如但不限於個別為2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。以較重質同位素取代，譬如氘，意即2 H，可獲得由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如增加之活體內半生期或降低之劑量需要量，且因此在一些情況中可為較佳。併入陽電子-發射同位素之化合物可用於醫學成像與陽電子-發射局部X射線檢法(PET)研究，以測定受體之分佈。可被併入式(I)化合物中之適當陽電子-發射同位素為11 C、13 N、15 O及18 F。以同位素方式標識之式(I)化合物可一般性地藉熟諳此藝者已知之習用技術，或藉由類似隨文所附實例中所述之方法，使用適當以同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑而製成。
c.生物學數據
為測定具有式(I)之化合物之有效性，此等化合物可在放射配位體結合檢測中評估關於人類血清素5-HT2c 受體、人類5-HT6 受體之催動劑位置或細胞功能之活體外模式。
已被使用於下文生物學數據之說明文中之縮寫係為：BSA為牛血清白蛋白；CHO為中國大頰鼠卵巢；DMEM為Dulbecco氏變性Eagle培養基；dFCS為經滲析牛胎兒血清；DMSO為二甲亞碸；EDTA為乙二胺四醋酸；FLIPR為螢光計成像板讀取器；HEPES為4-(2-羥乙基)-1-六氫吡乙烷磺酸；ip為腹膜腔內；PBS為磷酸鹽緩衝之鹽水；PEI為聚乙烯亞胺；rpm為每分鐘之轉數；RPMI為Roswell Park Memorial研究所；sc為皮下；Tris為參(羥甲基)胺基甲烷；及Tris-Cl為參(羥甲基)胺基甲烷鹽酸鹽。
(i)人類5-HT 2C 受體放射配位體結合檢測
在經轉染之CHO細胞中，化合物對於5-HT2c 受體之催動劑位置之親和力係在放射配位體結合檢測中，基本上按由Bryant,H. U.等人，生命科學 (1996) 59(15),1259-1268所述測定。簡言之，將具有40微克蛋白質之細胞膜勻漿在37℃下，於含有50 mM Tris-HCl、5 mM MgCl2 及0.3% BSA之緩衝劑中，與0.2 nM[125 I](±)(1-(4-碘基-2,5-二甲氧基苯基)異丙胺(DOI)一起培養15分鐘，使用或未使用待測化合物。非專一性結合係於10 μM(±) DOI存在下測定。結合量係藉由放射活性定量，以閃爍計數器測得。IC50 係自參考化合物(±) DOI之標準曲線測得。如表1中所示之Ki係以標準方法衍生自IC50 。
(ii)在1321N1細胞中之人類5-HT 2C 功能性檢測
功能活性係在以人類5-HT2C 受體安定地轉染之1321N1細胞中，藉由測試化合物對於胞內鈣含量之作用測定。將細胞於50,000個細胞/井下接種至96-井板中，並在37℃及7% CO2 下，於組織培養基(具有Glutamax I(Invitrogen)之DMEM，含有10% dFCS,50微克/毫升健大黴素(Gentamicin),400微克/毫升基因素)中生長過夜。生長培養基係被未具有dFCS之培養基置換，供過夜培養。根據製造者之擬案(Flu04 AM，分子裝置公司)，於1%羧苯磺胺(probenicid)存在下，於細胞中裝填螢光鈣-敏感性染料。將序列化合物稀釋液(最後濃度10-10 至10-5 M)單獨或於血清素(10-9 M)存在下添加至細胞中，且最高鈣回應係使用FLIPR儀器(分子裝置公司)測定。將濃度-回應曲線使用四-參數計算等式(GraphPad Prism)吻合。化合物施加其最大作用一半下之濃度係被稱為"有效濃度50"或"EC50 "，且係列示於表2中。
(iii)在CHO-K1細胞中之人類5-HT 2C 與5-HT 2B 功能性高通過量篩選檢測
使會過度表現5HT2C 或5HT2B 受體之CHO-K1細胞在1272平方公分燒瓶中，於經補充1%經滲析牛胎兒血清(FBS)、250微克/毫升吉歐黴素(zeocin)、100 U/毫升青黴素與100微克/毫升鏈黴素及400微克/毫升基因素之UltraCHO培養基(Lonza,Walkersville,MD)中生長至70-80%匯合。細胞係使用0.05%胰蛋白酶自燒瓶解離，再懸浮於RecoveryTM 細胞培養物冷凍培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中，並儲存於液態氮中，直到使用為止。鈣通量實驗係使用冷凍細胞進行。將細胞在含有1%經滲析FBS與100 U/毫升青黴素及100微克/毫升鏈黴素之培養基中稀釋，並覆蓋至384-井聚-D-離胺酸塗覆之板中(15,000個細胞/井)。然後，將板在37℃，5% CO2 下，於細胞培養器中培養過夜。於隔天，將生長培養基以未具有FBS之培養基置換，及進一步培養過夜。於第三天，在胞內Ca2+ 上之變化係使用鈣敏感性螢光染料Ca4(MDS分析技術，Sunnyvale,CA)測定，其方式是將具有最後濃度為2.5 mM羧苯磺胺(probenecid)之在Hank氏平衡鹽溶液與20 mM Hepes緩衝劑(pH 7.4)中之15微升經稀釋染料裝填至含有細胞之培養基中。接著，將細胞於室溫下，在黑暗中培養60分鐘。
於培養之後，將細胞板轉移至FLIPRTM (MDS)，且其螢光度量值係在25℃下，於480毫微米之激發波長與530毫微米之發射波長下讀取。基線螢光係經度量最初10秒，然後將15微升4x濃度之血清素/待測化合物添加至細胞中。螢光強度係每秒被捕獲，歷經最初1分鐘，接著為每5秒，歷經另外2分鐘。將藉由待測化合物之螢光回應上之增加對血清素回應進行正規化，並用以測定催動劑活性。化合物之濃度回應係自10 μM之開始濃度進行，1:10稀釋橫越6個井，具有最後二甲亞碸濃度為0.2%，並使用4-參數計算等式吻合。化合物施加其最大作用一半下之濃度係被稱為"有效濃度50"或"EC50 "。Emax係為以相對於血清素作用之百分比表示之最高功能性回應或功效。
(iv)在CHO-K1細胞中之人類5-HT 2C 功能性檢測
功能活性係在以人類5-HT2C 受體安定地轉染之CHO-K1細胞中，藉由測試化合物對於胞內鈣含量之作用測定。將細胞於60,000個細胞/井下接種至96-井板中，並在37℃及5% CO2 下，於組織培養基(UltraCHOTM (Lonza)，含有1% dFCS,250微克/毫升吉歐黴素(Zeocin),400微克/毫升基因素)中生長過夜。生長培養基係被未具有dFCS之培養基置換，供過夜培養。根據製造者之擬案(FLIPR Ca4檢測套件，分子裝置公司)，於羧苯磺胺(probenicid)存在下，於細胞中裝填螢光鈣-敏感性染料。將序列化合物稀釋液(最後濃度10-10 至10-5 M)添加至細胞中，且最高鈣回應係使用FLIPR儀器(分子裝置公司)測定。將濃度-回應曲線使用四-參數計算等式(GraphPad Prism)吻合。化合物施加其最大作用一半下之濃度係被稱為"有效濃度50"或"EC50 "，且係列示於表5中。
(v)人類5-HT 6 受體放射配位體結合檢測
藉由超音波處理與差示離心分離之細胞膜之製備
將得自會表現其相應受體(5-HT6 )之安定無性繁殖細胞系之細胞以PBS(未具有Ca++ ,Mg++ )洗滌，並採集於具有0.02% EDTA之PBS中。於4℃下，在500克下，藉由離心10分鐘，收集細胞，以PBS洗滌，並離心(500克，10分鐘，於4℃下)。將丸粒儲存於-80℃下，直到使用為止。關於細胞膜製劑，使經解凍之細胞丸粒再懸浮於冰冷蔗糖緩衝劑(0.25 M蔗糖，10 mM HEPES(pH 7.4)，在DMSO中之1 mM氟化苯基甲磺醯(PMSF),5微克/毫升胃蛋白酶抑制素-A,3 mM EDTA,0.025%桿菌肽)中，並以Branson音振器W-250(設定：計時器4；輸出控制3；恒定工作週期；2至3個週期)均化。細胞分裂係藉助於顯微鏡檢查。使其餘未破裂之細胞於4℃下，在1,000克下粒化10分鐘。然後，使蔗糖緩衝劑上層清液於4℃下，在60,000克下離心1小時(Beckman超離心機XL 80)。使丸粒經由以吸量管吸取經過10毫升血清學吸量管再懸浮於30毫升冰冷三羥甲基胺基甲烷(Tris)緩衝液(20 mM TRIS(pH 7.4),5微克/毫升胃蛋白酶抑制素A,0.1 mM PMSF,3 mM EDTA)中，並於4℃下，在60,000克下離心1小時。最後再懸浮係在小體積之冰冷三羥甲基胺基甲烷(Tris)緩衝液(參閱上文)中，藉由加壓經過血清學吸量管，接著為以Branson音振器W-250(設定：計時器1；輸出控制3；恒定工作週期；1個週期)之超音波處理而進行。測得蛋白質濃度(BCA-套件；Pierce)，並將液份儲存於-80℃下或在液態氮中，供長期儲存之用。
受體結合實驗
所有受體結合實驗均於其相應之檢測緩衝液中，在200微升之總體積中，於不同濃度之待測化合物存在下進行(10-5 M至10-9 M，十倍連續稀釋，重複測定)。此檢測係在具有Tomtec MachIII U 96井板採集器之聚乙烯亞胺(PEI 0.1%或0.3%)預浸泡之Packard Unifilter板(GF/C或GF/B)上，藉過濾終止。在板已於乾燥室中，在55℃下被乾燥2小時之後，添加閃爍藥液(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。放射活性係於閃爍混合物添加後兩小時，在Microbeta Trilux中度量。
5-HT 6 受體結合檢測
將會安定地表現h-5-HT6 受體之HEK293細胞(NCBI參考順序XM 001435)於經補充25 mM HEPES、10%牛胎兒血清及1-2 mM麩醯胺之RPMI1640培養基中培養。細胞膜製劑係按上述進行。對於此等細胞膜，關於[3 H]-LSD(麥角酸二乙基醯胺；Amersham，TRK1038)之KD 為1.95 nM係利用飽和結合實驗測得。於檢測當天，使細胞膜解凍，在檢測緩衝液(50 mM Tris-HCl,5 mM CaCl2 ,0.1%抗壞血酸，10 μM巴吉林(pargyline),pH 7.4)中稀釋至濃度為8微克蛋白質/檢測，並藉由溫和渦旋均化。關於抑制研究，將1 nM[3 H]-麥角酸二乙基醯胺於不同濃度之待測化合物存在下，在檢測緩衝液中培養。非專一性結合係以1 μM甲硫吉平(methiothepin)界定。結合反應係於室溫下進行3.5小時。在培養期間，使板於板振盪器上，在100 rpm下振盪，並於Packard Unifilter GF/C(0.1% PEI)板上，藉過濾終止，接著為以冰冷50 mM Tris-HCl、5 mM CaCl2 之2個洗滌循環。
數據分析
衍生自液體閃爍計數之數據係藉由迭代非線性回歸分析，並利用統計分析系統(SAS)：類似如由Munson與Rodbard(Anal. Biochem. 1980,107,220-239)所述之"LIGAND"之程式進行分析。吻合係根據由Feldman(Anal. Biochem. 1972,48,317-338)所述之方程式進行。IC50 與Ki 值係以幾何平均表示。關於具有對待測化合物之低親和力之受體，其中最高經測試之化合物濃度係抑制低於30%之專一放射配位體結合，Ki 值係根據Cheng與Prusoff(Biochem. Pharmacol. 1973,22,2099-2108)之方程式測得，且以大於(>)表示。
受體結合研究之結果係以如前文所述之受體結合常數Ki (5-HT6 )表示，且係示於表6中。
在此等試驗中，根據本發明之化合物係顯示對於5-HT6 受體之良好親和力(Ki <1000 nM或<50 nM)。
(vi)人類5-HT 6 受體放射配位體結合檢測
在經轉染之CHO細胞中，化合物對於5-HT6 受體之催動劑位置之親和力係在放射配位體結合檢測中，基本上按由Monsma. F.J.等人,Mol. Pharmacol. (1993) 43,320-327所述測定。簡言之，將細胞膜勻漿在37℃下，與2 nM[3 H]麥角酸二乙基醯胺(LSD)一起培養120分鐘，使用或未使用待測化合物。非專一性結合係於100 μM血清素存在下測定。結合量係藉由放射活性定量，以閃爍計數器測得。IC50 係自參考化合物血清素之標準曲線測得。如表7中所示之Ki係以標準方法衍生自IC50 。
(vii)在大白鼠中，對精神興奮劑-所引致之過度運動之作用評估
在人類中，已知苯環力定(phencyclidine)(PCP)會產生行為作用之徵候簇，其係具有許多與精神分裂症同樣之特徵。因此，PCP作用之拮抗作用可能為關於化合物之抗精神病功效之証據。
方法
得自查理士河(Charles River)(Portage,Michigan)之具有316-394克體重之雄性CD大白鼠係被使用於此項研究中。使大白鼠習慣試驗室，歷經60分鐘。然後，將大白鼠放置在運動活性室(AccuScan儀器)中，歷經30分鐘，接著在0、1、3及10毫克/公斤下，以腹膜腔內方式服用實例115。使大白鼠於30分鐘後，在0或2毫克/公斤下，以皮下方式服用PCP。活性係經度量總共150分鐘與PCP後90分鐘。
結果
如圖1中所示，PCP-治療組顯示顯著之過度運動(p<0.01，對Veh-Veh組群)。在1毫克/公斤與10毫克/公斤下之實例115係能夠顯著地減弱PCP-所引致之過度運動。
(viii)在老鼠中之抑制性逃避
麩胺酸酯已被証實係在神經可塑性、學習、記憶及神經變性疾病上扮演一項樞紐角色。明確言之，在海馬CA1區域中，已知N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體會調節胞突接合可塑性、長期增強作用(LTP)及學習與記憶過程，包括短期與長期記憶。非競爭性NMDA拮抗劑MK-801已被証實會減弱各種工作中之學習與記憶過程。抑制性逃避工作係涉及利用二室步驟，經過度量動物記得短暫有害刺激(足部電擊)能力之裝置(Ugo Basile,Collegeville,PA)，且係被認為是一種試驗學習與記憶之度量方式(Bitner,R. S.等人,J. Neurosci. 2007,27(39),10578-10587)。此實驗之目的係為在24小時抑制性逃避試驗中，測試5HTc催動劑減弱MK-801-所引致不足之能力。抵抗MK-801-所引致之認知力減弱之作用，可在治療精神分裂症之認知力不足上顯示潛在功效。
方法：
在2小時習慣期間之後，CD1老鼠係首先在0、1、3、10毫克/公斤下，接受以待測化合物之腹膜腔內治療。20分鐘後，老鼠係接著接受0.1毫克/公斤下之MK-801(已溶於0.3%酒石酸中)或媒劑(Veh，水)。在MK-801投藥後之20分鐘，老鼠開始其訓練活動期間。關於訓練活動期間，係將老鼠放置在2-室型房室之亮側。記錄進入鄰接暗室之潛伏期，並對老鼠呈現不可避免之足部電擊(0.3 mA，1秒延續時間)。將老鼠自該室移除，並返回原本籠子。二十四小時後，老鼠係使用與訓練當天相同之方法測試，未服藥或被電擊。進入暗室之潛伏期係經記錄，且為關於評估記憶留存所度量之因變數。若老鼠於180秒之後未進入暗室，則測試試驗係被終止，且老鼠係被給予180秒之評分。
結果：
與Veh-MK-801比較，在10毫克/公斤之高劑量下，實例115之急性投藥係顯著地增加轉移潛伏期，顯示預先認知作用(圖2)。
(ix)在自發性高血壓大白鼠之幼鼠中之5-試驗抑制性逃避/衝動性模式
與得自相同基因背景或得自其他大白鼠品種之年齡-及性別-符合之對照組比較，自發性高血壓大白鼠(SHR)顯示注意力不足活動過度病症(ADHD)之許多行為特徵特性，包括活動過度、減弱之回應抑制、減弱之持續注意及降低之認知功能。但是，成年大白鼠具有可困惑行為評估之自發性高血壓。幼年SHR係被使用於現行研究中，因此等幼鼠顯示類似行為短缺，同時尚未發展出高血壓。目標係為在抑制性避模式中，於SHR幼鼠中，研究5-HT2c催動劑之功效，作為抑制性控制/或抗-衝動性之增強之指標。
方法：
使產後第21-28天之SHR幼鼠在試驗前之30分鐘，以皮下方式服用媒劑或實例115(1、3及10毫克/公斤；已溶於酒石酸/PH4-6中)。於測試起始時，將幼鼠放置在電腦控制2-室型房室之亮側。記錄進入鄰接暗室之潛伏期，並對幼鼠呈現不可避免之足部電擊(0.1 mA，1秒延續時間)。移除幼鼠，放回原本籠子中，歷經大約1分鐘，並重複此過程，歷經總共5個試驗。用於數據分析之因變數為試驗2至試驗5之總轉移潛伏期。
結果：
與媒劑比較，實例115之急性投藥在所有所測試之三種劑量下，確實會造成轉移潛伏期上之劑量依賴性增加，橫越學習試驗2-5(圖3)。此研究係証實實例115會在此5-試驗抑制性逃避/衝動性模式中，於SHR幼鼠中增強性能。
(x)在老鼠中，對精神興奮劑-所引致之過度運動之作用評估
在人類與實驗動物兩者中，安非他命(AMP)係深遠地影響運動神經活性、感覺與運動功能、睡眠、注意、積極與性行為、學習與記憶、動作行為、食慾及食物攝取。此外，安非他命會在正常人中引致精神病反應，且使病患中之精神分裂症之徵候更為惡化。於實驗動物中，數種顯著行為係被認為是安非他命精神病之相關物。例如，咸認在齧齒動物中之安非他命-所引致之活動過度，係為精神分裂症之精神病徵候之模式。此等行為之逆轉係用以在臨床前研究中預測藥物之潛在抗精神病活性。
在人類中，已知苯環力定(phencyclidine)(PCP)會產生行為作用之徵候簇，其係具有許多與精神分裂症同樣之特徵。因此，PCP作用之拮抗作用可能為關於化合物之抗精神病功效之証據。
動物
將雄性NMRI老鼠(5週大,Janvier,France)或C57BL/6J老鼠(6週大,Janvier,France)分組收容，並允許無限制地獲取食物與水。12小時亮/暗循環係在0530與1730小時之間被加諸開燈期間。所有測試均發生在700與1300小時之間。所有程序均被Abbott公共動物照顧與利用委員會(USA)或動物福利官員(Germany)許可，且係在被實驗室動物照顧之評估與認證協會所鑒定之設備中，根據國家衛生研究所實驗室動物之照顧與利用指南之指引與適用國家法律進行。
方法
於實驗當天，將動物從動物設備帶至實驗室中，並使其適應環境，歷經至少30分鐘。然後，將動物放置在試驗籠子中，歷經60分鐘之習慣期間。接著，將動物以待測化合物，以腹膜腔內方式注射，並返回試驗籠子。30分鐘後，將老鼠以d-安非他命(2.0毫克/公斤，AMP，Sigma，#A5880，皮下)或苯環力定(phencyclidine)(2.0毫克/公斤，PCP，Sigma，#P3029，皮下)Sigma注射，並返回試驗籠子，歷經90分鐘。各治療組係由8-10隻動物所組成。數據係藉由籠子掛架光束系統(SDI,San Diego儀器,CA)獲取。所分析之數據為：微細移動、步行及總移動(微細+步行)。數據係接受單-或雙向分佈-自由ANOVA，接著為Dunnett氏與Tukey氏後hoc試驗。
結果
實例44係在老鼠中，顯著地且以劑量依賴方式減弱PCP-所引致之活動過度(治療x時間交互作用F(3,26)=1.47，p<0.01)，而不會影響自發性活性(圖4A與4B)。
實例106係在老鼠中，以劑量依賴方式適度地減弱AMP-所引致之活動過度(時間x治療交互作用F(3,29)=1.48，p<0.01)，而不會影響自發性活性(圖5A與5B)。
實例115係在老鼠中，顯著地且以劑量依賴方式減弱AMP-所引致之活動過度(治療x時間交互作用F(3,29)=2.65，p<0.001)，而不會影響自發性活性(圖6A與6B)。
實例158係在老鼠中，顯著地且以劑量依賴方式減弱AMP-所引致之活動過度(治療x時間交互作用F(3,29)=9.51，p<0.0001)(圖7A與7B)。
實例225係在老鼠中適度地減弱AMP-所引致之活動過度，而不會影響自發性活性(圖8A與8B)。
( xi)在大白鼠中對條件逃避回應之作用評估
已發現抗精神病藥具有在大白鼠中選擇性地壓抑有條件之逃避回應(CAR)行為之獨特能力。抗精神病藥具有選擇性地壓抑CAR行為之獨特能力之事實，係使得CAR試驗成為關於篩檢新穎有效抗精神病化合物之可使用工具。所有臨床上有效之抗精神病藥(典型與非典型)已被証實會選擇性地壓抑CAR。
動物
將雄性Wistar大白鼠(9-11週大，查理士河(Charles River),Germany)成對收容，並允許無限制地獲取食物與水。12小時亮/暗循環係在0530與1730小時之間被加諸開燈期間。所有測試均發生在700與1300小時之間。所有程序均被Abbott公共動物照顧與利用委員會(USA)或動物福利官員(Germany)許可，且係在被實驗室動物照顧之評估與認證協會所鑒定之設備中，根據國家衛生研究所實驗室動物之照顧與利用指南之指引與適用國家法律進行。
方法
使Wistar大白鼠曝露至有條件之刺激CS(10秒延續時間之2.9-kHz音調)，其係為關於動物必須移動至另一個小室中，以逃避立即隨後發生之足部電擊US(0.5 mA，10秒，音調係在電擊呈現期間持續)之信號。一旦電擊開始，動物可仍然藉由移動至另一個小室而逃脫。各活動期間係被限制於最高40次試驗(試驗間間隔10-90秒)。動物一般會於有條件之刺激時迅速地學習更換小室，且因此逃避進一步電擊。所評分者為：
所逃避之回應=在音調呈現之10秒內橫越至其他房室中；
所逃脫之回應=在音調呈現之10-20秒之間橫越；
失敗=音調-電擊呈現停止之後橫越或無橫越。
動物係受過訓練2週，每天一個活動期間，或直到其達成安定逃避表現為75%，歷經至少3天為止(=40次中有30次逃避之試驗)。在試驗活動期間(=CS-電擊配對)，將動物於活動期間開始前之30分鐘，以試驗藥物或媒劑預處理。
結果
實例115係在大白鼠中顯著地壓抑有條件之逃避行為(p<0.05)，而不會影響失敗之數目，這表示所發現之作用並非由於鎮靜作用或錐體外系副作用所致(圖9A所逃避之回應；圖9B所逃脫之回應；圖9C失敗回應)。
實例158係在大白鼠中顯著地壓抑有條件之逃避行為(p<0.01)，而不會影響失敗之數目，這表示所發現之作用並非由於鎮靜作用或錐體外系副作用所致(圖10A所逃避之回應；圖10B所逃脫之回應；圖10C失敗回應)。
d.使用化合物之方法
本發明化合物為5-HT2C 受體或5-HT6 受體之調節劑或5-HT2C 與5-HT6 兩種受體之調節劑。在本發明之某些具體實施例中，式(I)化合物為5-HT2C 受體之催動劑與部份催動劑或5-HT6 受體之拮抗劑。在本發明之某些其他具體實施例中，式(I)化合物為5-HT2C 受體之催動劑與部份催動劑，且亦為5-HT6 受體之拮抗劑。因此，此種化合物在預防或治療與5-HT2C 及5-HT6 受體之一或兩者有關聯之疾病狀態上係為令人感興趣的。因此，本發明係提供一種在需要其治療之病患中預防或治療此種疾病狀態之方法。需要其治療之病患可為哺乳動物，譬如但不限於人類。
於一方面，該疾病狀態為認知機能障礙、注意力不足/活動過度徵候簇、人格病症、情感病症、移動或運動神經病症、偏頭痛、睡眠病症、進食病症、胃腸病症、與神經變性有關聯之疾病、上癮疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癬或眼睛高血壓。認知機能障礙之實例為在記憶、認知力及學習上之不足、阿耳滋海默氏病、與年齡有關聯之認知力衰退及溫和認知力減弱，或其任何組合。人格病症之實例為精神分裂症及與精神分裂症有關聯之認知力不足。情感病症之實例為抑鬱、焦慮、兩極病症及迷亂性強迫病症，或其任何組合。移動或運動神經病症之實例為巴金生氏病與癲癇。進食病症之實例為厭食與貪食。胃腸病症之實例為刺激性腸徵候簇。與神經變性有關聯疾病之實例為中風、脊柱或頭部損傷及頭部傷害。
在某些具體實施例中，該疾病狀態為疼痛症狀，包括感受傷害疼痛、神經病原性疼痛或其組合。此種疼痛症狀或病症可包括但不限於手術後疼痛、骨關節炎疼痛、由於發炎所致之疼痛、風濕性關節炎疼痛、肌骨疼痛、灼傷疼痛(包括晒傷)、眼睛疼痛、與牙齒症狀有關聯之疼痛(譬如齲齒與齒齦炎)、分娩後疼痛、骨折、疱疹、HIV、外傷性神經損傷、中風、後-絕血、纖維肌痛、反射交感性失養症、複合區域性疼痛徵候簇、脊髓損傷、坐骨神經痛、幻想肢疼痛、糖尿病患者之神經病、痛覺過敏及癌症。在某些其他具體實施例中，該疾病狀態為膀胱機能障礙，包括尿失禁。
於又再另一項具體實施例中，本發明係關於一種預防疾病狀態(發展)之方法，譬如認知機能障礙、注意力不足/活動過度徵候簇、人格病症、情感病症、移動或運動神經病症、偏頭痛、疼痛、尿失禁、睡眠病症、進食病症、胃腸病症、與神經變性有關聯之疾病、上癮疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癬或眼睛高血壓。當於本文中使用時，藉由投予任何本文中所述之化合物"預防"疾病狀態術語，該疾病狀態譬如認知機能障礙、注意力不足/活動過度徵候簇、人格病症、情感病症、移動或運動神經病症、偏頭痛、睡眠病症、進食病症、胃腸病症、與神經變性有關聯之疾病、上癮疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癬或眼睛高血壓，係意謂疾病或症狀之可偵測物理特徵或徵候不會在本文中所述化合物之投藥後發展。明確言之，本發明之方法包括對需要其治療之病患(例如哺乳動物，譬如人類)投予治療上有效量之任何如本文中所述之化合物或其藥學上可接受之鹽。或者，此方法包括對該病患投予治療上有效量之任何如本文中所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，且併用治療上有效量之至少一種認知力增強藥物。
於又再另一項具體實施例中，本發明係關於一種預防疾病狀態之進展(例如惡化)之方法，該疾病狀態譬如認知機能障礙、注意力不足/活動過度徵候簇、人格病症、情感病症、移動或運動神經病症、偏頭痛、疼痛、尿失禁、睡眠病症、進食病症、胃腸病症、與神經變性有關聯之疾病、上癮疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癬或眼睛高血壓。此方法包括對需要其治療之病患(例如哺乳動物，譬如人類)投予治療上有效量之任何如本文中所述之化合物或其藥學上可接受之鹽。或者，此方法包括對該病患投予治療上有效量之任何如本文中所述之化合物或其藥學上可接受之鹽。
有數條証據指出5-HT2C 催動劑或部份催動劑在多種疾病、病症及症狀上係具有治療用途。
缺乏5-HT2C 受體之被剔除老鼠模式顯示攝食過度、肥胖，且較易於發作與猝死[Tecott LH,SunLM,Ak ana SF,Strack AM,Lowenstein DH,Dallman MF,Julius D(1995)在缺乏5-HT2C 血清素受體老鼠中之進食病症與癲癇.Nature 374：542-546]。其亦顯示強迫狀行為[Chou-Green JM,Holscher TD,Dallman MF, Akana SF (2003).在5-HT2C 受體被剔除老鼠中之強迫行為.Phys. Behav. 78：641-649]、對重覆壓力之高回應性[Chou- Green JM,Holscher TD,Dallman MF, Akana SF(2003).在幼小與老的5-HT2C 受體被剔除老鼠中之重覆壓力.Phys. Behaν . 79：217-226]、易醒[Frank MG,Stryker MP,Tecott LH(2002).在缺乏5-HT2C 受體老鼠中之睡眠與睡眠等穩性.Neuropsychopharmacology 27：869-873]、活動過度及藥物依賴性[Rocha BA,Goulding EH,O'Dell LE,Mead AN,Coufal NG,Parsons LH,Tecott LH(2002).古柯鹼在血清素5-羥色胺2C受體突變老鼠中之增強運動、加強及神經化學作用.J. Neurosci. 22：10039-10045]。
5-HT2C 在其他G-蛋白質偶合受體(GPCR)中係為獨特，因其前驅-mRNA為經由腺苷之水解脫胺基作用而產生肌苷之鹼改質物之受質。五種腺苷，其係位於使推定第二個胞內功能部位編碼之順序內，可被轉化成肌苷。此編輯可改變三聯體密碼子之編碼潛力，且允許多種不同受體異構重組物之產生。經編輯之受體異構重組物係顯示具有於催動劑刺激不存在下與G-蛋白質交互作用之降低能力[Werry,TD,Loiacono R,Sexton PA,Christopoulos A(2008)。血清素5-HT2C 受體之RNA編輯及其對細胞發出訊息、藥理學及腦部功能之作用.Pharmac. Therap. 119：7-23]。
具有降低功能之經編輯5-HT2C 異構重組物係被顯著地表現在被抑制自殺者之腦部中[Schmauss C(2003)血清素2C受體：自殺，血清素及失去控制RNA編輯.Neuroscientist 9：237-242. Iwamoto K,Kato T(2003).在主要精神病症之人類死後腦部中血清素2C受體之RNA編輯.Neurosci. Lett. 346：169-172]，及在學習無助大白鼠中(經良好建立之抑鬱動物模式)[Iwamotoa K,Nakatanib N,Bundoa M,Yoshikawab T,Katoa T(2005).在抑鬱之大白鼠模式中血清素2C受體之改變RNA編輯.Neurosci. Res. 53：69-76]，這指出在5-HT2C 功能與抑鬱間之連結。亦有經編輯之5-HT2C 異構重組物與空間記憶之關聯性[Du Y,Stasko M,Costa AC,Davissone MT,Gardiner KJ(2007). Morris水迷宮之血清素2C受體前驅-mRNA作用之編輯.Gene 391：186-197]。此外，人類5-HT2C 受體之經完全編輯異構重組物，係顯示在對麥角酸二乙基醯胺(LSD)及對非典型抗精神病藥物氯氮平(clozapine)與洛克塞平(loxapine)之敏感性上之驚人降低，這指出該受體在精神分裂症之病因學與藥理學上之一項可能角色[Niswender CM,Herrick-Davis K.,Dilley GE,Meltzer HY,Overholser JC,Stockmeier CA,Emeson RB,Sanders-Bush E(2001).人類血清素5-HT2C 受體之RNA編輯：在自殺上之改變及關於血清素能之關聯性Pharmacotherapy. Neuropsychopharm. 24：478-491]。
近來，有效與選擇性5-HT2C 受體催動劑之利用性係使得能夠直接地研究5-HT2 C催動劑之作用及其治療潛力。因此，最近之研究係証實選擇性5-HT2C 催動劑會在正常與肥胖大白鼠中造成減少食物攝取與體重增加[Smith BM等人(2008).(1R)-8-氯基-2,3,4,5-四氫-1-甲基-1H-3-苯并一氮七圜(洛卡色林(Lorcaserin)),一種關於肥胖治療之選擇性血清素5-HT2C 受體催動劑之發現與結構-活性關係.J Med Chem 51：305-313.Thomsen WJ,Grottick AJ,Menzaghi F,Reyes-Saldana H,Espitia S,Yuskin D,Whelan K,Martin M,Morgan M,Chen W, Al-Shama H,Smith B,Chalmers D,Behan D(2008)洛卡色林(Lorcaserin),一種新穎選擇性人類5-HT2C 催動劑：活體外與活體內藥理學特徵鑒定.J Pharmacol Exp Ther. 325：577-587. Rosenzweig-Lipson S,Zhang J,Mazandarani H,Harrison BL,Sabb A,Sabalski J,Stack G,Welmaker G,Barrett JE,Dunlop J(2006) 5-HT2C 受體催動劑WAY-161503之似抗肥胖作用.Brain Res. 1073-1074：240-251. Dunlop J,Sabb AL,Mazandarani H,Zhang J,Kalgaonker S,Shukhina E,Sukoff S,Vogel RL,Stack G,Schechter L,Harrison BL,Rosenzweig-Lipson S(2005). WAY-163909[97bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-八氫-7bH-環戊-[b][1,4]二氮七圜并[6,7,1hi]吲哚]，一種具有減食慾活性之新穎5-羥色胺2C受體-選擇性催動劑.J Pharmacol Exp Ther 313：862-869]。
再者，選擇性5-HT2C 受體催動劑會在抑鬱之動物模式中產生抗抑鬱作用，其可與SSRI比較，但具有避免抗抑鬱-所引致性機能障礙之遠較快速之作用展開與治療窗口。此等催動劑在強迫行為之動物模式中亦為有效，譬如預定引致之劇渴，且其亦在齧齒動物中顯示降低之活動過度與攻擊行為[Rosenzweig-Lipson S,Sabb A,Stack G, MitchellP,Lucki I,Malberg JE,Grauer S,Brennan J,Cryan JF,Sukoff Rizzo SJ,Dunlop J,Barrett JE,Marquis KL(2007)新穎選擇性5-HT2C 受體催動劑WAY-163909在齧齒動物中之似抗抑鬱作用.Psychopharmacology (Berlin)192：159-170.Rosenzweig-Lipson S,Dunlop J,Marquis KL(2007) 5-HT2C 受體催動劑作為關於精神病學病症之創新途徑.Drug news Perspect ,20：565-571.Cryan,JF,Lucki I(2000).藉由5-羥色胺2C受體所媒介之似抗抑鬱行為作用.J. Pharm. Exp. Ther 295：1120-1126]。
5-HT2C 催動劑之急性或慢性投藥會降低腹膜區域多巴胺神經元而非黑質之觸發速率。此外，5-HT2C 催動劑會減少阿肯伯氏核中而非紋狀體中之多巴胺含量(主要與錐體外系副作用有關聯之腦部區域)[Di Matteo,V.,Di Giovanni,G.,Di Mascio,M.及Esposito,E.(1999).SB 242084,一種選擇性血清素2C受體拮抗劑，會增加中間邊緣系統中之多巴胺能傳遞.Neuropharmacology 38,1195-1205. Di Giovanni,G.,Di Matteo,V.,Di Mascio,M.及Esposito,E.(2000).中間邊緣對黑紋狀體多巴胺能功能藉由血清素2C/2B受體催動劑之優先調節：合併之活體內電生理學與微滲析研究.Synapse 35,53-61.Marquis KL,Sabb AL,Logue SF,Brennan JA,Piesla MJ,Comery TA,Grauer SM,Ashby CR,Jr.,Nguyen HQ,Dawson LA,Barrett JE,Stack G,Meltzer HY,Harrison BL,Rosenzweig-Lipson S(2007) WAY-163909[(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-八氫-7bH-環戊-[b][1,4]二氮七圜并[6,7,1hi]吲哚]：一種具有臨床前似抗精神病活性之新穎5-羥色胺2C受體-選擇性催動劑.J Pharmacol Exp Ther 320：486-496]。因此，預期5-HT2C 受體催動劑將選擇性地減少中間邊緣多巴胺含量，而不會影響黑紋狀體途徑，因此避免典型抗精神病藥之EPS副作用。數種5-HT2C 受體催動劑已在精神分裂症之動物模式中証實抗精神病活性，而在強直性昏厥中沒有以缺乏作用為基礎之EPS[Marquis KL,Sabb AL,Logue SF,Brennan JA,Piesla MJ,Comery TA,Grauer SM,Ashby CR,Jr.,Nguyen HQ,Dawson LA,Barrett JE,Stack G,Meltzer HY,Harrison BL,Rosenzweig-Lipson S(2007) WAY-163909[(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-八氫-7bH-環戊-[b][1,4]二氮七圜并[6,7,1hi]吲哚]：一種具有臨床前似抗精神病活性之新穎5-羥色胺2C受體-選擇性催動劑.J Pharmacol Exp Ther 320：486-496. Siuciak JA,Chapin DS,McCarthy SA,Guanowsky V,Brown J,Chiang P,Marala R,Patterson T,Seymour AP,Swick A,Iredale AP(2007) CP-809,101,一種選擇性5-HT2C 催動劑，會在抗精神病活性之動物模式中顯示活性.Ne uropharmacology 52：279-290]。在心情病症與認知力及其似抗肥胖作用中，5-HT2C 受體催動劑之抗精神病活性，而無與其有利作用結合之EPS，係使得5-HT2C 受體催動劑成為獨特藥劑，以治療精神分裂症[Rosenzweig-Lipson S,Dunlop J,Marquis KL(2007) 5-HT2C 受體催動劑作為關於精神病學病症之創新途徑.Drug news Perspect ,20：565-571. Dunlop J,Marquis KL,Lim HK,Leung L,Kao J,Cheesman C,Rosenzweig-Lipson S(2006). 5-HT2C 受體催動劑WAY-163909之藥理學作用形態；在多種適應徵中之治療潛力.CNS Dug Rev. 12：167-177]。
此外，5-HT2C 調節已牽連癲癇[Isaac M(2005).血清素能5-HT2C 受體作為關於抗癲癇藥物之潛在治療標的.Curr. Topics Med. Chem. 5：59：67]、牛皮癬[Thorslund K,Nordlind K(2007).血清素能藥物-為牛皮癬治療上之可能角色？Drug News Perspect 20：521-525]、巴金生氏病及相關運動神經病症[Esposito E,Di Matteo V,Pierucci M,Benigno A,Di Giavanni,G(2007).中樞5-HT2C 受體在基底神經節功能控制上之角色.基底神經節病理生理學：最近進展 97-127]、行為短缺[Barr AM,Lahmann-Masten V,Paulus M,Gainetdinov RP,Caron MG,Geyer MA(2004).選擇性血清素-2A受體拮抗劑M100907係在多巴胺輸送子被剔除之老鼠中逆轉行為短缺.Neuropsychopharmacology 29：221-228]、焦慮[Dekeyne A,Mannoury la Cour C,Gobert A,Brocco M,Lejuene F,Serres F,Sharp T,Daszuta A,Soumier A,Papp M,Rivet JM,Flik G,Cremers TI,Muller O,Lavielle G,Millan MJ(2208). S32006，一種在齧齒動物模式中表現出基礎廣泛之抗抑鬱與解焦慮性質之新穎5-HT2C 受體拮抗劑.Psychopharmacology 199：549-568. Nunes-de-Souza V,Nunes-de-Souza RL,Rodgers RJ,Canto-de-Souza A(2008).在中腦周圍導管灰質(PAG)中之5-HT2受體活化作用會在老鼠中降低似焦慮行為.Behav. Brain Res. 187：72-79]、偏頭痛[Leone M,Rigamonti A,D'Amico D,Grazzi L,Usai S,Bussone G(2001).在偏頭痛中之血清素能系統.頭痛與疼痛期刊2(補充1) ：S43-S46]、阿耳滋海默氏病[Arjona AA,Pooler AM,Lee RK,Wurtman RJ(2002). 5-HT2C 血清素催動劑迪去乙芬弗拉胺在天竺鼠中對於澱粉狀蛋白先質蛋白質新陳代謝之作用.Brain Res. 951：135-140]、疼痛與脊髓損傷[Nakae A,Nakai K,Tanaka T, Hagihira S,Shibata M,Ueda K,Masimo T(2008).血清素2C受體在口面部神經病原性疼痛之大白鼠模式中之RNA編輯角色.歐洲神經科學期刊 27：2373-2379.Nakae A,Nakai K,Tanaka T,Takashina M,Hagihira S,Shibata M,Ueda K,Mashimo T(2008).在神經病原性疼痛模式中之血清素2C受體mRNA編輯.Neurosci. Res. 60：228-231. Kao T,Shumsky JS,Jacob-Vadakot S,Timothy HB,Murray M,Moxon,KA(2006). 5-HT2C 受體在改善被脊髓化成新生兒之成年大白鼠中之體重支持步進上之角色.Brain Res. 1112：159-168]、性機能障礙[Motofei IG(2008).關於性功能之雙生理學特性：血清素能受體之角色.BJU International 101：531-534. Shimada I,Maeno K,Kondoh Y,Kaku H,Sugasawa K,Kimura Y,Hatanaka K,；Naitou Y,Wanibuchi F,Sakamoto S,；Tsukamoto S(2008).作為5-HT2C 受體催動劑之一系列苯并一氮七圜衍生物之合成與結構-活性關係.Bioorg. Med. Chem. 16：3309-3320]、停止吸煙[Fletcher PJ,Le AD,Higgins GA(2008).血清素受體作為關於菸鹼使用與賴藥性調節之潛在標的.Progress Brain Res. 172：361-83]、物質賴藥性[Bubar MJ,Cunningham KA(2008).關於血清素5-HT2R藥療法在精神興奮劑濫用中之展望.Progress Brain Res. 172：319-46]及眼睛高血壓[Sharif NA,McLaughlin MA,Kelly CR(2006). AL-34662：一種有效力，選擇性及有效眼部低血壓血清素-2受體催動劑.J Ocul Pharmacol Ther 23：1-13]。
再者，5HT調節可用於治療疼痛，神經病原性與感受傷害兩種疼痛，參閱例如美國專利申請案公報US2007/0225277. Obata,Hideaki；Ito,Naomi；Sasaki,Masayuki；Saito,Shigeru；Goto,Fumio.在具有末梢神經損傷之大白鼠中，脊髓去甲腎上腺素能機制之可能涉及以鞘內方式所投予5-HT2C受體催動劑之抗感覺異常作用.歐洲藥理學期刊 (2007),567(1-2),89-94.在神經病原性疼痛模式中之血清素2C受體mRNA編輯. Nakae,Aya；Nakai,Kunihiro；Tanaka,Tatsuya；Takashina,Masaki；Hagihira,Satoshi；Shibata,Masahiko；Ueda,Koichi；Mashimo,Takashi. Osaka大學，醫藥研究所，麻醉學與加護醫藥系，神經科學研究 (Amsterdam,Netherlands)(2008),60(2),228-231.在具有神經損傷之大白鼠中以鞘內方式所投予5-HT2C受體催動劑之抗感覺異常作用.Obata,Hideaki；Saito,Shigeru；Sakurazawa,Shinobu；Sasaki,Masayuki；Usui,Tadashi；Goto,Fumio. Gunma大學醫藥研究所，麻醉學系，Maebashi,Gunma,Japan.Pain (2004),108(1-2),163-169.在雄性與雌性大白鼠中5,7-二羥色胺(5,7-DHT)對於血清素(5-HT)5-HT2C受體催動劑之抗感受傷害劑作用之影響. Brus,Ryszard；Kasperska,Alicja；Oswiecimska,Joanna；Szkilnik,Ryszard. Silesian醫學大學，藥理學系,Zabrze,Pol.醫學科學監測 (1997),3(5),654-656。
5HT2受體之調節可有利於治療與膀胱功能有關聯之症狀，特別是尿失禁[作為關於尿失禁潛在治療藥品之新穎一氮七圜系列之有效與選擇性5-HT2C催動劑之發現. Brennan,Paul E.；Whitlock,Gavin A.；Ho,Danny K. H.；Conlon,Kelly；McMurray,Gordon.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009),19(17),4999-5003.在被麻醉雌性大白鼠中5-HT2受體亞型於膀胱與尿道控制上之角色之研究.Mbaki,Y.；Ramage,A. G. London大學學院，藥理學系,London,UK.英國藥理學期刊 (2008),155(3),343-356]。特定言之，具有對於5-HT2C 之催動劑活性之化合物已被証實可用於治療尿失禁，參閱例如美國專利申請案公報US2008/0146583與US 2007/0225274。
由於化合物之結合作用形態，故其可用於治療對5-HT6 受體配位體有回應(或容易接受以5-HT6 受體配位體之治療)之疾病，意即其係有效治療此等醫學病症或疾病，其中對於5-HT6 受體施加影響(調節)會導致臨床狀況之改善，或導致疾病被治癒。此等疾病之實例為中樞神經系統之病症或疾病。
應明瞭中樞神經系統之病症或疾病係意謂會影響脊索且特別是腦部之病症。在本發明之意義內，"病症"一詞表示通常被認為是病理學症狀或功能之失調及/或異常，且其可以特定徵候、病徵及/或功能障礙之形式顯現。雖然根據本發明之治療可針對個別病症，意即異常或病理學症狀，但其亦可針對數種異常，其可能在成因上連結至彼此，被合併成為一些型式，意即徵候簇，其可根據本發明治療。
可根據本發明治療之病症係特別是對5HT6 受體之調節有回應之病症。其包括認知機能障礙，譬如在記憶、認知力及學習上之不足，特別是與阿耳滋海默氏疾病有關聯，與年齡有關聯之認知力衰退與溫和認知力減弱，注意力不足病症/活動過度徵候簇，人格病症，譬如精神分裂症，特別是與精神分裂症有關聯之認知力不足，情感病症，譬如抑鬱、焦慮及迷亂性強迫病症，移動或運動神經病症，譬如巴金生氏病與癲癇，偏頭痛、睡眠病症(包括廿四小時節奏之失調)，進食病症，譬如厭食與貪食，某些胃腸病症，譬如刺激性腸徵候簇，與神經變性有關聯之疾病，譬如中風，脊柱或頭部損傷與頭部傷害，譬如水腦，藥癮及肥胖。
上癮疾病，包括精神病學病症與行為失調，其係因影響精神物質譬如醫藥或麻醉藥之濫用所造成，以及其他上癮疾病，譬如對賭博之上癮(未在別處分類之衝動控制病症)。易上癮物質之實例為：類阿片(例如嗎啡、海洛因及可待因)、古柯鹼；菸鹼；酒精；會與GABA氯化物通道複合物、鎮靜藥、安眠藥及鎮定劑交互作用之物質，例如苯并二氮七圜類；LSD；類大蔴苷；精神運動性刺激劑，譬如3,4-亞甲二氧基-N-甲基苯異丙胺(銷魂)；安非他命與似安非他命物質，譬如吩奈酸甲酯，及其他刺激劑，包括咖啡鹼。特別納入考量之易上癮物質為類阿片、古柯鹼、安非他命或似安非他命物質、菸鹼及酒精。
關於上癮疾病之治療，特佳者為根據本發明之式(I)化合物，其本身不會具有任何影響精神作用。此亦可在使用大白鼠之試驗中發現，其係在已投予可根據本發明使用之化合物後，降低其自行投予影響精神物質，例如古柯鹼。
根據本發明之另一方面，根據本發明之化合物係適用於治療其原因可至少部份歸因於5-HT6 受體之異常活性之病症。
根據本發明之另一方面，治療係特別針對可在權宜醫藥治療意義內藉由較佳為外因性地投予結合配對物(配位體)至5-HT6 受體之結合作用而被影響之病症。
可以根據本發明化合物治療之疾病，其特徵經常是進行性發展，意即上述症狀係於時間過程內改變；通常，嚴重性會增加，且症狀可能彼此併合，或除了已經存在者以外，其他症狀可能呈現。
式(I)化合物可用以治療大數目之徵候、病徵及/或功能障礙，其係與中樞神經系統之病症且特別是上文所指出之症狀連接。此等徵候、病徵及/或功能障礙包括例如對真實之經擾亂關係，缺乏自覺力與能力而不能符合習慣上社會準則或由生命所施行之需求，改變氣質，改變個人驅動力，譬如飢餓、睡眠、口渴等，及在心情上，在觀察與組合能力上之失調，改變人格，特別是感情不安定性、幻覺、自我失調、發狂、心情兩歧、孤獨癖、人格解體與偽知覺、妄想意見、單調語音演講、缺乏連帶運動、短階層步態、軀幹與四肢之撓曲姿勢、震顫、面部表達缺乏、單調語言能力、抑鬱、神氣呆滯、阻礙之自發性與決定性、貧乏結合能力、焦慮、神經激昂、口吃、社會恐怖症、恐懼失調、伴隨著依賴性之戒除徵候、多形徵候簇、興奮與混亂之狀態、焦慮、運動困難徵候簇，及抽搐病症，例如亨丁頓氏舞蹈症與Gilles-de-la-Tourette氏徵候簇，眩暈徵候簇，例如末梢位置、旋轉及振盪眩暈，憂鬱病、歇斯底里、疑病等。
在本發明之意義內，治療亦包括預防治療(預防)，特別是作為復發預防或階段預防，以及急性或慢性徵候、病徵及/或功能障礙之治療。治療可為徵候上取向，例如作為徵候之壓抑。其可於短期內達成，為中期取向，或可為長期治療，例如在維持療法之環境內。
根據本發明之化合物係優先地適用於治療中樞神經系統之疾病，更佳為治療認知機能障礙，且特別是治療與精神分裂症或阿耳滋海默氏疾病有關聯之認知機能障礙。
根據本發明之另一方面，式(I)化合物係特別適用於治療例如因影響精神物質(譬如醫藥、麻醉藥、菸鹼或醇)之濫用所造成之上癮疾病，包括精神病症及其相關之行為失調。
根據本發明之另一方面，式(I)化合物係特別適用於治療營養病症，譬如肥胖，以及其相關之疾病，譬如心血管疾病、消化疾病、呼吸道疾病、癌症或第2型糖尿病。
在治療之環境內，根據本發明所述化合物之用途係涉及一種方法。於此方法中，係將通常根據醫藥與獸醫實務所調配之有效量一或多種化合物，投予欲被治療之個體，較佳為哺乳動物，特別是人類、生產性動物或家畜。此種治療是否需要，及其係以何種形式進行，係依個別情況而定，且係接受醫療評估(診斷)，其係將所存在之徵候、病徵及/或功能障礙，發展特定徵候、病徵及/或功能障礙之危險，及其他因素納入考量。
活性成份在本發明醫藥組合物中之實際劑量程度可以改變，以致能夠獲得對特定病患(例如哺乳動物，較佳為人類(患者))有效達成所要治療回應之活性化合物量，組合物及投藥模式。經選擇之劑量程度係依特定化合物之活性、投藥途徑、被治療症狀之嚴重性，及被治療病患之症狀與先前醫療病歷而定。但是，在低於達成所要治療效果所需要之程度下起動化合物之劑量，且逐漸增加劑量直到達成所要之作用為止，係在此項技藝之技術範圍內。
本發明之化合物亦可以醫藥組合物投予病患，該組合物包含吾人感興趣之化合物，且併用至少一種藥學上可接受之載劑。本發明化合物之"治療上有效量"措辭，係意謂化合物在可應用於任何醫療處理之合理利益/風險比之下治療病症之足夠量。但是，應明瞭的是，本發明之化合物與組合物之總每日用量係在安全可靠醫療判斷之範圍內，由負責醫師決定。對任何特定病患之特定治療上有效劑量程度係依多種因素而定，包括被治療之病症與病症之嚴重性；所採用特定化合物之活性；所採用之特定組合物；病患之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所採用特定化合物之排泄速率；治療之延續時間；在組合中所使用或與所採用特定化合物一致之藥物；及醫學技藝上所習知之類似因素。例如，在低於達成所要治療效果所需要之程度下起動化合物之劑量，且逐漸增加劑量直到達成所要之作用為止，係良好地在此項技藝之技術範圍內。
被投予病患(意即哺乳動物，譬如人類)之本發明化合物之總日服劑量係涵蓋範圍為約0.01毫克/公斤體重至約100毫克/公斤體重。更佳劑量可在約0.01毫克/公斤體重至約30毫克/公斤體重之範圍內。對投藥之目的而言，若需要，則有效日服劑量可被區分成多劑量。因此，單一劑量組合物可含有此種量或其約數以構成日服劑量。
e.醫藥組合物
於又另一項具體實施例中，本發明係提供醫藥組合物。本發明之醫藥組合物包含本發明化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。本發明之醫藥組合物包含可與至少一種無毒性藥學上可接受之載劑一起調配之本發明化合物。
於又另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽，及一或多種藥學上可接受之載劑，單獨或併用一或多種不為本發明化合物之化合物。可與本發明化合物合併在醫藥組合物中之一或多種化合物之實例，包括但不限於一或多種認知力增強藥物。
本發明之醫藥組合物可以經口方式、直腸方式、非經腸方式、腦池內方式、陰道內方式、腹膜腔內方式、局部方式(譬如藉由粉末、軟膏或滴劑)、面頰方式，或以口腔或鼻噴霧劑，投予病患(例如哺乳動物，譬如人類)。於本文中使用之"以非經腸方式"一詞係指投藥模式，其包括靜脈內、肌內、腹膜腔內、胸骨內、皮下及關節內注射與灌注。
於本文中使用之"藥學上可接受之載劑"一詞，係意謂無毒性惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、包膠物質，或任何型式之調配助劑。可充作藥學上可接受載劑之物質之一些實例為糖類，譬如但不限於乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，譬如但不限於玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，譬如但不限於羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素醋酸酯；粉末狀西黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，譬如但不限於可可豆脂與栓劑蠟類；油類，譬如但不限於花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，譬如丙二醇；酯類，譬如但不限於油酸乙酯與月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，譬如但不限於氫氧化鎂與氫氧化鋁；海藻酸；不含熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇，及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒性可相容潤滑劑，譬如但不限於月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂，以及著色劑、離型劑、塗覆劑，增甜、矯味及芳香劑，防腐劑，及抗氧化劑，亦可存在於組合物中，根據配方設計師之判斷。
供非經腸注射之本發明醫藥組合物係包括藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化液，以及在即將使用之前供重配成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適當水性與非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例，包括水、乙醇、多元醇(譬如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(譬如橄欖油)、可注射有機酯類(譬如油酸乙酯)及其適當混合物。可保持適當流動性，例如利用塗覆物質，譬如卵磷脂，在分散液之情況中，藉由維持所需要之粒子大小，及利用界面活性劑。
此等組合物亦可含有佐劑，譬如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。防止微生物之作用，可藉由加入各種抗細菌劑與抗真菌劑而確保，例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、酚、花楸酸等。亦可能期望加入等滲劑，譬如糖類、氯化鈉等。可注射醫藥形式之長期吸收，可藉由加入會延遲吸收之作用劑而產生，譬如單硬脂酸鋁與明膠。
在一些情況中，為延長藥物之作用，一般期望減緩來自皮下或肌內注射之藥物之吸收。這可利用具有不良水溶解度之結晶性或非晶質物質之液體懸浮液達成。於是，藥物之吸收速率係依其溶解速率而定，其依次可依晶體大小與結晶形式而定。或者，以非經腸方式投予藥物形式之延遲吸收，係經由使藥物溶解或懸浮於油媒劑中而達成。
可注射積貯形式係經由形成藥物在生物可降解聚合體(譬如聚內交酯-聚乙交酯)中之微膠囊基質而製成。依藥物對聚合體之比例及所採用特定聚合體之性質而定，藥物釋出之速率可加以控制。其他生物可降解聚合體之實例包括聚(原酸酯類)與聚(酐類)。積貯可注射配方亦經由使藥物捕獲在可與身體組織相容之微脂粒或微乳化液中而製成。
可注射配方可經滅菌，例如經過留住細菌之濾器過濾或藉由在無菌固體組合物形式中摻入滅菌劑，其可在即將使用之前，溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射媒質中。
供口服投藥之固體劑型，包括膠囊、片劑、丸劑、粉末及顆粒。在此種固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，譬如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或a)填料或增量劑，譬如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，譬如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，譬如甘油；d)崩解劑，譬如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，譬如石蠟；f)吸收加速劑，譬如四級銨化合物；g)潤濕劑，譬如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，譬如高嶺土與膨土；及i)潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑型亦可包含緩衝劑。
類似型式之固體組合物亦可被採用作為軟與硬充填明膠膠囊中之填料，使用載劑，譬如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。
片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型，可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層，及醫藥調配技藝上所習知之其他塗層。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種組合物，以致使其只在於或優先在於腸道之某一部份中，視情況以延遲方式釋出活性成份。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質與蠟類。
活性化合物亦可呈微包覆形式，若適當則伴隨著一或多種上文所提及之載劑。
供口服投藥用之液體劑型包括藥學上可接受之乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，促溶劑與乳化劑，譬如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻及芝麻油類)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類，以及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，譬如潤濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、矯味及芳香劑。
懸浮液，除了活性化合物以外，可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂基醇、聚氧化乙烯花楸醇與花楸聚糖酯、微晶性纖維素、偏氫氧化鋁、膨土、瓊脂、西黃蓍樹膠及其混合物。
供直腸或陰道投藥用之組合物，較佳為栓劑，其可經由將本發明化合物與適當無刺激性載劑，譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製成，其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔穴中熔解，並釋出活性化合物。
本發明化合物亦可以微脂粒形式投藥。正如此項技藝中所已知，微脂粒一般係衍生自磷脂或其他脂質物質。微脂粒係藉由被分散在水性媒質中之單-或多層狀水合液晶形成。能夠形成微脂粒之任何無毒性生理學上可接受且可生物代謝之脂質，均可使用。呈微脂粒形式之本發明組合物，除了本發明化合物以外，可含有安定劑、防腐劑、賦形劑等。較佳脂質為個別或一起使用之天然與合成磷脂與磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。
形成微脂粒之方法係為此項技藝中已知。參閱，例如Prescott編著，細胞生物學之方法 ，第XIV卷，大學出版社,New York,N.Y.(1976),第33頁及其後文。
本發明化合物之供局部投藥用之劑型，包括粉末、噴霧劑、軟膏及吸藥。活性化合物可於無菌條件下，與藥學上可接受之載劑，及任何所需要之防腐劑、緩衝劑或可能需要之推進劑混合。眼用配方、眼用軟膏、粉末及溶液，亦意欲被涵蓋在本發明之範圍內。
本發明化合物可以衍生自無機或有機酸之藥學上可接受鹽之形式使用。"藥學上可接受鹽"之措辭，係意謂其係在安全可靠醫學判斷之範圍內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏性回應等，且係伴隨著合理利益/風險比之鹽。
藥學上可接受之鹽係為此項技藝中所習知。例如，S. M. Berge等人係詳細地在(醫藥科學期刊 ,1977,66：1及其後文)中描述藥學上可接受之鹽。此等鹽可在本發明化合物之最後單離與純化期間當場製成，或個別地經由使自由態鹼官能基與適當有機酸反應而製成。代表性酸加成鹽包括但不限於醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(異硫磺酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、重碳酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。而且，鹼性含氮基團可以作用劑四級化，該作用劑譬如低碳烷基鹵化物，譬如但不限於甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，譬如但不限於癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，例如苄基與苯乙基溴化物及其他。於是獲得水或油可溶性或可分散性產物。可採用以形成藥學上可接受酸加成鹽之酸類，其實例包括無機酸類，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，與有機酸類，譬如醋酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲苯磺酸、琥珀酸及檸檬酸。
鹼性加成鹽可在本發明化合物之最後單離與純化期間，經由使含羧酸部份基團，與適當鹼，譬如但不限於藥學上可接受金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，或與氨或有機一級、二級或三級胺反應而當場製成。藥學上可接受之鹽包括但不限於以鹼金屬或鹼土金屬為基礎之陽離子，譬如但不限於鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽等，及無毒性四級氨與胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、三乙基銨、二乙基銨、乙基銨等。其他可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺類，包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡啶、六氫吡等。
於本文中使用之"藥學上可接受之前體藥物"或"前體藥物"術語，表示本發明化合物之前體藥物，其係在安全可靠醫學判斷之範圍內，適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，伴隨著合理利益/風險比，及對於其所意欲之用途有效。
本發明亦意欲涵蓋藉由合成方式所形成或藉由前體藥物之活體內生物轉變所形成之本發明化合物。
本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在，包括水合形式，譬如半水合物。一般而言，溶劑化合形式，伴隨著藥學上可接受之溶劑，譬如其中尤其是水與乙醇，對本發明之目的而言，係相當於未溶劑化合形式。
f.一般合成
本發明係意欲涵蓋無論是藉由合成方法或藉由代謝過程所製成之本發明化合物。此化合物藉由代謝過程之製備係包括發生在人類或動物身體(活體內)或於活體外發生之過程中者。
本發明化合物可藉由關於製備此種類化合物所習知之多種方法製成。例如，本發明化合物，其中基團A與G1 均具有如發明內容段落中所提出之意義，除非另有指明，可如圖式1-25中所示合成。
已被使用於下文圖式之說明文中之縮寫係為：Ac為乙醯基；Ac2 O為醋酸酐；Bn為苄基；Boc為第三-丁氧羰基；Boc2 O為二碳酸二-第三-丁酯；Bu為丁基；t-Bu為第三-丁基；(CH2 O)p 為聚甲醛；DMAP為4-(二甲胺基)吡啶；Et為乙基；EtOH為乙醇；HOAc為醋酸；KOtBu為第三-丁醇鉀；LDA為鋰二異丙基胺；MP-BH3 CN為巨孔性氰基硼氫化物樹脂；NEt3 為三乙胺，OAc為醋酸鹽；Ph為苯基；TBAF為氟化四丁基銨；TBS為第三-丁基二甲基矽烷基；TBTU為四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；TFA為三氟醋酸；及Ts為對-甲苯磺醯基。
如圖式1中所概述，式(1-4)與(1-5)化合物，其中A係如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(1-1)化合物。式(1-1)化合物可以(三苯基亞正膦基)乙腈，在溶劑譬如經加熱之甲苯中處理，以提供式(1-2)化合物。式(1-2)化合物可與N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺，於酸存在下，譬如三氟醋酸，在溶劑中，譬如二氯甲烷，於環境溫度下反應，以提供式(1-3)化合物。式(1-3)化合物可以氫，於-鎳存在下，於氨在甲醇中之混合物內還原，獲得式(1-4)化合物。在一些情況中，中間物胺不會閉合。於此等情況中，以鹼譬如甲醇鈉，在視情況經加熱之甲醇中之處理，係釋出式(1-4)化合物。式(1-4)化合物之苄基部份基團可經由催化氫化作用，於視情況已在溶劑譬如甲醇中溫熱之氫氧化鈀(II)/碳存在下被移除，而得式(1-5)化合物。或者，式(1-4)化合物可被轉化成式(1-5)化合物，其方式是轉移氫化作用方法，使用1,4-環己二烯或甲酸銨，於觸媒譬如10%鈀/碳存在下，於醋酸存在下，在視情況經加熱之溶劑譬如乙醇中。
如圖式2中所概述，式(1-1)化合物，其中A係如發明內容中所定義，可製自式(2-1)化合物。因此，式(2-1)酐類可以烷氧化物，譬如甲醇鈉，於甲醇中，在於或接近環境溫度下處理，以在酸化作用之後獲得式(2-2)化合物。式(2-2)化合物係使用以氯化草醯或二氯化亞硫醯之處理，在溶劑譬如二氯甲烷與催化量之N,N-二甲基甲醯胺中，被轉化成其相應之氯化醯(2-3)。然後，氯化醯部份基團可選擇性地以作用劑，譬如氫化鋰三-第三-丁氧基鋁，在溶劑譬如二乙二醇二甲醚中還原，最初於-70℃下，接著逐漸溫熱至室溫，而得式(1-1)化合物。式(1-1)化合物可如圖式1中所述被使用。
如圖式3中所概述，式(3-2)化合物，其中A係如發明內容中所定義，可製自式(3-1)化合物。式(3-1)化合物可與丙烯腈，於觸媒譬如醋酸鈀(II)、配位體譬如三(鄰-甲苯基)膦及鹼譬如醋酸鈉存在下，在已加熱至120-135℃歷經15至60小時期間之溶劑譬如N,N-二甲基甲醯胺中反應，而得式(3-2)化合物。自式(3-1)化合物產生(3-2)之替代條件，包括與式(3-1)化合物，以丙烯腈，於觸媒譬如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、配位體譬如四氟硼酸三-第三-丁基膦或三-第三-丁基鏻及鹼譬如N,N-二環己基甲胺存在下，在已於氮氣下自40加熱至80℃歷經1至5小時之溶劑譬如1,4-二氧陸圜中反應。碘或三氟甲烷磺酸根基團可用以取代式(3-1)化合物中之溴。式(3-2)化合物可在圖式1中用於式(1-2)化合物。
如圖式4中所概述，式(4-4)與(4-5)化合物，其中A係如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(4-1)化合物。式(4-1)化合物可以(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷，在溶劑譬如經加熱之甲苯中處理，以提供式(4-2)化合物。式(4-2)化合物可與N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺，於酸存在下，譬如三氟醋酸，在溶劑中，譬如二氯甲烷，於環境溫度下反應，以提供式(4-3)化合物。式(4-3)化合物可以氫，於-鎳存在下，於氨在甲醇中之混合物內還原，獲得式(4-4)化合物。式(4-4)化合物之苄基部份基團可經由催化氫化作用，於視情況已在溶劑譬如甲醇中溫熱之氫氧化鈀(II)/碳存在下被移除，而得式(4-5)化合物。
如圖式5中所概述，式(5-1)、(5-2)、(5-3)及(5-4)化合物，其中A與G1 均如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(1-4)化合物。式(1-4)化合物可以硼烷四氫呋喃複合物，在經加熱之四氫呋喃中處理，以提供式(5-1)化合物。或者，式(1-4)化合物可以氫化鋰鋁，首先於-78℃下，接著溫熱至室溫，在四氫呋喃中處理，獲得式(5-1)化合物。式(5-1)化合物可與式G1 -SO2 Cl氯化磺醯類，於鹼存在下，譬如吡啶，在溶劑中，譬如二氯甲烷，於室溫下反應，歷經8至24小時，而得式(5-2)化合物。或者，式(5-1)化合物可與式G1 -SO2 Cl氯化磺醯類，於鹼存在下，譬如三乙胺，在溶劑混合物中，譬如二氯甲烷與N,N-二甲基甲醯胺，於室溫下反應，歷經8至24小時，而得式(5-2)化合物。然後，式(5-2)化合物之苄基可經由以氫(30 psi)，於觸媒存在下，譬如氫氧化鈀，在溶劑中，譬如三氟乙醇，於室溫下歷經24至48小時之還原作用而被移除，獲得式(5-3)化合物。式(5-3)化合物可接著以還原方式被胺化，而得式(5-4)化合物，其方式是與式G1 -CHO醛類，於巨孔性氰基硼氫化物樹脂或氰基硼氫化鈉存在下，於醋酸存在下，在溶劑中，譬如甲醇或乙醇，於室溫下反應，歷經8至24小時。
如圖式6中所概述，式(1-5)化合物，其中A係如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可以一種替代方法製自式(1-4)化合物。式(1-4)化合物可於第一個步驟中以氯甲酸1-氯乙酯，在二氯乙烷中，於80℃下處理8至24小時。在第二個步驟中，與水及甲醇之經加熱混合物反應，歷經2至8小時，會使中間物胺基甲酸乙酯水解。第三-丁氧羰基係在第三個步驟中，經由與二碳酸二-第三-丁酯，在溶劑中，譬如二氯甲烷，於鹼譬如三乙胺存在下之反應而被引進，獲得式(6-1)化合物。然後，式(6-1)化合物可以酸，譬如三氟醋酸或鹽酸，在溶劑中，譬如二氧陸圜或二氯甲烷，於室溫下處理4至36小時，而得式(1-5)化合物。
如圖式7中所概述，式(7-1)與(7-2)化合物，其中A與G1 均如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(1-5)化合物。式(1-5)化合物可與式G1 -CHO醛，於巨孔性氰基硼氫化物樹脂與醋酸存在下，在已加熱至或接近65℃歷經4至24小時之溶劑譬如乙醇中反應，獲得式(7-1)化合物。甲醛可取代G1 -CHO，以製備式(7-2)化合物。或者，式(1-5)化合物可與甲醛，於氰基硼氫化鈉存在下，在甲醇性醋酸鹽緩衝劑中反應，而得式(7-2)化合物。
如圖式8中所概述，式(8-1)與(8-2)化合物，其中A與G1 均如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(4-5)化合物。式(4-5)化合物可與式G1 -CHO醛，於巨孔性氰基硼氫化物樹脂與醋酸存在下，在溶劑譬如乙醇中反應，而得式(8-1)化合物。甲醛亦可用於此還原胺化作用程序中，獲得相應於式(8-1)化合物之甲胺類似物。式(4-5)化合物亦可與式G1 -SO2 Cl氯化磺醯類，於吡啶存在下，在二氯甲烷中，於室溫下反應8-24小時，而得式(8-2)化合物。
如圖式9中所概述，式(9-2)化合物，其中A與G1 均如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(6-1)化合物。式(6-1)化合物可與氫化鋰鋁，在溶劑中，譬如四氫呋喃，於室溫下反應，歷經12至36小時，獲得式(9-1)化合物。然後，式(9-1)化合物可與式G1 -SO2 Cl氯化磺醯類，及鹼，譬如三乙胺或吡啶，在二氯甲烷中，於室溫下反應，以提供式(9-2)化合物。式(6-1)化合物可以鹼，譬如氫化鈉，在溶劑中，譬如N,N-二甲基甲醯胺，接著以碘甲烷處理，而得式(9-3)化合物。式(9-3)化合物可以二氧陸圜中之鹽酸或二氯甲烷中之三氟醋酸處理，以提供式(9-4)化合物。
如圖式10中所概述，式(10-2)、(10-3)及(10-4)化合物，其中A,G1 ,G2 及R2 均如發明內容中所定義，惟R2 不為氫，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(10-1)化合物。式(10-1)化合物，其中Hal為氯、溴或碘，且OTf為三氟甲烷磺酸鹽，可與式G2 /G1 -B(OH)2 二羥基硼烷或其相應之二羥基硼烷酯，在Suzuki反應條件下反應，獲得式(10-2)化合物。Suzuki反應條件包括一或多種鹼，譬如碳酸銫、碳酸鉀或1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯，觸媒，譬如醋酸鈀(II)，配位體，譬如三-第三-丁基膦或2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯基，在已以習用方式或於微波反應器中，在於或接近150℃下加熱30至70分鐘之溶劑中，譬如N,N-二甲基甲醯胺或二甲氧基乙烷。Suzuki反應條件之替代組合包括鹼，譬如碳酸鉀，固體承載之鈀觸媒，譬如FC-1007，在已於微波反應器中加熱至150℃歷經30至60分鐘之溶劑譬如乙醇中。同樣地，式(10-1)化合物可使用前文所述之Suzuki反應條件被轉變成式(10-3)化合物，惟使用苯乙烯基-二羥基硼烷或二羥基硼烷酯。式(10-3)化合物可以氫(30 psi)，於觸媒存在下，譬如5%鈀/碳，在溶劑中，譬如甲醇，於室溫下還原，以提供式(10-4)化合物。式(10-1)化合物亦可與式(10-5)化合物，其中各R30 為氫、烷基，或與彼等所連接之氧原子及相鄰硼原子一起形成二氧硼伍圜或二氧硼陸圜，且各R31 係選自氫、烷基或鹵烷基，或兩個R31 基團和彼等所連接之碳原子一起採用，形成經取代或未經取代之環烷基或雜環，在Suzuki反應條件下反應，獲得式(10-6)化合物。式(10-6)化合物可以氫與適當觸媒還原，而得式(10-7)化合物。
如圖式11中所概述，式(7-2)化合物，其中A係如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可替代地製自式(3-2)化合物。式(3-2)化合物可與2-(甲胺基)醋酸，於聚甲醛存在下，在經加熱之甲苯中反應，歷經一至四小時，以提供式(11-1)化合物。或者，式(3-2)化合物可與1-甲氧基-N-甲基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺，於酸譬如三氟醋酸存在下反應，而得式(11-1)化合物。式(11-1)化合物可以圖式1中所述之條件處理，以提供式(7-2)化合物。
如圖式12中所概述，式(12-4)與(12-6)化合物，其中A係如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(12-1)化合物。式(12-1)化合物可首先與草酸二乙酯，於鹼存在下，譬如第三-丁醇鉀，在大約0℃下，於四氫呋喃中反應。然後，中間物係以濃硫酸，在0℃下處理，以供應式(12-2)化合物。式(12-2)化合物係於四-步驟順序中經處理，而得式(12-3)化合物。首先，式(12-2)化合物係以氫(30 psi)，於5%鈀/碳存在下，在經加熱之甲醇中處理。在處理之後，使物質溶入N,N-二甲基甲醯胺中，並以苄胺，於三乙胺與四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基存在下處理。再一次於處理之後，將物質以氫氧化鋰，在溶劑混合物譬如甲醇與水中處理2至6小時。最後，使物質溶入經加熱之N,N-二甲基甲醯胺中，並以四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基，於三乙胺存在下處理，獲得式(12-3)化合物。式(12-3)化合物可以氫化鋰鋁，在四氫呋喃中還原，歷經8至24小時，而得式(12-4)化合物。式(12-4)化合物可以氫(30 psi)，於氫氧化鈀/碳存在下，在溶劑譬如經加熱之三氟乙醇中還原。於二氯甲烷中，以二碳酸二-第三-丁酯之後續處理，係提供式(12-5)化合物。式(12-5)化合物可以二氧陸圜中之鹽酸或二氯甲烷中之三氟醋酸，在室溫下處理，以提供式(12-6)化合物。
如圖式13中所概述，式(12-4)、(12-6)及(13-4)化合物，其中A係如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(12-2)化合物。式(12-2)化合物可相繼地以甲醇中之甲醇鈉，然後以N,N-二甲基甲醯胺中之碘甲烷處理，以釋出式(13-1)化合物。式(13-1)化合物可於鎂鏇屑存在下，在甲醇中還原，而得式(13-2)化合物。在式(13-2)化合物中之酯部份基團可以氫化鋰鋁及以氯化對-甲苯磺醯被磺醯基化之中間物醇類，於吡啶存在下還原，獲得式(13-3)化合物。式(13-3)化合物可以苄胺，於鹼存在下，譬如三乙胺，在視情況經加熱之N,N-二甲基甲醯胺中處理，而得式(12-4)化合物。式(12-4)化合物可以氫，於觸媒譬如氫氧化鈀/碳存在下處理，獲得式(12-6)化合物。式(12-6)化合物可如圖式7中所述被烷基化，而得式(13-4)化合物。
如圖式14中所概述，式(14-4)與(14-5)化合物，其中A係如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(14-1)化合物。式(14-1)化合物可以丙烯腈，在圖式3中所述之Heck反應條件下處理，以供應式(14-2)化合物。然後，式(14-2)化合物可以N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺，按圖式1中所述處理，而得式(14-3)化合物。式(14-3)化合物之腈部份基團可以氫，於鎳存在下，按圖式1中所述還原，獲得式(14-4)磺醯胺類。式(14-4)化合物之苄基可使用圖式1中所述之苄基移除條件被移除，以供應式(14-5)化合物。
如圖式15中所述，式(15-2)化合物，其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R1a ,A,Y1 ,Y2 及Y3 均如發明內容中所定義,其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(15-1)化合物。式(15-1)化合物可以醇R1a -OH，於偶氮二羧酸酯存在下，譬如偶氮二羧酸二-第三-丁酯(DBAD)，與三苯膦，其可視情況經聚合體承載，在溶劑譬如四氫呋喃中處理，而得式(15-2)化合物。
亦如圖式15中所述，式(15-4)與式(15-5)化合物，其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,Rb ,R3a ,A,G3 ,Y1 ,Y2 及Y3 均如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(15-3)化合物。式(15-3)化合物可與胺HNR3a Rb 或含氮雜環G3 -H，在醯胺鍵結形成條件下偶合，以個別供應式(15-4)與式(15-5)化合物。已知會自羧酸與含胺或氮雜環之混合物產生醯胺類之條件，其實例包括但不限於添加偶合試劑，譬如但不限於N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI、EDAC)、1,3-二環己基碳化二亞胺(DCC)、雙(2-酮基-3-四氫唑基)氯化次膦醯(BOPCl)、六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基(HATU)、四氟硼酸2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異(TBTU)。偶合試劑可以固體、溶液或以經結合至固態載體樹脂之試劑添加。除了偶合試劑以外，輔助-偶合試劑可幫助偶合反應。經常被使用於偶合反應中之輔助偶合試劑包括但不限於4-二甲胺基吡啶(DMAP)、1-羥基-7-氮苯并三唑(HOAT)及1-羥基苯并三唑(HOBT)。偶合反應可於鹼譬如三乙胺或二異丙基乙胺存在下進行。偶合反應可在溶劑中進行，譬如但不限於四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、吡啶及醋酸乙酯或其組合。反應可於環境或高溫下進行。
或者，式(15-4)與式(15-5)化合物可經由首先使(15-3)轉化成其相應之氯化醯而產生自式(15-3)化合物。氯化醯典型上可經由使羧酸(15-3)懸浮於溶劑中，譬如二氯甲烷，然後添加氯化草醯與催化量之N,N-二甲基甲醯胺而製成。溶劑可藉蒸發移除，並使氯化醯再溶解於溶劑中，譬如四氫呋喃或吡啶。於Hunig氏鹼存在下添加胺HNR3a Rb 或含氮雜環G3 -H，係個別提供式(15-4)或式(15-5)化合物。反應可在環境或高溫下進行，歷經範圍為數小時至數天之期間。
如圖式16中所述，式(16-4)與式(16-5)化合物，其中A,G1 及G2 均如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(16-1)化合物。式(16-1)化合物，其中Hal為氯、溴或碘，且OTf為三氟甲烷磺酸鹽，可以碘甲烷，於氫化鈉存在下，在溶劑譬如N,N-二甲基甲醯胺中處理，獲得式(16-2)化合物。式(16-2)化合物可與二羥基硼烷G1 -B(OH)2 、G2 -B(OH)2 或其相應之二羥基硼烷化物或二氧硼伍圜，在如圖式10中所述之Suzuki反應條件下反應，而得式(16-3)化合物。於式(16-3)化合物中之第三-丁氧羰基可在如圖式6中所述之酸性條件下被移除，以供給式(16-4)化合物。式(16-4)化合物之四氫吡咯氮可如圖式7中所述，以還原方式被烷基化，以釋出式(16-5)化合物。
如圖式17中所述，式(17-2)化合物；其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,A,Y1 ,Y2 及Y3 均如發明內容中所定義，且R32 為烷基、G1 、-(CR4a R5a )m -G1 、G2 或-(CR4a R5a )m -G2 ，其中G1 ,G2 ,R4a ,R5a 及m均如發明內容中所定義；其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(17-1)化合物。式(17-1)化合物，其中Hal為氯、溴或碘，可以醇類或酚類R32 -OH，於醋酸鈀(II)、配位體譬如2-二-第三-丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基、鹼譬如碳酸銫及經加熱之溶劑譬如甲苯存在下，在惰性大氣下處理，而得式(17-2)化合物。式(17-2)化合物為式(I)化合物之代表例。
如圖式18中所述，式(18-2)與式(18-4)化合物；其中A與G1 均如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(12-5)化合物。式(12-5)化合物可以N-溴基琥珀醯亞胺(NBS)，在經加熱之N,N-二甲基甲醯胺中處理，以供應式(18-1)化合物。式(18-1)化合物可在圖式6中所述之酸性條件下處理，而得式(18-2)化合物。式(18-1)化合物可與二羥基硼烷G1 -B(OH)2 或其相應之二羥基硼烷化物或二氧硼伍圜，在如圖式10中所述之Suzuki反應條件下反應，獲得式(18-3)化合物。Suzuki反應之加熱可為習用或經過微波照射達成。式(18-3)化合物可在圖式6中所述之酸性條件下處理，而得式(18-4)化合物。式(18-2)與式(18-4)化合物為式(I)化合物之代表例。
如圖式19中所描繪，式(19-4)與式(19-5)化合物，其中A係如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(19-1)化合物。式(19-1)化合物可以甲氧基羰基亞甲基三苯基磷烷，在視情況經加熱之甲苯中處理，獲得式(19-2)化合物。式(19-2)化合物可與N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺，按圖式1中所述反應，而得式(19-3)化合物。(19-3)化合物以氫，於鎳存在下之處理，係使硝基還原成其相應之胺。環化作用係藉由以鹼，譬如甲醇鈉，於視情況經加熱甲醇中之後續處理而達成，獲得式(19-4)化合物。式(19-4)化合物可以試劑譬如氫化鋰鋁還原，而得式(19-5)化合物。
如圖式20中所描繪，式(20-5)化合物，其中A係如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(20-1)化合物。式(20-1)化合物可以丙烯酸第三-丁酯，在如圖式3中所述之Heck反應條件下處理，以產生式(20-2)化合物。式(20-2)化合物可與N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺，按圖式4中所述反應，而得式(20-3)化合物。式(20-3)化合物可以酸譬如鹽酸或三氟醋酸處理，以選擇性地分裂第三-丁酯。所顯現出之羧酸以疊氮化二苯基磷醯，於鹼譬如三乙胺存在下之處理，係產生其相應之疊氮化醯。疊氮化醯以第三-丁醇，在經加熱甲苯中之處理，係獲得式(20-4)胺基甲酸酯類。第三-丁氧羰基在類似用以分裂第三-丁酯之酸條件下之移除，接著為以鹼，譬如甲醇鈉，在甲醇中之處理，係獲得經環化之式(20-5)化合物。
如圖式21中所示，式(21-5)與式(21-6)化合物，其中R11 ,X1 及X2 均如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(21-1)化合物。式(21-1)化合物可以硝基甲烷，於乙胺鹽酸鹽與氫氧化鈉存在下，在乙醇中處理。以醋酸酐，於4-(二甲胺基)吡啶與三乙胺存在下之後續處理，係獲得式(21-2)化合物。式(21-2)化合物可與4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)丁醛，於鹼譬如六氫吡啶存在下反應，獲得式(21-3)化合物。式(21-3)化合物可以鋅，於醋酸存在下處理，伴隨著環化作用，以使硝基還原成醛基。中間物吡咯錠以氰基硼氫化鈉之還原作用，係釋出四氫吡咯部份基團。以苯甲醛，於氰基硼氫化鈉存在下之還原性烷基化作用，係提供式(21-4)化合物。式(21-4)化合物以氟化四丁基銨之處理，係移除矽烷基氧基保護基。所顯現出之醇官能基以鹼譬如第三-丁醇鉀之處理，係獲得環化成式(21-5)化合物。式(21-5)化合物之曝露至氫與觸媒，譬如氫氧化鈀，係獲得式(21-6)化合物。
如圖式22中所示，式(22-4)化合物，其中A係如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(22-1)化合物。式(22-1)化合物可以N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺，按圖式4中所述處理，而得式(22-2)化合物。式(22-2)化合物可首先以氫化二異丁基鋁，在甲苯中處理，獲得其相應之醛。然後，該醛可與第三-丁氧基羰基亞甲基三苯基磷烷，在經加熱之甲苯中反應。接著，所形成之不飽和酯可於鎳存在下被氫化，而得式(22-3)化合物。然後，式(22-3)化合物可與酸反應，譬如二氯甲烷中之三氟醋酸或二氧陸圜中之鹽酸，以分裂第三-丁酯，且顯現出其相應之羧酸。接著，該羧酸可以經加熱之多磷酸處理，以誘發環化成式(22-4)化合物。
如圖式23中所示，式(23-2)與式(23-4)化合物，其中A係如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(22-4)化合物。式(22-4)化合物可於觸媒譬如氫氧化鈀/碳存在下被氫化，而造成羰基之還原成其相應之亞甲基與醇部份基團。以二碳酸二-第三-丁酯之處理，係獲得式(23-1)與(23-3)化合物。然後，式(23-1)與式(23-3)化合物可與酸反應，譬如二氯甲烷中之三氟醋酸或二氧陸圜中之鹽酸，以移除第三-丁氧羰基保護基，以個別獲得式(23-2)與式(23-4)化合物。
如圖式24中所示，式(24-2)化合物，其中A係如發明內容中所定義，其係為式(I)化合物之代表例，可製自式(24-1)化合物。式(24-1)化合物可以三甲胺氧化物，於鋰二異丙基胺(LDA)存在下處理，首先在-78℃下，接著溫熱，並於環境溫度下持續反應，而得式(24-2)化合物。
如圖式25中所示，式(12-6)化合物，其為式(I)化合物之代表例，其中A係如發明內容中所述，亦可製自式(25-1)化合物。式(25-1)化合物可以硝基甲烷，於乙胺鹽酸鹽與氫氧化鈉存在下，在乙醇中處理。以醋酸酐，於4-(二甲胺基)吡啶與三乙胺存在下之後續處理，係獲得式(25-2)化合物。式(25-2)化合物可與4-酮基丁酸甲酯，於鹼譬如六氫吡啶存在下反應，獲得式(25-3)化合物。式(25-3)化合物之硝基可以鋅，於醋酸與水存在下還原，接著為中間物亞銨之環化作用與還原作用，而得四氫吡咯。將pH以鹼譬如碳酸氫鈉調整至8之後，以二碳酸二-第三-丁酯之處理，係獲得式(25-4)化合物。式(25-4)化合物之酯基可以氫化鋰鋁還原，而得其相應之醇。環化成苯并氧七圜并吡咯係在Mitsunobu反應條件下達成。第三-丁氧羰基在酸性條件下之移除，係釋出式(12-6)化合物。
應明瞭的是，如實例段落中所示之合成圖式與特殊實例係為說明性，而不應被解讀為限制本發明之範圍，因其係被定義於隨文所附之請求項中。合成方法與特殊實例之所有替代方式、修正及等效事項係被包含在請求項之範圍內。
關於各個別步驟之最適宜反應條件與反應時間，可依所採用之特定反應物及存在於所使用反應物中之取代基而改變。除非另有指明，否則溶劑、溫度及其他反應條件可容易地由一般熟諳此藝者所選擇。特定程序係提供於實例段落中。反應物可以習用方式處理，例如藉由使溶劑自殘留物脫除，及進一步根據此項技藝中一般已知之方法純化，譬如但不限於結晶化作用、蒸餾、萃取、研製及層析。除非另有說明，否則起始物質與試劑係為市購可得，或可藉由熟諳此藝者自市購可得之物質，使用化學文獻中所述之方法製成。
例行實驗術，包括反應條件、試劑及合成途徑順序之適當操作，可能不會與反應條件相容之任何化學官能基之保護，及在此方法之反應順序中，於適當時點下之去除保護，係被包含在本發明之範圍內。適當保護基及關於使用此種適當保護基以保護與去除保護不同取代基之方法，係為熟諳此藝者所習知；其實例可參閱T. Greene與P. Wuts,有機合成上之保護基(第3版),John Wiley ＆ Sons,NY(1999)，其係以全文併於本文供參考。本發明化合物之合成可藉由類似上述合成圖式中及特殊實例中所述之方法達成。
起始物質，若不能市購取得，則可藉由選自以下之程序製成，標準有機化學技術，類似已知於結構上類似化合物之合成之技術，或類似上述圖式之技術，或合成實例段落中所述之程序。
當需要本發明化合物之光學活性形式時，其可以下述方式獲得，使用光學活性起始物質(例如藉由適當反應步驟之不對稱誘發而製成)，進行本文中所述程序之一，或使用標準程序(譬如層析分離、再結晶作用或酵素解析)，經由化合物或中間物之立體異構物混合物之解析。
同樣地，當需要本發明化合物之純幾何異構物時，其可以下述方式獲得，使用純幾何異構物作為起始物質，進行上述程序之一，或使用標準程序，譬如層析分離，經由化合物或中間物之幾何異構物混合物之解析。
 g.實例
本發明之化合物與方法將參考下述實例而更為明瞭，其係意欲作為本申請案之說明，而非對其範圍之限制。
縮寫：AA為醋酸銨；APCI為大氣壓力化學電離；aq為水溶液；DCI為解吸附作用化學電離；DMSO為二甲亞碸；eq為當量；ESI為電噴霧離子化作用；HPLC為高性能液相層析法；LC/MS為液相層析法/質量光譜法；PS為聚合體所承載；psi為磅/平方英吋；TFA為三氟醋酸；TLC為薄層層析法。
分析HPLC(LC/MS)程序： 分析LC/MS係在操作Xcalibur 1.2、Open-Access 1.3及客製化登錄軟體之Finnigan Navigator質譜儀與Agilent 1100 HPLC系統上進行。質譜儀係在正APCI離子化作用條件下操作。HPLC系統包含Agilent四級泵、除氣器、管柱隔室、自動取樣器及二極體陣列偵測器，伴隨著Sedere Sedex 75蒸發性光散射偵測器。所使用之管柱為 Combi-HTS C8(2)5微米100(2.1x30毫米)。
三氟醋酸(TFA)方法：使用10-100%乙腈(A)與0.1%三氟醋酸在水(B)中之梯度液，於2.0毫升/分鐘之流率下(0-0.1分鐘10% A，0.1-2.6分鐘10-100% A，2.6-2.9分鐘100% A，2.9-3.0分鐘100-10% A。0.5分鐘操作後延遲)。
醋酸銨(AA)方法：使用10-100%乙腈(A)與10 mM醋酸銨在水(B)中之梯度液，於2.0毫升/分鐘之流率下(0-0.1分鐘10% A，0.1-2.6分鐘10-100% A，2.6-2.9分鐘100% A，2.9-3.0分鐘100-10% A。0.5分鐘操作後延遲)。
製備型HPLC程序： 除非另有指明，否則化合物係藉HPLC，使用下列擬案純化。使試樣在Phenomenex Luna C8(2)5微米100AXIA管柱(30毫米x75毫米)上，藉製備型HPLC純化。使用乙腈(A)與0.1%三氟醋酸在水(B)中之梯度液，於50毫升/分鐘之流率下(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)。將試樣注射在1.5毫升二甲亞碸：甲醇(1:1)中。隨著特定試樣，使用醋酸銨代替三氟醋酸。使用客製化純化系統，其包含下列模組：Waters LC4000製備型泵；Waters 996二極體陣列偵測器；Waters 717+自動取樣器；Waters SAT/IN模組，Alltech Varex III蒸發性光散射偵測器；Gilson 506C界面箱；及兩個Gilson FC204離份收集器。此系統係使用Waters Millennium32軟體加以控制，使用Abbott發展之關於離份收集器控制與離份追蹤之Visual Basic應用軟體自動化。離份係以UV信號閥值為基礎而收集，且經選擇之離份係接著藉由流動射出分析質量光譜法，使用正APCI離子化作用，在Finnigan LCQ上，使用70:30甲醇：10 mM NH4 OH(水溶液)，於0.8毫升/分鐘之流率下分析。回路-注射質譜係使用操作LCQ Navigator 1.2軟體之Finnigan LCQ，及藉由Abbott發展之Visual Basic應用軟體所控制關於離份注射之Gilson 215液體處理器獲取。
實例1
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例1A
2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
使2-甲醯基苯甲酸甲酯(10克，60.9毫莫耳)溶於甲苯(200毫升)中。然後，將(三苯基亞正膦基)乙腈(20.19克，67.0毫莫耳)添加至混合物中。將反應物在110℃下加熱20小時，然後冷卻至室溫，於真空下濃縮，並以醚研製(2x)殘留物。使醚溶液通過矽膠充填柱，以提供實例1A(E 與Z 異構物之混合物)。將E 與Z 異構物之混合物直接使用於下一步驟。MS(DCI+) m/z 205.0[M+NH3 ]+ 。
實例1B
反式-2-(1-苄基-4-氰基四氫吡咯-3-基)苯甲酸甲酯
於50毫升圓底燒瓶中，合併2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯(實例1A，11.03克，58.9毫莫耳)、三氟醋酸(0.045毫升，0.589毫莫耳)及二氯甲烷(100毫升)。逐滴添加在二氯甲烷(100毫升)中作成溶液之N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(64.8毫莫耳)，歷經15分鐘，同時於氬氣下攪拌。將反應物在室溫下攪拌20小時，然後，以碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取。合併有機洗液，並以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑，以提供粗產物。將異構物之混合物添加至矽膠管柱中，並以醋酸乙酯/己烷溶離(梯度液0-20%，40分鐘)，以提供標題化合物，為較快速溶離(較低極性)之異構物。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 2.82(dd,1H,J=9.09 Hz,J=7.81 Hz),2.88(dd,1H,J=9.74 Hz,J=4.27 Hz),2.99-3.03(m,1H),3.05-3.09(m,1H),3.29(t,1H,J=8.37 Hz),3.71(m,2H),3.94(s,3H),4.51(ddd,1H,J=8.29 Hz,J=6.36 Hz,J=4.35 Hz),7.25-7.40(m,6H),7.50(dt,1H,J=7.65 Hz,J=1.45 Hz),7.62(d,1H,J=7.24 Hz),7.81(dd,1H,J=7.89 Hz,J=1.29 Hz)；MS(DCI+) m/z 321.2[M+H]+ 。
實例1C
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於壓力瓶中，將實例1B(9.25克，30.2毫莫耳)與100毫升7M NH3 /甲醇溶液添加至-鎳(經水潤濕，19克)中，並在室溫下，於40 psi之氫下攪拌18小時。在HPLC顯示反應完成後，使溶液經過尼龍薄膜過濾，並於真空中濃縮，以提供標題化合物。將粗製物質以醋酸乙酯(3x50毫升)研製。所形成之固體係藉由經過布氏漏斗過濾，並以醋酸乙酯沖洗而收集。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δppm 2.23-2.27(m,1H),2.69(d,2H,J=8.54 Hz),3.00(dd,1H,J=10.53 Hz,J=9.00 Hz),3.13(dd,1H,J=8.54 Hz,J=6.41 Hz),3.20-3.25(m,1H),3.30-3.35(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.69-3.72(m,1H),7.08(d,1H,J=7.32 Hz),7.32-7.38(m,2H),7.40-7.45(m,3H),7.53(d,1H,J=7.32 Hz),8.40(dd,1H,J=7.48 Hz,J=1.07 Hz),8.77(br s,1H)；MS(DCI+) m/z 293.2[M+H]+ 。
實例2
反式-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於壓力瓶中，將實例1(10.91克，37.3毫莫耳)在200毫升甲醇中之溶液添加至20% Pd(OH)2 /碳(經水潤濕，1.1克)中，並在50℃及氫(30 psi)下攪拌32小時。當HPLC顯示反應完成時，使溶液冷卻，經過尼龍薄膜過濾，並於真空中濃縮，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δppm 2.10-2.17(m,1H),2.91(t,1H,J=10.07 Hz),3.12-3.40(m,6H),7.16(d,1H,J=7.32 Hz),7.38(t,1H,J=7.02 Hz),7.42(dt,1H,J=7.40 Hz,J=1.37 Hz),8.25(dd,1H,J=7.48 Hz,J=1.07 Hz),8.80(br s,1H)；MS(DCI+) m/z 203.0[M+H]+ 。
實例3
順 式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例3A
順式-2-(1-苄基-4-氰基四氫吡咯-3-基)苯甲酸甲酯
標題化合物係根據實例1B中所概述之程序製成，為較緩慢溶離(較具極性)之異構物。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 2.87(dd,2H,J=9.5 Hz,J=7.73 Hz),2.97-3.01(m,2H),3.04-3.08(m,2H),3.88(s,3H),4.45(m,1H),7.25-7.40(m,6H),7.55(dt,1H,J=7.65 Hz,J=1.29 Hz),7.70(d,1H,J=7.89 Hz),7.91(dd,1H,J=7.89 Hz,J=1.13 Hz)；MS(DCI+) m/z 321.2[M+H]+ 。
實例3B
順式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於壓力瓶中，將實例3A(7克，21.85毫莫耳)與100毫升7M NH3 /甲醇溶液添加至-鎳(經水潤濕，14克)中，並在50℃及氫(50 psi)下攪拌16小時。於HPLC顯示反應完成後，使溶液冷卻，經過尼龍薄膜過濾，及在真空中濃縮，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δppm 2.59(t,1H,J=9.51 Hz),2.65-2.67(m,1H),2.73-2.81(m,1H),2.93-2.99(m,2H),3.15-3.25(m,2H),3.54(s,2H),3.59-3.66(m,1H),7.23-7.43(m,8H),8.15-8.18(m,1H),9.12(t,1H,J=5.83 Hz)；MS(DCI+) m/z 293.2[M+H]+ 。
實例4
順式-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
在壓力瓶中，將已溶於甲醇(150毫升)中之實例3(12.3克，42.1毫莫耳)添加至20% Pd(OH)2 /碳(經水潤濕，2.46克)中，並在室溫及氫(30 psi)下攪拌22小時。當HPLC顯示反應完成時，使混合物經過尼龍薄膜過濾，並於真空中濃縮，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δppm 3.10-3.15(m,1H),3.17-3.26(m,1H),3.58(t,1H,J=3.58 Hz),3.88-4.00(m,2H),4.11-4.20(m,2H),7.31(br s,1H),7.40(dt,2H,J=3.97 Hz),8.03-8.05(m,1H),9.40(t,1H,J=5.95 Hz)；MS(DCI+) m/z 203.0[M+H]+ 。
實例5
反式-2-苄基-1,2,3,3a,5,6-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-4(10bH)-酮
實例5A
(E)-3-(2-氰基苯基)丙烯酸乙酯
將2-甲醯基苯甲腈(5克，38.1毫莫耳)添加至裝有攪拌棒之圓底燒瓶中，並溶於甲苯(50毫升)中。然後，將(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(14.6克，41.9毫莫耳)添加至混合物中。將反應物在110℃下加熱20小時。在真空下濃縮溶液，並使殘留物再溶於二氯甲烷中。使溶液通過矽膠填充柱(二氯甲烷溶離劑)，以提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.37(t,3H,J=7.12 Hz),4.30(q,2H,J=7.12 Hz),6.61(d,1H,J=15.94 Hz),7.47(dt,1H,J=7.71 Hz,J=1.19 Hz),7.62(dt,1H,J=7.80 Hz,J=1.36 Hz),7.7-7.75(m,2H),7.97(d,1H,J=15.94 Hz)；MS(DCI+) m/z 218.9[M+NH3 ]+ 。
實例5B
反式-1-苄基-4-(2-氰基苯基)四氫吡咯-3-羧酸乙酯
將實例5A(12.12克，60.3毫莫耳)與三氟醋酸(4.6毫升，0.603毫莫耳)及二氯甲烷(300毫升)合併。經由添液漏斗逐滴添加在二氯甲烷(6毫升)中作成溶液之N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(15.74克，66.3毫莫耳)，歷經1小時，同時於氬氣下攪拌。將反應物在室溫下攪拌20小時，然後，以碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，且以二氯甲烷萃取。合併有機洗液，並以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑，以提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.24(t,3H,J=7.12 Hz),2.85(m,2H),3.00(t,1H,J=8.48 Hz),3.06-3.13(m,1H),3.20(t,1H,J=8.48 Hz),3.69(d,2H),4.02-4.08(m,1H),4.15(dq,2H,J=7.12 Hz,J=2.3 Hz),7.25-7.40(m,6H),7.55-7.70(m,3H)；MS(DCI+) m/z 335.2[M+H]+ 。
實例5C
反式-2-苄基-1,2,3,3a,5,6-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-4(10bH)-酮
於壓力瓶中，將實例5B(20.14克，60.2毫莫耳)與200毫升7M NH3 /甲醇溶液添加至-鎳(經水潤濕，40克)中，並在室溫及氫(60 psi)下攪拌16小時。於HPLC顯示反應完成後，使溶液經過尼龍薄膜過濾，並在真空中濃縮，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δppm 2.68(t,1H,J=9.31 Hz),2.84(t,1H,J=9.15 Hz),3.53(t,1H,J=8.24 Hz),3.59-3.64(m,1H),3.72-3.82(m,3H),3.97(dd,1H,J=9.31 Hz,J=6.87 Hz),4.28(dd,1H,J=16.78 Hz,J=6.71 Hz),4.93(d,1H,J=18.00 Hz) 7.00(d,1H,J=7.63 Hz),7.11-7.12(m,1H),7.16-7.24(m,5H),7.31(t,1H,J=7.48 Hz),7.40(t,1H,J=7.48 Hz),7.54(d,1H,J=6.31 Hz)；MS(DCI+) m/z 293.2[M+H]+ 。
實例6
反式-1,2,3,3a,5,6-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-4(10bH)-酮
在壓力瓶中，將已溶於甲醇(80毫升)中之實例5(6.74克，20.05毫莫耳)添加至20% Pd(OH)2 /碳(經水潤濕，1.2克)中，並在室溫及氫(30 psi)下攪拌30小時。當HPLC顯示反應完成時，使混合物冷卻，經過尼龍薄膜過濾，及在真空中濃縮，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δppm 3.07(t,1H,J=10.07 Hz),3.45-3.62(m,3H),3.89(dd,1H,J=10.22 Hz,J=6.87 Hz),4.07(dd,1H,J=10.68 Hz,J=7.93 Hz),4.26(dd,1H,J=16.78 Hz,J=7.02 Hz),4.96(dd,1H,J=16.94 Hz,J=3.51 Hz),7.12-7.27(m,4H),8.82(br s,1H)；MS(DCI+) m/z 203.0[M+H]+ 。
實例7
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於硼烷四氫呋喃複合物(46.1毫升，46.1毫莫耳)在四氫呋喃(10毫升)中之1M溶液，在室溫下，添加實例5(3.37克，11.53毫莫耳)。使混合物於氮氣下回流3小時。小心添加甲醇(6毫升)，並使混合物回流1小時。添加2M HCl(10毫升)，且將混合物在80℃下加熱過夜。蒸發反應混合物，並將殘留物以H2 O稀釋，以K2 CO3 鹼化(pH 10)，及以二氯甲烷萃取(2x)。合併有機物質，並以鹽水洗滌，以Mg2 SO4 脫水乾燥，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉逆相HPLC純化，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δppm 2.63-2.71(m,1H),3.03-3.07(m,1H),3.15(t,1H,J=10.37 Hz),3.45(t,1H,J=10.22 Hz),3.65(dd,1H,J=9.31 Hz,J=6.26 Hz),3.72(t,1H,J=12.51 Hz),3.98-4.04(m,2H),4.07-4.10(m,1H),4.19-4.21(m,1H),4.61-4.64(m,1H),4.70-4.73(m,1H),7.11(d,1H,J=7.63 Hz),7.18(t,1H,J=7.32 Hz),7.28-7.33(m,2H),7.38(t,1H,J=7.32 Hz),7.42(t,2H,J=7.32 Hz),7.64(d,2H,J=7.32 Hz)；MS(DCI+) m/z 279.2[M+H]+ 。
實例8
反式-2-苄基-5-(3-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
將實例7(106.5毫克，0.383毫莫耳)添加至小玻瓶中，並溶於吡啶與二氯甲烷之1:1混合物(2毫升)中。將氯化3-氟基苯-1-磺醯(56微升，0.421毫莫耳)添加至反應物中，且使混合物在室溫下渦旋過夜。使溶劑濃縮至乾涸，並使殘留物再溶於1:1甲醇/二甲亞碸中，及藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,吡啶-d5 )δppm 2.10-2.19(m,1H),2.80(d,1H,J=8.54 Hz),3.06(t,1H,J=9.92 H),3.16(t,1H,J=12.21 Hz),3.44-3.47(m,1H),3.60-3.65(m,1H),3.84(d,1H,J=12.84 Hz),4.01(d,1H,J=12.82 Hz),4.23-4.26(m,2H),4.98(d,1H,J=15.26 Hz),6.98(d,1H,J=8.24 Hz),7.2-7.6(m,10H),7.77(d,1H,J=8.24 Hz),7.81(dt,1H,J=8.31 Hz,J=2.10 Hz)；MS(DCI+) m/z 437.2[M+H]+ 。
實例9
反式-2-苄基-5-(2,3-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於8毫升小玻瓶中，添加實例7(75毫克，0.269毫莫耳)、二氯甲烷(1.2毫升)、無水吡啶(1.2毫升)及氯化2,3-二氯苯-1-磺醯(0.296毫莫耳)。將小玻瓶密封，並於室溫下振盪過夜。在真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於二氯甲烷(2毫升)中，並以水與碳酸氫鈉水溶液連續洗滌，然後藉製備型薄層層析純化，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 /D2 O)δppm 2.03-2.11(m,1H),2.67(t,1H,J=9.92 Hz),2.91(t,1H,J=9.76 H),3.17-3.21(m,2H),3.26(dd,1H,J=13.27 Hz,J=11.44 Hz),3.47-3.52(m,1H),3.63(d,1H,J=12.82 Hz),3.85(dd,1H,J=13.43 Hz,J=2.75 Hz),4.50-4.53(m,1H),4.59-4.62(m,1H),7.09(d,1H,J=7.63 Hz),7.24-7.2.8(m,2H),7.32-7.37(m,4H),7.57(t,1H,J=8.09 Hz),7.93(dd,1H,J=8.09 Hz,J=1.37 Hz),7.99(dd,1H,J=7.93 Hz,J=1.53 Hz)；MS(DCI+) m/z 487.1[M+H]+ 。
實例10
反式-2-苄基-5-(2,5-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於8毫升小玻瓶中，添加實例7(75毫克，0.269毫莫耳)、二氯甲烷(1.2毫升)、無水吡啶(1.2毫升)及氯化2,5-二氯苯-1-磺醯(0.296毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在室溫下振盪過夜。在真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於二氯甲烷(2毫升)中，及以水與碳酸氫鈉水溶液連續洗滌，然後藉製備型薄層層析純化，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 /D2 O)δppm 2.00-2.10(m,1H),2.55-2.59(m,1H),2.65-2.73(m,1H),2.89-2.96(m,1H),3.25(dd,1H,J=13.43 Hz,J=11.6 Hz),3.47-3.53(m,1H),3.65(d,1H,J=12.51 Hz),3.81(d,1H,J=12.82 Hz),3.90(dd,1H,J=12.82 Hz,J=2.75 Hz),4.36-4.39(m,2H),4.52(d,1H,J=15.56 Hz),4.66(d,1H,J=15.56 Hz),7.07(d,1H,J=7.32 Hz),7.16-7.19(m,1H),7.22-7.37(m,7H),7.68-7.72(m,2H),7.92(d,1H,J=2.14 Hz)；MS(DCI+) m/z 487.1[M+H]+ 。
實例11
反式-2-苄基-5-(2-溴苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於8毫升小玻瓶中，添加實例7(75毫克，0.269毫莫耳)、二氯甲烷(1.2毫升)、無水吡啶(1.2毫升)及氯化2-溴苯-1-磺醯(0.296毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在室溫下振盪過夜。在真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於二氯甲烷(2毫升)中，及以水與碳酸氫鈉水溶液連續洗滌，然後藉製備型薄層層析純化，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 /D2 O) δppm 2.05-2.13(m,1H),2.66(t,1H,J=10.07 Hz),2.90(t,1H,J=9.76 H),3.18-3.26(m,2H),3.50(td,1H,J=10.37 Hz,J=6.1 Hz),3.63(d,1H,J=13.12 Hz),3.75-3.85(m,3H),4.50(d,1H,J=15.87 Hz),4.62-4.65(m,2H),7.08(d,1H,J=7.93 Hz),7.15-7.19(m,2H),7.23-7.28(m,2H),7.32-7.37(m,4H),7.53-7.60(m,2H),7.86(dd,1H,J=7.63 Hz,J=1.53 Hz),8.00(dd,1H,J=7.63 Hz,J=1.83 Hz)；MS(DCI+) m/z 497.1[M+H]+ 。
實例12
反式-2-苄基-5-(3-溴苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於8毫升小玻瓶中，添加實例7(75毫克，0.269毫莫耳)、二氯甲烷(1.2毫升)、無水吡啶(1.2毫升)及氯化3-溴苯-1-磺醯(0.296毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在室溫下振盪過夜。在真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於二氯甲烷(2毫升)中，並以水與碳酸氫鈉水溶液連續洗滌，然後藉製備型薄層層析純化，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 /D2 O)δppm 1.85(br,1H),2.61(br,1H),2.75(br,1H),2.93(br,1H),3.09(t,1H,J=12.21 Hz),3.25(br,1H),3.42(br,1H),3.87(br,2H),3.98(d,1H,J=13.43 Hz),4.32(d,1H,J=15.26 Hz),4.68(d,1H,J=15.26 Hz),7.02(d,1H,J=6.71 Hz),7.21-7.41(m,8H),7.49(t,1H,J=7.93 Hz),7.74-7.77(m,2H),7.82(d,1H,J=7.02 Hz)；MS(DCI+) m/z 497.1[M+H]+ 。
實例13
反式-2-苄基6-(萘-1-基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於8毫升小玻瓶中，添加實例7(75毫克，0.269毫莫耳)、二氯甲烷(1.2毫升)、無水吡啶(1.2毫升)及氯化萘-1-磺醯(0.296毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在室溫下振盪過夜。在真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於二氯甲烷(2毫升)中，並以水與碳酸氫鈉水溶液連續洗滌，然後藉製備型薄層層析純化，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 /D2 O)δppm 2.02-2.12(m,1H),2.57-2.64(m,1H),2.79(br,1H),3.02(br,1H),3.18-3.33(m,2H),3.46-3.52(m,1H),4.49(d,1H,J=15.56 Hz),4.71(d,1H,J=15.56 Hz),7.05(d,1H,J=7.05 Hz),7.17-7.41(m,8H),7.64-7.70(m,3H),8.07-8.12(m,2H),8.24(d,1H,J=8.54 Hz),8.44-8.47(m,1H)；MS(DCI+) m/z 469.2[M+H]+ 。
實例14
反式-2-苄基-5-(3-氯基-4-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於8毫升小玻瓶中，添加實例7(75毫克，0.269毫莫耳)、二氯甲烷(1.2毫升)、無水吡啶(1.2毫升)及氯化3-氯基-4-氟基苯-1-磺醯(0.296毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在室溫下振盪過夜。在真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於二氯甲烷(2毫升)中。將此溶液以水與碳酸氫鈉水溶液連續洗滌，然後藉製備型薄層層析純化，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,D MSO-d6 /D2 O)δppm 1.86(br,1H),2.60(br,1H),2.76(br,1H),2.95(br,1H),3.09(t,1H,J=12.21 Hz),3.18(s,1H),3.23(br,1H),3.42(br,1H),3.86(br,1H),3.98(d,1H,J=12.82 Hz),4.32(d,2H,J=15.56 Hz),4.68(d,1H,J=15.26 Hz),7.02(d,1H,J=7.32 Hz),7.21-7.39(m,8H),7.55(t,1H,J=8.07 Hz),7.76-7.79(m,1H),7.82(dd,1H,J=6.87 Hz,J=2.29 Hz)；MS(DCI+) m/z 471.2[M+H]+ 。
實例15
反式-2-苄基-5-(2,5-二甲氧基苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於8毫升小玻瓶中，添加實例7(75毫克，0.269毫莫耳)、二氯甲烷(1.2毫升)、無水吡啶(1.2毫升)及氯化2,5-二甲氧基苯-1-磺醯(0.296毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在室溫下振盪過夜。在真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於二氯甲烷(2毫升)中，並以水與碳酸氫鈉水溶液連續洗滌，然後藉薄層層析純化，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 /D2 O)δppm 2.12(br,1H),2.73(br,1H),3.02(t,1H,J=11.90),3.41(br,1H),3.51(br,1H),3.77(s,3H),3.81-4.1(m,6H),4.31(d,1H,J=15.56 Hz),4.63(d,1H,J=15.87 Hz),7.07(d,1H,J=7.07 Hz),7.16-7.22(m,4H),7.24-7.27(m,2H),7.33-7.44(m,5H)；MS(DCI+) m/z 479.2[M+H]+ 。
實例16
反式-2-苄基-5-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於8毫升小玻瓶中，添加實例7(75毫克，0.269毫莫耳)、二氯甲烷(1.2毫升)、無水吡啶(1.2毫升)及氯化3-(三氟甲基)苯-1-磺醯(0.296毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在室溫下振盪過夜。在真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於二氯甲烷(2毫升)中，並以水與碳酸氫鈉水溶液連續洗滌，然後藉製備型薄層層析純化，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 /D2 O)δppm 1.77(br,1H),2.69(br,1H),2.84(br,1H),3.12-3.19(m,3H),3.39(br,1H),3.64(br,1H),3.80(br,1H),4.02(d,1H,J=11.60 Hz),4.39(d,1H,J=15.56),4.72(d,1H,J=15.26 Hz),6.98(d,1H,J=7.32 Hz),7.17-7.23(m,2H),7.27-7.31(m,2H),7.34-7.38(m,4H),7.76(t,1H,J=7.78 Hz),7.84(s,1H),7.98(d,1H,J=7.93 Hz),8.03(d,1H,J=7.63)；MS(DCI+) m/z 487.2[M+H]+ 。
實例17
反式-2-苄基-5-(2,5-二甲基苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於8毫升小玻瓶中，添加實例7(75毫克，0.269毫莫耳)、二氯甲烷(1.2毫升)、無水吡啶(1.2毫升)及氯化2,5-二甲苯-1-磺醯(0.296毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在室溫下振盪過夜。在真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於二氯甲烷(2毫升)中，並以水與碳酸氫鈉水溶液連續洗滌，然後藉製備型薄層層析純化，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 /D2 O)δppm 2.27(br,1H),2.33(s,3H),2.42(t,3H),2.90(br,1H),3.29(br,2H),3.83(d,1H,J=12.21 Hz),4.23(br d,2H),4.44(d,1H,J=15.56 Hz),4.61(d,1H,J=15.56 Hz),7.10(s,1H,J=7.32 Hz),7.18-7.20(m,1H),7.24(t,1H,J=7.32 Hz),7.29-7.32(m,2H),7.35-7.37(m,1H),7.40-7.46(m,3H),7.49-7.52(m,2H),7.57(s,1H)；MS(DCI+) m/z 447.2[M+H]+ 。
實例18
反 式-2-苄基-5-(3-甲氧苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於8毫升小玻瓶中，添加實例7(75毫克，0.269毫莫耳)、二氯甲烷(1.2毫升)、無水吡啶(1.2毫升)及氯化3-甲氧基苯-1-磺醯(0.296毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在室溫下振盪過夜。在真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於二氯甲烷(2毫升)中，並以水與碳酸氫鈉水溶液連續洗滌，然後藉製備型薄層層析純化，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 /D2 O)δppm 1.91(br,1H),2.63(br,1H),2.81(br,1H),2.98-3.02(m,2H),3.16(s,1H),3.28(br,1H),3.42(br,1H),3.76(s,3H),3.85-3.98(m,2H),4.26(d,1H,J=15.26 Hz),4.66(d,1H,J=15.26 Hz),7.03(d,1H,J=7.32 Hz),7.13(s,1H),7.18-7.41(m,10H),7.47(t,1H,J=7.93 Hz)；MS(DCI+) m/z 449.2[M+H]+ 。
實例19
反式-2-苄基-5-(2-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於8毫升小玻瓶中，添加實例7(75毫克，0.269毫莫耳)、二氯甲烷(1.2毫升)、無水吡啶(1.2毫升)及氯化2-氯苯-1-磺醯(0.296毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在室溫下振盪過夜。在真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於二氯甲烷(2毫升)中，並以水與碳酸氫鈉水溶液連續洗滌，然後藉製備型薄層層析純化，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 /D2 O)δppm 2.15(br,1H),2.68(br,1H),3.05-3.24(m,2H),3.37(br,1H),3.55(br,1H),3.77-4.05(m,3H),4.47(d,1H,J=15.56 Hz),4.63(d,1H,J=15.87 Hz),7.09(d,1H,J=7.63 Hz),7.13-7.21(m,2H),7.25-7.28(m,2H),7.31-7.42(m,5H),7.55(ddd,1H,J=8.16 Hz,J=6.22 Hz,J=1.98 Hz),7.64-7.69(m,2H),7.98-7.99(m,1H)；MS(DCI+) m/z 453.2[M+H]+ 。
實例20
反式-2-苄基-5-(3-氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c] 吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於8毫升小玻瓶中，添加實例7(75毫克，0.269毫莫耳)、二氯甲烷(1.2毫升)、無水吡啶(1.2毫升)及氯化3-氯苯-1-磺醯(0.296毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在室溫下振盪過夜。在真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於二氯甲烷(2毫升)中，並以水與碳酸氫鈉水溶液連續洗滌，然後藉製備型薄層層析純化，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 /D2 O)δppm 1.83(br,1H),2.55(br,1H),2.70(br,1H),2.88(br,1H),3.08(t,1H,J=12.51 Hz),3.19(br,1H),3.66(br,1H),3.82(br,1H),3.96(d,1H,J=13.73 Hz),4.32(d,1H,J=15.26 Hz),4.67(d,1H,J=14.95 Hz),7.02(d,1H,J=87.02 Hz),7.20-7.31(m,4H),7.56(t,1H,J=7.93 Hz),7.63-7.65(m,1H),7.69(dt,1H,J=7.86 Hz,J=1.37 Hz)；MS(DCI+) m/z 453.2[M+H]+ 。
實例21
反式-2-苄基-5-(2-氰基苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於8毫升小玻瓶中，添加實例7(75毫克，0.269毫莫耳)、二氯甲烷(1.2毫升)、無水吡啶(1.2毫升)及氯化2-氰基苯-1-磺醯(0.296毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在室溫下振盪過夜。在真空中蒸發溶劑，且使殘留物溶於二氯甲烷(2毫升)中，並以水與碳酸氫鈉水溶液連續洗滌，然後藉製備型薄層層析純化，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 /D2 O)δppm 1.97-2.07(m,1H),2.66-2.73(m,1H),2.86-2.94(m,1H),3.16-3.22(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.64(d,1H,J=11.90 Hz),3.80(d,1H,J=13.12 Hz),3.97(dd,1H,J=13.43 Hz,J=3.05 Hz),4.49(d,1H,J=15.56),4.68(d,1H,J=15.56 Hz),7.05(d,1H,J=7.05 Hz),7.16-7.29(m,4H),7.33-7.37(m,4H),7.81(dt,1H,J=7.55 Hz,J=1.07 Hz),7.81(dt,1H,J=7.70 Hz,J=1.37 Hz),8.02(dd,1H,J=7.93 Hz,J=0.92 Hz),8.07(dd,1H,J=7.48 Hz,J=1.07 Hz)；MS(DCI+) m/z 444.2[M+H]+ 。
實例22
反式-2-(3,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之3,5-二甲基苯甲醛(23毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.27-2.33(s,6H),2.72-2.89(m,1H),3.13-3.23(m,1H),3.47-3.55(m,1H),3.61-3.73(m,1H),3.85-4.04(m,3H),4.13-4.24(m,1H),4.70-4.85(m,2H),7.11-7.18(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.37-7.44(s,2H),7.66-7.71(s,1H),8.03-8.10(m,1H)；MS(ESI+)321[M+H]+ 。
實例23
反式-2-(2,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之2,5-二甲基苯甲醛(27毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1：1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.28-2.35(s,3H),2.46-2.51(s,3H),2.68-2.81(m,1H),3.15-3.27(m,1H),3.47-3.55(m,1H),3.61-3.67(m,1H),3.78-4.02(m,3H),4.10-4.22(m,1H),4.67-4.76(m,2H),7.15-7.22(m,2H),7.36-7.49(m,2H),7.62-7.71(m,2H),8.03-8.13(m,1H)；MS(ESI+) 321[M+H]+ 。
實例24
反式-2-(2,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之2,4-二甲基苯甲醛(27毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.23-2.26(s,3H),2.47-2.53(s,3H),2.72-2.83(m,1H),3.16-3.28(m,1H),3.49-3.57(m,1H),3.61-3.67(m,1H),3.81-4.00(m,3H),4.11-4.23(m,1H),4.70-4.77(m,2H),7.06-7.11(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.37-7.50(m,2H),7.66-7.69(m,1H),7.71-7.76(m,1H),8.03-8.14(m,1H)；MS(ESI+) 321[M+H]+ 。
實例25
反式-2-(3,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之3,4-二甲基苯甲醛(27毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.12-2.20(m,6H),2.69-2.78(m,1H),3.14-3.23(m,1H),3.47-3.55(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.81-3.97(m,3H),4.07-4.16(m,1H),4.68-4.77(m,2H),7.13-7.21(m,2H),7.37-7.44(m,2H),7.55-7.63(m,2H),8.02-8.11(m,1H)；MS(ESI+) 321[M+H]+ 。
實例26
反式-2-(3-甲苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之3-甲基苯甲醛(24毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.26-2.33(s,3H),2.67-2.80(m,1H),3.13-3.24(m,1H),3.46-3.53(m,1H),3.60-3.64(m,1H),3.80-3.97(m,3H),4.06-4.16(m,1H),4.72-4.77(m,2H),7.10-7.16(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.32-7.46(m,3H),7.59-7.66(m,2H),8.04-8.10(m,1H)；MS(ESI+) 307[M+H]+ 。
實例27
反式-2-(2,3-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之2,3-二甲基苯甲醛(27毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.13-2.18(s,3H),2.35-2.40(s,3H),2.70-2.82(m,1H),3.17-3.25(m,1H),3.48-3.56(m,1H),3.60-3.66(m,1H),3.79-4.01(m,3H),4.08-4.23(m,1H),4.75-4.81(m,2H),7.17-7.27(m,3H),7.36-7.49(m,2H),7.68-7.71(m,1H),8.04-8.13(m,1H)；MS(ESI+) 321[M+H]+ 。
實例28
反式-2-(3-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之3-甲氧基苯甲醛(27毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.73-2.86(m,1H),3.14-3.22(m,1H),3.46-3.55(m,1H),3.60-3.67(m,1H),3.82-3.85(m,3H),3.85-3.91(m,2H),3.91-3.99(m,1H),4.10-4.23(m,1H),4.77-4.85(m,2H),7.04-7.10(m,1H),7.11-7.16(m,1H),7.37-7.49(m,4H),7.52-7.57(m,1H),8.02-8.08(m,1H)；MS(ESI+) 323[M+H]+ 。
實例29
反式-2-(2-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之2-甲氧基苯甲醛(27毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.69-2.82(m,1H),3.12-3.22(m,1H),3.48-3.57(m,1H),3.63-3.71(m,1H),3.82-3.88(m,3H),3.88-4.02(m,3H),4.15-4.24(m,1H),4.70-4.82(m,2H),6.99-7.10(m,2H),7.12-7.20(m,1H),7.37-7.53(m,3H),7.76-7.86(m,1H),7.98-8.11(m,1H)；MS(ESI+) 323[M+H]+ 。
實例30
反式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之3,5-二氯苯甲醛(35毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.37-2.46(m,1H),3.03-3.20(m,2H),3.22-3.30(m,1H),3.35-3.50(m,3H),3.51-3.57(m,1H),4.05-4.26(m,2H),7.08-7.14(m,1H),7.36-7.50(m,3H),7.61-7.65(m,2H),8.16-8.22(m,1H)；MS(ESI+) 361[M+H]+ 。
實例31
反式-2-(2,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之2,5-二氯苯甲醛(35毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.23-2.48(m,1H),2.91-3.04(m,2H),3.22-3.42(m,4H),3.41-3.53(m,1H),4.02-4.10(m,2H),7.07-7.17(m,1H),7.37-7.53(m,4H),7.78-7.83(m,1H),8.20-8.27(m,1H)；MS(ESI+) 361[M+H]+ 。
實例32
反式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之3-氯苯甲醛(28毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.57-2.68(m,1H),3.18-3.29(m,1H),3.37-3.50(m,2H),3.53-3.58(m,1H),3.71-3.82(m,2H),3.85-3.92(m,1H),4.48-4.60(m,2H),7.10-7.17(m,1H),7.35-7.48(m,4H),7.70-7.74(m,1H),7.83-7.90(m,1H),8.08-8.16(m,1H)；MS(ESI+) 327[M+H]+ 。
實例33
反式-2-(2-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之2-氯苯甲醛(28毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.49-2.58(m,1H),3.22-3.36(m,2H),3.40-3.52(m,2H),3.62-3.82(m,3H),4.38-4.55(m,2H),7.13-7.21(m,1H),7.35-7.55(m,5H),7.86-7.94(m,1H),8.12-8.25(m,1H)；MS(ESI+) 321[M+H]+ 。
實例34
反式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之3-氟基苯甲醛(25毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1：1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.54-2.65(m,1H),3.17-3.25(m,1H),3.34-3.56(m,3H),3.68-3.78(m,2H),3.81-3.88(m,1H),4.51-4.61(m,2H),7.10-7.22(m,2H),7.36-7.51(m,3H),7.57-7.65(m,2H),8.11-8.16(m,1H)；MS(ESI+) 311[M+H]+ 。
實例35
反式-2-(2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之2-氟基苯甲醛(25毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LCMS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1：1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.53-2.62(m,1H),3.17-3.27(m,1H),3.35-3.50(m,2H),3.53-3.59(m,1H),3.68-3.78(m,2H),3.81-3.90(m,1H),4.49-4.60(m,2H),7.10-7.18(m,1H),7.18-7.27(m,2H),7.36-7.50(m,3H),7.81-7.91(m,1H),8.11-8.19(m,1H)；MS(ESI+) 311[M+H]+ 。
實例36
3-((反式-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-基)甲基)苯甲腈
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之3-甲醯基苯甲腈(26毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.53-2.62(m,1H),3.20-3.34(m,2H),3.41-3.49(m,2H),3.63-3.81(m,3H),4.39-4.61(m,2H),7.12-7.20(m,1H),7.38-7.49(m,2H),7.56-7.61(m,1H),7.69-7.74(m,1H),7.99-8.05(m,1H),8.07-8.12(m,1H),8.13-8.16(m,1H)；MS(ESI+) 318[M+H]+ 。
實例37
反 式-2-(2,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之2,5-二甲氧基苯甲醛(33毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.70-2.83(m,1H),3.13-3.21(m,1H),3.46-3.56(m,1H),3.62-3.71(m,1H),3.80-3.85(m,6H),3.85-4.05(m,3H),4.16-4.27(m,1H),4.74-4.81(m,2H),6.99-7.06(m,1H),7.10-7.20(m,2H),7.36-7.46(m,2H),7.52-7.58(m,1H),8.02-8.10(m,1H)；MS(ESI+) 353[M+H]+ 。
實例38
反 式-2-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例2(36毫克，0.2毫莫耳)溶於乙醇(0.4毫升)中，接著添加已溶於乙醇(0.9毫升)中之3,5-二甲氧基苯甲醛(33毫克，0.2毫莫耳)。然後添加已溶於乙醇(0.4毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(253毫克，3當量；取代2.15毫莫耳/克)。使所形成之混合物在65℃下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.69-2.83(m,1H),3.15-3.28(m,1H),3.47-3.65(m,2H),3.82-3.86(m,2H),3.86-3.89(m,6H),3.91-3.97(m,1H),4.06-4.19(m,1H),4.65-4.82(m,2H),6.72-6.77(m,1H),7.16-7.18(m,1H),7.27-7.31(m,2H),7.37-7.50(m,2H),8.02-8.14(m,1H)；MS(ESI+) 353[M+H]+ 。
實例39
反式-2-(2,3-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,5,6-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-4(10bH)-酮
於8毫升小玻瓶中，添加實例6(75毫克，0.371毫莫耳)、二氯甲烷(1.2毫升)、無水吡啶(1.2毫升)及氯化2,3-二氯苯-1-磺醯(0.408毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在室溫下振盪過夜。於真空下蒸發溶劑。將水(1.5毫升)逐滴添加至殘留物中，然後，使混合物激烈振盪。過濾沉澱物，並以水/甲醇之2:1混合物洗滌，以提供標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 /D2 O)δppm 3.31(dd,1H,J=10.68 Hz,J=9.15 Hz),347-3.54(m,1H),3.63(t,1H,J=8.85 Hz),3.89(dt,1H,J=12.89 Hz,J=8.96 Hz),3.98(d,1H,J=16.78 Hz),4.39(dd,1H,J=8.85 Hz,J=7.63 Hz),4.85(d,1H,J=16.78 Hz),7.16-7.22(m,1H),7.60(t,1H,J=8.09 Hz),7.96(dd,1H,J=8.09 Hz,J=1.37 Hz),8.03(dd,1H,J=7.93 Hz,J=1.53 Hz)；MS(DCI+) m/z 411.1[M+H]+ 。
實例40
順式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例4(39毫克，0.2毫莫耳)溶於二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7毫升)中，接著添加已溶於二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(1.2毫升)中之3,5-二氯苯甲醛(42毫克，0.24毫莫耳)。然後添加已溶於二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液。使混合物振盪，並添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(239毫克，3當量；取代2.44毫莫耳/克)，且使所形成之混合物在室溫下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.59-2.68(m,1H),2.88-3.00(m,2H),3.03-3.10(m,1H),3.11-3.19(m,2H),3.33-3.52(m,1H),3.66-3.82(m,3H),7.25-7.28(m,1H),7.34-7.37(m,1H),7.37-7.41(m,2H),7.43-7.52(m,2H),8.05-8.14(m,1H)；MS(ESI+) m/z 361[M+H]+ 。
實例41
順式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例4(39毫克，0.2毫莫耳)溶於二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7毫升)中，接著添加已溶於二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(1.2毫升)中之3-氯苯甲醛(34毫克，0.24毫莫耳)。然後添加已溶於二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液。使混合物振盪，並添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(239毫克，3當量；取代2.44毫莫耳/克)，且使所形成之混合物在室溫下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.68-2.76(m,1H),2.91-3.10(m,2H),3.11-3.24(m,3H),3.44-3.59(m,1H),3.77-3.90(m,3H),7.25-7.28(m,1H),7.33-7.36(m,2H),7.37-7.42(m,1H),7.42-7.49(m,2H),7.52-7.57(m,1H),8.03-8.15(m,1H)；MS(ESI+) m/z 327[M+H]+ 。
實例42
順式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七 圜烯-6(10bH)-酮
使實例4(39毫克，0.2毫莫耳)溶於二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7毫升)中，接著添加已溶於二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(1.2毫升)中之3-氟基苯甲醛(30毫克，0.24毫莫耳)。然後添加已溶於二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液。使混合物振盪，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(239毫克，3當量；取代2.44毫莫耳/克)，且使所形成之混合物在室溫下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.71-2.85(m,1H),2.95-3.06(m,1H),3.07-3.29(m,4H),3.55-3.63(m,1H),3.73-4.01(m,3H),7.04-7.16(m,1H),7.27-7.29(m,2H),7.33-7.40(m,2H),7.43-7.50(m,2H),8.05-8.14(m,1H)；MS(ESI+) m/z 311[M+H]+ 。
實例43
順式-2-(萘-1-基甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例4(39毫克，0.2毫莫耳)溶於二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7毫升)中，接著添加已溶於二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(1.2毫升)中之1-萘甲醛(37毫克，0.24毫莫耳)。然後添加已溶於二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7毫升)中之醋酸(60毫克，1.0毫莫耳)之溶液。使混合物振盪，接著添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(239毫克，3當量；取代2.44毫莫耳/克)，且使所形成之混合物在室溫下振盪過夜。過濾反應物，藉LC/MS確認，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於1:1二甲亞碸/甲醇中，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 /D2 O)δppm 2.76-3.02(m,2H),3.10-3.28(m,4H),3.59-3.68(m,1H),3.70-3.80(m,1H),4.20-4.49(m,2H),7.16-7.25(m,1H),7.37-7.65(m,6H),7.84-8.00(m,2H),8.05-8.13(m,1H),8.40-8.52(m,1H)；MS(ESI+) m/z 343[M+H]+ 。
實例44
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例1係被解析成純對掌異構物，使用超臨界流體層析：OD-H 21x250毫米SN 711141管柱，以甲醇/超臨界CO2 溶離，且在50毫升壓力瓶中，使純對掌異構物(200毫克，0.68毫莫耳)溶於三氟乙醇(20毫升)中。添加20% Pd(OH)2 /碳(經潤濕，40.0毫克，0.285毫莫耳)，並將混合物在氫大氣(30 psi)及50℃下攪拌2小時。使混合物經過尼龍薄膜過濾，並濃縮濾液，且溶於1毫升CH2 Cl2 中。添加二碳酸二-第三-丁酯(218毫克，1毫莫耳)。使混合物藉矽膠管柱層析純化，以50%醋酸乙酯/己烷溶離，並將純(3aS,10bS)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯以1毫升在二氧陸圜中之4N HCl處理。將混合物於室溫下攪拌4小時，及濃縮，而得標題化合物，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.32(s,2H),8.06(m,1H),7.65(dd,J=1.6,7.6 Hz,1H),7.51(dt,J=1.2,7.6 Hz,1H),7.41(t,J=7.6 Hz,1H),7.26(d,J=7.6 Hz,1H),3.62(m,1H),3.53(m,1H),3.43(m,1H),3.23(m,1H),3.17(m,1H),3.05(m,1H),2.96(m,1H)及2.45(m,1H)；MS(ESI+) m/z 203[M+H]+ 。
實例45
反式-2-苄基-8-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例45A
(E)-5-氯基-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
於2-溴基-5-氯基苯甲酸甲酯(25，100毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(100毫升)中，添加醋酸鈀(II)(480毫克，2.1毫莫耳)、三(鄰-甲苯基)膦(1.2克，3.9毫莫耳)、丙烯腈(6克，113毫莫耳)及無水醋酸鈉(10克，122毫莫耳)。將混合物在120℃下加熱。36小時後，添加另外之醋酸鈀(II)(224毫克，1毫莫耳)與三(鄰-甲苯基)膦(600毫克，2毫莫耳)。將混合物於120℃下加熱24小時。在真空中移除N,N-二甲基甲醯胺，並以1N HCl(水溶液) 使殘留混合物淬滅，及以醋酸乙酯萃取。濃縮醋酸乙酯萃液，並使殘留物溶於1:1二氯甲烷：甲醇(50毫升)中。逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(30毫升，2N，在乙醚中，60毫莫耳)。於攪拌過夜後，以醋酸使混合物淬滅，在減壓下濃縮，及藉矽膠管柱層析純化，以2:1己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物(2:1E /Z 異構物)。1 H NMR(E 異構物，實例45A,300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.08(d,J=16.2 Hz,1H),7.91(d,J=2.1 Hz,1H),7.84(d,J=8.7 Hz,1H),7.78(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),6.45(d,J=16.5 Hz,1H)及3.88(s,3H)。
實例45B
反式-2-(1-苄基-4-氰基四氫吡咯-3-基)-5-氯基苯甲酸甲酯
於二氯甲烷(30毫升)中之實例45A(3.7克，16.7毫莫耳)內，添加三氟醋酸(10毫克)。逐滴添加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(4.0克，16.7毫莫耳)。4小時後，添加更多此試劑(2克，8.4毫莫耳)，並將混合物攪拌過夜。使混合物濃縮，並藉矽膠管柱層析純化，以3:1己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.71(m,3H),7.34(m,4H),7.27(m,1H),4.25(q,J=6.0 Hz,1H),3.86(s,3H),3.69(s,2H),3.36(m,1H),3.16(t,J=9.0 Hz,1H),3.00(t,J=9.3 Hz,1H),2.78(dd,J=6.3,9.3 Hz,1H)及2.59(dd,J=5.7,9.6 Hz,1H)。
實例45C
反式-2-苄基-8-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於7M NH3 -甲醇中之實例45B(56.4毫升)內，添加已經以甲醇洗滌一次之-鎳(經水潤濕，14.0克，239毫莫耳)，並將混合物在250毫升不銹鋼壓力瓶中於30 psi之氫及室溫下攪拌60分鐘。濾出-鎳，使濾液濃縮，且將殘留物在醋酸乙酯中研製，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.05(s,1H),7.77(d,J=2.5 Hz,1H),7.48(dd,J=2.5,8.5 Hz,1H),7.33(m,4H),7.25(t,J=7.0,1H),7.17(d,J=8.5 Hz,1H),3.79(d,J=13.5 Hz,1H),3.70(d,J=13.0 Hz,1H),3.19(m,2H),3.15(m,1H),3.05(m,1H),2.97(t,J=9.5 Hz,1H),2.72(t,J=8.5 Hz,1H),2.60(t,J=8.5 Hz,1H)及2.19(m,1H)；MS(ESI+) m/z 327[M+H]+ 。
實例46
反式-8-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例46A
反式-8-氯基-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
於實例45(1.5克，4.6毫莫耳)在二氯乙烷(10毫升)中之漿液內，在室溫下，添加氯甲酸1-氯乙酯(1.1克，8毫莫耳)。將此混合物於80℃下加熱16小時。添加甲醇(10毫升)與H2 O(0.3毫升)，並將混合物在80℃下加熱4小時，然後濃縮混合物。使殘留物溶於5毫升CH2 Cl2 中，且添加三乙胺至pH 10。添加二碳酸二-第三-丁酯(1.6克，7.3毫莫耳)。1小時後，使混合物濃縮，並藉矽膠管柱層析純化，以1:2己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.16(m,1H),7.59(d,J=2.4 Hz,1H),7.52(dt,J=2.4,8.4 Hz,1H),7.28(dd,J=4.2,8.4 Hz,1H),3.71(dd,J=6.9,9.6 Hz,1H),3.62(t,J=11.7 Hz,1H),3.50(t,J=7.5 Hz,1H),3.05(m,4H)及2.21(m,1H)；MS(ESI+) m/z 337[M+H]+ 。
實例46B
反式-8-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
將實例46A(190毫克，0.56毫莫耳)以二氧陸圜中之4N HCl(3毫升，12毫莫耳)在另外之二氧陸圜(6毫升)中處理。將混合物攪拌24小時，及濃縮，而得標題化合物，為鹽酸鹽(以1當量二氧陸圜進行溶劑化合)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.40(s,1H),9.35(s,1H),8.25(m,1H),7.63(d,J=2.0 Hz,1H),7.58(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.31(d,J=8.5 Hz,1H),3.62(m,1H),3.51(m,1H),3.43(m,1H),3.20(m,1H),3.16(m,1H),3.09(m,1H),2.94(m,1H)及2.25(m,1H)；MS(ESI+) m/z 237[M+H]+ 。
實例47
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例46A係被解析成純對掌異構物，使用超臨界流體層析：OD-H 21x250毫米SN 711141管柱，以甲醇/超臨界CO2 溶離，且將純對掌異構物(190毫克，0.56毫莫耳)以HCl(4N，在二氧陸圜中)處理。將混合物於室溫下攪拌24小時，並收集沉澱物，而得標題化合物，為鹽酸鹽(以1當量二氧陸圜進行溶劑化合)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.40(s,1H),9.35(s,1H),8.25(m,1H),7.63(d,J=2.0 Hz,1H),7.58(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.31(d,J=8.5 Hz,1H),3.62(m,1H),3.51(m,1H),3.43(m,1H),3.20(m,1H),3.16(m,1H),3.09(m,1H),2.94(m,1H)及2.25(m,1H)；MS(ESI+) m/z 237[M+H]+ 。
實例48
反式-2-苄基-10-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例48A
(E)-3-氯基-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
於四氫呋喃(20毫升)中之4-氯基異苯并呋喃-1,3-二酮(1.82克，10毫莫耳)內，在-20℃下，添加氫化鋰三-第三-丁氧基鋁(0.5M，20毫升，10毫莫耳，二乙二醇二甲醚)。將混合物於室溫下攪拌過夜。添加(三苯基亞正膦基)乙腈(3.0克，10毫莫耳)，並將所形成之混合物在120℃下加熱16小時。添加2N氫氧化鈉(水溶液) ，且將混合物以醋酸乙酯萃取(2x)。將HCl(水溶液) (1M)添加至水層至pH 3，並以醋酸乙酯萃取混合物。使有機萃液脫水乾燥，及濃縮。使殘留物溶於20毫升1:1 CH2 Cl2 ：甲醇中，接著添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(4毫升，2N，在乙醚中，8毫莫耳)。將混合物攪拌1小時，且以醋酸使反應淬滅。使混合物濃縮，並藉矽膠管柱層析純化，以2:1己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.85(dd,J=1.0,7.5 Hz,1H),7.81(dd,J=1.0,8.0 Hz,1H),6.04(d,J=17 Hz,1H)及3.84(s,3H)。
實例48B
反式-2-苄基-10-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例45B與45C中所概述之程序，以實例48A取代實例45A而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.24(t,J=5.0 Hz,1H),7.50(dd,J=1.5,7.5 Hz,1H),7.48(dd,J=1.0,8.0 Hz,1H),7.33(m,5H),7.24(m,1H),3.86(d,J=13.5 Hz,1H),3.73(d,J=13.0 Hz,1H),3.58(dd,J=8.5,11.5 Hz,1H),3.28(m,1H),3.16(m,1H),2.97(dd,J=6.5,14.5 Hz,1H),2.89(dt,J=15.0,6.0 Hz,1H),2.65(d,J=9.5 Hz,2H)及2.38(m,1H)；MS(ESI+) m/z 327[M+H]+ 。
實例49
反式-7-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯 -6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例46中所概述之程序，以實例48取代實例45而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.55(s,1H),9.40(s,1H),8.35(t,J=5.5 Hz,1H),7.55(dd,J=1.5,8.0 Hz,1H),7.52(dd,J=1.0,7.5 Hz,1H),7.41(t,J=8.0 Hz,1H),4.00(m,1H),3.80(m,1H),3.38(m,1H),3.14(m,2H),2.92(m,2H)及2.48(m,1H)；MS(ESI+) m/z 237[M+H]+ 。
實例50
反式-7-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例45與實例46中所概述之程序，以2-溴基-6-氯基苯甲酸甲酯取代2-溴基-5-氯基苯甲酸甲酯而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.42(s,1H),9.34(s,1H),8.42(t,J=6.5 Hz,1H),7.48(m,2H),7.26(dd,J=2.0,6.5 Hz,1H),3.62(m,31H),3.50(m,1H),3.43(m,1H),3.15(m,1H),3.04(m,1H),3.00(m,1H),2.95(m,1H)及2.15(m,1H)；MS(ESI+) m/z 237[M+H]+ 。
實例51
反式-2-苄基-9-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例45中所概述之程序，以2-溴基-4-氯基苯甲酸甲酯取代2-溴基-5-氯基苯甲酸甲酯而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.05(t,J=4.0 Hz,1H),7.81(d,J=8.0 Hz,1H),7.35(m,5H),7.25(dt,J=7.0,2.0 Hz,1H),7.17(d,J=2.0 Hz,1H),3.79(d,J=13 Hz,1H),3.70(d,J=13.5 Hz,1H),3.23(m,1H),3.16(m,2H),3.05(m,1H),2.99(t,J=10 Hz,1H),2.72(t,J=9.0 Hz,1H),2.60(t,J=9.0 Hz,1H)及2.21(m,1H)；MS(ESI+) m/z 327[M+H]+ 。
實例52
反式-9-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例46中所概述之程序，以實例51取代實例45而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.34(s,1H),9.27(s,1H),8.18(m,1H),7.65(d,J=8.5 Hz,1H),7.48(dd,J=2.0,8.5 Hz,1H),7.37(d,J=1.5 Hz,1H),3.60(m,1H),3.55(m,2H),3.22(m,1H),3.14(m,1H),3.05(m,1H),2.94(m,1H)及2.29(m,1H)；MS(ESI+) m/z 237[M+H]+ 。
實例53
反式-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於實例46(27毫克，0.1毫莫耳)中，添加pH 4醋酸甲醇酯緩衝劑(0.5毫升，1M)中之甲醛(8毫克，37%，在H2 O中，0.1毫莫耳)，接著添加氰基硼氫化鈉(6.2毫克，0.1毫莫耳)。3小時後，以2M NaOH(水溶液) 使混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.12(s,1H),7.81(d,J=2.0 Hz,1H),7.49(dd,J=2.5,8.0 Hz,1H),7.18(d,J=8.0 Hz,1H),3.26(m,1H),3.20(m,1H),3.11(m,1H),3.08(m,1H),2.84(dd,J=9.0,10.5 Hz,1H),2.62(m,2H)及2.18(m,1H)；MS(ESI+) m/z 251[M+H]+ 。
實例53(替代製備)
反式-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例45A(替代製備)
(E)-5-氯基-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
於容器中，在惰性大氣下，裝填參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(14.3克)、四氟硼酸三-第三-丁基鏻(9.1克)及已脫氣之二氧陸圜(1.1升)。在另一個燒瓶中，裝填2-溴基-5-氯基苯甲酸甲酯(420克)、已脫氣之二氧陸圜(420毫升)、N,N-二環己基甲胺(378克)及丙烯腈(98克)。然後，使含有丙烯腈之燒瓶藉由以氬起泡1小時而脫氣。將部份(大約15%)含有丙烯腈之溶液添加至含有鈀之容器中，接著，使混合物溫熱至60℃。添加其餘部份之丙烯腈溶液，歷經1小時，保持溫度在60℃下。1.5小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度，經過矽藻土墊過濾，然後在真空下濃縮成固體。使固體溶於醋酸乙酯(4升)中，並以活性碳(30克)處理。在藉過濾移除碳後，將溶液以1N HCl、水萃取兩次，接著以飽和鹽水兩次。於蒸發溶劑後，使殘留物藉由添加醋酸乙酯(2.4升)，溫熱至45℃，然後冷卻至-5℃而結晶。添加庚烷(1.2升)，歷經1小時，接著藉過濾回收產物，以庚烷/醋酸乙酯(2:1比例，500毫升)洗滌，並在真空及40℃下乾燥(140克)。NMR數據與實例45A相同。
實例53(替代製備)
反式-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於含有實例45A(128克)、2-甲基四氫呋喃(1.1公斤)及三氟醋酸(3.2克)之容器中，添加1-甲氧基-N-甲基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(178克)，歷經大約2.5小時。添加醋酸乙酯(650毫升)，並將混合物以9%碳酸氫鈉水溶液(1升)，接著以25%鹽水(0.8升)萃取兩次。在真空下濃縮有機層，並使殘留物溶於醋酸乙酯(1升)中，然後過濾，以移除無機鹽。藉由在真空下濃縮濾液，以異丙醇(500毫升)置換體積，單離產物。使漿液冷卻至0℃，過濾，及以冷異丙醇洗滌。使固體於真空及50℃下乾燥，而產生反式-5-氯基-2-(4-氰基-1-甲基四氫吡咯-3-基)苯甲酸甲酯(154克)。
於2加侖帕爾容器中，裝填-鎳(77克，Grace 2800(經水傾析))與甲醇中之7M氨(3升)及反式-5-氯基-2-(4-氰基-1-甲基四氫吡咯-3-基)苯甲酸甲酯(152.7克)。將反應器密封，以氮滌氣，然後以氫滌氣，並以氫加壓至30 psi。2小時後，使反應混合物經過聚丙烯藥筒過濾，且以甲醇(1升)沖洗。在真空下移除溶劑，以提供標題化合物(粗製物)，以本身使用於實例199中。
實例54
反式-5-(3-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
實例54A
反式-2-苄基-(3-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於實例7(397毫克，1.43毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺：二氯甲烷之1:1溶液(20毫升)中之溶液內，添加三乙胺(506毫克，5.0毫莫耳)，接著為氯化3-氟基苯磺醯(311毫克，1.6毫莫耳)。將反應物在環境溫度下攪拌18小時。使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將含水部份以另外之醋酸乙酯萃取，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。濃縮有機溶液，且使殘留物在矽膠管柱上經由急驟式層析純化(3：1醋酸乙酯：己烷)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.75-1.90(m,1H) 2.52-2.63(m,2H) 2.75-2.86(m,1H) 3.04(d,J=13.09 Hz,1H) 3.09-3.17(m,1H) 3.41(td,J=10.31,5.95 Hz,1H) 3.57(d,J=13.09 Hz,1H) 3.77(d,J=13.09 Hz,1H) 3.95(dd,J=13.09,3.17 Hz,1H) 4.31(d,J=15.07 Hz,1H) 4.64(d,J=15.47 Hz,1H) 6.97-7.07(m,1H) 7.18-7.33(m,8H) 7.46-7.60(m,4H)；MS(DCI+) m/z 437.2[M+H]+ 。
實例54B
反式-5-(3-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
將實例54A(3.39克，7.77毫莫耳)在2,2,2-三氟乙醇：四氫呋喃之4:1溶液(50毫升)中之溶液置於壓力瓶中，並添加經潤濕之20%氫氧化鈀(Degussa型，747毫克)，且將瓶子加蓋。將反應物在30 psi之氫下於環境溫度下攪拌32小時。使混合物經過尼龍薄膜過濾，及濃縮。使殘留物在矽膠管柱上經由急驟式層析純化(95:5二氯甲烷：在甲醇中之2M氨溶液)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.61-1.76(m,1H) 2.97-3.10(m,4H) 3.18-3.28(m,3H) 4.02(dd,J=13.22,2.71 Hz,1H) 4.25(d,J=15.26 Hz,1H) 4.67(d,J=15.26 Hz,1H) 7.00-7.08(m,1H) 7.16-7.30(m,3H) 7.45-7.61(m,4H)；MS(DCI+) m/z 347.1[M+H]+ 。
實例55
反式-2-苄基-8-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例55A
2-溴基-5-氟基苯甲酸甲酯
於2-溴基-5-氟苯甲酸(7.92克，36.2毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(75毫升)中之溶液內，在室溫下，以一份添加固體碳酸鉀(6.91克，50.0毫莫耳)。將混合物攪拌5分鐘，並以一份添加碘甲烷(6.39克，45.0毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌22小時。使反應混合物在醋酸乙酯與水之間作分液處理。以另外之醋酸乙酯萃取(3x)含水部份，且將合併之有機萃液以10%碳酸鉀溶液、水及鹽水連續洗滌。使有機部份脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.87(s,3H) 7.41(td,J=8.56,3.22Hz,1H) 7.65(dd,J=8.99,3.22 Hz,1H) 7.81(dd,J=9.16,5.09 Hz,1H)；MS(+DCI/NH3 ) m/z 250.0[M+NH4 ]+ 。
實例55B
(E)-2-(2-氰基乙烯基)-5-氟基苯甲酸甲酯
將得自實例55A之產物(8.25克，35.6毫莫耳)、醋酸鈉(3.28克，40.0毫莫耳)及丙烯腈(2.39克，45.0毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(65毫升)中之混合物，於氮氣下，以醋酸鈀(II)(112毫克，0.50毫莫耳)與三(鄰-甲苯基)膦(609毫克，2.0毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中之溶液處理。將反應物在135℃下加熱24小時，然後冷卻至環境溫度，並於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以另外之醋酸乙酯萃取(3x)含水部份，且將合併之有機萃液以水(2x)與鹽水(1x)洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。濃縮有機溶液，並使殘留物在矽膠管柱上經由急驟式層析純化(15:85醋酸乙酯：己烷)，而得標題化合物，為大約4:1混合物，具有其相應之Z異構物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.88(s,3H) 6.40(d,J=16.61 Hz,1H) 7.59(td,J=8.39,2.54 Hz,1H) 7.65-7.72(m,1H) 7.78-7.91(m,2H)；MS(+DCI/HH3 ) m/z 223.0[M+NH4 ]+ 。
實例55C
2-反式(1-苄基-4-氰基四氫吡咯-3-基)-5-氟基苯甲酸甲酯
將得自實例55B之產物(2.05克，10.0毫莫耳)與一滴三氟醋酸在二氯甲烷(50毫升)中之溶液，於氮氣及環境溫度下，以N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)-甲胺(2.61克，11.0毫莫耳)在二氯甲烷(25毫升)中之溶液逐滴添加處理30分鐘。將反應物攪拌20小時，然後，以飽和碳酸氫鈉溶液(25毫升)使反應淬滅。分離液層，並以另外之二氯甲烷萃取含水部份。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。濃縮有機溶液，並使殘留物在矽膠管柱上經由急驟式層析純化(1:9醋酸乙酯：己烷)，而得標題化合物及其相應之順式異構物。反式異構物1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.60(dd,J=9.72,5.75 Hz,1H) 2.80(dd,J=9.12,6.35 Hz,1H)2.97-3.05(m,1H) 3.16(t,J=8.72 Hz,1H) 3.32-3.42(m,2H) 3.69(s,2H) 3.86(s,3H) 4.21-4.30(m,1H) 7.22-7.32(m,1H) 7.35(d,J=4.36 Hz,4H) 7.45-7.54(m,2H) 7.72(dd,J=8.73,5.55 Hz,1H)；MS(DCI+) m/z 339.2[M+H]+ 。順式異構物1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.75(dd,J=9.72,7.73 Hz,1H) 2.81-2.88(m,1H) 2.96(dt,J=9.62,2.92 Hz,2H) 3.70(s,2H) 3.78-3.84(m,1H) 3.85(s,3H) 4.21(ddd,J=9.82,7.63,5.16 Hz,1H) 7.25-7.37(m,3H) 7.37-7.40(m,2H) 7.46-7.58(m,2H) 7.77(dd,J=8.72,5.55 Hz,1H)。
實例55D
反式-2-苄基-8-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
在50毫升壓力瓶中，於實例55C(370毫克，1.09毫莫耳)在甲醇中之7M氨(10毫升)中之溶液內，添加經潤濕之-鎳(1.85克)。將瓶子加蓋，並將反應物於30 psi之氫大氣下在環境溫度下攪拌20小時。使混合物經過尼龍薄膜過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠管柱上經由急驟式層析純化(98:2二氯甲烷：在甲醇中之2N氨)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.04(td,J=7.24,3.37 Hz,1H) 2.69(t,J=10.11 Hz,1H) 2.98-3.03(m,1H) 3.05-3.15(m,3H) 3.25(dd,J=9.52,6.35 Hz,2H) 7.19-7.34(m,2H) 7.45(dd,J=9.91,2.78 Hz,1H) 8.14(s,1H)；MS(DCI+) m/z 311.2[M+H]+ 。
實例56
反式-2-苄基-8,9-二氯-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例56A
4,5-二氯-2-(甲氧羰基)苯甲酸
於甲醇(200毫升)中，在氮氣及環境溫度下，分次添加氫化鈉(2.72克，60%分散液，68.0毫莫耳)。然後，於溶液中，在氮氣及室溫下，逐滴添加4,5-二氯鄰苯二甲酸酐(5.90克，27.2毫莫耳)在甲醇(50毫升)中之溶液。將反應物攪拌一小時，然後濃縮，以移除甲醇。使殘留物溶於10%碳酸鉀水溶液中，並以醋酸乙酯萃取(2x)。以10%鹽酸使含水部份酸化至pH 2，且以醋酸乙酯萃取(3x)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.81(s,3H) 7.94-8.01(m,2H) 13.60-13.70(br,1H)；MS(+DCI/NH3 ) m/z 266.0[M+NH4 ]+ 。
實例56B
4,5-二氯-2-(氯羰基)苯甲酸甲酯
於實例56A(5.5克，22.2毫莫耳)與氯化草醯(3.17克，25.0毫莫耳)在二氯甲烷(50毫升)中之混合物內，添加一滴N,N-二甲基甲醯胺。將反應物在環境溫度下攪拌4小時，及濃縮，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.81(s,3H) 7.97(s,1H) 8.01(s,1H)；MS(+DCI/NH3 ) m/z 266.0[M+NH4 -H2 O]+ 。
實例56C
4,5-二氯-2-甲醯基苯甲酸甲酯
將實例56B(5.7克，21.4毫莫耳)在二乙二醇二甲醚(50毫升)中之溶液，於-70℃及氮氣下，以氫化鋰三-第三-丁氧基鋁之溶液(44毫升，在二乙二醇二甲醚中之0.5M溶液，22.0毫莫耳)逐滴處理。在添加完成後，使反應物溫熱至室溫，然後於真空下移除大部份溶劑。使殘留物在醋酸乙酯與10%鹽酸之間作分液處理。以另外之醋酸乙酯萃取(2x)含水部份，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。濃縮有機溶液，且使殘留物於矽膠管柱上經由急驟式層析純化(5:95醋酸乙酯：己烷)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.91(s,3H) 8.04(s,1H) 8.14(s,1H) 10.32(s,1H)；MS(DCI+) m/z 232.9[M+H]+ 。
實例56D
(E)-4,5-二氯-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
使得自實例56C之產物(2.0克，8.6毫莫耳)與(三苯基亞正膦基)乙腈(2.87克，9.5毫莫耳)在甲苯(30毫升)中之混合物回流24小時。使反應物冷卻至室溫，並經過短矽膠充填柱過濾，以乙醚溶離，以移除氧化三苯膦。濃縮濾液，且使殘留物於矽膠管柱上經由急驟式層析純化(5:95醋酸乙酯：己烷)，而得標題化合物及其相應之Z異構物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.88(s,3H) 6.55(d,J=16.27 Hz,1H) 8.05(d,J=16.95 Hz,1H) 8.09(s,1H) 8.13(s,1H)；MS(DCI+) m/z 273.0[M+H]+ 。
實例56E
2-反式-(1-苄基-4-氰基四氫吡咯-3-基)-4,5-二氯苯甲酸甲酯
標題化合物係根據實例55C中所概述之程序，以實例56D取代實例55B而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.63-2.77(m,2H) 2.93(dd,J=9.83,7.80 Hz,1H) 3.24(t,J=8.82 Hz,1H) 3.38-3.47(m,1H) 3.63-3.76(m,2H) 3.86(s,3H) 4.26(ddd,J=7.88,5.51,5.26 Hz,1H) 7.24-7.33(m,1H) 7.33-7.37(m,4H) 7.95(d,J=6.44 Hz,2H)；MS(DCI+) m/z 389.2[M+H]+ 。
實例56F
反式-2-苄基-8,9-二氯-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例55D中所概述之程序，以實例56E取代實例55C而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.15-2.30(m,1H) 2.59(t,J=8.53 Hz,1H) 2.72(t,J=8.92 Hz,1H) 2.91-3.01(m,1H) 3.08(ddd,J=13.88,6.74,4.36 Hz,1H)3.15-3.29(m,3H)　3.66-3.82(m,2H)　7.22-7.31(m,1H)　7.32-7.38(m,5H)　7.97(s,1H)　8.18(t,J=3.57　Hz,1H)；MS(DCI+)　m/z　361.2[M+H]+ 。
實例57
反式-8-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例54B中所概述之程序，以實例55D取代實例54A而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.99-2.14(m,1H)2.73(t,J=10.17 Hz,1H) 2.97-3.12(m,4H) 3.19-3.33(m,3H) 7.19-7.34(m,2H) 7.38-7.47(m,1H) 8.15(t,J=4.58 Hz,1H)；MS(DCI+) m/z 221.0[M+H]+ 。
實例58
反式-2-苄基-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例58A
3-氟基-2-(甲氧羰基)苯甲酸
於甲醇(175毫升)中，在環境溫度及氮氣下，分次添加氫化鈉(3.36克，60%分散液，84.0毫莫耳)。於此溶液中，在氮氣及室溫下，逐滴添加3-氟基鄰苯二甲酸酐(5.56克，33.5毫莫耳)在甲醇(50毫升)中之溶液。然後，將反應物按關於實例56A所述處理，而得標題化合物。NMR數據顯示產物係被20% 6-氟基異構物污染。將此物質使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.79-3.84(兩個s,3H) 7.53-7.69(m,2H) 7.76(ddd,J=15.60,7.29,1.53 Hz,1H) 13.56(s,1H)；MS(+DCI/NH3 ) m/z 216.0[M+NH4 ]+ 。
實例58B
2-(氯羰基)-6-氟基苯甲酸甲酯
標題化合物係根據實例56B中所概述之程序，以實例58A取代實例56A而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.82-3.85(兩個s,3H) 7.57-7.69(m,2H) 7.76(ddd,J=15.17,7.21,1.70 Hz,1H)；MS(+DCI/NH3 ) m/z 216.0[M+NH4 -H2 O]+ 。
實例58C
2-氟基-6-甲醯基苯甲酸甲酯
標題化合物係根據實例56C中所概述之程序，以實例58B取代實例56B而製成。使粗製反應混合物於矽膠管柱上經由急驟式層析純化(5:95醋酸乙酯：己烷)，而得純單一異構物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.89(s,3H) 7.66-7.75(m,1H) 7.78-7.91(m,2H) 10.04(d,J=2.03 Hz,1H)；MS(+DCI/NH3 ) m/z 200.0[M+NH4 ]+ 。
實例58D
(E)-2-(2-氰基乙烯基)-6-氟基苯甲酸甲酯
標題化合物係根據實例56D中所概述之程序，以實例58C取代實例56C而製成。使粗產物於矽膠管柱上經由急驟式層析純化(7:93醋酸乙酯：己烷)，而得產物，為E 與Z 異構物之混合物(大約比例E/Z ：5.5/1)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.87-3.94(m,3H) 6.54(d,J=16.27 Hz,1H) 7.44-7.53(m,1H) 7.57-7.72(m,3H)；MS(+DCI/NH3 ) m/z 223.0[M+NH4 ]+ 。
實例58E
2-反式-(1-苄基-4-氰基四氫吡咯-3-基)-6-氟基苯甲酸甲酯
標題化合物係根據實例55C中所概述之程序，以實例58D取代實例55B而製成。使粗產物於矽膠管柱上經由急驟式層析純化(15:85醋酸乙酯：己烷)，而得反式與順式異構物兩者，其比例為5/1。反式異構物1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.62(dd,J=9.49,6.10 Hz,1H) 2.80(dd,J=9.16,6.44 Hz,1H) 2.96-3.03(m,1H) 3.13(t,J=8.65 Hz,1H) 3.33-3.42(m,1H) 3.56-3.65(m,1H) 3.69(d,J=2.37 Hz,2H) 3.89(s,3H) 7.23-7.31(m,2H) 7.33-7.36(m,4H) 7.44-7.48(m,1H) 7.59(td,J=8.14,6.10 Hz,1H)；MS(DCI+) m/z 339.2[M+H]+ 。
實例58F
順式-2-(1-苄基-4-氰基四氫吡咯-3-基)-6-氟基苯甲酸甲酯
標題化合物係根據實例58E中所概述之程序製成。順式異構物1 H NMR(501 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.77-2.86(m,2H) 2.92(td,J=9.66,4.38 Hz,2H) 3.64-3.72(m,4H) 3.87(s,3H) 7.21-7.28(m,2H) 7.31-7.36(m,4H)7.49(d,J=7.82 Hz,1H) 7.54-7.60(m,1H)；MS(DCI+) m/z 339.2[M+H]+ 。
實例58G
反式-2-苄基-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例55D中所概述之程序，以實例58E取代實例55C而製成。在此情況中，內醯胺環並未閉合。濃縮反應混合物，並將殘留物於65℃下以甲醇鈉在甲醇中之5%溶液處理3小時。濃縮反應混合物，且使殘留物在矽膠管柱上經由急驟式層析純化(97.5:2.5二氯甲烷：2N氨/甲醇)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.05-2.19(m,1H) 2.58-2.68(m,1H) 2.79(t,J=8.33 Hz,1H) 2.95-3.11(m,4H) 3.14-3.23(m,1H) 3.75-3.88(m,2H) 7.02(d,J=7.93 Hz,1H) 7.11-7.18(m,1H) 7.24(td,J=6.15,2.38 Hz,1H) 7.30-7.38(m,4H) 7.44(td,J=8.03,5.75 Hz,1H) 8.25(s,1H)；MS(DCI+) m/z 311.1[M+H]+ 。
實例59
順式-2-苄基-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例55D中所概述之程序，以實例58F取代實例55C而製成。在此情況中，內醯胺環並未閉合。濃縮反應混合物，並將殘留物於室溫下以甲醇鈉在甲醇中之5%溶液處理1小時。濃縮反應混合物，且使殘留物在矽膠管柱上經由急驟式層析純化(97.5:2.5二氯甲烷：2N氨/甲醇)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.16-2.30(m,1H) 2.46(s,2H) 2.67-2.74(m,1H) 2.81(s,1H) 2.88-3.04(m,1H) 3.11(t,J=8.82 Hz,1H) 3.52-3.67(m,3H) 7.13-7.21(m,2H) 7.22-7.29(m,1H) 7.32(d,J=4.41 Hz,4H) 7.36-7.45(m,1H) 8.38(t,J=5.93Hz,1H)；MS(DCI+) m/z 311.2[M+H]+ 。
實例60
反式-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例54B中所概述之程序，以實例58取代實例54A而製成。1 H NMR(501 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.01(ddd,J=7.77,4.18,3.98 Hz,1H) 2.71-2.79(m,1H) 2.88-2.96(m,1H) 3.00-3.08(m,4H) 3.21-3.28(m,2H) 7.04(d,J=7.56 Hz,1H) 7.14-7.21(m,1H) 7.47(td,J=7.93,5.71 Hz,1H) 8.29(t,J=5.55 Hz,1H)；MS(DCI+) m/z 221.0[M+H]+ 。
實例61
(3aS,10bS)-2-苄基-8-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使用超臨界流體層析(SFC)，使實例55接受對掌性解析。對掌性製備型SFC純化係使用經修正之Berger Instruments MultigramIITM 系統進行。Berger系統之手動版本係與供試樣注射用之Gilson 232自動取樣器，及關於在大氣壓力下之離份收集所定製之Cavro MiniPrepTM 移液器整合(Olson,J.；Pan,J.；Hochlowski,J.；Searle,P；Blanchard,D.JALA 2002,7 ,69-74)。經定製設計之收集鞋狀物係允許收集至18 x 150毫米管件中，且甲醇洗滌系統係允許洗滌離份間之鞋狀物，以使回收達到最大程度，且避免離份之交叉污染。所使用之管柱為AS(對掌性技術公司，West Chester,PA)，10微米(21.2毫米內徑x250毫米)。使用具有0.1%二乙胺之10-30%甲醇與二氧化碳之梯度液，在流率為40毫升/分鐘，出口壓力為100巴，及烘箱溫度為35℃下。注射在1.5毫升甲醇中作成溶液之試樣。製備型SFC系統係使用SFC ProNToTM 軟體(1.5.305.15版Berger儀器公司)及關於自動取樣器與離份收集器控制之定製軟體加以控制。離份收集係以UV信號閥值為基礎。使所形成之產物於矽膠管柱上經由急驟式層析接受另一次純化(97:3二氯甲烷：2N氨/甲醇)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.18(dd,J=6.35,3.97 Hz,1H) 2.60(t,J=8.72 Hz,1H) 2.73(t,J=8.72 Hz,1H) 2.97-3.11(m,2H) 3.13-3.26(m,3H) 3.67-3.74(m,1H) 3.77-3.84(m,1H) 7.15-7.20(m,1H) 7.22-7.37(m,6H) 7.55(dd,J=9.91,2.78 Hz,1H) 8.10(s,1H)；MS(DCI+) m/z 311.2[M+H]+ 。
實例62
反式-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例54B中所概述之程序，以實例58取代實例54A而製成。經單離之產物不需要進一步純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.04(td,J=7.24,3.37 Hz,1H) 2.69(t,J=10.11 Hz,1H) 2.98-3.03(m,1H) 3.05-3.15(m,3H) 3.25(dd,J=9.52,6.35 Hz,2H) 7.19-7.34(m,2H) 7.45(dd,J=9.91,2.78 Hz,1H) 8.14(s,1H)；MS(DCI+) m/z 221.1[M+H]+ 。
實例63
反式-2-苄基-9-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例55中所概述之程序，以甲基2-溴基-4-氟苯甲酸取代2-溴基-5-氟苯甲酸而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.14-2.28(m,1H)2.59(t,J=8.65 Hz,1H) 2.73(t,J=8.65 Hz,1H) 2.96-3.09(m,2H) 3.12-3.28(m,3H) 3.67-3.83(m,2H) 6.97(dd,J=10.00,2.54 Hz,1H) 7.13(td,J=8.56,2.54 Hz,1H) 7.21-7.28(m,1H) 7.30-7.38(m,4H) 7.85(dd,J=8.82,6.10 Hz,1H) 7.98(t,J=3.90 Hz,1H)；MS(DCI+) m/z 311.2[M+H]+ 。
實例64
反式-9-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例54B中所概述之程序，以實例63取代實例54A而製成。使用製備型HPLC，以獲得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.05(td,J=6.95,3.39 Hz,1H)2.67(t,J=9.83 Hz,1H) 2.95-3.11(m,5H) 3.13-3.21(m,2H)6.99(dd,J=10.00,2.54 Hz,1H)7.14(td,J=8.65,2.71 Hz,1H)7.75(dd,J=8.48,6.10 Hz,1H) 8.02(s,1H)；MS(DCI+) m/z 221.1[M+NH4 ]+ 。
實例65
反式-2-苄基-10-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係利用關於製備實例55所概述步驟之相同順序，製自2-溴基-3-氟苯甲酸。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.33(s,1H) 2.57-2.72(m,2H) 3.01-3.06(m,2H) 3.12-3.23(m,2H) 3.25-3.29(m,1H) 3.68-3.77(m,1H) 3.79-3.87(m,1H) 7.21-7.38(m,7H) 7.51(dd,J=7.46,1.36 Hz,1H) 8.14(t,J=4.75 Hz,1H)；MS(DCI+) m/z 311.2[M+H]+ 。
實例66
順式-2-苄基-10-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係利用關於製備實例55A、55B、58E及58F所概述步驟之順序，製自2-溴基-3-氟苯甲酸。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.13(dd,J=10.91,8.53 Hz,1H) 2.74-2.82(m,1H) 2.84-2.94(m,2H) 3.01 2.45-2.55(m,2H)(ddd,J=14.67,5.55,2.38 Hz,1H) 3.12(t,J=8.72 Hz,1H) 3.53-3.67(m,2H) 3.94(td,J=10.91,7.14 Hz,1H) 7.28-7.35(m,6H) 7.41-7.44(m,1H) 8.31(t,J=6.15 Hz,1H)；MS(DCI+) m/z 311.3[M+H]+ 。
實例67
反式-10-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例54B中所概述之程序，以實例65取代實例54A而製成。使產物自乙醇再結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.37-2.48(m,1H) 2.87(t,J=11.50 Hz,1H) 3.03-3.17(m,4H) 3.58(td,J=11.50,4.36 Hz,1H) 3.77(dd,J=10.31,6.35 Hz,1H) 7.33-7.48(m,3H) 8.19-8.32(m,1H) 9.15(s,1H)；MS(DCI+) m/z 221.1[M+H]+ 。
實例68
反式-3-((6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-基)甲基)苯甲酸甲酯
於50毫升圓底燒瓶中，添加實例2(80毫克，0.396毫莫耳)、3-甲醯基苯甲酸甲酯(64.9毫克，0.396毫莫耳)、醋酸(119毫克，1.978毫莫耳)、巨孔性氰基硼氫化物(0.55克，1.18毫莫耳，2.15毫莫耳/克)及乙醇(3毫升)。將反應混合物在65℃下加熱5小時，且反應已完成，如藉LC/MS所示。使反應混合物冷卻，過濾，以乙醇洗滌，及濃縮。使粗製物質於中性條件下藉製備型HPLC純化，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.96(m,2H),7.89-7.81(m,1H),7.76(dd,J=1.4,7.7,1H),7.64(d,J=7.7,1H),7.49(t,J=7.6,1H),7.42(td,J=1.5,7.5,1H),7.31(t,J=7.0,1H),7.15(d,J=7.5,1H),3.97-3.73(m,4H),3.29-2.98(m,5H),2.75(t,J=8.7,1H),2.62(t,J=8.9,1H),2.22(dd,J=8.8,15.8,1H)；MS(APCI+) m/z 351.0[M+H]+ 。
實例69
反式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例68中所概述之程序，以甲醛取代3-甲醯基苯甲酸甲酯而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.98(s,1H),7.84-7.77(m,1H),7.43(dt,J=3.8,7.5,1H),7.31(t,J=7.2,1H),7.16(d,J=7.6,1H),3.29-2.98(m,1H),2.98-2.87(m,5H),2.64(dd,J=3.1,8.3,1H),2.39(s,3H),2.16(m,1H)；MS(APCI+) m/z 216.9[M+H]+ 。
實例70
反 式-2-(5-氯基-2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例68中所概述之程序，以5-氯基-2-氟基苯甲醛取代3-甲醯基苯甲酸甲酯而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO)δppm 8.04-7.95(m,1H),7.75(dd,J=1.4,7.7,1H),7.54(dd,J=2.7,6.3,1H),7.48-7.12(m,5H),3.90-3.73(m,2H),3.31-2.98(m,5H),2.78(t,J=8.6,1H),2.66(t,J=8.9,1H),2.21(t,J=12.2,1H)；MS(APCI+) m/z 344.9[M+H]+ 。
實例71
反式-2-甲基-5-(苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
實例71A
反式-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
於實例2(2克，9.89毫莫耳)在二氯甲烷(49.4毫升)中之懸浮液內，添加三乙胺(2.76毫升，19.78毫莫耳)與二碳酸二-第三-丁酯(2.76毫升，11.87毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。以水使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取兩次。將有機層以水洗滌一次，以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發溶劑，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.02(s,1H),7.61(dd,J=1.1,7.6,1H),7.52-7.44(m,1H),7.36(t,J=7.5,1H),7.31-7.18(m,1H),3.70(dt,J=7.7,15.3,1H),3.62(dd,J=8.9,20.0,1H),3.50(t,J=8.5,1H),3.26-3.09(m,1H),3.09-2.93(m,3H),2.25-2.11(m,1H),1.42-1.45(br d,9H)；MS(ESI-) m/z 301.0[M-H]- 。
實例71B
反式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於實例71A(2.62克，8.66毫莫耳)在四氫呋喃(87毫升)中之溶液內，以小量分次添加四氫呋喃中之氫化鋰鋁(13.00毫升，26.0毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌24小時。小心添加水，且將產物以二氯甲烷萃取一次，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δppm 7.31(d,J=7.4,1H),7.20-7.17(m,2H),7.13(d,J=7.7,1H),4.58(dd,J=14.5,48.4,2H),4.01-3.90(m,2H),3.71-3.57(m,2H),3.40(t,J=10.4,1H),3.19-3.05(m,2H),2.71(s,3H),2.66-2.52(m,1H)；MS(ESI+) m/z 203.0[M+H]+ 。
實例71C
反式-2-甲基-5-(苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
於實例71B(0.11克，0.544毫莫耳)在二氯甲烷(1.088毫升)中之溶液內，添加三乙胺(0.114毫升，0.816毫莫耳)與氯化苯磺醯(0.087毫升，0.680毫莫耳)。將溶液在室溫下攪拌10分鐘，然後蒸發溶劑。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO)δppm 7.80-7.70(m,2H),7.69-7.59(m,1H),7.58-7.48(m,2H),7.34-7.20(m,3H),7.11-6.97(m,1H),4.69(d,J=15.5,1H),4.25(d,J=15.5,1H),4.05(dd,J=3.9,13.2,1H),3.96-3.80(m,1H),3.80-3.49(m,3H),3.14-3.05(m,1H),2.93(s,3H),2.30(br s,1H)；MS(ESI+) m/z 342.9[M+H]+ 。
實例72
順式-2-甲基-5-(苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
標題化合物係根據實例71中所概述之程序，以實例4取代實例2而製成，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO)δppm 7.85-7.73(m,2H),7.64(t,J=7.4,1H),7.56(t,J=7.5,2H),7.28(t,J=7.6,1H),7.21-7.03(m,3H),4.60(d,J=14.4,1H),4.39(d,J=14.5,1H),4.05-3.76(m,2H),3.73-3.55(m,1H),3.50(d,J=12.1,1H),2.91(s,5H),2.83-2.60(m,3H)；MS(ESI+) m/z 342.9[M+H]+ 。
實例73
反式-5-(3-氟苯基磺醯基)-2-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
在20毫升閃爍瓶中，裝填已溶於1.0毫升甲醇中之實例54(30毫克，0.0866毫莫耳，1.0當量)、4-甲氧基苯甲醛(10.41毫克，0.104毫莫耳，1.20當量)及醋酸(24.79微升，0.433毫莫耳，5.0當量)。將小玻瓶在室溫下攪拌一小時。然後添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(38.66毫克，2.24毫莫耳/克)；將小玻瓶加蓋，並於室溫下攪拌過夜。然後過濾混合物，濃縮，且再溶於1.4毫升二甲亞碸/甲醇(1:1 v/v)中。將粗製物質使用逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δppm 2.25-2.35(m,1H) 3.07(t,1H) 3.20(t,1H) 3.31(t,1H) 3.40(t,1H) 3.72-3.76(m,4H) 3.77-3.84(m,1H) 4.15(d,1H) 4.31(ddd,3H) 4.97(d,1H) 7.03(d,3H) 7.23(d,2H) 7.35(ddd,1H) 7.44-7.48(m,1H) 7.52-7.57(m,1H) 7.64-7.65(m,1H) 7.79(t,2H)；MS(ESI+) m/z 467.1[M+H]+ 。
實例74
反式-2-(4-氟苄基)-5-(3-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯
在20毫升閃爍瓶中，裝填已溶於1.0毫升甲醇中之實例54(30毫克，0.0866毫莫耳，1.0當量)、4-氟基苯甲醛(12.90毫克，0.104毫莫耳，1.20當量)及醋酸(24.79微升，0.433毫莫耳，5.0當量)。將小玻瓶在室溫下攪拌一小時。然後添加巨孔性氰基硼氫化物樹脂(38.66毫克，2.24毫莫耳/克)；將小玻瓶加蓋，並於室溫下攪拌過夜。然後過濾混合物，濃縮，且再溶於1.4毫升二甲亞碸/甲醇(1:1 v/v)中。將粗製物質使用逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δppm 2.18-2.29(m,1H) 2.98(tt,2H) 3.23-3.30(m,2H) 3.60(q,1H) 3.69-3.76(m,1H) 4.03(d,1H) 4.17(d,1H) 4.27-4.34(m,2H) 4.98(d,1H) 7.02(dd,1H) 7.21(t,2H) 7.24-7.25(m,2H) 7.37(ddd,1H) 7.47(dd,1H) 7.53-7.59(m,1H) 7.66(d,2H) 7.80(t,2H)；MS(ESI+) m/z 455.1[M+H]+ 。
實例75
反式-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於微波小玻瓶中，添加實例53(750毫克，2.99毫莫耳)、4-氟苯基二羥基硼烷(1674毫克，11.97毫莫耳)、Cs2 CO3 (1170毫克，3.59毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(6.5毫升)之混合物。接著在氮氣下添加三-第三-丁基膦(0.179毫升，0.179毫莫耳，1.0M，在甲苯中)、醋酸鈀(II)(20.15毫克，0.09毫莫耳)及1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯(0.067毫升，0.449毫莫耳)。密封小玻瓶，然後，將此混合物在Biotage InitiatorTM 2.0微波儀器中於150℃下照射50分鐘。藉LC/MS監測反應完成。另一批次係在相同規模下進行。使反應物冷卻至室溫後，合併兩份反應混合物，並以醋酸乙酯稀釋，然後經過矽藻土墊過濾。將濾液以飽和鹽水洗滌(2x)，且以醋酸乙酯萃取合併之水相。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，然後濃縮，並藉急驟式管柱層析純化，使用二氯甲烷中之甲醇(0-20%，0.5%三乙胺)。獲得固體，使其自醋酸乙酯藉結晶再一次純化，以提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.07(d,J=2.1,1H),8.03(s,1H),7.74-7.66(m,3H),7.34-7.22(m,3H),3.34-3.21(m,2H),3.19-3.04(m,2H),2.93(dd,J=8.9,10.3,1H),2.71-2.59(m,2H),2.39(s,3H),2.30-2.14(m,1H)；MS(ESI+) m/z 310.9[M+H]+ 。
實例76
反式-8-(3-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係以如實例75中所述之類似程序，以3-氟苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.11(d,J=2.1,1H),8.05(s,1H),7.77(dd,J=2.2,8.0,1H),7.50(td,J=2.5,5.9,3H),7.26(d,J=8.1,1H),7.21(td,J=3.2,5.9,1H),3.42-3.20(m,2H),3.19-3.05(m,2H),2.97-2.87(m,1H),2.67-2.61(m,2H),2.38(s,3H),2.30-2.15(m,1H)；MS(ESI+) m/z 310.9[M+H]+ 。
實例77
反式-8-(2-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係以如實例75中所述之類似程序，以2-氟苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.02(d,J=1.7,2H),7.62(d,J=8.0,1H),7.53(dd,J=6.9,8.9,1H),7.47-7.39(m,1H),7.31(dt,J=5.7,14.9,3H),3.39-3.23(m,2H),3.20-3.06(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.68-2.61(m,2H),2.38(s,3H),2.26(s,1H)；MS(ESI+) m/z 311.0[M+H]+ 。
實例78
反式-8-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係以如實例75中所述之類似程序，以3,4-二氟苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.08(t,J=5.0,2H),7.81-7.70(m,2H),7.52(dd,J=4.6,9.7,2H),7.26(d,J=8.1,1H),3.32-3.21(m,3H),3.19-3.03(m,2H),2.97-2.86(m,1H),2.68-2.59(m,2H),2.38(s,3H),2.30-2.13(m,1H)；MS(ESI+) m/z 328.9[M+H]+ 。
實例79
反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係以如實例75中所述之類似程序，以4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.17(d,J=2.1,1H),8.07(s,1H),7.85(dt,J=5.3,10.9,5H),7.31(d,J=8.0,1H),3.37-3.23(m,2H),3.20-3.06(m,2H),2.99-2.88(m,1H),2.69-2.62(m,2H),2.39(s,3H),2.22(s,1H)；MS(ESI+) m/z 361.1[M+H]+ 。
實例80
反式-2-甲基-8-(萘-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一 氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係以如實例75中所述之類似程序，以萘-2-基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.26(d,J=2.1,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J=8.2,3H),7.98-7.82(m,3H),7.58-7.50(m,2H),7.31(d,J=8.0,1H),3.29(dd,J=6.8,10.2,3H),3.16(dd,J=8.5,13.5,2H),3.01-2.92(m,1H),2.67(dd,J=3.2,8.3,1H),2.40(s,3H),2.27(s,1H)；MS(ESI+) m/z 343.0[M+H]+ 。
實例81
反式-2-甲基-8-間-甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係以如實例75中所述之類似程序，以間-甲苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.08(d,J=2.1,1H),8.03(s,1H),7.71(dd,J=2.1,7.9,1H),7.50-7.41(m,2H),7.35(t,J=7.5,1H),7.24(d,J=8.0,1H),7.19(d,J=7.3,1H),3.34-3.21(m,2H),3.19-3.05(m,2H),2.97-2.87(m,1H),2.68-2.61(m,2H),2.38(s,6H),2.25(dd,J=9.5,17.0,1H)；MS(ESI+) m/z 307.0[M+H]+ 。
實例82
反式-2-甲基-8-對-甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係以如實例75中所述之類似程序，以對-甲苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.07(d,J=2.1,1H),8.02(s,1H),7.70(dd,J=2.1,8.0,1H),7.55(d,J=8.1,2H),7.25(dd,J=8.0,14.2,3H),3.26(dd,J=9.7,16.0,2H),3.10(ddd,J=6.5,9.5,13.7,2H),2.97-2.88(m,1H),2.67-2.61(m,2H),2.38(s,3H),2.34(s,3H),2.30-2.18(m,1H)；MS(ESI+) m/z 307.0[M+H]+ 。
實例83
反式-2-甲基-8-(4-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係以如實例75中所述之類似程序，以4-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。此外，使標題化合物藉製備型HPLC純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.04(d,J=44.5,1H),8.19(t,J=4.7,1H),8.00(q,J=8.7,6H),7.37(dd,J=8.0,18.7,1H),4.03(s,1H),3.76(s,1H),3.70-3.45(m,1H),3.26(s,4H),3.18(d,J=4.8,2H),3.00(s,3H),2.65(d,J=20.0,1H),2.32(d,J=12.7,1H)；MS(ESI+) m/z 371.0[M+H]+ 。
實例84
反式-2-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係以如實例75中所述之類似程序，以3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.19(d,J=2.1,1H),8.15(t,J=1.7,1H),8.09(s,1H),8.06-8.01(m,1H),7.96-7.89(m,1H),7.84(dd,J=2.1,8.0,1H),7.76(t,J=7.8,1H),7.31(d,J=8.0,1H),3.30(m,3H),3.26(d,J=3.1,2H),3.20-3.06(m,2H),2.98-2.89(m,1H),2.65(dd,J=2.0,8.2,2H),2.39(s,3H),2.23(dd,J=7.3,17.7,1H)；MS(ESI+) m/z 371.0[M+H]+ 。
實例85
反式-2-甲基-8-苯乙烯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係以如實例75中所述之類似程序，以(E)-苯乙烯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.04(d,J=1.9,1H),8.00(s,1H),7.70-7.59(m,3H),7.42-7.32(m,2H),7.31-7.23(m,3H),7.17(d,J=8.0,1H),3.30-3.19(m,2H),3.15-3.03(m,3H),2.95-2.86(m,1H),2.63(dd,J=3.0,8.3,2H),2.36(d,J=8.8,3H),2.25-2.12(m,1H)；MS(ESI+) m/z 319.0[M+H]+ 。
實例86
反式-2-甲基-8-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於微波小玻瓶中，添加實例53(40毫克，0.16毫莫耳)、苯基二羥基硼烷(42.8毫克，0.35毫莫耳)、K2 CO3 (2M水溶液，0.25毫升)、FC-1007(Johnson Matthey聚合體所承載之Pd觸媒，44.4毫克，0.36毫莫耳/克)及乙醇(1毫升)。將小玻瓶密封，然後，將此混合物在Biotage InitiatorTM 2.0微波儀器中於150℃下照射40分鐘。藉LC/MS監測反應完成。使反應物冷卻至室溫後，使反應混合物經過矽藻土墊過濾，及以醋酸乙酯洗滌。使濾液濃縮，並藉製備型HPLC純化，以提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.09(d,J=2.1,1H),8.02(s,1H),7.73(dd,J=2.1,7.9,1H),7.68-7.62(m,2H),7.47(t,J=7.4,2H),7.38(d,J=7.4,1H),7.25(d,J=8.0,1H),3.28(dd,J=8.5,18.8,2H),3.18-3.04(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.68-2.62(m,2H),2.38(s,3H),2.24(dd,J=9.6,16.7,1H)；MS(ESI+) m/z 292.9[M+H]+ 。
實例87
反式-2-甲基-8-苯乙基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於50毫升壓力瓶中，添加實例85(31.8毫克，0.100毫莫耳)、經潤濕之5%鈀/碳(7.95毫克，0.075毫莫耳)及甲醇(10毫升)之混合物。將其在氫大氣(30 psi)及室溫下攪拌5小時。反應已完成，如藉LC/MS所示。使混合物經過尼龍薄膜過濾，濃縮，並藉矽膠層析純化，以甲醇在二氯甲烷中之梯度液(0-20%)溶離，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.90(t,J=3.6,1H),7.71(d,J=1.9,1H),7.32-7.12(m,6H),7.06(d,J=7.8,1H),3.27-3.13(m,2H),3.07(dt,J=9.2,18.4,2H),2.92-2.82(m,5H),2.65-2.56(m,2H),2.35(d,J=3.9,3H),2.20-2.06(m,1H)；MS(ESI+) m/z 321.0[M+H]+ 。
實例88
反式-2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧酸甲酯
實例88A
4-溴基間苯二甲酸二甲酯
於4-溴基間苯二甲酸(5.13克，20.94毫莫耳)在甲醇(55毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加二氯化亞硫醯(6.09毫升，84毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌24小時。然後，濃縮反應混合物。使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯中，並以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，濃縮，及在罩框真空下乾燥，以提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.28(d,J=2.0,1H),7.97(dt,J=5.2,16.5,2H),3.89(s,3H),3.31(s,3H)。
實例88B
4-(反式-4-氰基-1-甲基四氫吡咯-3-基)間苯二甲酸二甲酯
於微波小玻瓶中，在氮氣下，裝填4-溴基間苯二甲酸二甲酯(實例88A，500毫克，1.83毫莫耳)、丙烯腈(117毫克，2.20毫莫耳)、N,N-二環己基甲胺(429毫克，2.20毫莫耳)、三-第三-丁基膦(0.11毫升，0.11毫莫耳，1.0M，在甲苯中)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(50.3毫克，0.055毫莫耳)及1,4-二氧陸圜(1.4毫升)。將反應混合物於油浴中加熱至80℃，歷經4小時。反應已完成，如藉由薄層層析法(40%醋酸乙酯/己烷)所示。使反應混合物冷卻至室溫，並以醋酸乙酯稀釋。過濾係移除HBr鹽。使濾液濃縮。將殘留物以醋酸乙酯/己烷(1:6)研製，以提供4-(2-氰基乙烯基)間苯二甲酸二甲酯，為反式與順式異構物(比例5.5:1)之混合物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
於100毫升圓底燒瓶中，裝填4-(2-氰基乙烯基)間苯二甲酸二甲酯(380毫克，1.55毫莫耳)、2-(甲胺基)醋酸(276毫克，3.1毫莫耳)、聚甲醛(326毫克，10.85毫莫耳)及甲苯(5毫升)。將反應混合物在氮氣下加熱至125℃，歷經2小時。然後，將溶液轉移至另一個燒瓶，留下暗色焦油。添加2-(甲胺基)醋酸(276毫克，3.1毫莫耳)與聚甲醛(326毫克，10.85毫莫耳)。將反應混合物於氮氣下加熱至125℃，再歷經2小時。接著，使其冷卻，並濃縮，及在飽和NaHCO3 (水溶液)與醋酸乙酯之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，濃縮，及藉急驟式管柱層析，以80-100%醋酸乙酯/己烷純化，以提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.30(d,J=1.9,1H),8.13(dd,J=2.0,8.3,1H),7.81(d,J=8.3,1H),4.43-4.33(m,1H),3.89(d,J=5.7,3H),3.36(q,J=8.1,1H),3.30(s,3H),3.20-3.10(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.75(dd,J=6.4,9.2,1H),2.62(dd,J=5.5,9.5,1H),2.34(s,3H)；MS(ESI+) m/z 302.9[M+H]+ 。
實例88C
反式-2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧酸甲酯
標題化合物係以如實例45C中所示之類似程序，以實例88B取代實例45B而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ8.45(d,J=1.9,1H),8.12(s,1H),7.99(dd,J=1.9,8.0,1H),7.32(d,J=8.0,1H),3.92-3.81(m,3H),3.31-3.23(m,2H),3.13(ddd,J=4.4,6.9,9.8,2H),2.94-2.83(m,1H),2.62(d,J=8.2,2H),2.36(s,3H),2.20(td,J=7.6,15.4,1H)；MS(ESI+) m/z 274.9[M+H]+ 。
實例89
反式-10-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例88中所概述之程序，以2-溴基-3-氟苯甲酸取代4-溴基間苯二甲酸而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.14(t,J=1.0 Hz,1H),7.55(dd,J=1.0,6.5 Hz,1H),7.33(m,1H),7.28(m,1H),3.22(ddd,J=1.5,6.5,8.0 Hz,1H),3.13(ddd,J=6.0,10.5,10.5 Hz,1H),3.08(m,1H),3.03(m,2H),2.62(t,J=9.0 Hz,1H),2.58(t,J=9.0 Hz,1H),2.37(s,3H)及2.31(m,1H)；MS(ESI+) m/z 235[M+H]+ 。
實例90
反式-9-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例88中所概述之程序，以2-溴基-4-氟苯甲酸取代4-溴基間苯二甲酸而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.96(t,J=0.9 Hz,1H),7.90(dd,J=6.3,8.7 Hz,1H),7.12(dt,J=2.7,8.7 Hz,1H),6.97(dd,J=2.4,9.9 Hz,1H),3.27(m,1H),3.23(m,1H),3.08(m,2H),2.85(dd,J=8.7,10.2 Hz,1H),2.64(t,J=9.0 Hz,1H),2.57(t,J=9.0 Hz,1H) 2.35(s,3H)及2.20(m,1H)；MS(ESI+) m/z 235[M+H]+ 。
實例91
反式-8-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例88中所概述之程序，以2-溴基-5-氟苯甲酸取代4-溴基間苯二甲酸而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.10(t,J=1.0 Hz,1H),7.59(dd,J=3.0,10.5 Hz,1H),7.27(dt,J=3.0,8.5 Hz,1H),7.18(dd,J=5.5,8.5 Hz,1H),3.25(m,1H),3.19(m,1H),3.12(m,1H),3.09(m,1H),2.84(dd,J=9.0,10.5 Hz,1H),2.61(m,2H),2.37(s,3H)及2.17(m,1H)；MS(ESI+) m/z 235[M+H]+ 。
實 例92
反式-7-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例88中所概述之程序，以2-溴基-6-氟苯甲酸取代4-溴基間苯二甲酸而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.26(t,J=1.0 Hz,1H),7.45(m,1H),7.14(t,J=9.5 Hz,1H),7.03(d,J=7.5 Hz,1H),3.09(m,1H),3.04(m,2H),2.97(m,2H),2.72(t,J=8.5 Hz,1H),2.60(t,J=9.0 Hz,1H),2.40(s,3H)及2.10(m,1H)；MS(ESI+) m/z 235[M+H]+ 。
實例93
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
實例93A
4,5-二氫苯并[b]呋喃并[3,4-d]氧七圜烯-1,3-二酮
於四氫呋喃(30毫升)中之第三-丁醇鉀(1.35克，12毫莫耳)內，在0℃下，逐滴添加四氫呋喃(30毫升)中之草酸二乙酯(2.2克，15毫莫耳)與4-苯氧基丁酸乙酯(2.08克，10毫莫耳)。將混合物攪拌過夜，濃縮，以1N HCL(水溶液)使反應淬滅，以醋酸乙酯萃取，及濃縮。將此物質之離份(308毫克，1毫莫耳)於0℃下添加至濃H2 SO4 中。將混合物攪拌1.5小時，並傾倒在冰塊上。收集沉澱物，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.44(dd,J=1.5,8.1 Hz,1H),7.48(t,J=8.1 Hz,1H),7.25(t,J=7.8 Hz,1H),7.14(d,J=8.4 Hz,1H),4.28(t,J=5.1 Hz,2H)及3.02(t,J=5.1 Hz,2H)。
實例93B
順式-N-苄基-4,5-二氫苯并[b]吡咯[3,4-d]氧七圜烯-1,3-二酮
與
實例93C
反式-N-苄基-4,5-二氫苯并[b]吡咯[3,4-d]氧七圜烯-1,3-二酮
在250毫升不銹鋼壓力瓶中，於甲醇(60毫升)中之實例93A(3.1克，14毫莫耳)內，添加經潤濕之5%鈀/碳(0.93克，8.7毫莫耳)，並將混合物在氫(30 psi)及50℃下攪拌16小時。使混合物經過尼龍薄膜過濾，及濃縮。使此粗製物質溶於N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)中，接著添加苄胺(1.3克，12.5毫莫耳)、三乙胺(1.5克，15毫莫耳)及四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(4克，12.5毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌5小時。添加醋酸乙酯，並將混合物以水洗滌(3x)，及濃縮。將粗製物於甲醇中之1N氫氧化鋰：水(5:3，20毫升)內處理，且在4小時後，以HCl(水溶液) (1M)使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取混合物，及濃縮。使粗製物溶於N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中，接著添加三乙胺(2克，20毫莫耳)與四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(4克，12.5毫莫耳)。將混合物加熱。在80℃下歷經1小時。添加醋酸乙酯，並以水洗滌(3x)混合物。管柱層析純化，以30%醋酸乙酯/己烷溶離，獲得標題化合物。
實例93B：1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.27-7.38(m,7H),7.19(dt,J=1.2,7.2 Hz,1H),7.02(d,J=7.2 Hz,1H),4.68(d,J=15.3 Hz,1H),4.63(d,J=15.3 Hz,1H),4.23(d,J=9.6 Hz,1H),3.80(dd,J=3.0,9.3 Hz,2H),3,42(m,1H),1.94(m,1H)及1.72(m,1H)。
實例93C：1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.68(d,J=8.4 Hz,1H),7.20-7.37(m,6H),7.11(dt,J=1.2,7.5 Hz,1H),7.05(dd,J=1.5,7.8 Hz,1H),4.67(d,J=15.0 Hz,1H),4.62(d,J=15.0 Hz,1H),4.51(m,2H),3.58(m,1H),2.94(m,1H)及2.23(m,2H)。
實例93D
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
於四氫呋喃(1.5毫升)中之實例93C(200毫克，0.65毫莫耳)內，添加氫化鋰鋁(1.5毫升，1N，在甲苯中，1.5毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌過夜，並以甲醇與NaHCO3(水溶液) 使反應淬滅。添加醋酸乙酯，且使混合物經過矽藻土過濾。使濾液濃縮，並藉急驟式層析純化，以50%醋酸乙酯/己烷溶離，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.34(m,4H),7.24(m,1H),7.12(t,J=7.5 Hz,1H),7.03(t,J=7.0 Hz,1H),6.98(t,J=7.5 Hz,1H),6.94(d,J=8.0 Hz,1H),4.35(dt,J=2.5,12.5 Hz,1H),3.79(d,J=13 Hz,1H),3.64(d,J=13 Hz,1H),3.23(d,J=10 Hz,1H),3.22(m,1H),3.13(dd,J=6.4,8.5 Hz,1H),2.90(dd,J=9.0,10 Hz,1H),2.76(t,J=9.5 Hz,1H),2.59(dd,J=7.0,9.0 Hz,1H),1.96(m,1H)及1.84(m,2H)；MS(ESI+) m/z 280[M+H]+ 。
實例94
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
實例94A
反式-1,3,3a,4,5,10b-六氫-2H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯-2-羧酸第三-丁酯
在50毫升壓力瓶中，於三氟乙醇(20毫升)中之實例93(90毫克，0.32毫莫耳)內，添加經潤濕之20% Pd(OH)2 -碳(18毫克，0.13毫莫耳)，並將混合物在氫(30 psi)及50℃下攪拌2小時。使混合物經過尼龍薄膜過濾，並濃縮。使此粗製物質溶於二氯甲烷(3毫升)中，且添加二碳酸二-第三-丁酯(218 毫克，1毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜，並藉急驟式層析純化，以20%醋酸乙酯/己烷溶離，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.18(m,1H),7.06(m,2H),6.97(d,J=7.5 Hz,1H),4.37(dt,J=2.4,12.3 Hz,1H),3.83(dd,J=7.5,10.2 Hz,1H),3.58(m,3H),3.22(m,1H),3.01(q,J=10.2 Hz,1H),2.02(m,2H),1.83(m,1H)及1.42(s,9H)。
實例94B
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯鹽酸鹽
將實例94A(30毫克，0.10毫莫耳)以二氧陸圜中之4N HCl(1毫升)處理。將混合物於室溫下攪拌2小時，濃縮，及在醋酸乙酯中研製，而得標題化合物，為鹽酸鹽。1 H NMR(500 MHz,D MSO-d6 )δppm 9.25(s,2H),7.22(dt,J=1.5,6.5 Hz,1H),7.11(t,J=6.0 Hz,1H),7.07(d,J=7.0 Hz,1H),7.01(d,J=7.0 Hz,1H),4.00(dt,J=3.5,12.5 Hz,1H),3.71(dd,J=7.0,11 Hz,1H),3.54(m,2H),3.46(t,J=11.5 Hz,1H),3.29(m,1H),2.94(t,J=11 Hz,1H),2.09(d,J=7.0 Hz,1H),2.00(m,1H)及1.80(m,1H)；MS(ESI+) m/z 180[M+H]+ 。
實例95
反式-9-氯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
於80℃下，將實例94A(29毫克，0.1毫莫耳)與N-氯基琥珀醯亞胺(27毫克，0.2毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(0.3毫升)中加熱3小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌(3x)，及濃縮。將粗製殘留物於二氧陸圜中之4N HCl(1毫升)內攪拌2小時，濃縮，及在醋酸乙酯中研製，而得標題化合物，為鹽酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.21(s,2H),7.27 (dd,J=2.5,8.5 Hz,1H),7.17(d,J=2.0 Hz,1H),7.04(d,J=8.5 Hz,1H),4.00(dt,J=3.5,12.0 Hz,1H),3.72(dd,J=7.0,11 Hz,1H),3.54(m,2H),3.47(t,J=11.5 Hz,1H),3.29(m,1H),2.94(t,J=11 Hz,1H),2.06(m,2H)及1.82(m,1H)；MS(ESI+) m/z 224[M+H]+ 。
實例96
順式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
標題化合物係根據實例94中所概述之程序，以實例93B取代實例93C而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.37(s,2H),7.26(m,2H),7.11(dt,J=1.0,7.5 Hz,1H),6.69(dd,J=1.0,7.0 Hz,1H),4.17(dt,J=3.5,12.0 Hz,1H),3.83(ddd,J=4.0,9.0,12.5 Hz,1H),3.62(q,J=8.5 Hz,1H),3.49(dd,J=8.0,11.5 Hz,1H),3.42(dd,J=7.0,11.5 Hz,1H),3.25(t,10.5 Hz,1H),2.96(dd,J=7.0,11.5 Hz,1H),2.68(m,1H)及1.70(m,2H)；MS(ESI+) m/z 180[M+H]+ 。
實例97
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,11c-六氫[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(1H)-酮
實例97A
3-溴基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯
標題化合物係按實例55A中所述，以3-溴基苯并[b]噻吩-2-羧酸取代2-溴基-5-氟苯甲酸而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.92(s,3H) 7.59-7.69(m,2H) 7.93-8.00(m,1H) 8.14(d,J=7.12 Hz,1H)。
實例97B
(E)-3-(2-氰基乙烯基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯
於燒瓶中，在氮氣下，放置25毫升1,4-二氧陸圜中之參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(313毫克，0.34毫莫耳)，接著為得自實例97A之產物(4.5克，16.7毫莫耳)、N-甲基二環己基胺(3.91克，20.0毫莫耳)、三-第三-丁基膦(0.68毫升，在甲苯中之1.0M溶液，0.68毫莫耳)及丙烯腈(1.06克，20.0毫莫耳)。將混合物於50℃及氮氣下攪拌並加熱90分鐘，然後冷卻，及以100毫升醋酸乙酯稀釋，且攪拌15分鐘。過濾混合物，並將沉澱物以25毫升醋酸乙酯洗滌。使濾液濃縮，且按實例55B中所述處理，獲得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.92(s,3H) 6.55(d,J=17.29 Hz,1H) 7.54-7.66(m,2H) 8.13-8.25(m,3H)。
實例97C
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,11c-六氫[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(1H)-酮
標題化合物係按實例45B與45C中所述，製自實例97B中所獲得之產物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.51-2.62(m,2H)2.85-2.98(m,2H) 3.52(d,J=7.80 Hz,1H) 3.76-3.91(m,3H) 7.21-7.27(m,1H) 7.30-7.45(m,7H) 7.81-7.94(m,2H) 8.27(dd,J=5.43,2.37 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 349.1[M+H]+ 。
實例98
反式-2-苄基-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係按實例1中所概述，以2-甲醯基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯取代2-甲醯基苯甲酸甲酯而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.13-2.28(m,1H) 2.52-2.66(m,2H) 2.89-3.02(m,3H) 3.17(dd,J=8.99,5.93 Hz,1H) 3.31-3.42(m,1H) 3.67-3.80(m,8H) 6.63(d,J=2.37 Hz,1H) 6.73(d,J=2.71 Hz,1H) 7.20-7.35(m,5H) 8.02(t,J=5.43 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 353.2[M+H]+ 。
實例99
反式-2,3,3a,4,5,11c-六氫[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(1H)-酮
在氮氣下，使得自實例97之產物(315毫克，0.90毫莫耳)溶於10毫升乙醇中，並以醋酸(162毫克，2.70毫莫耳)、1，4-環己二烯(361毫克，4.50毫莫耳)及10%鈀/碳(300毫克)處理。將混合物在51℃下攪拌並加熱16小時。使反應物冷卻，並經過矽藻土墊過濾，以乙醇(10毫升)洗滌，及濃縮濾液。使殘留物於矽膠管柱上經由急驟式層析純化(95:5二氯甲烷：在甲醇中之2M氨)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.39(dd,J=10.85,7.12 Hz,1H) 2.63-2.77(m,3H) 3.08(dd,J=9.49,7.46 Hz,2H) 4.07(dd,J=9.66,7.63 Hz,1H) 7.35-7.47(m,3H) 7.92(d,J=7.80 Hz,3H) 8.28(d,J=3.73 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 259.1[M+H]+ 。
實例100
反式-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係按實例2中所概述，以得自實例98之產物取代得自實例1之產物而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.00-2.14(m,1H) 2.56-2.65(m,1H) 2.71(td,J=11.90,5.95 Hz,1H) 2.84-2.99(m,3H) 3.16-3.28(m,1H) 3.39-3.48(m,2H) 3.73(s,3H) 3.76(s,3H) 6.64(d,J=2.38 Hz,1H) 6.72(d,J=2.78 Hz,1H) 8.04(t,J=5.35 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 263.1[M+H]+ 。
實例101
反式-8-苄基-6,6a,7,8,9,9a-六氫吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]一氮七圜烯-4(5H)-酮
標題化合物係按實例97中所述，以2-溴基-3-噻吩甲酸取代3-溴基苯并[b]噻吩-2-羧酸而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.20(t,J=8.99 Hz,1H) 2.25-2.33(m,1H) 2.76-2.85(m,1H) 2.87-3.01(m,2H) 3.03-3.15(m,2H) 3.55(s,2H) 3.65-3.76(m,1H) 7.18(d,J=5.09 Hz,1H) 7.22-7.35(m,6H) 7.95(t,J=5.76 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 299.1[M+H]+ 。
實例102
反式-2-苄基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係按實例97中所述，以2-溴基-6-(三氟甲氧基)苯甲酸取代3-溴基苯并[b]噻吩-2-羧酸而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.13(d,J=5.76 Hz,1H) 2.60-2.69(m,1H) 2.79(t,J=8.14 Hz,1H) 2.92-3.01(m,2H) 3.02-3.12(m,2H) 3.16-3.26(m,1H) 3.76-3.89(m,2H) 7.21-7.27(m,2H) 7.30-7.38(m,5H) 7.49-7.59(m,1H) 8.32(t,J=5.76 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 377.2[M+H]+ 。
實例103
反式-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係按實例2中所概述，以得自實例102之產物取代得自實例1之產物而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.92-2.06(m,1H) 2.73(dd,J=11.53,9.49 Hz,1H) 2.88-3.04(m,5H) 3.19-3.25(m,2H) 7.25(d,J=7.46 Hz,1H) 7.34(d,J=8.48 Hz,1H) 7.56(t,J=7.97 Hz,1H) 8.35(t,J=5.59 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 287.1[M+H]+ 。
實例104
反式-6,6a,7,8,9,9a-六氫吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]一氮七圜烯-4(5H)-酮
標題化合物係按實例99中所述，以得自實例101之產物取代得自實例97之產物而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.92-2.06(m,1H) 2.73(dd,J=11.53,9.49 Hz,1H) 2.88-3.04(m,4H) 3.19-3.25(m,2H) 7.25(d,J=7.46 Hz,1H) 7.34(d,J=8.48 Hz,1H) 7.56(t,J=7.97 Hz,1H) 8.35(t,J=5.59 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 209.1[M+H]+ 。
實例105
(3aS,10bS)-2-苄基-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係按實例97中所概述，以2-溴基-3,5-二氟苯甲酸取代3-溴基苯并[b]噻吩-2-羧酸而製成。使外消旋混合物接受對掌性純化，使用AS，5公分內徑x50公分管柱(流動相：己烷/醋酸乙酯/甲醇/二乙胺70:15:15:0.1，流率75毫升/分鐘，柱溫40℃，UV 230毫微米偵測)，滯留時間39分鐘，以獲得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.26-2.41(m,1H) 2.56-2.71(m,2H) 3.01-3.14(m,4H) 3.28(s,1H) 3.67-3.74(m,1H) 3.79-3.86(m,1H) 7.20-7.28(m,1H) 7.29-7.35(m,5H) 7.36-7.39(m,1H) 8.26(t,J=4.75 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 329.2[M+H]+ 。
實例106
(3aR,10bS)-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係按實例2中所述，以得自實例105之產物取代得自實例1之產物而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.18(dd,J=11.53,3.39 Hz,1H) 2.59-2.67(m,1H) 2.82(ddd,J=11.61,5.68,5.43 Hz,1H) 2.87-2.95(m,1H) 3.05(t,J=4.75 Hz,2H) 3.16-3.26(m,2H)7.27-7.38(m,2H)8.29(s,1H)；MS(DCI+ ) m/z 239.1[M+H]+ 。
實例107
反式-2-苄基-8-氟基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
實例107A
4-(3-氟基苯氧基)丁酸乙酯
將3-氟基酚(10.0克，89.2毫莫耳)、4-溴基丁酸乙酯(21.5克，110毫莫耳)、碳酸鉀(17.3克，125毫莫耳)及100毫升N,N-二甲基甲醯胺之混合物，於100℃及氮氣下攪拌並加熱16小時。使反應混合物冷卻，並在醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離合水部份，且以2x50毫升醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以3x50毫升水與1x50毫升鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮有機溶液，且使殘留物於矽膠管柱上經由急驟式層析純化(95:5己烷：醋酸乙酯)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.18(t,J=7.12 Hz,3H) 1.91-2.00(m,2H) 2.44(t,J=7.29 Hz,2H) 4.00(t,J=6.44 Hz,2H) 4.07(q,J=7.12 Hz,2H) 6.71-6.82(m,3H) 7.25-7.34(m,1H)；MS(DCI+ ) m/z 244.1[M+NH4 ]+ 。
實例107B
8-氟基-4,5-二氫苯并[b]呋喃并[3,4-d]氧七圜烯-1,3-二酮
標題化合物係按實例93A中所概述，以得自實例107A之產物取代4-苯氧基丁酸乙酯而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.02(t,J=5.16 Hz,2H) 4.32(t,J=5.16 Hz,2H) 7.05(dd,J=10.11,2.58 Hz,1H) 7.16(td,J=8.53,2.78 Hz,1H) 8.51(dd,J=9.12,6.74 Hz,1H)。
實例107C
(Z)-8-氟基-2,3-二氫苯并[b]氧七圜烯-4,5-二羧酸二甲酯
於得自實例107B之產物(2.34克，10.0毫莫耳)在20毫升甲醇中之懸浮液內，在室溫下，以一份添加甲醇鈉(594毫克，11.0毫莫耳)。將反應物於環境溫度下攪拌1小時，然後濃縮。使殘留物在室溫下溶於25毫升N,N-二甲基甲醯胺中，並以一份添加碘化甲烷(2.28克，15.0毫莫耳)，且持續攪拌2.5小時。使反應混合物在1N鹽酸水溶液與醋酸乙酯之間作分液處理。分離含水部份，並以2x50毫升醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以2x50毫升水與1x50毫升鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮有機溶液，並使殘留物於矽膠管柱上藉急驟式層析純化(15:85醋酸乙酯：己烷)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.70(t,J=5.76 Hz,2H) 3.74(s,3H) 4.48(t,J=5.76 Hz,2H) 6.99-7.09(m,2H) 7.26(dd,J=8.82,6.44 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 298.1(M+NH4 )+ 。
實例107D
反式-8-氟基-2,3,4,5-四氫苯并[b]氧七圜烯-4,5-二羧酸二甲酯
於經烘箱乾燥之燒瓶中，在氮氣下，放置鎂鏇屑(1.46克，60.0毫莫耳)，然後於室溫下以一份添加得自107C之產物(1.70克，6.1毫莫耳)在50毫升甲醇中之溶液。將反應物在環境溫度下攪拌16小時，然後濃縮。使殘留物於2N HCl水溶液與醋酸乙酯之間作分液處理。分離含水部份，並以2x50毫升醋酸乙酯萃取，且將合併之有機萃液以50毫升10%碳酸氫鈉水溶液與50毫升鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮有機溶液，並使殘留物在矽膠管柱上經由急驟式層析純化(9:1己烷：醋酸乙酯)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.03-2.15(m,2H)3.38(q,J=5.55 Hz,1H) 3.55(s,3H) 3.61(s,3H) 3.83-3.92(m,1H) 4.07-4.15(m,1H) 4.32(d,J=5.55 Hz,1H) 6.806.93(m,2H) 7.17(dd,J=8.33,6.74 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 300.2[M+NH4 ]+ 。
實例107E
(反式-8-氟基-2,3,4,5-四氫苯并[b]氧七圜烯-4,5-二基)二甲醇
使得自實例107D之產物(695毫克，2.46毫莫耳)在10毫升四氫呋喃中之溶液於氮氣下急冷至-70℃，並以氫化鋰鋁(5.0毫升，在四氫呋喃中之1.0M溶液)逐滴處理。在添加完成後，使反應物溫熱至室溫，歷經3小時，然後，以5毫升醋酸乙酯，接著以15毫升2N鹽酸水溶液使反應淬滅。分離液層，並將含水部份以4x10毫升醋酸乙酯萃取，且使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮有機溶液，並使殘留物於矽膠管柱上經由急驟式層析純化(100%醋酸乙酯)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.71(dd,J=12.89,2.03 Hz,1H) 2.01-2.15(m,2H) 2.86(td,J=7.71,3.90 Hz,1H) 3.16-3.29(m,2H)3.52(ddd,J=10.51,7.12,5.43 Hz,1H) 3.66-3.78(m,2H) 4.12(dt,J=12.12,4.11 Hz,1H) 4.48(t,J=5.09 Hz,1H) 4.59(t,J=5.43 Hz,1H) 6.71(dd,J=10.17,2.71 Hz,1H) 6.81(td,J=8.31,2.71 Hz,1H) 7.12(dd,J=8.48,6.78 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 226.1[M+NH4 ]+ 。
實例107F
(反式-8-氟基-2,3,4,5-四氫苯并[b]氧七圜烯-4,5-二基)雙(亞甲基)雙(4-苯磺酸甲酯)
於得自實例107E之產物(410毫克，1.81毫莫耳)在10毫升吡啶中，於氮氣下及在冰浴中冷卻之溶液內，以一份添加氯化甲苯磺醯(715毫克，3.75毫莫耳)。持續攪拌16小時，同時溫熱至室溫。以10毫升水使反應淬滅，並分離含水部份，及以2x10毫升醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以2x10毫升水與1x10毫升鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮有機溶液，並使殘留物於矽膠管柱上經由急驟式層析純化(3:7醋酸乙酯：己烷)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.58(d,J=13.48 Hz,1H) 1.85-1.95(m,1H) 2.30(td,J=7.54,3.17 Hz,1H) 2.40(s,2H) 2.41(s,1H) 3.09(td,J=7.54,3.97 Hz,1H) 3.40-3.51(m,1H) 3.83(dd,J=7.54,1.98 Hz,2H) 3.97-4.06(m,1H) 4.10-4.19(m,1H) 4.31(dd,J=9.52,6.74 Hz,1H) 6.62(dd,J=9.91,2.78 Hz,1H) 6.75(td,J=8.53,2.78 Hz,1H) 6.88-6.95(m,1H) 7.41(dd,J=17.25,8.13 Hz,4H) 7.58(d,J=8.33 Hz,2H) 7.71(d,J=8.33 Hz,2H)。
實例107G
反式-2-苄基-8-氟基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯 [4,5-c]吡咯
將得自實例107F之產物(570毫克，1.07毫莫耳)、苄胺(375毫克，3.50毫莫耳)、三乙胺(465毫克，4.60毫莫耳)及5毫升N,N-二甲基甲醯胺之溶液於110℃及氮氣下加熱3小時。使反應物冷卻，並在20毫升水與20毫升醋酸乙酯之間作分液處理。分離含水部份，並以2x10毫升醋酸乙酯萃取，且將合併之有機萃液以2x10毫升水與1x10毫升鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮有機溶液，並使殘留物於矽膠管柱上經由急驟式層析純化(1:1醋酸乙酯：己烷)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.81-1.90(m,1H) 1.92-2.00(m,1H) 2.59(dd,J=9.16,7.12 Hz,1H) 2.77(t,J=8.82 Hz,1H) 2.83-2.91(m,1H) 3.11-3.18(m,2H) 3.56-3.67(m,2H) 3.75-3.82(m,1H) 4.37(dt,J=12.21,3.73 Hz,1H) 6.78-6.86(m,2H) 6.99-7.08(m,1H) 7.24(ddd,J=6.95,5.26,2.37 Hz,1H) 7.31-7.36(m,4H)；MS(DCI+ ) m/z 298.2[M+H]+ 。
實例108
反式-8-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
實例108A
反式-2-苄基-8-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
標題化合物係根據實例107中所概述之程序，以聯苯基-3-醇取代實例107A中之3-氟基酚而製成。
實例108B
反式-8-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
標題化合物係根據實例2中所概述之程序，以得自實例108A之產物取代得自實例1之產物而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.78-1.93(m,2H) 2.04-2.13(m,1H) 2.74-2.88(m,1H) 3.16(td,J=10.81,6.94 Hz,2H) 3.51-3.67(m,3H) 4.43(dt,J=12.29,3.37 Hz,1H)7.17(d,J=7.93 Hz,1H) 7.28(d,J=1.98 Hz,1H) 7.32-7.39(m,2H) 7.45(t,J=7.34 Hz,2H) 7.65(s,2H)；MS(DCI+ ) m/z 266.2[M+H]+ 。
實例109
反式-8-氟基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
標題化合物係根據實例2中所述之程序，以得自實例107G之產物取代得自實例1之產物而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.67-1.83(m,2H) 1.96-2.09(m,1H) 2.61(dd,J=10.31,8.73 Hz,1H) 2.83-2.96(m,1H) 3.06(t,1=10.51 Hz,1H) 3.17(dd,J=10.71,7.93 Hz,1H) 3.51-3.66(m,2H) 4.38(dt,J=12.20,3.42 Hz,1H) 6.84(ddd,J=16.26,9.12,2.78 Hz,2H) 7.02-7.14(m,1H)；MS(DCI+ ) m/z 208.1[M+H]+ 。
實例110
反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例110A
2-((3S,4R)-4-氰基-1-甲基四氫吡咯-3-基)-6-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
標題化合物係根據實例88B中所概述之程序，以(E)-2-(2-氰基乙烯基)-6-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯取代4-(2-氰基乙烯基)間苯二甲酸二甲酯而製成。
實例110B
2-((3S,4S)-4-(胺基甲基)-1-甲基四氫吡咯-3-基)-6-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
標題化合物係根據實例45C中所概述之程序，以得自實例110A之產物取代得自實例45B之產物而製成。在此情況中，胺基酯並未環化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.42(s,1H) 2.10-2.21(m,1H) 2.32-2.48(m,4H) 2.55-2.63(m,1H) 2.73(t,J=8.48 Hz,1H) 2.79-2.87(m,3H) 3.87(s,3H) 7.28-7.36(m,1H) 7.55-7.64(m,3H)；MS(DCI+ ) m/z 333.2[M+H]+ 。
實例110C
反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使得自實例110B之產物(5.5克)溶於25毫升甲醇中，並以5毫升在甲醇中之25重量%甲醇鈉處理。將反應物在70℃下攪拌並加熱16小時。使反應物冷卻，並濃縮，且使殘留物於矽膠管柱上經由急驟式層析純化(95:5二氯甲烷：在甲醇中之2N氨)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.04-2.20(m,1H) 2.41(s,3H) 2.62(dd,J=10.85 Hz,8.82 Hz,1H) 2.73(t,J=8.31 Hz,1H) 2.93-3.01(m,3H) 3.03-3.14(m,2H) 7.24(d,J=7.80 Hz,1H) 7.32(d,J=8.14 Hz,1H) 7.51-7.59(m,1H) 8.33(t,J=5.76 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 301.1[M+H]+ 。
實例111
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3,4-d][1,2]苯并硫氮七圜烯6,6-二氧化物
實例111A
(E)-2-(2-氰基乙烯基)苯磺酸全氟苯酯
標題化合物係按實例97B中所述，以2-溴苯磺酸五氟苯酯取代得自實例97A之產物而製成。
實例111B
2-((3S,4R)-1-苄基-4-氰基四氫吡咯-3-基))苯磺酸全氟苯酯
標題化合物係按實例45B中所述，以得自實例111A之產物取代得自實例45A之產物而製成。
實例111C
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3,4-d][1,2]苯并硫氮七圜烯6,6-二氧化物
標題化合物係按實例55D中所述，以得自實例111B之產物取代得自實例55C之產物而製成。將粗製反應產物於環境溫度下以1.1當量之四-正-丁基氯化銨在四氫呋喃中處理一小時，然後，於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機部份以水與鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。使有機部份濃縮，並在矽膠管柱上經由急驟式層析純化，以醋酸乙酯/己烷(1:1)溶離，而得標題化合物。
實例111D
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3,4-d][1,2]苯并硫氮七圜烯6,6-二氧化物
標題化合物係按實例54B中所述，以得自實例111C之產物取代得自54A之產物而製成。使粗產物於矽膠管柱上經由急驟式層析純化(9:1二氯甲烷：在甲醇中之2M氨溶液)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.76-1.91(m,1H) 2.58(dd,J=11.36,6.61 Hz,1H) 3.03(ddd,J=17.12,10.51,10.34 Hz,2H) 3.17(d,J=3.73 Hz,2H) 3.52(td,J=10.43,5.93 Hz,1H) 4.07(d,J=5.09 Hz,1H) 7.30-7.43(m,2H) 7.53(td,J=7.63,1.36 Hz,2H) 7.89(dd,J=7.63,1.53 Hz,1H)；MS(+ESI) m/z 239.2[M+H]+ 。
實例112
(3aR,10bR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係藉由如實例61中所概述，使實例110中所述之產物接受對掌性解析而獲得(滯留時間6.25分鐘)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.04-2.19(m,1H) 2.41(s,3H) 2.56-2.65(m,1H) 2.73(t,J=8.31 Hz,1H) 2.93-3.01(m,3H) 3.03-3.17(m,2H) 7.24(d,J=7.80 Hz,1H) 7.33(d,J=8.14Hz,1H) 7.51-7.61(m,1H) 8.34(t,J=5.59 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 301.1[M+H]+ 。
實例113
(3aS,10bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係藉由如實例61中所概述，使實例110中所述之產物接受對掌性解析而獲得(滯留時間8.2分鐘)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.04-2.19(m,1H) 2.41(s,3H) 2.56-2.65(m,1H) 2.73(t,J=8.31 Hz,1H) 2.93-3.01(m,3H) 3.03-3.17(m,2H) 7.24(d,J=7.80 Hz,1H) 7.33(d,J=8.14 Hz,1H) 7.51-7.61(m,1H) 8.34(t,J=5.59 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 301.1[M+H]+ 。
實例114
反式-2-甲基-7-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮 七圜烯-6(10bH)-酮
實例114A
2,6-二溴基苯甲酸甲酯
標題化合物係按實例55A中所概述，以2,6-二溴苯甲酸取代2-溴基-5-氟苯甲酸而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.91(s,3H) 7.34-7.40(m,1H) 7.75(d,J=8.14 Hz,2H)。
實例114B
3-溴基聯苯基-2-羧酸甲酯
使得自實例114A之產物(2.2克，7.5毫莫耳)、苯基二羥基硼烷(919毫克，7.5毫莫耳)、碳酸鈉(7.55毫升，2M水溶液，15.1毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(261毫克，0.23毫莫耳)及50毫升甲苯之混合物於氮氣下回流16小時。使反應物冷卻，並在50毫升水與50毫升醋酸乙酯之間作分液處理。分離含水部份，並以2x25毫升醋酸乙酯萃取，且將合併之有機萃液以2x25毫升水與1x25毫升鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮有機溶液，並使殘留物於矽膠管柱上經由急驟式層析純化(95:5己烷：醋酸乙酯)，而得標題化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.63(s,3H)7.35-7.60(m,6H) 7.71-7.79(m,2H)；MS(DCI+ ) m/z 308.0[M+NH4 ]+ 。
實例114C
(E)-3-(2-氰基乙烯基)聯苯基-2-羧酸甲酯
標題化合物係按實例97B中所概述，以得自實例114B之產物取代得自實例97A之產物而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.58(s,3H) 6.57(d,J=16.62 Hz,1H) 7.30-7.36(m,2H) 7.40-7.49(m,3H) 7.53-7.59(m,2H) 7.65(t,J=7.80 Hz,1H) 7.89(d,J=7.12 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 281.1[M+NH4 ]+ 。
實例114D
3-(反式-氰基-1-甲基四氫吡咯-3-基)聯苯基-2-羧酸甲酯
標題化合物係按實例88B中所概述，以得自實例114C之產物取代4-溴基間苯二甲酸二甲酯而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.33(s,3H) 2.59(dd,J=9.49,6.10 Hz,1H) 2.80(dd,J=9.49,6.10 Hz,1H) 2.93-3.01(m,1H) 3.04-3.12(m,1H) 3.35-3.42(m,1H) 3.49-3.56(m,1H) 3.58(s,3H) 7.30-7.47(m,6H) 7.55-7.61(m,2H)；MS(DCI+ ) m/z 321.2[M+H]+ 。
實例114E
反式-2-甲基-7-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係利用實例110B中所述之程序，接著為實例110C中所概述之程序，製自實例114D中所得之產物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) 2.10-2.24(m,1H) 2.45(s,3H) 2.64-2.73(m,1H) 2.80(t,J=8.33 Hz,1H) 2.98-3.12(m,3H) 3.14-3.27(m,2H) 7.17(d,J=7.54 Hz,1H) 7.28-7.41(m,6H) 7.45(t,J=7.54 Hz,1H) 8.20(t,J=5.95 Hz,1H)；MS(DCI+ ) m/z 293.1[M+H]+ 。
實例115
(3aS,10bS)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例75解析成純對掌異構物，使用超臨界流體層析(AS，21x250毫米，5微米，具有0.1%二乙胺之10-50% 甲醇-CO2 梯度液，歷經20分鐘，在40毫升/分鐘下，滯留時間=10.2分鐘)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.07(d,J=2.1,1H),8.03(s,1H),7.74-7.66(m,3H),7.34-7.22(m,3H),3.34-3.21(m,2H),3.19-3.04(m,2H),2.93(dd,J=8.9,10.3,1H),2.71-2.59(m,2H),2.39(s,3H),2.30-2.14(m,1H)；MS(ESI+) m/z 310.9[M+H]+ 。
實例116
(3aR,10bR)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例75解析成純對掌異構物，使用超臨界流體層析(AS，21x250毫米，5微米，具有0.1%二乙胺之10-50%甲醇-CO2 梯度液，歷經20分鐘，在40毫升/分鐘下，滯留時間=15.8分鐘)，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.07(d,J=2.1,1H),8.03(s,1H),7.74-7.66(m,3H),7.34-7.22(m,3H),3.34-3.21(m,2H),3.19-3.04(m,2H),2.93(dd,J=8.9,10.3,1H),2.71-2.59(m,2H),2.39(s,3H),2.30-2.14(m,1H)；MS(ESI+) m/z 310.9[M+H]+ 。
實例117
反式-2-苄基-8-羥基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例117A
反 式-2-苄基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例45A-C中所概述之程序，以2-溴基-5-甲氧基苯甲酸甲酯取代實例45A中之2-溴基-5-氯基苯甲酸甲酯而製成(10:1反式/順式異構物)。
實例117B
反式-2-苄基-8-羥基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於實例117A(2.66克，8.25毫莫耳)中，在-78℃下，逐滴添加BBr3 (1.0M，在二氯甲烷中，10.73毫升，10.73毫莫耳)。將其在-78℃下攪拌3小時。然後，將反應混合物於室溫下攪拌過夜。由於TLC(二氯甲烷/甲醇(9:1))仍顯示起始物質，故使其再一次冷卻至-78℃，將更多BBr3 (1.0M，在二氯甲烷中，5.5毫升)添加至反應混合物中。將其在-78℃下攪拌2小時，接著溫熱，並於室溫下攪拌2小時，此時反應已完成，如藉TLC顯示。以飽和NaHCO3 溶液使反應淬滅，直到pH=6--7為止，並分離液相。然後，將有機相以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。將殘留物使用急驟式管柱，以二氯甲烷中之10-20%甲醇(具有所添加之0.5%三乙胺)純化，而得標題化合物。使合併之H2 O相濃縮，接著以10%甲醇/二氯甲烷萃取，以提供第二批次之標題化合物。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )δppm 9.42(s,1H),7.85-7.87(m,1H),7.25-7.36(m,5H),7.19(d,J=2.5,1H),6.93(d,J=8.3,1H),6.80(dd,J=8.3,2.7,1H),3.89-3.68(m,2H),3.22-2.94(m,5H),2.63(m,2H),2.12-2.16(m,1H)；MS(ESI+) m/z 308.9[M+H]+ 。
實 例118
反式-2-苄基-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e] 吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於實例117(60毫克，0.195毫莫耳)中，添加(S)-1-苯基丙-2-醇(34.4毫克，0.253毫莫耳)、偶氮二羧酸二-第三-丁酯(DBAD，67.2毫克，0.292毫莫耳)、PS-三苯膦(134毫克，0.428毫莫耳，3.2毫莫耳/克)及2毫升無水四氫呋喃。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應已完成，如藉LC/MS所示。使反應混合物經過相分離器(Biotage)過濾，接著為甲醇洗滌。使濾液濃縮，並藉由急驟式管柱以二氯甲烷中之(0-20%)甲醇純化，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.95(m,1H),7.38-7.16(m,11H),6.98(dt,J=8.5,5.0,2H),4.65(dt,J=12.5,6.3,1H),3.84-3.66(m,2H),3.21-3.07(m,3H),2.99(m,3H),2.89-2.80(m,1H),2.71(t,J=8.7,1H),2.59(t,J=8.9,1H),2.14(m,1H),1.25-1.17(m,3H)；MS(ESI+) m/z 427.3[M+H]+ 。
實例119
反式-2-苄基-8-(3-氟基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以2-(3-氟苯基)乙醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.00-7.93(m,1H),7.38-7.29(m,6H),7.24(t,J=6.8,1H),7.18(dd,J=11.8,4.7,2H),7.08-6.96(m,3H),4.26-4.16(m,2H),3.85-3.67(m,2H),3.21-3.10(m,3H),3.08-2.94(m,4H),2.72(t,J=8.5,1H),2.60(t,J=8.9,1H),2.18-2.08(m,1H)；MS(ESI+) m/z 431.5[M+H]+ 。
實例120
反式-2-苄基-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e] 吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以(R)-1-苯基丙-2-醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.60(d,J=71.4,1H),8.06(s,1H),7.59(s,2H),7.48(d,J=5.9,3H),7.28-7.26(dd,J=5.1,3.3,4H),7.25-7.00(m,4H),4.73-4.68(m,1H),4.52(m,2H),3.86-3.50(m,4H),3.25-2.91(m,4H),2.86(dt,J=13.6,5.7,1H),2.19(s,1H),1.23(dd,J=6.0,2.3,3H)；MS(ESI+) m/z 427.4[M+H]+ 。
實例121
反式-2-苄基-8-苯乙氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以2-苯基乙醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz，DMSO-d6 )δppm 10.26(d,J=56.9,1H),8.06(m,1H),7.60-7.57(t,J=6.6,2H),7.49(t,J=5.9,3H),7.31(dd,J=8.7,5.3,4H),7.24-7.20(m,2H),7.15(m,1H),7.06(dt,J=8.5,5.8,1H),4.53(dd,J=20.8,3.6,2H),4.23-4.20(m,2H),3.83-3.59(m,2H),3.58-3.46(m,1H),3.18-3.08(m,3H),3.03(dd,J=13.8,7.1,3H),2.612.11(m,1H)；MS(ESI+) m/z 413.5[M+H]+ 。
實例122
反式-2-甲基-8-(六氫吡啶-1-羰基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例122A
反式-2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧酸
於甲醇/水之溶液(10毫升/5毫升)中之實例88(2.115克，7.71毫莫耳)內，添加LiOH單水合物(0.324克，7.71毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。反應已完成，如藉分析LC/MS(TFA方法)所示。使其濃縮，以移除甲醇，然後以1N HCl中和至pH=4-5。使混合物濃縮，以獲得標題化合物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
實例122B
反式-2-甲基-8-(六氫吡啶-1-羰基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於20毫升小玻瓶中，裝填實例122A(100毫克，0.384毫莫耳)、四氟硼酸2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異(185毫克，0.576毫莫耳)、三乙胺(117毫克，1.153毫莫耳)、六氫吡啶(39.3毫克，0.461毫莫耳)及1.5毫升N,N-二甲基甲醯胺。將反應物在室溫下攪拌過夜。反應已完成，如藉分析LC/MS(TFA方法)所示。過濾反應混合物，且首先藉逆相HPLC純化，接著藉矽膠急驟式管柱層析，以二氯甲烷中之10-20%甲醇再一次純化，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.26(d,J=66.5,1H),8.17(t,J=4.9,1H),7.63(s,1H),7.53(d,J=7.8,1H),7.26(m,1H),4.01(s,1H),3.82-3.46(m,4H),3.14(d,J=25.9,3H),2.95(d,J=25.5,4H),2.64(m,1H),2.34(m,1H),1.56(dd,J=57.6,25.7,7H).MS(ESI+) m/z 328.6[M+H]+ 。
實例123
反式-8-苯乙氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
在50毫升壓力瓶中，將已溶於三氟乙醇(10毫升)中之實例121(146.4毫克，0.355毫莫耳)添加至20% Pd(OH)2 /碳(經水潤濕，29.3毫克，0.208毫莫耳)中，並於氫大氣(30 psi)及50℃下攪拌2小時。然後，使混合物冷卻，且經過尼龍薄膜過濾。使所獲得之溶液濃縮，並將殘留物以二氯甲烷研製，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.88(d,J=31.0,2H),8.07(dd,J=6.3,3.9,1H),7.44-6.94(m,8H),4.22(td,J=6.7,1.5,2H),3.59(m,1H),3.56-3.36(m,2H),3.21-2.99(m,5H),2.88(s,1H),2.29-2.10(m,1H)；MS(ESI+) m/z 323.5[M+H]+ 。
實例124
反式-8-(3-氟基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例123中所概述之程序，以實例119取代實例121而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.03-8.91(m,2H),8.09-8.07(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.22-7.13(m,4H),7.10-7.01(m,2H),4.30-4.18(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.55-3.38(m,3H),3.19-3.09(m,2H),3.06(t,J=6.6,3H),2.25-2.13(m,1H)；MS(ESI+) m/z 341.6[M+H]+ 。
實例125
反式-N,2-二甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧醯胺
標題化合物係根據實例122中所概述之程序，以甲胺取代六氫吡啶而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.63-8.56(m,1H),8.22-8.14(m,2H),7.96(dd,J=7.9,2.0,1H),7.30(d,J=8,0,1H),3.62(d,J=8.2,4H),3.27-2.96(m,3H),2.82(s,3H),2.79(d,J=4.5,3H),2.42(m,1H)；MS(ESI+) m/z 291.3[M+NH4]+ 。
實例126
反式-2-甲基-6-酮基-N-苯乙基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧醯胺
標題化合物係根據實例122中所概述之程序，以2-苯基乙胺取代六氫吡啶而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.73(t,J=5.6,1H),8.22-8.16(m,2H),7.96(dd,J=7.9,2.0,1H),7.32-7.26(m,3H),7.27-7.16(m,3H),3.69(m,2H),3.54(m,3H),3.19-3.02(m,4H),2.94-2.81(m,5H),2.44(m,1H)；MS(ESI+) m/z 364.9[M+H]+ 。
實例127
反式-2-甲基-6-酮基-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧醯胺
標題化合物係根據實例122中所概述之程序，以2-(3-(三氟甲基)苯基)乙胺取代六氫吡啶而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.77-8.70(m,1H),8.22-8.14(m,2H),7.96-7.90(m,1H),7.62-7.48(m,4H),7.33-7.26(m,1H),3.68-3.59(m,1H),3.53(dt,J=6.6,5.3,3H),3.21-3.10(m,4H),3.00-2.93(m,3H),2.87-2.79(m,3H),2.47-2.37(m,1H)；MS(ESI+) m/z 432.7[M+H]+ 。
實例128
反式-2-甲基-6-酮基-N-苯基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧醯胺
標題化合物係根據實例122中所概述之程序，以苯胺取代六氫吡啶而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.37(s,1H),8.40(s,1H),8.21-8.14(m,1H),8.06(dd,J=8.0,1.9,1H),7.78(t,J=7.5,2H),7.35(t,J=8.0,3H),7.11(t,J=7.4,1H),3.46-3.30(m,4H),3.27-3.10(m,3H),2.81(t,J=9.3,1H),2.56(s,3H),2.32(dd,J=15.3,9.2,1H)；MS(ESI+) m/z 336.8[M+H]+ 。
實例129
反式-2-苄基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧酸甲酯
標題化合物係使用實例55B-55D中所述之程序，以4-溴基間苯二甲酸二甲酯取代實例55B中之2-溴基-5-氟基苯甲酸甲酯而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.40(bs,1H),8.12(bs,1H),8.02-7.94(m,1H),7.38-7.22(m,6H),3.88-3.81(m,3H),3.71(d,J=13.2,2H),3.29-2.96(m,5H),2.79-2.52(m,2H),2.41-2.13(m,1H). MS(ESI+) m/z 351.8[M+H]+ 。
實例130
順式-2-苄基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例45A-C中所概述之程序，以2-溴基-5-甲氧基苯甲酸甲酯取代實例45A中之2-溴基-5-氯基苯甲酸甲酯而製成(10:1反式/順式異構物)。標題化合物係於矽膠上藉急驟式層析(1-15%甲醇/二氯甲烷)，自其相應之反式異構物分離。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.19(t,J=6.1,1H),7.31(d,J=4.4,4H),7.25-7.20(m,2H),7.10(d,J=2.8,1H),6.97(dd,J=8.4,2.9,1H),3.76(s,3H),3.64-3.53(m,2H),3.49(td,J=10.6,7.3,1H),3.07(dd,J=9.5,7.7,1H),2.99(ddd,J=14.4,5.5,2.7,1H),2.87(t,J=7.8,1H),2.82-2.67(m,2H),2.48-2.42(m,1H),2.15(m,1H)；MS(ESI+) m/z 323.2[M+H]+ 。
實例131
反式-8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以4-甲氧苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.02(m,2H),7.69(dd,J=8.0,2.1,1H),7.63-7.57(m,2H),7.22(d,J=8.1,1H),7.07-7.00(m,2H),3.80(s,3H),3.26-3.02(m,5H),2.94-2.67(m,5H),2.25(d,J=9.2,1H)；MS(ESI+) m/z 323.2[M+H]+ 。
實例132
反式-2-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以3-(三氟甲氧基)苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.09(m,2H),7.81(dd,J=8.0,2.1,1H),7.73(d,J=8.1,1H),7.62(dd,J=10.5,5.3,2H),7.43-7.36(m,1H),7.29(d,J=8.0,1H),3.29-3.08(m,5H),2.90(m,4H),2.75(dd,J=13.4,5.4,1H),2.27(m,1H)；MS(ESI+) m/z 377.2[M+H]+ 。
實例133
反式-8-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以3-甲氧苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.05(dd,J=7.3,2.9,2H),7.74(dd,J=8.0,2.1,1H),7.39(t,J=7.9,1H),7.28-7.14(m,3H),6.95(dd,J=7.9,2.3,1H),3.82(s,3H),3.36-2.96(m,4H),2.70(m,4H),2.44(s,3H),2.26(m,1H)；MS(ESI+) m/z 323.2[M+H]+ 。
實例134
反式-8-(3-異丁氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以3-異丁氧基苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.05(d,J=2.0,2H),7.74(dd,J=8.0,2.1,1H),7.37(t,J=7.9,1H),7.22(dd,J=12.6,8.0,2H),7.18-7.13(m,1H),6.94(dd,J=7.9,2.3,1H),3.82(d,J=6.5,2H),3.37-3.19(m,6H),3.18-3.00(m,3H),2.87-2.67(m,4H),2.47(s,3H),2.33-2.20(m,1H),2.02(dq,J=13.1,6.5,1H).MS(ESI+) m/z 365.3[M+H]+ 。
實例135
順 式-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例123中所概述之程序，以實例130取代實例121而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.15(t,J=3.5,1H),7.19(d,J=8.4,1H),7.10(dd,J=11.2,1.9,1H),7.01-6.96(m,1H),3.76(s,3H),3.24-3.15(m,3H),3.06-2.97(m,2H),2.89-2.81(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.41(t,J=10.6,1H)；MS(ESI+) m/z 233.1[M+H]+ 。
實例136
反式-2-苄基-8-(1,3,4 - 二唑-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例136A
反式-2-苄基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧 酸
標題化合物係根據實例122A中所概述之程序，以實例129取代實例88而製成。
實例136B
反式-2-苄基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-二胺脲
於二氯乙烷(3毫升)中之實例136A(300毫克，0.892毫莫耳)內，添加二氯化亞硫醯(1.3毫升，18毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流，歷經6小時，此時，分析LC/MS(TFA方法)顯示反應已完成。使反應混合物冷卻，及濃縮。將所得之殘留物添加至3毫升二氯乙烷中，然後，使混合物冷卻至0℃。添加肼(0.28毫升，8.92毫莫耳)，並將所形成之混合物於0℃下攪拌15分鐘，接著在室溫下3小時，此時，LC/MS顯示反應已完成。過濾反應混合物，接著為二氯甲烷洗滌。濃縮濾液，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將混合物以水洗滌，並分離。使醋酸乙酯層濃縮，而得第一批次之標題化合物。濃縮水相，且使殘留物溶於二氯甲烷/醋酸乙酯(體積比1:1)中，及過濾。使濾液濃縮，獲得第二批次之標題化合物。
實例136C
反式-2-苄基-8-(1,3,4- 二唑-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於實例136B(114.7毫克，0.327毫莫耳)中，添加原甲酸三乙酯(3毫升，18毫莫耳)與1.25毫克對-甲苯磺酸單水合物(0.655微莫耳)。將混合物加熱至高達120℃，歷經6小時。TLC(二氯甲烷/甲醇(9:1)，具有0.5%三乙胺)顯示反應已完成。使反應混合物冷卻，然後濃縮。藉矽膠急驟式管柱層析，以二氯甲烷中之0-10%甲醇(0.5%三乙胺)純化，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.36(s,1H),8.44(d,J=1.9,1H),8.19(t,J=3.7,1H),8.06(dd,J=8.0,1.9,1H),7.42-7.31(m,5H),7.26(t,J=6.9,1H),3.77(ddd,J=45.5,13.2,6.1,2H),3.26(ddd,J=14.0,6.6,3.3,1H),3.21(dd,J=8.6,6.5,1H),3.17(s,1H),3.12(ddd,J=13.8,6.5,4.7,1H),3.06-3.00(m,1H),2.75(t,J=8.8,1H),2.63(t,J=8.6,1H),2.29-2.22(m,1H)；MS(ESI+) m/z 361.2[M+H]+ 。
實例137
反式-8-(2-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以2-甲氧苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.05(m,1H),7.84(d,J=1.8,1H),7.59(dd,J=7.9,1.9,1H),7.40-7.34(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.22(d,J=8.0,1H),7.14(d,J=7.9,1H),7.04(t,J=7.4,1H),3.77(d,J=3.7,3H),3.26-3.10(m,6H),2.94(m,1H),2.70(s,3H),2.38(m,1H)；MS(ESI+) m/z 323.2[M+H]+ 。
實例138
反式-8-(4-異丙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH) -酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以4-異丙基苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.06(m,1H),8.03(d,J=2.0,1H),7.73(dd,J=8.0,2.1,1H),7.61-7.56(m,2H),7.35(d,J=8.2,2H),7.25(d,J=8.0,1H),3.37-3.20(m,5H),3.20-3.09(m,4H),2.97-2.86(m,4H),2.78(t,J=9.2,1H),2.54(s,3H),2.34-2.25(m,1H)；MS(ESI+) m/z 335.3[M+H]+ 。
實例139
反式-8-(4-乙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以4-乙基苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.06(m,1H),8.03(d,J=2.1,1H),7.73(dd,J=8.0,2.1,1H),7.58(d,J=8.2,2H),7.31(d,J=8.2,2H),7.25(d,J=8.0,1H),3.37-3.21(m,3H),3.19-3.08(m,4H),2.94-2.84(m,4H),2.77(t,J=9.1,1H),2.53(s,3H),2.29(dd,J=20.4,11.0,1H)；MS(ESI+) m/z 321.2[M+H]+ 。
實例140
反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以4-(三氟甲氧基)苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.08(m,1H),7.81-7.78(m,2H),7.78-7.75(m,1H),7.46(d,J=8.2,2H),7.28(d,J=8.0,1H),3.37-3.21(m,1H),3.16-3.09(m,2H),3.08-3.02(m,1H),2.80(dt,J=11.8,8.0,3H),2.75-2.68(m,1H),2.47(s,3H),2.31-2.23(m,1H)；MS(ESI+) m/z 377.2[M+H]+ 。
實例141
反式-8-胺基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例45A-C中所概述之程序，以2-溴基-5-硝基苯甲酸甲酯取代實例45A中之2-溴基-5-氯基苯甲酸甲酯而製成(7:1反式/順式異構物)。將標題化合物於矽膠上藉急驟式層析，以含有0.5%三乙胺之二氯甲烷中之0-7%甲醇溶離，自其相應之順式異構物分離。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.74(m,1H),7.37-7.29(m,4H),7.28-7.20(m,1H),7.02(d,J=2.5,1H),6.77(d,J=8.2,1H),6.59(dd,J=8.1,2.5,1H),5.04(s,2H),3.75(dd,J=30.4,13.3,2H),3.20-2.89(m,5H),2.76-2.66(m,1H),2.58(t,J=9.0,1H),2.16-2.00(m,1H). MS(ESI+) m/z 308.4[M+H]+ 。
實例142
順式-8-胺基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例45A-C中所概述之程序，以2-溴基-5-硝基苯甲酸甲酯取代實例45A中之2-溴基-5-氯基苯甲酸甲酯而製成(7:1反式/順式異構物)。將標題化合物於矽膠上藉急驟式層析，以含有0.5%三乙胺之二氯甲烷中之0-7%甲醇溶離，自其相應之反式異構物分離。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.96(t,J=6.0,1H),7.31(m,4H),7.28-7.18(m,1H),6.90(d,J=8.2,1H),6.83(d,J=2.5,1H),6.56(dd,J=8.1,2.5,1H),5.12(s,2H),3.56(m,2H),3.12-2.93(m,3H),2.73(m,4H),2.09(m,1H)；MS(ESI+) m/z 308.4[M+H]+ 。
實例143
反式-2-甲基-8-(吡啶-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以吡啶-3-基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.33(d,J=59.8,1H),9.05(d,J=2.0,1H),8.71(dd,J=5.1,1.4,1H),8.38(d,J=8.0,1H),8.22(t,J=4.8,1H),8.04(dd,J=14.3,2.0,1H),8.00-7.92(m,1H),7.72(dd,J=8.0,5.0,1H),7.39(dd,J=25.5,8.0,1H),3.80-3.59(m,2H),3.58-3.31(m,2H),3.28-3.08(m,2H),3.06-2.91(m,2H),2.66(d,J=7.1,1H),2.41-2.30(m,1H),1.64(d,J=10.2,1H)；MS(ESI+) m/z 294.6[M+H]+ 。
實例144
反式-8-胺基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例123中所概述之程序，以實例141取代實例121而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.82(t,J=4.8,1H),6.90(d,J=2.4,1H),6.84(d,J=8.2,1H),6.63(dd,J=8.2,2.5,1H),5.14(s,2H),3.36-3.10(m,4H),3.04(dd,J=11.5,6.3,2H),2.92(td,J=11.8,6.6,1H),2.81-2.71(m,1H),2.01(m,1H)；MS(ESI+) m/z 218.3[M+H]+ 。
實例145
順式-8-胺基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例123中所概述之程序，以實例142取代實例121而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.95(t,J=6.0,1H),6.92(d,J=8.1,1H),6.84(t,J=9.0,1H),6.60(dd,J=8.1,2.5,1H),5.18(s,2H),3.18(m,5H),3.01(ddd,J=14.4,5.5,3.0,1H),2.94(dd,J=11.7,6.7,1H),2.82-2.75(m,1H),2.62(m,1H)；MS(ESI+) m/z 218.6[M+H]+ 。
實例146
反式-8-(3-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於實例227F(80毫克，0.251毫莫耳)中，添加3-氟苄基醇(41.2毫克，0.327毫莫耳)、偶氮二羧酸二-第三-丁酯(DBAD，87毫克，0.377毫莫耳)、PS-三苯膦(173毫克，0.553毫莫耳，3.2毫莫耳/克)及2毫升無水四氫呋喃。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應已完成，如藉LC/MS(TFA方法)所示。過濾反應混合物，接著為甲醇洗滌。使濾液濃縮，並於殘留物中，添加0.3毫升1,4-二氧陸圜與0.4毫升在二氧陸圜中之4M HCl。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，且此時LC/MS顯示完成反應。濃縮反應混合物，並使粗製物藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.02(m,2H),8.14-8.08(m,1H),7.48-7.41(m,1H),7.32-7.25(m,3H),7.22-7.13(m,3H),5.19(s,2H),3.49-3.39(m,3H),3.22-3.12(m,2H),3.10-3.03(m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.27-2.16(m,1H)；MS(ESI+) m/z 327.5[M+H]+ 。
實例147
反式-8-(2-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，以2-氟苄基醇取代3-氟苄基醇而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.99(d,J=46.0,2H),8.10(dd,J=6.6,3.8,1H),7.56(td,J=7.5,1.6,1H),7.47-7.39(m,1H),7.30-7.13(m,5H),5.18(s,2H),3.59-3.37(m,3H),3.22-3.02(m,3H),2.94(dt,J=17.7,9.6,1H),2.21(m,1H)；MS(ESI+) m/z 327.5[M+H]+ 。
實例148
反式-8-(2-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，以2-(三氟甲基)苄醇取代3-氟苄基醇而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.96(d,J=45.9,2H),8.11(dd,J=6.4,3.9,1H),7.84-7.69(m,3H),7.60(t,J=7.5,1H),7.27(d,J=2.7,1H),7.21(d,J=8.5,1H),7.14(dd,J=8.5,2.7,1H),5.28(d,J=12.6,2H),3.67-3.56(m,2H),3.22-3.02(m,2H),2.93(t,J=12.2,1H),2.30-2.15(m,1H)；MS(ESI+) m/z 377.4[M+H]+ 。
實例149
反式-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例123中所概述之程序，以實例120取代實例121而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.10-7.90(m,1H),7.30-7.27(m,4H),7.22-7.16(m,2H),7.07(d,J=8.1,1H),6.99(dd,J=8.4,2.6,1H),4.73-4.63(m,1H),3.30-3.21(m,2H),3.21-3.14(m,1H),3.10-3.01(m,3H),3.01-2.90(m,2H),2.90-2.81(m,1H),2.77-2.67(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.22(dd,J=6.0,2.8,3H)；MS(ESI+) m/z 337.4[M+H]+ 。
實例150
反式-8-((R)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，以(S)-(-)-1-苯基乙醇取代3-氟苄基醇而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.97(d,J=48.5,2H),8.04(m,1H),7.41(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.29-7.22(m,1H),7.16(t,J=2.4,1H),7.09(dd,J=8.5,3.6,1H),7.07-6.99(m,1H),5.60-5.48(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.51-3.35(m,2H),3.16-2.85(m,4H),2.25-2.09(m,1H),1.54(dt,J=17.9,8.9,3H)；MS(ESI+) m/z 323.5[M+H]+ 。
實例151
反式-9-苄基-7,7a,8,9,10,10a-六氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-5(6H)-酮
標題化合物係根據實例154A-C中所概述之程序，以2-溴基菸鹼酸甲酯取代3-溴基吡啶羧酸甲酯作為起始物質而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.52(dd,J=4.7,1.7,1H),8.27(dd,J=7.9,1.7,1H),8.13(s,1H),7.39-7.21(m,6H),3.70(dd,J=30.6,13.0,2H),3.47(dd,J=17.2,9.0,1H),3.41-3.35(m,2H),3.17(ddd,J=13.0,9.6,3.1,1H),3.08-3.01(m,1H),2.80(t,J=8.6,1H),2.55(d,J=8.1,1H),2.29(dd,J=14.2,8.4,1H)；MS(ESI+) m/z 294.4[M+H]+ 。
實例152
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫吡啶并[3,4-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例154A-C中所概述之程序，以3-溴基異菸鹼酸甲酯取代3-溴基吡啶羧酸甲酯作為起始物質而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.56(d,J=5.0,1H),8.40(s,1H),8.25(t,J=1.2,1H),7.78(d,J=5.0,1H),7.40-7.21(m,5H),3.75(dd,J=38.8,13.2,2H),3.25-3.10(m,4H),3.08-2.96(m,1H),2.77-2.61(m,1H),2.64(dd,J=33.9,9.0,1H),2.30-2.20(m,1H)；MS(ESI+) m/z 294.6[M+H]+ 。
實例153
反式-7,7a,8,9,10,10a-六氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-5(6H)-酮
標題化合物係根據實例157中所概述之程序，以實例151取代實例154而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.62(dd,J=4.9,1.7,1H),8.27(m,1H),8.15(dd,J=7.8,1.7,1H),7.47(dd,J=7.8,4.8,2H),3.77(t,J=11.3,1H),3.67(dd,J=11.0,7.0,1H),3.62-3.49(m,3H),3.25(dd,J=8.7,4.4,1H),3.03(t,J=11.3,1H),2.43(m,1H)；MS(ESI+) m/z 204.0[M+H]+ 。
實例154
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例154A
(E)-3-(2-氰基乙烯基)吡啶羧酸甲酯
於微波小玻瓶中，在氮氣下，裝填3-溴基吡啶羧酸甲酯(2.84克，13.15毫莫耳)、丙烯腈(0.907克，17.09毫莫耳)、N,N-二環己基甲胺(3.08克，15.78毫莫耳)、三-第三-丁基膦(0.789毫升，0.789毫莫耳，1M，在甲苯中)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.361克，0.394毫莫耳)及10毫升1,4-二氧陸圜。將反應混合物加蓋，並於油浴中加熱至80℃，歷經20小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，及過濾。濃縮濾液，且以醋酸乙酯研製殘留物，而得標題化合物，為固體，為第一份批料。1 H NMR分析顯示只有反式異構物。濃縮母液，並使殘留物藉矽膠急驟式管柱層析純化，以己烷中之20-50%醋酸乙酯溶離，而得第二批次之標題化合物。1 H NMR分析顯示只有反式產物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.70(dd,J=4.6,1.6,1H),8.27(dd,J=8.1,1.6,1H),8.04-7.94(m,1H),7.71(dd,J=8.1,4.6,1H),6.53(d,J=16.5,1H),3.91(s,3H)。
實例154B
反式-3-(1-苄基-4-氰基四氫吡咯-3-基)吡啶羧酸甲酯
合併實例154A(1.26克，6.70毫莫耳)、三氟醋酸(5.16微升，0.067毫莫耳)及二氯甲烷(15毫升)。逐滴添加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(2.06毫升，8.03毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌過夜，且LC/MS顯示反應完成。使反應混合物濃縮，並藉矽膠急驟式管柱層析，以己烷中之20-50%醋酸乙酯純化，以提供標題化合物。
實例154C
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於50毫升壓力瓶中，將實例154B(1.35克，4.20毫莫耳)與7M氨-甲醇(7.50毫升)添加至經水潤濕之-鎳,A-7000(6.75克，115毫莫耳)中。將反應混合物在氫(30 psi)及室溫下攪拌16小時。HPLC顯示無起始物質。使混合物經過尼龍薄膜過濾，並濃縮。將殘留物以醋酸乙酯/己烷研製，以提供標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.53(dd,J=4.7,1.5,1H),8.25-8.18(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.41(dd,J=7.6,4.5,1H),7.38-7.29(m,4H),7.24(ddd,J=8.5,3.6,1.8,1H),3.80(dd,J=30.8,13.4,2H),3.19-3.12(m,2H),3.10-3.01(m,3H),2.79(t,J=8.3,1H),2.64(dd,J=16.8,6.8,1H),2.21-2.12(m,1H)；MS(ESI+) m/z 294.2[M+H]+ 。
實例155
反式-8-((S)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，並以(R)-(+)-1-苯基乙醇取代3-氟苄基醇而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.00-8.76(m,2H),8.08-7.99(m,1H),7.43-7.38(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.29-7.22(m,1H),7.16(dd,J=5.0,2.6,1H),7.09(dd,J=8.6,3.3,1H),7.04(m,2),3.62-3.52(m,2),3.17-2.95(m,4H),2.96-2.83(m,1H),2.23-2.10(m,1H),1.59-1.51(m,3H)；MS(ESI+) m/z 323.7[M+H]+ 。
實例156
反式-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，並以(S)-(-)-1-苯基丙-2-醇取代3-氟苄基醇而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.03(d,J=47.2,2H),8.12-8.04(m,1H),7.33-7.26(m,4H),7.25-7.17(m,1H),7.17-7.10(m,2H),7.08-7.00(m,1H),4.71(tt,J=12.4,6.0,2H),3.66-3.56(m,1H),3.56-3.36(m,2H),3.20-3.01(m,3H),3.02-2.80(m,3H),2.27-2.04(m,1H),1.23(dd,J=6.0,2.0,3H)；MS(ESI+) m/z 337.5[M+H]+ 。
實例157
反式-1,2,3,3a,4,5-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於50毫升壓力瓶中，將實例154(690毫克，2.352毫莫耳)與三氟乙醇(10毫升)添加至經潤濕之20% Pd(OH)2 -C(138毫克，0.983毫莫耳)中，並在氫(30 psi)及50℃下攪拌。藉HPLC監測反應，直到藉由起始物質之不存在判斷反應完成為止。使混合物經過尼龍薄膜過濾，並濃縮，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.56-8.51(m,1H),8.25(m,1H),7.68(d,1H),7.43(m,1H),3.22-3.02(m,5H),3.02-2.90(m.2H),2.70(t,J=10.2,1H),2.01(m,1H)；MS(ESI+) m/z 204.2[M+H]+ 。
實例158
(3aS,10bS)-8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例158A
反式-8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以4-甲氧苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。
實例158B
(3aS,10bS)-8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例158A解析成純對掌異構物，使用超臨界流體層析(AS，21x250毫米，5微米，具有0.1%二乙胺之10-30%甲醇-CO2 梯度液，歷經20分鐘，在40毫升/分鐘下，滯留時間=12.05分鐘)，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.04(d,J=2.1,1H),8.01(m,1H),7.67(dd,J=8.0,2.1,1H),7.63-7.56(m,2H),7.21(d,J=8.0,1H),7.03(d,J=8.8,2H),3.80(s,3H),3.31-3.21(m,3H),3.17-3.06(m,2H),2.95-2.88(m,1H),2.68-2.60(m,2H),2.38(s,3H),2.27-2.15(m,1H)；MS(ESI+) m/z 323.2[M+H]+ 。
實例159
(3aR,10bR)-8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例158A解析成純對掌異構物，使用超臨界流體層析(AS，21x250毫米，5微米，具有0.1%二乙胺之10-30%甲醇-CO2 梯度液，歷經20分鐘，在40毫升/分鐘下，滯留時間=16.87分鐘)，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.04(d,J=2.2,1H),8.04-7.99(m,1H),7.67(dd,J=7.9,2.2,1H),7.62-7.56(m,2H),7.21(d,J=8.0,1H),7.06-7.00(m,2H),3.80(s,3H),3.30-3.20(m,3H),3.21-3.04(m,2H),2.91(dd,J=10.4,8.7,1H),2.67-2.60(m,2H),2.38(s,3H),2.28-2.14(m,1H)；MS(ESI+) m/z 323.2[M+H]+ 。
實例160
(3aS,10bS)-8-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例160A
反式-8-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以3-甲氧苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。
實例160B
(3aS,10bS)-8-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例160A解析成純對掌異構物，使用超臨界流體層析(AS，21x250毫米，5微米，具有0.1%二乙胺之10-30%甲醇-CO2 梯度液，歷經20分鐘，在40毫升/分鐘下，滯留時間=14.0分鐘)，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.08(d,J=2.1,1H),8.07-8.02(m,1H),7.73(dd,J=7.9,2.1,1H),7.39(t,J=7.9,1H),7.23(dd,J=12.3,7.9,1H),7.16(d,J=2.4,1H),6.95(dd,J=8.2,2.5,1H),3.83(s,3H),3.35-3.23(m,3H),3.18-3.05(m,2H),2.96-2.88(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.38(s,3H),2.37-2.15(m,1H)；MS(ESI+) m/z 323.2[M+H]+ 。
實例161
(3aR,10bR)-8-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例160A解析成純對掌異構物，使用超臨界流體層析(AS，21x250毫米，5微米，具有0.1%二乙胺之10-30%甲醇-CO2 梯度液，歷經20分鐘，在40毫升/分鐘下，滯留時間=16.5分鐘)，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.08(d,J=2.1,1H),8.04(t,J=3.7,1H),7.73(dd,J=7.9,2.1,1H),7.39(t,J=7.9,1H),7.23(dd,J=15.4,8.2,1H),7.18-7.14(m,1H),6.98-6.92(m,1H),3.82(s,3H),3.32-3.23(m,3H),3.17-3.07(m,2H),2.92(dd,J=10.3,8.9,1H),2.68-2.60(m,1H),2.38(s,3H),2.27-2.18(m,1H)；MS(ESI+) m/z 323.2[M+H]+ 。
實例162
( 3aS,10bS)-8,10-二氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例68中所概述之程序，以甲醛取代3-甲醯基苯甲酸甲酯，並以實例106取代實例2而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.28(s,1H),7.43-7.31(m,2H),3.29-3.21(m,1H),3.18-2.96(m,4H),2.61(dd,J=8.7,2.7,2H),2.37(s,3H),2.36-2.27(m,1H)；MS(ESI+) m/z 253.2[M+H]+ 。
實例163
(3aR,10bS)-8-氟基-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例68中所概述之程序，以甲醛取代3-甲醯基苯甲酸甲酯，並以(3aR,10bS)-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽(實例225B)取代實例2而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.46(dt,J=16.6,8.3,1H),7.27(td,J=8.5,2.8,1H),7.18(dd,J=8.5,5.6,1H),3.36(ddd,J=19.2,14.5,5.7,3H),3.15-2.92(m,5H),2.71(dt,J=25.9,9.0,2H),2.41(d,J=6.1,3H),2.24-2.07(m,1H)；MS(ESI+) m/z 249.1[M+H]+ 。
實例164
反式-8-(2-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例164A
反式-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例88B與實例88C中所概述之程序，以2-溴基-5-甲氧基苯甲酸甲酯取代4-溴基間苯二甲酸二甲酯而製成。
實例164B
反式-8-羥基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例117B中所概述之程序，以實例164A取代實例117A而製成。
實例164C
反式-8-(2-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以2-氟苄基醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例164B取代實例117而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.14(dd,J=6.8,3.9,1H),7.56(td,J=7.6,1.5,1H),7.47-7.40(m,1H),7.29-7.21(m,4H),7.19-7.15(m,1H),5.22-5.15(m,2H),4.27(dd,J=11.1,7.7,1H),3.82(dt,J=23.9,12.4,2H),3.64(td,J=12.6,7.6,1H),3.49-3.41(m,1H),3.29(s,3H),3.21-3.13(m,1H),3.09(ddd,J=15.2,7.2,3.9,1H),2.87-2.74(m,1H)；MS(ESI+) m/z 341.4[M+H]+ 。
實例165
反式-8-第二-丁氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，以2-丁醇取代3-氟苄基醇而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.90(d,J=32.7,2H),8.10-8.01(m,1H),7.15(dd,J=5.5,2.9,2H),7.04(dd,J=8.4,2.5,1H),4.49-4.34(m,1H),3.69-3.55(m,1H),3.58-3.36(m,2H),3.23-3.01(m,3H),2.93(dt,J=17.2,9.3,1H),2.31-2.13(m,1H),1.74-1.50(m,2H),1.22(dt,J=6.0,3.0,3H),0.92(td,J=7.3,1.0,3H)；MS(ESI+) m/z 275.1[M+H]+ 。
實 例166
反式-8-異丁氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，以2-甲基丙-1-醇取代3-氟苄基醇而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.90(d,J=32.5,2H),8.12-8.02(m,1H),7.16(dd,J=5.4,2.7,2H),7.06(dd,J=8.4,2.7,1H),3.78(m,1H),3.52-3.38(m,4H),3.21-3.02(m,3H),3.00-2.85(m,1H),2.22(m,1H),2.09-1.91(m,1H),0.99(s,3H),0.97(s,3H)；MS(ESI+) m/z 275.1[M+H]+ 。
實例167
反式-8-(環己基甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，以環己基甲醇取代3-氟苄基醇而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.85(d,J=34.0,2H),8.12-8.02(m,1H),7.15(dd,J=5.5,2.8,2H),7.05(dd,J=8.5,2.6,1H),3.80(d,J=6.0,2H),3.66-3.54(m,1H),3.22-3.03(m,3H),2.92(s,1H),2.28-2.12(m,2H),1.75(dd,J=26.1,12.0,6H),1.10-1.20(m,6H)；MS(ESI+) m/z 315.2[M+H]+ 。
實例168
反式-8-(2,6-二氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，以(2,6-二氟苯基)甲醇取代3-氟苄基醇而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.96(d,J=44.8,2H),8.16-8.05(m,1H),7.61-7.49(m,1H),7.46-7.34(m,1H),7.29(d,J=2.6,1H),7.26-7.14(m,3H),7.11-7.02(m,1H),5.15(s,2H),4.50(s,1H),3.68-3.58(m,1H),3.11(m,3H),2.93(m,1H),2.22(m,1H)；MS(ESI+) m/z 345.1[M+H]+ 。
實例169
反式-8-(異戊氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，以3-甲基丁-1-醇取代3-氟苄基醇而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.85(d,J=34.0,2H),8.15-7.98(m,1H),7.15(dd,J=5.5,2.8,2H),7.05(dd,J=8.5,2.6,1H),3.80(d,J=6.0,2H),3.69-3.55(m,2H),3.23-3.01(m,3H),2.92(m,1H),2.29-2.11(m,1H),1.75(dd,J=26.1,12.0,5H),1.17(m,5H)；MS(ESI+) m/z 289.2[M+H]+ 。
實例170
反式-8-第二-丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以丁-2-醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例164B取代實例117而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.33(d,J=54.9,1H),8.06(t,J=4.7,1H),7.27-6.95(m,3H),4.40(dt,J=11.9,6.0,1H),3.94(dd,J=14.4,8.4,1H),3.81-3.69(m,1H),3.44-3.01(m,4H),3.02-2.81(m,4H),2.32-2.16(m,1H),1.73-1.53(m,2H),1.22(dd,J=6.0,1.8,3H),0.92(td,J=7.4,1.4,3H)；MS(ESI+) m/z 289.2[M+H]+ 。
實例171
反式-8-(異戊氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以3-甲基丁-1-醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例164B取代實例117而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.33-10.07(m,1H),8.14-8.01(m,1H),7.25-7.00(m,3H),4.07-3.90(m,3H),3.81-3.70(m,1H),3.40-2.81(m,8H),2.30-2.16(m,1H),1.84-1.72(m,1H),1.66-1.57(m,2H),0.93(d,J=6.6,6H)；MS(ESI+) m/z 303.2[M+H]+ 。
實例172
反式-8-異丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以2-甲基丙-1-醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例164B取代實例117而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.05(d,J=42.4,1H),8.07(s,1H),7.13(ddd,J=28.6,12.3,7.0,3H),3.96(s,1H),3.77(d,J=6.5,3H),3.30-2.81(m,7H),2.22(s,1H),2.01(dt,J=13.1,6.5,2H),0.98(d,J=6.7,6H)；MS(ESI+) m/z 289.2[M+H]+ 。
實例173
反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，以2-(2-甲氧苯基)乙醇取代3-氟苄基醇而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.91(d,J=47.2,2H),8.14-8.05(m,1H),7.28-7.11(m,4H),7.07(dd,J=8.4,2.7,1H),6.99(d,J=8.0,1H),6.95-6.81(m,2H),4.20-4.11(m,2H),3.82(s,3H),3.60(m,1H),3.56-3.38(m,2H),3.21-2.85(m,4H),2.71(t,J=7.3,1H),2.20(d,J=6.1,1H)；MS(ESI+) m/z 353.2[M+H]+ 。
實例174
反式-8-(3-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，以2-(3-甲氧苯基)乙醇取代3-氟苄基醇而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.94(d,J=42.2,2H),8.08(dd,J=6.5,3.8,1H),7.27-7.19(m,1H),7.20(m,2H),7.07(dd,J=8.4,2.7,1H),6.89(t,J=4.1,2H),6.83-6.76(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.74(s,3H),3.66-3.42(m,5H),3.20-3.04(m,3H),3.01(t,J=6.7,2H),2.93(s,1H),2.19(dd,J=1.2.3,5.7,1H)；MS(ESI+) m/z 353.2[M+H]+ 。
實例175
反式-8-(4-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，以2-(4-甲氧苯基)乙醇取代3-氟苄基醇而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.87(sb,1H),8.08(m,1H),7.23(d,J=8.6,2H),7.16(dd,J=5.5,2.8,2H),7.06(dd,J=8.5,2.7,1H),6.87(d,J=8.6,2H),4.16(dd,J=9.9,6.7,2H),3.71(d,J=5.4,3H),3.67-3.39(m,3H),3.21-3.01(m,3H),3.01-2.88(m,3H),2.18(s,1H)；MS(ESI+) m/z 353.2[M+H]+ 。
實例176
反式-8-(環己基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以環己基甲醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例164B取代實例117而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.10(d,J=43.9,1H),8.06(m,1H),7.26-7.00(m,3H),4.02-3.90(m,1H),3.84-3.70(m,2H),3.41-3.00(m,3H),2.94(dd,J=22.5,17.4,4H),2.21(s,1H),1.85-1.59(m,5H),1.33-0.95(m,5H)；MS(ESI+) m/z 329.2[M+H]+ 。
實例177
反式-8-(吡啶-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例227I中所概述之程序，以吡啶-4-基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.58(d,J=21.0,2H),8.91(d,J=6.5,2H),8.32(d,J=5.8,3H),8.20(d,J=2.0,1H),8.14(dd,J=8.0,2.1,1H),7.53(d,J=8.1,1H),3.40-3.20(m,4H),3.18-2.89(m,3H),2.33(dd,J=16.7,9.6,1H)；MS(ESI+) m/z 280.2[M+H]+ 。
實例178
反式-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例227I中所概述之程序，以2-甲氧基嘧啶-5-基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.38(s,2H),8.97(s,1H),8.78(s,1H),8.35-8.13(m,1H),8.02-7.76(m,2H),7.38(dd,J=21.2,8.0,1H),3.59-3.38(m,6H),3.31-2.91(m,4H),2.36-2.20(m,1H)；MS(ESI+) m/z 311.2[M+H]+ 。
實例179
(3aR,10bS)-8-(2-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例179A
(3aS,10bS)-8-(2-氟苄基氧基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，並以2-氟苄基醇取代3-氟苄基醇而製成，且未進行酸性去除保護步驟。
實例179B
(3aR,10bS)-8-(2-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例179A解析成純對掌異構物，使用超臨界流體層析(AS，21x250毫米，5微米，具有0.1%二乙胺之10-30%甲醇-CO2 梯度液，歷經20分鐘，在40毫升/分鐘下，滯留時間=14.1分鐘)，並將純對掌異構物(140毫克，0.328毫莫耳)以3毫升HCl(4N，在二氧陸圜中)處理。將混合物於室溫下攪拌2小時，濃縮，及以己烷：醋酸乙酯(1:4)研製，而得標題化合物，為鹽酸鹽。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.42(s,2H),8.12(m,1H),7.56(t,J=7.6,1H),7.43(dt,J=7.3,3.7,1H),7.34-7.12(m,5H),5.27-5.11(m,2H),3.67-3.43(m,2H),3.25-3.02(m,3H),2.92(dd,J=14.8,9.2,1H),2.20(dt,J=11.9,6.3,1H)；MS(ESI+) m/z 327.1[M+H]+ 。
實例180
(3aS,10bR)-8-(2-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例179A解析成純對掌異構物，使用超臨界流體層析(AS，21x250毫米，5微米，具有0.1%二乙胺之10-30%甲醇-CO2 梯度液，歷經20分鐘，在40毫升/分鐘下，滯留時間=16.2分鐘)，並將純對掌異構物(150毫克，0.352毫莫耳)以3毫升HCl(4N，在二氧陸圜中)處理。將混合物於室溫下攪拌2小時，濃縮，及以己烷：醋酸乙酯(1:4)研製，而得標題化合物，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.34-9.25(m,2H),8.14-8.08(m,1H),7.56(td,J=7.5,1.8,1H),7.48-7.39(m,1H),7.30-7.13(m,5H),5.17(bs,2H),3.65-3.55(m,2H),3.21-3.01(m,3H),3.00-2.87(m,1H),2.27-2.11(m,1H)；MS(ESI+) m/z 327.1[M+H]+ 。
實例181
(3aR,10bS)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例181A
(3aS,10bS)-6-酮基-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例146中所概述之程序，以(S)-1-苯基丙-2-醇取代3-氟苄基醇而製成，且未進行酸性去除保護步驟。
實例181B
(3aR,10bS)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例181A解析成純對掌異構物，使用超臨界流體層析(AS,21x250毫米，5微米，具有0.1%二乙胺之10-30%甲醇-CO2 梯度液，歷經20分鐘，在40毫升/分鐘下，滯留時間=9.2分鐘)，且將純對掌異構物(140毫克，0.321毫莫耳)以3毫升HCl(4N，在二氧陸圜中)處理。將混合物於室溫下攪拌2小時，濃縮，及以己烷：醋酸乙酯(1:4)研製，而得標題化合物，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.30-9.15(m,2H),8.11-8.04(m,1H),7.33-7.26(m,4H),7.27-7.10(m,3H),7.04(dd,J=8.4,2.7,1H),4.76-4.66(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.50-3.36(m,3H),3.20-2.82(m,5H),2.41-2.11(m,1H),1.23(d,J=5.9,3H)；MS(ESI+) m/z 337.2[M+H]+ 。
實例182
(3aS,10bR)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
使實例181A解析成純對掌異構物，使用超臨界流體層析(AS，21x250毫米，5微米，具有0.1%二乙胺之10-30%甲醇-CO2 梯度液，歷經20分鐘，在40毫升/分鐘下，滯留時間=12.2分鐘)，且將純對掌異構物(150毫克，0.344毫莫耳)以3毫升HCl(4N，在二氧陸圜中)處理。將混合物於室溫下攪拌2小時，濃縮，及以己烷：醋酸乙酯(1:4)研製，而得標題化合物，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.28-9.08(m,2H),8.08(dd,J=6.6,3.9,1H),7.31-7.26(m,4H),7.25-7.16(m,1H),7.18-7.11(m,2H),7.04(dd,J=8.4,2.7,1H),4.76-4.64(m,1H),3.58(dd,J=10.5,6.5,1H),3.50-3.35(m,3H),3.19-2.81(m,4H),2.90(d,J=11.3,1H),2.35-1.97(m,1H),1.23(d,J=6.0,3H)；MS(ESI+) m/z 337.2[M+H]+ 。
實例183
反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)- 酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以2-(2-甲氧苯基)乙醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例164B取代實例117而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.06(d,J=44.9,1H),8.07(m,1H),7.30-7.18(m,3H),7.17-7.05(m,2H),6.99(d,J=8.0,1H),6.89(dd,J=7.3,6.5,1H),4.22-4.10(m,2H),3.95(dd,J=9.5,4.8,1H),3.82(s,3H),3.75(dd,J=10.8,6.1,1H),3.40-3.09(m,4H),3.09-2.83(m,6H),2.20(d,J=6.5,1H)；MS(ESI+) m/z 397.3[M+H]+ 。
實例184
反式-8-(噻吩-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例227H與實例227I中所概述之程序，以噻吩-3-基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.02(d,J=51.8,2H),8.16(dd,J=6.5,3.8,1H),8.00-7.92(m,2H),7.86(dd,J=8.0,2.0,1H),7.67(dd,J=5.0,2.9,1H),7.59(dd,J=5.1,1.4,1H),7.31(d,J=8.0,1H),3.59-3.42(m,2H),3.16(m,4H),2.98(dd,J=15.9,9.2,1H),2.34-2.21(m,1H)；MS(ESI+) m/z 285.1[M+H]+ 。
實例185
反式-2-甲基-8-(3-(1,1,1-三氟-2-羥丙-2-基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例185A
反式-8-(3-乙醯基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以3-乙醯基苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。
實例185B
反式-2-甲基-8-(3-(1,1,1-三氟-2-羥丙-2-基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於實例185A(60毫克，0.179毫莫耳)與1.44毫升0.5M(在四氫呋喃中)(三氟甲基)三甲基矽烷中，在0℃下，添加0.197毫升在四氫呋喃中之1.0M氟化四丁基銨。然後，使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。LC/MS顯示不完全轉化。於0℃下添加更多(三氟甲基)三甲基矽烷(0.72毫升，0.5M，在四氫呋喃中)與氟化四丁基銨(0.19毫升，1.0M，在四氫呋喃中)，接著，將反應混合物在室溫下再攪拌一天。將反應混合物以飽和Na2 CO3 水溶液稀釋，並以二氯甲烷萃取(3x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.11(d,J=50.9,1H),8.17(m,1H),7.99-7.77(m,3H),7.68(d,J=7.5,1H),7.60(d,J=7.9,1H),7.52(t,J=7.7,1H),7.44-7.28(m,1H),6.72(s,1H),4.03(m,1H),3.69(m,2H),3.39-3.28(m,3H),3.18(d,J=6.8,2H),2.98(dd,J=17.5,12.4,2H),2.67-2.32(m,1H),1.75(s,3H)；MS(ESI+) m/z 405.1[M+H]+ 。
實例186
反式-8-(3-(2-羥丙-2-基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於經冷卻(-10℃)及攪拌之無水四氫呋喃(0.7毫升)中之實例185A(83.5毫克，0.25毫莫耳)內，逐滴添加溴化甲基鎂(0.54毫升，1.4M，在甲苯/四氫呋喃中)。然後，使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.27-10.05(m,1H),8.19-8.11(m,1H),7.93(dd,J=15.5,2.0,1H),7.85-7.76(m,2H),7.53-7.44(m,2H),7.41(t,J=7.5,1H),7.37-7.25(m,1H),4.07-3.95(m,1H),3.83-3.48(m,2H),3.42-3.26(m,5H),3.23-2.90(m,3H),2.56-2.27(m,1H),1.48(s,6H)；MS(ESI+) m/z 351.3[M+H]+ 。
實例187
反式-8-(3-乙醯基苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例187A
反式-5-甲基-6-酮基-8-(三氟甲基磺醯氧基)-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
於5毫升N,N-二甲基甲醯胺中之實例227G(500毫克，1.11毫莫耳)與碘甲烷(354毫克，2.493毫莫耳)內，在室溫下，添加NaH(101毫克，2.53毫莫耳，60%，在礦油中)。將所形成之混合物攪拌30分鐘，然後以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅。將混合物以醋酸乙酯萃取(2x)。使合併之有機層濃縮，並藉矽膠急驟式層析純化，以己烷中之醋酸乙酯(50-80%)溶離，而得標題化合物。
實例187B
反式-8-(3-乙醯基苯基)-5-甲基-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以3-乙醯基苯基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷，並以實例187A取代實例227G而製成。
實例187C
反式-8-(3-乙醯基苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例187B取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.24(d,J=61.6,2H),8.19(d,J=1.6,1H),7.97(t,J=7.3,2H),7.93(d,J=2.0,1H),7.88(dd,J=7.9,2.0,1H),7.65(t,J=7.8,1H),7.39(d,J=8.0,1H),3.62(d,J=39.0,2H),3.44(dt,J=15.5,11.1,3H),3.28-3.06(m,5H),2.67(s,3H),2.29(dd,J=16.2,9.8,1H)；MS(ESI+) m/z 335.2[M+H]+ 。
實例188
反式-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例188A
反式-8-甲氧基-5-甲基-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例187A中所概述之程序，以副產物製成。
實例188B
反式-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例188A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.53-9.23(m,2H),7.20-7.10(m,2H),7.09-7.02(m,1H),3.77(s,3H),3.63-3.54(m,1H),3.54-3.37(m,3H),3.09(s,3H),3.02-3.07(m,2H),2.22-2.09(m,2H)；MS(ESI+) m/z 247.1[M+H]+ 。
實例189
反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例189A
反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-5-甲基-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯 并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以3-(2-羥乙基)苯基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷，並以實例187A取代實例227G而製成。
實例189B
反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例189A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.24-9.10(m,2H),7.86-7.82(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.55-7.46(m,2H),7.42-7.32(m,2H),7.28-7.21(m,1H),4.71-4.62(m,1H),3.71-3.63(m,3H),3.62-3.52(m,3H),3.54-3.36(m,3H),3.24-3.06(m,3H),2.85-2.77(m,2H),2.34-2.20(m,1H)；MS(ESI+) m/z 337.2[M+H]+ 。
實例190
反式-8-甲氧基-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例188取代實例46而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.39-10.17(m,1H),7.17-7.02(m,3H),3.78(s,5H),3.58-3.41(m,4H),3.41-3.26(m,3H),3.10(d,J=7.0,6H),2.97(dd,J=8.3,4.8,3H),2.48-2.12(m,1H)；MS(ESI+) m/z 261.1[M+H]+ 。
實例191
反式-8-(3-乙醯基苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例187取代實例46而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.25(d,J=55.7,1H),8.20(s,1H),8.03-7.85(m,4H),7.65(t,J=7.8,1H),7.34(dd,J=18.5,8.0,1H),4.11-3.97(m,3H),3.87-3.77(m,1H),3.72-3.19(m,3H),3.15(d,J=6.7,3H),3.11-2.95(m,4H),2.67(s,3H),2.37-2.23(m,1H)；MS(ESI+) m/z 349.2[M+H]+ 。
實例192
反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例189取代實例46而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.30-10.08(m,1H),7.92-7.75(m,2H),7.65-7.47(m,2H),7.47-7.35(m,1H),7.37-7.22(m,2H),4.06-3.99(m,1H),3.74-3.23(m,6H),3.17-3.11(m,5H),3.00(dd,J=8.9,4.8,3H),2.80(t,J=6.8,2H),2.48-2.22(m,1H)；MS(ESI+) m/z 351.2[M+H]+ 。
實 例193
反式-8-(3-(1-羥乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例238中所概述之程序，以實例191取代實例237而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.95(d,J=2.0,1H),7.71(dd,J=7.9,2.0,1H),7.63(s,1H),7.53-7.47(m,1H),7.41(t,J=7.6,1H),7.34(d,J=7.6,1H),7.25(d,J=8.0,1H),5.23(d,J=3.1,1H),4.86-4.75(m,1H),3.49-3.39(m,4H),3.21-3.04(m,2H),2.76(dt,J=18.4,8.9,2H),2.44(s,3H),2.28-2.15(m,1H),1.37(d,J=6.4,3H)；MS(ESI+) m/z 351.2[M+H]+ 。
實例194
反式-8-(3-(2-羥丙-2-基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例186中所概述之程序，以實例191取代實例185A而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.95(d,J=2.0,1H),7.75(d,J=1.7,1H),7.71(dd,J=7.9,2.0,1H),7.46(dd,J=11.4,4.6,2H),7.40(d,J=7.6,1H),7.25(d,J=8.0,1H),5.09(s,1H),3.52-3.38(m,2H),3.22-3.05(m,6H),2.78(dt,J=18.4,8.9,2H),2.46(s,3H),2.22(s,1H),1.47(s,6H)；MS(ESI+) m/z 365.3[M+H]+ 。
實例195
反 式-8-(苯并[c][1,2,5] 二唑-5-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例195A
三氟甲烷磺酸反式-2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-基酯
於實例164B(850毫克，3.66毫莫耳)在10毫升二氯甲烷中之漿液內，添加三乙胺(459毫克，4.54毫莫耳)，接著為1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(1361毫克，3.81毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並將水添加至殘留物中，且以二氯甲烷萃取(3x)混合物。合併有機洗液，以Na2 SO4 脫水乾燥，濃縮，並藉矽膠急驟式層析純化，以二氯甲烷中之甲醇(1-10%)溶離，以獲得標題化合物。
實例195B
反式-8-(苯并[c][1,2,5] 二唑-5-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以苯并[c][1,2,5]二唑-5-基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷，並以實例195A取代實例227G而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.37(d,J=65.5,1H),8.38(s,1H),8.23(d,J=4.5,1H),8.18(d,J=9.5,1H),8.12(dd,J=15.0,2.0,1H),8.08-8.00(m,2H),7.41(dd,J=25.6,8.1,1H),4.18-3.99(m,2H),3.87-3.31(m,3H),3.31(m,2H),3.09-2.90(m,3H),2.68-2.27(m,1H)；MS(ESI+) m/z 335.0[M+H]+ 。
實例196
反式-8-異丙基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例196A
反式-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。
實例196B
反式-8-異丙基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一 氮七圜烯-6(10bH)-酮
於50毫升壓力瓶中，將實例196A(85毫克，0.332毫莫耳)與甲醇(10毫升)添加至經潤濕之5% Pd-C(17.00毫克，0.160毫莫耳)中，並在氫(40 psi)及室溫下攪拌70分鐘。使混合物經過尼龍薄膜過濾，及濃縮。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.28(d,J=56.0,1H),8.05(d,J=3.9,1H),7.61-7.49(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.19-7.04(m,1H),3.98(dt,J=10.6,8.2,1H),3.82-3.19(m,4H),3.19-2.84(m,5H),2.58(dd,J=17.2,9.6,1H),2.35-2.20(m,1H),1.21(d,J=6.9,6H)；MS(ESI+) m/z 259.0[M+H]+ 。
實例197
反式-2-甲基-8-(2-甲基丙-1-烯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以2-甲基丙-1-烯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.28(d,J=53.1,1H),8.06(d,J=4.3,1H),7.60-7.46(m,1H),7.36(d,J=7.9,1H),7.16(dd,J=22.0,7.9,1H),6.29(s,1H),4.00(dd,J=14.0,8.2,1H),3.66-3.23(m,4H),3.21-3.02(m,2H),2.93(dt,J=18.3,8.9,3H),2.60-2.22(m,1H),1.93-1.81(m,6H)；MS(ESI+) m/z 271.2[M+H]+ 。
實例198
反式-3-(2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-基)苯甲醛
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以3-甲醯基苯基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷，並以實例195A取代實例227G而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.12(m,2H),8.35-8.22(m,1H),8.23-8.16(m,1H),8.13-7.99(m,2H),7.98-7.89(m,2H),7.73(t,J=7.6,1H),7.37(dd,J=24.7,8.0,1H),4.12-4.00(m,1H),3.62-3.45(m,3H),3.44-3.31(m,2H),3.26-3.08(m,2H),3.00(dd,J=7.7,5.0,2H),2.68-2.30(m,1H)；MS(ESI+) m/z 321.3[M+H]+ 。
實例199
(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
將12升4頸燒瓶裝上機械攪拌器、溫度探針，接著於氮大氣下添加二苯甲醯基-D-酒石酸(189.7克)與甲醇(5.5公斤)。在另一個燒瓶中，使實例53(126.3克)溶於甲醇(1.48公斤)中。將一部份之實例53在甲醇中之溶液(13.5%)添加至二苯甲醯基-D-酒石酸鹽/甲醇溶液中，歷經1小時期間。然後，將溶液以產物(250毫克)加晶種(種晶係按下文所述製成)。添加其餘部份之實例53溶液，歷經7.5小時。採用甲醇沖洗液(278毫升)，以自2升錐形瓶洗滌任何殘留之起始物質殘留物，並使所形成之混合物泵送至反應容器，歷經1小時。使反應進行14小時。過濾此懸浮液，以第三-丁基甲基醚(0℃，2升)洗滌，及在真空下乾燥，以提供標題化合物，為二苯甲醯基-D-酒石酸鹽。產物顯示ee 為98.2%，如藉逆相對掌性HPLC分析判斷[方法：恒定組成溶離：70%水溶液(具有5 mM磷酸鹽緩衝劑，pH 6.9)：30%乙腈，歷經15分鐘。管柱：AS-RH(4.6毫米x150毫米)。溫度35℃。用於計算之波長為210毫微米]。此鹽係藉由添加醋酸乙酯(1升)，並以15% K3 PO4 水溶液(600毫升)萃取兩次而自由鹼化。然後，將合併之鹼性水層以醋酸乙酯(500毫升)萃取。接著，將合併之有機層以20%鹽水(500毫升)萃取兩次。標題化合物係藉由有機層在真空下之蒸發而獲得(47.5克)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.12(s,1H),7.81(d,J=2.0 Hz,1H),7.49(dd,J=2.5,8.0 Hz,1H),7.18(d,J=8.0 Hz,1H),3.26(m,1H),3.20(m,1H),3.11(m,1H),3.08(m,1H),2.84(dd,J=9.0,10.5 Hz,1H),2.62(m,2H)及2.18(m,1H)；MS(ESI+) m/z 251[M+H]+ 。
實例199
(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮：種晶之製備
於本專利所述實驗中所使用之晶種係得自前述實驗，其係採用前述實驗中所獲得晶種之應用，該實驗係採用晶種之應用等等。可進行相同實驗，無需加晶種，才不會損害產物之對掌異構純度：
於4毫升裝有隔片之小玻瓶中，添加二苯甲醯基-D-酒石酸(72毫克，0.20毫莫耳，1.0當量)、甲醇(0.5毫升)及磁攪拌棒。於此攪拌中之鹽內，快速添加實例53(0.5毫升=50毫克，0.20毫莫耳，1.0當量)之0.1克/毫升乙醇性溶液。將溶液攪拌過夜。固體形成，致使溶液不可攪拌，因此添加甲醇(2.0毫升)。藉過濾收集固體，以提供標題化合物，為二苯甲醯基-D-酒石酸鹽，且濾餅及濾液係藉由對掌性與非對掌性HPLC系統兩者分析。使用前文所述對掌性方法之分析係顯示所要之產物為呈84% ee。
實例200
(3aS,10bS)-8-羥基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例200A
(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
將醋酸鈀(II)(1.075克，4.79毫莫耳)、2-二-第三-丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(2.76克，5.74毫莫耳)、碳酸銫(58.5，179毫莫耳)及(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮(實例199，30.0克，120毫莫耳)添加至裝有磁攪拌棒、熱電偶及回流冷凝管之三頸2升圓底燒瓶中。將燒瓶以氬滌氣約2小時。將甲苯(240毫升)與苄醇(248毫升，2393毫莫耳)在另一個1升圓底燒瓶中合併，將其以氬滌氣大約60分鐘。將此混合物於氬氣下經由套管轉移至含受質之燒瓶。使溫度升高至95℃，並將反應溶液在此溫度下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，及過濾。將反應燒瓶與漏斗以醋酸乙酯沖洗。將溶液以醋酸乙酯(1升)稀釋，接著以H2 O(210毫升)洗滌。然後，以飽和NaCl水溶液(220毫升)洗滌有機層。以2M KOH水溶液使合併之水層鹼化至中性pH(7)，接著以約20毫克產物加晶種(種晶係藉由關於實例199所述之方法獲得)。然後，以2M KOH使溶液進一步鹼化至pH=12。將溶液激烈攪拌30分鐘，接著過濾。使固體於空氣流動下乾燥1.5小時。然後，使固體在真空及室溫下乾燥。使此物質溶於溫熱甲醇中，並過濾溶液。在減壓下濃縮濾液，獲得固體。於固體中添加醋酸乙酯與第三-丁基甲基醚(各100毫升)之混合物。在激烈攪拌30分鐘後，藉過濾收集產物，並使用已預先冷卻至0℃之第三-丁基甲基醚(200毫升)洗滌。將固體於真空烘箱中在室溫下於氮流動下放置過夜乾燥。收取固體，以提供標題化合物(18.0克)。標題化合物之替代製備係描述於實例274中。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.96(dd,J=8.9,5.3,1H),7.46-7.28(m,6H),7.08-7.02(m,2H),5.10(s,2H),3.25-3.00(m,4H),2.83(dd,J=10.3,8.6,1H),2.64-2.55(m,2H),2.35(s,3H),2.18-2.05(m,1H)。
實例200B
(3aS,10bS)-8-羥基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
將(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮(實例200A，18克，96.9%有效)與觸媒JMUK#3：3.54克(10重量%乾重為基準，觸媒為50.9%水)，接著為900毫升甲醇置於1.8升帕爾振盪反應器中。密封反應器，並以氮滌氣，接著以氫滌氣。使反應器加壓至30 psi氫。反應在5分鐘內顯示完成，但使其熟成過夜。在熟成過夜後，未發現起始物質，如藉逆相HPLC分析觀察。過濾溶液，於減壓下濃縮，以提供殘留物，然後以2-甲基四氫呋喃(150毫升)溶出兩次。使最後漿液在冰浴中短暫地冷卻，接著藉過濾收取固體，於乾燥(真空，50℃)後，產生標題化合物(12.2克)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.86(t,J=3.8,1H),7.23(t,J=2.9,1H),6.91(d,J=8.3,1H),6.79(dd,J=8.2,2.7,1H),3.18(ddd,J=13.3,6.5,3.1,3H),3.13-2.98(m,3H),2.84-2.76(m,1H),2.64-2.53(m,2H),2.49(dt,J=3.7,1.8,1H),2.15-2.03(m,1H)；MS(ESI+) m/z 233.3[M+H]+ 。
實例201
反式-8-環戊烯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以2-環戊烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷，並以實例195A取代實例227G而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.28(d,J=51.9,1H),8.10(s,1H),7.70(dd,J=12.7,1.8,1H),7.65-7.56(m,1H),7.17(dd,J=22.1,8.0,1H),6.35(s,1H),3.99(dt,J=10.4,8.0,1H),3.82-3.45(m,2H),3.43-3.22(m,2H),3.21-2.83(m,7H),2.66(dd,J=10.6,4.3,2H),2.59-2.21(m,1H),2.04-1.92(m,2H)；MS(ESI+) m/z 283.2[M+H]+ 。
實例202
反式-2-甲基-8-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼陸圜取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷，並以實例195A取代實例227G而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.23(d,J=58.0,1H),8.21(d,J=4.4,1H),7.78(d,J=17.8,1H),7.67(dd,J=14.9,7.7,1H),7.39-7.26(m,1H),6.17(d,J=13.7,2H),3.85-3.69(m,2H),3.68-3.44(m,2H),3.39(dd,J=25.4,8.3,2H),3.24-3.04(m,2H),3.03-2.88(m,2H),2.67(m,1H),2.33(m,1H)；MS(ESI+) m/z 311.1[M+H]+ 。
實例203
反式-2-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以5-甲基呋喃-2-二羥基硼烷品吶可酯取代4-氟苯基二羥基硼烷而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.34-10.08(m,1H),8.19-8.12(m,1H),7.92(d,J=6.2,1H),7.76(dd,J=8.0,1.8,1H),7.29-7.17(m,1H),6.91(d,J=3.2,1H),6.25-6.17(m,1H),3.23-3.06(m,4H),3,02-2.93(m,6H),2.40-2.31(m,3H),2.2(m,1H)；MS(ESI+) m/z 297.2[M+H]+ 。
實例204
反式-8-環己基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例204A
反式-8-環己烯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以2-環己烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷，並以實例195A取代實例227G而製成。
實例204B
反式-8-環己基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例196B中所概述之程序，以實例204A取代實例196A而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.00(s,1H),7.58(s,1H),7.34(dd,J=7.8,1.7,1H),7.09(d,J=7.9,1H),3.37(dd,J=14.4,7.2,1H),3.20-3.08(m,3H),3.01(q,J=7.2,3H),2.73(s,3H),2.33(s,1H),1.91(s,1H),1.82-1.65(m,5H),1.46-1.30(m,5H)；MS(ESI+) m/z 299.3[M+H]+ 。
實例205
反式-8-環戊基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例196B中所概述之程序，以實例201取代實例196A而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.27(d,J=71.1,1H),8.04(d,J=4.3,1H),7.54(d,J=18.8,1H),7.44-7.37(m,1H),7.18-7.06(m,1H),3.97(d,J=10.6,1H),3.80-3.70(m,1H),3.39-3.22(m,3H),3.19-2.81(m,5H),2.56(d,J=21.0,1H),2.27(m,1H),2.01(dd,J=14.1,10.8,2H),1.82-1.71(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.57-1.47(m,2H)；MS(ESI+) m/z 285.2[M+H]+ 。
實例206
(3aS,10bS)-8-(3-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以3-氟苄基醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例200B取代實例117而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.01(d,J=48.2,1H),8.09(d,J=4.1,1H),7.45(dd,J=13.9,8.1,1H),7.35-7.25(m,3H),7.15(ddd,J=22.5,14.1,5.5,3H),5.18(s,2H),3.95(dd,J=10.3,5.6,1H),3.80-3.54(m,2H),3.36-3.04(m,3H),2.92(ddd,J=29.9,12.9,8.2,4H),2.60-2.16(m,1H)；MS(ESI+) m/z 341.2[M+H]+ 。
實例207
( 3aS,10bS)-8-(2-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以2-氟苄基醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例200B取代實例117而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.22(d,J=49.8,1H),8.08(d,J=4.4,1H),7.56(t,J=7.7,1H),7.48-7.38(m,1H),7.22(dddd,J=32.1,28.8,21.2,5.6,5H),5.18(s,2H),3.71-3.10(m,7H),3.10-2.82(m,3H),2.61-2.16(m,1H)；MS(ESI+) m/z 341.2[M+H]+ 。
實例208
(3aS,10bS)-8-(3,5-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以3,5-二氟苄醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例200B取代實例117而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.50-10.22(m,1H),8.10(t,J=4.9,1H),7.21(m,6H),5.19(s,2H),3.83-3.16(m,5H),3.18-2.83(m,5H),2.64-2.16(m,1H)；MS(ESI+) m/z 359.2[M+H]+ 。
實例209
(3aS,10bS)-8-(2,6-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以(2，6-二氟苯基)甲醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例200B取代實例117而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.17(d,J=48.7,1H),8.09(d,J=4.2,1H),7.59-7.48(m,1H),7.31(dd,J=16.4,5.5,1H),7.25-7.02(m,4H),5.15(s,2H),3.96(d,J=4.2,1H),3.74(dd,J=14.1,9.1,1H),3.40-3.02(m,4H),3.01-2.81(m,4H),2.62-2.14(m,1H)；MS(ESI+) m/z 359.1[M+H]+ 。
實例210
(3aS,10bS)-8-(3,4-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以3,4-二氟苄醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例200B取代實例117而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.22(d,J=51.0,1H),8.09(d,J=4.2,1H),7.59-7.42(m,2H),7.37-7.28(m,2H),7.20-7.08(m,2H),5.14(s,2H),4.02-3.92(m,2H),3.70-3.41(m,4H),3.40-3.15(m,2H),3.16(s,2H),2.62-2.17(m,1H)；MS(ESI+) m/z 359.2[M+H]+ 。
實例211
(3aS,10bS)-8-(4-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以4-氟苄基醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例200B取代實例117而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.22(d,J=50.3,1H),8.08(d,J=4.3,1H),7.50(dd,J=8.4,5.7,2H),7.33-7.05(m,5H),5.12(s,2H),4.02-3.89(m,1H),3.62-2.82(m,9H),2.62-2.16(m,1H)；MS(ESI+) m/z 341.2[M+H]+ 。
實例212
(3aS,10bS)-8-(2,3-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以2,3-二氟苄醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例200B取代實例117而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.16(d,J=47.8,1H),8.10(m,1H),7.52-7.36(m,2H),7.28(ddd,J=19.8,13.4,5.4,2H),7.23-7.09(m,2H),5.22(d,J=12.6,2H),3.96(dt,J=12.6,6.6,1H),3.60-3.04(m,6H),2.92(m,3H),2.64-2.15(m,1H)；MS(ESI+) m/z 359.2[M+H]+ 。
實例213
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(2,3,6-三氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡 咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以2,3,6-三氟苄醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例200B取代實例117而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.25(d,J=51.2,1H),8.10(d,J=4.3,1H),7.61(qd,J=9.5,5.1,1H),7.38-7.06(m,4H),5.21(d,J=12.1,2H),4.02-3.91(m,2H),3.71-2.80(m,8H),2.63-2.17(m,1H)；MS(ESI+) m/z 377.2[M+H]+ 。
實例214
反式-9-溴基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
實例214A
反式-9-溴基-1,3,3a,4,5,10b-六氫-2H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯-2-羧酸第三-丁酯
於含有無水N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中之實例94A(0.198克，0.684毫莫耳)之圓底燒瓶內，在80℃下，添加1-溴基四氫吡咯-2,5-二酮(0.244克，1.368毫莫耳)。將反應混合物於80℃下攪拌2小時。然後，將反應物以水(30毫升)稀釋，並以CH2 Cl2 (3x30毫升)萃取。合併有機層，並在真空下蒸發溶劑。使所形成之油藉矽膠管柱層析純化，以2:1己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.40-7.26(m,1H),7.13(t,J=15.9,1H),7.00-6.88(m,1H),4.42-4.31(m,1H),3.90-3.75(m,1H),3.69-3.43(m,3),3.28-3.15(m,1),3.05-2.95(m,1),2.08-1.9(m,2H),1.9-1.55(m,1H),1.43(d,J=7.9,9H)。
實例214B
反式-9-溴基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
於含有二氯甲烷(3毫升)中之實例214A(0.062毫克，0.168毫莫耳)之圓底燒瓶內，添加二氧陸圜中之4N HCl。將其攪拌8小時，然後蒸發溶劑，且產物係自醋酸乙酯結晶析出，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.37(ddd,J=8.5,2.4,0.5,1H),7.23(dd,J=2.4,0.9,1H),6.96(d,J=8.5,1H),4.46(ddd,J=12.4,3.8,3.0,1H),3.86-3.80(m,1H),3.76-3.56(m,3),3.43(d,J=7.1,1H),3.09(dd,J=11.9,10.3,1H),2.21-2.10(m,2),1.95(dd,J=8.3,7.1,1H)；MS(DCI+) m/z 268.1[M+H]+ 。
實例215
反式-9-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
實例215A
反式-9-苯基-1,3,3a,4,5,10b-六氫-2H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯-2-羧酸第三-丁酯
於含有二甲氧基乙烷(1毫升)中之實例214A(0.08克，0.217毫莫耳)之微波小玻瓶中，添加苯基二羥基硼烷(0.029克，0.239毫莫耳)，接著為2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.045克，0.109毫莫耳)、醋酸鈀(II)(4.87毫克，0.022毫莫耳)及碳酸鉀(0.217毫升，0.434毫莫耳)。將混合物在CEM微波48中於150℃(最高300W)下加熱25分鐘。在此段時間後，於減壓下移除溶劑，且使所形成之油藉矽膠管柱層析純化，以3:1己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.60(dd,J=11.9,7.9,2H),7.69-7.51(m,3H),7.42(d,J=7.7,1H),7.32(t,J=7.0,1H),7.05(d,J=8.2,1H),4.37(t,J=13.2,1H),3.93(m,1H),3.77-3.51(m,3H),3.23(m,1H),3.35-2.66(m,30H),3.02(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.91-1.75(m,1H),1.42(s,12H)。
實例215B
反式-9-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
於含有二氯甲烷(3毫升)中之實例215A(0.55毫克，0.150毫莫耳)之圓底燒瓶內，添加二氧陸圜中之4N HCl。將混合物攪拌6小時，然後蒸發溶劑，且產物係自醋酸乙酯結晶析出，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.61-7.55(m,2H),7.49-7.38(m,3H),7.35-7.25(m,2H),7.13-7.06(m,1H),4.48(dt,J=12.4,3.1,1H),3.90(dd,J=11.0,6.9,1H),3.87-3.70(m,2H),3.68-3.55(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.17-3.08(m,1H),2.23-2.10(m,2H),2.09-1.87(m,1H)；MS(DCI+) m/z 266.1[M+H]+ 。
實例216
反式-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於已充填氬之小玻瓶中，添加實例53(0.125克，0.5毫莫耳)、2-二-第三-丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(0.019克，0.040毫莫耳)、碳酸銫(0.060毫升，0.750毫莫耳)、苄醇(1.035毫升，10.00毫莫耳)及甲苯(0.1毫升)，並使氬起泡經過此懸浮液。添加醋酸鈀(II)(4.49毫克，0.020毫莫耳)，將小玻瓶加蓋，且將混合物在90℃下加熱並攪拌3小時。蒸發溶劑，並使粗製物質溶於二甲亞碸/甲醇中，過濾，及藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.98(m,1H),8.07(s,1H),7.47-7.37(m,4H),7.36-7.27(m,4H),7.19-7.08(m,2H),5.22-5.11(m,2H),3.94(s,1H),3.80-3.42(m,2H),3.26-2.79(m,8H)；MS(ESI+) m/z 323.2[M+H]+ 。
實例217
反式-8-(3-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例216中所概述之程序，以3-氟苄基醇取代苄醇而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.09(m,1H),8.09(m,1H),7.48-7.41(m,1H),7.38-7.27(m,3H),7.20-7.01(m,4H),5.18(s,2H),3.95(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.39-2.82(m,9H).MS(ESI+) m/z 341.2[M+H]+
實例218
反式-2-苄基-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以實例45取代實例53而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.04(t,J=4.0 Hz,1H),8.01(m,1H),7.68(m,3H),7.36-7.21(m,8H),3.81(d,J=13.5 Hz,1H),3.72(d,J=13.5,1H),3.28-3.15(m,3H),3.09-3.04(m,2H),2.74(dd,J=9.0,9.0 Hz,1H),2.62(dd,J=9.0 Hz,1H)及2.21(m,1H)；MS(ESI+) m/z 387[M+H]+ 。
實例219
反式-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例219A
反式-8-(4-氟苯基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并 [3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例94A中所概述之程序，以實例218取代實例93而製成。
實例219B
反式-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例219A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.42(寬廣s,1H),9.37(寬廣s,1H),8.18(dd,J=3.5,6.5 Hz,1H),7.88(d,J=2.0 Hz,1H),7.80(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.74(m,2H),7.36(d,J=8.0 Hz,1Hz),7.31(dd,J=8.5,8.5 Hz,2H),3.64(m,1H),3.56(m,1H),3.45(m,1H),3.26(m,1H),3.19(m,1H),3.11(m,1H),2.97(m,1H)及2.28(m,1H)；MS(ESI+) m/z 297[M+H]+ 。
實例220
(3aR,10bS)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例220A
(3aS,10bS)-8-(4-氟苯基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例44中所概述之程序，以實例219A取代實例1而製成(滯留時間6.5分鐘)。
實例220B
(3aR,10bS)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例220A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。NMR及MS係與實例219相同。
實例221
(3aS,10bR)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例221A
(3aR,10bR)-8-(4-氟苯基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例44中所概述之程序，以實例219A取代實例1而製成(滯留時間11.9分鐘)。
實例221B
(3aS,10bR)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例221A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。NMR及MS係與實例219B相同。
實例222
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氫苯并[b]吡咯并[3,4-d]一氮七圜烯-5(6H)-酮
實例222A
(E)-4-(2-硝基苯基)丁-3-烯酸甲酯
將2-(2-硝基苯基)乙醛(760毫克，4.6毫莫耳)與甲氧基羰基亞甲基三苯基磷烷(1.5克，4.6毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之混合物於110℃下加熱3小時。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(2:1)溶離，而得標題化合物，伴隨著(E)-4-(2-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯。
實例222B
2-(反式-1-苄基-4-(2-硝基苯基)四氫吡咯-3-基)醋酸甲酯
於CH2 Cl2 (5毫升)中之實例222A(460毫克，2.1毫莫耳)內，添加三氟醋酸(5微升)，接著逐滴添加CH2 Cl2 (3毫升)中之N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(700毫克，3.0毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後分批添加更多N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(700毫克，3.0毫莫耳)。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(5:1)溶離，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.83(m,1H),7.74(m,1H),7.68(m,1H),7.43(m,1H),7.34(m,4H),7.23(m,1H),3.65(m,2H),3.42(s,2H),3.06(m,1H),2.92(m,1H),2.58(m,3H)及2.45(m,1H)。
實例222C
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氫苯并[b]吡咯并[3,4-d]一氮七圜烯-5(6H)-酮
於壓力瓶中，將甲醇(10毫升)中之實例222B(470毫克，1.3毫莫耳)添加至-鎳2800水漿液(470毫克，8.0毫莫耳)中。將混合物在30 psi之氫及室溫下攪拌16小時。使混合物經過尼龍薄膜過濾，並濃縮。將甲醇中之粗製物(20毫升)以5毫升在甲醇中之25%甲醇鈉處理，且使混合物回流4小時。使混合物濃縮，並於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(5:1)溶離，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.67(s,1H),7.33(m,4H),7.25(m,1H),7.12(t,J=7.0 Hz,1H),7.07(d,J=7.0 Hz,1H),7.01(d,J=7.5 Hz,1Hz),6.95(t,J=8.0 Hz,1H),3.74(d,J=13.0 Hz,1H),3.62(d,J=13.0 Hz,1H),3.19(m,1H),3.13(m,1H),2.85(t,J=9.0 Hz,1H),2.79(dd,J=5.5,17.5 Hz,1H),2.70(t,J=9.0 Hz,1H),2.64(dd,J=11,17.5 Hz,1H),2.47(dd,J=6.5,9.0 Hz,1H)及2.21(m,1H)；MS(ESI+) m/z 293[M+H]+ 。
實例223
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氫苯并[d]吡咯并[3,4-b]一氮七圜烯-5(6H)-酮
實例223A
(E)-3-(2-(2-乙氧基-2-酮基乙基)苯基)丙烯酸第三-丁酯
於2-(2-溴苯基)醋酸乙酯(0.97克，4毫莫耳)、丙烯酸第三-丁酯(0.51克，4毫莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(91毫克，0.1毫莫耳)、二環己基甲胺(0.98克，5毫莫耳)在二氧陸圜(5毫升)中之混合物內，添加三-第三-丁基膦(0.2毫升，1N，在甲苯中，0.2毫莫耳)。將混合物在70℃及N2 下加熱30分鐘。添加醋酸乙酯，且使混合物經過矽藻土過濾。使濾液濃縮，並藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(10:1)溶離，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.79(m,1H),7.72(d,J=15.6 Hz,1H),7.34(m,3H),6.40(d,J=15.7 Hz,1H),4.06(q,J=7.2 Hz,2H),3.84(s,2H),1.48(s,9H)及1.17(t,J=2 Hz,3H)。
實例223B
反式-1-苄基-4-(2-(2-乙氧基-2-酮基乙基)苯基)四氫吡咯-3-羧酸第三-丁酯
於CH2 Cl2 (10毫升)中之實例223A(1.3克，4.4毫莫耳)內，添加三氟醋酸(10微升)，接著逐滴添加CH2 Cl2 (5毫升)中之N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(1.0克，4.2毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時，並藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(5:1)溶離，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.49(d,J=7.7 Hz,1H),7.31(m,4H),7.25(m,2H),7.14(m,2H),4.03(q,J=7.2 Hz,2H),3.86(d,J=16.2 Hz,1H),3.80(d,J=16.5 Hz,1H),3.55(d,J=12.9 Hz,1H),3.66(d,J=12.9 Hz,1H),2.98(m,2H),2.84(t,J=8.6 Hz,1H),2.75(m,1H),1.34(s,9H)及1.17(t,J=7.2 Hz,3H)。
實例223C
2-(2-(反式-1-苄基-4-(第三-丁氧羰基胺基)四氫吡咯-3-基)苯基)醋酸乙酯
於二氧陸圜(3毫升)中之實例223B(1.2克，2.83毫莫耳)內，添加HCl(3毫升，4N，在二氧陸圜中)。將混合物在室溫下攪拌24小時，及濃縮，以提供羧酸中間物(1克，96%)。於CH3 CN(10毫升)中之此羧酸(1克，2.5毫莫耳)內，在0℃下，添加三乙胺(1毫升，7.2毫莫耳)與疊氮化二苯基磷醯(0.69克，2.5毫莫耳)。將混合物攪拌1小時，並濃縮。於此粗製物質中，添加甲苯(3毫升)，且將混合物在115℃下加熱30分鐘，接著添加第三-丁醇(1毫升)。將混合物攪拌20分鐘，然後添加醋酸乙酯與1N NaOH(水溶液) 。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(5:1)溶離，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.45(m,1H),7.31(m,4H),7.25(m,2H),7.12(m,2H),3.99(q,J=7.2 Hz,2H),3.94(m,1H),3.61(m,2H),3.27(s,2H),2.98(m,1H),2.82(m,1H),2.44(m,2H),1.32(s,9H),1.12(t,J=7.2 Hz,3H),1.07(m,1H)。
實例223D
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氫苯并[d]吡咯并[3,4-b]一氮七圜烯-5(6H)-酮
於二氧陸圜(1毫升)中之實例223C(240毫克，0.55毫莫耳)內，添加HCl(1.5毫升，4N，在二氧陸圜中)。將混合物攪拌6小時，及濃縮。使粗製物質溶於甲醇(2毫升)中，接著為甲醇中之25%甲醇鈉(3毫升)。將混合物攪拌1小時，並濃縮。添加醋酸乙酯，且以水洗滌混合物。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.88(d,J=4.5 Hz,1H),7.33(m,4H),7.24(m,1H),7.14(m,3H),7.06(d,J=7.0 Hz,1H),4.13(d,J=15.5 Hz,1Hz),4.04(m,1H),3.83(d,J=13.5 Hz,1H),3.68(d,J=13.0 Hz,1H),3.57(d,J=16.0 Hz,1H),3.43(m,1H),3.33(m,1H),2.88(t,J=9.0 Hz,1H),2.84(t,J=9.5 Hz,1H),2.81(t,J=9.0 Hz,1H)；MS(ESI+) m/z 293[M+H]+ 。
實例224
反式-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例224A
反式-8-氟基-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮 七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
於CH2 Cl2 (50毫升)中之實例57(4.0克，12.9毫莫耳)內，添加二碳酸二-第三-丁酯(3.3克，15毫莫耳)。將混合物攪拌過夜，濃縮，及在己烷中研製。收集沉澱物，而得標題化合物。
實例224B
反式-8-氟基-5-甲基-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
於實例224A(3.8克，11.9毫莫耳)與碘甲烷(2.1克，15毫莫耳)在四氫呋喃(15毫升)中之懸浮液內，在0℃下，分次添加NaH(0.6克，60%，15毫莫耳)。將混合物攪拌2小時，然後添加水。收集沉澱物，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.33(m,1H),7.29(m,1H),7.28(m,1H),3.69(m,1H),3.60(m,1H),3.54(m,1H),3.35(m,2H),3.17(m,1H),3.10(s,3H),3.00(m,1H),2.16(m,1H)及1.43(s,9H)。
實例224C
反式-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例224B取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.43(寬廣s,1H),9.28(寬廣s,1H),7.34(m,3H),3.62(m,1 Hz),3.47(m,4H),3.10(s,3H),3.09(m,1H)及2.21(m,1H)；MS(ESI+) m/z 235[M+H]+ 。
實例225
(3aR,10bS)-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例225A
(3aS,10bS)-8-氟基-5-甲基-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係使用實例44中所概述之對掌性層析操作法，以實例224B取代實例1而製成(滯留時間6.0分鐘)。
實例225B
(3aR,10bS)-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例225A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。NMR及MS係與實例224相同。
實例226
(3aS,10bR)-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例226A
(3aR,10bR)-8-氟基-5-甲基-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係使用實例44中所概述之對掌性層析操作法，以實例224B取代實例1而製成(滯留時間6.5分鐘)。
實例226B
S,10bR)-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例226A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。NMR及MS係與實例224相同。
實例227
反式-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例227A
5-乙醯氧基-2-溴基苯甲酸甲酯
於吡啶(100毫升)中之2-溴基-5-羥基苯甲酸甲酯(20克，87毫莫耳)內，在0℃下，添加醋酸酐(10.2克，100毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌16小時，濃縮，並添加醋酸乙酯。將混合物以飽和NH4 Cl(水溶液)洗滌，而得粗製標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.79(d,J=8.7 Hz,1H),7.58(d,J=2.8 Hz,1H),7.30(dd,J=8.7,2.8 Hz,1H),3.86(s,3H)及2.28(s,3H)。
實例227B
(E)-5-乙醯氧基-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
標題化合物係根據實例223A中所概述之程序，以實例227A取代2-(2-溴苯基)醋酸乙酯，並以丙烯腈取代丙烯酸第三-丁酯而製成。
實例227C
5-乙醯氧基-2-(反式-1-苄基-4-氰基四氫吡咯-3-基)苯甲酸甲酯
標題化合物係根據實例223B中所概述之程序，以實例227B取代實例223A而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.71(d,J=8.6 Hz,1H),7.49(d,J=2.6 Hz,1H),7.39(m,2H),7.34(m,4H),7.27(m,1H),4.29(q,J=6.3 Hz,1H),3.85(s,2H),3.40(m,1H),3.15(m,1H),3.02(m,1H),2.82(dd,J=9.3,6.2 Hz,1H),2.60(dd,J=9.5,6.0 Hz,1H),2.28(s,3H)。
實例227D
反式-2-苄基-8-羥基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例1C中所概述之程序，以實例227C取代實例1B而製成。
實例227E
反式-8-羥基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例2中所概述之程序，以實例227D取代實例1而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.44(m,1H),7.89(dd,J=4.9,4.4 Hz,1H),7.10(d,J=2.7 Hz,1H),6.96(dd,J=7.7,2.9 Hz,1H),6.81(dd,J=8.2,2.6 Hz,1H),3.14(m,2H),3.04(m,1H),2.96(m,2H),2.85(dt,J=10.3,4.0 Hz,1H),2.66(m,1H)及1.95(m,1H)。
實例227F
反式-8-羥基-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
於實例227E(1.1克，5.0毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中之漿液內，添加N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)中之二碳酸二-第三-丁酯(1.1克，5.0毫莫耳)。將混合物攪拌1小時，並添加水。收集沉澱物，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.54(s,1H),7.92(m,1H),7.03(d,J=4.8 Hz,1H),7.01(d,J=5.7 Hz,1H),6.83(dt,J=8.4,2.1 Hz,1H),3.65(dd,J=6.9,9.6 Hz,1H),3.55(t,J=11.4 Hz,1H),3.48(dd,J=7.5,9.6 Hz,1H),3.04(m,4H),2.10(m,1H)及1.42(s,9H)。
實例227G
反式-6-酮基-8-(三氟甲基磺醯氧基)-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
於實例227F(0.77克，2.4毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中之漿液內，添加三乙胺(0.3克，3.0毫莫耳)與1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(0.9克，2.5毫莫耳)。將混合物攪拌過夜，濃縮，及以水處理。收集沉澱物，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.28(m,1H),7.65(m,1H),7.60(m,1H),7.45(dd,J=8.4,3.7 Hz,1H),3.75(dd,J=9.6,6.9 Hz,1H),3.63(dd,J=21.3,10.4 Hz,1H),3.52(dd,J=10.0,7.4 Hz,1H),3.19(d,J=13.6 Hz,1H),3.04(m,3H),2.27(m,1H)及1.43(s,9H)。
實例227H
反式-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
於實例227G(90毫克，0.2毫莫耳)與間-甲磺醯基苯基二羥基硼烷(40毫克，0.2毫莫耳)在二甲氧基乙烷(0.3毫升)中之漿液內，添加肆(三苯膦)鈀(0)(23毫克，0.02毫莫耳)與3N Na2 CO3(水溶液) (0.2毫升)。將混合物在100℃下加熱1小時，並於使其冷卻至室溫後，以水稀釋。收集沉澱物，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.18(s,1H),8.15(m,1H),8.06(d,J=7.7 Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(d,J=7.9 Hz,1H),7.87(t,J=6.3 Hz,1H),7.76(t,J=7.8 Hz,1H),7.31(m,1H),3.76(m,1H),3.67(m,1H),3.53(m,1H),3.24(m,1H),3.07(m,3H),2.25(m,1H),1.45(s,4H)及1.44(s,5H)。
實例227I
反式-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例227H取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.39(寬廣s,1H),9.35(寬廣s,1H),8.24(m,1H),8.19(m,1H),8.07(d,J=8.0 Hz,1H),8.01(d,J=2.0 Hz,1H),7.94(dt,J=2.0,8.4 Hz,2 Hz),7.77(t,J=8.0 Hz,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),3.68(m,1H),3.59(m,1H),3.46(m,1H),3.12(s,3H),3.24(m,1H),3.19(m,1H),3.11(m,1H),2.99(m,1H)及2.32(m,1H)；MS(ESI+) m/z 357[M+H]+ 。
實例228
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例228A
反式-2-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例227取代實例46而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.19(d,J=2.1 Hz,1H),8.13(m,1H),8.11(t,J=2.0 Hz,1H),8.04(寬廣d,J=8.4 Hz,1H),7.93(寬廣d,J=8.4 Hz,1H),7.84(dd,J=2.0,7.6 Hz,1H),7.76(t,J=8.0 Hz,1H),7.32(d,J=8.4 Hz,1H),3.30(s,3H),3.28(m,2H),3.15(m,1H),3.10(m,1H),2.93(dd,J=10.4,10.8 Hz,1H),2.65(m,1H),2.63(m,1H),2.39(s,3H)及2.22(m,1H)；MS(ESI+) m/z 371[M+H]+ 。
實例228B
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係使用實例44中所概述之對掌性層析操作法，以實例228A取代實例1而製成。NMR及MS係與實例228A相同(滯留時間13.3分鐘)。
實例229
(3aR,10bR)-2-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係使用實例44中所概述之對掌性層析操作法，以實例228A取代實例1而製成。NMR及MS係與實例228A相同(滯留時間18.3分鐘)。
實例230
N,N-二甲基-3-(反式-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-8-基)苯甲醯胺
實例230A
反式-8-(3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以3-(二甲基胺甲醯基)苯基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷而製成。
實例230B
N,N-二甲基-3-(反式-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-8-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例230A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.37(s,1H),9.31(s,1H),8.19(dd,J=6.6,3.8 Hz,1H),7.92(d,J=2.0 Hz,1H),7.85(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.77(d,J=8.2 Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(t,J=7.7 Hz,1H),7.41(d,J=8.0 Hz,1H),7.38(d,J=8.0 Hz,1H),3.66(m,1H),3.57(m,1H),3.46(m,1H),3.26(m,2H),3.20(m,1H),3.13(m,1H),3.01(s,3H),2.94(s,3H)及2.30(m,1H)；MS(ESI+) m/z 350[M+H]+ 。
實例231
反式-8-(2-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例231A
反 式-8-(2-(甲磺醯基)苯基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以2-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷而製成。
實例231B
反式-8-(2-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例231A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.40(寬廣s,1H),9.34(寬廣s,1H),8.18(dd,J=6.2,3.6 Hz,1H),8.11(d,J=7.9 Hz,1H),7.78(t,J=7.5 Hz,1H),7.70(t,J=7.7 Hz,1H),7.65(d,J=1.8 Hz,1H),7.56(dd,J=7.9,1.8 Hz,1H),7.41(d,J=7.3 Hz,1H),7.36(d,J=7.9 Hz,1H),3.69(m,1H),3.60(m,1H),3.48(m,1H),3.28(m,1H),3.21(m,1H),3.11(m,1H),2.99(m,1H),2.89(s,3H)及2.33(m,1H). MS(ESI+) m/z 357[M+H]+ 。
實例232
反式-2-甲基-8-(2-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例231取代實例46而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.10(dd,J=7.9,1.2 Hz,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J=2.0 Hz,1H),7.77(td,J=7.5,1,3 Hz,1H),7.69(td,J=7.7,1.3 Hz,1H),7.48(dd,J=7.8,2.0 Hz,1H),7.40(dd,J=7.5,1.2 Hz,1H),7.24(d,J=7.9 Hz,1H),3.28(m,1H),3.20(m,1H),3.16(m,1H),3.14(m,1H),2.95(t,J=9.6 Hz,1H),2.86(s,3H),2.68(p,J=9.1 Hz,2H),2.41(s,3H)及2.30(m,1H). MS(ESI+) m/z 371[M+H]+ 。
實例233
(3aR,10bS)-9-氯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
實例233A
(3aR,10bS)-9-氯基-1,3,3a,4,5,10b-六氫-2H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯-2-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例95中所概述之氯化作用程序，以實例270A取代實例94A而製成。
實例233B
(3aR,10bS)-9-氯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例233A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.40(s,2H),7.27(dd,J=8.5,2.6 Hz,1H),7.16(m,1H),7.04(d,J=8.5 Hz,1H),4.40(dt,J=12.3,3.5 Hz,1H),3.71(m,1H),3.54(m,2H),3.47(m,1H),3.30(m,1H),2.94(m,1H),2.06(m,2H)及1.82(m,1H). MS(ESI+) m/z 224,226(3:1)[M+H]+ 。
實例234
(3aR,10bS)-9-氯基-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例233取代實例46而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.18(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),7.06(d,J=1.8 Hz,1H),6.97(d,J=8.5 Hz,1H),4.37(dt,J=12.1,3.4 Hz,1H),3.53(m,1H),3.20(m,1H),3.04(dd,J=8.7,6.5 Hz,1H),2.77(m,1H),2.67(t,J=8.9 Hz,1H),2.60(dd,J=9.1,6.9 Hz,1H),2.33(s,3H)及1.88(m,3H)；MS(ESI+) m/z 238,240(3:1)[M+H]+ 。
實例235
(3aR,10bS)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例270取代實例46而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 11.31(s,1H),7.22(m,1H),7.11(m,1H),7.03(t,J=7.8 Hz,2H),4.40(dt,J=12.3,3.4 Hz,1H),4.04-3.85(m,1H),3.83-3.65(m,1H),3.62-3.43(m,4H),2.90(m,3H),2.31-2.03(m,2H)及1.87(m,1H). MS(ESI+) m/z 204[M+H]+ 。
實例236
反式-8-(3-乙醯基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
實例236A
反式-8-(3-乙醯基苯基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以3-乙醯基苯基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷而製成。
實例236B
反式-8-(3-乙醯基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例236A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.29(s,2H),8.21(m,2H),7.98(m,3H),7.89(m,1H),7.65(t,J=7.7 Hz,1H),7.41(d,J=8.0 Hz,1H),3.67(m,1H),3.58(m,1H),3.47(m,1),3.29(m,1H),3.20(m,1H),3.14(m,1H),2.98(t,J=11.2 Hz,1H),2.67(s,3H)及2.30(m,1H). MS(ESI+) m/z 321[M+H]+ 。
實例237
反式-8-(3-乙醯基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例236取代實例46而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.17(m,1H),8.16(m,1H),8.08(m,1H),7.97(d,J=7.8 Hz,1H),7.94(d,J=8.3 Hz,1H),7.81(dd,J=8.0,2.1 Hz,1H),7.64(t,J=7.7 Hz,1H),7.29(d,J=8.0 Hz,1H),3.28(m,3H),3.13(m,2H),2.92(t,J=8.8 Hz,1H),2.67(s,3H),2.64(m,1H),2.39(s,3H)及2.23(m,1H). MS(ESI+) m/z 335[M+H]+ 。
實例238
反式-8-(3-(1-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於甲醇(0.5毫升)中之實例237(31毫克，0.093毫莫耳)內，添加NaBH4 (3.5毫克，0.093毫莫耳)。將混合物攪拌10分鐘，然後，以1N HCl(水溶液) 使反應淬滅。添加1N NaOH(水溶液) ，以調整pH值至10。將混合物以醋酸乙酯萃取，並在己烷與醋酸乙酯(1:1)中研製粗製物。收集沉澱物，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.10(d,J=2.1 Hz,1H),8.05(m,1H),7.72(dd,J=8.0,2.1 Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J=7.8 Hz,1H),7.41(t,J=7.6 Hz,1H),7.33(d,J=7.6 Hz,1H),7.26(d,J=8.0 Hz,1H),5.23(d,J=4.3 Hz,1H),4.79(m,1H),3.27(m,2H),3.16(m,1H),3.10(m,1H),2.94(t,J=9.2 Hz,1H),2.65(m,2H),2.39(s,3H),2.24(s,1H)及1.37(d,J=6.4 Hz,3H)；MS(ESI+) m/z 336[M+H]+ 。
實例239
3-(反式-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-8-基)苯甲腈
實例239A
反式-8-(3-氧基苯基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以3-氰基苯基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷而製成。
實例239B
3-(反式-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-8-基)苯甲腈鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例239A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.21(s,2H),8.20(m,2H),8.06(m,1H),7.98(d,J=2.4 Hz,1H),7.91(dt,J=5.4,2.7 Hz,1H),7.86(dt,J=1.2,7.6 Hz,1H),7.69(t,J=8.0 Hz,1H),7.40(d,J=8.0,1H),3.66(dd,J=6.8,8.4 Hz,1H),3.57(t,J=8.4 Hz,1H),3.45(dd,J=7.6,10.8 Hz,1H),3.24(m,1H),3.19(m,1H),3.10(m,1H),2.97(t,J=11.2 Hz,1H)及2.29(m,1H)；MS(ESI+) m/z 304[M+H]+ 。
實例240
3-(反式-2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-8-基)苯甲腈
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例239取代實例46而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.15(d,J=2.0 Hz,2H),8.08(t,J=3.7 Hz,1H),8.05-7.99(m,1H),7.83(m,2H),7.68(t,J=7.8 Hz,1H),7.29(d,J=8.0 Hz,1H),3.30(m,1H),3.26(m,1H),3.14(m,1H),3.09(m,1H),2.93(dd,J=10.3,8.9 Hz,1H),2.66(m,1H),2.63(m,1H),2.38(s,3H)及2.21(m,1H)；MS(ESI+) m/z 318[M+H]+ 。
實例241
反式-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例241A
反式-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以3,6-二氫-2H-哌喃-4-基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷而製成。
實例241B
反式-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例241A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.27(m,2H),8.10(m,1H),7.69(m,1H),7.58(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.26(d,J=8.0 Hz,1H),6.33(s,1H),4.21(m,2H),3.81(t,J=5.6 Hz,2H),3.60(dd,J=6.4,10.4 Hz,1H),3.51(t,J=10.8 Hz,1H),3.41(dd,J=7.2,10.4 Hz,1H),3.16(m,2H),3.05(m,1H),2.92(d,J=11.5 Hz,1H),2.43(m,2H)及2.22(m,1H)；MS(ESI+) m/z 285[M+H]+ 。
實例242
反式-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例241取代實例46而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.98(m,1H),7.87(t,J=4.9 Hz,1H),7.52(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.14(d,J=8.0 Hz,1H),6.25(m,1H),4.21(q,J=2.5 Hz,2H),3.82(t,J=5.5 Hz,2H),3.22(m,2H),3.09(m,2H),2.89(dd,J=1.0,9.0 Hz,1H),2.64(m,1H),2.61(m,1H),2.44(m,2H),2.37(s,3H)及2.16(m,1H)；MS(ESI+) m/z 299[M+H]+ 。
實例243
反式-8-(4-氟基苯氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
將實例53(125毫克，0.5毫莫耳)、4-氟基酚(168毫克，1.5毫莫耳)、二-第三-丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦(24毫克，0.05毫莫耳)、碳酸銫(228毫克，0.7毫莫耳)及二乙醯氧基鈀(5.6毫克，0.025毫莫耳)在甲苯(0.5毫升)中之混合物以N2 沖洗，並於110℃下加熱3小時。添加醋酸乙酯，且以水洗滌混合物。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.02(t,J=3.5 Hz,1H),7.39(d,J=2.8 Hz,1H),7.24(m,2H),7.16(d,J=8.4 Hz,1H),7.08(m,3H),3.26(m,1H),3.19(td,J=10.4,6.4 Hz,1H),3.09(m,2H),2.83(dd,J=10.3,8.8 Hz,1H),2.61(m,2H),2.36(s,3H)及2.18(m,1H)；MS(ESI+) m/z 327[M+H]+ 。
實例244
反式-8-異丁基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例196B中所概述之程序，以實例197取代實例196A而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.42-10.15(m,1H),8.10-7.98(m,1H),7.54-7.41(m,1H),7.35-7.27(m,1H),7.18-7.06(m,1H),4.04-3.92(s,1H),3.60(d,J=1.1,1H),3.60-3.22(m,2H),3.20-3.09(m,4H),3.08-2.85(m,3H),2.65-2.21(m,2H),1.89-1.76(m,1H),0.92-0.81(m,6H)；MS(ESI+) m/z 273.3[M+H]+ 。
實例245
反式-8-(3,5-二甲基異 唑-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例245A
反式-8-(3,5-二甲基異 唑-4-基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)異唑取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷而製成。
實例245B
反式-8-(3,5-二甲基異 唑-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
於55毫克(0.138毫莫耳)實例245A中，添加1毫升二氯甲烷與0.3毫升三氟醋酸。將其在室溫下攪拌過夜。然後，濃縮混合物，並使殘留物藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO)δppm 9.06(d,J=56.1,2H),8.18(dd,J=6.4,4.0,1H),7.61(d,J=1.9,1H),7.54(dd,J=7.9,1.9,1H),7.37(d,J=7.9,1H),3.74-3.64(m,1H),3.64-3.53(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.19(qdd,J=10.8,9.5,5.3,2H),2.99(dt,J=17.5,9.7,1H),2.41(s,3H),2.32(ddd,J=19.9,12.5,7.4,1H),2.23(s,3H)；MS(ESI+) m/z 298.1[M+H]+ 。
實例246
反式-8-(4,4-二甲基環己基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例246A
反式-8-(4,4-二甲基環己基氧基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以4,4-二甲基環己醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例227F取代實例117B而製成。
實例246B
反式-8-(4,4-二甲基環己基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例246A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO)δppm 9.23(s,2H),8.08(dd,J=6.4,3.9,1H),7.18-7.11(m,2H),7.09-7.02(m,1H),4.42-4.28(m,1H),3.67-3.53(m,1H),3.44(dd,J=31.4,11.7,3H),3.21-3.01(m,2H),2.93(d,J=6.0,1H),2.20(dd,J=16.3,9.8,1H),1.78(s,2H),1.65-1.51(m,2H),1.44(d,J=12.0,2H),1.28(t,J=11.4,2H),0.93(d,J=4.3,6H)；MS(ESI+) m/z 329.2[M+H]+ 。
實例247
反式-8-(3-酮基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例247A
反式-6-酮基-8-(3-酮基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷而製成。
實例247B
反式-8-(3-酮基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例247A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.38(s,2H),8.20(dd,J=6.4,3.8 Hz,1H),8.02(dd,J=8.0,1.8 Hz,1H),7.94(d,J=2.0 Hz,1H),7.91-7.84(m,2H),7.71(d,J=8.1 Hz,1H),7.39(d,J=8.0 Hz,1H),3.67(m,1H),3.58(m,1H),3.46(m,1H),3.28(m,1H),3.16(m,4H),3.08(m,1H),2.99(t,J=11.5 Hz,1H),2.71(m,2H)及2.30(m,1H)；MS(ESI+) m/z 333[M+H]+ 。
實例248
(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例248A
三氟甲烷磺酸(3aS,10bS)-2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-基酯
標題化合物係根據實例195A中所概述之程序，以(3aS,10bS)-8-羥基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮(實例200)取代實例164B而製成。
實例248B
(S)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)乙醇
於100毫升圓底燒瓶中，裝填[1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)(146毫克，0.199毫莫耳)、醋酸鉀(1464毫克，14.92毫莫耳)、(S)-1-(3-溴苯基)乙醇(1000毫克，4.97毫莫耳)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼伍圜)(1642毫克，6.47毫莫耳)及10毫升二氧陸圜。將反應混合物於氮氣下加熱至回流，歷經20小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫。使反應混合物在醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，以20-40%醋酸乙酯/己烷溶離，以獲得標題化合物。
實例248C
(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以實例248B取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷，並以實例248A取代實例227G而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO)δppm 8.14(t,J=4.5,1H),7.98(d,J=1.7,1H),7.79(dd,J=7.9,1.8,1H),7.65(s,1H),7.53(d,J=7.7,1H),7.42(t,J=7.6,1H),7.35(d,J=7.6,1H),7.29(d,J=8.0,1H),5.24(d,J=4.1,1H),4.88-4.74(m,1H),3.50(d,J=52.2,3H),3.18(s,3H),3.03(s,1H),2.78(s,3H),2.42(s,1H),1.37(d,J=6.4,3H)；MS(ESI+) m/z 337.2[M+H]+ 。
實例249
(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例249A
(R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)乙醇
標題化合物係根據實例248B中所概述之程序，以(R)-1-(3-溴苯基)乙醇取代(S)-1-(3-溴苯基)乙醇而製成。
實例249B
(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以實例249A取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷，並以實例248A取代實例227G而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO)δppm 8.08(dd,J=8.1,4.5,1H),8.05(d,J=2.0,1H),7.75(dd,J=8.0,2.1,1H),7.64(s,1H),7.51(dd,J=6.3,1.4,1H),7.42(t,J=7.6,1H),7.34(d,J=7.6,1H),7.27(d,J=8.0,1H),5.26(t,J=14.0,1H),4.80(d,J=4.2,1H),3.27-3.07(m,5H),2.91(t,J=8.9,1H),2.80(t,J=9.3,1H),2.56(s,3H),2.37-2.22(m,1H),1.37(d,J=6.4,3H)；MS(ESI+) m/z 337.2[M+H]+ 。
實例250
反式-8-(3-(乙基磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例250A
反式-8-(3-(乙硫基)苯基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以3-(乙硫基)苯基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷而製成。
實例250B
反式-8-(3-(乙基磺醯基)苯基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
於5毫升CH2 Cl2 中之粗製250A(220毫克，0.5毫莫耳)內，添加間-氯基過氧苯甲酸(77%，270毫克，1.2毫莫耳)，且發現放熱。將混合物攪拌30分鐘，並以CH2 Cl2 稀釋，且以1N NaOH水溶液洗滌。將粗製物在己烷與醋酸乙酯(1:1)中研製，並收集沉澱物，而得標題化合物。
實例250C
反式-8-(3-(乙基磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例250B取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO)δppm 9.23(s,1H),9.19(w,1H),8.23(m,1H),8.13(d,J=1.7 Hz,1H),8.10(d,J=7.9 Hz,1H),8.00(d,J=2.0 Hz,1H),7.92(m,2H),7.78(t,J=7.8 Hz,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),3.68(m,1H),3.59(m,1H),3.47(m,1H),3.41(q,J=7.3 Hz,2H),3.19(m,1H),3.14(m,2H),2.98(m,1H),2.31(m,1H),1.14(t,J=7.3 Hz,3H)；MS(ESI+) m/z 371[M+H]+ 。
實例251
反式-2-甲基-8-(3-酮基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例247取代實例46而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.12(d,J=2.1 Hz,1H),8.08(m,1H),7.99(dd,J=8.0,1.9 Hz,1H),7.84(d,J=1.5 Hz,1H),7.81(dd,J=7.9,2.2 Hz,1H),7.70(d,J=8.2 Hz,1H),7.28(d,J=8.0 Hz,1H),3.25(m,4H),3.14(m,3H),3.04(m,1H),2.77(m,1H),2.70(m,2H),2.47(s,3H)及2.27(m,1H)；MS(ESI+) m/z 347[M+H]+ 。
實例252
反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例252A
反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以3-(2-羥乙基)苯基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷而製成。
實例252B
反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例252A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.36(s,1H),9.29(m,1H),8.17(m,1H),7.89(d,J=2.0 Hz,1H),7.79(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.51(m,2H),7.38(m,2H),7.25(d,J=7.6 Hz,1H),3.66(t,J=6.9 Hz,2H),3.45(m,1H),3.22(m,2H),3.13(m,1H),2.97(m,1H),2.80(t,J=6.9 Hz,2H)及2.29(m,1H)；MS(ESI+) m/z 323[M+H]+ 。
實例253
反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例252取代實例46而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.09(d,J=2.1 Hz,1H),8.04(t,J=3.3 Hz,1H),7.71(dd,J=7.9,2.1 Hz,1H),7.49(m,1H),7.47(t,J=7.6 Hz,1H),7.24(t,J=8.8,1H),7.27-7.21(m,2H),4.65(t,J=4.8,1H),3.64(q,J=6.8 Hz,2H),3.26(m,2H),3.12(m,2H),2.92(dd,J=8.4,10.4 Hz,1H),2.80(t,J=7.2 Hz,2H),2.62(m,2H),2.37(s,3H)及2.20(m,1H)。MS(ESI+) m/z 337[M+H]+ 。
實例254
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[b]吡咯并[3,4-d]一氮七圜烯
於四氫呋喃中之實例222(0.5毫升)內，在-78℃下，添加氫化鋰鋁(0.2毫升，1M，在甲苯中，0.2毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時，並相繼以醋酸乙酯、甲醇及飽和NaHCO3(水溶液) 使反應淬滅。添加醋酸乙酯，且使混合物經過矽藻土過濾。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以甲醇與醋酸乙酯(1:10)溶離，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.33(m,4H),7.24(m,1H),6.94(t,J=7.5 Hz,1H),6.89(d,J=7.6 Hz,1H),6.81(dd,J=7.8,1.2 Hz,1H),6.71(dt,J=1.2,7.6 Hz,1H),5.19(d,J=5.3 Hz,1H),3.77(d,J=13.1 Hz,1H),3.60(d,J=13.1 Hz,1H),3.27(m,1H),3.14(m,1H),3.01(m,1H),2.84(dd,J=10.2,8.6 Hz,1H),2.71(t,J=9.4 Hz,1H),2.58(m,2H),1.81(m,2H)及1.50(m,1H). MS(ESI+) m/z 279[M+H]+ 。
實例255
反式-8-(3-(乙基磺醯基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡 咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例250取代實例46而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO)δppm 8.18(d,J=1.9 Hz,1H),8.10(s,2H),8.06(d,J=7.8 Hz,1H),7.89(d,J=7.7 Hz,1H),7.84(dd,J=7.9,1.9 Hz,1H),7.77(t,J=7.8 Hz,1H),7.31(d,J=8.0 Hz,1H),3.40(q,J=7.3 Hz,2H),3.27(m,1H),3.14(m,2H),3.09(m,1H),2.93(m,1H),2.65(m,2H),2.38(s,3H),2.25(m,1H)及1.13(t,J=7.3 Hz,3H)；MS(ESI+) m/z 385[M+H]+ 。
實例256
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(12bH)-酮
實例256A
3-(三氟甲基磺醯氧基)-2-萘甲酸甲酯
於CH2 C2 (3毫升)中之3-羥基-2-萘甲酸甲酯(0.40克，2毫莫耳)內，添加三乙胺(0.25克，2.5毫莫耳)與1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(0.74克，2.1毫莫耳)。將混合物攪拌過夜，並藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(10:1)溶離，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.80(s,1H),8.26(d,J=7.9 Hz,1H),8.21(s,1H),8.18(d,J=8.1 Hz,1H),7.72(dt,J=1.5,6.9 Hz,1H),7.75(dt,J=1.2,6.9 Hz,1H)及3.94(s,3H)。
實例256B
(E)-3-(2-氰基乙烯基)-2-萘甲酸甲酯
標題化合物係根據實例97B中所概述之程序，以3-(三氟甲基磺醯氧基)-2-萘甲酸甲酯取代實例97A而製成(3:1反式：順式)。反式異構物：1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.61(s,1H),8.36(s,1H),8.26(d,J=16.5 Hz,1H),8.15(m,1H),8.03(m,1H),7.72(m,2H),6.42(t,J=9.6 Hz,1H)及3.93(s,3H)。
實例256C
3-(反式-1-苄基-4-氰基四氫吡咯-3-基)-2-萘甲酸甲酯
標題化合物係根據實例223B中所概述之程序，以實例256B取代實例223A而製成。反式異構物：1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.44(s,1H),8.18(s,1H),8.06(d,J=7.7 Hz,1H),7.95(d,J=8.2 Hz,1H),7.67(ddd,J=8.2,6.9,1.3 Hz,1H),7.59(ddd,J=8.1,6.9,1.3 Hz,1H),7.35(m,4H),7.29(m,1H),4.40(m,1H),4.03(m,3H),3.91(s,3H),3.79(s,1H),3.59(m,1H),3.19(m,1H)及2.96(m,1H)。
實例256D
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(12bH)-酮
標題化合物係根據實例1C中所概述之程序，以實例256C取代實例1B而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.35(s,1H),8.06(t,J=5.0 Hz,1H),8.00(d,J=7.9 Hz,1H),7.92(d,J=8.1 Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(ddd,J=8.2,6.9,1.2 Hz,1H),7.51(ddd,J=8.1,6.9,1.2 Hz,1H),7.40(d,J=6.0 Hz,2H),7.35(t,J=8.0 Hz,2H),7.26(dt,J=7.0,1.5 Hz,1H),3.85(d,J=13.3 Hz,1H),3.77(d,J=13.3 Hz,1H),3.39(m,1H),3.22(m,2H),3.18(m,1H),3.10(dt,J=14.2,5.2 Hz,1H),2.78(t,J=8.6 Hz,1H),2.67(t,J=8.9 Hz,1H)及2.21(m,1H). MS(ESI+)m/z 343[M+H]+ 。
實例257
反式-1,2,3,3a,4,5-六氫萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(12bH)-酮
於20毫升壓力瓶中，將三氟乙醇(4毫升)添加至實例256(411毫克，1.2毫莫耳)與20% Pd(OH)2 -C(經潤濕，40毫克，0.029毫莫耳)中。將混合物在60 psi之氫及50℃下攪拌19小時。使混合物經過聚丙烯薄膜過濾，並藉逆相HPLC純化，而得標題化合物與實例258。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.25(s,1H),8.09(t,J=1.2 Hz,1H),8.01(d,J=8.1 Hz,1H),7.94(d,J=7.8 Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(t,J=6.9 Hz,1H),7.52(t,J=6.9 Hz,1H),3.36(m,2H),3.12(m,4H),2.77(t,J=11.6 Hz,1H),2.06(m,1H)；MS(ESI+) m/z 253[M+H]+ 。
實例258
反式-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-十氫萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(12bH)-酮
於20毫升壓力瓶中，將三氟乙醇(4毫升)添加至實例256(411毫克，1.2毫莫耳)與20% Pd(OH)2 -C(經潤濕，40毫克，0.029毫莫耳)中。將混合物在60 psi之氫及50℃下攪拌19小時。使混合物經過聚丙烯薄膜過濾，藉逆相HPLC純化，而得標題化合物與實例257。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.86(t,J=5.2 Hz,1H),7.36(s,1H),6.85(s,1H),3.21(m,1H),3.07(m,4H),2.98(m,1H),2.71(m,4H),2.02(m,1H)及1.73(m,4H)；MS(ESI+) m/z 257[M+H]+ 。
實例259
(3aR,10bS)-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯 -6(1H)-酮
標題化合物係根據實例94中所概述之程序，以實例261取代實例93而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.56(s,1H),9.40(s,1H),7.66(d,J=8.7 Hz,1H),6.97(dd,J=8.7,2.4 Hz,1H),6.79(d,J=1.5 Hz,1H),4.04(m,1H),3.64(m,1H),3.49(m,1H),3.28(m,1H),3.03(m,1H),2.93(m,1H),2.58(m,1H),2.22(m,1H),2.04(m,1H)及1.76(m,1H)；MS(ESI+) m/z 232[M+H]+ 。
實例260
2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶
實例260A
(E)-2-氯基-3-(2-硝基乙烯基)吡啶
於硝基甲烷(6.1克)中之2-氯基菸鹼醛(2.8克，19.8毫莫耳)內，添加乙醇(1.5毫升)中之乙胺鹽酸鹽(100毫克，1.2毫莫耳)與NaOH(25毫克)。將混合物攪拌1小時，及濃縮。使粗製物溶於CH2 Cl2 (30毫升)中，並在0℃下以三乙胺(2.8克，28毫莫耳)、4-(二甲胺基)吡啶(20毫克)及醋酸酐(2.0克，20毫莫耳)處理。將混合物攪拌15分鐘，並添加濃飽和NaHCO3(水溶液) ，且收集沉澱物，而得標題化合物。
實例260B
2-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-3-(2-氯基吡啶-3-基)-4-硝基丁醛
於四氫呋喃(10毫升)中之實例260A(1.66克，9.0毫莫耳)內，添加4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)丁醛(1.82克，9.0毫莫耳)與六氫吡啶(0.34克，4.0毫莫耳)。將混合物攪拌5小時，並使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(5:1)溶離，而得標題化合物。
實例260C
3-(1-苄基-4-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)四氫吡咯-3-基)-2-氯吡啶
於甲醇中之實例260B(25毫升)內，添加水(1毫升)與醋酸(1毫升)，並分次添加Zn粉(5x330毫克，25毫莫耳)。將混合物攪拌3小時，接著添加NaBH3 CN(180毫克，3毫莫耳)。將混合物攪拌15分鐘，然後添加苄基醛(1.1克)與NaBH3 CN(180毫克，3毫莫耳)。將混合物攪拌30分鐘，並經過矽藻土過濾。使濾液於醋酸乙酯與1N NaOH(水溶液) 之間作分液處理。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(5:1)溶離，而得標題化合物。
實例260D
2-(1-苄基-4-(2-氯基吡啶-3-基)四氫吡咯-3-基)乙醇
於四氫呋喃(10毫升)中之實例260C(1.8克，4.2毫莫耳)內，添加氟化四丁基銨(1.1克，4.2毫莫耳)。將混合物攪拌過夜，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得標題化合物。合併純反式異構物之溶離份，以製成實例262A。
實例260E
2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶
標題化合物係根據實例262B中所概述之程序，以實例260D取代實例262A而製成。
實例260F
2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶
標題化合物係根據實例264中所概述之程序，以實例260E取代實例262而製成，為雙-鹽酸鹽。反式/順式異構物之2:1混合物。反式異構物：1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.55(s,2H),8.17(dd,J=4.9,1.7 Hz,1H),7.72(d,J=7.5 Hz,1H),7.23(dd,J=7.5,5.0 Hz,1H),4.48(dt,J=12.4,3.8 Hz,1H),3.87(ddd,J=2.4,10.4,12.3 Hz,1H),3.56(m,1H),3.42(m,1H),3.31(m,1H),2.96(m,1H),2.12(m,2H)及1.85(m,1H)。順式異構物：9.75(s,1H),9.45(s,1H),8.24(dd,J=1.6,4.8 Hz,1H),7.94(dd,J=1.6,5.6 Hz,1H),7.29(dd,J=4.0,6.4 Hz,1H),4.35(dt,J=11.6,4.4 Hz,1H),其他吸收峰係被埋藏於反式異構物之吸收峰下方。MS(ESI+) m/z 191[M+H]+ 。
實例261
反式-2-苄基-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯-6(1H)-酮
實例261A
(E)-3-(3-甲氧苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3-甲氧苯基)丙烯酸(3.56克，20毫莫耳)、K2 CO3 (3.1克，22毫莫耳)及碘甲烷(4.0克，28毫莫耳)在丙酮(20毫升)中之混合物加熱至70℃，歷經16小時。使混合物濃縮，並於水與醋酸乙酯之間作分液處理，而得粗製標題化合物。
實例261B
反式-1-苄基-4-(3-甲氧苯基)四氫吡咯-3-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例223B中所概述之程序，以實例261A取代實例223A而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.33(d,J=4.4 Hz,4H),7.27(m,1H),7.20(t,J=8.1 Hz,1H),6.87(m,2H),6.77(ddd,J=8.2,2.4,0.9 Hz,1H),3.73(s,3H),3.67(d,J=13.0 Hz,1H),3.58(s,3H),3.57(d,J=12.9 Hz,1H),3.49(t,J=7.3 Hz,1H),3.09(dt,J=8.4,6.6 Hz,1H),2.93(m,2H),2.82(dd,J=9.1,6.4 Hz,1H)及2.55(dd,J=8.9,6.9 Hz,1H)。
實例261C
反式-1-苄基-4-(3-甲氧苯基)四氫吡咯-3-羧甲醛
於甲苯(40毫升)中之實例261B(5.7克，17.5毫莫耳)內，在-78℃下，添加氫化二異丁基鋁(不含溶劑，2.5克，17.5毫莫耳)。將混合物攪拌40分鐘，並相繼以甲醇與飽和NaHCO3(水溶液) 使反應淬滅。添加醋酸乙酯，且使混合物經過矽藻土過濾。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(5:1)溶離，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.64(d,J=1.6 Hz,1H),7.32(d,J=4.4 Hz,4H),7.25(m,1H),7.20(t,J=8.4 Hz,1H),6.89(m,2H),6.78(ddd,J=8.3,2.4,1.0 Hz,1H),3.74(s,3H),3.66(d,J=13.0 Hz,1H),3.60(d,J=12.9 Hz,1H),3.57(dd,J=8.0,5.6 Hz,1H),3.04(m,2H),2.79(t,J=10.3 Hz,1H),2.45(t,J=8.7 Hz,1H)。
實例261D
(E)-3-(反式-1-苄基-4-(3-甲氧苯基)四氫吡咯-3-基)丙烯酸第三-丁酯
將實例261C(1.86克，6.3毫莫耳)與第三-丁氧基羰基亞甲基三苯基磷烷(2.37克，6.3毫莫耳)在甲苯(15毫升)中之混合物於110℃下加熱1小時。移除揮發性物質，並使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(3:1)溶離，而得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.32(m,4H),7.25(m,1H),7.18(d,J=8.4 Hz,1H),6.85(m,2H),6.76(d,J=15.3 Hz,1H),5.69-5.61(m,1H),3.73(s,3H),3.70(d,J=15.0 Hz,1H),3.59(d,J=15.0 Hz,1H),3.13(m,1H),2.98(m,3H),2.62(m,1H),2.53(m,1H),1.39(s,9H)。
實例261E
3-(反式-1-苄基 -4-(3-甲氧苯基)四氫吡咯-3-基)丙酸第三-丁酯
於四氫呋喃(20毫升)中之實例261D(1.85克，4.70毫莫耳)內，添加-鎳2800(水漿液，1.85克，31.5毫莫耳)。將混合物在氫(40 psi)下攪拌2小時，並經過尼龍薄膜過濾，而得粗製標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.32(m,4H),7.24(m,1H),7.18(d,J=8.1 Hz,1H),6.86(m,2H),6.4(m,1H),3.73(s,3H),3.64(d,J=13.0 Hz,1H),3.55(d,J=13.0 Hz,1H),2.89(t,J=8.2 Hz,1H),2.80(m,2H),2.58(m,1H),2.23(m,1H),2.11(t,J=7.4 Hz,2H),2.11(m,1H),1.59(m,2H)及1.28(s,9H)。
實例261F
反式-2-苄基-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯-6(1H)-酮
於CH2 Cl2 中之實例261E(20毫升)內，添加三氟醋酸(10毫升)。將混合物攪拌2小時，及濃縮。添加多磷酸(50毫升)，並將混合物於100℃下加熱30分鐘。使混合物冷卻至室溫,且添加1N NaOH(水溶液) 至pH=8。將混合物以醋酸乙酯萃取，以1N NaOH(水溶液) 洗滌，並藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(5:1)溶離，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.66(d,J=8.4 Hz,1H),7.33(m,4H),7.25(m,1H),6.89(dd,J=8.7,2.5 Hz,1H),6.67(d,J=2.1 Hz,1H),3.80(s,3H),3.75(d,J=13.2 Hz,1H),3.55(d,J=12.8 Hz,1H),3.48(m,2H),3.03(m,1H),2.63(dd,J=4.4,9.2 Hz,1H),2.55(m,1H),2.53(m,2H),1.96(m,2H),1.65(m,1H)；MS(ESI+) m/z 322[M+H]+ 。
實例262
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶
實例262A
2-(反式-1-苄基-4-(2-氯基吡啶-3-基)四氫吡咯-3-基)乙醇
於四氫呋喃(10毫升)中之實例260C(1.8克，4.2毫莫耳)內，添加氟化四丁基銨(1.1克，4.2毫莫耳)。將混合物攪拌過夜，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得標題化合物。
實例262B
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶
於二氧陸圜(10毫升)中之實例262A(680毫克，2.1毫莫耳)內，添加第三-丁醇鉀(350毫克，3.1毫莫耳)。將混合物在75℃下加熱30分鐘，並以水使反應淬滅。將混合物以醋酸乙酯萃取。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.04(dd,J=4.7,1.6 Hz,1H),7.49(m,1H),7.33(m,4H),7.24(m,1H),7.06(dd,J=7.4,4.8 Hz,1H),4.41(dt,J=12.3,4.1 Hz,1H),3.78(d,J=13.2 Hz,1H),3.73(ddd,J=2.4,9.6,12.4 Hz,1H),3.65(d,J=13.2 Hz,1H),3.19(m,2H),2.86(m,1H),2.78(t,J=9.1 Hz,1H),2.59(dd,J=9.3,7.7 Hz,1H),1.99(m,2H)及1.81(m,1H).MS(ESI+) m/z 281[M+H]+ 。
實例263
反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯
實例263A
(反式)-9-甲氧基-3,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三-丁酯
於2,2,2-三氟乙醇(10毫升)中之實例261(300毫克，0.93毫莫耳)內，添加20% Pd(OH)2 -C(經潤濕，60毫克，0.43毫莫耳)。將混合物在30 psi之氫及50℃下攪拌36小時。使混合物經過尼龍薄膜過濾，並使粗製物溶於CH2 Cl2 (3毫升)中。添加二碳酸二-第三-丁酯(300毫克)，且將混合物攪拌1小時。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(1:1)溶離，而得標題化合物與實例266A。
實例263B
反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例263A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.27(m,2H),7.09(d,J=8.4 Hz,1H),6.72(dd,J=8.2,2.6 Hz,1H),6.62(d,J=2.4 Hz,1H),3.73(s,3H),3.65(m,1H),3.50(m,2H),3.25(m,1H),2.89(m,1H),2.77(m,1H),2.67(m,1H),2.09(m,1H),1.93(m,1H),1.82(m,1H),1.53(m,1H)及1.20(m,1H).MS(ESI+) m/z 218[M+H]+ 。
實例264
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶
標題化合物係根據實例94中所概述之程序，以實例262取代實例93而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.55(s,2H),8.17(dd,J=4.9,1.7 Hz,1H),7.72(d,J=7.5 Hz,1H),7.23(dd,J=7.5,5.0 Hz,1H),4.48(dt,J=12.4,3.8 Hz,1H),3.87(ddd,J=2.4,10.4,12.3 Hz,1H),3.56(m,1H),3.42(m,1H),3.31(m,1H),2.96(m,1H),2.12(m,2H)及1.85(m,1H)；MS(ESI+) m/z 191[M+H]+ 。
實例265
反式-8-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例265A
反式-6-酮基-8-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
於四氫呋喃(5毫升)與乙醇(5毫升)中之實例241A(160毫克，0.42毫莫耳)內，添加5% Pd-C(經潤濕，32.0毫克，0.30毫莫耳)。將混合物於30 psi之氫及室溫下攪拌16小時。使混合物經過尼龍薄膜過濾，而得標題化合物。
實例265B
反式-8-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例265A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽(78%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.31(m,2H),8.10(m,1H),7.52(d,J=1.9 Hz,1H),7.41(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.20(d,J=7.9 Hz,1H),3.93(m,2H),3.60(m,1H),3.45(m,4H),3.18(m,2H),3.06(m,1H),2.94(m,1H),2.81(m,1H),2.20(m,1H)及1.65(m,4H)；MS(ESI+)m/z287[M+H]+ 。
實例266
反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,10b-六氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯
實例266A
(反式)-6-羥基-9-甲氧基-3,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三-丁酯
於2,2,2-三氟乙醇(10毫升)中之實例261(300毫克，0.93毫莫耳)內，添加20%Pd(OH)2 -C(經潤濕，60毫克，0.43毫莫耳)。將混合物在30 psi之氫及50℃下攪拌36小時。使混合物經過尼龍薄膜過濾，並使粗製物溶於CH2 Cl2 (3毫升)中。添加二碳酸二-第三-丁酯(300毫克)，且將混合物攪拌1小時。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(1:1)溶離，而得標題化合物與實例263A。
實例266B
反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,10b-六氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例266A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm9.62(s,1H),9.36(s,1H),7.18(d,J=8.5 Hz,1H),6.82(dd,J=8.4,2.5 Hz,1H),6.61(d,J=2.3 Hz,1H),6.37(d,J=12.6 Hz,1H),5.68(ddd,J=12.5,5.2,3.1 Hz,1H),3.85(m,1H),3.77(s,3H),3.53(m,1H),3.46(m,1H),3.25(m,1H),2.95(m,1H),2.60(dt,J=18.6,4.6 Hz,1H),2.44(m,1H)及2.31(m,1H)；MS(ESI+)m/z216[M+H]+ 。
實例267
反式-2-甲基-8-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例265取代實例46而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.93(t,J=3.6 Hz,1H),7.71(d,J=1.9 Hz,1H),7.32(dd,J=7.9,2.0 Hz,1H),7.09(d,J=7.9 Hz,1H),3.94(dd,J=10.8,3.6 Hz,2H),3.43(td,J=11.5,2.3 Hz,2H),3.21(m,2H),3.07(m,2H),2.87(dd,J=10.4,8.9 Hz,1H),2.79(m,1H),2.62(m,2H),2.37(s,3H),2.16(m,1H)及1.64(m,4H)；MS(ESI+) m/z 301[M+H]+ 。
實例268
反式-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例264取代實例46而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.04(dd,J=4.8,1.8 Hz,1H),7.52(m,1H),7.08(dd,J=7.5,4.8 Hz,1H),4.41(dt,J=12.4,4.1 Hz,1H),3.73(ddd,J=12.4,9.8,2.6 Hz,1H),3.18(td,J=10.1,6.7 Hz,1H),3.07(dd,J=8.7,6.6 Hz,1H),2.77(dd,J=9.8,8.9 Hz,1H),2.69(t,J=9.0 Hz,1H),2.61(dd,J=9.1,7.4 Hz,1H),2.34(s,3H),2.03(m,1H),1.94(m,1H)及1.83(m,1H)；MS(ESI+) m/z 205[M+H]+ 。
實例269
順式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯
於四氫呋喃(3毫升)中之二異丙基胺(808毫克，8.0毫莫耳)內，在-78℃下，添加正-丁基鋰(4.0毫升，2.0N，在己烷中，8.0毫莫耳)，接著添加硝基甲烷(300毫克，4.0毫莫耳)。將混合物攪拌10分鐘，並添加四氫呋喃(1毫升)中之(Z)-6,7-二氫-5H-苯并[7]七圜烯(288毫克，2.0毫莫耳)。使混合物溫熱至室溫，歷經10分鐘，及在室溫下攪拌4小時。添加水，並將混合物以醋酸乙酯萃取。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.14(m,2H),7.07(m,2H),3.55(dd,J=17.4,10.0 Hz,1H),3.21(t,J=8.1 Hz,1H),2.97(t,J=8.3 Hz,1H),2.75(td,J=12.7,6.9 Hz,1H),2.56(m,1H),2.38(dt,J=11.1,5.6 Hz,1H),2.36(m,1H),2.26(s,3H),1.66(m,2H),1.44(m,1H),1.33(dd,J=13.7,6.4 Hz,1H)及0.87(m,1H)；MS(ESI+) m/z 202[M+H]+ 。
實例270
(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
實例270A
(3aR,10bS)-1,3,3a,4,5,10b-六氫-2H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯-2-羧酸第三-丁酯
使實例94A解析，使用Kromasil三官能性(R,R)管柱(Whelk-O 10微米，2.54毫米內徑x 25公分)，以己烷與異丙胺(95/5)溶離，在30毫升/分鐘之流率下，使用UV偵測器(220毫微米)，而得標題化合物(滯留時間4.6分鐘)。
實例270B
(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯鹽酸鹽
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例270A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.36(s,2H),7.23(m,1H),7.11(m,1H),7.07(dd,J=7.6,1.1 Hz,1H),7.01(dd,J=7.9,1.1 Hz,1H),4.40(dt,J=12.3,3.5 Hz,1H),3.71(dd,J=11.0,7.0 Hz,1H),3.54(m,2H),3.46(m,1H),3.30(m,1H),2.5(t,J=10.8 Hz,1H),2.09(m,1H),1.99(m,1H)及1.82(m,1H)；MS(ESI+) m/z 190[M+H]+ 。
實例271
(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
實例271A
(3aS,10bR)-1,3,3a,4,5,10b-六氫-2H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯-2-羧酸第三-丁酯
使實例94A解析，使用Kromasil三官能性(R,R)管柱(Whelk-O 10微米，2.54毫米內徑x 25公分)，以己烷與異丙胺(95/5)溶離，在30毫升/分鐘之流率下，使用UV偵測器(220毫微米)，而得標題化合物(滯留時間5.2分鐘)。
實例271B
(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例271A取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。NMR及MS係與實例270相同。
實例272
反式-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
實例272A
(E)-3-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)酚
標題化合物係根據實例260A中所概述之程序，以2-羥基-6-甲氧基苯甲醛取代2-氯基菸鹼醛而製成。
實例272B
反式-3-甲醯基-4-(2-羥基-6-甲氧苯基)-5-硝基戊酸甲酯
標題化合物係根據實例260B中所概述之程序，以實例272A取代實例260A，並以4-酮基丁酸甲酯取代4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)丁醛而製成。
實例272C
反式-3-(2-羥基-6-甲氧苯基)4-(2-甲氧基-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯
於甲醇(50毫升)、醋酸(5毫升)及H2 O(5毫升)中之實例272B內，添加鋅粉(5x800毫克)，歷經1小時。將混合物攪拌過夜，並添加醋酸乙酯(100毫升)。添加飽和NaHCO3(水溶液) ，以調整pH值至8。使混合物經過矽藻土過濾，且將二碳酸二-第三-丁酯(4.36克，20毫莫耳)添加至濾液中。將混合物攪拌1小時，然後於水與醋酸乙酯之間作分液處理。使醋酸乙酯層藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(2:1)溶離，而得標題化合物。
實 例272D
反式-3-(2-羥基-6-甲氧苯基)-4-(2-羥乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯
於四氫呋喃(15毫升)中之實例272C(2.4克，6.6毫莫耳)內，在-78℃下，添加氫化鋰鋁(5毫升，2M，在四氫呋喃中，1毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌1小時，並相繼以醋酸乙酯與飽和NaHCO3(水溶液) 使反應淬滅。使混合物經過矽藻土過濾，及濃縮醋酸乙酯層，而得粗製標題化合物。
實例272E
(反式)-10-甲氧基-1,3,3a,4,5,10b-六氫-2H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯-2-羧酸第三-丁酯
於四氫呋喃(3毫升)中之實例272D(170毫克，0.50毫莫耳)內，添加三苯膦(132毫克，0.50毫莫耳)與(E)-重氮烯-1,2-二羧酸二-第三-丁酯(116毫克，0.50毫莫耳)。將混合物攪拌3小時。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以己烷與醋酸乙酯(4:1)溶離，而得標題化合物。
實例272F
反式-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例272E取代實例46A而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.26(s,1H),7.12(t,J=8.2 Hz,1H),6.72(d,J=8.3 Hz,1H),6.56(d,J=8.3 Hz,1H),4.11(m,1H),4.05(m,1H),3.97(m,1H),3.76(s,3H),3.44(m,2H),3.11(m,1H),2.85(m,1H),2.43(m,1H),2.26(m,1H)及1.69(m,1H)；MS(ESI+) m/z 220[M+H]+ 。
實例273
反式-10-甲氧基-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯
標題化合物係根據實例53中所概述之程序，以實例272取代實例46而製成，為鹽酸鹽。1 H NMR(自由態鹼)：(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.04(dd,J=10.3,6.0 Hz,1H),6.66(d,J=8.1 Hz,1H),6.52(d,J=8.1 Hz,1H),4.13(m,1H),3.87(m,1H),3.70(s,3H),3.23(m,3H),2.73(m,1H),2.54(m,1H),2.21(m,1H),2.08(m,1H)及1.72(m,1H)；MS(ESI+) m/z 234[M+H]+ 。
實例274
(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以苄醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例200B取代實例117而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。標題化合物之替代製備係描述於實例200A中。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.28(d,J=51.0,1H),8.08(d,J=4.4,1H),7.52-7.24(m,6H),7.22-7.06(m,2H),5.16(d,J=12.4,2H),3.95(dt,J=11.2,6.3,2H),3.81-3.68(m,1H),3.66-2.85(m,7H),2.53-2.15(m,1H)；MS(ESI+) m/z 323.2[M+H]+ 。
實例275
(3aS,10bS)-8-(2-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以2-甲氧苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷，並以實例199取代實例53而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.03-7.97(m,1H),7.89(d,J=1.9,1H),7.56(dd,J=7.9,2.0,1H),7.39-7.32(m,1H),7.28(dd,J=7.5,1.7,1H),7.20(d,J=8.0,1H),7.12(d,J=7.7,1H),7.04(td,J=7.4,0.9,1H),3.76(s,3H),3.28-3.19(m,2H),3.17-3.05(m,3H),2.91-2.71(m,2H),2.52(d,J=3.1,3H),2.37-2.23(m,1H)；MS(ESI+) m/z 323.2[M+H]+ 。
實例276
反式-8-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
實例276A
反式-8-(2,6-二氟苯基)-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據實例227H中所概述之程序，以2,6-二氟苯基二羥基硼烷取代3-(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷而製成。
實例276B
反式-8-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例46B中所概述之程序，以實例276A取代實例46A而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 9.00(d,J=52.7,2H),8.23-8.16(m,1H),7.72(s,1H),7.62(d,J=7.9,1H),7.51(tt,J=8.3,6.6,1H),7.42(d,J=8.0,1H),7.30-7.21(m,2H),3.75-3.53(m,4H),3.49(dd,J=9.4,6.0,1H),3.36-3.10(m,3H),2.98(dd,J=15.0,9.4,1H),2.35(dd,J=11.3,5.9,1H)；MS(ESI+) m/z 323.2[M+H]+ 。
實例277
( 3aS,10bS)-8-(環丙基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例118中所概述之程序，以環丙烷甲醇取代(S)-1-苯基丙-2-醇，並以實例200B取代實例117而製成。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 10.10(s,1H),8.06(t,J=5.0,1H),7.17(s,1H),7.08(s,2H),3.94(s,1H),3.89-3.79(m,4H),3.45(m,4H),3.11(s,2H),2.96(s,3H),1.21(ddd,J=12.7,7.7,4.9,1H),0.62-0.53(m,2H),0.38-0.29(m,2H)；MS(ESI+) m/z 287.2[M+H]+ 。
實例278
(3aS,10bS)-8-(3-乙醯基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係根據實例75中所概述之程序，以3-乙醯基苯基二羥基硼烷取代4-氟苯基二羥基硼烷，並以實例199取代實例53而製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.17(t,J=1.7,1H),8.15(d,J=2.1,1H),8.08(t,J=3.7,1H),8.00-7.91(m,2H),7.81(dd,J=8.0,2.1,1H),7.64(t,J=7.8,1H),7.30(d,J=8.0,1H),3.31-3.23(m,1H),3.22-3.08(m,3H),3.02-2.94(m,1H),2.73-2.62(m,6H),2.42(s,3H),2.24(dd,J=17.6,7.1,1H)；MS(ESI+) m/z 335.2[M+H]+ 。
實例279
順式-8-氟基-9-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮
標題化合物係按實例97中所述，以2-溴基-4-甲基-5-氟苯甲酸取代實例97A中之3-溴基苯并[b]噻吩-2-羧酸而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.94-2.08(m,1H)2.26(d,J=1.70 Hz,3H)2.66(t,J=9.83 Hz,1H)2.91-3.01(m,2H)3.04-3.13(m,3H)3.15-3.21(m,2H)7.08(d,J=7.46 Hz,1H)7.41(d,J=10.51 Hz,1H)8.03(s,1H)；MS(+DCI) m/z 235.1[M+H]+ 。
應明瞭的是，前文詳細說明與隨文所附之實例僅只是說明例而已，並非欲被作為本發明範圍之限制，該範圍僅藉由隨文所附之請求項及其等效事物所定義。對所揭示具體實施例之各種改變與修正，係為熟諳此藝者所顯而易見。此種改變與修正，包括但不限於關於本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、配方及/或使用方法，可在未偏離其精神與範圍下施行。
圖1A顯示實例115在減弱苯環力定(phencyclidine)(PCP)影響上之劑量依賴性作用之圖解表示圖。將大白鼠以媒劑、PCP或實例115之劑量，接著以苯環力定(phencyclidine)處理。X-軸表示服藥使用法，而Y-軸表示如藉由試驗動物在實驗時期之期間所運行之距離而加以記錄之活性。
圖1B顯示實例115在減弱苯環力定(phencyclidine)(PCP)影響上之劑量依賴性作用之圖解表示圖。將大白鼠以媒劑、PCP或實例115之劑量，接著以苯環力定(phencyclidine)處理。X-軸表示實驗之時間過程，而Y-軸表示在5分鐘時期內所運行之距離。
圖2顯示在以待測化合物(實例115)治療，接著以MK-801治療時，於老鼠24-小時抑制性逃避評分上之劑量依賴性改善之圖解表示圖。將動物以媒劑或實例115，接著以媒劑或MK-801處理。X-軸表示關於曝露至條件之天數與24小時後相同試驗組之服藥使用法，而Y-軸表示橫越至受處罰側之潛伏期。
圖3顯示於自發性高血壓大白鼠(SHR)之幼鼠中，在以待測化合物(實例115)之急性治療時，於5-試驗抑制性逃避評分上之劑量依賴性改善之圖解表示圖。X-軸表示待測化合物之劑量，而Y-軸表示橫越至受處罰側之試驗2至試驗5之總轉移潛伏期。
圖4A顯示會減弱苯環力定(phencyclidine)(PCP)影響之實例44濃度依賴性作用之圖解表示圖。將老鼠以媒劑、d-安非他命或實例44之劑量，接著以PCP處理。X-軸表示時間(分鐘)，而Y-軸表示每5分鐘時期之活性計數。
圖4B顯示會減弱苯環力定(phencyclidine)(PCP)影響之實例44濃度依賴性作用之圖解表示圖。將老鼠以媒劑、d-安非他命或實例44之劑量，接著以PCP處理。圖4B顯示關於不同組群之PCP注射後之總活性計數。
圖5A顯示會減弱d-安非他命(AMP)影響之實例106濃度依賴性作用之圖解表示圖。將老鼠以媒劑、AMP或實例106之劑量，接著以AMP處理。X-軸表示時間(分鐘)，而Y-軸表示每5分鐘時期之活性計數。
圖5B顯示會減弱d-安非他命(AMP)影響之實例106濃度依賴性作用之圖解表示圖。將老鼠以媒劑、AMP或實例106之劑量，接著以AMP處理。圖5B顯示關於不同組群之AMP注射後之總活性計數。
圖6A顯示會減弱d-安非他命(AMP)影響之實例115濃度依賴性作用之圖解表示圖。將老鼠以媒劑、AMP或實例115之劑量，接著以AMP處理。X-軸表示時間(分鐘)，而Y-軸表示每5分鐘時期之活性計數。
圖6B顯示會減弱d-安非他命(AMP)影響之實例115濃度依賴性作用之圖解表示圖。將老鼠以媒劑、AMP或實例115之劑量，接著以AMP處理。圖6B顯示關於不同組群之AMP注射後之總活性計數。
圖7A顯示會減弱d-安非他命(AMP)影響之實例158濃度依賴性作用之圖解表示圖。將老鼠以媒劑、AMP或實例158之劑量，接著以AMP處理。X-軸表示時間(分鐘)，而Y-軸表示每5分鐘時期之活性計數。
圖7B顯示會減弱d-安非他命(AMP)影響之實例158濃度依賴性作用之圖解表示圖。將老鼠以媒劑、AMP或實例158之劑量，接著以AMP處理。圖7B顯示關於不同組群之AMP注射後之總活性計數。
圖8A顯示會減弱d-安非他命(AMP)影響之實例225濃度依賴性作用之圖解表示圖。將老鼠以媒劑、AMP或實例225之劑量，接著以AMP處理。X-軸表示時間(分鐘)，而Y-軸表示每5分鐘時期之活性計數。
圖8B顯示會減弱d-安非他命(AMP)影響之實例225濃度依賴性作用之圖解表示圖。將老鼠以媒劑、AMP或實例225之劑量，接著以AMP處理。圖8B顯示關於不同組群之AMP注射後之總活性計數。
圖9A顯示在大白鼠中，於實例115之急性投藥後，在有條件之逃避回應中所逃避回應之圖解表示圖。X-軸表示劑量，而Y-軸顯示此類型回應之數目。
圖9B顯示在大白鼠中，於實例115之急性投藥後，在有條件之逃避回應中所逃脫回應之圖解表示圖。X-軸表示劑量，而Y-軸顯示此類型回應之數目。
圖9C顯示在大白鼠中，於實例115之急性投藥後，在有條件之逃避回應中失敗回應之圖解表示圖。X-軸表示劑量，而Y-軸顯示此類型回應之數目。
圖10A顯示在大白鼠中，於實例158之急性投藥後，在有條件之逃避回應中所逃避回應之圖解表示圖。X-軸表示劑量，而Y-軸顯示此類型回應之數目。
圖10B顯示在大白鼠中，於實例158之急性投藥後，在有條件之逃避回應中所逃脫回應之圖解表示圖。X-軸表示劑量，而Y-軸顯示此類型回應之數目。
圖10C顯示在大白鼠中，於實例158之急性投藥後，在有條件之逃避回應中失敗回應之圖解表示圖。X-軸表示劑量，而Y-軸顯示此類型回應之數目。
(無元件符號說明)

Claims (42)

  1. 一種式(I)化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中A係選自下列組成之組群 R1 ,R3 ,R4 及R5 係獨立選自下列組成之組群：氫、烯基、烷基、鹵烷基、G1 、G2 、-(CR4a R5a )m -G1 及-(CR4a R5a )m -G2 ；R4a 與R5a ，在每一存在處，係各獨立為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；G1 ，在每一存在處，係獨立為芳基或雜芳基，其中各G1 係獨立為未經取代，或被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、-NO2 、-OR1b 、-OC(O)R1b 、-OC(O)N(Rb )(R3b )、-SR1b 、-S(O)R2b 、-S(O)2 R2b 、-S(O)2 N(Rb )(R3b )、-C(O)R1b 、-C(O)OR1b 、-C(O)N(Rb )(R3b )、-N(Rb )(R3b )、-N(Ra )C(O)R1b 、-N(Ra )C(O)O(R1b )、-N(Ra )C(O)N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -NO2 、-N(Rb )S(O)2 (R2b )、-(CR4b R5b )m -OR1b 、-C(OH)[(CR4b R5b )m -R4b ]2 、-(CR4b R5b )m - OC(O)R1b 、-(CR4b R5b )m -OC(O)N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -SR1b 、-(CR4b R5b )m -S(O)R2b 、-(CR4b R5b )m-S(O)2 R2b 、-(CR4b R5b )m -S(O)2 -N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -C(O)R1b 、-(CR4b R5b )m -C(O)OR1b 、-(CR4b R5b )m -C(O)N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -N(Ra )C(O)R1b 、-(CR4b R5b )m -N(Ra )C(O)O(R1b )、-(CR4b R5b )m -N(Ra )C(O)N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -N(Rb )S(O)2 -(R2b )、氰基烷基及鹵烷基；G2 為環烷基、環烯基或雜環，未經取代或被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、酮基、-SR1b 、-S(O)R2b 、-S(O)2 R2b 、-S(O)2 N(Rb )(R3b )、-C(O)R1b 、-C(O)OR1b 、-C(O)N(Rb )(R3b )、-N(Rb )(R3b )、-N(Ra )C(O)R1b 、-N(Ra )C(O)O(R1b )、-N(Ra )C(O)N(Rb )-(R3b )、-(CR4b R5b )m -NO2 、-N(Rb )S(O)2 (R2b )、-(CR4b R5b )m -OR1b 、-(CR4b R5b )m -OC(O)R1b 、-(CR4b R5b )m -OC(O)N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -SR1b 、-(CR4b R5b )m -S(O)R2b 、-(CR4b R5b )m -S(O)2 R2b 、-(CR4b R5b )m -S(O)2 N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -C(O)R1b 、-(CR4b R5b )m -C(O)OR1b 、-(CR4b R5b )m -C(O)N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -N(Rb )(R3b )、-(CR4b R5b )m -N(Ra )C(O)R1b 、-(CR4b R5b )m -N(Ra )C(O)O(R1b )、-(CR4b R5b )m -N(Ra )C(O)N(Rb )-(R3b )、-(CR4b R5b )m -N(Rb )S(O)2 (R2b )、氰基烷基及鹵烷基；Ra 與Rb ，在每一存在處，係各獨立為氫、烷基或鹵烷基；R1b 與R3b ，在每一存在處，係各獨立為氫、烷基或鹵烷基； R2b ，在每一存在處，係獨立為烷基或鹵烷基；R4b 與R5b ，在每一存在處，係各獨立為氫、鹵素、烷基或鹵烷基；m，在每一存在處，係獨立為1,2,3,4或5；R2 係選自下列組成之組群：氫、烷氧烷基、烷基、烷羰基、鹵烷基、-(CR4a R5a )m -G1 、-(CR4a R5a )p -O-G1 、-C(O)-G1 、-(CR4a R5a )m -G2 、-(CR4a R5a )p -O-G2 、-C(O)-G2 、-S(O)2 R6 及-C(O)NR7 R8 ；p，在每一存在處，係獨立為2,3,4或5；R6 與R7 係獨立選自下列組成之組群：烷基、鹵烷基、G1 、-(CR4a R5a )m -G1 、G2 及-(CR4a R5a )m -G2 ；R8 係選自下列組成之組群：氫、烷基及鹵烷基；或R7 與R8 和彼等所連接之氮一起採用，形成雜環；X1 為N或CR9 ；X2 為N或CR10 ；X3 為N或CR11 ；X4 為N或CR12 ；其條件是，X1 ,X2 ,X3 或X4 中只有一個或兩個可為N；R9 ,R10 ,R11 ,R12 ,R13 ,R14 ,R15 及R16 係各獨立為氫、烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、-G1 、-G2 、-NO2 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)N(Rb )(R3a )、-SR1a 、-S(O)R2a 、-S(O)2 R2a 、-S(O)2 N(Rb )(R3a )、-C(O)R1a 、-C(O)G3 、-C(O)OR1a 、-C(O)N(Rb )(R3a )、-N(Rb )(R3a )、-N(Ra )C(O)R1a 、-N(Ra )C(O)O(R1a )、-N(Ra )C(O)N(Rb )-(R3a )、-N(Ra )S(O)2 (R2a )、-(CR4a R5a )m -NO2 、-(CR4a R5a )m -OR1a 、 -(CR4a R5a )m -OC(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -OC(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -SR1a 、-(CR4a R5a )m -S(O)R2a 、-(CR4a R5a )m -S(O)2 R2a 、-(CR4a R5a )m -S(O)2 N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -C(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -C(O)OR1a 、-(CR4a R5a )m -C(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)O(R1a )、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -G1 、-CR4a =CR5a -G1 、-(CR4a R5a )m -G2 、-CR4a =CR5a -G2 、-CR6a =C(R7a )2 、氰基烷基、鹵烷基、(v)、(vi)、(vii)或(viii)；其中 R1a 與R3a ，在每一存在處，係各獨立為氫、烷基、鹵烷基、G1 、-(CR4a R5a )m -G1 、G2 或-(CR4a R5a )m -G2 ；R2a ，在每一存在處，係獨立為烷基、鹵烷基、G1 或-(CR4a R5a )m -G1 ；R6a 為烷基或鹵烷基；R7a ，在每一存在處，係獨立為氫、烷基或鹵烷基；G3 為雜環，其係經過被包含在該雜環內之氮原子而連接至相鄰羰基部份基團；q為1或2；或R9 與R10 ，R10 與R11 ，R11 與R12 ，或R13 與R14 和彼等所連接之碳原子一起採用，形成經取代或未經取代之苯基、環烷基、雜環或雜芳基環； Y1 為NR17 、CR18 R19 、C(O)、S(O)n 或O；Y2 為NR20 、CR18 R19 、C(O)或S(O)n ；Y3 為NR17 、CR18 R19 、C(O)或S(O)n ；或Y1 與Y2 一起為CR18 =CR19 ，其條件是，Y3 不為NR17 ；或Y2 與Y3 一起為CR18 =CR19 ，其條件是，Y1 不為NR17 或O；n為1或2；其條件是，Y1 與Y3 中只有一個可為NR17 ；或當Y2 為NR20 時，Y1 與Y3 不為NR17 ；或Y1 、Y2 或Y3 中只有一個可為C(O)或S(O)n ；或當Y1 為O時，Y2 不為NR20 或S(O)n ；或當Y1 為O時，Y3 不為NR17 ；R17 係選自下列組成之組群：氫、烷基、烷羰基、鹵烷基、-C(O)-G1 、-(CR4a R5a )m -G1 、-C(O)-G2 及-(CR4a R5a )m -G2 ；R18 與R19 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基及鹵烷基；且R20 係選自下列組成之組群：氫、烷基、烷羰基、鹵烷基、-C(O)-G1 、-C(O)NRa -G1 、-S(O)n -G1 、-(CR4a R5a )m -G1 、-C(O)-G2 、-C(O)NRa -G2 、-S(O)n -G2 及-(CR4a R5a )m -G2 ，其中烷基表示含有1至10個碳原子之直鏈或分枝狀飽和烴鏈；烯基表示直鏈或分枝狀烴鏈，其含有2至10個碳，且含有至少一個藉由移除兩個氫所形成之碳-碳雙鍵；炔基表示直鏈或分枝鏈烴基，其含有2至10個碳原子，且含有至少一個碳-碳參鍵； 烷氧烷基表示經過烷基附加至母分子部份基團之烷氧基；烷羰基表示經過羰基附加至母分子部份基團之烷基；氰基烷基表示經過伸烷基附加至母分子部份基團之氰基，其中該伸烷基表示衍生自1至10個碳原子之直鏈或分枝烴鏈之二價基團；鹵烷基表示其中一、二、三、四、五或六個氫原子被鹵素置換之烷基；環烷基表示單環狀、雙環狀或三環狀環烷基，其中該單環狀環烷基為含有三至八個碳原子、零個雜原子及零個雙鍵之碳環狀環系統，其中該雙環狀環烷基為經稠合至單環狀環烷基環之單環狀環烷基，或經橋接之單環狀環系統，其中該單環狀環之兩個非相鄰碳原子係藉由含有一、二、三或四個碳原子之伸烷基橋基連結，及其中該三環狀環烷基為經稠合至單環狀環烷基之雙環狀環烷基，或雙環狀環烷基，其中該環系統之兩個非相鄰碳原子係藉由1,2,3或4個碳原子之伸烷基橋基連結；環烯基表示含有3至10個碳及含有1或2個碳-碳雙鍵之環狀烴基；雜芳基表示單環狀雜芳基或雙環狀雜芳基，其中該單環狀雜芳基為五-或六-員環，其中該五-員環含有兩個雙鍵及含有一個選自O或S之雜原子；或一、二、三或四個氮原子及視情況選用之一個氧或硫原子， 其中該六-員環含有三個雙鍵及一、二、三或四個氮原子，及其中該雙環狀雜芳基係由經稠合至苯基之單環狀雜芳基、或經稠合至單環狀環烷基之單環狀雜芳基、或經稠合至單環狀環烯基之單環狀雜芳基、或經稠合至單環狀雜芳基之單環狀雜芳基、或經稠合至單環狀雜環之單環狀雜芳基所組成；及雜環表示單環狀雜環、雙環狀雜環或三環狀雜環，其中該單環狀雜環為含有至少一個雜原子之三-、四-、五-、六-、七-或八-員環，該雜原子係獨立選自由O、N及S所組成之組群；其中該雙環狀雜環為經稠合至苯基之單環狀雜環、或經稠合至單環狀環烷基之單環狀雜環、或經稠合至單環狀環烯基之單環狀雜環、或經稠合至單環狀雜環之單環狀雜環、或經橋接之單環狀雜環系統，其中該環之兩個非相鄰原子係藉由1,2,3或4個碳原子之伸烷基橋基或二、三或四個碳原子之伸烯基橋基連結；及其中該三環狀雜環為經稠合至苯基之雙環狀雜環、或經稠合至單環狀環烷基之雙環狀雜環、或經稠合至單環狀環烯基之雙環狀雜環、或經稠合至單環狀雜環之雙環狀雜環、或雙環狀雜環，其中雙環狀環之兩個非相鄰原子係藉由1,2,3或4個碳原子之伸烷基橋基或二、三或四個碳原子之伸烯基橋基連結。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為(i)
  3. 如請求項1之化合物，其中A為(ii)、(iii)或(iv)
  4. 如請求項1之化合物，其中Y1 為C(O)或S(O)n ，Y2 為NR20 ，且Y3 為CR18 R19 ；或其中Y1 為C(O)，Y2 與Y3 係各為CR18 R19 。
  5. 如請求項1之化合物，其中Y1 為CR18 R19 ，Y2 為NR20 ，且Y3 為C(O)，或其中Y1 為CR18 R19 ，Y2 為C(O)，且Y3 為NR20 。
  6. 如請求項1之化合物，其中Y1 為CR18 R19 ，Y2 為NR20 ，且Y3 為CR18 R19 。
  7. 如請求項6之化合物，其中R20 為烷羰基、-C(O)-G1 、-C(O)NRa -G1 或-S(O)n -G1 。
  8. 如請求項1之化合物，其中Y1 為O，且Y2 與Y3 係獨立為CR18 R19 。
  9. 如請求項1之化合物，其中Y1 為NR17 ，其中R17 為氫、烷基、烷羰基、-C(O)-G1 、-(CR4a R5a )m -G1 、-C(O)-G2 及-(CR4a R5a )m -G2 ，且Y2 與Y3 係獨立為CR18 R19 。
  10. 如請求項1之化合物，其中Y1 為NR17 ，其中R17 為氫、烷基、烷羰基、-C(O)-G1 、-(CR4a R5a )m -G1 、-C(O)-G2 及-(CR4a R5a )m -G2 ， Y2 為C(O)，且Y3 為CR18 R19 。
  11. 如請求項1之化合物，其中Y1 與Y2 一起為CR18 =CR19 ，且Y3 為CR18 R19 。
  12. 如請求項1之化合物，其中R2 係選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、-(CR4a R5a )m -G1 或-S(O)2 R6 。
  13. 如請求項2之化合物，其中R9 ,R10 ,R11 及R12 係各為氫，或其中R9 ,R10 ,R11 及R12 之一或兩個係各獨立為烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、-G1 、-G2 、-NO2 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)N(Rb )(R3a )、-SR1a 、-S(O)R2a 、-S(O)2 R2a 、-S(O)2 N(Rb )-(R3a )、-C(O)R1a 、-C(O)G3 、-C(O)OR1a 、-C(O)N(Rb )(R3a )、-N(Rb )(R3a )、-N(Ra )C(O)R1a 、-N(Ra )C(O)O(R1a )、-N(Ra )C(O)N(Rb )-(R3a )、-N(Ra )S(O)2 (R2a )、-(CR4a R5a )m -NO2 、-(CR4a R5a )m -OR1a 、-(CR4a R5a )m -OC(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -OC(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -SR1a 、-(CR4a R5a )m -S(O)R2a 、-(CR4a R5a )m -S(O)2 R2a 、-(CR4a R5a )m -S(O)2 N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -C(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -C(O)OR1a 、-(CR4a R5a )m -C(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)R1a 、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)O(R1a )、-(CR4a R5a )m -N(Ra )C(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -G1 、-CR4a =CR5a -G1 、-(CR4a R5a )m -G2 、-CR4a =CR5a -G2 、氰基烷基、鹵烷基、(v)、(vi)、(vii)或(viii)，而其他R9 ,R10 ,R11 及R12 為氫
  14. 如請求項3之化合物，其中R13 ,R14 ,R15 及R16 係各獨立為氫、烷基、鹵素、氰基、-G1 、-G2 、-NO2 、-OR1a 、-S(O)2 R2a 、-S(O)2 N(Rb )(R3a )、-C(O)R1a 、-C(O)OR1a 、-C(O)N(Rb )(R3a )、-(CR4a R5a )m -G1 、-CR4a =CR5a -G1 、-(CR4a R5a )m -G2 、-CR4a =CR5a -G2 或鹵烷基，或R13 與R14 和彼等所連接之碳原子一起採用，形成經取代或未經取代之苯基或雜芳基環。
  15. 如請求項1之化合物，其中化合物係選自下列組成之組群：反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,5,6-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-4(10bH)-酮；反式-1,2,3,3a,5,6-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-4(10bH)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(3-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(2,3-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫 苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(2,5-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(2-溴苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(3-溴苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(萘-1-基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(3-氯基-4-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(2,5-二甲氧基苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(2,5-二甲基苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(3-甲氧苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(2-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(3-氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(2-氰基苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯 并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-(3,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(2,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(2,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3-甲苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(2,3-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(2-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(2,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(2-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮 七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；3-((反式-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-基)甲基)苯甲腈；反式-2-(2,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(2,3-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,5,6-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-4(10bH)-酮；順式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-2-(萘-1-基甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一 氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-10-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-7-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-7-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-9-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-9-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-5-(3-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-8-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8,9-二氯-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜 烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-2-苄基-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-2-苄基-8-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-9-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-9-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-10-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-2-苄基-10-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-10-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-甲基-3-((6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-基)甲基)苯甲酸鹽；反式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜 烯-6(10bH)-酮；反式-2-(5-氯基-2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-5-(苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；順式-2-甲基-5-(苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-5-(3-氟苯基磺醯基)-2-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-(4-氟苄基)-5-(3-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(萘-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-間-甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并 [3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-對-甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(4-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-苯乙烯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-苯乙基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧酸甲酯；反式-10-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-9-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-7-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c] 吡咯；反式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-9-氯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；順式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,11c-六氫[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(1H)-酮；反式-2-苄基-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2,3,3a,4,5,11c-六氫[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(1H)-酮；反式-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-苄基-6,6a,7,8,9,9a-六氫吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]一氮七圜烯-4(5H)-酮；反式-2-苄基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-6,6a,7,8,9,9a-六氫吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]一氮七圜烯-4(5H)-酮；(3aS,10bS)-2-苄基-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一 氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-氟基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-8-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-8-氟基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3,4-d][1,2]苯并硫氮七圜烯6,6-二氧化物；(3aR,10bR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-7-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bR)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-羥基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯 并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-(3-氟基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-苯乙氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(六氫吡啶-1-羰基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-苯乙氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-氟基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-N,2-二甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧醯胺；反式-2-甲基-6-酮基-N-苯乙基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧醯胺；反式-2-甲基-6-酮基-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧醯胺；反式-2-甲基-6-酮基-N-苯基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧醯胺；反式-2-苄基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧酸甲酯；順式-2-苄基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c] 一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-異丁氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-(1,3,4-二唑-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(4-異丙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(4-乙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-胺基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-8-胺基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一 氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(吡啶-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-胺基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-8-胺基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-((R)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-9-苄基-7,7a,8,9,10,10a-六氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-5(6H)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫吡啶并[3,4-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-7,7a,8,9,10,10a-六氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-5(6H)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]一 氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-((S)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-1,2,3,3a,4,5-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bR)-8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bR)-8-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8,10-二氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8-氟基-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-第二-丁氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-異丁氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮 七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(環己基甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2,6-二氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(異戊氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-第二-丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(異戊氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-異丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(4-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(環己基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(吡啶-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并 [3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8-(2-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bR)-8-(2-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bR)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(噻吩-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3-(1,1,1-三氟-2-羥丙-2-基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥丙-2-基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-乙醯基苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-甲氧基-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并 [3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-乙醯基苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(1-羥乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥丙-2-基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(苯并[c][1,2,5]二唑-5-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-異丙基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(2-甲基丙-1-烯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-3-(2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-基)苯甲醛；(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-羥基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-環戊烯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并 [e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-環己基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-環戊基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(2-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3,5-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(2,6-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3,4-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(4-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(2,3-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-2-甲基-8-(2,3,6-三氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-9-溴基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c] 吡咯；反式-9-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bR)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氫苯并[b]吡咯并[3,4-d]一氮七圜烯-5(6H)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氫苯并[d]吡咯并[3,4-b]一氮七圜烯-5(6H)-酮；反式-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bR)-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并 [3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bR)-2-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；N,N-二甲基-3-(反式-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-8-基)苯甲醯胺；反式-8-(2-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(2-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-9-氯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；(3aR,10bS)-9-氯基-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；(3aR,10bS)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-8-(3-乙醯基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽；反式-8-(3-乙醯基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(1-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡 咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；3-(反式-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-8-基)苯甲腈；3-(反式-2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-8-基)苯甲腈；反式-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(4-氟基苯氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-異丁基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3,5-二甲基異唑-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(4,4-二甲基環己基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-酮基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(乙基磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯 并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3-酮基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[b]吡咯并[3,4-d]一氮七圜烯；反式-8-(3-(乙基磺醯基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(12bH)-酮；反式-1,2,3,3a,4,5-六氫萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(12bH)-酮；反式-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-十氫萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(12bH)-酮；(3aR,10bS)-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯-6(1H)-酮；2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶；反式-2-苄基-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯-6(1H)-酮；反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶； 反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯；反式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶；反式-8-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,10b-六氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯；反式-2-甲基-8-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶；順式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[3,4]環庚[1,2-c]吡咯；(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-10-甲氧基-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(2-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； 反式-8-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(環丙基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3-乙醯基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；及順式-8-氟基-9-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；或其藥學上可接受之鹽或醯胺。
  16. 如請求項1之化合物，其具有式(Ia)： 或其藥學上可接受之鹽，其中R20 為氫或烷基。
  17. 如請求項16之化合物，其中R1 與R3 為氫；且R2 為氫、烷基、鹵烷基、-(CR4a R5a )m -G1 或-(CR4a R5a )m -G2 。
  18. 如請求項13之化合物，其中化合物為：反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； 反式-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(2,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(2,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3-甲苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(2,3-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(2-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； 反式-2-(2,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(2-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；3-((反式-6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-2(3H)-基)甲基)苯甲腈；反式-2-(2,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-2-(萘-1-基甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； (3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-10-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-7-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-7-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-9-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-9-氯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8,9-二氯-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； 反式-8-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-2-苄基-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-2-苄基-8-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-7-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-9-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-9-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-10-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-2-苄基-10-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-10-氟基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-甲基-3-((6-酮基-1,3a,4,5,6,10b-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-2(3H)-基)甲基)苯甲酸鹽； 反式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-(5-氯基-2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(萘-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-間-甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-對-甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(4-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； 反式-2-甲基-8-苯乙烯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-苯乙基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧酸甲酯；反式-10-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-9-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-7-氟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； (3aS,10bS)-2-苄基-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-7-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bR)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-羥基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-(3-氟基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； 反式-2-苄基-8-苯乙氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(六氫吡啶-1-羰基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-苯乙氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-氟基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-N,2-二甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧醯胺；反式-2-甲基-6-酮基-N-苯乙基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[34-c]一氮七圜烯-8-羧醯胺；反式-2-甲基-6-酮基-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧醯胺；反式-2-甲基-6-酮基-N-苯基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧醯胺；反式-2-苄基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-羧酸甲酯；順式-2-苄基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； 反式-8-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-異丁氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-(1,3,4-二唑-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(4-異丙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(4-乙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-胺基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；順式-8-胺基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(吡啶-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-胺基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； 順式-8-胺基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-((R)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-9-苄基-7,7a,8,9,10,10a-六氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-5(6H)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫吡啶并[3,4-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-7,7a,8,9,10,10a-六氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-5(6H)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-((S)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； 反式-1,2,3,3a,4,5-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bR)-8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bR)-8-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8,10-二氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8-氟基-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-第二-丁氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-異丁氧基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(環己基甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2,6-二氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； 反式-8-(異戊氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-第二-丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(異戊氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-異丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(4-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(環己基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(吡啶-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8-(2-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bR)-8-(2-氟苄基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； (3aR,10bS)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bR)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(噻吩-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3-(1,1,1-三氟-2-羥丙-2-基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥丙-2-基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-乙醯基苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-甲氧基-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-乙醯基苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； 反式-8-(3-(1-羥乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥丙-2-基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(苯并[c][1,2,5]二唑-5-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-異丙基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(2-甲基丙-1-烯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-3-(2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-8-基)苯甲醛；(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-羥基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-環戊烯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-環己基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； 反式-8-環戊基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(2-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3,5-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(2,6-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3,4-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(4-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(2,3-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-2-甲基-8-(2,3,6-三氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-氟苄基氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； 反式-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bR)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bS)-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bR)-8-氟基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aR,10bR)-2-甲基-8-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；N,N-二甲基-3-(反式-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-8-基)苯甲醯胺；反式-8-(2-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(2-(甲磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； 反式-8-(3-乙醯基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮鹽酸鹽；反式-8-(3-乙醯基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(1-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；3-(反式-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-8-基)苯甲腈；3-(反式-2-甲基-6-酮基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-8-基)苯甲腈；反式-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(4-氟基苯氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-異丁基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3,5-二甲基異唑-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(4,4-二甲基環己基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-酮基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； (3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(乙基磺醯基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(3-酮基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(2-羥乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(3-(乙基磺醯基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氫萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(12bH)-酮；反式-1,2,3,3a,4,5-六氫萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(12bH)-酮；反式-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-十氫萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(12bH)-酮；反式-8-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-2-甲基-8-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮； (3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(2-甲氧苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；反式-8-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(環丙基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(3aS,10bS)-8-(3-乙醯基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；或順式-8-氟基-9-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；或其藥學上可接受之鹽或醯胺。
  19. 如請求項1之化合物，其具有式(Ib)： 或其藥學上可接受之鹽，其中R20 為氫或烷基。
  20. 如請求項19之化合物，其中R1 與R3 為氫；且 R2 為氫、烷基、鹵烷基、-(CR4a R5a )m -G1 或-(CR4a R5a )m -G2 。
  21. 如請求項19之化合物，其中化合物為：反式-2-苄基-1,2,3,3a,5,6-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-4(10bH)-酮；反式-1,2,3,3a,5,6-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-4(10bH)-酮；或反式-2-(2,3-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,5,6-六氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-4(10bH)-酮；或其藥學上可接受之鹽或醯胺。
  22. 如請求項1之化合物，其具有式(Ic)： 或其藥學上可接受之鹽，其中Y1 為CR18 R19 或S(O)2 。
  23. 如請求項22之化合物，其中化合物為：反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(3-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(2,3-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫 苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(2,5-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(2-溴苯基磺醯基)-1,2,3,3a4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(3-溴苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(萘-1-基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(3-氯基-4-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(2,5-二甲氧基苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(2,5-二甲基苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(3-甲氧苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(2-二氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(3-氯苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-苄基-5-(2-氰基苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯 并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-5-(3-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-甲基-5-(苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；順式-2-甲基-5-(苯磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-5-(3-氟苯基磺醯基)-2-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；反式-2-(4-氟苄基)-5-(3-氟苯基磺醯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯；或反式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3,4-d][1,2]苯并硫氮七圜烯6,6-二氧化物；或其藥學上可接受之鹽或醯胺。
  24. 如請求項1之化合物，其具有式(Id)： 或其藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項24之化合物，其中R1 ,R3 ,R18 及R19 為氫；且 R2 為氫、烷基、鹵烷基、-(CR4a R5a )m -G1 或-(CR4a R5a )m -G2 。
  26. 如請求項25之化合物，其中R2 為氫或甲基。
  27. 如請求項24之化合物，其中化合物為：反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-9-氯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；順式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-2-苄基-8-氟基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-8-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-8-氟基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-9-溴基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-9-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；(3aR,10bS)-9-氯基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；(3aR,10bS)-9-氯基-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯； (3aR,10bS)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶；反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶；反式-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶；反式-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-吡咯并[3',4'：4,5]氧七圜烯[2,3-b]吡啶；(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；反式-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；或反式-10-甲氧基-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氫-1H-[1]苯并氧七圜烯[4,5-c]吡咯；或其藥學上可接受之鹽或醯胺。
  28. 如請求項1之化合物，其具有式(Ih)： (Ih)或其藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項28之化合物，其中化合物為：反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氫苯并[b]吡咯并[3,4-d]一氮七圜烯；或其藥學上可接受之鹽或醯胺。
  30. 如請求項1之化合物，其具有式(Ii)： 或其藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項30之化合物，其中化合物為：反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氫苯并[b]吡咯并[3,4-d]一氮七圜烯-5(6H)-酮；或其藥學上可接受之鹽或醯胺。
  32. 如請求項1之化合物，其具有式(Ie)： 或其藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項32之化合物，其中化合物為：反式-8-苄基-6,6a,7,8,9,9a-六氫吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]一氮七圜烯-4(5H)-酮；或反式-6,6a,7,8,9,9a-六氫吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]一氮七圜烯-4(5H)-酮；或其藥學上可接受之鹽或醯胺。
  34. 如請求項1之化合物，其具有式(If)： 或其藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項34之化合物，其中化合物為：反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,11c-六氫[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(1H)-酮；或反式-2,3,3a,4,5,11c-六氫[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]一氮七圜烯-6(1H)-酮；或其藥學上可接受之鹽或醯胺。
  36. 一種如請求項15之化合物或其藥學上可接受之鹽或醯胺於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療或預防藉由5-HT2C 受體、5-HT6 受體或5-HT2C 與5-HT6 兩種受體所調節之症狀、病症或不足，其中該症狀、病症或不足係選自下列 組成之組群：認知機能障礙、注意力不足/活動過度徵候簇、人格病症、情感病症、移動或運動神經病症、偏頭痛、睡眠病症、進食病症、胃腸病症、與神經變性有關聯之疾病、上癮疾病、肥胖、糖尿病、牛皮癬或眼睛高血壓。
  37. 一種如請求項15之化合物或其藥學上可接受之鹽或醯胺於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療藉由5-HT2c 受體所調節之病症或症狀，選自下列組成之組群：兩極病症、抑鬱、焦慮、精神分裂症、精神分裂症之認知力不足、迷亂性強迫病症、偏頭痛、癲癇、物質濫用、進食病症、肥胖、糖尿病、性機能障礙/勃起機能障礙、睡眠病症、牛皮癬、巴金生氏病、疼痛與脊髓損傷、疼痛、膀胱機能障礙/尿失禁、停止吸煙、眼睛高血壓及阿耳滋海默氏病。
  38. 如請求項37之用途，其中藉由5-HT2c 受體所調節之病症為精神分裂症或精神分裂症之認知力不足。
  39. 一種如請求項15之化合物或其藥學上可接受之鹽或醯胺於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療藉由5-HT6 受體所調節之病症，選自下列組成之組群：在記憶與認知力及學習上之不足、阿耳滋海默氏病、與年齡有關聯之認知力衰退、溫和認知力減弱、注意力不足/活動過度徵候簇、精神分裂症、精神分裂症之認知力不足、抑鬱、焦慮、迷亂性強迫病症、巴金生氏病、癲癇、偏頭痛、睡眠病症、厭食、貪食、刺激性腸徵候簇、中風、脊柱或頭部損傷與頭部傷害、藥物上癮及肥胖。
  40. 一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如請求項15之化 合物，或其藥學上可接受之鹽或醯胺，且併用一或多種藥學上可接受之載劑。
  41. 一種製造(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮二苯甲醯基-D-酒石酸鹽之方法，其包括：(a)合併二苯甲醯基-D-酒石酸(1.05當量)與甲醇；(b)添加反式-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮(0.10-0.15當量)在甲醇中之溶液；(c)將溶液以(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮加晶種，其係以連續階段中會迭代增加對掌異構物過量之相同順序之較小批次獲得；(d)慢慢添加已溶於甲醇中之另外反式-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮(0.85-0.90當量)；及(e)將所形成之混合物攪拌一段時間，造成結晶化作用，並單離結晶性(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮二苯甲醯基-D-酒石酸鹽。
  42. 一種製造(3aS,10bS)-8-羥基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮之方法，其包括：(a)將醋酸鈀(II)(0.04當量)、2-二-第三-丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基(0.05當量)、碳酸銫(1.5 當量)及(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮(1當量)合併；(b)將苄醇(20當量)在甲苯中之溶液添加至醋酸鈀(II)、2-二-第三-丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基、碳酸銫及(3aS,10bS)-8-氯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮之混合物中；(c)單離(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮；(d)將(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮與觸媒10% Pd(OH)2/C、JM UK#3(10重量百分比乾重為基準，在50.9%水中之觸媒)及甲醇合併，並使混合物氫化5分鐘至24小時；及(e)單離(3aS,10bS)-8-羥基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氫苯并[e]吡咯并[3,4-c]一氮七圜烯-6(10bH)-酮。
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