JP2016006092A - 5−ht受容体の調節剤およびそれの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2009年5月22日出願の米国仮特許出願第61/180569号(これの全内容が、参照によって本明細書に組み込まれる。)に対する優先権を主張するものである。
R1、R3、R4およびR5は独立に、水素、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、G1、G2、−(CR4aR5a)m−G1および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択され;
R4aおよびR5aは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
G1は各場合で独立にアリールまたはヘテロアリールであり、各G1は独立に、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−NO2、−OR1b、−OC(O)R1b、−OC(O)N(Rb)(R3b)、−SR1b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(Rb)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(Rb)(R3b)、−N(Rb)(R3b)、−N(Ra)C(O)R1b、−N(Ra)C(O)O(R1b)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−NO2、−N(Rb)S(O)2(R2b)、−(CR4bR5b)m−OR1b、−C(OH)[(CR4bR5b)m−R4b]2、−(CR4bR5b)m−OC(O)R1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−SR1b、−(CR4bR5b)m−S(O)R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−C(O)OR1b、−(CR4bR5b)m−C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)O(R1b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)S(O)2(R2b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されており;
G2は、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−SR1b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(Rb)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(Rb)(R3b)、−N(Rb)(R3b)、−N(Ra)C(O)R1b、−N(Ra)C(O)O(R1b)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−NO2、−N(Rb)S(O)2(R2b)、−(CR4bR5b)m−OR1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)R1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−SR1b、−(CR4bR5b)m−S(O)R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−C(O)OR1b、−(CR4bR5b)m−C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)O(R1b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)S(O)2(R2b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり;
RaおよびRbは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R1bおよびR3bは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2bは各場合で独立に、アルキルまたはハロアルキルであり;
R4bおよびR5bは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
mは各場合で独立に、1、2、3、4または5であり;
R2は水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−(CR4aR5a)m−G1、−(CR4aR5a)p−O−G1、−C(O)−G1、−(CR4aR5a)m−G2、−(CR4aR5a)p−O−G2、−C(O)−G2、−S(O)2R6および−C(O)NR7R8からなる群から選択され;
pは各場合で独立に、2、3、4または5であり;
R6およびR7は独立にアルキル、ハロアルキル、G1、−(CR4aR5a)m−G1、G2および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択され;
R8は水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;または
R7とR8がそれらが結合している窒素と一体となって、複素環を形成しており;
X1はNまたはCR9であり;
X2はNまたはCR10であり;
X3はNまたはCR11であり;
X4はNまたはCR12であり;
ただし、X1、X2、X3またはX4のうちの1個もしくは2個のみがNであることができ;
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−G1、−G2、−NO2、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(Rb)(R3a)、−SR1a、−S(O)R2a、−S(O)2R2a、−S(O)2N(Rb)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)G3、−C(O)OR1a、−C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Rb)(R3a)、−N(Ra)C(O)R1a、−N(Ra)C(O)O(R1a)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Ra)S(O)2(R2a)、−(CR4aR5a)m−NO2、−(CR4aR5a)m−OR1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)R1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−SR1a、−(CR4aR5a)m−S(O)R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−C(O)OR1a、−(CR4aR5a)m−C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)O(R1a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−G1、−CR4a=CR5a−G1、−(CR4aR5a)m−G2、−CR4a=CR5a−G2、−CR6a=C(R7a)2、シアノアルキル、ハロアルキル、(v)、(vi)、(vii)または(viii):
R1aおよびR3aは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、G1、−(CR4aR5a)m−G1、G2または−(CR4aR5a)m−G2であり;
R2aは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、G1または−(CR4aR5a)m−G1であり;
R6aはアルキルまたはハロアルキルであり;
R7aは各場合で独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
G3は複素環内に含まれる窒素原子を介して隣接するカルボニル部分に結合している複素環であり;
qは1または2であり;または
R9とR10、R10とR11、R11とR12またはR13とR14がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されているか置換されていないフェニル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール環を形成しており;
Y1は、NR17、CR18R19、C(O)、S(O)nまたはOであり;
Y2は、NR20、CR18R19、C(O)またはS(O)nであり;
Y3は、NR17、CR18R19、C(O)またはS(O)nであり;または
Y1およびY2が一体となってCR18=CR19であり、ただしY3はNR17以外であり;または
Y2およびY3が一体となってCR18=CR19であり、ただしY1はNR17またはO以外であり;
nは1または2であり;
ただし、Y1およびY3のうちの1個のみがNR17であることができ;またはY2がNR20の場合はY1およびY3はNR17以外であり;またはY1、Y2またはY3のうちの1個のみがC(O)またはS(O)nであることができ;またはY1がOの場合はY2はNR20またはS(O)n以外であり;またはY1がOの場合はY3はNR17以外であり;
R17は水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−C(O)−G1、−(CR4aCR5a)m−G1、−C(O)−G2および−(CR4aCR5a)m−G2からなる群から選択され;
R18およびR19は独立に水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;
R20は水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−C(O)−G1、−C(O)NRa−G1、−S(O)n−G1、−(CR4aCR5a)m−G1、−C(O)−G2、−C(O)NRa−G2、−S(O)n−G2および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択される。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆の内容が記載されていない限りは、下記の用語は、ここで示した意味を有する。
本発明の化合物は、上記の式(I)を有する。式(I)の化合物における可変基の特定の具体的形態は下記の通りである。そのような具体的形態は、適切な場合、上記または下記で定義される他の具体的形態、定義、特許請求の範囲または実施形態とともに用いることが可能である。
R1aおよびR3aは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、G1、−(CR4aR5a)m−G1、G2または−(CR4aR5a)m−G2であり;R2aは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、G1または−(CR4aR5a)m−G1であり;R6aはアルキルまたはハロアルキルであり;R7aは各場合で独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;G3は、複素環内に含まれる窒素原子を介して隣接するカルボニル部分に結合している複素環であり;qは1または2である。
R1aおよびR3aは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、G1、−(CR4aR5a)m−G1、G2または−(CR4aR5a)m−G2であり;R2aは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、G1または−(CR4aR5a)m−G1であり;R6aはアルキルまたはハロアルキルであり;R7aは各場合で独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;G3は複素環内に含まれる窒素原子を介して隣接するカルボニル部分に結合している複素環であり;qは1または2である。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2,5−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−メトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−クロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2−シアノフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−(3,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3−メチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2,3−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−((トランス−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
トランス−2−(2,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
シス−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−3−((6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)安息香酸メチル;
トランス−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
シス−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−2−(4−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−(4−フルオロベンジル)−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(ナフタレン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−m−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−p−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−スチリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−フェネチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸メチル;
トランス−10−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
シス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;
トランス−2−ベンジル−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;
トランス−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;
トランス−2−ベンジル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド;
(3aR,10bR)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−N,2−ジメチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
トランス−2−メチル−6−オキソ−N−フェネチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
トランス−2−メチル−6−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
トランス−2−メチル−6−オキソ−N−フェニル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
トランス−2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸メチル;
シス−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−イソブトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−エチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−((R)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−ベンジル−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,4−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−((S)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8,10−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−sec−ブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−イソブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(シクロヘキシルメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(イソペンチルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−sec−ブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(イソペンチルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−イソブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−メトキシフェネトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(チオフェン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−メトキシ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(2−メチルプロプ−1−エンイル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−3−(2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イル)ベンズアルデヒド;
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−シクロペンテニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(5−メチルフラン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−シクロペンチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(2,3,6−トリフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[d]ピロロ[3,4−b]アゼピン−5(6H)−オン;
トランス−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
N,N−ジメチル−3−(トランス−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド;
トランス−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩;
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−(トランス−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
3−(トランス−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
トランス−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−イソブチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン;
トランス−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11−デカヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
(3aR,10bS)−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン;
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
トランス−2−ベンジル−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン;
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
トランス−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
トランス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
トランス−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
トランス−2−メチル−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
シス−2−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−10−メトキシ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;または
シス−8−フルオロ−9−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
(a)ジベンゾイル−D−酒石酸(1.05当量)およびメタノールを合わせる段階;
(b)トランス−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(0.10から0.15当量)のメタノール中溶液を加える段階;
(c)前記溶液に、一連の過程でエナンチオマー過剰率が反復的に高まる同じ一連の工程の小バッチとして得られる(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンをシード添加する段階;
(d)メタノールに溶かした追加のトランス−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(0.85から0.90当量)をゆっくり加える段階;および
(e)得られた混合物をある期間撹拌して結晶化させ、結晶性の(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン・ジベンゾイル−D−酒石酸塩を単離する段階
を有する(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンの製造方法に関する。
(a)酢酸パラジウム(II)(0.04当量)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5、6−テトラメチル−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(0.05当量)、炭酸セシウム(1.5当量)および(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(1当量)を合わせる段階;
(b)ベンジルアルコール(20当量)のトルエン中溶液を、酢酸パラジウム(II)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル、炭酸セシウムおよび(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンの混合物に加える段階;
(c)(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを単離する段階;
(d)(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを触媒JMUK#3(乾燥重基準で10重量%、50>9%水中触媒)およびメタノールと合わせ、その混合物を5分から24時間水素化する段階;および
(e)(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを単離する段階
を有する(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンの製造方法に関するものである。
式(I)を有する化合物の有効性を確認するため、ヒトセロトニン5−HT2C受容体の作動薬部位に関する放射性リガンド結合アッセイ、ヒト5−HT6受容体または細胞機能のイン・ビトロモデルでこれら化合物を評価することができる。
実質的にBryant, H. U., et al., Life Sciences(1996)59(15), 1259−1268に記載の方法に従って、放射性リガンド結合アッセイでトランスフェクトCHO細胞における5−HT2C受容体の作動薬部位に対する化合物のアフィニティを求めた。すなわち、50mM Tris−HCl、5mM MgCl2および0.3%BSAを含む緩衝液中、試験化合物の存在下または非存在下に、タンパク質40μgを含む細胞膜ホモジネートを0.2nM[125I](+)(1−(4−ヨード−2,5−ジメトキシフェニル)イソプロピルアミン(DOI)とともに37℃で15分間インキュベートした。10μM(±)DOIの存在下に非特異的結合を求めた。シンチレーションカウンターを用いる放射能定量化によって、結合の量を測定した。基準化合物(±)DOIの標準曲線から、IC50を求めた。表1に示したKi値は標準的な方法でIC50から誘導したものである。
ヒト5−HT2C受容体で安定にトランスフェクションされた1321N1細胞での細胞内カルシウムレベルに対する化合物の効果を調べることで、機能活性を求めた。細胞50000個/ウェルで96ウェルプレートに細胞を接種し、組織培地(10%dFCS、50μg/mLゲンタマイシン、400μg/mLジェネテシンを含むGlutamax I(Invitrogen)含有DMEM)中37℃および7%CO2で終夜増殖させた。増殖培地を、dFCSを含まない培地と交換して終夜インキュベーションした。製造者のプロトコール(Fluo4AM、Molecular Devices)に従って、1%プロベニシド(probenicid)存在下に蛍光カルシウム感受性色素を細胞に負荷した。順次化合物希釈液(最終濃度10−10から10−5M)を細胞に、単独でまたはセロトニン存在下に(10−9M)加え、FLIPR装置(Molecular Devices)を用いて最大カルシウム応答を求めた。4パラメータロジスティック方程式(GraphPad Prism)を用いて、濃度−応答曲線を適合させた。化合物がそれの1/2最大効果を発揮する濃度を「有効濃度50」または「EC50」と称し、表2に挙げてある。
1272cm2フラスコで1%透析ウシ胎仔血清(FBS)、250μg/mLゼオシン、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンおよび400μg/mLジェネテシンを補給したUltraCHO培地(Lonza, Walkersville, MD)中、5HT2Cまたは5HT2B受容体を過剰発現するCHO−K1細胞を、70%から80%の密集度まで増殖させた。0.05%トリプシンを用いて細胞をフラスコから分離させ、Recovery(商標名)細胞培養凍結培地(Invitrogen, Carlsbad, CA)に再懸濁させ、用時まで液体窒素中で保存した。冷凍細胞を用いて、カルシウムフラックス実験を行った。細胞を1%透析FBSおよび100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを含む培地で希釈し、384ウェルのポリ−D−リジンコーティングプレートに蒔いた(細胞15000個/ウェル)。次に、プレートを細胞インキュベータで37℃、5%CO2で終夜インキュベートした。翌日、増殖培地をFBSを含まない培地と交換し、さらに終夜インキュベートした。第3日に、最終濃度2.5mMのプロベネシドを含むハンクス液および20mM Hepes緩衝液(pH7.4)で希釈した色素15μLを細胞を含む培地に負荷することで、細胞内Ca2+の変化を、負荷により、カルシウム感受性蛍光色素Ca4(MD Analytical Technologies, Sunnyvale, CA)を用いて求めた。次に、細胞を暗所にて室温で60分間インキュベートした。
ヒト5−HT2C受容体で安定にトランスフェクションされたCHO−K1細胞での細胞内カルシウムレベルに対する化合物の効果を調べることで、機能活性を求めた。細胞60000個/ウェルで96ウェルプレートに細胞を接種し、組織培地(1%dFCS、250μg/mLゼオシン、400μg/mLジェネテシンを含むUltraCHO(商標名)(Lonza))中37℃および5%CO2で終夜増殖させた。増殖培地を、dFCSを含まない培地と交換して終夜インキュベーションした。製造者のプロトコール(FLIPRCa4 Assay Kit、Molecular Devices)に従って、プロベニシド(probenicid)存在下に蛍光カルシウム感受性色素を細胞に負荷した。順次化合物希釈液(最終濃度10−10から10−5M)を細胞に加え、FLIPR装置(Molecular Devices)を用いて最大カルシウム応答を求めた。4パラメータロジスティック方程式(GraphPad Prism)を用いて、濃度−応答曲線を適合させた。化合物がそれの1/2最大効果を発揮する濃度を「有効濃度50」または「EC50」と称し、表5に挙げてある。
超音波処理および分画遠心による膜の調製
相当する受容体(5−HT6)を発現する安定なクローン細胞系からの細胞をPBS(Ca++、Mg++を含まない)で洗浄し、0.02%EDTA含有PBSに回収した。細胞を4℃で10分間500gで遠心することで回収し、PBSで洗浄し、遠心した(500g、4℃で10分)。用時まで、ペレットを−80℃で保存した。膜調製のため、解凍細胞ペレットを、氷冷ショ糖緩衝液(0.25Mショ糖、10mM HEPES(pH7.4)、1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)/DMSO、5μg/mL ペプスタチン−A、3mM EDTA、0.025%バシトラシン)に再懸濁させ、Branson Sonifier W−250(設定:タイマー4;出力制御3;デューティサイクル定数;2から3サイクル)によって均質化した。顕微鏡を利用して細胞破壊を調べた。残った破壊されていない細胞を、4℃で10分間にわたり1000gでペレット化した。次に、ショ糖緩衝液上清を、4℃で1時間にわたり60000gで遠心した(Beckman Ultracentrifuge XL 80)。10mL血清用ピペットによってピペット添加することで氷冷Tris緩衝液(20mM TRIS(pH7.4)、5μg/、LペプスタチンA、0.1mM PMSF、3mM EDTA)30mLにペレットを再懸濁させ、60000gで4℃にて1時間遠心した。血清用ピペットによって加圧し、次にBranson Sonifier W−250(設定:タイマー1;出力制御3;デューティサイクル定数;1サイクル)による超音波処理を行うことで、少量の氷冷Tris緩衝液(上記参照)中で最終懸濁を行った。タンパク質濃度を測定し(BCA−Kit;Pierce)、小分けサンプルを−80℃で、または長期保存用に液体窒素中で保存した。
全ての受容体結合実験は、各種濃度の試験化合物(10−5Mから10−9M、10倍連続希釈、2連の測定)の存在下に合計容量200μLの相当するアッセイ緩衝液にて実施した。Tomtec MachIII U96ウェルプレートハーベスタを用い、ポリエチレンイミン(PEI 0.1%または0.3%)前浸漬したPackard Unifilter Plate(GF/CまたはGF/B)で濾過することで、アッセイを終了させた。乾燥チャンバ中55℃で2時間にわたってプレートを乾燥させた後、シンチレーションカクテル(BetaPlate Scint; PerkinElmer)を加えた。シンチレーション混合物添加から2時間後に、放射能をMicrobeta Triluxで測定した。
h−5−HT6受容体(NCBI Reference Sequence XM001435)を安定に発現するHEK293細胞を、25mM HEPES、10%ウシ胎仔血清および1から2mMグルタミンを補給したRPMI1640培地で培養した。上記の方法に従って、膜調製を行った。これらの膜に関して、[3H]−LSD(リゼルギン酸ジエチルアミド;Amersham、TRK1038)についての1.95nMのKDを、飽和結合実験によって測定した。アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、5mM CaCl2、0.1%アスコルビン酸、10μMパージリン、pH7.4)でタンパク質8μg/アッセイの濃度まで希釈し、やさしく渦撹拌することで均質化した。阻害試験のため、1nM[3H]−リゼルギン酸ジエチルアミドを、アッセイ緩衝液中各種濃度の試験化合物の存在下にインキュベートした。1μMメチオテピンを用いて、非特異的結合を定義した。結合反応を、室温で3.5時間実施した。インキュベーション中、プレートをプレート振盪機上にて100rpmで振盪し、Packard Unifilter GF/C(0.1%PEI)プレートでの濾過によって停止し、次に氷冷50mM Tris−HCl、5mM CaCl2を用いる洗浄サイクル2回を行った。
ムンソンらの報告(Munson and Rodbard, Anal. Biochem. 1980, 107, 220−239)に記載の「LIGAND」と同様のプログラムである統計解析システム(SAS)を用いる反復非線形回帰分析によって、液体シンチレーションカウンティングから誘導されたデータを解析した。フェルドマンの報告(Feldman, Anal. Biochem. 1972, 48, 317−338)に記載の式に従って、適合化を行った。IC50値およびKi値を幾何平均として表した。最高被験化合物濃度が特異的放射性リガンド結合の30%未満を阻害した、試験化合物に対して低アフィニティを有する受容体については、Ki値はチェン−プルソフの式(Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099−2108)に従って求め、「より大きい」(>)と表した。
トンランスフェクトCHO細胞における5−HT6受容体の作動薬部位に対する化合物のアフィニティを、実質的にモンスマらの報告(Monsma, FJ. et al., Mol. Pharmacol. (1993) 43, 320−327)に記載の方法に従って、放射性リガンド結合アッセイで求めた。すなわち、試験化合物の存在下または非存在下に、2nM[3H]リゼルギン酸ジエチルアミド(LSD)とともに、細胞膜ホモジネートを37℃で120分間インキュベートした。100μMセロトニンの存在下に非特異的結合を求めた。シンチレーションカウンターを用いる放射能定量化によって、結合の量を測定した。基準化合物セロトニンの標準曲線から、IC50を求めた。表7に示したKi値は標準的な方法でIC50から誘導したものである。
ヒトにおいて、フェンシクリジン(PCP)は、統合失調症と共通する多くの特徴を有する行動的影響の症候群を生じることが知られている。従って、PCP効果の拮抗作用は、化合物の抗精神病薬的効力についての証拠となると考えられる。
チャールズリバー(Portage, Michigan)からの体重316から394gの雄CDラットを、本試験に用いた。ラットを試験湿に60分間慣れさせた。次に、ラットを自発運動チャンバ(AccuScan Instruments)に30分間入れ、実施例115を0、1、3および10mg/kgで腹腔内投与した。ラットには30分後に、PCPを0または2mg/kgで皮下投与した。合計で150分間およびPCP後90分間にわたり、活動性を測定した。
図1に示したように、PCP処理群は、有意な自発運動亢進を示した(p<0.01、対Veh−Veh群)。実施例115は1mg/kgおよび10mg/kgで、PCP誘発自発運動亢進を有意に減弱することができた。
グルタミン酸は、神経可塑性、学習、記憶および神経変性疾患において非常に重要な役割を果たすことが明らかになっている。具体的には海馬CA1領域において、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体は、シナプス可塑性、長期増強(LTP)ならびに短期および長期記憶を含む学習および記憶プロセスを調節することが知られている。非競合的NMDA拮抗薬MK−801は、各種作業において学習および記憶のプロセスを障害することが明らかになっている。抑制性回避作業には、動物が短時間の侵害刺激(フットショック)を記憶する能力を測定する装置(Ugo Basile, Collegeville, PA)を用いる2区画段階の使用が関与し、それは試行の学習および記憶の尺度と考えられている(Bitner, R. S., et al. J. Neurosci. 2007, 27(39), 10578−10587)。この実験の目的は、5HTc作動薬が24時間抑制性回避試験でMK−801誘発障害を減弱する能力を調べることにあった。MK−801誘発認知障害に対する効果は、統合失調症の認知障害を治療する上での効力がある可能性を示し得るものである。
2時間の馴致期間後、CD1マウスに最初に試験化合物を0、1、3、10mg/lgで腹腔内投与し、20分間後、0.1mg/kg(0.3%酒石酸に溶かしたもの)のMK−801または媒体(Veh、水)を投与した。MK−801投与から20分後、マウスへの訓練セッションを開始した。訓練セッションに関しては、マウスを2チャンバ区画の明側に置いた。隣接する暗チャンバに進入するまでの待ち時間を記録し、マウスに回避不能なフットショック(0.3mA、期間1秒間)を与えた。マウスをチャンバから出し、ホームケージに戻した。24時間後、薬剤を投与せず、ショックを加えずに、訓練日に関してのものと同じ方法を用いてマウスを調べた。暗チャンバに進入するまでの待ち時間を記録し、それは記憶保持評価用に測定される従属変数とした。180秒後にマウスが暗チャンバに進入しなかった場合は、試験試行を終了し、マウスに180秒のスコアを与えた。
10mg/kgの高用量での実施例115の急性投与によって、Veh−MK−801の場合と比較して移動待ち時間に有意な延長があり、それは認知促進効果を示している(図2)。
自然発症高血圧ラット(SHR)は、同じ遺伝的背景または他のラット系統からの年齢および性別を一致させた対照と比較して、活動亢進、応答阻害障害、持続的注意障害および認知機能低下などの注意欠陥過活動性障害(ADHD)に特徴的な多くの行動的特徴を示す。しかしながら、成体ラットは、行動評価を複雑にし得る自然発生高血圧を有する。若年SHRの仔は発達性の高血圧を持たずに同様の行動欠陥を示すことから、本試験ではその動物を用いた。試験の目的は、抑制制御/または抗衝動性の増強の指標としての抑制性回避モデルにおけるSHR仔での5−HT2C作動薬の効力を調べることにあった。
試験の30分前に、生後21から28日のSHR仔に、媒体または実施例115(1、3および10mg/kg;酒石酸/PH4−6に溶かしたもの)を皮下投与した。試験開始時に、動物仔を、コンピュータ制御2チャンバ区画の明側に入れた。隣接する暗チャンバに進入するまでの待ち時間を記録し、回避不能なフットショック(0.1mA、期間1秒間)を動物仔に与えた。動物仔を取り出し、約1分間ホームケージに戻し、そのプロセスを合計5試行にわたって繰り返した。データ解析に用いた従属変数は、試行2から試行5の合計移動待ち時間であった。
実施例115の急性投与によって、媒体と比較して調べた3種類全ての用量で、学習試行2から5全体にわたり移動待ち時間に用量依存的増加が生じた(図3)。この試験から、実施例115が、この5試行抑制性回避/衝動性モデルにおいてSHR仔での成績を高めることが明らかになった。
ヒトおよび実験動物の両方で、アンフェタミン(AMP)は、運動活動、感覚運動機能、睡眠、注意、攻撃行動および性行動、学習および記憶、オペラント行動、食欲および食物摂取に大きい影響を与える。さらにアンフェタミンは、健常個体において精神病性反応を誘発し、患者における統合失調症の症状を増悪させる。実験動物において、いくつかの特徴的な行動がアンフェタミン精神病に関連するものと考えられる。例えば、齧歯類におけるアンフェタミン誘発活動亢進は、統合失調症の精神病症状のモデルとなると考えられている。これらの行動の回復を用いて、前臨床試験での薬剤の抗精神病活性を予測する。
雄NMRIマウス(5週齢、Janvier, France)またはC57BL/6Jマウス(6週齢、Janvier, France)をグループ分けして飼育し、飼料および飲料水は自由に摂取させた。5:30から17:30を照明オンとして、12時間明/暗サイクルに従わせた。試験はいずれも、7:00から13:00で行った。手順は全て、Abbottの社内動物ケア・使用委員会(USA)または動物福祉官(Animal Welfare Officer)(ドイツ)による承認を受けており、実験動物管理公認協会が認知した施設において、アメリカ国立衛生研究所実験動物の管理と使用に関する指針のガイドラインおよび適用の米国国内法に従って実施した。
実験当日、動物を動物施設から実験室に移し、少なくとも30分間馴致させた。次に、動物を試験ケージに入れ、60分間馴致させた。次に、動物に試験化合物を腹腔内注射し、試験ケージに戻した。30分後、マウスにd−アンフェタミン(2.0mg/kg、AMP、Sigma、#A5880、皮下)またはフェンシクリジン(2.0mg/kg、PCP、Sigma、#P3029、sc)Sigmaを注射し、試験ケージに移して90分間経過させた。各処置グループは動物8から10匹からなるものとした。データはCage rack Photobeamシステム(SDI, San Diego Instruments, CA)によって得た。解析したデータは、微細運動、歩行および全体的運動(微細+歩行)であった。データについては、片側または両側の分布によらないANOVAとそれに続いてダネット−チューキーのポストホック検定を行った。
実施例44は、自発活動に影響を与えずに、マウスでのPCP誘発活動亢進を有意かつ用量依存的に減弱した(処置×時間相互作用F(3,26)=1.47、p<0.01)(図4Aおよび4B)。
抗精神病薬は、ラットでの条件回避反応(CAR)行動を選択的に抑制する特有の能力を有することが認められた。抗精神病薬がCAR行動を選択的に抑制する特有の能力を有することで、CAR試験が、新たな抗精神病薬化合物候補のスクリーニングに有用な手段となった。全ての臨床的に有効な抗精神病薬(定型および非定型)が、CARを選択的に抑制することが明らかになっている。
雄ウィスターラット(9から11週齢、Charles River、ドイツ)をペアで飼育し、飼料および飲料水は自由に摂取させた。5:30から17:30を照明オンとして、12時間明/暗サイクルに従わせた。試験はいずれも、7:00から13:00で行った。手順は全て、Abbottの社内動物ケア・使用委員会(USA)または動物福祉官(Animal Welfare Officer)(ドイツ)による承認を受けており、実験動物管理公認協会が認知した施設において、アメリカ国立衛生研究所実験動物の管理と使用に関する指針のガイドラインおよび適用の米国国内法に従って実施した。
ウィスターラットを即座に続くフットショックUS(0.5mA、10秒、緊張はショック付与の間続く)を回避するために他方のチャンバに移動しなければならない動物に対するシグナルである条件刺激CS(期間10秒間の2.9kHz緊張)に曝露する。そのショックが開始したら、動物はなお、他方のチャンバに移動することでそれから逃避することができる。各セッションは、最大40試行(試行間時間10から90秒)に限定される。動物は概して、迅速に学習して、条件刺激に対してチャンバを変え、それによってさらなるショックを回避する。スコアは、
回避応答=緊張付与の10秒以内での他方の区画への移動;
逃避応答=緊張付与の10から20秒での移動;
無応答=緊張−ショック付与終了後の移動または移動なし
である。
実施例115は、無反応数に影響を与えることなく、ラットでの条件回避行動を有意に抑制し(p<0.05)、それは観察された効果が鎮静や錐体外路副作用によるものではないことを示している(図9A:回避応答;図9B:逃避応答;図9C:無応答)。
本発明の化合物は、5−HT2C受容体もしくは5−HT6受容体の調節剤または5−HT2C受容体と5−HT6受容体の両方の調節剤である。本発明のある種の実施形態では、式(I)の化合物は5−HT2C受容体の作動薬および部分作動薬または5−HT6受容体の拮抗薬である。本発明のある種の他の実施形態では、式(I)の化合物は5−HT2C受容体の作動薬および部分作動薬であり、5−HT6受容体の拮抗薬でもある。従って、そのような化合物は、5−HT2C受容体および5−HT6受容体の一方または両方に関連する疾患状態の予防または治療において興味深いものである。従って本発明は、処置を必要とする対象者でのそのような疾患状態の予防または治療方法を提供する。処置を必要とする対象者は、ヒトなど(それに限定されるものではない)の哺乳動物であることができる。
さらに別の実施形態において本発明は、医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。本発明の医薬組成物は、少なくとも一つの無毒性で製薬上許容される担体とともに製剤可能な本発明の化合物を含む。
合成プロセスによって製造されたか代謝プロセスによって製造されたかを問わず、本発明の本発明の化合物を包含するものである。代謝プロセスによる化合物の製造には、ヒトまたは動物身体で起こるもの(イン・ビボ)またはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
本発明の化合物および方法については、下記の実施例を参照することで理解が深まるが、それら実施例は本願を説明するためのものであって、本願の範囲に制限を加えるものではない。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1A
2−(2−シアノビニル)安息香酸メチル
2−ホルミル安息香酸メチル(10g、60.9mmol)をトルエン(200mL)に溶かした。(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(20.19g、67.0mmol)を混合物に加えた。反応液を110℃で20時間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、残留物をエーテルで磨砕した(2回)。得られたエーテル溶液をシリカゲル層に通して、実施例1A(EおよびZ異性体の混合物)を得た。そのEおよびZ異性体の混合物を次の段階に直接用いた。MS(DCI+)m/z205.0[M+NH3]+。
トランス−2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)安息香酸メチル
50mL丸底フラスコ中、2−(2−シアノビニル)安息香酸メチル(実施例1A、11.03g、58.9mmol)トリフルオロ酢酸(0.045mL、0.589mmol)およびジクロロメタン(100mL)を合わせた。アルゴン下に撹拌しながら、N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(64.8mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中溶液として15分間かけて滴下した。反応液を室温で20時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機洗浄液を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。異性体の混合物をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチル/ヘキサンで溶離して(勾配0%から20%、40分間)、標題化合物を先に溶出する(極性が低い方の)異性体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δppm2.82(dd、1H、J=9.09Hz、J=7.81Hz)、2.88(dd、1H、J=9.74Hz、J=4.27Hz)、2.99−3.03(m、1H)、3.05−3.09(m、1H)、3.29(t、1H、J=8.37Hz)、3.71(m、2H)、3.94(s、3H)、4.51(ddd、1H、J=8.29Hz、J=6.36Hz、J=4.35Hz)、7.25−7.40(m、6H)、7.50(dt、1H、J=7.65Hz、J=1.45Hz)、7.62(d、1H、J=7.24Hz)、7.81(dd、1H、J=7.89Hz、J=1.29Hz);MS(DCI+)m/z321.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
圧力瓶中、実施例1B(9.25g、30.2mmol)および7M NH3/メタノール溶液100mLをラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、19g)に加え、約0.28MPa(40psi)の水素下に室温で18時間撹拌した。HPLCで反応完結が示された後、溶液をナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。粗取得物を酢酸エチルで磨砕した(50mLで3回)。得られた固体をブフナー漏斗による濾過によって回収し、酢酸エチルで洗った。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5)δppm2.23−2.27(m、1H)、2.69(d、2H、J=8.54Hz)、3.00(dd、1H、J=10.53Hz、J=9.00Hz)、3.13(dd、1H、J=8.54Hz、J=6.41Hz)、3.20−3.25(m、1H)、3.30−3.35(m、1H)、3.45−3.50(m、1H)、3.69−3.72(m、1H)、7.08(d、1H、J=7.32Hz)、7.32−7.38(m、2H)、7.40−7.45(m、3H)、7.53(d、1H、J=7.32Hz)、8.40(dd、1H、J=7.48Hz、J=1.07Hz)、8.77(brs、1H);MS(DCI+)m/z293.2[M+H]+。
トランス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
圧力瓶中、実施例1(10.91g、37.3mmol)のメタノール(200mL)中溶液を、20%Pd(OH])2/炭素(含水品、1.1g)に加え、水素(約0.21MPa(30psi))下に50℃で32時間撹拌した。HPLCで反応完結が示された時点で、溶液を冷却し、ナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5)δppm2.10−2.17(m、1H)、2.91(t、1H、J=10.07Hz)、3.12−3.40(m、6H)、7.16(d、1H、J=7.32Hz)、7.38(t、1H、J=7.02Hz)、7.42(dt、1H、J=7.40Hz、J=1.37Hz)、8.25(dd、1H、J=7.48Hz、J=1.07Hz)、8.80(brs、1H);MS(DCI+)m/z203.0[M+H]+。
シス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例3A
シス−2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)安息香酸メチル
実施例1Bに記載の手順に従って、標題化合物を遅く溶出する(極性が高い方の)異性体として製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δppm2.87(dd、2H、J=9.5Hz、J=7.73Hz)、2.97−3.01(m、2H)、3.04−3.08(m、2H)、3.88(s、3H)、4.45(m、1H)、7.25−7.40(m、6H)、7.55(dt、1H、J=7.65Hz、J=1.29Hz)、7.70(d、1H、J=7.89Hz)、7.91(dd、1H、J=7.89Hz、J=1.13Hz);MS(DCI+)m/z321.2[M+H]+。
シス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
圧力瓶中、実施例3A(7g、21.85mmol)および7M NH3/メタノール溶液100mLをラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、14g)に加え、水素下に(約0.34MPa(50psi))50℃で16時間撹拌した。HPLCで反応完結が示された後、溶液を冷却し、ナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5)δppm2.59(t、1H、J=9.51Hz)、2.65−2.67(m、1H)、2.73−2.81(m、1H)、2.93−2.99(m、2H)、3.15−3.25(m、2H)、3.54(s、2H)、3.59−3.66(m、1H)、7.23−7.43(m、8H)、8.15−8.18(m、1H)、9.12(t、1H、J=5.83Hz);MS(DCI+)m/z293.2[M+H]+。
シス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
圧力瓶中、メタノール(150mL)に溶かした実施例3(12.3g、42.1mmol)を20%Pd(OH)2/炭素(含水品、2.46g)に加え、水素下に(約0.21MPa(30psi))室温で22時間撹拌した。HPLCで反応完結が示された時点で、混合物をナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5)δppm3.10−3.15(m、1H)、3.17−3.26(m、1H)、3.58(t、1H、J=3.58Hz)、3.88−4.00(m、2H)、4.11−4.20(m、2H)、7.31(brs、1H)、7.40(dt、2H、J=3.97Hz)、8.03−8.05(m、1H)、9.40(t、1H、J=5.95Hz);MS(DCI+)m/z203.0[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
実施例5A
(E)−3−(2−シアノフェニル)アクリル酸エチル
2−ホルミルベンゾニトリル(5g、38.1mmol)を撹拌バーを取り付けた丸底フラスコに加え、トルエン(50mL)に溶かした。(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(14.6g、41.9mmol)を混合物に加えた。反応液を110℃で20時間加熱した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解した。溶液をシリカ層(ジクロロメタン溶離液)に通して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm1.37(t、3H、J=7.12Hz)、4.30(q、2H、J=7.12Hz)、6.61(d、1H、J=15.94Hz)、7.47(dt、1H、J=7.71Hz、J=1.19Hz)、7.62(dt、1H、J=7.80Hz、J=1.36Hz)、7.7−7.75(m、2H)、7.97(d、1H、J=15.94Hz);MS(DCI+)m/z218.9[M+NH3]+。
トランス−1−ベンジル−4−(2−シアノフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸エチル
実施例5A(12.12g、60.3mmol)をトリフルオロ酢酸(4.6mL、0.603mmol)およびジクロロメタン(300mL)と合わせた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(15.74g、66.3mmol)を、アルゴン下に撹拌しながら、滴下漏斗を用いて1時間かけてジクロロメタン(6mL)中の溶液として滴下した。反応液を室温で20時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機洗浄液を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm1.24(t、3H、J=7.12Hz)、2.85(m、2H)、3.00(t、1H、J=8.48Hz)、3.06−3.13(m、1H)、3.20(t、1H、J=8.48Hz)、3.69(d、2H)、4.02−4.08(m、1H)、4.15(dq、2H、J=7.12Hz、J=2.3Hz)、7.25−7.40(m、6H)、7.55−7.70(m、3H);MS(DCI+)m/z335.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
圧力瓶中、実施例5B(20.14g、60.2mmol)および7M NH3/メタノール溶液200mLをラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、40g)に加え、水素下に(約0.41MPa(60psi))室温で16時間撹拌した。HPLCで反応完結が示された後、溶液をナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5)δppm2.68(t、1H、3=9.31Hz)、2.84(t、1H、J=9.15Hz)、3.53(t、1H、J=8.24Hz)、3.59−3.64(m、1H)、3.72−3.82(m、3H)、3.97(dd、1H、3=9.31Hz、J=6.87Hz)、4.28(dd、1H、J=16.78Hz、J=6.71Hz)、4.93(d、1H、J=18.00Hz)7.00(d、1H、J=7.63Hz)、7.11−7.12(m、1H)、7.16−7.24(m、5H)、7.31(t、1H、J=7.48Hz)、7.40(t、1H、J=7.48Hz)、7.54(d、1H、J=6.31Hz);MS(DCI+)m/z293.2[M+H]+。
トランス−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
圧力瓶中、メタノール(80mL)に溶かした実施例5(6.74g、20.05mmol)を20%Pd(OH)2/炭素(含水品、1.2g)に加え、水素下に(約0.21MPa(30psi))室温で30時間撹拌した。HPLCで反応完結が示された時点で、混合物を冷却し、ナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5)δppm3.07(t、1H、J=10.07Hz)、3.45−3.62(m、3H)、3.89(dd、1H、J=10.22Hz、J=6.87Hz)、4.07(dd、1H、J=10.68Hz、J=7.93Hz)、4.26(dd、1H、J=16.78Hz、J=7.02Hz)、4.96(dd、1H、J=16.94Hz、J=3.51Hz)、7.12−7.27(m、4H)、8.82(brs、1H);MS(DCI+)m/z203.0[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
1Mボランテトラヒドロフラン錯体(46.1mL、46.1mmol)/テトラヒドロフラン(10mL)溶液に、室温で実施例5(3.37g、11.53mmol)を加えた。混合物を窒素下に3時間還流させた。メタノール(6mL)を注意深く加え、混合物を1時間還流させた。2M HCl(10mL)を加え、混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を溶媒留去し、残留物をH2Oで希釈し、K2CO3(pH10)で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した(2回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Mg2SO4で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得た。粗生成物を逆相HPLCによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5)δppm2.63−2.71(m、1H)、3.03−3.07(m、1H)、3.15(t、1H、J=10.37Hz)、3.45(t、1H、J=10.22Hz)、3.65(dd、1H、J=9.31Hz、J=6.26Hz)、3.72(t、1H、J=12.51Hz)、3.98−4.04(m、2H)、4.07−4.10(m、1H)、4.19−4.21(m、1H)、4.61−4.64(m、1H)、4.70−4.73(m、1H)、7.11(d、1H、J=7.63Hz)、7.18(t、1H、J=7.32Hz)、7.28−7.33(m、2H)、7.38(t、1H、J=7.32Hz)、7.42(t、2H、J=7.32Hz)、7.64(d、2H、J=7.32Hz);MS(DCI+)m/z279.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例7(106.5mg、0.383mmol)をバイアルに加え、ピリジンおよびジクロロメタンの1:1混合物(2mL)に溶かした。3−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(56μL、0.421mmol)を反応液に加え、混合物を室温で終夜渦撹拌した。溶媒を濃縮して乾固させ、残留物を1:1メタノール/ジメチルスルホキシドに再溶解し、逆相HPLCによって精製して標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、ピリジン−d5)δppm2.10−2.19(m、1H)、2.80(d、1H、J=8.54Hz)、3.06(t、1H、J=9.92H)、3.16(t、1H、J=12.21Hz)、3.44−3.47(m、1H)、3.60−3.65(m、1H)、3.84(d、1H、J=12.84Hz)、4.01(d、1H、J=12.82Hz)、4.23−4.26(m、2H)、4.98(d、1H、J=15.26Hz)、6.98(d、1H、J=8.24Hz)、7.2−7.6(m、10H)、7.77(d、1H、J=8.24Hz)、7.81(dt、1H、J=8.31Hz、J=2.10Hz);MS(DCI+)m/z437.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−5−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、脱水ピリジン(1.2mL)および2,3−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン(2mL)に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/D2O)δppm2.03−2.11(m、1H)、2.67(t、1H、J=9.92Hz)、2.91(t、1H、J=9.76H)、3.17−3.21(m、2H)、3.26(dd、1H、J=13.27Hz、J=11.44Hz)、3.47−3.52(m、1H)、3.63(d、1H、J=12.82Hz)、3.85(dd、1H、J=13.43Hz、J=2.75Hz)、4.50−4.53(m、1H)、4.59−4.62(m、1H)、7.09(d、1H、J=7.63Hz)、7.24−7.2.8(m、2H)、7.32−7.37(m、4H)、7.57(t、1H、J=8.09Hz)、7.93(dd、1H、J=8.09Hz、J=1.37Hz)、7.99(dd、1H、J=7.93Hz、J=1.53Hz);MS(DCI+)m/z487.1[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−5−(2,5−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、脱水ピリジン(1.2mL)および2,5−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン(2mL)に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/D2O)δppm2.00−2.10(m、1H)、2.55−2.59(m、1H)、2.65−2.73(m、1H)、2.89−2.96(m、1H)、3.25(dd、1H、J=13.43Hz、J=11.6Hz)、3.47−3.53(m、1H)、3.65(d、1H、J=12.51Hz)、3.81(d、1H、J=12.82Hz)、3.90(dd、1H、J=12.82Hz、J=2.75Hz)、4.36−4.39(m、2H)、4.52(d、1H、J=15.56Hz)、4.66(d、1H、J=15.56Hz)、7.07(d、1H、J=7.32Hz)、7.16−7.19(m、1H)、7.22−7.37(m、7H)、7.68−7.72(m、2H)、7.92(d、1H、J=2.14Hz);MS(DCI+)m/z487.1[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−5−(2−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、脱水ピリジン(1.2mL)および2−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン(2mL)に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−D6/D2O)δppm2.05−2.13(m、1H)、2.66(t、1H、J=10.07Hz)、2.90(t、1H、J=9.76H)、3.18−3.26(m、2H)、3.50(td、1H、J=10.37Hz、J=6.1Hz)、3.63(d、1H、J=13.12Hz)、3.75−3.85(m、3H)、4.50(d、1H、J=15.87Hz)、4.62−4.65(m、2H)、7.08(d、1H、J=7.93Hz)、7.15−7.19(m、2H)、7.23−7.28(m、2H)、7.32−7.37(m、4H)、7.53−7.60(m、2H)、7.86(dd、1H、J=7.63Hz、J=1.53Hz)、8.00(dd、1H、J=7.63Hz、J=1.83Hz);MS(DCI+)m/z497.1[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−5−(3−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、脱水ピリジン(1.2mL)および3−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン(2mL)に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/D2O)δppm1.85(br、1H)、2.61(br、1H)、2.75(br、1H)、2.93(br、1H)、3.09(t、1H、J=12.21Hz)、3.25(br、1H)、3.42(br、1H)、3.87(br、2H)、3.98(d、1H、J=13.43Hz)、4.32(d、1H、J=15.26Hz)、4.68(d、1H、J=15.26Hz)、7.02(d、1H、J=6.71Hz)、7.21−7.41(m、8H)、7.49(t、1H、J=7.93Hz)、7.74−7.77(m、2H)、7.82(d、1H、J=7.02Hz);MS(DCI+)m/z497.1[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−5−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、脱水ピリジン(1.2mL)およびナフタレン−1−スルホニルクロライド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン(2mL)に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/D2O)δppm2.02−2.12(m、1H)、2.57−2.64(m、1H)、2.79(br、1H)、3.02(br、1H)、3.18−3.33(m、2H)、3.46−3.52(m、1H)、4.49(d、1H、J=15.56Hz)、4.71(d、1H、J=15.56Hz)、7.05(d、1H、J=7.05Hz)、7.17−7.41(m、8H)、7.64−7.70(m、3H)、8.07−8.12(m、2H)、8.24(d、1H、J=8.54Hz)、8.44−8.47(m、1H);MS(DCI+)m/z469.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、脱水ピリジン(1.2mL)および3−クロロ−4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン(2mL)に溶かした。この溶液を水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/D2O)δppm1.86(br、1H)、2.60(br、1H)、2.76(br、1H)、2.95(br、1H)、3.09(t、1H、J=12.21Hz)、3.18(s、1H)、3.23(br、1H)、3.42(br、1H)、3.86(br、1H)、3.98(d、1H、J=12.82Hz)、4.32(d、2H、J=15.56Hz)、4.68(d、1H、J=15.26Hz)、7.02(d、1H、J=7.32Hz)、7.21−7.39(m、8H)、7.55(t、1H、J=8.07Hz)、7.76−7.79(m、1H)、7.82(dd、1H、J=6.87Hz、J=2.29Hz);MS(DCI+)m/z471.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、脱水ピリジン(1.2mL)および2,5−ジメトキシベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン(2mL)に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/D2O)δppm2.12(br、1H)、2.73(br、1H)、3.02(t、1H、J=11.90)、3.41(br、1H)、3.51(br、1H)、3.77(s、3H)、3.81−4.1(m、6H)、4.31(d、1H、J=15.56Hz)、4.63(d、1H、J=15.87Hz)、7.07(d、1H、J=7.07Hz)、7.16−7.22(m、4H)、7.24−7.27(m、2H)、7.33−7.44(m、5H);MS(DCI+)m/z479.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、脱水ピリジン(1.2mL)および3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン(2mL)に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/D2O)δppm1.77(br、1H)、2.69(br、1H)、2.84(br、1H)、3.12−3.19(m、3H)、3.39(br、1H)、3.64(br、1H)、3.80(br、1H)、4.02(d、1H、J=11.60Hz)、4.39(d、1H、J=15.56)、4.72(d、1H、J=15.26Hz)、6.98(d、1H、J=7.32Hz)、7.17−7.23(m、2H)、7.27−7.31(m、2H)、7.34−7.38(m、4H)、7.76(t、1H、J=7.78Hz)、7.84(s、1H)、7.98(d、1H、J=7.93Hz)、8.03(d、1H、J=7.63);MS(DCI+)m/z487.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−5−(2,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、脱水ピリジン(1.2mL)および2,5−ジメチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン(2mL)に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/D2O)δppm2.27(br、1H)、2.33(s、3H)、2.42(t、3H)、2.90(br、1H)、3.29(br、2H)、3.83(d、1H、J=12.21Hz)、4.23(brd、2H)、4.44(d、1H、J=15.56Hz)、4.61(d、1H、J=15.56Hz)、7.10(s、1H、J=7.32Hz)、7.18−7.20(m、1H)、7.24(t、1H、J=7.32Hz)、7.29−7.32(m、2H)、7.35−7.37(m、1H)、7.40−7.46(m、3H)、7.49−7.52(m、2H)、7.57(s、1H);MS(DCI+)m/z447.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−5−(3−メトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、脱水ピリジン(1.2mL)および3−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン(2mL)に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/D2O)δppm1.91(br、1H)、2.63(br、1H)、2.81(br、1H)、2.98−3.02(m、2H)、3.16(s、1H)、3.28(br、1H)、3.42(br、1H)、3.76(s、3H)、3.85−3.98(m、2H)、4.26(d、1H、J=15.26Hz)、4.66(d、1H、J=15.26Hz)、7.03(d、1H、J=7.32Hz)、7.13(s、1H)、7.18−7.41(m、10H)、7.47(t、1H、J=7.93Hz);MS(DCI+)m/z449.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−5−(2−クロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、脱水ピリジン(1.2mL)および2−クロロベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン(2mL)に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/D2O)δppm2.15(br、1H)、2.68(br、1H)、3.05−3.24(m、2H)、3.37(br、1H)、3.55(br、1H)、3.77−4.05(m、3H)、4.47(d、1H、J=15.56Hz)、4.63(d、1H、J=15.87Hz)、7.09(d、1H、J=7.63Hz)、7.13−7.21(m、2H)、7.25−7.28(m、2H)、7.31−7.42(m、5H)、7.55(ddd、1H、J=8.16Hz、J=6.22Hz、J=1.98Hz)、7.64−7.69(m、2H)、7.98−7.99(m、1H);MS(DCI+)m/z453.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−5−(3−クロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、脱水ピリジン(1.2mL)および3−クロロベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン(2mL)に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/D2O)δppm1.83(br、1H)、2.55(br、1H)、2.70(br、1H)、2.88(br、1H)、3.08(t、1H、J=12.51Hz)、3.19(br、1H)、3.66(br、1H)、3.82(br、1H)、3.96(d、1H、J=13.73Hz)、4.32(d、1H、J=15.26Hz)、4.67(d、1H、J=14.95Hz)、7.02(d、1H、J=87.02Hz)、7.20−7.31(m、4H)、7.56(t、1H、J=7.93Hz)、7.63−7.65(m、1H)、7.69(dt、1H、J=7.86Hz、J=1.37Hz);MS(DCI+)m/z453.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−5−(2−シアノフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
8mLバイアルに、実施例7(75mg、0.269mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、脱水ピリジン(1.2mL)および2−シアノベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.296mmol)を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン(2mL)に溶かし、水および重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/D2O)δppm1.97−2.07(m、1H)、2.66−2.73(m、1H)、2.86−2.94(m、1H)、3.16−3.22(m、1H)、3.45−3.50(m、1H)、3.64(d、1H、J=11.90Hz)、3.80(d、1H、J=13.12Hz)、3.97(dd、1H、J=13.43Hz、J=3.05Hz)、4.49(d、1H、J=15.56)、4.68(d、1H、J=15.56Hz)、7.05(d、1H、J=7.05Hz)、7.16−7.29(m、4H)、7.33−7.37(m、4H)、7.81(dt、1H、J=7.55Hz、J=1.07Hz)、7.81(dt、1H、J=7.70Hz、J=1.37Hz)、8.02(dd、1H、J=7.93Hz、J=0.92Hz)、8.07(dd、1H、J=7.48Hz、J=1.07Hz);MS(DCI+)m/z444.2[M+H]+。
トランス−2−(3,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした3,5−ジメチルベンズアルデヒド(23mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.27−2.33(s、6H)、2.72−2.89(m、1H)、3.13−3.23(m、1H)、3.47−3.55(m、1H)、3.61−3.73(m、1H)、3.85−4.04(m、3H)、4.13−4.24(m、1H)、4.70−4.85(m、2H)、7.11−7.18(m、1H)、7.28−7.32(m、2H)、7.37−7.44(s、2H)、7.66−7.71(s、1H)、8.03−8.10(m、1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
トランス−2−(2,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした2,5−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.28−2.35(s、3H)、2.46−2.51(s、3H)、2.68−2.81(m、1H)、3.15−3.27(m、1H)、3.47−3.55(m、1H)、3.61−3.67(m、1H)、3.78−4.02(m、3H)、4.10−4.22(m、1H)、4.67−4.76(m、2H)、7.15−7.22(m、2H)、7.36−7.49(m、2H)、7.62−7.71(m、2H)、8.03−8.13(m、1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
トランス−2−(2,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした2,4−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.23−2.26(s、3H)、2.47−2.53(s、3H)、2.72−2.83(m、1H)、3.16−3.28(m、1H)、3.49−3.57(m、1H)、3.61−3.67(m、1H)、3.81−4.00(m、3H)、4.11−4.23(m、1H)、4.70−4.77(m、2H)、7.06−7.11(m、1H)、7.18−7.23(m、1H)、7.37−7.50(m、2H)、7.66−7.69(m、1H)、7.71−7.76(m、1H)、8.03−8.14(m、1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
トランス−2−(3,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした3,4−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.12−2.20(m、6H)、2.69−2.78(m、1H)、3.14−3.23(m、1H)、3.47−3.55(m、1H)、3.61−3.65(m、1H)、3.81−3.97(m、3H)、4.07−4.16(m、1H)、4.68−4.77(m、2H)、7.13−7.21(m、2H)、7.37−7.44(m、2H)、7.55−7.63(m、2H)、8.02−8.11(m、1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
トランス−2−(3−メチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした3−メチルベンズアルデヒド(24mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.26−2.33(s、3H)、2.67−2.80(m、1H)、3.13−3.24(m、1H)、3.46−3.53(m、1H)、3.60−3.64(m、1H)、3.80−3.97(m、3H)、4.06−4.16(m、1H)、4.72−4.77(m、2H)、7.10−7.16(m、1H)、7.20−7.25(m、1H)、7.32−7.46(m、3H)、7.59−7.66(m、2H)、8.04−8.10(m、1H);MS(ESI+)307[M+H]+。
トランス−2−(2,3−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした2,3−ジメチルベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.13−2.18(s、3H)、2.35−2.40(s、3H)、2.70−2.82(m、1H)、3.17−3.25(m、1H)、3.48−3.56(m、1H)、3.60−3.66(m、1H)、3.79−4.01(m、3H)、4.08−4.23(m、1H)、4.75−4.81(m、2H)、7.17−7.27(m、3H)、7.36−7.49(m、2H)、7.68−7.71(m、1H)、8.04−8.13(m、1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
トランス−2−(3−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした3−メトキシベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.73−2.86(m、1H)、3.14−3.22(m、1H)、3.46−3.55(m、1H)、3.60−3.67(m、1H)、3.82−3.85(m、3H)、3.85−3.91(m、2H)、3.91−3.99(m、1H)、4.10−4.23(m、1H)、4.77−4.85(m、2H)、7.04−7.10(m、1H)、7.11−7.16(m、1H)、7.37−7.49(m、4H)、7.52−7.57(m、1H)、8.02−8.08(m、1H);MS(ESI+)323[M+H]+。
トランス−2−(2−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次に、エタノール(0.9mL)に溶かした2−メトキシベンズアルデヒド(27mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.69−2.82(m、1H)、3.12−3.22(m、1H)、3.48−3.57(m、1H)、3.63−3.71(m、1H)、3.82−3.88(m、3H)、3.88−4.02(m、3H)、4.15−4.24(m、1H)、4.70−4.82(m、2H)、6.99−7.10(m、2H)、7.12−7.20(m、1H)、7.37−7.53(m、3H)、7.76−7.86(m、1H)、7.98−8.11(m、1H);MS(ESI+)323[M+H]+。
トランス−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした3,5−ジクロロベンズアルデヒド(35mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.37−2.46(m、1H)、3.03−3.20(m、2H)、3.22−3.30(m、1H)、3.35−3.50(m、3H)、3.51−3.57(m、1H)、4.05−4.26(m、2H)、7.08−7.14(m、1H)、7.36−7.50(m、3H)、7.61−7.65(m、2H)、8.16−8.22(m、1H);MS(ESI+)361[M+H]+。
トランス−2−(2,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした2,5−ジクロロベンズアルデヒド(35mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.23−2.48(m、1H)、2.91−3.04(m、2H)、3.22−3.42(m、4H)、3.41−3.53(m、1H)、4.02−4.10(m、2H)、7.07−7.17(m、1H)、7.37−7.53(m、4H)、7.78−7.83(m、1H)、8.20−8.27(m、1H);MS(ESI+)361[M+H]+。
トランス−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした3−クロロベンズアルデヒド(28mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.57−2.68(m、1H)、3.18−3.29(m、1H)、3.37−3.50(m、2H)、3.53−3.58(m、1H)、3.71−3.82(m、2H)、3.85−3.92(m、1H)、4.48−4.60(m、2H)、7.10−7.17(m、1H)、7.35−7.48(m、4H)、7.70−7.74(m、1H)、7.83−7.90(m、1H)、8.08−8.16(m、1H);MS(ESI+)327[M+H]+。
トランス−2−(2−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした2−クロロベンズアルデヒド(28mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.49−2.58(m、1H)、3.22−3.36(m、2H)、3.40−3.52(m、2H)、3.62−3.82(m、3H)、4.38−4.55(m、2H)、7.13−7.21(m、1H)、7.35−7.55(m、5H)、7.86−7.94(m、1H)、8.12−8.25(m、1H);MS(ESI+)321[M+H]+。
トランス−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした3−フルオロベンズアルデヒド(25mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.54−2.65(m、1H)、3.17−3.25(m、1H)、3.34−3.56(m、3H)、3.68−3.78(m、2H)、3.81−3.88(m、1H)、4.51−4.61(m、2H)、7.10−7.22(m、2H)、7.36−7.51(m、3H)、7.57−7.65(m、2H)、8.11−8.16(m、1H);MS(ESI+)311[M+H]+。
トランス−2−(2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした2−フルオロベンズアルデヒド(25mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.53−2.62(m、1H)、3.17−3.27(m、1H)、3.35−3.50(m、2H)、3.53−3.59(m、1H)、3.68−3.78(m、2H)、3.81−3.90(m、1H)、4.49−4.60(m、2H)、7.10−7.18(m、1H)、7.18−7.27(m、2H)、7.36−7.50(m、3H)、7.81−7.91(m、1H)、8.11−8.19(m、1H);MS(ESI+)311[M+H]+。
3−((トランス−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾニトリル
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした3−ホルミルベンゾニトリル(26mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.53−2.62(m、1H)、3.20−3.34(m、2H)、3.41−3.49(m、2H)、3.63−3.81(m、3H)、4.39−4.61(m、2H)、7.12−7.20(m、1H)、7.38−7.49(m、2H)、7.56−7.61(m、1H)、7.69−7.74(m、1H)、7.99−8.05(m、1H)、8.07−8.12(m、1H)、8.13−8.16(m、1H);MS(ESI+)318[M+H]+。
トランス−2−(2,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした2,5−ジメトキシベンズアルデヒド(33mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.70−2.83(m、1H)、3.13−3.21(m、1H)、3.46−3.56(m、1H)、3.62−3.71(m、1H)、3.80−3.85(m、6H)、3.85−4.05(m、3H)、4.16−4.27(m、1H)、4.74−4.81(m、2H)、6.99−7.06(m、1H)、7.10−7.20(m、2H)、7.36−7.46(m、2H)、7.52−7.58(m、1H)、8.02−8.10(m、1H);MS(ESI+)353[M+H]+。
トランス−2−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例2(36mg、0.2mmol)をエタノール(0.4mL)に溶かし、次にエタノール(0.9mL)に溶かした3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(33mg、0.2mmol)を加えた。次に、エタノール(0.4mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加え、次に多孔質水素化シアノホウ素樹脂(253mg、3当量;置換2.15mmol/g)を加えた。得られた混合物を65℃で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.69−2.83(m、1H)、3.15−3.28(m、1H)、3.47−3.65(m、2H)、3.82−3.86(m、2H)、3.86−3.89(m、6H)、3.91−3.97(m、1H)、4.06−4.19(m、1H)、4.65−4.82(m、2H)、6.72−6.77(m、1H)、7.16−7.18(m、1H)、7.27−7.31(m、2H)、7.37−7.50(m、2H)、8.02−8.14(m、1H);MS(ESI+)353[M+H]+。
トランス−2−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
8mLバイアルに、実施例6(75mg、0.371mmol)、ジクロロメタン(1.2mL)、脱水ピリジン(1.2mL)および2,3−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.408mmol)を加えた。バイアルを密閉し、室温で終夜振盪した。溶媒を減圧下に留去した。水(1.5mL)を残留物に滴下し、次に混合物を高振盪した。沈澱物を濾過し、水/メタノールの2:1混合物で洗浄して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/D2O)δppm3.31(dd、1H、J=10.68Hz、J=9.15Hz)、3.47−3.54(m、1H)、3.63(t、1H、J=8.85Hz)、3.89(dt、1H、J=12.89Hz、J=8.96Hz)、3.98(d、1H、J=16.78Hz)、4.39(dd、1H、J=8.85Hz、J=7.63Hz)、4.85(d、1H、J=16.78Hz)、7.16−7.22(m、1H)、7.60(t、1H、J=8.09Hz)、7.96(dd、1H、J=8.09Hz、J=1.37Hz)、8.03(dd、1H、J=7.93Hz、J=1.53Hz);MS(DCI+)m/z411.1[M+H]+。
シス−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶かし、次にジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶かした3,5−ジクロロベンズアルデヒド(42mg、0.24mmol)を加えた。次に、ジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、多孔質水素化シアノホウ素樹脂(239mg、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.59−2.68(m、1H)、2.88−3.00(m、2H)、3.03−3.10(m、1H)、3.11−3.19(m、2H)、3.33−3.52(m、1H)、3.66−3.82(m、3H)、7.25−7.28(m、1H)、7.34−7.37(m、1H)、7.37−7.41(m、2H)、7.43−7.52(m、2H)、8.05−8.14(m、1H);MS(ESI+)m/z361[M+H]+。
シス−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶かし、次にジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶かした3−クロロベンズアルデヒド(34mg、0.24mmol)を加えた。次に、ジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、多孔質水素化シアノホウ素樹脂(239mg、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.68−2.76(m、1H)、2.91−3.10(m、2H)、3.11−3.24(m、3H)、3.44−3.59(m、1H)、3.77−3.90(m、3H)、7.25−7.28(m、1H)、7.33−7.36(m、2H)、7.37−7.42(m、1H)、7.42−7.49(m、2H)、7.52−7.57(m、1H)、8.03−8.15(m、1H);MS(ESI+)m/z327[M+H]+。
シス−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶かし、次にジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶かした3−フルオロベンズアルデヒド(30mg、0.24mmol)を加えた。次に、ジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、多孔質水素化シアノホウ素樹脂(239、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.71−2.85(m、1H)、2.95−3.06(m、1H)、3.07−3.29(m、4H)、3.55−3.63(m、1H)、3.73−4.01(m、3H)、7.04−7.16(m、1H)、7.27−7.29(m、2H)、7.33−7.40(m、2H)、7.43−7.50(m、2H)、8.05−8.14(m、1H);MS(ESI+)m/z311[M+H]+。
シス−2−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例4(39mg、0.2mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶かし、次にジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(1.2mL)に溶かした1−ナフトアルデヒド(37mg、0.24mmol)を加えた。次に、ジクロロメタン/メタノール(1:1溶液)(0.7mL)に溶かした酢酸(60mg、1.0mmol)の溶液を加えた。混合物を振盪し、多孔質水素化シアノホウ素樹脂(239、3当量;置換2.44mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で終夜振盪した。反応液を濾過し、LC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5/D2O)δppm2.76−3.02(m、2H)、3.10−3.28(m、4H)、3.59−3.68(m、1H)、3.70−3.80(m、1H)、4.20−4.49(m、2H)、7.16−7.25(m、1H)、7.37−7.65(m、6H)、7.84−8.00(m、2H)、8.05−8.13(m、1H)、8.40−8.52(m、1H);MS(ESI+)m/z343[M+H]+。
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1を、超臨界流体クロマトグラフィー:メタノール/超臨界CO2で溶離するキラルパック(登録商標)OD−H21×250mmSN711141カラムを用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(200mg、0.68mmol)を50mL圧力瓶中でトリフルオロエタノール(20mL)に溶かした。20%Pd(OH)2/炭素(含水品、40.0mg、0.285mmol)を加え、混合物を水素雰囲気下(約0.21MPa(30psi))および50℃で2時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濾液を濃縮し、CH2Cl21mLに溶かした。ジ−tert−ブチルジカーボネート(218mg、1mmol)を加えた。混合物を50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な(3aS,10bS)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチルを4N HCl/ジオキサン1mLで処理した。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.32(s、2H)、8.06(m、1H)、7.65(dd、J=1.6、7.6Hz、1H)、7.51(dt、J=1.2、7.6Hz、1H)、7.41(t、J=7.6Hz、1H)、7.26(d、J=7.6Hz、1H)、3.62(m、1H)、3.53(m、1H)、3.43(m、1H)、3.23(m、1H)、3.17(m、1H)、3.05(m、1H)、2.96(m、1H)および2.45(m、1H);MS(ESI+)m/z203[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45A
(E)−5−クロロ−2−(2−シアノビニル)安息香酸メチル
2−ブロモ−5−クロロ安息香酸メチル(25、100mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(100mL)に、酢酸パラジウム(II)(480mg、2.1mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(1.2g、3.9mmol)、アクリロニトリル(6g、113mmol)および無水酢酸ナトリウム(10g、122mmol)を加えた。混合物を120℃で加熱した。36時間後、追加の酢酸パラジウム(II)(224mg、1mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(600mg、2mmol)を加えた。混合物を120℃で24時間加熱した。N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下に除去し、残った混合物を1N HCl(水溶液)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を濃縮し、残留物を1:1ジクロロメタン:メタノール(50mL)に溶かした。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(30mL、2Nジエチルエーテル中溶液、60mmol)を滴下した。終夜撹拌後、混合物を酢酸で反応停止し、減圧下に濃縮し、2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た(2:1E/Z異性体)。1H NMR(E異性体、実施例45A、300MHz、DMSO−d6)δppm8.08(d、J=16.2Hz、1H)、7.91(d、J=2.1Hz、1H)、7.84(d、J=8.7Hz、1H)、7.78(dd、J=2.1、8.4Hz、1H)、6.45(d、J=16.5Hz、1H)および3.88(s、3H)。
トランス−2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−5−クロロ安息香酸メチル
ジクロロメタン(30mL)中の実施例45A(3.7g、16.7mmol)に、トリフルオロ酢酸(10mg)を加えた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(4.0g、16.7mmol)を滴下した。追加のこの試薬(2g、8.4mmol)を4時間後加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、3:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.71(m、3H)、7.34(m、4H)、7.27(m、1H)、4.25(q、J=6.0Hz、1H)、3.86(s、3H)、3.69(s、2H)、3.36(m、1H)、3.16(t、J=9.0Hz、1H)、3.00(t、J=9.3Hz、1H)、2.78(dd、J=6.3、9.3Hz、1H)および2.59(dd、J=5.7、9.6Hz、1H)。
トランス−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
7M NH3−メタノール(56.4mL)中の実施例45Bに、メタノールで1回洗浄しておいたラネー(登録商標)−ニッケル(含水品、14.0g、239mmol)に加え、250mLステンレス圧力瓶中にて約0.21MPa(30psi)の水素下に室温で60分間混合物を撹拌した。ラネー(登録商標)−ニッケルを濾去し、濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル中で磨砕して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.05(s、1H)、7.77(d、J=2.5Hz、1H)、7.48(dd、J=2.5、8.5Hz、1H)、7.33(m、4H)、7.25(t、J=7.0、1H)、7.17(d、J=8.5Hz、1H)、3.79(d、J=13.5Hz、1H)、3.70(d、J=13.0Hz、1H)、3.19(m、2H)、3.15(m、1H)、3.05(m、1H)、2.97(t、J=9.5Hz、1H)、2.72(t、J=8.5Hz、1H)、2.60(t、J=8.5Hz、1H)および2.19(m、1H);MS(ESI+)m/z327[M+H]+。
トランス−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46A
トランス−8−クロロ−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例45(1.5g、4.6mmol)のジクロロエタン(10mL)中スラリーに、室温でクロルギ酸1−クロロエチル(1.1g、8mmol)を加えた。この混合物を80℃で16時間加熱した。メタノール(10mL)およびH2O(0.3mL)を加え、混合物を80℃で4時間加熱し、混合物を濃縮した。残留物をCH2Cl2 5mLに溶かし、トリエチルアミンを加えてpH10とした。ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.6g、7.3mmol)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、1:2ヘキサン:酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.16(m、1H)、7.59(d、J=2.4Hz、1H)、7.52(dt、J=2.4、8.4Hz、1H)、7.28(dd、J=4.2、8.4Hz、1H)、3.71(dd、J=6.9、9.6Hz、1H)、3.62(t、J=11.7Hz、1H)、3.50(t、J=7.5Hz、1H)、3.05(m、4H)および2.21(m、1H);MS(ESI+)m/z337[M+H]+。
トランス−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46A(190mg、0.56mmol)を追加のジオキサン(6mL)中の4N HCl/ジオキサン(3mL、12mmol)で処理した。混合物を24時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た(1当量のジオキサンで溶媒和)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.40(s、1H)、9.35(s、1H)、8.25(m、1H)、7.63(d、J=2.0Hz、1H)、7.58(dd、J=2.0、8.0Hz、1H)、7.31(d、J=8.5Hz、1H)、3.62(m、1H)、3.51(m、1H)、3.43(m、1H)、3.20(m、1H)、3.16(m、1H)、3.09(m、1H)、2.94(m、1H)および2.25(m、1H);MS(ESI+)m/z237[M+H]+。
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aを、メタノール/超臨界CO2で溶離を行う超臨界流体クロマトグラフィー:キラルパック(登録商標)OD−H21×250mmSN711141カラムを用いて純粋なエナンチオマーに分割し、純粋なエナンチオマー(190mg、0.56mmol)をHCl(4Nジオキサン中溶液)で処理した。混合物を室温で24時間撹拌し、沈澱を回収して、標題化合物を塩酸塩として得た(1当量のジオキサンで溶媒和)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.40(s、1H)、9.35(s、1H)、8.25(m、1H)、7.63(d、J=2.0Hz、1H)、7.58(dd、J=2.0、8.0Hz、1H)、7.31(d、J=8.5Hz、1H)、3.62(m、1H)、3.51(m、1H)、3.43(m、1H)、3.20(m、1H)、3.16(m、1H)、3.09(m、1H)、2.94(m、1H)および2.25(m、1H);MS(ESI+)m/z237[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例48A
(E)−3−クロロ−2−(2−シアノビニル)安息香酸メチル
テトラヒドロフラン(20mL)中の4−クロロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(1.82g、10mmol)に、−20℃で水素化リチウムトリ−tert−ブトキシ−アルミニウム(0.5M、20mL、10mmol、ジグライム)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(3.0g、10mmol)を加え、得られた混合物を120℃で16時間加熱した。2N水酸化ナトリウム(水溶液)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(2回)。HCl(水溶液)(1M)を水層に加えてpH3とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を脱水し、濃縮した。残留物を1:1CH2Cl2:メタノール20mLに溶かし、次に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(4mL、2Nジエチルエーテル中溶液、8mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、酢酸で反応停止した。混合物を濃縮し、2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm7.85(dd、J=1.0、7.5Hz、1H)、7.81(dd、J=1.0、8.0Hz、1H)、6.04(d、J=17Hz、1H)および3.84(s、3H)。
トランス−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aに代えて実施例48Aを用い、実施例45Bおよび45Cに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.24(t、J=5.0Hz、1H)、7.50(dd、J=1.5、7.5Hz、1H)、7.48(dd、J=1.0、8.0Hz、1H)、7.33(m、5H)、7.24(m、1H)、3.86(d、J=13.5Hz、1H)、3.73(d、J=13.0Hz、1H)、3.58(dd、J=8.5、11.5Hz、1H)、3.28(m、1H)、3.16(m、1H)、2.97(dd、J=6.5、14.5Hz、1H)、2.89(dt、J=15.0、6.0Hz、1H)、2.65(d、J=9.5Hz、2H)および2.38(m、1H);MS(ESI+)m/z327[M+H]+。
トランス−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45に代えて実施例48を用い、実施例46に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.55(s、1H)、9.40(s、1H)、8.35(t、J=5.5Hz、1H)、7.55(dd、J=1.5、8.0Hz、1H)、7.52(dd、J=1.0、7.5Hz、1H)、7.41(t、J=8.0Hz、1H)、4.00(m、1H)、3.80(m、1H)、3.38(m、1H)、3.14(m、2H)、2.92(m、2H)および2.48(m、1H);MS(ESI+)m/z237[M+H]+。
トランス−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
2−ブロモ−5−クロロ安息香酸メチルに代えて2−ブロモ−6−クロロ安息香酸メチルを用い、実施例45および実施例46に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.42(s、1H)、9.34(s、1H)、8.42(t、J=6.5Hz、1H)、7.48(m、2H)、7.26(dd、J=2.0、6.5Hz、1H)、3.62(m、31H)、3.50(m、1H)、3.43(m、1H)、3.15(m、1H)、3.04(m、1H)、3.00(m、1H)、2.95(m、1H)および2.15(m、1H);MS(ESI+)m/z237[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
2−ブロモ−5−クロロ安息香酸メチルに代えて2−ブロモ−4−クロロ安息香酸メチルを用い、実施例45に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.05(t、J=4.0Hz、1H)、7.81(d、J=8.0Hz、1H)、7.35(m、5H)、7.25(dt、J=7.0、2.0Hz、1H)、7.17(d、J=2.0Mz、1H)、3.79(d、J=13Hz、1H)、3.70(d、J=13.5Hz、1H)、3.23(m、1H)、3.16(m、2H)、3.05(m、1H)、2.99(t、J=10Hz、1H)、2.72(t、J=9.0Hz、1H)、2.60(t、J=9.0Hz、1H)および2.21(m、1H);MS(ESI+)m/z327[M+H]+。
トランス−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45に代えて実施例51を用い、実施例46に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.34(s、1H)、9.27(s、1H)、8.18(m、1H)、7.65(d、J=8.5Hz、1H)、7.48(dd、J=2.0、8.5Hz、1H)、7.37(d、J=1.5Hz、1H)、3.60(m、1H)、3.55(m、2H)、3.22(m、1H)、3.14(m、1H)、3.05(m、1H)、2.94(m、1H)および2.29(m、1H);MS(ESI+)m/z237[M+H]+。
トランス−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46(27mg、0.1mmol)に、pH4メタノール酢酸塩緩衝液(0.5mL、1M)中のホルムアルデヒド(8mg、37%H2O中溶液、0.1mmol)を加え、次に水素化シアノホウ素ナトリウム(6.2mg、0.1mmol)を加えた。3時間後に、混合物を2M NaOH(水溶液)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。粗取得物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.12(s、1H)、7.81(d、J=2.0Hz、1H)、7.49(dd、J=2.5、8.0Hz、1H)、7.18(d、J=8.0Hz、1H)、3.26(m、1H)、3.20(m、1H)、3.11(m、1H)、3.08(m、1H)、2.84(dd、J=9.0、10.5Hz、1H)、2.62(m、2H)および2.18(m、1H);MS(ESI+)m/z251[M+H]+。
実施例45A(別途製造)
(E)−5−クロロ−2−(2−シアノビニル)安息香酸メチル
不活性雰囲気下に容器にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14.3g)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(9.1g)および脱気ジオキサン(1.1リットル)を入れた。別のフラスコに2−ブロモ−5−クロロ安息香酸メチル(420g)、脱気ジオキサン(420mL)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(378g)およびアクリロニトリル(98g)を入れた。次に、アクリロニトリルの入ったフラスコを、アルゴンを1時間吹き込むことで脱気した。アクリロニトリル含有溶液の一部(約15%)をパラジウム含有容器に加え、次に混合物を昇温させて60℃とした。温度を60℃に維持しながら、アクリロニトリル溶液の残りを1時間かけて加えた。1.5時間後、反応混合物を冷却して環境温度とし、珪藻土層で濾過し、次に減圧下に濃縮して固体とした。その固体を酢酸エチル(4リットル)に溶かし、活性炭(30g)で処理した。濾過によって炭素を除去した後、溶液を1N HClで2回、水、そして飽和ブラインで2回抽出した。溶媒留去後、酢酸エチル(2.4リットル)を加え、昇温させて45℃とし、次に冷却して−5℃とすることで残留物を結晶化させた。ヘプタン(1.2リットル)を1時間かけて加え、次に生成物を濾過によって回収し、ヘプタン/酢酸エチル(2:1比、500mL)で洗浄し、40℃で真空乾燥した(140g)。NMRデータは実施例45Aと同一であった。
実施例45A(128g)、2−メチルテトラヒドロフラン(1.1kg)およびトリフルオロ酢酸(3.2g)の入った容器に、1−メトキシ−N−メチル−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(178g)を約2.5時間かけて加えた。酢酸エチル(650mL)を加え、混合物を9%重炭酸ナトリウム水溶液(1リットル)と次に25%ブライン(0.8リットル)で2回抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(1リットル)に溶かし、濾過して無機塩を除去した。濾液を減圧下に濃縮することで生成物を単離し、容量をイソプロパノール(500mL)で交換した。スラリーを冷却して0℃とし、濾過し、冷イソプロパノールで洗浄した。固体を50℃で真空乾燥してトランス−5−クロロ−2−(4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)安息香酸メチル(154g)を得た。
トランス−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例54A
トランス−2−ベンジル−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例7(397mg、1.43mmol)の1:1N,N−ジメチルホルムアミド:ジクロロメタン溶液(20mL)中溶液にトリエチルアミン(506mg、5.0mmol)と、次に3−フルオロベンゼンスルホニルクロライド(311mg、1.6mmol)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層部分を追加の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水した(Na2SO4)。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(3:1酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.75−1.90(m、1H)2.52−2.63(m、2H)2.75−2.86(m、1H)3.04(d、7=13.09Hz、1H)3.09−3.17(m、1H)3.41(td、7=10.31、5.95Hz、1H)3.57(d、7=13.09Hz、1H)3.77(d、7=13.09Hz、1H)3.95(dd、7=13.09、3.17Hz、1H)4.31(d、7=15.07Hz、1H)4.64(d、7=15.47Hz、1H)6.97−7.07(m、1H)7.18−7.33(m、8H)7.46−7.60(m、4H);MS(DCI+)m/z437.2[M+H]+。
トランス−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例54A(3.39d、7.77mmol)の4:1 2,2,2−トリフルオロエタノール:テトラヒドロフラン溶液(50mL)中溶液を圧力瓶中に入れ、含水20%水酸化パラジウム(デグッサ型、747mg)を加え、瓶にキャップを施した。反応液を約0.21MPa(30psi)の水素下に室温で32時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(95:5ジクロロメタン:2Mアンモニア溶液/メタノール)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.61−1.76(m、1H)2.97−3.10(m、4H)3.18−3.28(m、3H)4.02(dd、7=13.22、2.71Hz、1H)4.25(d、7=15.26Hz、1H)4.67(d、7=15.26Hz、1H)7.00−7.08(m、1H)7.16−7.30(m、3H)7.45−7.61(m、4H);MS(DCI+)m/z347.1[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55A
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸メチル
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(7.92g、36.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(75mL)中溶液に、室温で炭酸カリウム(6.91g、50.0mmol)を固体として1回で加えた。混合物を5分間撹拌し、ヨウ化メチル(6.39g、45.0mmol)を1回で加えた。混合物を室温で22時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層部分を追加の酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機抽出液を10%炭酸カリウム溶液、水およびブラインの順で洗浄した。有機部分を脱水し(Na2SO4)、濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.87(s、3H)7.41(td、J=8.56、3.22Hz、1H)7.65(dd、J=8.99、3.22Hz、1H)7.81(dd、J=9.16、5.09Hz、1H);MS(+DCI/NH3)m/z250.0[M+NH4]+。
(E)−2−(2−シアノビニル)−5−フルオロ安息香酸メチル
実施例55Aからの生成物(8.25g、35.6mmol)、酢酸ナトリウム(3.28g、40.0mmol)およびアクリロニトリル(2.39g、45.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(65mL)中混合物を、窒素下に酢酸パラジウム(II)(112mg、0.50mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(609mg、2.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液で処理した。反応液を135℃で24時間加熱し、冷却して環境温度とし、酢酸エチルと水との間で分配した。水層部分を追加の酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機抽出液を水(2回)およびブライン(1回)で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(15:85酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、標題化合物を相当するZ異性体との約4:1混合物として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.88(s、3H)6.40(d、J=16.61Hz、1H)7.59(td、J=8.39、2.54Hz、1H)7.65−7.72(m、1H)7.78−7.91(m、2H);MS(+DCI/NH3)m/z223.0[M+NH4]+。
2−トランス(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−5−フルオロ安息香酸メチル
実施例55Bからの生成物(2.05g、10.0mmol)およびトリフルオロ酢酸1滴のジクロロメタン(50mL)中溶液に、窒素下に室温でN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)−メタンアミン(2.61g、11.0mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液を30分間かけて滴下した。反応液を20時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)で反応停止した。層を分離し、水層部分を追加のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水した(Na2SO4)。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(1:9酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、標題化合物および相当するシス異性体を得た。トランス異性体1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.60(dd、J=9.72、5.75Hz、1H)2.80(dd、J=9.12、6.35Hz、1H)2.97−3.05(m、1H)3.16(t、J=8.72Hz、1H)3.32−3.42(m、2H)3.69(s、2H)3.86(s、3H)4.21−4.30(m、1H)7.22−7.32(m、1H)7.35(d、J=4.36Hz、4H)7.45−7.54(m、2H)7.72(dd、J=8.73、5.55Hz、1H);MS(DCI+)m/z339.2[M+H]+。シス異性体1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.75(dd、J=9.72、7.73Hz、1H)2.81−2.88(m、1H)2.96(dt、J=9.62、2.92Hz、2H)3.70(s、2H)3.78−3.84(m、1H)3.85(s、3H)4.21(ddd、J=9.82、7.63、5.16Hz、1H)7.25−7.37(m、3H)7.37−7.40(m、2H)7.46−7.58(m、2H)7.77(dd、J=8.72、5.55Hz、1H)。
トランス−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
50mL圧力瓶中、実施例55C(370mg、1.09mmol)の1Mアンモニア/メタノール(10mL)中溶液に、含水ラネー(登録商標)−ニッケル(1.85g)を加えた。瓶にキャップを施し、反応液を約0.21MPa(30psi)の水素雰囲気下に室温で20時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(98:2ジクロロメタン:2Nアンモニア/メタノール)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.04(td、J=7.24、3.37Hz、1H)2.69(t、J=10.11Hz、1H)2.98−3.03(m、1H)3.05−3.15(m、3H)3.25(dd、J=9.52、6.35Hz、2H)7.19−7.34(m、2H)7.45(dd、J=9.91、2.78Hz、1H)8.14(s、1H);MS(DCI+)m/z311.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例56A
4,5−ジクロロ−2−(メトキシカルボニル)安息香酸
メタノール(200mL)に、窒素下に室温で水素化ナトリウム(2.72g、60%分散品、68.0mmol)を少量ずつ加えた。その溶液に、4,5−ジクロロフタル酸無水物(5.90g、27.2mmol)のメタノール(50mL)中溶液を窒素下に室温で滴下した。反応液を1時間撹拌し、濃縮してメタノールを除去した。残留物を10%炭酸カリウム水溶液に取り、酢酸エチルで抽出した(2回)。水層部分を10%塩酸でpH2の酸性とし、酢酸エチルで抽出し(3回)、脱水し(Na2SO4)、濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.81(s、3H)7.94−8.01(m、2H)13.60−13.70(br、1H);MS(+DCI/NH3)m/z266.0[M+NH4]+。
4,5−ジクロロ−2−(クロロカルボニル)安息香酸メチル
実施例56A(5.5g、22.2mmol)およびオキサリルクロライド(3.17g、25.0mmol)のジクロロメタン(50mL)中混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド1滴を加えた。反応液を室温で4時間撹拌し、濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.81(s、3H)7.97(s、1H)8.01(s、1H);MS(+DCI/NH3)m/z266.0[M+NH4−H2O]+。
4,5−ジクロロ−2−ホルミル安息香酸メチル
実施例56B(5.7g、21.4mmol)のジグライム(50mL)中溶液に、−70℃で窒素下に水素化リチウムトリ−t−ブトキシ−アルミニウムの溶液(0.5Mジグライム中溶液44mL、22.0mmol)を滴下した。添加完了後、反応液を昇温させて室温とし、大半の溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルと10%塩酸との間で分配した。水層部分を追加の酢酸エチルで抽出し(2回)、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水した(Na2SO4)。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(5:95酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.91(s、3H)8.04(s、1H)8.14(s、1H)10.32(s、1H);MS(DCI+)m/z232.9[M+H]+。
(E)−4,5−ジクロロ−2−(2−シアノビニル)安息香酸メチル
実施例56Cからの生成物(2.0g、8.6mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(2.87g、9.5mmol)のトルエン(30mL)中混合物を24時間還流させた。反応液を冷却して室温とし、ジエチルエーテルで溶離を行う短いシリカゲル層で濾過して、トリフェニルホスフィンオキサイドを除去した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(5:95酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、標題化合物および相当するZ異性体を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.88(s、3H)6.55(d、J=16.27Hz、1H)8.05(d、J=16.95Hz、1H)8.09(s、1H)8.13(s、1H);MS(DCI+)m/z273.0[M+H]+。
2−トランス−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−4,5ジクロロ安息香酸メチル
実施例55Bに代えて実施例56Dを用い、実施例55Cに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.63−2.77(m、2H)2.93(dd、J=9.83、7.80Hz、1H)3.24(t、J=8.82Hz、1H)3.38−3.47(m、1H)3.63−3.76(m、2H)3.86(s、3H)4.26(ddd、J=7.88、5.51、5.26Hz、1H)7.24−7.33(m、1H)7.33−7.37(m、4H)7.95(d、J=6.44Hz、2H);MS(DCI+)m/z389.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55Cに代えて実施例56Eを用い、実施例55Dに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.15−2.30(m、1H)2.59(t、J=8.53Hz、1H)2.72(t、J=8.92Hz、1H)2.91−3.01(m、1H)3.08(ddd、J=13.88、6.74、4.36Hz、1H)3.15−3.29(m、3H)3.66−3.82(m、2H)7.22−7.31(m、1H)7.32−7.38(m、5H)7.97(s、1H)8.18(t、J=3.57Hz、1H);MS(DCI+)m/z361.2[M+H]+。
トランス−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aに代えて実施例55Dを用い、実施例54Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.99−2.14(m、1H)2.73(t、J=10.17Hz、1H)2.97−3.12(m、4H)3.19−3.33(m、3H)7.19−7.34(m、2H)7.38−7.47(m、1H)8.15(t、J=4.58Hz、1H);MS(DCI+)m/z221.0[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例58A
3−フルオロ−2−(メトキシカルボニル)安息香酸
メタノール(175mL)に、窒素下に室温で水素化ナトリウム(3.36d、60%分散品、84.0mmol)を少量ずつ加えた。その溶液に、窒素下に室温で3−フルオロフタル酸無水物(5.56d、33.5mmol)のメタノール(50mL)中溶液を滴下した。実施例56Aについて記載の方法に従って反応の後処理を行って標題化合物を得た。NMRデータは、生成物が20%の6−フルオロ異性体を不純物として含むことを示していた。この取得物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.79−3.84(2個のs、3H)7.53−7.69(m、2H)7.76(ddd、J=15.60、7.29、1.53Hz、1H)13.56(s、1H);MS(+DCI/NH3)m/z216.0[M+NH4]+。
2−(クロロカルボニル)−6−フルオロ安息香酸メチル
実施例56Aに代えて実施例58Aを用い、実施例56Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.82−3.85(2個のs、3H)7.57−7.69(m、2H)7.76(ddd、J=15.17、7.21、1.70Hz、1H);MS(+DCI/NH3)m/z216.0[M+NH4−H2O]+。
2−フルオロ−6−ホルミル安息香酸メチル
実施例56Bに代えて実施例58Bを用い、実施例56Cに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗反応混合物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(5:95酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、純粋な単一の異性体を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.89(s、3H)7.66−7.75(m、1H)7.78−7.91(m、2H)10.04(d、J=2.03Hz、1H);MS(+DCI/NH3)m/z200.0[M+NH4]+。
(E)−2−(2−シアノビニル)−6−フルオロ安息香酸メチル
実施例56Cに代えて実施例58Cを用い、実施例56Dに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(7:93酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、生成物をEおよびZ異性体の混合物として得た(大体の比率E/Z:5.5/1)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.87−3.94(m、3H)6.54(d、J=16.27Hz、1H)7.44−7.53(m、1H)7.57−7.72(m、3H);MS(+DCI/NH3)m/z223.0[M+NH4]+。
2−トランス−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−6−フルオロ安息香酸メチル
実施例55Bに代えて実施例58Dを用い、実施例55Cに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(15:85酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、比率5/1でトランスおよびシスの両方の異性体を得た。トランス異性体1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.62(dd、J=9.49、6.10Hz、1H)2.80(dd、J=9.16、6.44Hz、1H)2.96−3.03(m、1H)3.13(t、J=8.65Hz、1H)3.33−3.42(m、1H)3.56−3.65(m、1H)3.69(d、J=2.37Hz、2H)3.89(s、3H)7.23−7.31(m、2H)7.33−7.36(m、4H)7.44−7.48(m、1H)7.59(td、J=8.14、6.10Hz、1H);MS(DCI+)m/z339.2[M+H]+。
シス−2−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−6−フルオロ安息香酸メチル
実施例58Eに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。シス異性体1H NMR(501MHz、DMSO−d6)δppm2.77−2.86(m、2H)2.92(td、J=9.66、4.38Hz、2H)3.64−3.72(m、4H)3.87(s、3H)7.21−7.28(m、2H)7.31−7.36(m、4H)7.49(d、J=7.82Hz、1H)7.54−7.60(m、1H);MS(DCI+)m/z339.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55Cに代えて実施例58Eを用い、実施例55Dに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。この場合、ラクタム環は閉環しなかった。反応混合物を濃縮し、残留物を、65℃で3時間にわたり5%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液で処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(97.5:2.5ジクロロメタン:2Nアンモニア/メタノール)によって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.05−2.19(m、1H)2.58−2.68(m、1H)2.79(t、J=8.33Hz、1H)2.95−3.11(m、4H)3.14−3.23(m、1H)3.75−3.88(m、2H)7.02(d、J=7.93Hz、1H)7.11−7.18(m、1H)7.24(td、J=6.15、2.38Hz、1H)7.30−7.38(m、4H)7.44(td、J=8.03、5.75Hz、1H)8.25(s、1H);MS(DCI+)m/z311.1[M+H]+。
シス−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55Cに代えて実施例58Fを用い、実施例55Dに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。この場合、ラクタム環は閉環しなかった。反応混合物を濃縮し、残留物を室温で1時間にわたり5%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液で処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(97.5:2.5ジクロロメタン:2Nアンモニア/メタノール)によって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.16−2.30(m、1H)2.46(s、2H)2.67−2.74(m、1H)2.81(s、1H)2.88−3.04(m、1H)3.11(t、J=8.82Hz、1H)3.52−3.67(m、3H)7.13−7.21(m、2H)7.22−7.29(m、1H)7.32(d、J=4.41Hz、4H)7.36−7.45(m、1H)8.38(t、J=5.93Hz、1H);MS(DCI+)m/z311.2[M+H]+。
トランス−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aに代えて実施例58を用い、実施例54Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(501MHz、DMSO−d6)δppm2.01(ddd、J=7.77、4.18、3.98Hz、1H)2.71−2.79(m、1H)2.88−2.96(m、1H)3.00−3.08(m、4H)3.21−3.28(m、2H)7.04(d、J=7.56Hz、1H)7.14−7.21(m、1H)7.47(td、J=7.93、5.71Hz、1H)8.29(t、J=5.55Hz、1H);MS(DCI+)m/z221.0[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55について、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を用いるキラル分割を行った。改変を加えたBerger Instruments MultigramII(商標名)システムを用いて、キラル分取SFC精製を実施した。マニュアル型のBergerシステムに、サンプル注入用のGilson232オートサンプラーおよび大気圧での分画採取用に特注作製されたCavro MiniPrep(商標名)ピペッター(Olson, J.;Pan、J.;Hochlowski, J.; Searle, P.; Blanchard, D. JALA 2002, 7, 69−74)を搭載した。特注採取シューによって、18×150mm管に採取することができ、メタノール洗浄システムによって分画間でシューの洗浄を行って、回収を最大とし、分画間の交差汚染を回避することができる。使用したカラムはキラルパック(登録商標)AS(キラル Technologies Inc., West Chester, PA)、10μm(内径21.2mm×250mm)であった。10%から30%の0.1%ジエチルアミン含有メタノールおよび二酸化炭素の勾配を、流量40mL/分、出口圧10MPa(100バール)およびオーブン温度35℃で用いた。サンプルをメタノール1.5mL中溶液として注入した。分取SFCシステムは、SFC ProNTo(商標名)ソフトウェア(バージョン1.5.305.15 Berger Instruments, Inc.)およびオートサンプラーおよびフラクションコレクター制御用の特注ソフトウェアを用いて制御した。分画は、UVシグナル閾値に基づいて採取した。得られた生成物について、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(97:3ジクロロメタン:2Nアンモニア/メタノール)による追加の精製を行って標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.18(dd、J=6.35、3.97Hz、1H)2.60(t、J=8.72Hz、1H)2.73(t、J=8.72Hz、1H)2.97−3.11(m、2H)3.13−3.26(m、3H)3.67−3.74(m、1H)3.77−3.84(m、1H)7.15−7.20(m、1H)7.22−7.37(m、6H)7.55(dd、J=9.91、2.78Hz、1H)8.10(s、1H);MS(DCI+)m/z311.2[M+H]+。
トランス−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aに代えて実施例58を用い、実施例54Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。単離した生成物は、それ以上の精製は必要なかった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.04(td、J=7.24、3.37Hz、1H)2.69(t、J=10.11Hz、1H)2.98−3.03(m、1H)3.05−3.15(m、3H)3.25(dd、J=9.52、6.35Hz、2H)7.19−7.34(m、2H)7.45(dd、J=9.91、2.78Hz、1H)8.14(s、1H);MS(DCI+)m/z221.1[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸に代えて2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸メチルを用い、実施例55に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.14−2.28(m、1H)2.59(t、J=8.65Hz、1H)2.73(t、J=8.65Hz、1H)2.96−3.09(m、2H)3.12−3.28(m、3H)3.67−3.83(m、2H)6.97(dd、J=10.00、2.54Hz、1H)7.13(td、J=8.56、2.54Hz、1H)7.21−7.28(m、1H)7.30−7.38(m、4H)7.85(dd、J=8.82、6.10Hz、1H)7.98(t、J=3.90Hz、1H);MS(DCI+)m/z311.2[M+H]+。
トランス−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aに代えて実施例63を用い、実施例54Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。分取HPLCを用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.05(td、J=6.95、3.39Hz、1H)2.67(t、J=9.83Hz、1H)2.95−3.11(m、5H)3.13−3.21(m、2H)6.99(dd、J=10.00、2.54Hz、1H)7.14(td、J=8.65、2.71Hz、1H)7.75(dd、J=8.48、6.10Hz、1H)8.02(s、1H);MS(DCI+)m/z221.1[M+NH4]+。
トランス−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55の製造について記載のものと同じ順序の段階を用いて、2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸から標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.33(s、1H)2.57−2.72(m、2H)3.01−3.06(m、2H)3.12−3.23(m、2H)3.25−3.29(m、1H)3.68−3.77(m、1H)3.79−3.87(m、1H)7.21−7.38(m、7H)7.51(dd、J=7.46、1.36Hz、1H)8.14(t、J=4.75Hz、1H);MS(DCI+)m/z311.2[M+H]+。
シス−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例55A、55B、58Eおよび58Fの製造について記載の順序の段階を用いて、2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸から標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.13(dd、J=10.91、8.53Hz、1H)2.74−2.82(m、1H)2.84−2.94(m、2H)3.012.45−2.55(m、2H)(ddd、J=14.67、5.55、2.38Hz、1H)3.12(t、J=8.72Hz、1H)3.53−3.67(m、2H)3.94(td、7=10.91、7.14Hz、1H)7.28−7.35(m、6H)7.41.7.44(m、dH)8.31(t、7=6.15Hz、1H);MS(DCI+)m/z311.3[M+H]+。
トランス−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例54Aに代えて実施例65を用い、実施例54Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物をエタノールから再結晶した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.37−2.48(m、1H)2.87(t、7=11.50Hz、1H)3.03−3.17(m、4H)3.58(td、7=11.50、4.36Hz、1H)3.77(dd、7=10.31、6.35Hz、1H)7.33−7.48(m、3H)8.19−8.32(m、1H)9.15(s、1H);MS(DCI+)m/z221.1[M+H]+。
トランス−3−((6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)安息香酸メチル
50mL丸底フラスコに、実施例2(80mg、0.396mmol)、3−ホルミル安息香酸メチル(64.9mg、0.396mmol)、酢酸(119mg、1.978mmol)、マクロ多孔性水素化シアノホウ素(0.55g、1.18mmol2.15mmol/g)およびエタノール(3mL)を加えた。反応混合物を65℃で5時間加熱し、LC/MSにより反応完結が示された。反応混合物を冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。粗取得物を、中性条件下での分取HPLCによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.96(m、2H)、7.89−7.81(m、1H)、7.76(dd、7=1.4、7.7、1H)、7.64(d、7=7.7、1H)、7.49(t、7=7.6、1H)、7.42(td、7=1.5、7.5、1H)、7.31(t、7=7.0、1H)、7.15(d、7=7.5、1H)、3.97−3.73(m、4H)、3.29−2.98(m、5H)、2.75(t、7=8.7、1H)、2.62(t、7=8.9、1H)、2.22(dd、7=8.8、15.8、1H);MS(APCI+)m/z351.0[M+H]+。
トランス−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
3−ホルミル安息香酸メチルに代えてホルムアルデヒドを用い、実施例68に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.98(s、1H)、7.84−7.77(m、1H)、7.43(dt、J=3.8、7.5、1H)、7.31(t、J=7.2、1H)、7.16(d、J=7.6、1H)、3.29−2.98(m、1H)、2.98−2.87(m、5H)、2.64(dd、J=3.1、8.3、1H)、2.39(s、3H)、2.16(m、1H);MS(APCI+)m/z216.9[M+H]+。
トランス−2−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−ホルミル安息香酸メチルに代えて5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例68に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO)δppm8.04−7.95(m、1H)、7.75(dd、J=1.4、7.7、1H)、7.54(dd、J=2.7、6.3、1H)、7.48−7.12(m、5H)、3.90−3.73(m、2H)、3.31−2.98(m、5H)、2.78(t、J=8.6、1H)、2.66(t、J=8.9、1H)、2.21(t、J=12.2、1H);MS(APCI+)m/z344.9[M+H]+。
トランス−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例71A
トランス−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例2(2g、9.89mmol)のジクロロメタン(49.4mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(2.76mL、19.78mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(2.76mL、11.87mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水で反応停止し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を水で1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒を留去して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.02(s、1H)、7.61(dd、J=1.1、7.6、1H)、7.52−7.44(m、1H)、7.36(t、J=7.5、1H)、7.31−7.18(m、1H)、3.70(dt、J=7.7、15.3、1H)、3.62(dd、J=8.9、20.0、1H)、3.50(t、J=8.5、1H)、3.26−3.09(m、1H)、3.09−2.93(m、3H)、2.25−2.11(m、1H)、1.42−1.45(brd、9H);MS(ESI−)m/z301.0[M−H]−。
トランス−2−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例71A(2.62g、8.66mmol)のテトラヒドロフラン(87mL)中溶液に、水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン(13.00mL、26.0mmol)を少量ずつ加え、混合物を室温で24時間撹拌した。水を注意深く加え、生成物をジクロロメタンで1回抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5)δppm7.31(d、7=7.4、1H)、7.20−7.17(m、2H)、7.13(d、J=7.7、1H)、4.58(dd、J=14.5、48.4、2H)、4.01−3.90(m、2H)、3.71−3.57(m、2H)、3.40(t、7=10.4、1H)、3.19−3.05(m、2H)、2.71(s、3H)、2.66−2.52(m、1H);MS(ESI+)m/z203.0[M+H]+。
トランス−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例71B(.11g、0.544mmol)のジクロロメタン(1.088mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.114mL、0.816mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(0.087mL、0.680mmol)を加えた。溶液を室温で10分間撹拌し、溶媒を留去した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm7.80−7.70(m、2H)、7.69−7.59(m、1H)、7.58−7.48(m、2H)、7.34−7.20(m、3H)、7.11−6.97(m、1H)、4.69(d、7=15.5、1H)、4.25(d、J=15.5、1H)、4.05(dd、7=3.9、13.2、1H)、3.96−3.80(m、1H)、3.80−3.49(m、3H)、3.14−3.05(m、1H)、2.93(s、3H)、2.30(brs、1H);MS(ESI+)m/z342.9[M+H]+。
シス−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
実施例2に代えて実施例4を用い、実施例71に記載の手順に従って標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm7.85−7.73(m、2H)、7.64(t、7=7.4、1H)、7.56(t、7=7.5、2H)、7.28(t、7=7.6、1H)、7.21−7.03(m、3H)、4.60(d、7=14.4、1H)、4.39(d、7=14.5、1H)、4.05−3.76(m、2H)、3.73−3.55(m、1H)、3.50(d、7=12.1、1H)、2.91(s、5H)、2.83−2.60(m、3H);MS(ESI+)m/z342.9[M+H]+。
トランス−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−2−(4−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
20mLシンチレーションバイアルに、メタノール1.0mLに溶かした実施例54(30mg、0.0866mmol、1.0当量)、4−メトキシベンズアルデヒド(10.41mg、0.104mmol、1.20当量)および酢酸(24.79μL、0.433mmol、5.0当量)を入れた。バイアルを室温で1時間撹拌した。多孔質水素化シアノホウ素樹脂(38.66mg、2.24mmol/g)を加え、バイアルにキャップを施し、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、ジメチルスルホキシド/メタノール(体積比1:1)1.4mLに再溶解させた。逆相HPLCを用いて粗取得物を精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5)δppm2.25−2.35(m、1H)3.07(t、1H)3.20(t、1H)3.31(t、1H)3.40(t、1H)3.72−3.76(m、4H)3.77−3.84(m、1H)4.15(d、1H)4.31(ddd、3H)4.97(d、1H)7.03(d、3H)7.23(d、2H)7.35(ddd、1H)7.44−7.48(m、1H)7.52−7.57(m、1H)7.64−7.65(m、1H)7.79(t、2H);MS(ESI+)m/z467.1[M+H]+。
トランス−2−(4−フルオロベンジル)−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン
20mLシンチレーションバイアルに、メタノール1.0mLに溶かした実施例54(30mg、0.0866mmol、1.0当量)、4−フルオロベンズアルデヒド(12.90mg、0.104mmol、1.20当量)および酢酸(24.79μL、0.433mmol、5.0当量)を入れた。バイアルを室温で1時間撹拌した。多孔質水素化シアノホウ素樹脂(38.66mg、2.24mmol/g)を加え、バイアルにキャップを施し、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、ジメチルスルホキシド/メタノール(1:1体積比)1.4mLに再溶解させた。逆相HPLCを用いて粗取得物を精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、ピリジン−d5)δppm2.18−2.29(m、1H)2.98(tt、2H)3.23−3.30(m、2H)3.60(q、1H)3.69−3.76(m、1H)4.03(d、1H)4.17(d、1H)4.27−4.34(m、2H)4.98(d、1H)7.02(dd、1H)7.21(t、2H)7.24−7.25(m、2H)7.37(ddd、1H)7.47(dd、1H)7.53−7.59(m、1H)7.66(d、2H)7.80(t、2H);MS(ESI+)m/z455.1[M+H]+。
トランス−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
マイクロ波バイアルに、実施例53(750mg、2.99mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(1674mg、11.97mmol)、Cs2CO3(1170mg、3.59mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(6.5mL)の混合物を加えた。次に、窒素下にトリ−tert−ブチルホスフィン(0.179mL、0.179mmol、1.0Mトルエン中溶液)、酢酸パラジウム(II)(20.15mg、0.09mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.067mL、0.449mmol)をその順で加えた。バイアルを密閉し、この混合物を150℃で50分間にわたり、Biotage Initiator(商標名)2.0マイクロ波装置で照射した。LC/MSによって反応完結をモニタリングした。同じ規模でもう一つのバッチを行った。反応液を冷却して室温とした後、得られた二つの反応混合物を合わせ、酢酸エチルで希釈し、珪藻土層で濾過した。濾液を飽和ブラインで洗浄し(2回)、合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、メタノール/ジクロロメタン(0%から20%、0.5%トリエチルアミン)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。固体が得られ、それを酢酸エチルからの結晶化によって再度精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.07(d、J=2.1、1H)、8.03(s、1H)、7.74−7.66(m、3H)、7.34−7.22(m、3H)、3.34−3.21(m、2H)、3.19−3.04(m、2H)、2.93(dd、J=8.9、10.3、1H)、2.71−2.59(m、2H)、2.39(s、3H)、2.30−2.14(m、1H);MS(ESI+)m/z310.9[M+H]+。
トランス−8−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて3−フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例75に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.11(d、J=2.1、1H)、8.05(s、1H)、7.77(dd、J=2.2、8.0、1H)、7.50(td、J=2.5、5.9、3H)、7.26(d、J=8.1、1H)、7.21(td、J=3.2、5.9、1H)、3.42−3.20(m、2H)、3.19−3.05(m、2H)、2.97−2.87(m、1H)、2.67−2.61(m、2H)、2.38(s、3H)、2.30−2.15(m、1H);MS(ESI+)m/z310.9[M+H]+。
トランス−8−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて2−フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例75に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.02(d、J=1.7、2H)、7.62(d、J=8.0、1H)、7.53(dd、J=6.9、8.9、1H)、7.47−7.39(m、1H)、7.31(dt、J=5.7、14.9、3H)、3.39−3.23(m、2H)、3.20−3.06(m、2H)、2.97−2.88(m、1H)、2.68−2.61(m、2H)、2.38(s、3H)、2.26(s、1H);MS(ESI+)m/z311.0[M+H]+。
トランス−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて3,4−ジフルオロフェニルボロン酸を用い、実施例75に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.08(t、J=5.0、2H)、7.81−7.70(m、2H)、7.52(dd、J=4.6、9.7、2H)、7.26(d、J=8.1、1H)、3.32−3.21(m、3H)、3.19−3.03(m、2H)、2.97−2.86(m、1H)、2.68−2.59(m、2H)、2.38(s、3H)、2.30−2.13(m、1H);MS(ESI+)m/z328.9[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用い、実施例75に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.17(d、J=2.1、1H)、8.07(s、1H)、7.85(dt、J=5.3、10.9、5H)、7.31(d、J=8.0、1H)、3.37−3.23(m、2H)、3.20−3.06(m、2H)、2.99−2.88(m、1H)、2.69−2.62(m、2H)、2.39(s、3H)、2.22(s、1H);MS(ESI+)m/z361.1[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(ナフタレン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えてナフタレン−2−イルボロン酸を用い、実施例75に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.26(d、J=2.1、1H)、8.23(s、1H)、8.02(d、J=8.2、3H)、7.98−7.82(m、3H)、7.58−7.50(m、2H)、7.31(d、J=8.0、1H)、3.29(dd、J=6.8、10.2、3H)、3.16(dd、J=8.5、13.5,2H)、3.01−2.92(m、1H)、2.67(dd、J=3.2、8.3、1H)、2.40(s、3H)、2.27(s、1H);MS(ESI+)m/z343.0[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−m−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えてm−トリルボロン酸を用い、実施例75に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.08(d、J=2.1、1H)、8.03(s、1H)、7.71(dd、J=2.1、7.9、1H)、7.50−7.41(m、2H)、7.35(t、J=7.5、1H)、7.24(d、J=8.0、1H)、7.19(d、J=7.3、1H)、3.34−3.21(m、2H)、3.19−3.05(m、2H)、2.97−2.87(m、1H)、2.68−2.61(m、2H)、2.38(s、6H)、2.25(dd、J=9.5、17.0、1H);MS(ESI+)m/z307.0[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−p−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えてp−トリルボロン酸を用い、実施例75に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.07(d、J=2.1、1H)、8.02(s、1H)、7.70(dd、J=2.1、8.0、1H)、7.55(d、J=8.1、2H)、7.25(dd、J=8.0、14.2、3H)、3.26(dd、J=9.7、16.0、2H)、3.10(ddd、J=6.5、9.5、13.7、2H)、2.97−2.88(m、1H)、2.67−2.61(m、2H)、2.38(s、3H)、2.34(s、3H)、2.30−2.18(m、1H);MS(ESI+)m/z307.0[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を用い、実施例75に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。さらに、標題化合物を分取HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm10.04(d、J=44.5、1H)、8.19(t、J=4.7、1H)、8.00(q、J=8.7、6H)、7.37(dd、J=8.0、18.7、1H)、4.03(s、1H)、3.76(s、1H)、3.70−3.45(m、1H)、3.26(s、4H)、3.18(d、J=4.8、2H)、3.00(s、3H)、2.65(d、J=20.0、1H)、2.32(d、J=12.7、1H);MS(ESI+)m/z371.0[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を用い、実施例75に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.19(d、J=2.1、1H)、8.15(t、J=1.7、1H)、8.09(s、1H)、8.06−8.01(m、1H)、7.96−7.89(m、1H)、7.84(dd、J=2.1、8.0、1H)、7.76(t、J=7.8、1H)、7.31(d、J=8.0、1H)、3.30(m、3H)、3.26(d、J=3.1、2H)、3.20−3.06(m、2H)、2.98−2.89(m、1H)、2.65(dd、J=2.0、8.2、2H)、2.39(s、3H)、2.23(dd、J=7.3、17.7、1H);MS(ESI+)m/z371.0[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−スチリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて(E)−スチリルボロン酸を用い、実施例75に記載のものと同様の手順で標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.04(d、J=1.9、1H)、8.00(s、1H)、7.70−7.59(m、3H)、7.42−7.32(m、2H)、7.31−7.23(m、3H)、7.17(d、J=8.0、1H)、3.30−3.19(m、2H)、3.15−3.03(m、3H)、2.95−2.86(m、1H)、2.63(dd、J=3.0、8.3、2H)、2.36(d、J=8.8、3H)、2.25−2.12(m、1H);MS(ESI+)m/z319.0[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
マイクロ波バイアルに、実施例53(40mg、0.16mmol)、フェニルボロン酸(42.8mg、0.35mmol)、K2CO3(2M水溶液、0.25mL)、FC−1007(Johnson Mattheyポリマー担持Pd触媒、44.4mg、0.36mmol/g)およびエタノール(1mL)を加えた。バイアルを密閉し、この混合物を150℃で40分間にわたりBiotage Initiator(商標名)2.0マイクロ波装置で照射した。LC/MSによって反応完結をモニタリングした。反応液を冷却して室温とした後、反応混合物を珪藻土層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、分取HPLCによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.09(d、J=2.1、1H)、8.02(s、1H)、7.73(dd、J=2.1、7.9、1H)、7.68−7.62(m、2H)、7.47(t、J=7.4、2H)、7.38(d、J=7.4、1H)、7.25(d、J=8.0、1H)、3.28(dd、J=8.5、18.8、2H)、3.18−3.04(m、2H)、2.97−2.88(m、1H)、2.68−2.62(m、2H)、2.38(s、3H)、2.24(dd、J=9.6、16.7、1H);MS(ESI+)m/z292.9[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−フェネチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
50mL圧力瓶に、中混合物実施例85(31.8mg、0.100mmol)、5%パラジウム/炭素(含水品)(7.95mg、0.075mmol)およびメタノール(10mL)を加えた。これを水素雰囲気下に(約0.21MPa(30psi))室温で5時間撹拌した。LC/MSによって反応完結が示された。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮し、メタノール/ジクロロメタンの勾配(0%から20%)で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.90(t、J=3.6、1H)、7.71(d、J=1.9、1H)、7.32−7.12(m、6H)、7.06(d、J=7.8、1H)、3.27−3.13(m、2H)、3.07(dt、J=9.2、18.4、2H)、2.92−2.82(m、5H)、2.65−2.56(m、2H)、2.35(d、J=3.9、3H)、2.20−2.06(m、1H);MS(ESI+)m/z321.0[M+H]+。
トランス−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸メチル
実施例88A
4−ブロモイソフタル酸ジメチル
4−ブロモイソフタル酸(5.13g、20.94mmol)のメタノール(55mL)中溶液に0℃で、塩化チオニル(6.09mL、84mmol)を滴下した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに取り、飽和NaHCO3溶液(水溶液)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、実験室真空で乾燥させて標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.28(d、J=2.0、1H)、7.97(dt、J=5.2、16.5、2H)、3.89(s、3H)、3.31(s、3H)。
4−(トランス−4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)イソフタル酸ジメチル
マイクロ波バイアルに、窒素下に4−ブロモイソフタル酸ジメチル(実施例88A、500mg、1.83mmol)、アクリロニトリル(117mg、2.20mmol)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(429mg、2.20mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.11mL、0.11mmol、1.0Mトルエン中溶液)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50.3mg、0.055mmol)および1,4−ジオキサン(1.4mL)を入れた。反応混合物を油浴で加熱して80℃として4時間経過させた。薄層クロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)によって反応完結が示された。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。濾過によってHBr塩を除去した。濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(1:6)で磨砕して、4−(2−シアノビニル)イソフタル酸ジメチルをトランスおよびシス異性体の混合物(比率5.5:1)として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
トランス−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸メチル
実施例45Bに代えて実施例88Bを用い、実施例45Cに示したものと同様の手順で標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.45(d、J=1.9、1H)、8.12(s、1H)、7.99(dd、J=1.9、8.0、1H)、7.32(d、J=8.0、1H)、3.92−3.81(m、3H)、3.31−3.23(m、2H)、3.13(ddd、J=4.4、6.9、9.8、2H)、2.94−2.83(m、1H)、2.62(d、J=8.2、2H)、2.36(s、3H)、2.20(td、J=7.6、15.4、1H);MS(ESI+)m/z274.9[M+H]+。
トランス−10−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸に代えて2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸を用い、実施例88に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.14(t、J=1.0Hz、1H)、7.55(dd、J=1.0、6.5Hz、1H)、7.33(m、1H)、7.28(m、1H)、3.22(ddd、J=1.5、6.5、8.0Hz、1H)、3.13(ddd、J=6.0、10.5、10.5Hz、1H)、3.08(m、1H)、3.03(m、2H)、2.62(t、J=9.0Hz、1H)、2.58(t、J=9.0Hz、1H)、2.37(s、3H)および2.31(m、1H);MS(ESI+)m/z235[M+H]+。
トランス−9−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸に代えて2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸を用い、実施例88に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.96(t、J=0.9Hz、1H)、7.90(dd、J=6.3、8.7Hz、1H)、7.12(dt、J=2.7、8.7Hz、1H)、6.97(dd、J=2.4、9.9Hz、1H)、3.27(m、1H)、3.23(m、1H)、3.08(m、2H)、2.85(dd、J=8.7、10.2Hz、1H)、2.64(t、J=9.0Hz、1H)、2.57(t、J=9.0Hz、1H)2.35(s、3H)および2.20(m、1H);MS(ESI+)m/z235[M+H]+。
トランス−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸に代えて2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸を用い、実施例88に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.10(t、J=1.0Hz、1H)、7.59(dd、J=3.0、10.5Hz、1H)、7.27(dt、J=3.0、8.5Hz、1H)、7.18(dd、J=5.5、8.5Hz、1H)、3.25(m、1H)、3.19(m、1H)、3.12(m、1H)、3.09(m、1H)、2.84(dd、J=9.0、10.5Hz、1H)、2.61(m、2H)、2.37(s、3H)および2.17(m、1H);MS(ESI+)m/z235[M+H]+。
トランス−7−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸に代えて2−ブロモ−6−フルオロ安息香酸を用い、実施例88に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.26(t、J=1.0Hz、1H)、7.45(m、1H)、7.14(t、J=9.5Hz、1H)、7.03(d、J=7.5Hz、1H)、3.09(m、1H)、3.04(m、2H)、2.97(m、2H)、2.72(、t、J=8.5Hz、1H)、2.60(t、J=9.0Hz、1H)、2.40(s、3H)および2.10(m、1H);MS(ESI+)m/z235[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例93A
4,5−ジヒドロベンゾ[b]フロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
テトラヒドロフラン(30mL)中のカリウムtert−ブトキシド(1.35g、12mmol)に、0℃でテトラヒドロフラン(30mL)中のシュウ酸ジエチル(2.2g、15mmol)および4−フェノキシブタン酸エチル(2.08g、10mmol)を滴下した。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、1N HCl(水溶液)で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。この取得物の一部(308mg、1mmol)を、0℃で濃H2SO4に加えた。混合物を1.5時間撹拌し、氷片上に注いだ。沈澱物を回収して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.44(dd、J=1.5、8.1Hz、1H)、7.48(t、J=8.1Hz、1H)、7.25(t、J=7.8Hz、1H)、7.14(d、J=8.4Hz、1H)、4.28(t、J=5.1Hz、2H)および3.02(t、J=5.1Hz、2H)。
シス−N−ベンジル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]ピロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオンおよび
実施例93C
トランス−N−ベンジル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]ピロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
250mLステンレス圧力瓶において、メタノール(60mL)中の実施例93A(3.1g、14mmol)に、5%パラジウム/炭素含水品(0.93g、8.7mmol)を加え、混合物を水素下に(約0.21MPa(30psi))50℃で16時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。この粗取得物をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶かし、次にベンジルアミン(1.3g、12.5mmol)、トリエチルアミン(1.5g、15mmol)およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(4g、12.5mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄し(3回)、濃縮した。粗取得物を1N水酸化リチウム/メタノール:水(5:3、20mL)で処理し、4時間後にHCl(水溶液)(1M)で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。粗取得物をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶かし、次にトリエチルアミン(2g、20mmol)およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(4g、12.5mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した(3回)。30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うカラムクロマトグラフィー精製によって、標題化合物を得た。実施例93B:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.27−7.38(m、7H)、7.19(dt、J=1.2、7.2Hz、1H)、7.02(d、J=7.2Hz、1H)、4.68(d、J=15.3Hz、1H)、4.63(d、J=15.3Hz、1H)、4.23(d、J=9.6Hz、1H)、3.80(dd、J=3.0、9.3Hz、2H)、3,42(m、1H)、1.94(m、1H)および1.72(m、1H)。実施例93C:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.68(d、J=8.4Hz、1H)、7.20−7.37(m、6H)、7.11(dt、J=1.2、7.5Hz、1H)、7.05(dd、J=1.5、7.8Hz、1H)、4.67(d、J=15.0Hz、1H)、4.62(d、J=15.0Hz、1H)、4.51(m、2H)、3.58(m、1H)、2.94(m、1H)および2.23(m、2H)。
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
テトラヒドロフラン(1.5mL)中の実施例93C(200mg、0.65mmol)に、水素化リチウムアルミニウム(1.5mL、1Nトルエン中溶液、1.5mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、メタノールおよびNaHCO3(水溶液)で反応停止した。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土で濾過した。濾液を濃縮し、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm7.34(m、4H)、7.24(m、1H)、7.12(t、J=7.5Hz、1H)、7.03(t、J=7.0Hz、1H)、6.98(t、J=7.5Hz、1H)、6.94(d、J=8.0Hz、1H)、4.35(dt、J=2.5、12.5Hz、1H)、3.79(d、J=13Hz、1H)、3.64(d、J=13Hz、1H)、3.23(d、J=10Hz、1H)、3.22(m、1H)、3.13(dd、J=6.4、8.5Hz、1H)、2.90(dd、J=9.0、10Hz、1H)、2.76(t、J=9.5Hz、1H)、2.59(dd、J=7.0、9.0Hz、1H)、1.96(m、1H)および1.84(m、2H);MS(ESI+)m/z280[M+H]+。
トランス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例94A
トランス−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチル
50mL圧力瓶中において、トリフルオロエタノール(20mL)中の実施例93(90mg、0.32mmol)に、20%Pd(OH)2−炭素含水品(18mg、0.13mmol)を加え、混合物を水素下に(約0.21MPa(30psi))50℃で2時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。この粗取得物をジクロロメタン(3mL)に溶かし、ジ−tert−ブチルジカーボネート(218mg、1mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.18(m、1H)、7.06(m、2H)、6.97(d、J=7.5Hz、1H)、4.37(dt、J=2.4、12.3Hz、1H)、3.83(dd、J=7.5、10.2Hz、1H)、3.58(m、3H)、3.22(m、1H)、3.01(q、J=10.2Hz、1H)、2.02(m、2H)、1.83(m、1H)および1.42(s、9H).
トランス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール塩酸塩
実施例94A(30mg、0.10mmol)を4N HCl/ジオキサン(1mL)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル中で磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.25(s、2H)、7.22(dt、J=1.5、6.5Hz、1H)、7.11(t、J=6.0Hz、1H)、7.07(d、J=7.0Hz、1H)、7.01(d、J=7.0Hz、1H)、4.00(dt、J=3.5、12.5Hz、1H)、3.71(dd、J=7.0、11Hz、1H)、3.54(m、2H)、3.46(t、J=11.5Hz、1H)、3.29(m、1H)、2.94(t、J=11Hz、1H)、2.09(d、J=7.0Hz、1H)、2.00(m、1H)および1.80(m、1H);MS(ESI+)m/z180[M+H]+。
トランス−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例94A(29mg、0.1mmol)およびN−クロロコハク酸イミド(27mg、0.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)中にて80℃で3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し(3回)、濃縮した。粗残留物を4N HCl/ジオキサン(1mL)中で2時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル中で磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.21(s、2H)、7.27(dd、J=2.5、8.5Hz、1H)、7.17(d、J=2.0Hz、1H)、7.04(d、J=8.5Hz、1H)、4.00(dt、J=3.5、12.0Hz、1H)、3.72(dd、J=7.0、11Hz、1H)、3.54(m、2H)、3.47(t、J=11.5Hz、1H)、3.29(m、1H)、2.94(t、J=11Hz、1H)、2.06(m、2H)および1.82(m、1H);MS(ESI+)m/z224[M+H]+。
シス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例93Cに代えて実施例93Bを用い、実施例94に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.37(s、2H)、7.26(m、2H)、7.11(dt、J=1.0、7.5Hz、1H)、6.69(dd、J=1.0、7.0Hz、1H)、4.17(dt、J=3.5、12.0Hz、1H)、3.83(ddd、J=4.0、9.0、12.5Hz、1H)、3.62(q、J=8.5Hz、1H)、3.49(dd、J=8.0、11.5Hz、1H)、3.42(dd、J=7.0、11.5Hz、1H)、3.25(t、10.5Hz、1H)、2.96(dd、J=7.0、11.5Hz、1H)、2.68(m、1H)および1.70(m、2H);MS(ESI+)m/z180[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン
実施例97A
3−ブロモベンゾ[6]チオフェン−2−カルボン酸メチル
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸に代えて3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を用い、実施例55Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.92(s、3H)7.59−7.69(m、2H)7.93−8.00(m、1H)8.14(d、J=7.12Hz、1H)。
(E)−3−(2−シアノビニル)ベンゾ[6]チオフェン−2−カルボン酸メチル
フラスコ中、窒素下に、1,4−ジオキサン25mL中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(313mg、0.34mmol)を入れ、次に実施例97Aから得られた生成物(4.5g、16.7mmol)、N−メチルジシクロヘキシルアミン(3.91g、20.0mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(1.0Mトルエン中溶液0.68mL、0.68mmol)およびアクリロニトリル(1.06g、20.0mmol)を入れた。混合物を50℃で窒素下に90分間撹拌加熱し、冷却し、酢酸エチル100mLで希釈し、15分間撹拌した。混合物を濾過し、沈澱物を酢酸エチル25mLで洗浄した。濾液を濃縮し、実施例55Bに記載の方法に従って後処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.92(s、3H)6.55(d、J=17.29Hz、1H)7.54−7.66(m、2H)8.13−8.25(m、3H)。
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン
実施例97Bで得られた生成物から、実施例45Bおよび45Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.51−2.62(m、2H)2.85−2.98(m、2H)3.52(d、J=7.80Hz、1H)3.76−3.91(m、3H)7.21−7.27(m、1H)7.30−7.45(m、7H)7.81−7.94(m、2H)8.27(dd、J=5.43、2.37Hz、1H);MS(DCI+)m/z349.1[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
2−ホルミル安息香酸メチルに代えて2−ホルミル−3,5−ジメトキシ安息香酸メチルを用い、実施例1に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.13−2.28(m、1H)2.52−2.66(m、2H)2.89−3.02(m、3H)3.17(dd、J=8.99、5.93Hz、1H)3.31−3.42(m、1H)3.67−3.80(m、8H)6.63(d、J=2.37Hz、1H)6.73(d、J=2.71Hz、1H)7.20−7.35(m、5H)8.02(t、J=5.43Hz、1H);MS(DCI+)m/z353.2[M+H]+。
トランス−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン
窒素下に実施例97からの生成物(315mg、0.90mmol)をエタノール10mLに溶かし、酢酸(162mg、2.70mmol)、1,4−シクロヘキサジエン(361mg、4.50mmol)および10%パラジウム/炭素(300mg)で処理した。混合物を撹拌し、51℃で16時間加熱した。反応液を冷却し、珪藻土層で濾過し、エタノール(10mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(95:5ジクロロメタン:2Mアンモニア/メタノール)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.39(dd、J=10.85、7.12Hz、1H)2.63−2.77(m、3H)3.08(dd、J=9.49、7.46Hz、2H)4.07(dd、J=9.66、7.63Hz、1H)7.35−7.47(m、3H)7.92(d、J=7.80Hz、3H)8.28(d、J=3.73Hz、1H);MS(DCI+)m/z259.1[M+H]+。
トランス−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1からの生成物に代えて実施例98から得られた生成物を用い、実施例2に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.00−2.14(m、1H)2.56−2.65(m、1H)2.71(td、J=I1.90、5.95Hz、1H)2.84−2.99(m、3H)3.16−3.28(m、1H)3.39−3.48(m、2H)3.73(s、3H)3.76(s、3H)6.64(d、J=2.38Hz、1H)6.72(d、J=2.78Hz、1H)8.04(t、J=5.35Hz、1H);MS(DCI+)m/z263.1[M+H]+。
トランス−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン
3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸に代えて2−ブロモ−3−チオフェンカルボン酸を用い、実施例97に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.20(t、J=8.99Hz、1H)2.25−2.33(m、1H)2.76−2.85(m、1H)2.87−3.01(m、2H)3.03−3.15(m、2H)3.55(s、2H)3.65−3.76(m、1H)7.18(d、J=5.09Hz、1H)7.22−7.35(m、6H)7.95(t、J=5.76Hz、1H);MS(DCI+)m/z299.1[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸に代えて2−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)安息香酸を用い、実施例97に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.13(d、J=5.76Hz、1H)2.60−2.69(m、1H)2.79(t、J=8.14Hz、1H)2.92−3.01(m、2H)3.02−3.12(m、2H)3.16−3.26(m、1H)3.76−3.89(m、2H)7.21−7.27(m、2H)7.30−7.38(m、5H)7.49−7.59(m、1H)8.32(t、J=5.76Hz、1H);MS(DCI+)m/z377.2[M+H]+。
トランス−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1から得られた生成物に代えて実施例102から得られた生成物を用い、実施例2に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.92−2.06(m、1H)2.73(dd、J=11.53、9.49Hz、1H)2.88−3.04(m、5H)3.19−3.25(m、2H)7.25(d、J=7.46Hz51H)7.34(d、J=8.48Hz、1H)7.56(t、J=7.97Hz、1H)8.35(t、J=5.59Hz、1H);MS(DCI+)m/z287.1[M+H]+。
トランス−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン
実施例97から得られた生成物に代えて実施例101から得られた生成物を用い、実施例99に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.92−2.06(m、1H)2.73(dd、J=11.53、9.49Hz、1H)2.88−3.04(m、4H)3.19−3.25(m、2H)7.25(d、J=7.46Hz51H)7.34(d、J=8.48Hz、1H)7.56(t、J=7.97Hz、1H)8.35(t、J=5.59Hz、1H);MS(DCI+)m/z209.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸に代えて2−ブロモ−3,5−ジフルオロ安息香酸を用い、実施例97に記載の方法に従って標題化合物を製造した。得られたラセミ混合物について、キラルパック(登録商標)AS、内径5cm×50cmカラム(移動相:ヘキサン/酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン70:15:15:0.1、流量75mL/分、カラム温度40℃、UV230nm検出)を用いるキラル精製を行い(保持時間39分)、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.26−2.41(m、1H)2.56−2.71(m、2H)3.01−3.14(m、4H)3.28(s、1H)3.67−3.74(m、1H)3.79−3.86(m、1H)7.20−7.28(m、1H)7.29−7.35(m、5H)7.36−7.39(m、1H)8.26(t、J=4.75Hz、1H);MS(DCI+)m/z329.2[M+H]+。
(3aR,10bS)−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1から得られた生成物に代えて実施例105から得られた生成物を用い、実施例2に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.18(dd、J=11.53、3.39Hz、1H)2.59−2.67(m、1H)2.82(ddd、J=11.61、5.68、5.43Hz、1H)2.87−2.95(m、1H)3.05(t、J=4.75Hz、2H)3.16−3.26(m、2H)7.27−7.38(m、2H)8.29(s、1H);MS(DCI+)m/z239.1[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例107A
4−(3−フルオロフェノキシ)ブタン酸エチル
3−フルオロフェノール(10.0g、89.2mmol)、4−ブロモブタン酸エチル(21.5g、110mmol)、炭酸カリウム(17.3g、125mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド100mLの混合物を、100℃で窒素下に16時間撹拌および加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水層部分を分離し、酢酸エチル50mLで2回抽出した。合わせた有機抽出液を水50mLで3回、ブライン50mLで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(95:5ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.18(t、J=7.12Hz、3H)1.91−2.00(m、2H)2.44(t、J=7.29Hz、2H)4.00(t、J=6.44Hz、2H)4.07(q、J=7.12Hz、2H)6.71−6.82(m、3H)7.25−7.34(m、1H);MS(DCI+)m/z244.1[M+NH4]+。
8−フルオロ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]フロ[3,4−d]オキセピン−1,3−ジオン
4−フェノキシブタン酸エチルに代えて実施例107Aからの生成物を用い、実施例93Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.02(t、J=5.16Hz、2H)4.32(t、J=5.16Hz、2H)7.05(dd、J=10.11、2.58Hz、1H)7.16(td、J=8.53、2.78Hz、1H)8.51(dd、J=9.126.74Hz、1H)。
(Z)−8−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−4,5−ジカルボン酸ジメチル
実施例107Bからの生成物(2.34d、10.0mmol)のメタノール(20mL)中懸濁液に、室温でナトリウムメトキシド(594mg、11.0mmol)を1回で加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残留物を室温でN,N−ジメチルホルムアミド25mLに取り、ヨウ化メチル(2.28g、15.0mmol)を1回で加え、撹拌を2.5時間続けた。反応混合物を1N塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層部分を分離し、酢酸エチル50mLで2回抽出した。合わせた有機抽出液を水50mLで2回、ブライン50mLで1回で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(15:85酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.70(t、J=5.76Hz、2H)3.74(s、3H)4.48(t、J=5.76Hz、2H)6.99−7.09(m、2H)7.26(dd、J=8.82、6.44Hz、1H);MS(DCI+)m/z298.1(M+NH4)+。
トランス−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−4,5−ジカルボン酸ジメチル
乾燥機で乾燥させたフラスコに、窒素下にマグネシウム削片(1.46g、60.0mmol)を加え、次に107Cからの生成物(1.70g、6.1mmol)のメタノール(50mL)中溶液を室温で1回で加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を2N HCl水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層部分を分離し、酢酸エチル50mLで2回で抽出し、合わせた有機抽出液を10%重炭酸ナトリウム水溶液50mLおよびブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(9:1ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.03−2.15(m、2H)3.38(q、J=5.55Hz、1H)3.55(s、3H)3.61(s、3H)3.83−3.92(m、1H)4.07−4.15(m、1H)4.32(d、J=5.55Hz、1H)6.806.93(m、2H)7.17(dd、J=8.33、6.74Hz、1H);MS(DCI+)m/z300.2[M+NH4]+。
(トランス−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[6]オキセピン−4,5−ジイル)ジメタノール
実施例107Dからの生成物(695mg、2.46mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を窒素下に冷却して−70℃とし、水素化リチウムアルミニウム(1.0Mテトラヒドロフラン中溶液5.0mL)を滴下した。添加完了後、反応液を3時間かけて昇温させて室温とし、酢酸エチル5mLと次に2N塩酸水溶液15mLで反応停止した。層を分離し、水層部分を酢酸エチル10mLで4回抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(100%)酢酸エチルによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.71(dd、J=12.89、2.03Hz、1H)2.01−2.15(m、2H)2.86(td、J=7.71、3.90Hz、1H)3.16−3.29(m、2H)3.52(dddJ=10.51、7.12,5.43Hz、1H)3.66−3.78(m、2H)4.12(dt、J=12.12、4.11Hz、1H)4.48(t、J=5.09Hz、1H)4.59(t、J=5.43Hz、1H)6.71(dd、J=10.17、2.71Hz、1H)6.81(td、J=8.31、2.71Hz、1H)7.12(dd、J=8.48、6.78Hz、1H);MS(DCI+)m/z226.1[M+NH4]+。
(トランス−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[6]オキセピン−4,5−ジイル)ビス(メチレン)ビス(4−メチルベンゼンスルホネート
窒素下に氷浴で冷却した実施例107Eからの生成物(410mg、1.81mmol)のピリジン(10mL)中溶液に、トシルクロライド(715mg、3.75mmol)を1回で加えた。撹拌を16時間続けながら昇温させて室温とした。水10mLで反応停止し、水層部分を分離し、酢酸エチル10mLで2回抽出した。合わせた有機抽出液を水10mLで2回、ブライン10mLで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(3:7酢酸エチル:ヘキサンによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.58(d、J=13.48Hz、1H)1.85−1.95(m、1H)2.30(td、J=7.54、3.17Hz、1H)2.40(s、2H)2.41(s、1H)3.09(td、J=7.54、3.97Hz、1H)3.40−3.51(m、1H)3.83(dd、J=7.54、1.98Hz、2H)3.97−4.06(m、1H)4.10−4.19(m、1H)4.31(dd、J=9.52、6.74Hz、1H)6.62(dd、J=9.91、2.78Hz、1H)6.75(td、J=8.53、2.78Hz、1H)6.88−6.95(m、1H)7.41(dd、J=17.25、8.13..Hz、4H)7.58(d、J=8.33Hz、2H)7.71(d、J=8.33Hz、2H)。
トランス−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例107Fから得られた生成物(570mg、1.07mmol)、ベンジルアミン(375mg、3.50mmol)、トリエチルアミン(465mg、4.60mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド5mLの溶液を、窒素下に110℃で3時間加熱した。反応液を冷却し、水20mLと酢酸エチル20mLとの間で分配した。水層部分を分離し、酢酸エチル10mLで2回抽出し、合わせた有機抽出液を水10mLで2回、ブライン10mLで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.81−1.90(m、1H)1.92−2.00(m、1H)2.59(dd、J=9.16、7.12Hz、1H)2.77(t、J=8.82Hz、1H)2.83−2.91(m、1H)3.11−3.18(m、2H)3.56−3.67(m、2H)3.75−3.82(m、1H)4.37(dt、J=12.21、3.73Hz、1H)6.78−6.86(m、2H)6.99−7.08(m、1H)7.24(ddd、J=6.95、5.26、2.37Hz、1H)7.31−7.36(m、4H);MS(DCI+)m/z298.2[M+H]+。
トランス−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例108A
トランス−2−ベンジル−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例107Aにおいて3−フルオロフェノールに代えてビフェニル−3−オールを用い、実施例107に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例1から得られた生成物に代えて実施例108Aから得られた生成物を用い、実施例2に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.78−1.93(m、2H)2.04−2.13(m、1H)2.74−2.88(m、1H)3.16(td、J=10.81、6.94Hz、2H)3.51−3.67(m、3H)4.43(dt、J=12.29、3.37Hz、1H)7.17(d、J=7.93Hz、1H)7.28(d、J=1.98Hz、1H)7.32−7.39(m、2H)7.45(t、J=7.34Hz、2H)7.65(s、2H);MS(DCI+)m/z266.2[M+H]+。
トランス−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例1から得られた生成物に代えて実施例107Gから得られた生成物を用い、実施例2に記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.67−1.83(m、2H)1.96−2.09(m、1H)2.61(dd、J=10.31、8.73Hz、1H)2.83−2.96(m、1H)3.06(t、J=10.51Hz、1H)3.17(dd、J=10.71、7.93Hz、1H)3.51−3.66(m、2H)4.38(dt、J=12.20、3.42Hz、1H)6.84(ddd、J=16.26、9.12、2.78Hz、2H)7.02−7.14(m、1H);MS(DCI+)m/z208.1[M+H]+。
トランス−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例110A
2−((3S,4R)−4−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチル
4−(2−シアノビニル)イソフタル酸ジメチルに代えて(E)−2−(2−シアノビニル)−6−(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチルを用い、実施例88Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
2−((3S,4S)−4−(アミノメチル)−1−メチルピロリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチル
実施例45Bから得られた生成物に代えて実施例110Aから得られた生成物を用い、実施例45Cに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。この場合、アミノエステルは環化しなかった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.42(s、1H)2.10−2.21(m、1H)2.32−2.48(m、4H)2.55−2.63(m、1H)2.73(t、J=8.48Hz、1H)2.79−2.87(m、3H)3.87(s、3H)7.28−7.36(m、1H)7.55−7.64(m、3H);MS(DCI+)m/z333.2[M+H]+。
トランス−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例110Bから得られた生成物(5.5d)をメタノール25mLに溶かし、25重量%ナトリウムメトキシド/メタノール5mLで処理した。反応液を、70℃で16時間撹拌・加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(95:5ジクロロメタン:2Nアンモニア/メタノール)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.04−2.20(m、1H)2.41(s、3H)2.62(dd、J=10.85Hz、8.82Hz、1H)2.73(t、J=8.31Hz、1H)2.93−3.01(m、3H)3.03−3.14(m、2H)7.24(d、J=7.80Hz、1H)7.32(d、J=8.14Hz、1H)7.51−7.59(m、1H)8.33(t、J=5.76Hz、1H);MS(DCI+)m/z301.1[M+H]+。
トランス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド
実施例111A
(E)−2−(2−シアノビニル)ベンゼンスルホン酸パーフルオロフェニル
実施例97Aから得られた生成物に代えて2−ブロモベンゼンスルホン酸ペンタフルオロフェニルを用い、実施例97Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
2−((3S,4R)−1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル))ベンゼンスルホン酸パーフルオロフェニル
実施例45Aから得られた生成物に代えて実施例111Aから得られた生成物を用い、実施例45Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド
実施例55Cから得られた生成物に代えて実施例111Bから得られた生成物を用い、実施例55Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗反応生成物を、室温で1時間にわたり1.1当量のテトラ−n−ブチルアンモニウムクロライド/テトラヒドロフランで処理し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機部分を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離を行うシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
トランス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド
54Aから得られた生成物に代えて実施例111Cから得られた生成物を用い、実施例54Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(9:1ジクロロメタン:2Mアンモニア溶液/メタノール)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.76−1.91(m、1H)2.58(dd、J=11.36、6.61Hz、1H)3.03(ddd、J=17.12、10.51、10.34Hz、2H)3.17(d、J=3.73Hz、2H)3.52(td、J=10.43、5.93Hz、1H)4.07(d、J=5.09Hz、1H)7.30−7.43(m、2H)7.53(td、J=7.63、1.36Hz、2H)7.89(dd、J=7.63、1.53Hz、1H);MS(+ESI)m/z239.2[M+H]+。
(3aR,10bR)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例110に記載の生成物について、実施例61に記載のキラル分割を行うことで標題化合物を得た(保持時間6.25分)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.04−2.19(m、1H)2.41(s、3H)2.56−2.65(m、1H)2.73(t、J=8.31Hz、1H)2.93−3.01(m、3H)3.03−3.17(m、2H)7.24(d、J=7.80Hz、1H)7.33(d、J=8.14Hz、1H)7.51−7.61(m、1H)8.34(t、J=5.59Hz、1H);MS(DCI+)m/z301.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例110に記載の生成物について、実施例61に記載のキラル分割を行うことで標題化合物を得た(保持時間8.2分)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.04−2.19(m、1H)2.41(s、3H)2.56−2.65(m、1H)2.73(t、J=8.31Hz、1H)2.93−3.01(m、3H)3.03−3.17(m、2H)7.24(d、J=7.80Hz、1H)7.33(d、J=8.14Hz、1H)7.51−7.61(m、1H)8.34(t、J=5.59Hz、1H);MS(DCI+)m/z301.1[M+H]+。
トランス−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例114A
2,6−ジブロモ安息香酸メチル
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸に代えて2,6−ジブロモ安息香酸を用い、実施例55Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.91(s、3H)7.34−7.40(m、1H)7.75(d、J=8.14Hz、2H)。
3−ブロモビフェニル−2−カルボン酸メチル
実施例114Aからの生成物(2.2g、7.5mmol)、フェニルボロン酸(919mg、7.5mmol)、炭酸ナトリウム(7.55mL、2M水溶液、15.1mmol)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(261mg、0.23mmol)およびトルエン50mLの混合物を窒素下に16時間還流した。反応液を冷却し、水50mLと酢酸エチル50mLとの間で分配した。水層部分を分離し、酢酸エチル25mLで2回抽出し、合わせた有機抽出液を水25mLで2回、ブライン25mLで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(95:5ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.63(s、3H)7.35−7.60(m、6H)7.71−7.79(m、2H);MS(DCI+)m/z308.0[M+NH4]+。
(E)−3−(2−シアノビニル)ビフェニル−2−カルボン酸メチル
実施例97Aから得られた生成物に代えて実施例114Bから得られた生成物を用い、実施例97Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.58(s、3H)6.57(d、J=16.62Hz、1H)7.30−7.36(m、2H)7.40−7.49(m、3H)7.53−7.59(m、2H)7.65(t、J=7.80Hz、1H)7.89(d、J=7.12Hz、1H);MS(DCI+)m/z281.1[M+NH4]+。
3−(トランス−シアノ−1−メチルピロリジン−3−イル)ビフェニル−2−カルボン酸メチル
4−ブロモイソフタル酸ジメチルに代えて実施例114Cから得られた生成物を用い、実施例88Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.33(s、3H)2.59(dd、J=9.49、6.10Hz、1H)2.80(dd、J=9.49、6.10Hz、1H)2.93−3.01(m、1H)3.04−3.12(m、1H)3.35−3.42(m、1H)3.49−3.56(m、1H)3.58(s、3H)7.30−7.47(m、6H)7.55−7.61(m、2H);MS(DCI+)m/z321.2[M+H]+。
トランス−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例110Bに記載の手順と次に実施例110Cに記載の手順を用い、実施例114Dで得られた生成物から標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)2.10−2.24(m、1H)2.45(s、3H)2.64−2.73(m、1H)2.80(t、J=8.33Hz、1H)2.98−3.12(m、3H)3.14−3.27(m、2H)7.17(d、J=7.54Hz、1H)7.28−7.41(m、6H)7.45(t、J=7.54Hz、1H)8.20(t、J=5.95Hz、1H);MS(DCI+)m/z293.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例75を、超臨界流体クロマトグラフィー(キラルパック(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分間かけての10%から50%メタノール(0.1%ジエチルアミン含有)−CO2勾配、40mL/分、保持時間=10.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.07(d、J=2.1、1H)、8.03(s、1H)、7.74−7.66(m、3H)、7.34−7.22(m、3H)、3.34−3.21(m、2H)、3.19−3.04(m、2H)、2.93(dd、J=8.9、10.3、1H)、2.71−2.59(m、2H)、2.39(s、3H)、2.30−2.14(m、1H);MS(ESI+)m/z310.9[M+H]+。
(3aR,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例75を、超臨界流体クロマトグラフィー(キラルパック(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分間かけての10%から50%メタノール(0.1%ジエチルアミン含有)−CO2勾配、40mL/分、保持時間=15.8分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.07(d、J=2.1、1H)、8.03(s、1H)、7.74−7.66(m、3H)、7.34−7.22(m、3H)、3.34−3.21(m、2H)、3.19−3.04(m、2H)、2.93(dd、J=8.9、10.3、1H)、2.71−2.59(m、2H)、2.39(s、3H)、2.30−2.14(m、1H);MS(ESI+)m/z310.9[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117A
トランス−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH])−オン
実施例45Aにおいて2−ブロモ−5−クロロ安息香酸メチルに代えて2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸メチルを用い、実施例45AからCに記載の手順に従って、標題化合物を製造した(10:1トランス/シス異性体)。
トランス−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117A(2.66g、8.25mmol)に、−78℃でBBr3(1.0Mジクロロメタン中溶液、10.73mL、10.73mmol)を滴下した。これを−78℃で3時間撹拌した。次に、反応混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(ジクロロメタン/メタノール(9:1))ではなお原料が示されていることから、これを再度冷却して−78℃とし、追加のBBr3(1.0Mジクロロメタン中溶液、5.5mL)を反応混合物に加えた。これを−78℃で2時間撹拌し、昇温させ、室温で2時間撹拌したところ、その時点でTLCによって反応完結が示された。pH=6から7となるまで飽和NaHCO3溶液で反応停止し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を10%から20%メタノール/ジクロロメタン(0.5%トリエチルアミン添加)を用いるフラッシュカラムによって精製して標題化合物を得た。合わせたH2O相を濃縮し、10%メタノール/ジクロロメタンで抽出して、第2のバッチの標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm9.42(s、1H)、7.85−7.87(m、1H)、7.25−7.36(m、5H)、7.19(d、J=2.5、1H)、6.93(d、J=8.3、1H)、6.80(dd、J=8.3、2.7、1H)、3.89−3.68(m、2H)、3.22−2.94(m、5H)、2.63(m、2H)、2.12−2.16(m、1H);MS(ESI+)m/z308.9[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117(60mg、0.195mmol)に、(S)−I−フェニルプロパン−2−オール(34.4mg、0.253mmol)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(DBAD、67.2mg、0.292mmol)、PS−トリフェニルホスフィン(134mg、0.428mmol、3.2mmol/g)および脱水テトラヒドロフラン2mLを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MSによって反応完結が示された。反応混合物を相分離装置(Biotage)で濾過し、次にメタノール洗浄した。濾液を濃縮し、(0%から20%)メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm7.95(m、1H)、7.38−7.16(m、HH)、6.98(dt、J=8.5、5.0、2H)、4.65(dt、J=12.5、6.3、1H)、3.84−3.66(m、2H)、3.21−3.07(m、3H)、2.99(m、3H)、2.89−2.80(m、1H)、2.71(t、J=8.7、1H)、2.59(t、J=8.9、1H)、2.14(m、1H)、1.25−1.17(m、3H);MS(ESI+)m/z427.3[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて2−(3−フルオロフェニル)エタノールを用い、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.00−7.93(m、1H)、7.38−7.29(m、6H)、7.24(t、J=6.8、1H)、7.18(dd、J=11.8、4.7、2H)、7.08−6.96(m、3H)、4.26−4.16(m、2H)、3.85−3.67(m、2H)、3.21−3.10(m、3H)、3.08−2.94(m、4H)、2.72(t、J=8.5、1H)、2.60(t、J=8.9、1H)、2.18−2.08(m、1H);MS(ESI+)m/z431.5[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて(R)−1−フェニルプロパン−2−オールを用い、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm10.60(d、J=71.4、1H)、8.06(s、1H)、7.59(s、2H)、7.48(d、J=5.9、3H)、7.28−7.26(dd、J=5.1、3.3、4H)、7.25−7.00(m、4H)、4.73−4.68(m、1H)、4.52(m、2H)、3.86−3.50(m、4H)、3.25−2.91(m、4H)、2.86(dt、J=13.6、5.7、1H)、2.19(s、1H)、1.23(dd、J=6.0、2.3、3H);MS(ESI+)m/z427.4[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて2−フェニルエタノールを用い、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm10.26(d、J=56.9、1H)、8.06(m、1H)、7.60−7.57(t、J=6.6、2H)、7.49(t、J=5.9、3H)、7.31(dd、J=8.7、5.3、4H)、7.24−7.20(m、2H)、7.15(m、1H)、7.06(dt、J=8.5、5.8、1H)、4.53(dd、J=20.8、3.6、2H)、4.23−4.20(m、2H)、3.83−3.59(m、2H)、3.58−3.46(m、1H)、3.18−3.08(m、3H)、3.03(dd、J=13.8、7.1、3H)、2.612.11(m、1H);MS(ESI+)m/z413.5[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例122A
トランス−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸
メタノール/水(10mL/5mL)溶液中の実施例88(2.115g、7.71mmol)に、LiOH・1水和物(0.324g、7.71mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。分析LC/MS(TFA法)によって反応完結が示された。これを濃縮してメタノールを除去し、1N HClで中和してpH=4から5とした。混合物を濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
トランス−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
20mLバイアルに実施例122A(100mg、0.384mmol)、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(185mg、0.576mmol)、トリエチルアミン(117mg、1.153mmol)、ピペリジン(39.3mg、0.461mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド1.5mLを入れた。反応液を室温で終夜撹拌した。分析LC/MS(TFA法)によって反応完結が示された。反応混合物を濾過し、最初に逆相HPLCによって精製し、次に再度10%から20%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm10.26(d、J=66.5、1H)、8.17(t、J=4.9、1H)、7.63(s、1H)、7.53(d、J=7.8、1H)、7.26(m、1H)、4.01(s、1H)、3.82−3.46(m、4H)、3.14(d、J=25.9、3H)、2.95(d、J=25.5、4H)、2.64(m、1H)、2.34(m、1H)、1.56(dd、J=57.6、25.7、7H)。MS(ESI+)m/z328.6[M+H]+。
トランス−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
50mL圧力瓶中にてトリフルオロエタノール(10mL)に溶かした実施例121(146.4mg、0.355mmol)を20%Pd(OH)2/炭素(含水品、29.3mg、0.208mmol)に加え、水素雰囲気下(約0.21MPa(30psi))に50℃で2時間撹拌した。次に、混合物を冷却し、ナイロン膜で濾過した。得られた溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタンで磨砕して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.88(d、J=31.0、2H)、8.07(dd、J=6.3、3.9、1H)、7.44−6.94(m、8H)、4.22(td、J=6.7、1.5、2H)、3.59(m、1H)、3.56−3.36(m、2H)、3.21−2.99(m、5H)、2.88(s、1H)、2.29−2.10(m、1H);MS(ESI+)m/z323.5[M+H]+。
トランス−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121に代えて実施例119を用い、実施例123に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.03−8.91(m、2H)、8.09−8.07(m、1H)、7.38−7.31(m、1H)、7.22−7.13(m、4H)、7.10−7.01(m、2H)、4.30−4.18(m、2H)、3.65−3.57(m、1H)、3.55−3.38(m、3H)、3.19−3.09(m、2H)、3.06(t、J=6.6、3H)、2.25−2.13(m、1H);MS(ESI+)m/z341.6[M+H]+。
トランス−N,2−ジメチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンに代えてメタンアミンを用い、実施例122に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.63−8.56(m、1H)、8.22−8.14(m、2H)、7.96(dd、J=7.9、2.0、1H)、7.30(d、J=8.0、1H)、3.62(d、J=8.2、4H)、3.27−2.96(m、3H)、2.82(s、3H)、2.79(d、J=4.5、3H)、2.42(m、1H);MS(ESI+)m/z291.3[M+NH4]+。
トランス−2−メチル−6−オキソ−N−フェネチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンに代えて2−フェニルエタンアミンを用い、実施例122に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.73(t、J=5.6、1H)、8.22−8.16(m、2H)、7.96(dd、J=7.9、2.0、1H)、7.32−7.26(m、3H)、7.27−7.16(m、3H)、3.69(m、2H)、3.54(m、3H)、3.19−3.02(m、4H)、2.94−2.81(m、5H)、2.44(m、1H);MS(ESI+)m/z364.9[M+H]+。
トランス−2−メチル−6−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンに代えて2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミンを用い、実施例122に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.77−8.70(m、1H)、8.22−8.14(m、2H)、7.96−7.90(m、1H)、7.62−7.48(m、4H)、7.33−7.26(m、1H)、3.68−3.59(m、1H)、3.53(dt、J=6.6、5.3、3H)、3.21−3.10(m、4H)、3.00−2.93(m、3H)、2.87−2.79(m、3H)、2.47−2.37(m、1H);MS(ESI+)m/z432.7[M+H]+。
トランス−2−メチル−6−オキソ−N−フェニル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド
ピペリジンに代えてアニリンを用い、実施例122に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.37(s、1H)、8.40(s、1H)、8.21−8.14(m、1H)、8.06(dd、J=8.0、1.9、1H)、7.78(t、J=7.5、2H)、7.35(t、J=8.0、3H)、7.11(t、J=7.4、1H)、3.46−3.30(m、4H)、3.27−3.10(m、3H)、2.81(t、J=9.3、1H)、2.56(s、3H)、2.32(dd、J=15.3、9.2、1H);MS(ESI+)m/z336.8[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸メチル
実施例55Bにおいて2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸メチルに代えて4−ブロモイソフタル酸ジメチルを用い、実施例55Bから55Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.40(bs、1H)、8.12(bs、1H)、8.02−7.94(m、1H)、7.38−7.22(m、6H)、3.88−3.81(m、3H)、3.71(d、J=13.2、2H)、3.29−2.96(m、5H)、2.79−2.52(m、2H)、2.41−2.13(m、1H)。MS(ESI+)m/z351.8[M+H]+。
シス−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおいて2−ブロモ−5−クロロ安息香酸メチルに代えて2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸メチルを用い、実施例45AからCに記載の手順に従って、標題化合物を製造した(10:1トランス/シス異性体)。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(1%から15%メタノール/ジクロロメタン)によって、標題化合物を相当するトランス異性体から分離した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.19(t、J=6.1、1H)、7.31(d、J=4.4、4H)、7.25−7.20(m、2H)、7.10(d、J=2.8、1H)、6.97(dd、J=8.4、2.9、1H)、3.76(s、3H)、3.64−3.53(m、2H)、3.49(td、J=10.6、7.3、1H)、3.07(dd、J=9.5、7.7、1H)、2.99(ddd、J=14.4、5.5、2.7、1H)、2.87(t、J=7.8、1H)、2.82−2.67(m、2H)、2.48−2.42(m、1H)、2.15(m、1H);MS(ESI+)m/z323.2[M+H]+。
トランス−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて4−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.02(m、2H)、7.69(dd、J=8.0、2.1、1H)、7.63−7.57(m、2H)、7.22(d、J=8.1、1H)、7.07−7.00(m、2H)、3.80(s、3H)、3.26−3.02(m、5H)、2.94−2.67(m、5H)、2.25(d、J=9.2、1H);MS(ESI+)m/z323.2[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸を用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.09(m、2H)、7.81(dd、J=8.0、2.1、1H)、7.73(d、J=8.1、1H)、7.62(dd、J=10.5、5.3、2H)、7.43−7.36(m、1H)、7.29(d、J=8.0、1H)、3.29−3.08(m、5H)、2.90(m、4H)、2.75(dd、J=13.4、5.4、1H)、2.27(m、1H);MS(ESI+)m/z377.2[M+H]+。
トランス−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて3−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.05(dd、J=7.3、2.9、2H)、7.74(dd、J=8.0、2.1、1H)、7.39(t、J=7.9、1H)、7.28−7.14(m、3H)、6.95(dd、J=7.9、2.3、1H)、3.82(s、3H)、3.36−2.96(m、4H)、2.70(m、4H)、2.44(s、3H)、2.26(m、1H);MS(ESI+)m/z323.2[M+H]+。
トランス−8−(3−イソブトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて3−イソブトキシフェニルボロン酸を用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.05(d、J=2.0、2H)、7.74(dd、J=8.0、2.1、1H)、7.37(t、J=7.9、1H)、7.22(dd、7=12.6、8.0、2H)、7.18−7.13(m、1H)、6.94(dd、7=7.9、2.3、1H)、3.82(d、7=6.5、2H)、3.37−3.19(m、6H)、3.18−3.00(m、3H)、2.87−2.67(m、4H)、2.47(s、3H)、2.33−2.20(m、1H)、2.02(dq、J=13.1、6.5、1H)。MS(ESI+)m/z365.3[M+H]+。
シス−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121に代えて実施例130を用い、実施例123に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.15(t、7=3.5、1H)、7.19(d、7=8.4、1H)、7.10(dd、7=11.2、1.9、1H)、7.01−6.96(m、1H)、3.76(s、3H)、3.24−3.15(m、3H)、3.06−2.97(m、2H)、2.89−2.81(m、1H)、2.80−2.75(m、1H)、2.65−2.56(m、1H)、2.41(t、7=10.6、1H);MS(ESI+)m/z233.1[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例136A
トランス−2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸
実施例88に代えて実施例129を用い、実施例122Aに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボヒドラジド
ジクロロエタン(3mL)中の実施例136A(300mg、0.892mmol)に、塩化チオニル(1.3mL、18mmol)を加えた。反応混合物を6時間加熱還流し、その時点で分析LC/MS(TFA方法)によって反応完結が示された。反応混合物を冷却し、濃縮した。得られた残留物をジクロロエタン3mLに加え、次に混合物を冷却して0℃とした。ヒドラジン(0.28mL、8.92mmol)を加え、得られた混合物を0℃で15分間、次に室温で3時間撹拌したところ、その時点でLC/MSによって反応完結が示された。反応混合物を濾過し、次にジクロロメタン洗浄を行った。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。混合物を水で洗浄し、分離した。酢酸エチル層を濃縮して、第1のバッチの標題化合物を得た。水相を濃縮し、残留物をジクロロメタン/酢酸エチル(体積比1:1)に溶かし、濾過した。濾液を濃縮して、第2のバッチの標題化合物を得た。
トランス−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例136B(114.7mg、0.327mmol)に、オルトギ酸トリエチル(3mL、18mmol)およびR−トルエンスルホン酸・1水和物1.25mg(0.655μmol)を加えた。混合物を加熱して120℃として6時間経過させた。TLC(0.5%トリエチルアミン含有ジクロロメタン/メタノール(9:1))によって、反応完結が示された。反応混合物を冷却し、濃縮した。0%から10%メタノール/ジクロロメタン(0.5%トリエチルアミン)を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.36(s、1H)、8.44(d、J=1.9、1H)、8.19(t、J=3.7、1H)、8.06(dd、J=8.0、1.9、1H)、7.42−7.31(m、5H)、7.26(t、J=6.9、1H)、3.77(ddd、7=45.5、13.2、6.1、2H)、3.26(ddd、J=14.0、6.6、3.3、1H)、3.21(dd、J=8.6、6.5、1H)、3.17(s、1H)、3.12(ddd、J=13.8、6.5、4.7、1H)、3.06−3.00(m、1H)、2.75(t、J=8.8、1H)、2.63(t、J=8.6、1H)、2.29−2.22(m、1H);MS(ESI+)m/z361.2[M+H]+。
トランス−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて2−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.05(m、1H)、7.84(d、J=1.8、1H)、7.59(dd、J=7.9、1.9、1H)、7.40−7.34(m、1H)、7.33−7.27(m、1H)、7.22(d、J=8.0、1H)、7.14(d、J=7.9、1H)、7.04(t、J=7.4、1H)、3.77(d、J=3.7、3H)、3.26−3.10(m、6H)、2.94(m、1H)、2.70(s、3H)、2.38(m、1H);MS(ESI+)m/z323.2[M+H]+。
トランス−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて4−イソプロピルフェニルボロン酸を用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.06(m、1H)、8.03(d、J=2.0、1H)、7.73(dd、J=8.0、2.1、1H)、7.61−7.56(m、2H)、7.35(d、J=8.2、2H)、7.25(d、J=8.0、1H)、3.37−3.20(m、5H)、3.20−3.09(m、4H)、2.97−2.86(m、4H)、2.78(t、J=9.2、1H)、2.54(s、3H)、2.34−2.25(m、1H);MS(ESI+)m/z335.3[M+H]+。
トランス−8−(4−エチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて4−エチルフェニルボロン酸を用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.06(m、1H)、8.03(d、J=2.1、1H)、7.73(dd、J=8.0、2.1、1H)、7.58(d、J=8.2、2H)、7.31(d、J=8.2、2H)、7.25(d、J=8.0、1H)、3.37−3.21(m、3H)、3.19−3.08(m、4H)、2.94−2.84(m、4H)、2.77(t、J=9.1、1H)、2.53(s、3H)、2.29(dd、J=20.4、11.0、1H);MS(ESI+)m/z321.2[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸を用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.08(m、1H)、7.81−7.78(m、2H)、7.78−7.75(m、1H)、7.46(d、J=8.2、2H)、7.28(d、J=8.0、1H)、3.37−3.21(m、1H)、3.16−3.09(m、2H)、3.08−3.02(m、1H)、2.80(dt、J=11.8、8.0、3H)、2.75−2.68(m、1H)、2.47(s、3H)、2.31−2.23(m、1H);MS(ESI+)m/z377.2[M+H]+。
トランス−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおいて2−ブロモ−5−クロロ安息香酸メチルに代えて2−ブロモ−5−ニトロ安息香酸メチルを用い、実施例45AからCに記載の手順に従って、標題化合物を製造した(7:1トランス/シス異性体)。0%から7%メタノール/ジクロロメタン(0.5%トリエチルアミン含有)で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を相当するシス異性体から分離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.74(m、1H)、7.37−7.29(m、4H)、7.28−7.20(m、1H)、7.02(d、J=2.5、1H)、6.77(d、J=8.2、1H)、6.59(dd、J=8.1、2.5、1H)、5.04(s、2H)、3.75(dd、J=30.4、13.3、2H)、3.20−2.89(m、5H)、2.76−2.66(m、1H)、2.58(t、J=9.0、1H)、2.16−2.00(m、1H)。MS(ESI+)m/z308.4[M+H]+。
シス−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例45Aにおいて2−ブロモ−5−クロロ安息香酸メチルに代えて2−ブロモ−5−ニトロ安息香酸メチルを用い、実施例45AからCに記載の手順に従って、標題化合物を製造した(7:1トランス/シス異性体)。0%から7%メタノール/ジクロロメタン(0.5%トリエチルアミン含有)で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を相当するトランス異性体から分離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.96(t、J=6.0、1H)、7.31(m、4H)、7.28−7.18(m、1H)、6.90(d、J=8.2、1H)、6.83(d、J=2.5、1H)、6.56(dd、J=8.1、2.5、1H)、5.12(s、2H)、3.56(m、2H)、3.12−2.93(m、3H)、2.73(m、4H)、2.09(m、1H);MS(ESI+)m/z308.4[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えてピリジン−3−イルボロン酸を用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.33(d、J=59.8、1H)、9.05(d、J=2.0、1H)、8.71(dd、J=5.1、1.4、1H)、8.38(d、J=8.0、1H)、8.22(t、J=4.8、1H)、8.04(dd、J=14.3、2.0、1H)、8.00−7.92(m、1H)、7.72(dd、J=8.0、5.0、1H)、7.39(dd、J=25.5、8.0、1H)、3.80−3.59(m、2H)、3.58−3.31(m、2H)、3.28−3.08(m、2H)、3.06−2.91(m、2H)、2.66(d、J=7.1、1H)、2.41−2.30(m、1H)、1.64(d、J=10.2、1H);MS(ESI+)m/z294.6[M+H]+。
トランス−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121に代えて実施例141を用い、実施例123に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.82(t、J=4.8、1H)、6.90(d、J=2.4、1H)、6.84(d、J=8.2、1H)、6.63(dd、J=8.2、2.5、1H)、5.14(s、2H)、3.36−3.10(m、4H)、3.04(dd、7=11.5、6.3、2H)、2.92(td、7=11.8、6.6、1H)、2.81−2.71(m、1H)、2.01(m、1H);MS(ESI+)m/z218.3[M+H]+。
シス−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121に代えて実施例142を用い、実施例123に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm7.95(t、7=6.0、1H)、6.92(d、J=8.1、1H)、6.84(t、J=9.0、1H)、6.60(dd、7=8.1、2.5、1H)、5.18(s、2H)、3.18(m、5H)、3.01(ddd、J=14.4、5.5、3.0、1H)、2.94(dd、7=11.7、6.7、1H)、2.82−2.75(m、1H)、2.62(m、1H);MS(ESI+)m/z218.6[M+H]+。
トランス−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例227F(80mg、0.251mmol)に、3−フルオロベンジルアルコール(41.2mg、0.327mmol)、トリ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(DBAD、87mg、0.377mmol)、PS−トリフェニルホスフィン(173mg、0.553mmol、3.2mmol/g)および脱水テトラヒドロフラン2mLを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MS(TFA法)によって反応完結が示された。反応混合物を濾過し、次にメタノール洗浄した。濾液を濃縮し、残留物に1,4−ジオキサン0.3mLおよび4M HCl/ジオキサン0.4mLを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その時点でLC/MSによって反応完結が示された。反応混合物を濃縮し、粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.02(m、2H)、8.14−8.08(m、1H)、7.48−7.41(m、1H)、7.32−7.25(m、3H)、7.22−7.13(m、3H)、5.19(s、2H)、3.49−3.39(m、3H)、3.22−3.12(m、2H)、3.10−3.03(m、1H)、2.99−2.89(m、1H)、2.27−2.16(m、1H);MS(ESI+)m/z327.5[M+H]+。
トランス−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールに代えて2−フルオロベンジルアルコールを用い、実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.99(d、7=46.0、2H)、8.10(dd、7=6.6、3.8、1H)、7.56(td、7=7.5、1.6、1H)、7.47−7.39(m、1H)、7.30−7.13(m、5H)、5.18(s、2H)、3.59−3.37(m、3H)、3.22−3.02(m、3H)、2.94(dt、J=17.7、9.6、1H)、2.21(m、1H);MS(ESI+)m/z327.5[M+H]+。
トランス−8−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールに代えて2−(トリフルオロメチル)ベンジルアルコールを用い、実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.96(d、J=45.9、2H)、8.11(dd、J=6.4、3.9、1H)、7.84−7.69(m、3H)、7.60(t、J=7.5、1H)、7.27(d、J=2.7、1H)、7.21(d、J=8.5、1H)、7.14(dd、J=8.5、2.7、1H)、5.28(d、J=12.6、2H)、3.67−3.56(m、2H)、3.22−3.02(m、2H)、2.93(t、J=12.2、1H)、2.30−2.15(m、1H);MS(ESI+)m/z377.4[M+H]+。
トランス−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例121に代えて実施例120を用い、実施例123に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.10−7.90(m、1H)、7.30−7.27(m、4H)、7.22−7.16(m、2H)、7.07(d、J=8.1、1H)、6.99(dd、J=8.4、2.6、1H)、4.73−4.63(m、1H)、3.30−3.21(m、2H)、3.21−3.14(m、1H)、3.10−3.01(m、3H)、3.01−2.90(m、2H)、2.90−2.81(m、1H)、2.77−2.67(m、1H)、2.09−1.96(m、1H)、1.22(dd、J=6.0、2.8、3H);MS(ESI+)m/z337.4[M+H]+。
トランス−8−((R)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールに代えて(S)−(−)−1−フェニルエタノールを用い、実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.97(d、J=48.5、2H)、8.04(m、1H)、7.41(m、2H)、7.38−7.31(m、2H)、7.29−7.22(m、1H)、7.16(t、J=2.4、1H)、7.09(dd、J=8.5、3.6、1H)、7.07−6.99(m、1H)、5.60−5.48(m、1H)、3.64−3.52(m、1H)、3.51−3.35(m、2H)、3.16−2.85(m、4H)、2.25−2.09(m、1H)、1.54(dt、J=17.9、8.9、3H);MS(ESI+)m/z323.5[M+H]+。
トランス−9−ベンジル−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン
原料として3−ブロモピコリン酸メチルに代えて2−ブロモニコチン酸メチルを用い、実施例154AからCに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.52(dd、J=4.7、1.7、1H)、8.27(dd、J=7.9、1.7、1H)、8.13(s、1H)、7.39−7.21(m、6H)、3.70(dd、J=30.6、13.0、2H)、3.47(dd、J=17.2、9.0、1H)、3.41−3.35(m、2H)、3.17(ddd、J=13.0、9.6、3.1、1H)、3.08−3.01(m、1H)、2.80(t、J=8.6、1H)、2.55(d、J=8.1、1H)、2.29(dd、J=14.2、8.4、1H);MS(ESI+)m/z294.4[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,4−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
原料として3−ブロモピコリン酸メチルに代えて3−ブロモイソニコチン酸メチルを用い、実施例154AからCに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.56(d、J=5.0、1H)、8.40(s、1H)、8.25(t、J=1.2、1H)、7.78(d、J=5.0、1H)、7.40−7.21(m、5H)、3.75(dd、J=38.8、13.2、2H)、3.25−3.10(m、4H)、3.08−2.96(m、1H)、2.77−2.61(m、1H)、2.64(dd、J=33.9、9.0、1H)、2.30−2.20(m、1H);MS(ESI+)m/z294.6[M+H]+。
トランス−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン
実施例154に代えて実施例151を用い、実施例157に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.62(dd、J=4.9、1.7、1H)、8.27(m、1H)、8.15(dd、J=7.8、1.7、1H)、7.47(dd、J=7.8、4.8、2H)、3.77(t、J=11.3、1H)、3.67(dd、J=11.0、7.0、1H)、3.62−3.49(m、3H)、3.25(dd、J=8.7、4.4、1H)、3.03(t、J=11.3、1H)、2.43(m、1H);MS(ESI+)m/z204.0[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例154A
(E)−3−(2−シアノビニル)ピコリン酸メチル
マイクロ波バイアルに、窒素下に3−ブロモピコリン酸メチル(2.84g、13.15mmol)、アクリロニトリル(0.907g、17.09mmol)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(3.08g、15.78mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.789mL、0.789mmol、1Mトルエン中溶液)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.361g、0.394mmol)および1,4−ジオキサン10mLを入れた。反応混合物にキャップを施し、油浴中で加熱して80℃として20時間経過させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を第1のバッチとしての固体として得た。1H NMR分析で、トランス異性体のみが示された。母液を濃縮し、残留物を20%から50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、第2のバッチの標題化合物を得た。1H NMR分析によって、トランス生成物のみが示された。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.70(dd、7=4.6、1.6、1H)、8.27(dd、7=8.1、1.6、1H)、8.04−7.94(m、1H)、7.71(dd、J=8.1、4.6、1H)、6.53(d、J=16.5、1H)、3.91(s、3H)。
トランス−3−(1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)ピコリン酸メチル
実施例154A(1.26g、6.70mmol)、トリフルオロ酢酸(5.16μL、0.067mmol)およびジクロロメタン(15mL)を合わせた。N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(2.06mL、8.03mmol)を滴下した。反応液を室温で終夜撹拌し、LC/MSで反応が終了していることが示された。反応混合物を濃縮し、20%から50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
50mL圧力瓶中、実施例154B(1.35g、4.20mmol)および7Mアンモニア−メタノール(7.50mL)をラネー(登録商標)−ニッケル、含水品、A−7000(6.75g、115mmol)に加えた。反応混合物を水素下に(約0.21MPa(30psi))室温で16時間撹拌した。HPLCで原料が残っていないことが示された。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサンで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.53(dd、7=4.7、1.5、1H)、8.25−8.18(m、1H)、7.65−7.60(m、1H)、7.41(dd、7=7.6、4.5、1H)、7.38−7.29(m、4H)、7.24(ddd、7=8.5、3.6、1.8、1H)、3.80(dd、7=30.8、13.4、2H)、3.19−3.12(m、2H)、3.10−3.01(m、3H)、2.79(t、J=8.3、1H)、2.64(dd、7=16.8、6.8、1H)、2.21−2.12(m、1H);MS(ESI+)m/z294.2[M+H]+。
トランス−8−((S)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールに代えて(R)−(+)−1−フェニルエタノールを用い、実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.00−8.76(m、2H)、8.08−7.99(m、1H)、7.43−7.38(m、2H)、7.38−7.31(m、2H)、7.29−7.22(m、1H)、7.16(dd、J=5.0、2.6、1H)、7.09(dd、J=8.6、3.3、1H)、7.04(m、2)、3.62−3.52(m、2)、3.17−2.95(m、4H)、2.96−2.83(m、1H)、2.23−2.10(m、1H)、1.59−1.51(m、3H);MS(ESI+)m/z323.7[M+H]+。
トランス−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールに代えて(S)−(−)−1−フェニルプロパン−2−オールを用い、実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.03(d、J=47.2、2H)、8.12−8.04(m、1H)、7.33−7.26(m、4H)、7.25−7.17(m、1H)、7.17−7.10(m、2H)、7.08−7.00(m、1H)、4.71(tt、J=12.4、6.0、2H)、3.66−3.56(m、1H)、3.56−3.36(m、2H)、3.20−3.01(m、3H)、3.02−2.80(m、3H)、2.27−2.04(m、1H)、1.23(dd、J=6.0、2.0、3H);MS(ESI+)m/z337.5[M+H]+。
トランス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
50mL圧力瓶中において、実施例154(690mg、2.352mmol)およびトリフルオロエタノール(10mL)を20%Pd(OH)2−C含水品(138mg、0.983mmol)に加え、水素下に(約0.21MPa(30psi))50℃で撹拌した。原料がなくなることで反応が完結したと判断されるまで、HPLCによって反応をモニタリングした。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.56−8.51(m、1H)、8.25(m、1H)、7.68(d、1H)、7.43(m、1H)、3.22−3.02(m、5H)、3.02−2.90(m、2H)、2.70(t、J=10.2、1H)、2.01(m、1H);MS(ESI+)m/z204.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例158A
トランス−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて4−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例158Aを、超臨界流体クロマトグラフィー(キラルパック(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分間かけての10%から30%メタノール(0.1%ジエチルアミン含有)−CO2勾配、40mL/分、保持時間=12.05分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.04(d、J=2.1、1H)、8.01(m、1H)、7.67(dd、J=8.0、2.1、1H)、7.63−7.56(m、2H)、7.21(d、J=8.0、1H)、7.03(d、J=8.8、2H)、3.80(s、3H)、3.31−3.21(m、3H)、3.17−3.06(m、2H)、2.95−2.88(m、1H)、2.68−2.60(m、2H)、2.38(s、3H)、2.27−2.15(m、1H);MS(ESI+)m/z323.2[M+H]+。
(3aR,10bR)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例158Aを、超臨界流体クロマトグラフィー(キラルパック(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分間かけての10%から30%メタノール(0.1%ジエチルアミン含有)−CO2勾配、40mL/分、保持時間=16.87分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.04(d、J=2.2、1H)、8.04−7.99(m、1H)、7.67(dd、J=7.9、2.2、1H)、7.62−7.56(m、2H)、7.21(d、J=8.0、1H)、7.06−7.00(m、2H)、3.80(s、3H)、3.30−3.20(m、3H)、3.21−3.04(m、2H)、2.91(dd、J=10.4、8.7、1H)、2.67−2.60(m、2H)、2.38(s、3H)、2.28−2.14(m、1H);MS(ESI+)m/z323.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例160A
トランス−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて3−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例160Aを、超臨界流体クロマトグラフィー(キラルパック(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分間かけての10%から30%メタノール(0.1%ジエチルアミン含有)−CO2勾配、40mL/分、保持時間=14.0分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.08(d、J=2.1、1H)、8.07−8.02(m、1H)、7.73(dd、J=7.9、2.1、1H)、7.39(t、J=7.9、1H)、7.23(dd、J=12.3、7.9、1H)、7.16(d、J=2.4、1H)、6.95(dd、J=8.2、2.5、1H)、3.83(s、3H)、3.35−3.23(m、3H)、3.18−3.05(m、2H)、2.96−2.88(m、1H)、2.67−2.61(m、1H)、2.38(s、3H)、2.37−2.15(m、1H);MS(ESI+)m/z323.2[M+H]+。
(3aR,10bR)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例160Aを、超臨界流体クロマトグラフィー(キラルパック(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分間かけての10%から30%メタノール(0.1%ジエチルアミン含有)−CO2勾配、40mL/分、保持時間=16.5分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.08(d、J=2.1、1H)、8.04(t、J=3.7、1H)、7.73(dd、J=7.9、2.1、1H)、7.39(t、J=7.9、1H)、7.23(dd、J=15.4、8.2、1H)、7.18−7.14(m、1H)、6.98−6.92(m、1H)、3.82(s、3H)、3.32−3.23(m、3H)、3.17−3.07(m、2H)、2.92(dd、J=10.3、8.9、1H)、2.68−2.60(m、1H)、2.38(s、3H)、2.27−2.18(m、1H);MS(ESI+)m/z323.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8,10−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−ホルミル安息香酸メチルに代えてホルムアルデヒドを用い、実施例2に代えて実施例106を用いて、実施例68に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.28(s、1H)、7.43−7.31(m、2H)、3.29−3.21(m、1H)、3.18−2.96(m、4H)、2.61(dd、J=8.7、2.7、2H)、2.37(s、3H)、2.36−2.27(m、1H);MS(ESI+)m/z253.2[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−フルオロ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−ホルミル安息香酸メチルに代えてホルムアルデヒドを用い、実施例2に代えて(3aR,10bS−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3、3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩(実施例225B)を用いて、実施例68に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.46(dt、J=16.6、8.3、1H)、7.27(td、J=8.5、2.8、1H)、7.18(dd、J=8.5、5.6、1H)、3.36(ddd、J=19.2、14.5、5.7、3H)、3.15−2.92(m、5H)、2.71(dt、J=25.9、9.0、2H)、2.41(d、J=6.1、3H)、2.24−2.07(m、1H);MS(ESI+)m/z249.1[M+H]+。
トランス−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例164A
トランス−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]−アゼピン−6(10bH)−オン
4−ブロモイソフタル酸ジメチルに代えて2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸メチルを用い、実施例88Bおよび実施例88Cに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例117Aに代えて実施例164Aを用い、実施例117Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて2−フルオロベンジルアルコールを用い、実施例117に代えて実施例164Bを用い、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.14(dd、J=6.8、3.9、1H)、7.56(td、J=7.6、1.5、1H)、7.47−7.40(m、1H)、7.29−7.21(m、4H)、7.19−7.15(m、1H)、5.22−5.15(m、2H)、4.27(dd、J=11.1、7.7、1H)、3.82(dt、J=23.9、12.4、2H)、3.64(td、J=12.6、7.6、1H)、3.49−3.41(m、1H)、3.29(s、3H)、3.21−3.13(m、1H)、3.09(ddd、J=15.2、7.2、3.9、1H)、2.87−2.74(m、1H);MS(ESI+)m/z341.4[M+H]+。
トランス−8−sec−ブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールに代えて2−ブタノールを用い、実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.90(d、J=32.7、2H)、8.10−8.01(m、1H)、7.15(dd、J=5.5、2.9、2H)、7.04(dd、J=8.4、2.5、1H)、4.49−4.34(m、1H)、3.69−3.55(m、1H)、3.58−3.36(m、2H)、3.23−3.01(m、3H)、2.93(dt、J=17.2、9.3、1H)、2.31−2.13(m、1H)、1.74−1.50(m、2H)、1.22(dt、J=6.0、3.0、3H)、0.92(td、J=7.3、1.0、3H);MS(ESI+)m/z275.1[M+H]+。
トランス−8−イソブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールに代えて2−メチルプロパン−1−オールを用い、実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.90(d、J=32.5、2H)、8.12−8.02(m、1H)、7.16(dd、J=5.4、2.7、2H)、7.06(dd、J=8.4、2.7、1H)、3.78(m、1H)、3.52−3.38(m、4H)、3.21−3.02(m、3H)、3.00−2.85(m、1H)、2.22(m、1H)、2.09−1.91(m、1H)、0.99(s、3H)、0.97(s、3H);MS(ESI+)m/z275.1[M+H]+。
トランス−8−(シクロヘキシルメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールに代えてシクロヘキシルメタノールを用い、実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.85(d、J=34.0、2H)、8.12−8.02(m、1H)、7.15(dd、J=5.5、2.8、2H)、7.05(dd、J=8.5、2.6、1H)、3.80(d、J=6.0、2H)、3.66−3.54(m、1H)、3.22−3.03(m、3H)、2.92(s、1H)、2.28−2.12(m、2H)、1.75(dd、7=26.1、12.0、6H)、1.10−1.20(m、6H);MS(ESI+)m/z315.2[M+H]+。
トランス−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールに代えて(2,6−ジフルオロフェニル)メタノールを用い、実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.96(d、J=44.8、2H)、8.16−8.05(m、1H)、7.61−7.49(m、1H)、7.46−7.34(m、1H)、7.29(d、7=2.6、1H)、7.26−7.14(m、3H)、7.11−7.02(m、1H)、5.15(s、2H)、4.50(s、1H)、3.68−3.58(m、1H)、3.11(m、3H)、2.93(m、1H)、2.22(m、1H);MS(ESI+)m/z345.1[M+H]+。
トランス−8−(イソペンチルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールに代えて3−メチルブタン−1−オールを用い、実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.85(d、J=34.0、2H)、8.15−7.98(m、1H)、7.15(dd、J=5.5、2.8、2H)、7.05(dd、J=8.5、2.6、1H)、3.80(d、7=6.0、2H)、3.69−3.55(m、2H)、3.23−3.01(m、3H)、2.92(m、1H)、2.29−2.11(m、1H)、1.75(dd、7=26.1、12.0、5H)、1.17(m、5H);MS(ESI+)m/z289.2[M+H]+。
トランス−8−sec−ブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えてブタン−2−オールを用い、実施例117に代えて実施例164Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.33(d、J=54.9、1H)、8.06(t、J=4.7、1H)、7.27−6.95(m、3H)、4.40(dt、J=11.9、6.0、1H)、3.94(dd、7=14.4、8.4、1H)、3.81−3.69(m、1H)、3.44−3.01(m、4H)、3.02−2.81(m、4H)、2.32−2.16(m、1H)、1.73−1.53(m、2H)、1.22(dd、7=6.0、1.8、3H)、0.92(td、J=7.4、1.4、3H);MS(ESI+)m/z289.2[M+H]+。
トランス−8−(イソペンチルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて3−メチルブタン−1−オールを用い、実施例117に代えて実施例164Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.33−10.07(m、1H)、8.14−8.01(m、1H)、7.25−7.00(m、3H)、4.07−3.90(m、3H)、3.81−3.70(m、1H)、3.40−2.81(m、8H)、2.30−2.16(m、1H)、1.84−1.72(m、1H)、1.66−1.57(m、2H)、0.93(d、J=6.6、6H);MS(ESI+)m/z303.2[M+H]+。
トランス−8−イソブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて2−メチルプロパン−1−オールを用い、実施例117に代えて実施例164Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.05(d、J=42.4、1H)、8.07(s、1H)、7.13(ddd、J=28.6、12.3、7.0、3H)、3.96(s、1H)、3.77(d、J=6.5、3H)、3.30−2.81(m、7H)、2.22(s、1H)、2.01(dt、J=13.1、6.5、2H)、0.98(d、J=6.7、6H);MS(ESI+)m/z289.2[M+H]+。
トランス−8−(2−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールに代えて2−(2−メトキシフェニル)エタノールを用い、実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.91(d、J=47.2、2H)、8.14−8.05(m、1H)、7.28−7.11(m、4H)、7.07(dd、J=8.4、2.7、1H)、6.99(d、J=8.0、1H)、6.95−6.81(m、2H)、4.20−4.11(m、2H)、3.82(s、3H)、3.60(m、1H)、3.56−3.38(m、2H)、3.21−2.85(m、4H)、2.71(t、J=7.3、1H)、2.20(d、J=6.1、1H);MS(ESI+)m/z353.2[M+H]+。
トランス−8−(3−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−フルオロベンジルアルコールに代えて2−(3−メトキシフェニル)エタノールを用い、実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.94(d、J=42.2、2H)、8.08(dd、J=6.5、3.8、1H)、7.27−7.19(m、1H)、7.20(m、2H)、7.07(dd、J=8.4、2.7、1H)、6.89(t、J=4.1、2H)、6.83−6.76(m、1H)、4.27−4.16(m、2H)、3.74(s、3H)、3.66−3.42(m、5H)、3.20−3.04(m、3H)、3.01(t、J=6.7、2H)、2.93(s、1H)、2.19(dd、J=12.3、5.7、1H);MS(ESI+)m/z353.2[M+H]+。
トランス−8−(4−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。3−フルオロベンジルアルコールに代えて2−(4−メトキシフェニル)エタノールを用い、1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.87(sb、1H)、8.08(m、1H)、7.23(d、J=8.6、2H)、7.16(dd、J=5.5、2.8、2H)、7.06(dd、J=8.5、2.7、1H)、6.87(d、J=8.6、2H)、4.16(dd、J=9.9、6.7、2H)、3.71(d、J=5.4、3H)、3.67−3.39(m、3H)、3.21−3.01(m、3H)、3.01−2.88(m、3H)、2.18(s、1H);MS(ESI+)m/z353.2[M+H]+。
トランス−8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えてシクロヘキシルメタノールを用い、実施例117に代えて実施例164Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.10(d、J=43.9、1H)、8.06(m、1H)、7.26−7.00(m、3H)、4.02−3.90(m、1H)、3.84−3.70(m、2H)、3.41−3.00(m、3H)、2.94(dd、J=22.5、17.4、4H)、2.21(s、1H)、1.85−1.59(m、5H)、1.33−0.95(m、5H);MS(ESI+)m/z329.2[M+H]+。
トランス−8−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えてピリジン−4−イルボロン酸を用い、実施例227Iに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.58(d、J=21.0、2H)、8.91(d、J=6.5、2H)、8.32(d、J=5.8、3H)、8.20(d、J=2.0、1H)、8.14(dd、J=8.0、2.1、1H)、7.53(d、J=8.1、1H)、3.40−3.20(m、4H)、3.18−2.89(m、3H)、2.33(dd、J=16.7、9.6、1H);MS(ESI+)m/z280.2[M+H]+。
トランス−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸を用い、実施例227Iに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.38(s、2H)、8.97(s、1H)、8.78(s、1H)、8.35−8.13(m、1H)、8.02−7.76(m、2H)、7.38(dd、J=21.2、8.0、1H)、3.59−3.38(m、6H)、3.31−2.91(m、4H)、2.36−2.20(m、1H);MS(ESI+)m/z311.2[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例179A
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
3−フルオロベンジルアルコールに代えて2−フルオロベンジルアルコールを用い、酸性脱保護段階を行わずに、実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例179Aを、超臨界流体クロマトグラフィー(キラルパック(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分間かけての10%から30%メタノール(0.1%ジエチルアミン含有)−CO2勾配、40mL/分、保持時間=14.1分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、その純粋なエナンチオマー(140mg、0.328mmol)をHCl(4Nジオキサン中溶液)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.42(s、2H)、8.12(m、1H)、7.56(t、J=7.6、1H)、7.43(dt、J=7.3、3.7、1H)、7.34−7.12(m、5H)、5.27−5.11(m、2H)、3.67−3.43(m、2H)、3.25−3.02(m、3H)、2.92(dd、J=14.8、9.2、1H)、2.20(dt、J=11.9、6.3、1H);MS(ESI+)m/z327.1[M+H]+。
(3aS,10bR)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例179Aを、超臨界流体クロマトグラフィー(キラルパック(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分間かけての10%から30%メタノール(0.1%ジエチルアミン含有)−CO2勾配、40mL/分、保持時間=16.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、その純粋なエナンチオマー(150mg、0.352mmol)をHCl(4Nジオキサン中溶液)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.34−9.25(m、2H)、8.14−8.08(m、1H)、7.56(td、J=7.5、1.8、1H)、7.48−7.39(m、1H)、7.30−7.13(m、5H)、5.17(bs、2H)、3.65−3.55(m、2H)、3.21−3.01(m、3H)、3.00−2.87(m、1H)、2.27−2.11(m、1H);MS(ESI+)m/z327.1[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例181A
(3aS,10bS)−6−オキソ−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
3−フルオロベンジルアルコールに代えて(S)−1−フェニルプロパン−2−オールを用い、酸性脱保護段階を行わずに、実施例146に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例181Aを、超臨界流体クロマトグラフィー(キラルパック(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分間かけての10%から30%メタノール(0.1%ジエチルアミン含有)−CO2勾配、40mL/分、保持時間=9.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、その純粋なエナンチオマー(140mg、0.321mmol)をHCl(4Nジオキサン中溶液)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.30−9.15(m、2H)、8.11−8.04(m、1H)、7.33−7.26(m、4H)、7.27−7.10(m、3H)、7.04(dd、J=8.4、2.7、1H)、4.76−4.66(m、1H)、3.62−3.54(m、1H)、3.50−3.36(m、3H)、3.20−2.82(m、5H)、2.41−2.11(m、1H)、1.23(d、J=5.9、3H);MS(ESI+)m/z337.2[M+H]+。
(3aS,10bR)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例181Aを、超臨界流体クロマトグラフィー(キラルパック(登録商標)AS、21×250mm、5μm、20分間かけての10%から30%メタノール(0.1%ジエチルアミン含有)−CO2勾配、40mL/分、保持時間=12.2分)を用いて純粋なエナンチオマーに分割し、その純粋なエナンチオマー(150mg、0.344mmol)をHCl(4Nジオキサン中溶液)3mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.28−9.08(m、2H)、8.08(dd、J=6.6、3.9、1H)、7.31−7.26(m、4H)、7.25−7.16(m、1H)、7.18−7.11(m、2H)、7.04(dd、J=8.4、2.7、1H)、4.76−4.64(m、1H)、3.58(dd、J=10.5、6.5、1H)、3.50−3.35(m、3H)、3.19−2.81(m、4H)、2.90(d、J=11.3、1H)、2.35−1.97(m、1H)、1.23(d、J=6.0、3H);MS(ESI+)m/z337.2[M+H]+。
トランス−8−(2−メトキシフェネトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて2−(2−メトキシフェニル)エタノールを用い、実施例117に代えて実施例164Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.06(d、J=44.9、1H)、8.07(m、1H)、7.30−7.18(m、3H)、7.17−7.05(m、2H)、6.99(d、J=8.0、1H)、6.89(dd、J=7.3、6.5、1H)、4.22−4.10(m、2H)、3.95(dd、J=9.5、4.8、1H)、3.82(s、3H)、3.75(dd、J=10.8、6.1、1H)、3.40−3.09(m、4H)、3.09−2.83(m、6H)、2.20(d、J=6.5、1H);MS(ESI+)m/z397.3[M+H]+。
トランス−8−(チオフェン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えてチオフェン−3−イルボロン酸を用い、実施例227Hおよび実施例2271に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.02(d、J=51.8、2H)、8.16(dd、J=6.5、3.8、1H)、8.00−7.92(m、2H)、7.86(dd、J=8.0、2.0、1H)、7.67(dd、J=5.0、2.9、1H)、7.59(dd、J=5.1、1.4、1H)、7.31(d、J=8.0、1H)、3.59−3.42(m、2H)、3.16(m、4H)、2.98(dd、J=15.9、9.2、1H)、2.34−2.21(m、1H);MS(ESI+)m/z285.1[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例185A
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて3−アセチルフェニルボロン酸を用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例185A(60mg、0.179mmol)および0.5M(テトラヒドロフラン中)(トリフルオロメチル)トリメチルシラン1.44mLに、0℃で1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン0.197mLを加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。LC/MSで変換が不完全であることが示された。追加の(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.72mL、0.5Mテトラヒドロフラン中溶液)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.19mL、1.0Mテトラヒドロフラン中溶液)を0℃で加え、次に反応混合物を別の日に室温で撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.11(d、J=50.9、1H)、8.17(m、1H)、7.99−7.77(m、3H)、7.68(d、J=7.5、1H)、7.60(d、J=7.9、1H)、7.52(t、J=7.7、1H)、7.44−7.28(m、1H)、6.72(s、1H)、4.03(m、1H)、3.69(m、2H)、3.39−3.28(m、3H)、3.18(d、J=6.8、2H)、2.98(dd、J=17.5、12.4、2H)、2.67−2.32(m、1H)、1.75(s、3H);MS(ESI+)m/z405.1[M+H]+。
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
冷却(−10℃)および撹拌した脱水テトラヒドロフラン(0.7mL)中の実施例185A(83.5mg、0.25mmol)に、メチルマグネシウムブロマイド(0.54mL、1.4Mトルエン/テトラヒドロフラン中溶液)を滴下した。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.27−10.05(m、1H)、8.19−8.11(m、1H)、7.93(dd、J=15.5、2.0、1H)、7.85−7.76(m、2H)、7.53−7.44(m、2H)、7.41(t、J=7.5、1H)、7.37−7.25(m、1H)、4.07−3.95(m、1H)、3.83−3.48(m、2H)、3.42−3.26(m、5H)、3.23−2.90(m、3H)、2.56−2.27(m、1H)、1.48(s、6H);MS(ESI+)m/z351.3[M+H]+。
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例187A
トランス−5−メチル−6−オキソ−8−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
N,N−ジメチルホルムアミド5mL中の実施例227G(500mg、1.11mmol)およびヨウ化メチル(354mg、2.493mmol)に、室温でNaH(101mg、2.53mmol、鉱油中60%品)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を濃縮し、酢酸エチル(50%から80%)/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて3−アセチルフェニルボロン酸を用い、実施例227Gに代えて実施例187Aを用いて、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aに代えて実施例187Bを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.24(d、J=61.6、2H)、8.19(d、J=1.6、1H)、7.97(t、J=7.3、2H)、7.93(d、J=2.0、1H)、7.88(dd、J=7.9、2.0、1H)、7.65(t、J=7.8、1H)、7.39(d、J=8.0、1H)、3.62(d、J=39.0、2H)、3.44(dt、J=15.5、11.1、3H)、3.28−3.06(m、5H)、2.67(s、3H)、2.29(dd、J=16.2、9.8、1H);MS(ESI+)m/z335.2[M+H]+。
トランス−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例188A
トランス−8−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例187Aに記載の手順に従って、標題化合物を副生成物として製造した。
トランス−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aに代えて実施例188Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.53−9.23(m、2H)、7.20−7.10(m、2H)、7.09−7.02(m、1H)、3.77(s、3H)、3.63−3.54(m、1H)、3.54−3.37(m、3H)、3.09(s、3H)、3.02−3.07(m、2H)、2.22−2.09(m、2H);MS(ESI+)m/z247.1[M+H]+。
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例189A
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて3−(2−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸を用い、実施例227Gに代えて実施例187Aを用い、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン6(10bH)−オン
実施例46Aに代えて実施例189Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.24−9.10(m、2H)、7.86−7.82(m、1H)、7.81−7.76(m、1H)、7.55−7.46(m、2H)、7.42−7.32(m、2H)、7.28−7.21(m、1H)、4.71−4.62(m、1H)、3.71−3.63(m、3H)、3.62−3.52(m、3H)、3.54−3.36(m、3H)、3.24−3.06(m、3H)、2.85−2.77(m、2H)、2.34−2.20(m、1H);MS(ESI+)m/z337.2[M+H]+。
トランス−8−メトキシ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46に代えて実施例188を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.39−10.17(m、1H)、7.17−7.02(m、3H)、3.78(s、5H)、3.58−3.41(m、4H)、3.41−3.26(m、3H)、3.10(d、J=7.0、6H)、2.97(dd、J=8.3、4.8、3H)、2.48−2.12(m、1H);MS(ESI+)m/z261.1[M+H]+。
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46に代えて実施例187を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.25(d、7=55.7、1H)、8.20(s、1H)、8.03−7.85(m、4H)、7.65(t、7=7.8、1H)、7.34(dd、7=18.5、8.0、1H)、4.11−3.97(m、3H)、3.87−3.77(m、1H)、3.72−3.19(m、3H)、3.15(d、7=6.7、3H)、3.11−2.95(m、4H)、2.67(s、3H)、2.37−2.23(m、1H);MS(ESI+)m/z349.2[M+H]+。
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46に代えて実施例189を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.30−10.08(m、1H)、7.92−7.75(m、2H)、7.65−7.47(m、2H)、7.47−7.35(m、1H)、7.37−7.22(m、2H)、4.06−3.99(m、1H)、3.74−3.23(m、6H)、3.17−3.11(m、5H)、3.00(dd、7=8.9、4.8、3H)、2.80(t、7=6.8、2H)、2.48−2.22(m、1H);MS(ESI+)m/z351.2[M+H]+。
トランス−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例237に代えてを実施例191用い、実施例238に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm7.95(d、7=2.0、1H)、7.71(dd、7=7.9、2.0、1H)、7.63(s、1H)、7.53−7.47(m、1H)、7.41(t、7=7.6、1H)、7.34(d、J=7.6、1H)、7.25(d、7=8.0、1H)、5.23(d、7=3.1、1H)、4.86−4.75(m、1H)、3.49−3.39(m、4H)、3.21−3.04(m、2H)、2.76(dt、7=18.4、8.9、2H)、2.44(s、3H)、2.28−2.15(m、1H)、1.37(d、7=6.4、3H);MS(ESI+)m/z351.2[M+H]+。
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例185Aに代えて実施例191を用い、実施例186に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.95(d、J=2.0、1H)、7.75(d、7=1.7、1H)、7.71(dd、J=7.9、2.0、1H)、7.46(dd、J=11.4、4.6、2H)、7.40(d、J=7.6、1H)、7.25(d、J=8.0、1H)、5.09(s、1H)、3.52−3.38(m、2H)、3.22−3.05(m、6H)、2.78(dt、J=18.4、8.9、2H)、2.46(s、3H)、2.22(s、1H)、1.47(s、6H);MS(ESI+)m/z365.3[M+H]+。
トランス−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例195A
トリフルオロメタンスルホン酸トランス−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イル
実施例164B(850mg、3.66mmol)のジクロロメタン(10mL)中スラリーに、トリエチルアミン(459mg、4.54mmol)、次に1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(1361mg、3.81mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで抽出した(3回)。有機洗浄液を合わせ、Na2SO4で脱水し、濃縮し、メタノール(1%から10%)/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
トランス−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えてベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イルボロン酸を用い、実施例227Gに代えて実施例195Aを用いて、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.37(d、J=65.5、1H)、8.38(s、1H)、8.23(d、J=4.5、1H)、8.18(d、J=9.5、1H)、8.12(dd、7=15.0、2.0、1H)、8.08−8.00(m、2H)、7.41(dd、7=25.6、8.1、1H)、4.18−3.99(m、2H)、3.87−3.31(m、3H)、3.31(m、2H)、3.09−2.90(m、3H)、2.68−2.27(m、1H);MS(ESI+)m/z335.0[M+H]+。
トランス−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196A
トランス−2−メチル−8−(プロプ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
50mL圧力瓶中、実施例196A(85mg、0.332mmol)およびメタノール(10mL)を5%Pd−C含水品(17.00mg、0.160mmol)に加え、水素下に(約0.28MPa(40psi))室温で70分間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.28(d、J=56.0、1H)、8.05(d、J=3.9、1H)、7.61−7.49(m、1H)、7.44−7.37(m、1H)、7.19−7.04(m、1H)、3.98(dt、J=10.6、8.2、1H)、3.82−3.19(m、4H)、3.19−2.84(m、5H)、2.58(dd、J=17.2、9.6、1H)、2.35−2.20(m、1H)、1.21(d、J=6.9、6H);MS(ESI+)m/z259.0[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(2−メチルプロプ−1−エンイル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて2−メチルプロプ−1−エンイルボロン酸を用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.28(d、J=53.1、1H)、8.06(d、J=4.3、1H)、7.60−7.46(m、1H)、7.36(d、J=7.9、1H)、7.16(dd、J=22.0、7.9、1H)、6.29(s、1H)、4.00(dd、J=14.0、8.2、1H)、3.66−3.23(m、4H)、3.21−3.02(m、2H)、2.93(dt、J=18.3、8.9、3H)、2.60−2.22(m、1H)、1.93−1.81(m、6H);MS(ESI+)m/z271.2[M+H]+。
トランス−3−(2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イル)ベンズアルデヒド
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて3−ホルミルフェニルボロン酸を用い、実施例227Gに代えて実施例195Aを用いて、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.12(m、2H)、8.35−8.22(m、1H)、8.23−8.16(m、1H)、8.13−7.99(m、2H)、7.98−7.89(m、2H)、7.73(t、J=7.6、1H)、7.37(dd、J=24.7、8.0、1H)、4.12−4.00(m、1H)、3.62−3.45(m、3H)、3.44−3.31(m、2H)、3.26−3.08(m、2H)、3.00(dd、J=7.7、5.0、2H)、2.68−2.30(m、1H);MS(ESI+)m/z321.3[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
12リットルの4頸フラスコに攪拌機、温度プローブを取り付け、窒素下にジベンゾイル−D−酒石酸(189.7g)およびメタノール(5.5kg)を入れた。別のフラスコで、実施例53(126.3g)をメタノール(1.48kg)に溶かした。メタノール中の実施例53の溶液の一部(13.5%)を1時間かけて、ジベンゾイル−D−酒石酸塩/メタノール溶液に加えた。溶液に、生成物(250mg)のシードを加えた(シード結晶は、下記に記載の方法に従って製造)。実施例53の溶液の残りを7.5時間かけて加えた。メタノール(278mL)のリンスを用いて、2リットル三角フラスコから原料の残留物を洗い、得られた混合物を1時間かけて反応容器にポンプ送りした。反応を14時間進行させた。得られた懸濁液を濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し(0℃、2リットル)、真空乾燥して、標題化合物をジベンゾイル−D−酒石酸塩として得た。生成物は、逆相キラルHPLC分析[方法:定組成溶離:70%水(5mMリン酸緩衝液含有、pH6.9):30%アセトニトリルで15分間。カラム:キラルパック(登録商標)AS−RII(4.6mm×150mm)。温度35℃。計算に使用する波長は210nmであった。]による判定で98.2%のeeを示した。得られた塩を、酢酸エチル(1リットル)を加え、15%K3PO4水溶液(600mL)で2回抽出することで遊離塩基とした。合わせた塩基性水層を酢酸エチル(500mL)で抽出した。合わせた有機層を20%ブライン(500mL)で2回抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去することで、標題化合物を得た(47.5g)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.12(s、1H)、7.81(d、J=2.0Hz、1H)、7.49(dd、J=2.5、8.0Hz、1H)、7.18(d、J=8.0Hz、1H)、3.26(m、1H)、3.20(m、1H)、3.11(m、1H)、3.08(m、1H)、2.84(dd、J=9.0、10.5Hz、1H)、2.62(m、2H)および2.18(m、1H);MS(ESI+)m/z251[M+H]+。
当該特許に記載の実験で使用したシードは、シード等の利用を用いた以前の実験で得られたシードの利用を用いた以前の実験から得た。その同じ実験は、生成物のエナンチオマー純度を犠牲にして、シード添加せずに行うことができる。
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例200A
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
酢酸パラジウム(II)(1.075g、4.79mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(2.76g、5.74mmol)、炭酸セシウム(58.5、179mmol)および(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(実施例199、30.0g、120mmol)を、磁気撹拌バー、熱電対および還流冷却管を取り付けた三頸2リットル丸底フラスコに入れた。フラスコを約2時間アルゴンでパージした。別の1リットル丸底フラスコ中、トルエン(240mL)およびベンジルアルコール(248mL、2393mmol)を合わせ、そのフラスコを約60分間アルゴンでパージした。この混合物をカニューレを介して、アルゴン下に基質の入ったフラスコに移し入れた。温度を95℃まで上昇させ、反応溶液をこの温度で1時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。反応フラスコおよび漏斗を酢酸エチルで洗った。その溶液を酢酸エチル(1リットル)で希釈し、H2O(210mL)で洗浄した。有機層を飽和NaCl水溶液(220mL)で洗浄した。合わせた水層を2M KOH水溶液で塩基性化して中性pH(7)とし、生成物約20mgでシード添加した(シード結晶は、実施例199に記載の方法によって得た。)。次に、溶液をさらに、2M KOHでpH=12の塩基性とした。溶液を30分間高撹拌し、濾過した。固体を空気流下に1.5時間乾燥させた。固体を室温で真空乾燥した。取得物を温メタノールに溶かし、溶液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して固体を得た。その固体に酢酸エチルおよびtert−ブチルメチルエーテルの混合物(それぞれ100mL)を加えた。30分間高撹拌した後、生成物を濾過によって回収し、予め0℃まで冷却しておいたtert−ブチルメチルエーテル(200mL)で洗浄した。その固体を、室温で窒素気流下に終夜にわたって真空乾燥機に入れて乾燥させた。固体を回収して、標題化合物を得た(18.0g)。標題化合物の別途製造が実施例274に記載されている。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.96(dd、J=8.9、5.3、1H)、7.46−7.28(m、6H)、7.08−7.02(m、2H)、5.10(s、2H)、3.25−3.00(m、4H)、2.83(dd、J=10.3、8.6、1H)、2.64−2.55(m、2H)、2.35(s、3H)、2.18−2.05(m、1H)。
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(実施例200A、18g、濃度96.9%)および触媒JMUK#3:3.54g(10重量%乾燥基準、触媒は50.9%水)を1.8リットルパール振盪器リアクターに入れ、次にメタノール900mLを入れた。リアクターを密閉し、窒素でパージし、次に水素でパージした。リアクターを水素で加圧して約0.21MPa(30psi)とした。5分以内で反応は完結したように思われたが、終夜熟成させた。逆相HPLC分析による観察で、終夜熟成後に原料は認められなかった。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、次に2−メチルテトラヒドロフラン(150mL)で2回追い出しを行った。最終のスラリーを氷浴で短時間冷却し、固体を濾過によって回収して、乾燥後(真空乾燥、50℃)に標題化合物を得た(12.2g)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.86(t、J=3.8、1H)、7.23(t、J=2.9、1H)、6.91(d、J=8.3、1H)、6.79(dd、J=8.2、2.7、1H)、3.18(ddd、J=13.3、6.5、3.1、3H)、3.13−2.98(m、3H)、2.84−2.76(m、1H)、2.64−2.53(m、2H)、2.49(dt、J=3.7、1.8、1H)、2.15−2.03(m、1H);MS(ESI+)m/z233.3[M+H]+。
トランス−8−シクロペンテニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて2−シクロペンテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用い、実施例227Gに代えて実施例195Aを用いて、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.28(d、J=51.9、1H)、8.10(s、1H)、7.70(dd、J=12.7、1.8、1H)、7.65−7.56(m、1H)、7.17(dd、J=22.1、8.0、1H)、6.35(s、1H)、3.99(dt、J=10.4、8.0、1H)、3.82−3.45(m、2H)、3.43−3.22(m、2H)、3.21−2.83(m、7H)、2.66(dd、J=10.6、4.3、2H)、2.59−2.21(m、1H)、2.04−1.92(m、2H);MS(ESI+)m/z283.2[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて4,4,6−トリメチル−2−(3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボリナンを用い、実施例227Gに代えて実施例195Aを用いて、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.23(d、J=58.0、1H)、8.21(d、J=4.4、1H)、7.78(d、J=17.8、1H)、7.67(dd、J=14.9、7.7、1H)、7.39−7.26(m、1H)、6.17(d、J=13.7、2H)、3.85−3.69(m、2H)、3.68−3.44(m、2H)、3.39(dd、J=25.4、8.3、2H)、3.24−3.04(m、2H)、3.03−2.88(m、2H)、2.67(m、1H)、2.33(m、1H);MS(ESI+)m/z311.1[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(5−メチルフラン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて5−メチルフラン−2−ボロン酸ピナコールエステルを用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.34−10.08(m、1H)、8.19−8.12(m、1H)、7.92(d、7=6.2、1H)、7.76(dd、J=8.0、1.8、1H)、7.29−7.17(m、1H)、6.91(d、7=3.2、1H)、6.25−6.17(m、1H)、3.23−3.06(m、4H)、3.02−2.93(m、6H)、2.40−2.31(m、3H)、2.2(m、1H);MS(ESI+)m/z297.2[M+H]+。
トランス−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例204A
トランス−8−シクロヘキセニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて2−シクロヘキセニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用い、実施例227Gに代えて実施例195Aを用いて、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196Aに代えて実施例204Aを用い、実施例196Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.00(s、1H)、7.58(s、1H)、7.34(dd、7=7.8、1.7、1H)、7.09(d、7=7.9、1H)、3.37(dd、7=14.4、7.2、1H)、3.20−3.08(m、3H)、3.01(q、7=7.2、3H)、2.73(s、3H)、2.33(s、1H)、1.91(s、1H)、1.82−1.65(m、5H)、1.46−1.30(m、5H);MS(ESI+)m/z299.3[M+H]+。
トランス−8−シクロペンチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196Aに代えて実施例201を用い、実施例196Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm10.27(d、J=71.1、1H)、8.04(d、J=4.3、1H)、7.54(d、J=18.8、1H)、7.44−7.37(m、1H)、7.18−7.06(m、1H)、3.97(d、J=10.6、1H)、3.80−3.70(m、1H)、3.39−3.22(m、3H)、3.19−2.81(m、5H)、2.56(d、J=21.0、1H)、2.27(m、1H)、2.01(dd、J=14.1、10.8、2H)、1.82−1.71(m、2H)、1.71−1.61(m、2H)、1.57−1.47(m、2H);MS(ESI+)m/z285.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて3−フルオロベンジルアルコールを用い、実施例117に代えて実施例200Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.01(d、J=48.2、1H)、8.09(d、J=4.1、1H)、7.45(dd、J=13.9、8.1、1H)、7.35−7.25(m、3H)、7.15(ddd、J=22.5、14.1、5.5、3H)、5.18(s、2H)、3.95(dd、J=10.3、5.6、1H)、3.80−3.54(m、2H)、3.36−3.04(m、3H)、2.92(ddd、J=29.9、12.9、8.2、4H)、2.60−2.16(m、1H);MS(ESI+)m/z341.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて2−フルオロベンジルアルコールを用い、実施例117に代えて実施例200Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.22(d、J=49.8、1H)、8.08(d、J=4.4、1H)、7.56(t、J=7.7、1H)、7.48−7.38(m、1H)、7.22(dddd、J=32.1、28.8、21.2、5.6、5H)、5.18(s、2H)、3.71−3.10(m、7H)、3.10−2.82(m、3H)、2.61−2.16(m、1H);MS(ESI+)m/z341.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて3,5−ジフルオロベンジルアルコールを用い、実施例117に代えて実施例200Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.50−10.22(m、1H)、8.10(t、J=4.9、1H)、7.21(m、6H)、5.19(s、2H)、3.83−3.16(m、5H)、3.18−2.83(m、5H)、2.64−2.16(m、1H);MS(ESI+)m/z359.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて(2,6−ジフルオロフェニル)メタノールを用い、実施例117に代えて実施例200Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.17(d、J=48.7、1H)、8.09(d、7=4.2、1H)、7.59−7.48(m、1H)、7.31(dd、7=16.4、5.5、1H)、7.25−7.02(m、4H)、5.15(s、2H)、3.96(d、7=4.2、1H)、3.74(dd、7=14.1、9.1、1H)、3.40−3.02(m、4H)、3.01−2.81(m、4H)、2.62−2.14(m、1H);MS(ESI+)m/z359.1[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて3,4−ジフルオロベンジルアルコールを用い、実施例117に代えて実施例200Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.22(d、7=51.0、1H)、8.09(d、7=4.2、1H)、7.59−7.42(m、2H)、7.37−7.28(m、2H)、7.20−7.08(m、2H)、5.14(s、2H)、4.02−3.92(m、2H)、3.70−3.41(m、4H)、3.40−3.15(m、2H)、3.16(s、2H)、2.62−2.17(m、1H);MS(ESI+)m/z359.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて4−フルオロベンジルアルコールを用い、に実施例117代えて実施例200Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.22(d、J=50.3、1H)、8.08(d、J=4.3、1H)、7.50(dd、J=8.4、5.7、2H)、7.33−7.05(m、5H)、5.12(s、2H)、4.02−3.89(m、1H)、3.62−2.82(m、9H)、2.62−2.16(m、1H);MS(ESI+)m/z341.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて2,3−ジフルオロベンジルアルコールを用い、実施例117に代えて実施例200Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.16(d、J=47.8、1H)、8.10(m、1H)、7.52−7.36(m、2H)、7.28(ddd、J=19.8、13.4、5.4、2H)、7.23−7.09(m、2H)、5.22(d、J=12.6、2H)、3.96(dt、J=12.6、6.6、1H)、3.60−3.04(m、6H)、2.92(m、3H)、2.64−2.15(m、1H);MS(ESI+)m/z359.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(2,3,6−トリフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて2,3,6−トリフルオロベンジルアルコールを用い、実施例117に代えて実施例200Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.25(d、J=51.2、1H)、8.10(d、J=4.3、1H)、7.61(qd、J=9.5、5.1、1H)、7.38−7.06(m、4H)、5.21(d、J=12.1、2H)、4.02−3.91(m、2H)、3.71−2.80(m、8H)、2.63−2.17(m、1H);MS(ESI+)m/z377.2[M+H]+。
トランス−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例214A
トランス−9−ブロモ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチル
脱水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例94A(0.198g、0.684mmol)が入った丸底フラスコに80℃で、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(0.244g、1.368mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応液を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(30mLで3回)。有機層を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物を、2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.40−7.26(m、1H)、7.13(t、J=15.9、1H)、7.00−6.88(m、1H)、4.42−4.31(m、1H)、3.90−3.75(m、1H)、3.69−3.43(m、3)、3.28−3.15(m、1)、3.05−2.95(m、1)、2.08−1.9(m、2H)、1.9−1.55(m、1H)、1.43(d、J=7.9、9H)。
トランス−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
ジクロロメタン(3mL)中の実施例214A(0.062mg、0.168mmol)が入った丸底フラスコに、4N HCl/ジオキサンを加えた。これを8時間撹拌し、溶媒を留去し、生成物を酢酸エチルから晶出させて、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.37(ddd、J=8.5、2.4、0.5、1H)、7.23(dd、J=2.4、0.9、1H)、6.96(d、J=8.5、1H)、4.46(ddd、J=12.4、3.8、3.0、1H)、3.86−3.80(m、1H)、3.76−3.56(m、3)、3.43(d、J=7.1、1H)、3.09(dd、J=11.9、10.3、1H)、2.21−2.10(m、2)、1.95(dd、J=8.3、7.1、1H);MS(DCI+)m/z268.1[M+H]+。
トランス−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例215A
トランス−9−フェニル−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチル
ジメトキシエタン(1mL)中の実施例214A(.08g、0.217mmol)が入ったマイクロ波バイアルに、フェニルボロン酸(0.029g、0.239mmol)と、次に2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシビフェニル(0.045g、0.109mmol)、酢酸パラジウム(II)(4.87mg、0.022mmol)および炭酸カリウム(0.217mL、0.434mmol)を加えた。混合物をCEMマイクロ波Explorer(登録商標)48中150℃(最大300W)で25分間加熱した。その後、溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を3:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.60(dd、J=11.9、7.9、2H)、7.69−7.51(m、3H)、7.42(d、J=7.7、1H)、7.32(t、J=7.0、1H)、7.05(d、J=8.2、1H)、4.37(t、J=13.2、1H)、3.93(m、1H)、3.77−3.51(m、3H)、3.23(m、1H)、3.35−2.66(m、30H)、3.02(m、1H)、2.08−1.92(m、2H)、1.91−1.759m、1H)、1.42(s、12H)。
トランス−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
ジクロロメタン(3mL)中の実施例215A(0.55mg、0.150mmol)が入った丸底フラスコに、4N HCl/ジオキサンを加えた。混合物を6時間撹拌し、溶媒を留去し、生成物を酢酸エチルから晶出させて標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.61−7.55(m、2H)、7.49−7.38(m、3H)、7.35−7.25(m、2H)、7.13−7.06(m、1H)、4.48(dt、J=12.4、3.1、1H)、3.90(dd、J=11.0、6.9、1H)、3.87−3.70(m、2H)、3.68−3.55(m、1H)、3.55−3.45(m、1H)、3.17−3.08(m、1H)、2.23−2.10(m、2H)、2.09−1.87(m、1H);MS(DCI+)m/z266.1[M+H]+。
トランス−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
アルゴンを充填したバイアルに、実施例53(0.125g、.5mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(0.019g、0.040mmol)、炭酸セシウム(0.060mL、0.750mmol)、ベンジルアルコール(1.035mL、10.00mmol)およびトルエン(0.1mL)を加え、アルゴンを懸濁液に吹き込んだ。酢酸パラジウム(II)(4.49mg、0.020mmol)を加え、バイアルにキャップを施し、混合物を撹拌しながら90℃で3時間加熱した。溶媒留去し、粗取得物をジメチルスルホキシド/メタノールに溶かし、濾過し、逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.98(m、1H)、8.07(s、1H)、7.47−7.37(m、4H)、7.36−7.27(m、4H)、7.19−7.08(m、2H)、5.22−5.11(m、2H)、3.94(s、1H)、3.80−3.42(m、2H)、3.26−2.79(m、8H);MS(ESI+)m/z323.2[M+H]+。
トランス−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
ベンジルアルコールに代えて3−フルオロベンジルアルコールを用い、実施例216に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm10.09(m、1H)、8.09(m、1H)、7.48−7.41(m、1H)、7.38−7.27(m、3H)、7.20−7.01(m、4H)、5.18(s、2H)、3.95(m、1H)、3.80−3.70(m、1H)、3.39−2.82(m、9H)。MS(ESI+)m/z341.2[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例53に代えて実施例45を用い、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.04(t、J=4.0Hz、1H)、8.01(m、1H)、7.68(m、3H)、7.36−7.21(m、8H)、3.81(d、J=13.5Hz、1H)、3.72(d、J=13.5、1H)、3.28−3.15(m、3H)、3.09−3.04(m、2H)、2.74(dd、J=9.0、9.0Hz、1H)、2.62(dd、J=9.0Hz、1H)および2.21(m、1H);MS(ESI+)m/z387[M+H]+。
トランス−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例219A
トランス−8−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例93に代えて実施例218を用い、実施例94Aに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例219Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.42(広いs、1H)、9.37(広いs、1H)、8.18(dd、J=3.5、6.5Hz、1H)、7.88(d、J=2.0Hz、1H)、7.80(dd、J=2.0、8.0Hz、1H)、7.74(m、2H)、7.36(d、J=8.0Hz、1Hz)、7.31(dd、J=8.5、8.5Hz、2H)、3.64(m、1H)、3.56(m、1H)、3.45(m、1H)、3.26(m、1H)、3.19(m、1H)、3.11(m、1H)、2.97(m、1H)および2.28(m、1H);MS(ESI+)m/z297[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例220A
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例1に代えて実施例219Aを用い、実施例44に記載の手順に従って、標題化合物を製造した(保持時間6.5分)。
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例220Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。NMRおよびMSは実施例219のものと同一である。
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例221A
(3aR,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例1に代えて実施例219Aを用い実施例44に記載の手順に従って、標題化合物を製造した(保持時間11.9分)。
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例221Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。NMRおよびMSは、実施例219Bのものと同一である。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン
実施例222A
(E)−4−(2−ニトロフェニル)ブト−3−エン酸メチル
2−(2−ニトロフェニル)アセトアルデヒド(760mg、4.6mmol)およびメトキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(1.5g、4.6mmol)のトルエン(10mL)中混合物を110℃で3時間加熱した。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、(E)−4−(2−ニトロフェニル)ブト−2−エン酸メチルとともに標題化合物を得た。
2−(トランス−1−ベンジル−4−(2−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イル)酢酸メチル
CH2Cl2(5mL)中の実施例222A(460mg、2.1mmol)に、トリフルオロ酢酸(5μL)を加え、次にCH2Cl2(3mL)中のN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(700mg、3.0mmol)を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、追加のN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(700mg、3.0mmol)を少量ずつ加えた。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.83(m、1H)、7.74(m、1H)、7.68(m、1H)、7.43(m、1H)、7.34(m、4H)、7.23(m、1H)、3.65(m、2H)、3.42(s、2H)、3.06(m、1H)、2.92(m、1H)、2.58(m、3H)および2.45(m、1H)。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[6]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン
圧力瓶中にて、メタノール(10mL)中の実施例222B(470mg、1.3mmol)を、ラネー(登録商標)−ニッケル2800水スラリー(470mg、8.0mmol)に加えた。混合物を約0.21MPa(30psi)の水素下に室温で16時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。メタノール(20mL)中の粗取得物を25%ナトリウムメトキシド/メタノール5mLで処理し、混合物を4時間還流させた。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.67(s、1H)、7.33(m、4H)、7.25(m、1H)、7.12(t、J=7.0Hz、1H)、7.07(d、J=7.0Hz、1H)、7.01(d、J=7.5Hz、1Hz)、6.95(t、J=8.0Hz、1H)、3.74(d、J=13.0Hz、1H)、3.62(d、J=13.0Hz、1H)、3.19(m、1H)、3.13(m、1H)、2.85(t、J=9.0Hz、1H)、2.79(dd、J=5.5、17.5Hz、1H)、2.70(t、J=9.0Hz、1H)、2.64(dd、J=11、17.5Hz、1H)、2.47(dd、J=6.5、9.0Hz、1H)および2.21(m、1H);MS(ESI+)m/z293[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[d]ピロロ[3,4−b]アゼピン−5(6H)−オン
実施例223A
(E)−3−(2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)フェニル)アクリル酸tert−ブチル
2−(2−ブロモフェニル)酢酸エチル(0.97g、4mmol)、アクリル酸t−ブチル(0.51g、4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(91mg、0.1mmol)、ジシクロヘキシルメチルアミン(0.98g、5mmol)のジオキサン(5mL)中混合物に、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.2mL、1Nトルエン中溶液、0.2mmol)を加えた。混合物を、N2下に70℃で30分間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土で濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチル(10:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.79(m、1H)、7.72(d、J=15.6Hz、1H)、7.34(m、3H)、6.40(d、J=15.7Hz、1H)、4.06(q、J=7.2Hz、2H)、3.84(s、2H)、1.48(s、9H)および1.17(t、J=2Hz、3H)。
トランス−1−ベンジル−4−(2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)フェニル)ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチル
CH2Cl2(10mL)中の実施例223A(1.3g、4.4mmol)に、トリフルオロ酢酸(10μL)を加え、次に、CH2Cl2(5mL)中のN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(1.0g、4.2mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.49(d、J=7.7Hz、1H)、7.31(m、4H)、7.25(m、2H)、7.14(m、2H)、4.03(q、J=7.2Hz、2H)、3.86(d、J=16.2Hz、1H)、3.80(d、J=16.5Hz、1H)、3.55(d、J=12.9Hz、1H)、3.66(d、J=12.9Hz、1H)、2.98(m、2H)、2.84(t、J=8.6Hz、1H)、2.75(m、1H)、1.34(s、9H)および1.17(t、J=7.2Hz、3H)。
2−(2−(トランス−1−ベンジル−4−(tert−ブトキシ−カルボニルアミノ)ピロリジン−3−イル)フェニル)酢酸エチル
ジオキサン(3mL)中の実施例223B(1.2g、2.83mmol)に、HCl(3mL、4Nジオキサン中溶液)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮してカルボン酸中間体を得た(1g、96%)。このCH3CN(10mL)中のカルボン酸(1g、2.5mmol)溶液に、トリエチルアミン(1mL、7.2mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.69g、2.5mmol)を0℃で加えた。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。この粗取得物に、トルエン(3mL)を加え、混合物を115℃で30分間加熱し、次にt−ブタノール(1mL)を加えた。混合物を20分間撹拌し、次に、酢酸エチルおよび1N NaOH(水溶液)を加えた。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.45(m、1H)、7.31(m、4H)、7.25(m、2H)、7.12(m、2H)、3.99(q、J=7.2Hz、2H)、3.94(m、1H)、3.61(m、2H)、3.27(s、2H)、2.98(m、1H)、2.82(m、1H)、2.44(m、2H)、1.32(s、9H)、1.12(t、J=7.2Hz、3H)、1.07(m、1H)。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[d]ピロロ[3,4−b]アゼピン−5(6H)−オン
ジオキサン(1mL)中の実施例223C(240mg、0.55mmol)に、HCl(1.5mL、4Nジオキサン中溶液)を加えた。混合物を6時間撹拌し、濃縮した。粗取得物をメタノール(2mL)と、次に25%ナトリウムメトキシド/メタノール(3mL)に溶かした。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。粗取得物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm7.88(d、J=4.5Hz、1H)、7.33(m、4H)、7.24(m、1H)、7.14(m、3H)、7.06(d、J=7.0Hz、1H)、4.13(d、J=15.5Hz、1Hz)、4.04(m、1H)、3.83(d、J=13.5Hz、1H)、3.68(d、J=13.0Hz、1H)、3.57(d、J=16.0Hz、1H)、3.43(m、1H)、3.33(m、1H)、2.88(t、J=9.0Hz、1H)、2.84(t、J=9.5Hz、1H)、2.81(t、J=9.0Hz、1H);MS(ESI+)m/z293[M+H]+。
トランス−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例224A
トランス−8−フルオロ−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
CH2Cl2(50mL)中の実施例57(4.0g、12.9mmol)に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(3.3g、15mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、ヘキサン中で磨砕した。沈澱物を回収して、標題化合物を得た。
トランス−8−フルオロ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例224A(3.8g、11.9mmol)およびヨウ化メチル(2.1g、15mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中懸濁液に、0℃でNaH(0.6g、60%、15mmol)を少量ずつ加えた。混合物を2時間撹拌し、水を加えた。沈澱物を回収して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.33(m、1H)、7.29(m、1H)、7.28(m、1H)、3.69(m、1H)、3.60(m、1H)、3.54(m、1H)、3.35(m、2H)、3.17(m、1H)、3.10(s、3H)、3.00(m、1H)、2.16(m、1H)および1.43(s、9H)。
トランス−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例224Bを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.43(広いs、1H)、9.28(広いs、1H)、7.34(m、3H)、3.62(m、1Hz)、3.47(m、4H)、3.10(s、3H)、3.09(m、1H)および2.21(m、1H);MS(ESI+)m/z235[M+H]+。
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例225A
(3aS,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例1に代えて実施例224Bを用い、実施例44に記載のキラルクロマトグラフィー法を用いて標題化合物を製造した(保持時間6.0分)。
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例225Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。NMRおよびMSは、実施例224のものと同一である。
(3aS,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例226A
(3aR,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例1に代えて実施例224Bを用い、実施例44に記載のキラルクロマトグラフィー法を用いて標題化合物を製造した(保持時間6.5分)。
S,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例226Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。NMRおよびMSは、実施例224のものと同一である。
トランス−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例227A
5−アセトキシ−2−ブロモ安息香酸メチル
ピリジン(100mL)中の2−ブロモ−5−ヒドロキシ安息香酸メチル(20g、87mmol)に、無水酢酸(10.2g、100mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルを加えた。混合物を飽和NH4Cl(水溶液)で洗浄して、粗標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.79(d、J=8.7Hz、1H)、7.58(d、J=2.8Hz、1H)、7.30(dd、J=8.7、2.8Hz、1H)、3.86(s、3H)および2.28(s、3H)。
(E)−5−アセトキシ−2−(2−シアノビニル)安息香酸メチル
2−(2−ブロモフェニル)酢酸エチルに代えて実施例227Aを用い、アクリル酸t−ブチルに代えてアクリロニトリルを用いて、実施例223Aに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
5−アセトキシ−2−(トランス−1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)安息香酸メチル
実施例223Aに代えて実施例227Bを用い、実施例223Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.71(d、J=8.6Hz、1H)、7.49(d、J=2.6Hz、1H)、7.39(m、2H)、7.34(m、4H)、7.27(m、1H)、4.29(q、J=6.3Hz、1H)、3.85(s、2H)、3.40(m、1H)、3.15(m、1H)、3.02(m、1H)、2.82(dd、J=9.3、6.2Hz、1H)、2.60(dd、J=9.5、6.0Hz、1H)、2.28(s、3H)。
トランス−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1Bに代えて実施例227Cを用い、実施例1Cに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1に代えて実施例227Dを用い、実施例2に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm9.44(m、1H)、7.89(dd、7=4.9、4.4Hz、1H)、7.10(d、7=2.7Hz、1H)、6.96(dd、7=7.7、2.9Hz、1H)、6.81(dd、7=8.2、2.6Hz、1H)、3.14(m、2H)、3.04(m、1H)、2.96(m、2H)、2.85(dt、7=10.3、4.0Hz、1H)、2.66(m、1H)および1.95(m、1H)。
トランス−8−ヒドロキシ−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例227E(1.1g、5.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中スラリーに、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(1.1g、5.0mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、水を加えた。沈澱物を回収して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm9.54(s、1H)、7.92(m、1H)、7.03(d、J=4.8Hz、1H)、7.01(d、J=5.7Hz、1H)、6.83(dt、J=8.4、2.1Hz、1H)、3.65(dd、J=6.9、9.6Hz、1H)、3.55(t、J=11.4Hz、1H)、3.48(dd、J=7.5、9.6Hz、1H)、3.04(m、4H)、2.10(m、1H)および1.42(s、9H)。
トランス−6−オキソ−8−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例227F(0.77g、2.4mmol)のCH2Cl2(10mL)中スラリーに、トリエチルアミン(0.3g、3.0mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.9g、2.5mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮し、水で処理した。沈澱物を回収して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.28(m、1H)、7.65(m、1H)、7.60(m、1H)、7.45(dd、7=8.4、3.7Hz、1H)、3.75(dd、7=9.6、6.9Hz、1H)、3.63(dd、7=21.3、10.4Hz、1H)、3.52(dd、7=10.0、7.4Hz、1H)、3.19(d、7=13.6Hz、1H)、3.04(m、3H)、2.27(m、1H)および1.43(s、9H)。
トランス−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例227G(90mg、0.2mmol)およびメタ−メチルスルホニルフェニルボロン酸(40mg、0.2mmol)のジメトキシエタン(0.3mL)中スラリーに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、0.02mmol)および3N Na2CO3(水溶液)(0.2mL)を加えた。混合物を100℃で1時間加熱し、それを冷却して室温とした後に水で希釈した。沈澱物を回収して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.18(s、1H)、8.15(m、1H)、8.06(d、J=7.7Hz、1H)、7.98(s、1H)、7.93(d、J=7.9Hz、1H)、7.87(t、J=6.3Hz、1H)、7.76(t、J=7.8Hz、1H)、7.31(m、1H)、3.76(m、1H)、3.67(m、1H)、3.53(m、1H)、3.24(m、1H)、3.07(m、3H)、2.25(m、1H)、1.45(s、4H)および1.44(s、5H)。
トランス−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例227Hを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.39(広いs、1H)、9.35(広いs、1H)、8.24(m、1H)、8.19(m、1H)、8.07(d、J=8.0Hz、1H)、8.01(d、J=2.0Hz、1H)、7.94(dt、J=2.0、8.4Hz、2Hz)、7.77(t、J=8.0Hz、1H)、7.43(d、J=8.0Hz、1H)、3.68(m、1H)、3.59(m、1H)、3.46(m、1H)、3.12(s、3H)、3.24(m、1H)、3.19(m、1H)、3.11(m、1H)、2.99(m、1H)および2.32(m、1H);MS(ESI+)m/z357[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例228A
トランス−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46に代えて実施例227を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.19(d、J=2.1Hz、1H)、8.13(m、1H)、8.11(t、J=2.0Hz、1H)、8.04(広いd、J=8.4Hz、1H)、7.93(広いd、J=8.4Hz、1H)、7.84(dd、J=2.0、7.6Hz、1H)、7.76(t、J=8.0Hz、1H)、7.32(d、J=8.4Hz、1H)、3.30(s、3H)、3.28(m、2H)、3.15(m、1H)、3.10(m、1H)、2.93(dd、J=10.4、10.8Hz、1H)、2.65(m、1H)、2.63(m、1H)、2.39(s、3H)および2.22(m、1H);MS(ESI+)m/z371[M+H]+。
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1に代えて実施例228Aを用い、実施例44に記載のキラルクロマトグラフィー法によって標題化合物を製造した。NMRおよびMSは実施例228Aのものと同じであった(保持時間13.3分)。
(3aR,10bR)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例1に代えて実施例228Aを用い、実施例44に記載のキラルクロマトグラフィー法によって標題化合物を製造した。NMRおよびMSはのものと同じであった実施例228A(保持時間18.3分)。
N,N−ジメチル−3−(トランス−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド
実施例230A
トランス−8−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて3−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸を用い、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
N,N−ジメチル−3−(トランス−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド
実施例46Aに代えて実施例230Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm9.37(s、1H)、9.31(s、1H)、8.19(dd、J=6.6、3.8Hz、1H)、7.92(d、J=2.0Hz、1H)、7.85(dd、J=8.0、2.0Hz、1H)、7.77(d、J=8.2Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.55(t、J=7.7Hz、1H)、7.41(d、J=8.0Hz、1H)、7.38(d、J=8.0Hz、1H)、3.66(m、1H)、3.57(m、1H)、3.46(m、1H)、3.26(m、2H)、3.20(m、1H)、3.13(m、1H)、3.01(s、3H)、2.94(s、3H)および2.30(m、1H);MS(ESI+)m/z350[M+H]+。
トランス−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例231A
トランス−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて2−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を用い、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例231Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.40(広いs、1H)、9.34(広いs、1H)、8.18(dd、7=6.2、3.6Hz、1H)、8.11(d、7=7.9Hz、1H)、7.78(t、7=7.5Hz、1H)、7.70(t、7=7.7Hz、1H)、7.65(d、7=1.8Hz、1H)、7.56(dd、7=7.9、1.8Hz、1H)、7.41(d、7=7.3Hz、1H)、7.36(d、7=7.9Hz、1H)、3.69(m、1H)、3.60(m、1H)、3.48(m、1H)、3.28(m、1H)、3.21(m、1H)、3.11(m、1H)、2.99(m、1H)、2.89(s、3H)および2.33(m、1H).。MS(ESI+)m/z357[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46に代えて実施例231を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.10(dd、7=7.9、1.2Hz、1H)、8.04(s、1H)、7.86(d、7=2.0Hz、1H)、7.77(td、7=7.5、1.3Hz、1H)、7.69(td、J=7.7、1.3Hz、1H)、7.48(dd、7=7.8、2.0Hz、1H)、7.40(dd、7=7.5、1.2Hz、1H)、7.24(d、7=7.9Hz、1H)、3.28(m、1H)、3.20(m、1H)、3.16(m、1H)、3.14(m、1H)、2.95(t、7=9.6Hz、1H)、2.86(s、3H)、2.68(p、J=9.1Hz、2H)、2.41(s、3H)および2.30(m、1H)。MS(ESI+)m/z371[M+H]+。
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例233A
(3aR,10bS)−9−クロロ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例94Aに代えて実施例270Aを用い、実施例95に記載の塩素化手順に従って標題化合物を製造した。
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例233Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.40(s、2H)、7.27(dd、J=8.5、2.6Hz、1H)、7.16(m、1H)、7.04(d、J=8.5Hz、1H)、4.40(dt、J=12.3、3.5Hz、1H)、3.71(m、1H)、3.54(m、2H)、3.47(m、1H)、3.30(m、1H)、2.94(m、1H)、2.06(m、2H)および1.82(m、1H)。MS(ESI+)m/z224、226(3:1)[M+H]+。
(3aR,10bS)−9−クロロ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46に代えて実施例233を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.18(dd、J=8.4、2.1Hz、1H)、7.06(d、J=1.8Hz、1H)、6.97(d、J=8.5Hz、1H)、4.37(dt、J=12.1、3.4Hz、1H)、3.53(m、1H)、3.20(m、1H)、3.04(dd、J=8.7、6.5Hz、1H)、2.77(m、1H)、2.67(t、J=8.9Hz、1H)、2.60(dd、J=9.1、6.9Hz、1H)、2.33(s、3H)および.1.88(m、3H);MS(ESI+)m/z238、240(3:1)[M+H]+。
(3aR,10bS)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46に代えて実施例270を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm11.31(s、1H)、7.22(m、1H)、7.11(m、1H)、7.03(t、J=7.8Hz、2H)、4.40(dt、J=12.3、3.4Hz、1H)、4.04−3.85(m、1H)、3.83−3.65(m、1H)、3.62−3.43(m、4H)、2.90(m、3H)、2.31−2.03(m、2H)および1.87(m、1H)。MS(ESI+)m/z204[M+H]+。
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例236A
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて3−アセチルフェニルボロン酸を用い、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例236Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.29(s、2H)、8.21(m、2H)、7.98(m、3H)、7.89(m、1H)、7.65(t、J=7.7Hz、1H)、7.41(d、J=8.0Hz、1H)、3.67(m、1H)、3.58(m、1H)、3.47(m、1)、3.29(m、1H)、3.20(m、1H)、3.14(m、1H)、2.98(t、J=11.2Hz、1H)、2.67(s、3H)および2.30(m、1H)。MS(ESI+)m/z321[M+H]+。
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46に代えて実施例236を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.17(m、1H)、8.16(m、1H)、8.08(m、1H)、7.97(d、J=7.8Hz、1H)、7.94(d、J=8.3Hz、1H)、7.81(dd、J=8.0、2.1Hz、1H)、7.64(t、J=7.7Hz、1H)、7.29(d、J=8.0Hz、1H)、3.28(m、3H)、3.13(m、2H)、2.92(t、J=8.8Hz、1H)、2.67(s、3H)、2.64(m、1H)、2.39(s、3H)および2.23(m、1H)。MS(ESI+)m/z335[M+H]+。
トランス−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
メタノール(0.5mL)中の実施例237(31mg、0.093mmol)に、NaBH4(3.5mg、0.093mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、1N HCl(水溶液)で反応停止した。1N NaOH(水溶液)を加えてpH値を10に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、粗取得物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)中で磨砕した。沈澱物を回収して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.10(d、J=2.1Hz、1H)、8.05(m、1H)、7.72(dd、J=8.0、2.1Hz、1H)、7.63(s、1H)、7.50(d、J=7.8Hz、1H)、7.41(t、J=7.6Hz、1H)、7.33(d、J=7.6Hz、1H)、7.26(d、J=8.0Hz、1H)、5.23(d、J=4.3Hz、1H)、4.79(m、1H)、3.27(m、2H)、3.16(m、1H)、3.10(m、1H)、2.94(t、J=9.2Hz、1H)、2.65(m、2H)、2.39(s、3H)、2.24(s、1H)および1.37(d、J=6.4Hz、3H);MS(ESI+)m/z336[M+H]+。
3−(トランス−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル
実施例239A
トランス−8−(3−シアノフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて3−シアノフェニルボロン酸を用い、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
3−(トランス−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例239Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.21(s、2H)、8.20(m、2H)、8.06(m、1H)、7.98(d、J=2.4Hz、1H)、7.91(dt、J=5.4、2.7Hz、1H)、7.86(dt、J=1.2、7.6Hz、1H)、7.69(t、J=8.0Hz、、1H)、7.40(d、J=8.0、1H)、3.66(dd、J=6.8、8.4Hz、1H)、3.57(t、J=8.4Hz、1H)、3.45(dd、J=7.6、10.8Hz、1H)、3.24(m、1H)、3.19(m、1H)、3.10(m、1H)、2.97(t、J=11.2Hz、1H)および2.29(m、1H);MS(ESI+)m/z304[M+H]+。
3−(トランス−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル
実施例46に代えて実施例239を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.15(d、J=2.0Hz、2H)、8.08(t、J=3.7Hz、1H)、8.05−7.99(m、1H)、7.83(m、2H)、7.68(t、J=7.8Hz、1H)、7.29(d、J=8.0Hz、1H)、3.30(m、1H)、3.26(m、1H)、3.14(m、1H)、3.09(m、1H)、2.93(dd、J=10.3、8.9Hz、1H)、2.66(m、1H)、2.63(m、1H)、2.38(s、3H)および2.21(m、1H);MS(ESI+)m/z318[M+H]+。
トランス−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例241A
トランス−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルボロン酸を用い、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例241Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.27(m、2H)、8.10(m、1H)、7.69(m、1H)、7.58(dd、J=2.0、8.0Hz、1H)、7.26(d、J=8.0Hz、1H)、6.33(s、1H)、4.21(m、2H)、3.81(t、J=5.6Hz、2H)、3.60(dd、J=6.4、10.4Hz、1H)、3.51(t、J=10.8Hz、1H)、3.41(dd、J=7.2、10.4Hz、1H)、3.16(m、2H)、3.05(m、1H)、2.92(d、J=11.5Hz、1H)、2.43(m、2H)および2.22(m、1H);MS(ESI+)m/z285[M+H]+。
トランス−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46に代えて実施例241を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm7.98(m、1H)、7.87(t、J=4.9Hz、1H)、7.52(dd、J=2.0、8.0Hz、1H)、7.14(d、J=8.0Hz、1H)、6.25(m、1H)、4.21(q、J=2.5Hz、2H)、3.82(t、J=5.5Hz、2H)、3.22(m、2H)、3.09(m、2H)、2.89(dd、J=1.0、9.0Hz、1H)、2.64(m、1H)、2.61(m、1H)、2.44(m、2H)、2.37(s、3H)および2.16(m、1H);MS(ESI+)m/z299[M+H]+。
トランス−8−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例53(125mg、0.5mmol)、4−フルオロフェノール(168mg、1.5mmol)、ジ−tert−ブチル(2′,4′,6′−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチルビフェニル−2−イル)ホスフィン(24mg、0.05mmol)、炭酸セシウム(228mg、0.7mmol)およびジアセトキシパラジウム(5.6mg、0.025mmol)のトルエン(0.5mL)中混合物にN2を流し、110℃で3時間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.02(t、J=3.5Hz、1H)、7.39(d、J=2.8Hz、1H)、7.24(m、2H)、7.16(d、J=8.4Hz、1H)、7.08(m、3H)、3.26(m、1H)、3.19(td、J=10.4、6.4Hz、1H)、3.09(m、2H)、2.83(dd、J=10.3、8.8Hz、1H)、2.61(m、2H)、2.36(s、3H)および2.18(m、1H);MS(ESI+)m/z327[M+H]+。
トランス−8−イソブチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例196Aに代えて実施例197を用い、実施例196Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm10.42−10.15(m、1H)、8.10−7.98(m、1H)、7.54−7.41(m、1H)、7.35−7.27(m、1H)、7.18−7.06(m、1H)、4.04−3.92(s、1H)、3.60(d、J=1.1、1H)、3.60−3.22(m、2H)、3.20−3.09(m、4H)、3.08−2.85(m、3H)、2.65−2.21(m、2H)、1.89−1.76(m、1H)、0.92−0.81(m、6H);MS(ESI+)m/z273.3[M+H]+。
トランス−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例245A
トランス−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールを用い、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例245A 55mg(0.138mmol)に、ジクロロメタン1mLおよびトリフルオロ酢酸0.3mLを加えた。これを室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm9.06(d、J=56.1、2H)、8.18(dd、J=6.4、4.0、1H)、7.61(d、J=1.9、1H)、7.54(dd、J=7.9、1.9、1H)、7.37(d、J=7.9、1H)、3.74−3.64(m、1H)、3.64−3.53(m、1H)、3.53−3.43(m、1H)、3.19(qdd、J=10.8、9.5、5.3、2H)、2.99(dt、J=17.5、9.7、1H)、2.41(s、3H)、2.32(ddd、J=19.9、12.5、7.4、1H)、2.23(s、3H);MS(ESI+)m/z298.1[M+H]+。
トランス−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例246A
トランス−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えて4,4−ジメチルシクロヘキサノールを用い、実施例117Bに代えて実施例227Fを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aに代えて実施例246Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm9.23(s、2H)、8.08(dd、J=6.4、3.9、1H)、7.18−7.11(m、2H)、7.09−7.02(m、1H)、4.42−4.28(m、1H)、3.67−3.53(m、1H)、3.44(dd、J=31.4、11.7、3H)、3.21−3.01(m、2H)、2.93(d、J=6.0、1H)、2.20(dd、J=16.3、9.8、1H)、1.78(s、2H)、1.65−1.51(m、2H)、1.44(d、J=12.0、2H)、1.28(t、J=11.4、2H)、0.93(d、J=4.3、6H);MS(ESI+)m/z329.2[M+H]+。
トランス−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例247A
トランス−6−オキソ−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンを用い、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例247Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.38(s、2H)、8.20(dd、J=6.4、3.8Hz、1H)、8.02(dd、J=8.0、1.8Hz、1H)、7.94(d、J=2.0Hz、1H)、7.91−7.84(m、2H)、7.71(d、J=8.1Hz、1H)、7.39(d、J=8.0Hz、1H)、3.67(m、1H)、3.58(m、1H)、3.46(m、1H)、3.28(m、1H)、3.16(m、4H)、3.08(m、1H)、2.99(t、J=11.5Hz、1H)、2.71(m、2H)および2.30(m、1H);MS(ESI+)m/z333[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例248A
トリフルオロメタンスルホン酸(3aS,10bS)−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イル
実施例164Bに代えて(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(実施例200)を用い、実施例195Aに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
(S)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノール
100mL丸底フラスコに、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(146mg、0.199mmol)、酢酸カリウム(1464mg、14.92mmol)、(S)−1−(3−ブロモフェニル)エタノール(1000mg、4.97mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1642mg、6.47mmol)およびジオキサン10mLを入れた。反応混合物を窒素下に20時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却して室温とした。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を20%から40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物として得た。
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて実施例248Bを用い、実施例227Gに代えて実施例248Aを用いて、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm8.14(t、7=4.5、1H)、7.98(d、7=1.7、1H)、7.79(dd、7=7.9、1.8、1H)、7.65(s、1H)、7.53(d、7=7.7、1H)、7.42(t、7=7.6、1H)、7.35(d、7=7.6、1H)、7.29(d、J=8.0、1H)、5.24(d、J=4.1、1H)、4.88−4.74(m、1H)、3.50(d、J=52.2、3H)、3.18(s、3H)、3.03(s、1H)、2.78(s、3H)、2.42(s、1H)、1.37(d、J=6.4、3H);MS(ESI+)m/z337.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例249A
(R)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノール
(S)−1−(3−ブロモフェニル)エタノールに代えて(R)−1−(3−ブロモフェニル)エタノールを用い、実施例248Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて実施例249Aを用い、実施例227Gに代えて実施例248Aを用いて、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm8.08(dd、7=8.1、4.5、1H)、8.05(d、7=2.0、1H)、7.75(dd、7=8.0、2.1、1H)、7.64(s、1H)、7.51(dd、7=6.3、1.4、1H)、7.42(t、7=7.6、1H)、7.34(d、7=7.6、1H)、7.27(d、7=8.0、1H)、5.26(t、7=14.0、1H)、4.80(d、7=4.2、1H)、3.27−3.07(m、5H)、2.91(t、7=8.9、1H)、2.80(t、7=9.3、1H)、2.56(s、3H)、2.37−2.22(m、1H)、1.37(d、7=6.4、3H);MS(ESI+)m/z337.2[M+H]+。
トランス−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例250A
トランス−8−(3−(エチルチオ)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて3−(エチルチオ)フェニルボロン酸を用い、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
CH2Cl25mL中の粗250A(220mg、0.5mmol)に、m−クロロ過安息香酸(77%、270mg、1.2mmol)を加えたところ、発熱が認められた。混合物を30分間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、1N NaOH水溶液で洗浄した。粗取得物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)中で磨砕し、沈澱物を回収して、標題化合物を得た。
トランス−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例250Bを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm9.23(s、1H)、9.19(w、1H)、8.23(m、1H)、8.13(d、J=1.7Hz、1H)、8.10(d、J=7.9Hz、1H)、8.00(d、J=2.0Hz、1H)、7.92(m、2H)、7.78(t、J=7.8Hz、1H)、7.43(d、J=8.0Hz、1H)、3.68(m、1H)、3.59(m、1H)、3.47(m、1H)、3.41(q、J=7.3Hz、2H)、3.19(m、1H)、3.14(m、2H)、2.98(m、1H)、2.31(m、1H)、1.14(t、7=7.3Hz、3H);MS(ESI+)m/z371[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46に代えて実施例247を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.12(d、7=2.1Hz、1H)、8.08(m、1H)、7.99(dd、7=8.0、1.9Hz、1H)、7.84(d、J=1.5Hz、1H)、7.81(dd、J=7.9、2.2Hz、1H)、7.70(d、J=8.2Hz、1H)、7.28(d、J=8.0Hz、1H)、3.25(m、4H)、3.14(m、3H)、3.04(m、1H)、2.77(m、1H)、2.70(m、2H)、2.47(s、3H)および2.27(m、1H);MS(ESI+)m/z347[M+H]+。
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例252A
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて3−(2−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸を用い、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例252Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.36(s、1H)、9.29(m、1H)、8.17(m、1H)、7.89(d、J=2.0Hz、1H)、7.79(dd、J=8.0、2.0Hz、1H)、7.51(m、2H)、7.38(m、2H)、7.25(d、J=7.6Hz、1H)、3.66(t、J=6.9Hz、2H)、3.45(m、1H)、3.22(m、2H)、3.13(m、1H)、2.97(m、1H)、2.80(t、J=6.9Hz、2H)および2.29(m、1H);MS(ESI+)m/z323[M+H]+。
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46に代えて実施例252を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.09(d、J=2.1Hz、1H)、8.04(t、J=3.3Hz、1H)、7.71(dd、J=7.9、2.1Hz、1H)、7.49(m、1H)、7.47(t、J=7.6Hz、1H)、7.24(t、J=8.8、1H)、7.27−7.21(m、2H)、4.65(t、J=4.8、1H)、3.64(q、J=6.8Hz、2H)、3.26(m、2H)、3.12(m、2H)、2.92(dd、J=8.4、10.4Hz、1H)、2.80(t、J=7.2Hz、2H)、2.62(m、2H)、2.37(s、3H)および2.20(m、1H)。MS(ESI+)m/z337[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン
テトラヒドロフラン(0.5mL)中の実施例222に、水素化リチウムアルミニウム(0.2mL、1Mトルエン中溶液、0.2mmol)を−78℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチル、メタノールおよび飽和NaHCO3(水溶液)の順で反応停止した。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土で濾過した。粗取得物を、メタノールおよび酢酸エチル(1:10)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.33(m、4H)、7.24(m、1H)、6.94(t、J=7.5Hz、1H)、6.89(d、J=7.6Hz、1H)、6.81(dd、J=7.8、1.2Hz、1H)、6.71(dt、J=1.2、7.6Hz、1H)、5.19(d、J=5.3Hz、1H)、3.77(d、J=13.1Hz、1H)、3.60(d、J=13.1Hz、1H)、3.27(m、1H)、3.14(m、1H)、3.01(m、1H)、2.84(dd、J=10.2、8.6Hz、1H)、2.71(t、J=9.4Hz、1H)、2.58(m、2H)、1.81(m、2H)および1.50(m、1H)。MS(ESI+)m/z279[M+H]+。
トランス−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46に代えて実施例250を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm8.18(d、J=1.9Hz、1H)、8.10(s、2H)、8.06(d、J=7.8Hz、1H)、7.89(d、J=7.7Hz、1H)、7.84(dd、J=7.9、1.9Hz、1H)、7.77(t、J=7.8Hz、1H)、7.31(d、J=8.0Hz、1H)、3.40(q、J=7.3Hz、2H)、3.27(m、1H)、3.14(m、2H)、3.09(m、1H)、2.93(m、1H)、2.65(m、2H)、2.38(s、3H)、2.25(m、1H)および1.13(t、J=7.3Hz、3H);MS(ESI+)m/z385[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
実施例256A
3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−2−ナフトエ酸メチル
CH2C2(3mL)中の3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸メチル(0.40g、2mmol)に、トリエチルアミン(0.25g、2.5mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.74g、2.1mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、ヘキサンおよび酢酸エチル(10:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.80(s、1H)、8.26(d、J=7.9Hz、1H)、8.21(s、1H)、8.18(d、J=8.1Hz、1H)、7.72(dt、J=1.5、6.9Hz、1H)、7.75(dt、J=1.2、6.9Hz、1H)および3.94(s、3H)。
(E)−3−(2−シアノビニル)−2−ナフトエ酸メチル
実施例97Aに代えて3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−2−ナフトエ酸メチルを用い、実施例97Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した(3:1トランス:シス)。トランス異性体:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.61(s、1H)、8.36(s、1H)、8.26(d、J=16.5Hz、1H)、8.15(m、1H)、8.03(m、1H)、7.72(m、2H)、6.42(t、J=9.6Hz、1H)および3.93(s、3H)。
3−(トランス−1−ベンジル−4−シアノピロリジン−3−イル)−2−ナフトエ酸メチル
実施例223Aに代えて実施例256Bを用い、実施例223Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。トランス異性体:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm8.44(s、1H)、8.18(s、1H)、8.06(d、J=7.7Hz、1H)、7.95(d、J=8.2Hz、1H)、7.67(ddd、J=8.2、6.9、1.3Hz、1H)、7.59(ddd、J=8.1、6.9、1.3Hz、1H)、7.35(m、4H)、7.29(m、1H)、4.40(m、1H)、4.03(m、3H)、3.91(s、3H)、3.79(s、1H)、3.59(m、1H)、3.19(m、1H)および2.96(m、1H)。
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
実施例1Bに代えて実施例256Cを用い、実施例1Cに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.35(s、1H)、8.06(t、7=5.0Hz、1H)、8.00(d、J=7.9Hz、1H)、7.92(d、J=8.1Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.57(ddd、J=8.2、6.9、1.2Hz、1H)、7.51(ddd、J=8.1、6.9、1.2Hz、1H)、7.40(d、J=6.0Hz、2H)、7.35(t、J=8.0Hz、2H)、7.26(dt、J=7.0、1.5Hz、1H)、3.85(d、J=13.3Hz、1H)、3.77(d、J=13.3Hz、1H)、3.39(m、1H)、3.22(m、2H)、3.18(m、1H)、3.10(dt、J=14.2、5.2Hz、1H)、2.78(t、J=8.6Hz、1H)、2.67(t、J=8.9Hz、1H)および2.21(m、1H)。MS(ESI+)m/z343[M+H]+。
トランス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
20mL圧力瓶中において、トリフルオロエタノール(4mL)を実施例256(411mg、1.2mmol)および20%Pd(OH)2−C(含水品、40mg、0.029mmol)に加えた。混合物を約0.41MPa(60psi)の水素下に50℃で19時間撹拌した。混合物をポリプロピレン膜で濾過し、逆相HPLCによって精製して、標題化合物および実施例258を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.25(s、1H)、8.09(t、J=1.2Hz、1H)、8.01(d、J=8.1Hz、1H)、7.94(d、J=7.8Hz、1H)、7.69(s、1H)、7.58(t、J=6.9Hz、1H)、7.52(t、J=6.9Hz、1H)、3.36(m、2H)、3.12(m、4H)、2.77(t、J=11.6Hz、1H)、2.06(m、1H);MS(ESI+)m/z253[M+H]+。
トランス−1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11−デカヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン
20mL圧力瓶中において、トリフルオロエタノール(4mL)を実施例256(411mg、1.2mmol)および20%Pd(OH)2−C(含水品、40mg、0.029mmol)に加えた。混合物を約0.41MPa(60psi)の水素下に50℃で19時間撹拌した。混合物をポリプロピレン膜で濾過し、逆相HPLCによって精製して、標題化合物および実施例257を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.86(t、J=5.2Hz、1H)、7.36(s、1H)、6.85(s、1H)、3.21(m、1H)、3.07(m、4H)、2.98(m、1H)、2.71(m、4H)、2.02(m、1H)および1.73(m、4H);MS(ESI+)m/z257[M+H]+。
(3aR,10bS)−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン
実施例93に代えて実施例261を用い、実施例94に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.56(s、1H)、9.40(s、1H)、7.66(d、J=8.7Hz、1H)、6.97(dd、J=8.7、2.4Hz、1H)、6.79(d、J=1.5Hz、1H)、4.04(m、1H)、3.64(m、1H)、3.49(m、1H)、3.28(m、1H)、3.03(m、1H)、2.93(m、1H)、2.58(m、1H)、2.22(m、1H)、2.04(m、1H)および1.76(m、1H);MS(ESI+)m/z232[M+H]+。
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例260A
(E)−2−クロロ−3−(2−ニトロビニル)ピリジン
ニトロメタン(6.1g)中の2−クロロニコチンアルデヒド(2.8g、19.8mmol)に、エタノール(1.5mL)中のエチルアミン塩酸塩(100mg、1.2mmol)およびNaOH(25mg)を加えた。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。粗取得物をCH2Cl2(30mL)に溶かし、0℃でトリエチルアミン(2.8d、28mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(20mg)および無水酢酸(2.0g、20mmol)で処理した。混合物を15分間撹拌し、濃飽和NaHCO3(水溶液)を加え、沈澱物を回収して、標題化合物を得た。
2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−ニトロブタナール
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例260A(1.66d、9.0mmol)に、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナール(1.82g、9.0mmol)およびピペリジン(0.34g、4.0mmol)を加えた。混合物を5時間撹拌し、粗取得物をヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
3−(1−ベンジル−4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ピロリジン−3−イル)−2−クロロピリジン
メタノール(25mL)中の実施例260Bに、水(1mL)および酢酸(1mL)を加え、少量ずつZn末を加えた(330mgで3回、25mmol)。混合物を3時間撹拌し、次に、NaBH3CN(180mg、3mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌し、次に、ベンジルアルデヒド(1.1g)およびNaBH3CN(180mg、3mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、珪藻土で濾過した。濾液を酢酸エチルと1N NaOH(水溶液)との間で分配した。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
2−(1−ベンジル−4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)エタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例260C(1.8g、4.2mmol)に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.1g、4.2mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。粗取得物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。純粋なトランス異性体の分画を合わせて実施例262Aを得た。
2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例262Aに代えて実施例260Dを用い、実施例262Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例262に代えて実施例260Eを用い、実施例264に記載の手順に従って、標題化合物をビス塩酸塩として製造した。トランス/シス異性体の2:1混合物。トランス異性体:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.55(s、2H)、8.17(dd、J=4.9、1.7Hz、1H)、7.72(d、J=7.5Hz、1H)、7.23(dd、J=7.5、5.0Hz、1H)、4.48(dt、J=12.4、3.8Hz、1H)、3.87(ddd、J=2.4、10.4、12.3Hz、1H)、3.56(m、1H)、3.42(m、1H)、3.31(m、1H)、2.96(m、1H)、2.12(m、2H)および1.85(m、1H)。シス異性体:9.75(s、1H)、9.45(s、1H)、8.24(dd、J=1.6、4.8Hz、1H)、7.94(dd、J=1.6、5.6Hz、1H)、7.29(dd、J=4.0、6.4Hz、1H)、4.35(dt、J=11.6、4.4Hz、1H)、他のピークはトランス−異性体のピークしたに埋もれた。MS(ESI+)m/z191[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン
実施例261A
(E)−3−(3−メトキシフェニル)アクリル酸メチル
(E)−3−(3−メトキシフェニル)アクリル酸(3.56g、20mmol)、K2CO3(3.1g、22mmol)およびヨウ化メチル(4.0g、28mmol)のアセトン(20mL)中混合物を加熱して70℃として16時間経過させた。混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配して、粗標題化合物を得た。
トランス−1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル
実施例223Aに代えて実施例261Aを用い、実施例223Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.33(d、J=4.4Hz、4H)、7.27(m、1H)、7.20(t、J=8.1Hz、1H)、6.87(m、2H)、6.77(ddd、J=8.2、2.4、0.9Hz、1H)、3.73(s、3H)、3.67(d、J=13.0Hz、1H)、3.58(s、3H)、3.57(d、J=12.9Hz、1H)、3.49(t、J=7.3Hz、1H)、3.09(dt、J=8.4、6.6Hz、1H)、2.93(m、2H)、2.82(dd、J=9.1、6.4Hz、1H)および2.55(dd、J=8.9、6.9Hz、1H)。
トランス−1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボアルデヒド
トルエン(40mL)中の実施例261B(5.7g、17.5mmol)に、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(無希釈、2.5g、17.5mmol)を加えた。混合物を40分間撹拌し、メタノールおよび飽和NaHCO3(水溶液)の順で反応停止した。酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土で濾過した。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm9.64(d、J=1.6Hz、1H)、7.32(d、J=4.4Hz、4H)、7.25(m、1H)、7.20(t、J=8.4Hz、1H)、6.89(m、2H)、6.78(ddd、J=8.3、2.4、1.0Hz、1H)、3.74(s、3H)、3.66(d、J=13.0Hz、1H)、3.60(d、J=12.9Hz、1H)、3.57(dd、J=8.0、5.6Hz、1H)、3.04(m、2H)、2.79(t、J=10.3Hz、1H)、2.45(t、J=8.7Hz、1H)。
(E)−3−(トランス−1−ベンジル−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル)アクリル酸tert−ブチル
実施例261C(1.86g、6.3mmol)およびt−ブトキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(2.37d、6.3mmol)のトルエン(15mL)中混合物を110℃で1時間加熱した。揮発分を除去し、粗取得物をヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.32(m、4H)、7.25(m、1H)、7.18(d、J=8.4Hz、1H)、6.85(m、2H)、6.76(d、J=15.3Hz、1H)、5.69−5.61(m、1H)、3.73(s、3H)、3.70(d、J=15.0Hz、1H)、3.59(d、J=15.0Hz、1H)、3.13(m、1H)、2.98(m、3H)、2.62(m、1H)、2.53(m、1H)、1.39(s、9H)。
3−(トランス−1−ベンジル)−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル)プロパン酸tert−ブチル
テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例261D(1.85g、4.70mmol)に、ラネー(登録商標)−ニッケル2800(水スラリー、1.85g、31.5mmol)を加えた。混合物を水素下に(約0.28MPa(40psi))2時間撹拌し、ナイロン膜で濾過して、粗標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm7.32(m、4H)、7.24(m、1H)、7.18(d、J=8.1Hz、1H)、6.86(m、2H)、6.4(m、1H)、3.73(s、3H)、3.64(d、J=13.0Hz、1H)、3.55(d、J=13.0Hz、1H)、2.89(t、J=8.2Hz、1H)、2.80(m、2H)、2.58(m、1H)、2.23(m、1H)、2.11(t、J=7.4Hz、2H)、2.11(m、1H)、1.59(m、2H)および1.28(s、9H)。
トランス−2−ベンジル−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン
CH2Cl2(20mL)中の実施例261Eに、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。混合物を2時間撹拌し、濃縮した。ポリリン酸(50mL)を加え、混合物を100℃で30分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、1N NaOH(水溶液)を加えてpH=8とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、1N NaOH(水溶液)で洗浄し、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.66(d、J=8.4Hz、1H)、7.33(m、4H)、7.25(m、1H)、6.89(dd、J=8.7、2.5Hz、1H)、6.67(d、J=2.1Hz、1H)、3.80(s、3H)、3.75(d、J=13.2Hz、1H)、3.55(d、J=12.8Hz、1H)、3.48(m、2H)、3.03(m、1H)、2.63(dd、J=4.4、9.2Hz、1H)、2.55(m、1H)、2.53(m、2H)、1.96(m、2H)、1.65(m、1H);MS(ESI+)m/z322[M+H]+。
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−6]ピリジン
実施例262A
2−(トランス−1−ベンジル−4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)エタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例260C(1.8g、4.2mmol)に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.1g、4.2mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。粗取得物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−6]ピリジン
ジオキサン(10mL)中の実施例262A(680mg、2.1mmol)に、カリウムtert−ブトキシド(350mg、3.1mmol)を加えた。混合物を75℃で30分間加熱し、水で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した。粗取得物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.04(dd、J=4.7、1.6Hz、1H)、7.49(m、1H)、7.33(m、4H)、7.24(m、1H)、7.06(dd、J=7.4、4.8Hz、1H)、4.41(dt、J=12.3、4.1Hz、1H)、3.78(d、J=13.2Hz、1H)、3.73(ddd、J=2.4、9.6、12.4Hz、1H)、3.65(d、J=13.2Hz、1H)、3.19(m、2H)、2.86(m、1H)、2.78(t、J=9.1Hz、1H)、2.59(dd、J=9.3、7.7Hz、1H)、1.99(m、2H)および1.81(m、1H)。MS(ESI+)m/z281[M+H]+。
トランス−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例263A
(トランス)−9−メトキシ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル
2,2,2−トリフルオロエタノール(10mL)中の実施例261(300mg、0.93mmol)に、20%Pd(OH)2−C(含水品、60mg、0.43mmol)を加えた。約0.21MPa(30psi)の水素下に50℃で、混合物を36時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、粗取得物をCH2Cl2(3mL)に溶かした。ジ−tert−ブチルジカーボネート(300mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物および実施例266Aを得た。
トランス−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例46Aに代えて実施例263Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.27(m、2H)、7.09(d、J=8.4Hz、1H)、6.72(dd、J=8.2、2.6Hz、1H)、6.62(d、J=2.4Hz、1H)、3.73(s、3H)、3.65(m、1H)、3.50(m、2H)、3.25(m、1H)、2.89(m、1H)、2.77(m、1H)、2.67(m、1H)、2.09(m、1H)、1.93(m、1H)、1.82(m、1H)、1.53(m、1H)および1.20(m、1H)。MS(ESI+)m/z218[M+H]+。
トランス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例93に代えて実施例262を用い、実施例94に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.55(s、2H)、8.17(dd、J=4.9、1.7Hz、1H)、7.72(d、J=7.5Hz、1H)、7.23(dd、J=7.5、5.0Hz、1H)、4.48(dt、J=12.4、3.8Hz、1H)、3.87(ddd、J=2.4、10.4、12.3Hz、1H)、3.56(m、1H)、3.42(m、1H)、3.31(m、1H)、2.96(m、1H)、2.12(m、2H)および1.85(m、1H);MS(ESI+)m/z191[M+H]+。
トランス−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例265A
トランス−6−オキソ−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
テトラヒドロフラン(5mL)およびエタノール(5mL)中の実施例241A(160mg、0.42mmol)に、5%Pd−C(含水品、32.0mg、0.30mmol)を加えた。混合物を、約0.21MPa(30psi)の水素下に室温で16時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過して、標題化合物を得た。
トランス−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例265Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した(78%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.31(m、2H)、8.10(m、1H)、7.52(d、7=1.9Hz、1H)、7.41(dd、J=2.0、8.0Hz、1H)、7.20(d、J=7.9Hz、1H)、3.93(m、2H)、3.60(m、1H)、3.45(m、4H)、3.18(m、2H)、3.06(m、1H)、2.94(m、1H)、2.81(m、1H)、2.20(m、1H)および1.65(m、4H);MS(ESI+)m/z287[M+H]+。
トランス−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例266A
(トランス)−6−ヒドロキシ−9−メトキシ−3,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル
2,2,2,−トリフルオロエタノール(10mL)中の実施例261(300mg、0.93mmol)に、20%Pd(OH)2−C(含水品、60mg、0.43mmol)を加えた。約0.21MPa(30psi)の水素下に50℃で、混合物を36時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、粗取得物をCH2Cl2(3mL)に溶かした。ジ−tert−ブチルジカーボネート(300mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物および実施例263Aを得た。
トランス−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
実施例46Aに代えて実施例266Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.62(s、1H)、9.36(s、1H)、7.18(d、J=8.5Hz、1H)、6.82(dd、J=8.4、2.5Hz、1H)、6.61(d、7=2.3Hz、1H)、6.37(d、J=12.6Hz、1H)、5.68(ddd、J=12.5、5.2、3.1Hz、1H)、3.85(m、1H)、3.77(s、3H)、3.53(m、1H)、3.46(m、1H)、3.25(m、1H)、2.95(m、1H)、2.60(dt、7=18.6、4.6Hz、1H)、2.44(m、1H)および2.31(m、1H);MS(ESI+)m/z216[M+H]+。
トランス−2−メチル−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46に代えて実施例265を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm7.93(t、7=3.6Hz、1H)、7.71(d、7=1.9Hz、1H)、7.32(dd、7=7.9、2.0Hz、1H)、7.09(d、7=7.9Hz、1H)、3.94(dd、J=10.8、3.6Hz、2H)、3.43(td、J=11.5、2.3Hz、2H)、3.21(m、2H)、3.07(m、2H)、2.87(dd、7=10.4、8.9Hz、1H)、2.79(m、1H)、2.62(m、2H)、2.37(s、3H)、2.16(m、1H)および1.64(m、4H);MS(ESI+)m/z301[M+H]+。
トランス−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン
実施例46に代えて実施例264を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.04(dd、7=4.8、1.8Hz、1H)、7.52(m、1H)、7.08(dd、7=7.5、4.8Hz、1H)、4.41(dt、7=12.4、4.1Hz、1H)、3.73(ddd、J=12.4、9.8、2.6Hz、1H)、3.18(td、7=10.1、6.7Hz、1H)、3.07(dd、7=8.7、6.6Hz、1H)、2.77(dd、7=9.8、8.9Hz、1H)、2.69(t、J=9.0Hz、1H)、2.61(dd、7=9.1、7.4Hz、1H)、2.34(s、3H)、2.03(m、1H)、1.94(m、1H)および1.83(m、1H);MS(ESI+)m/z205[M+H]+。
シス−2−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール
テトラヒドロフラン(3mL)中のジイソプロピルアミン(808mg、8.0mmol)に、−78℃でn−ブチルリチウム(4.0mL、2.0Nヘキサン中溶液、8.0mmol)を加え、次にニトロメタン(300mg、4.0mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、テトラヒドロフラン(1mL)中の(Z)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン(288mg、2.0mmol)を加えた。混合物を昇温させて室温として10分間経過させ、室温で4時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し.た。粗取得物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm7.14(m、2H)、7.07(m、2H)、3.55(dd、7=17.4、10.0Hz、1H)、3.21(t、J=8.1Hz、1H)、2.97(t、J=8.3Hz、1H)、2.75(td、7=12.7、6.9Hz、1H)、2.56(m、1H)、2.38(dt、7=11.1、5.6Hz、1H)、2.36(m、1H)、2.26(s、3H)、1.66(m、2H)、1.44(m、1H)、1.33(dd、J=13.7、6.4Hz、1H)および0.87(m、1H);MS(ESI+)m/z202[M+H]+。
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例270A
(3aR,10bS)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチル
UV検出器(220nm)を用い、流量30mL/分でヘキサンおよびイソプロピルアミン(95/5)で溶離を行うKromasil・3官能(R,R)カラム(Whelk−O 10μm、内径2.54mm×25cm)を用いて実施例94Aを分割して、標題化合物を得た(保持時間4.6分)。
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール塩酸塩
実施例46Aに代えて実施例270Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.36(s、2H)、7.23(m、1H)、7.11(m、1H)、7.07(dd、J=7.6、1.1Hz、1H)、7.01(dd、J=7.9、1.1Hz、1H)、4.40(dt、J=12.3、3.5Hz、1H)、3.71(dd、J=11.0、7.0Hz、1H)、3.54(m、2H)、3.46(m、1H)、3.30(m、1H)、2.5(t、J=10.8Hz、1H)、2.09(m、1H)、1.99(m、1H)および1.82(m、1H);MS(ESI+)m/z190[M+H]+。
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例271A
(3aS,10bR)−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチル
UV検出器(220nm)を用い、流量30mL/分でヘキサンおよびイソプロピルアミン(95/5)で溶離を行うKromasil・3官能(R,R)カラム(Whelk−O 10μm、内径2.54mm×25cm)を用いて実施例94Aを分割して、標題化合物を得た(保持時間5.2分)。
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aに代えて実施例271Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。NMRおよびMSは、実施例270のものと同一である。
トランス−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例272A
(E)−3−メトキシ−2−(2−ニトロビニル)フェノール
2−クロロニコチンアルデヒドに代えて2−ヒドロキシ−6−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例260Aに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−3−ホルミル−4−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−5−ニトロペンタン酸メチル
実施例260Aに代えて実施例272Aを用い、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナールに代えて4−オキソブタン酸メチルを用いて、実施例260Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−3−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
メタノール(50mL)、酢酸(5mL)およびH2O(5mL)中の実施例272Bに、1時間かけて亜鉛末を加えた(800mgで5回)。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチル(100mL)を加えた。飽和NaHCO3(水溶液)を加えてpH値を8に調節した。混合物を珪藻土で濾過し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(4.36g、20mmol)を濾液に加えた。混合物を1時間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層を、ヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
トランス−3−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
テトラヒドロフラン(15mL)中の実施例272C(2.4g、6.6mmol)に、−78℃で水素化リチウムアルミニウム(5mL、2Mテトラヒドロフラン中溶液、1mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3(水溶液)の順で反応停止した。混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチル層を濃縮して粗標題化合物を得た。
(トランス)−10−メトキシ−1,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチル
テトラヒドロフラン(3mL)中の実施例272D(170mg、0.50mmol)に、トリフェニルホスフィン(132mg、0.50mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(116mg、0.50mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌した。粗取得物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
トランス−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46Aに代えて実施例272Eを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.26(s、1H)、7.12(t、J=8.2Hz、1H)、6.72(d、J=8.3Hz、1H)、6.56(d、J=8.3Hz、1H)、4.11(m、1H)、4.05(m、1H)、3.97(m、1H)、3.76(s、3H)、3.44(m、2H)、3.11(m、1H)、2.85(m、1H)、2.43(m、1H)、2.26(m、1H)および1.69(m、1H);MS(ESI+)m/z220[M+H]+。
トランス−10−メトキシ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
実施例46に代えて実施例272を用い、実施例53に記載の手順に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(遊離塩基):(400MHz、DMSO−d6)δppm7.04(dd、J=10.3、6.0Hz、1H)、6.66(d、J=8.1Hz、1H)、6.52(d、J=8.1Hz、1H)、4.13(m、1H)、3.87(m、1H)、3.70(s、3H)、3.23(m、3H)、2.73(m、1H)、2.54(m、1H)、2.21(m、1H)、2.08(m、1H)および1.72(m、1H);MS(ESI+)m/z234[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えてベンジルアルコールを用い、実施例117に代えて実施例200Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。標題化合物の別途製造が実施例200Aに記載されている。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.28(d、J=51.0、1H)、8.08(d、J=4.4、1H)、7.52−7.24(m、6H)、7.22−7.06(m、2H)、5.16(d、7=12.4、2H)、3.95(dt、7=11.2、6.3、2H)、3.81−3.68(m、1H)、3.66−2.85(m、7H)、2.53−2.15(m、1H);MS(ESI+)m/z323.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて2−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例53に代えて実施例199を用いて、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.03−7.97(m、1H)、7.89(d、J=1.9、1H)、7.56(dd、J=7.9、2.0、1H)、7.39−7.32(m、1H)、7.28(dd、J=7.5、1.7、1H)、7.20(d、J=8.0、1H)、7.12(d、J=7.7、1H)、7.04(td、J=7.4、0.9、1H)、3.76(s、3H)、3.28−3.19(m、2H)、3.17−3.05(m、3H)、2.91−2.71(m、2H)、2.52(d、J=3.1、3H)、2.37−2.23(m、1H);MS(ESI+)m/z323.2[M+H]+。
トランス−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例276A
トランス−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−カルボン酸tert−ブチル
3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸に代えて2,6−ジフルオロフェニルボロン酸を用い、実施例227Hに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
トランス−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例46Aに代えて実施例276Aを用い、実施例46Bに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.00(d、7=52.7、2H)、8.23−8.16(m、1H)、7.72(s、1H)、7.62(d、7=7.9、1H)、7.51(tt、7=8.3、6.6、1H)、7.42(d、7=8.0、1H)、7.30−7.21(m、2H)、3.75−3.53(m、4H)、3.49(dd、7=9.4、6.0、1H)、3.36−3.10(m、3H)、2.98(dd、7=15.0、9.4、1H)、2.35(dd、7=11.3、5.9、1H);MS(ESI+)m/z323.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
(S)−1−フェニルプロパン−2−オールに代えてシクロプロパンメタノールを用い、実施例117に代えて実施例200Bを用いて、実施例118に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.10(s、1H)、8.06(t、7=5.0、1H)、7.17(s、1H)、7.08(s、2H)、3.94(s、1H)、3.89−3.79(m、4H)、3.45(m、4H)、3.11(s、2H)、2.96(s、3H)、1.21(ddd、7=12.7、7.7、4.9、1H)、0.62−0.53(m、2H)、0.38−0.29(m、2H);MS(ESI+)m/z287.2[M+H]+。
(3aS,10bS)−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて3−アセチルフェニルボロン酸を用い、実施例53に代えて実施例199を用いて、実施例75に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.17(t、7=1.7、1H)、8.15(d、J=2.1、1H)、8.08(t、7=3.7、1H)、8.00−7.91(m、2H)、7.81(dd、7=8.0、2.1、1H)、7.64(t、J=7.8、1H)、7.30(d、J=8.0、1H)、3.31−3.23(m、1H)、3.22−3.08(m、3H)、3.02−2.94(m、1H)、2.73−2.62(m、6H)、2.42(s、3H)、2.24(dd、7=17.6、7.1、1H);MS(ESI+)m/z335.2[M+H]+。
シス−8−フルオロ−9−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
実施例97Aにおいて3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸に代えて2−ブロモ−4−メチル−5−フルオロ安息香酸を用い、実施例97に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.94−2.08(m、1H)2.26(d、J=1.70Hz、3H)2.66(t、J=9.83Hz、1H)2.91−3.01(m、2H)3.04−3.13(m、3H)3.15−3.21(m、2H)7.08(d、J=7.46Hz、1H)7.41(d、J=10.51Hz、1H)8.03(s、1H);MS(+DCI)m/z235.1[M+H]+。
Claims (42)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ
Aは
R1、R3、R4およびR5は独立に、水素、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、G1、G2、−(CR4aR5a)m−G1および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択され;
R4aおよびR5aは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
G1は各場合で独立にアリールまたはヘテロアリールであり、各G1は独立に、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−NO2、−OR1b、−OC(O)R1b、−OC(O)N(Rb)(R3b)、−SR1b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(Rb)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(Rb)(R3b)、−N(Rb)(R3b)、−N(Ra)C(O)R1b、−N(Ra)C(O)O(R1b)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−NO2、−N(Rb)S(O)2(R2b)、−(CR4bR5b)m−OR1b、−C(OH)[(CR4bR5b)m−R4b]2、−(CR4bR5b)m−OC(O)R1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−SR1b、−(CR4bR5b)m−S(O)R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−C(O)OR1b、−(CR4bR5b)m−C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)O(R1b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)S(O)2(R2b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されており;
G2は、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−SR1b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(Rb)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(Rb)(R3b)、−N(Rb)(R3b)、−N(Ra)C(O)R1b、−N(Ra)C(O)O(R1b)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−NO2、−N(Rb)S(O)2(R2b)、−(CR4bR5b)m−OR1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)R1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−SR1b、−(CR4bR5b)m−S(O)R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−C(O)OR1b、−(CR4bR5b)m−C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)O(R1b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)S(O)2(R2b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり;
RaおよびRbは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R1bおよびR3bは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2bは各場合で独立に、アルキルまたはハロアルキルであり;
R4bおよびR5bは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
mは各場合で独立に、1、2、3、4または5であり;
R2は水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−(CR4aR5a)m−G1、−(CR4aR5a)p−O−G1、−C(O)−G1、−(CR4aR5a)m−G2、−(CR4aR5a)p−O−G2、−C(O)−G2、−S(O)2R6および−C(O)NR7R8からなる群から選択され;
pは各場合で独立に、2、3、4または5であり;
R6およびR7は独立にアルキル、ハロアルキル、G1、−(CR4aR5a)m−G1、G2および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択され;
R8は水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;または
R7とR8がそれらが結合している窒素と一体となって、複素環を形成しており;
X1はNまたはCR9であり;
X2はNまたはCR10であり;
X3はNまたはCR11であり;
X4はNまたはCR12であり;
ただし、X1、X2、X3またはX4のうちの1個もしくは2個のみがNであることができ;
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−G1、−G2、−NO2、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(Rb)(R3a)、−SR1a、−S(O)R2a、−S(O)2R2a、−S(O)2N(Rb)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)G3、−C(O)OR1a、−C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Rb)(R3a)、−N(Ra)C(O)R1a、−N(Ra)C(O)O(R1a)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Ra)S(O)2(R2a)、−(CR4aR5a)m−NO2、−(CR4aR5a)m−OR1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)R1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−SR1a、−(CR4aR5a)m−S(O)R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−C(O)OR1a、−(CR4aR5a)m−C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)O(R1a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−G1、−CR4a=CR5a−G1、−(CR4aR5a)m−G2、−CR4a=CR5a−G2、−CR6a=C(R7a)2、シアノアルキル、ハロアルキル、(v)、(vi)、(vii)または(vi):
R1aおよびR3aは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、G1、−(CR4aR5a)m−G1、G2または−(CR4aR5a)m−G2であり;
R2aは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、G1または−(CR4aR5a)m−G1であり;
R6aはアルキルまたはハロアルキルであり;
R7aは各場合で独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
G3は複素環内に含まれる窒素原子を介して隣接するカルボニル部分に結合している複素環であり;
qは1または2であり;または
R9とR10、R10とR11、R11とR12またはR13とR14がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されているか置換されていないフェニル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール環を形成しており;
Y1は、NR17、CR18R19、C(O)、S(O)nまたはOであり;
Y2は、NR20、CR18R19、C(O)またはS(O)nであり;
Y3は、NR17、CR18R19、C(O)またはS(O)nであり;または
Y1およびY2が一体となってCR18=CR19であり、ただしY3はNR17以外であり;または
Y2およびY3が一体となってCR18=CR19であり、ただしY1はNR17またはO以外であり;
nは1または2であり;
ただし、Y1およびY3のうちの1個のみがNR17であることができ;またはY2がNR20の場合はY1およびY3はNR17以外であり;またはY1、Y2またはY3のうちの1個のみがC(O)またはS(O)nであることができ;またはY1がOの場合はY2はNR20またはS(O)n以外であり;またはY1がOの場合はY3はNR17以外であり;
R17は水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−C(O)−G1、−(CR4aCR5a)m−G1、−C(O)−G2および−(CR4aCR5a)m−G2からなる群から選択され;
R18およびR19は独立に水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;
R20は水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、−C(O)−G1、−C(O)NRa−G1、−S(O)n−G1、−(CR4aR5a)m−G1、−C(O)−G2、−C(O)NRa−G2、−S(O)n−G2および−(CR4aR5a)m−G2からなる群から選択される。]。 - Y1がC(O)またはS(O)nであり、Y2がNR20であり、Y3がCR18R19である;またはY1がC(O)であり、Y2およびY3がそれぞれCR18R19である請求項1に記載の化合物。
- Y1がCR18R19であり、Y2がNR20であり、Y3がC(O)である;またはY1がCR18R19であり、Y2がC(O)であり、Y3がNR20である請求項1に記載の化合物。
- Y1がCR18R19であり、Y2がNR20であり、Y3がCR18R19である請求項1に記載の化合物。
- R20がアルキルカルボニル、−C(O)−G1、−C(O)NRa−G1または−S(O)n−G1である請求項6に記載の化合物。
- Y1がOであり、Y2およびY3が独立にCR18R19である請求項1に記載の化合物。
- Y1がNR17であり、R17が水素、アルキル、アルキルカルボニル、−C(O)−G1、−(CR4aR5a)m−G1、−C(O)−G2および−(CR4aR5a)m−G2であり、Y2およびY3が独立にCR18R19である請求項1に記載の化合物。
- Y1がNR17であり、R17が水素、アルキル、アルキルカルボニル、−C(O)−G1、−(CR4aR5a)m−G1、−C(O)−G2および−(CR4aR5a)m−G2であり、Y2がC(O)であり、Y3がCR18R19である請求項1に記載の化合物。
- Y1とY2が一体となってCR18=CR19であり、Y3がCR18R19である請求項1に記載の化合物。
- R2が水素、アルキル、ハロアルキル、−(CR4aR5a)m−G1または−S(O)2R6からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R9、R10、R11およびR12がそれぞれ水素であるか、R9、R10、R11およびR12のうちの1個もしくは2個がそれぞれ独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−G1、−G2、−NO2、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(Rb)(R3a)、−SR1a、−S(O)R2a、−S(O)2R2a、−S(O)2N(Rb)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)G3、−C(O)OR1a、−C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Rb)(R3a)、−N(Ra)C(O)R1a、−N(Ra)C(O)O(R1a)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Ra)S(O)2(R2a)、−(CR4aR5a)m−NO2、−(CR4aR5a)m−OR1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)R1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−SR1a、−(CR4aR5a)m−S(O)R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−C(O)OR1a、−(CR4aR5a)m−C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)O(R1a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−G1、−CR4a=CR5a−G1、−(CR4aR5a)m−G2、−CR4a=CR5a−G2、シアノアルキル、ハロアルキル、(v)、(vi)、(vii)または(viii)であり、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものが水素である請求項2に記載の化合物。
- R13、R14、R15およびR16がそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、−G1、−G2、−NO2、−OR1a、−S(O)2R2a、−S(O)2N(Rb)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−G1、−CR4a=CR5a−G1、−(CR4aR5a)m−G2、−CR4a=CR5a−G2またはハロアルキルであるか、R13とR14がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されているか置換されていないフェニルまたはヘテロアリール環を形成している請求項3に記載の化合物。
- 前記化合物が、
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2,5−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−メトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−クロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2−シアノフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−(3,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3−メチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2,3−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−((トランス−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
トランス−2−(2,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
シス−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−3−((6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)安息香酸メチル;
トランス−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
シス−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−2−(4−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−(4−フルオロベンジル)−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(ナフタレン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−m−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−p−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−スチリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−フェネチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸メチル;
トランス−10−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
シス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;
トランス−2−ベンジル−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;
トランス−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;
トランス−2−ベンジル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド;
(3aR,10bR)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−N,2−ジメチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
トランス−2−メチル−6−オキソ−N−フェネチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
トランス−2−メチル−6−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
トランス−2−メチル−6−オキソ−N−フェニル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
トランス−2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸メチル;
シス−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−イソブトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−エチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−((R)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−ベンジル−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,4−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−((S)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8,10−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−sec−ブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−イソブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(シクロヘキシルメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(イソペンチルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−sec−ブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(イソペンチルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−イソブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−メトキシフェネトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(チオフェン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−メトキシ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(2−メチルプロプ−1−エンイル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−3−(2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イル)ベンズアルデヒド;
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−シクロペンテニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(5−メチルフラン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−シクロペンチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(2,3,6−トリフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[d]ピロロ[3,4−b]アゼピン−5(6H)−オン;
トランス−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
N,N−ジメチル−3−(トランス−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド;
トランス−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩;
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−(トランス−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
3−(トランス−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
トランス−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−イソブチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン;
トランス−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11−デカヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
(3aR,10bS)−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン;
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
トランス−2−ベンジル−9−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール−6(1H)−オン;
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
トランス−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
トランス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
トランス−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−メトキシ−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
トランス−2−メチル−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
シス−2−メチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−c]ピロール;
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−10−メトキシ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;および
シス−8−フルオロ−9−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物;
または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグ。 - R1およびR3が水素であり;
R2が水素、アルキル、ハロアルキル、−(CR4aR5a)m−G1または−(CR4aR5a)m−G2である請求項16に記載の化合物。 - 前記化合物が、
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2,5−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3,4−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3−メチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2,3−ジメチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−((トランス−6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
トランス−2−(2,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−(3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−(3−クロロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−10−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−クロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−ベンジル−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−2−ベンジル−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−10−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−3−((6−オキソ−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−2(3H)−イル)メチル)安息香酸メチル;
トランス−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(ナフタレン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−m−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−p−トリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−スチリル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−フェネチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸メチル;
トランス−10−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−フルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8,10−ジメトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−ベンジル−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8,10−ジフルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−7−フェニル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−フェネトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−フルオロフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−N,2−ジメチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
トランス−2−メチル−6−オキソ−N−フェネチル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
トランス−2−メチル−6−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
トランス−2−メチル−6−オキソ−N−フェニル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボキサミド;
トランス−2−ベンジル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−カルボン酸メチル;
シス−2−ベンジル−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−イソブトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−エチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−8−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
シス−8−アミノ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−((S)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−((R)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−9−ベンジル−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,4−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロピリド[2,3−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−5(6H)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−((S)−1−フェニルエトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−8−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8,10−ジフルオロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−sec−ブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−イソブトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(シクロヘキシルメトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(イソペンチルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−sec−ブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(イソペンチルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−イソブトキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−メトキシフェネトキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−((R)−1−フェニルプロパン−2−イルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2−メトキシフェネトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(チオフェン−3−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−メトキシ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−メトキシ−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(2−メチルプロプ−1−エンイル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−3−(2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−8−イル)ベンズアルデヒド;
(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−シクロペンテニル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(5−メチルフラン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−シクロペンチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(2,3,6−トリフルオロベンジルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−フルオロベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bS)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bR)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aR,10bR)−2−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
N,N−ジメチル−3−(トランス−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンズアミド;
トランス−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン塩酸塩;
トランス−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
3−(トランス−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
3−(トランス−2−メチル−6−オキソ−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−8−イル)ベンゾニトリル;
トランス−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−イソブチル−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(3−(エチルスルホニル)フェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11−デカヒドロナフト[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(12bH)−オン;
トランス−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−2−メチル−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
トランス−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;
(3aS,10bS)−8−(3−アセチルフェニル)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン;または
シス−8−フルオロ−9−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(10bH)−オン
である請求項13に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグ。 - R1およびR3が水素であり;
R2が、水素、アルキル、ハロアルキル、−(CR4aR5a)m−G1または−(CR4aR5a)m−G2である請求項19に記載の化合物。 - 前記化合物が、
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;
トランス−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン;または
トランス−2−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−4(10bH)−オン
である請求項19に記載の化合物;または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグ。 - 前記化合物が、
トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2,5−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3、3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−ブロモフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2,5−ジメトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5、6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−メトキシフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2−ジクロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(3−クロロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5、6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−ベンジル−5−(2−シアノフェニルスルホニル)−1,2,3、3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−(5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
シス−2−メチル−5−(フェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−2−(4−メトキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;
トランス−2−(4−フルオロベンジル)−5−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[c]ピロロ[3,4−e]アゼピン;もしくは
トランス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d][1,2]ベンゾチアゼピン6,6−ジオキシド
である請求項22に記載の化合物;または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグ。 - R1、R3、R18およびR19が水素であり;
R2が水素、アルキル、ハロアルキル、−(CR4aR5a)m−G1または−(CR4aR5a)m−G2である請求項24に記載の化合物。 - R2が水素またはメチルである請求項25に記載の化合物。
- 前記化合物が、
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
シス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−2−ベンジル−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−8−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−8−フルオロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−9−ブロモ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−9−フェニル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−9−クロロ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aR,10bS)−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
トランス−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
トランス−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3′,4′:4,5]オキセピノ[2,3−b]ピリジン;
(3aR,10bS)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
(3aS,10bR)−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;
トランス−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール;もしくは
トランス−10−メトキシ−2−メチル−2,3,3a,4,5,10b−ヘキサヒドロ−1H−[1]ベンゾオキセピノ[4,5−c]ピロール
である請求項24に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグ。 - 前記化合物が、トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピンである請求項28に記載の化合物;または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、トランス−2−ベンジル−1,2,3,3a,4,10b−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−d]アゼピン−5(6H)−オンである請求項30に記載の化合物;または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、
トランス−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン;または
トランス−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−4(5H)−オン
である請求項32に記載の化合物;または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグ。 - 前記化合物が、
トランス−2−ベンジル−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン;または
トランス−2,3,3a,4,5,11c−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピロロ[3,4−e]アゼピン−6(1H)−オン
である請求項34に記載の化合物;または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグ。 - 治療上有効量の請求項15に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグを投与する段階を有する、状態、障害または欠陥が認知機能障害、注意欠陥/多動性症候群、人格障害、情動障害、動作もしくは運動障害、片頭痛、睡眠障害、摂食障害、消化器障害、神経変性関連疾患、嗜癖疾患、肥満、糖尿病、乾癬または高眼圧症からなる群から選択される5−HT2C受容体、5−HT6受容体または5−HT2Cと5−HT6の両方の受容体によって調節される状態、障害または欠陥の治療または予防方法。
- 処置を必要とする対象者に対して、請求項15に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグを投与する段階を有する、双極性障害、抑鬱、不安、統合失調症、統合失調症の認知障害、強迫性障害、片頭痛、癲癇、薬物乱用、摂食障害、肥満、糖尿病、性機能障害/勃起不全、睡眠障害、乾癬、パーキンソン病、疼痛および脊髄損傷、疼痛、膀胱機能障害/尿失禁、禁煙、高眼圧症およびアルツハイマー病からなる群から選択される5−HT2C受容体によって調節される障害または状態の治療方法。
- 処置を必要とする対象者に対して、請求項15に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグを投与する段階を有する、前記5−HT2C受容体によって調節される障害が統合失調症または統合失調症の認知障害である請求項37に記載の方法。
- 処置を必要とする対象者に対して請求項15に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグを投与する段階を有する、記憶および認知および学習における障害、アルツハイマー病、加齢性認知衰退、軽度認識障害、注意欠陥/多動性症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、抑鬱、不安、強迫性障害、パーキンソン病、癲癇、片頭痛、睡眠障害、拒食症、過食症、過敏性大腸症候群、卒中、脊髄もしくは頭部の外傷および頭部損傷、薬物中毒および肥満からなる群から選択される5−HT6受容体によって調節される障害の治療方法。
- 1以上の製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項15に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
- (a)ジベンゾイル−D−酒石酸(1.05当量)およびメタノールを合わせる段階;
(b)トランス−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(0.10から0.15当量)のメタノール中溶液を加える段階;
(c)前記溶液に同じ配列の比較的小さいバッチで連続通過でエナンチオマー過剰を反復的に高めて得られる(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンをシード添加する段階;
(d)メタノールに溶かした追加のトランス−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(0.85から0.90当量)をゆっくり加える段階;および
(e)得られた混合物をある期間撹拌して結晶化させ、結晶性の(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン・ジベンゾイル−D−酒石酸塩を単離する段階
を有する(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン・ジベンゾイル−D−酒石酸塩の製造方法。 - (a)酢酸パラジウム(II)(0.04当量)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5、6−テトラメチル−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(0.05当量)、炭酸セシウム(1.5当量)および(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オン(1当量)を合わせる段階;
(b)ベンジルアルコール(20当量)のトルエン中溶液を、酢酸パラジウム(II)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル、炭酸セシウムおよび(3aS,10bS)−8−クロロ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンの混合物に加える段階;
(c)(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを単離する段階;
(d)(3aS,10bS)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを触媒10%Pd(OH)2/C、JMUK#3(乾燥重基準で10重量%、50.9%水中触媒)およびメタノールと合わせ、その混合物を5分から24時間水素化する段階;および
(e)(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンを単離する段階
を有する(3aS,10bS)−8−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロベンゾ[e]ピロロ[3,4−c]アゼピン−6(10bH)−オンの製造方法。
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