BG60516B1

BG60516B1 - циклоалкилови и азациклоалкилови пиролпиримидини

Info

Publication number: BG60516B1
Application number: BG96205A
Authority: BG
Inventors: Andrew Thurkauf; Alan Hutchison; Vinod Singh
Original assignee: Neurogen Corporation
Priority date: 1992-04-09
Filing date: 1992-04-09
Publication date: 1995-07-28

Abstract

Циклоалкиловите и азациклоалкиловите пиролпиримидини са силно селективни агонисти, антагонисти или инверсни агонисти на -аминобутировокисели мозъчнирецептори. Лекарствата, получени от тях, се използват при диагностика и лечение на лошо настроение,сънливост и на други подобни неразположения при предозиране с лекарства от вида на бензодиазепинитеи за повишаване на вниманието. Съединенията са с формула, в която n има стойност 0, 1 или 2 и r1, r2, х, y и w имат различни значения. Изобретението се отнася и до техните фармацевтично приемливи нетоксични соли.

Description

Изобретението се отнася и до употребата на тези съединения при лечение на лошо настроение, сънливост и подобни неразположения, предозиране с лекарства от вида на бензодиазепините и за повишаване на вниманието. Описано е взаимодействието на пиролпиримидините от изобретението с мястото на свързване на вАВА, бензодиазепиновия (BDZ) рецептор. От това взаимодействие се получава фармакологичната активност на описаните съединения.

Гама-Аминобутировата киселина (€АВА) се счита за един от най-важните инхибиторни преносители на амино киселина в мозъка на бозай

ници. Изминаха повече от 30 години откак за пръв път бе демонстрирано (1, 2) присъствието й в мозъка. Положени бяха огромни усилия, за да се докаже недвусмислено участието на GABA в етиологията на припадъци, смущения в съня, познавателната способност и по тиснатост (3). За еАВА, разпространена широко, макар и

Vнеравномерно, из целия мозък на бозайниците, се казва, че е преносител на приблизително 30% от синапсите в мозъка. В повечето области на мозъка еАВА се свързва с местни инхибиторни неврони и само в две области САВА се свърза с по-дълги израстъци. еАВА опосредства голяма част от действието си чрез комплекс от протеини, локализирани както върху клетъчното тяло, така и върху нервните окончания; те се наричат рецептори на GABA. Постсинаптичният отговор на GABA се опосредства чрез изменения в хлоридната проводимост, което по принцип, макар и не винаги, води до хиперполяризация на клетката. Най-новите изследвания показаха, че комплексът от протеини, свързан с постсинаптичния отговор на САВА, е основно място на действие за редица структурно несвързани съединения, способни да модифицират постсинаптичния отговор на GABA. В зависимост от начина на взаимодействие тези съединения са способни да дават широк спектър от действия (както болкоуспокояващи, анксиолитични и антиконвулсивни, така и безсъние, пристъпи и по тиснатост).

'ми

1,4-Бензодиазепините продължават да бъдат сред най-широко използваните лекарствени препарати в света. Основните бензодиазепини, срещани на пазара са хлордиазепоксид, диазепам, флуразепам и триазолам. Тези съединения широко се използват като анксиолитици, седативо-хипнотици, мускулни релаксанти и антиконвулсанти. Редица от тези съединения са изключително силни лекарства; силата им сочи място на действие с висок афинитет и специфичност за отделни рецептори. Ранните електрофизиологични изследвания показаха, че основното действие на бензодиазепините е усилване на бАВА-ергичното инхибиране. Бензодиазепините са способни да засилят пресинаптичното инхибиране на моносинаптичния рефлекс на вентралния корен, едно бАВА-опосредствано явление (4). Всички по-късни електрофизиологични изследвания (5, 6) в общи линии потвърдиха тази констатация и към средата на 70-те години бе постигнато всеобщо съгласие между електрофизиолозите относно възможността на бензодиазепините да усилват действието на САВА

С откриване на рецептора за бензодиазепините и последвалото дефиниране на характера на взаимодействието между GABA и бензодиазепините, става ясно, че поведенчески важните взаимодействия на бензодиазепините с различни невро-преносителни системи се дължат голяма част на увеличената способност на самата GABA да изменя тези системи. Всяка модифицирана система, на свой ред, може да се окаже свързана с изразяване на дадено поведение.

Проучването на механистичния характер на тези взаимодействия зависи от показването на място на свързване (рецептор) на бензодиазепините с голям афинитет. Такъв рецептор се намира в ЦНС на всички прешленести, филогенетично по-нови от костните риби (7, 8, 9). С помощта на третиран с тритий диазепам и с голямо разнообразие от други съединения бе показано, че тези места за свързване на бензодиазепините отговарят на много от критериите за фармакологични рецептори; свързването към тези места ин витро е бързо, обратимо, стереоспецифично и насищаемо. И което е поважно, демонстрирани бяха много значими корелации между способността на бензодиазепините да изместят диазепама от мястото му на свързване и активността в ред поведенчески тестове на животни, показателни за потенциалните възможности на бензодиазепините (10, 8, 9). Средните терапевтични дози на тези

4лекарства при човека също корелират с ефективността на рецептора (5).

През 1978 г. стана ясно, че САВА и подобни аналози могат да взаимодействат в мястото на свързване на САВА с нисък афинитет (1 μΜ) за засилване на свързването на бензодиазепините към клоназепанчувствителното място (11). Това усилване се причинява от увеличение на афинитета на мястото на свързване на бензодиазепините, в резултат на заетост на САВА мястото.

Тълкуванието на данните бе, че двете места на свързване -това на САВА и на бензодиазепините, са алостерично свързани в мембраната като част от комплекс от протеини. За редица аналози на САВА можеше да се направи пряка връзка между способността им да усилват

i диазепамовото свързване с 50% максимум и способността да потискат свързването на САВА с мозъчните мембрани с 50%. Повишеното бензодиазепиново свързване с агонисти на САВА се блокира от рецептора антагонист (+) на САВА бикукулина; стереоизомера (-) бикукулин е много по-малко активен (11).

Скоро след откриване на места с висок афинитет на свързване за бензодиазепините бе установено, че триазолпиридазинът може да взаимодейства с бензодиазепиновите рецептори в ред области от мозъка по начин, съвместим с хетерогенността или с отрицателната кооперативност на рецептора. При тези изследвания бяха наблюдавани коефициенти на Хил,значително по-малки от единица в редица области от мозъка, включително кортекса, хипокампуса и стриатума. В малкия мозък триазолпиридазинът взаимодейства с местата на бензодиазепина с коефициент на Хил 1 (12, 13). По този начин бе предвидено ♦

наличието на многобройни бензодиазепинови рецептори в кортекса, хипокампуса, стриатума, но не и в малкия мозък.

Въз основа на тези изследвания бяха проведени обширни проучвания за авторадиографично локализиране на рецептори на свето-микро5-

скопско равнище. Макар да бе демонстрирана хетерогенността на рецептора (14, 15, 16) от ранните изследвания не бе извлечена проста корелация между локализацията на рецепторните под^типове и поведението, свързано с областта. Освен това, в малкия мозък, където от проучванията върху свързването бе предсказан един рецептор, авторадиографията установи хетерогенност на рецептори (16).

Физическата основа за различията в специфичността на лекарствения препарат при двата явни под^типа на бензодиазепиновите места бе показана в (17). Съобщено бе за наличието на няколко молекулярни теглови рецептори за бензодиазепините с помощта на гел електрофореза в присъствието на натриев додецил сулфат. Рецепторите бяха идентифицирани чрез ковалентно включване на радиоактивен флунитразепам, бензодиазепин, който може да бележи ковалентно всички видове рецептори. Основните белязани ивици имат молекулни тегла от 50,000 до 53,000, 55,000 и 57,000, като триазолпиридазините инхибират маркирането на формите с малко повисоки молекулни тегла (53,000, 55,000, 57,000) (18).

По същото време се постави възможността многобройните форми на рецепторите да представляват изорецептори или многобройни алелни форми на рецептора (3). Макар и обичайно за ензимите, принципно не бяха описани генетично различими форми на рецептори. Тъй като започваме да изследваме рецептори с помощта на специфичини радиоактивни образци и електрофоретични методи, почти сигурно е, че някои изорецептори ще се откроят като важни в изследванията на етиологията на психиатричните смущения при човек.

САВА рецепторни подзвена бяха клонирани от банки с говежди и човешки сДНК (19; 20). Идентифицирани бяха като подзвена на 6АВА рецепторния комплекс редица различни сДНК чрез клониране и отделяне. Те са категоризирани като cL, β, , 6 , и представляват молекулна база за хетерогенността на 6АВА рецептора и за отличителната мест

X

6на фармакология (21; 22). Гама^подзвеното като че ли дава възможност на лекарствени препарати като бензодиазепините да видоизменят отговора на ΘΑΒΑ (23). Наличието на нисък коефициент на Хил при свързването на лигандите с ΘΑΒΑ рецептора сочи за уникални профили на специфичното фармакологично действие на подтипа.

Препарати, които взаимодействат при ΘΑΒΑ рецептора, могат да притежават спектър от фармакологични действия, в зависимост от способността им да модифицират действието на ΘΑΒΑ. Така например.

бета-карболините бяха изолирани за пръв път на базата на способността им да потискат конкурентно свързването на диазепам

към мястото свръзване не му бе на свързване (24)

Анализът за напълно показателен за биологичната рецепторното активност на тези съединения; агонисти, частични агонисти, инверсни агонисти, и антагонисти могат да инхибират свързването. Когато бе определена бета-карболиновата структура, бе възможно да се синтезират редица аналози и да се тестуват тези съединения поведенчески. Веднага стана ясно, че бета-карболините биха могли да антагонизират действието на диазепам поведенчески (25). Освен този антагонизъм бета-карболините притежават тяхна собствена активност, противоположна на тази на бензодиазепините; те са известни вече като инверсни агонисти.

Освен това, на базата на способността им да потискат свързването на бензодиазепините бяха разработени редица други специфични антагонисти на бензодиазепиновия рецептор. Най-добре проучен от тези съединения е имидазодиазепина (26). Това съединение е конкурентен инхибитор на бензодиазепина с висок афинитет и на бетакарболиновото свързване, и е способен да блокира фармакологичното действие и на двата класа от тези съединения. Сам по себе си, той притежава слаба собствена фармакологична активност при животни и хора (26; 27), При изследванията върху

I радиобелязаната форма на това съединение (28) бе показано, че то би могло да взаимодейства със същия брой места, както бензодиазепините и бета-карболините, и че взаимодействията на тези съединения са чисто конкурентни. Това съединение е предпочитания лиганд за свързване на θΑΒΑ рецепторите, тъй като не притежава специфичността на рецепторния подтип и измерва всяко състояние на рецептора.

Изследванията на взаимодействията на голям брой съединения, подобни на горното, доведоха до категоризирането им. Понастоящем съединенията с активност, подобна на бензодиазепините, се наричат агонисти. Съединения с активност, противоположна на бензодиазепиновата, се наричат инверсни агонисти, а съединенията, блокиращи двата вида активност - антагонисти. Тази категоризация бе разработена, за да се наблегне на факта, че широк спектър от съединения е в състояние да представи голямо разнообразие от фармакологични ефекти; за да се посочи, че съединенията могат да взаимодействат при един и същи рецептор за получаване на противоположни ефекти; и за да се знае, че бе*а-карболини и антагонисти с характерен анксиогенен ефект не са синоними. Биохимичният тест за фармакологичните и поведенчески свойства на съединения, които взаимодействат с бензодиазепиновия рецептор наблегна още повече на взаимодействието с бАВАергичната система. За разлика от бензодиазепините, които показват увеличение в афинитета им, дължащо се на GABA (11, 5), съединенията с антагонистични свойства демонстрират малка промяна на GABA (т.е. изменение в афинитета на рецептора, дължащо се на САВА) (28), а инверсните агонисти фактически показват намаляване на афинитета, дължащо се на САВА (29). Следователно, САВА промяната в общи линии е показател за очакваните поведенчески свойства на съединенията. Получени бяха различни съединения като бензодиазепинови агонисти и

8антагонисти. Така например от Al, А2, АЗ, А4, и А5, Г1 и (30) ние вече знаем за подбрани бензодиазепинови агонисти и антагонисти и свързани анти-депресанти и активни в централната нервна система съединения. В А1 се разкриват съединения с формулата:

където Ri е член от група, състояща се от водород и нисш алкокси; R2 е член на група, състояща се от водород и нисш алкокси; Rj е член на група, състояща се от водород и нисш алкил; и X е двува лентен радикал, избран от групата, състояща се от

ч нисш алкил нисш алкил

нисш алкил и техни не токсични кисело добавъчни соли.

От А2 знаем за съединения с формула:

където

rC е водород, нисш алкил, алкоксиалкил с до С-атома, циклоалкил с до 6 С-атома, аралкил с 8 С-атома, или (ΌΗ2)η^οκ2θ където r20 е алкил с до 6 С-атома, циклоалкил с 3 до 6 С-атома или аралкил с до 8 С-атома и η е цяло число от 1 до 3;

У е кислород, два водородни атома или NOR¹, където R¹ е водород, нисш алкил, арил или аралкил с до б С-атома,

COR², където R² е нисш алкил с до 6 С-атома, или У е CHCOOR³, където R³ е водород или нисш алкил или У е NNR^rS, където R⁴ и R³ могат да бъдат еднакви или различни и всеки е водород, нисш алкил, Сб_к)-арил, С7_ю-аралкил или CONR^R?, където r6 и R? могат да бъдат еднакви или различни и всеки е водород или нисш алкил или R⁴ и R³^заедно със свързващ N-атом, образуват 5- или б-членен хетероцикличен пръстен, който по избор също мо же да съдържа О-атом или до 3 N-атома и който по избор може да бъ

де заместен с група на нисш алкил;

Z е водород, или алкокси или аралкокси всеки с до 1ОС-атома и всеки по избор заместен от хидрокси, или Z е алкил с до б С-атома, Cg _10^_арил или С7_10-аралкил , всеки от които може по избор да бъде заместен от COORS или CONR⁹R¹® група, където r8 е алкил с до 6 С-атома, a R⁹ и R¹® могат да бъдат еднакви или различни и всеки е водород или алкил с до 6 С-атома; или Z е NR^R¹®, където R⁹ и _R10 са както е дефинирано по-горе;

или Z е NR^1;LCHR¹²R¹³, където R¹¹ и R¹² са всеки водород или заедно образуват N=C двойна връзка, където R¹³ е Ci-ю-алкил или NR¹⁴R¹⁵,

15 където R и R са еднакви или различни и всеки е водород, ОН или алкил или алкокси всеки с до 6 С-атома, или където R¹² _и R¹³ заедно са кислород, в който случай R¹¹ е во ь A4 са разкрити съединения с формулата:

където

R3 е оксадиазолилен остатък с формулата

където r5 символизира нисш алкил с до 3 въглеродни атома или естер -co₂r₆ с R^който е водород или нисш алкил с до 3 въглеродни атома, R⁴ е водород, нисш алкил с до 3 въглеродни атома, или CH₂OR^ където R^ е нисш алкил с до 3 въглеродни атома, rA _е фенил или въглеводороден остатък, съдържащ 2-10 въглеродни атома, които може да бъде цикличен или ацикличен, наситен или ненаситен, разклонен или неразклонен, и който може по избор да бъде заместен от оксо-, формил ОН, О-алкил с до 3 въглеродни атома или фенил, и където в цикличния въглеводороден остатък, СН₂-група може да бъде заместена от кислород.

В А5 са разкрити съединения с формулата:

Ri !

I където r1 е водород или защитна група,

R² е -CH=CR⁴ ₂ или -C=CR⁴,

R⁴ е водород или халоген, r3 θ водород, нисш алкил или нисш алкоксиалкил,

R^a е, между впрочем,водород OR?, нисш алкил, който по избор се замества с арил, нисш алкокси или NR⁵R⁶,

R⁵ и R6 могат да са еднакви или различни и във всеки случай са

12водород, нисш алкил или заедно с азотен атом 5-6 членен пръстен, който може да съдържа друг хетероатом.

R? е нисш алкил, по избор заместен арил или аралкил, и всяко съединение може да съдържа един или повече радикали, ко ито не са водород.

Тези съединения се отличават от съединенията от настоящото изобретение. В горните американски патенти са представени съединения с пиридин или пиперидин пръстени, но в които липсва пиримидиновият пръстен, присъстващ в съединенията от настоящото изобретение.

В Г1 са разкрити съединения с формулата:

където

R = хало, N02» ^С°2^Н» модифицирани СО2Н, R²0, R²S(O)_n; η = 0-2; и r1 = Н, алкил, циклоалкил, аралкил, арил, СО2Н, амино R²O,

С R²S(O)_n.

От (30) са ни известни съединения с формулата:

Където R^x е водород, метил, бензилокси, или метокси, и R е карбоi етокси.

j Тези съединения се отличават от съединенията в настоящото изобре13тение. Тези съединения не са тетрахидроиндоли или тетрахидропири допироли и тук също липсват различните пръстенни заместители на съединенията от настоящото изобретение.

В (31) е разкрит синтезът на съединение с формулата:

но не е разкрита фармацевтичната активност на съединението.

В настоящото изобретение е представен нов клас съединения с Формула I, които взаимодействат с САВА мястото на свързване, - бензодиазепинов рецептор.

Изобретението представя фармацевтични състави, включващи съединения с Формула I. Изобретението представя също съединения, полезни за усилване на жизнения тонус, при лечение на пристъпи, страхова психоза, смущения в съня, и лечение от свръхдози с бензодиазепини.

Също така едно широко изпълнение на изобретението е насочено към съединения с Формула I:

I и техни фармацевтично приемливи нетоксични соли където η е 0, 1 или 2;

14R1 и R2 са еднакви или различни и представляват водород или нисш алкил с права>или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

X е водород или хидрокси;

W е фенил, тиенил, или пиридил;

фенил, тиенил, или пиридил, всеки от който може да бъде моно-или двузаместен с халоген, хидрокси, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, амино, моно или двуалкиламино, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-

въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена вери га с 1-6 въглеродни атома;

N-R3 , където R3 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

аминоалкил , където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или моно-или диалкил аминоалкил,където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6

въглеродни	атома;
1-инданил,	4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтил);
1-инданил,	4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтил)* всеки от

които е монозаместен с халоген, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разкло нена верига с 1-6 въглеродни атома;

-COR4 или -SO2R4,където R4 е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкокси,където алкокси е нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

15C=O,CRgOR5rCRgCORg,CRgCC^Rs,CR5OCOR5/ и CRgRg, където R5 е водород, нисш алкил c права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, и

Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

CRgCONRyRg или CRg(СН2)_n ^NR7^R8,^където η е 0, 1 или 2, и

Rg и R7 са еднакви или различни и представляват водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; и »Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; или

NRyRg е морфолил, пиперидил, пиролидил, или N-алкил пиперазил;

CRgNRgCC^Rio,където

Rg е водород, или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; и

Rg и Rjq са еднакви или различни и представляват водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил,

пиридил, или фенилалкил където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

-CRgC(OHJRj^Rj2γкъдето Ru и R^2 ^са еднакви или различни и представляват нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглерод ни атома, фенил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, и Rg е водород, или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома ; или група с формулата:

16където m е 0, 1, или 2, ^R13 ^e водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

Z е метилен, кислород, NR14 или CHCONRi4,където R14 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил*където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; и

Т е метилен или кислород.

Тези съединения са силно селективни агонисти, антагонисти или инверсни агонисти за GABA мозъчни рецептори или техни про^лекарсшвени препарати при лечение на страхова психоза, смущения в съня, пристъпи, свръхдоза с бензодиазепинови лекарства и за усилване на паметта.

Фигури 1A-L показват типични циклоалкил и азациклоалкил пиролпи римидини от настоящото изобретение.

Новият клас съединения, включени в настоящото изобретение, може да се опише със следната обща формула I:

и техни фармацевтично приемливи не^токсични соли x /където:

η е 0, 1 или 2;

R1 и R2 са еднакви или различни и представляват водород или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

X е водород или хидрокси;

W е фенил, тиенил, или пиридил;

фенил, тиенили или пиридил, всеки от които може да бъде моно-или

двузаместен с халоген, хидрокси, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, амино, моно-или диалкиламино*където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 16 въглеродни атома;

У; е

N-Из*където R3 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома’, фенил, пиридил или фенилалкил*където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

аминоалкил*където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или моно-или диалкил аминоалкил*където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтил);

1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтилвсеки от които е монозаместен с халоген, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

-COR4 или-SO2R4, където R4 е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, фенилалкил*където алкилът е

нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкокси₇където алкокси е нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

С=0, CRgORg/CRgCORg ,CRgCO2R5, CRgOCORg, и CRgRg, където R5 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; и

Rg е водород, или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

CRgCONR7Rg или CRg(СН2)_nNR?R8*където η е 0, 1 или 2, и

Rg и R7 са еднакви или различни и представляват водород, или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; и

Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил^където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; или NR7Rg е морфолил, пиперидил, пиролидил, или N-алкил пиперазил; CRgNRgCC^RlO, където

Rg е водород или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; и

Rg и Riq са еднакви или различни и предствляват водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкилукъдето алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

-CRgC(OH)RuRi2 ^където Rn и Rj2 са еднакви или различни и представляват нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглерод ни атома, фенил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома/: и Rg е водород, или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни ато ма; или група с формулата:

където me 0, 1, или 2 ^R13 θ водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилакил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

Z е метилен, кислород, NRj4 или CHCONRj4,където Rj4 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил, където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; и

Т е метилен или кислород.

Настоящото изобретение включва също съединения с обща формула II:

където:

η е 0, 1 или 2;

Rj и R2 са еднакви или различни и представляват водород или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома ^r5 е /

20водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил^където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; и

W е фенил, тиенил, или пиридил; или фенил, тиенил, или пиридил, всеки от които може да бъде моно-или двузаместен с халоген, хидрокси, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, амино, моно-или диалкиламино_укъдето всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 16 въглеродни атома.

Настоящото изобретение включва също съединения с обща формула III:

.7 където

Rj и R2 са еднакви или различни и представляват водород или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

W е фенил, тиенил, или пиридил; или фенил, тиенил, или пиридил, всеки от които може да е моно или двузаместен с халоген, хидрокси, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, амино, моно-или диалкиламино,където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 121б въглеродни атома;

R₃ е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

аминоалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или моно-или диалкил аминоалкил,където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидро-нафтил), всеки от които е монозаместен с халоген, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; или

-COR4 или -SO2R4,където R4 е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, фенилалкил където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкокси*където алкокси е нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома.

Настоящото изобретение включва също съединения· с обща формула IV:

където

W е фенил, тиенил, или пиридил;

фенил, тиенил, или пиридил, всеки от които може да е моно- или дву

22заместен с халоген, хидрокси, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, амино, моно-или диалкиламино,където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 16 въглеродни атома;

Z е метилен, кислород, NR14 или CHCONR14,където R14 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкиД) където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

Т е метилен или кислород; и

U е метилен или карбонил.

Не-токсичните фармацевтични соли включват соли на киселини като солната к-на, фосфорната, бромоводородната, сярната, сулфиновата, мравчената, толуол сулфоновата, йодоводородната, оцетната и др. подобни. Компетентните в тази област на техниката ще открият голямо разнообразие от не^токсични фармацевтично приемливи добавъчни соли.

Типични съединения от настоящото изобретение, които са включени във Формула I, включват, но без да се ограничават с тях, съединенията от Фигура I и техните фармацевтично приемливи соли.

Под нисш алкил в настоящото изобретение се разбира алкил^група с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, като например метил, етил, пропил, изопропил, n-бутил, сек-бутил, третичен-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, хексил, 2-хексил, 3-хексил, и 3-метилпентил.

Под нисш алкокси в настоящото изобретение се разбира алкокси група с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, като например метокси, етокси, пропокси, изопропокси, n-бутокси, сек-бутокси, третичен-бутокси, пентокси, 2-пентил, изопентокси, неопентокси.

23хексокси, 2-хексокси, 3-хексокси, и 3-метилпентокси.

Под халоген в настоящото изобретение и йод.

Под N-алкилпиперазил в изобретението се разбира флуор, бром, хлор, се разбират радикали с формулата:

N N— R където R е нисш алкил с права или разклонена верига, както е дефинирано по-горе. Под 4-(тио)хроманил се разбира радикал с форму-

лата:

Фармацевтичната полезност на съединенията посочва от следващите по-нататък анализи за цептора.

Анализите бяха извършени както е описано в секция на кортикална тъкан от плъх, която от това изобретение се акяиЕНОСт на САВА ре(32). Направена бе дибе хомогенизирана в 25 обема (w/v) от 0.05

М Tris НС1 буферен разтвор (pH 7.4 при 4°С).

Тъканният хомогенат се центрофугира на студено (4^0 при 20,000 х g за 20'. Супернатантът се декантира и таблетката се рехомогенизира в същия обем от буферен разтвор и отново се центрофугира при

20,000 х д. Супернатантът при -20°C през цялата нощ се декантира и таблетката се замразява

След това таблетката се размразява и рехомогенириза в 25 обема (оригинално wt/vol) буферен разтвор и проЦедурата се извършва два пъти. Най-нахрая таблетката се ресуспенлира в 50 обема (w/vol от 0.05 М Tris НС1 буферен разтвор (pH 7.4 при 40°C)

24Инкубатите съдържат 100 μΐ тъканен хомогенат, 100 μΐ радиолиганд

0.5 nM (3h-RO15-1788 [^Н-Флумазенил] специфична активност 80 (Ci/ mmol), лекарствен препарат или блокер и буферен разтвор до общ обем от 500 μΐ. Инкубациите се извършват в продължение на 30 мин при 4°C и след това бързо се филтрира през СРВ филтри за разделяне на свободни и свързани лиганди. Филтрите се измиват два пъти с пресен 0.05 М Tris НС1 буферен разтвор (pH 7.4 при 4°C) и се брои в течен сцинтилационен брояч. Към някои от тубите се добавя 1.0 μΜ диазепам за определяне на неспецифично свързване. Данните се събират в тройни определяния, осредняват се и се изчислява % инхибиране на общото специфично свързване. Общо Специфично Свързване = 06що - Неспецифично. В някои случаи количеството небелязан препарат се променя и се изготвят криви на общото изместване на свързването.

Данните се преобразуват във вид за изчисление на IC5Q и коефициента на

Хил (пН).

Данните за съединенията от изобретението са посочени на Таблица

ТАБЛИЦА I

ние Номер!	1Счп(иМ)
1	0.100
2	0.110
3	1.00
5	0.100
7	0.039
9	0.018
10	0.009
11	0.050
12	0.025
15	0.050
26	0.400
32	0.013

^Съединение номер се отнася до съединенията, показани на Фигура

Съединения 7, 9, 10, 12 и 13 са особено предпочитани изпълнения на настоящото изобретение поради потенциалната им сила за свързаване .4

25на GABA рецептора.

Съединенията с обща формула I могат да се прилагат орално, местно, парентерално, чрез вдишване или с напръскване или ректално в единични дозировъчни състави, съдържащи традиционни не токсични фармацевтично приемливи носители, присадки и преносители. Терминът парентерално, както е използван тук, включва подкожни инжекции, венозни, мускулни, стернални инжекционни или инфузионни техники. Освен това, има фармацевтичен състав (рецептура), включващ съединение с обща формула I и фармацевтично приемлив носител. Може да се срещнат едно или повече съединения с обща формула

I заедно с един или повече не^токсични фармацевтично приемливи носители и/или разтворители, и/или присадки, и ,ако е желателно, други активни компоненти.

Фармацевтичните състави, съдържащи съединения с обща формула могат да бъдат във форма, подходяща за орална употреба, като например, таблети, малки таблетки, пастилки, водни или маслени суспензии, разтворими прахове или гранули, емулсия, твърди или меки капсули, или сиропи или еликсири.

Съставите, предназначени за орална употреба, могат да се получат съгласно кой да е метод, познат от техниката за производство на фармацевтични състави, и тези състави могат да съдържат един или повече агенти, избрани от групата, състояща се от подсладители, ароматизанти, оцветители и консерванти, така че да се получи фармацевтично изискан и приятен на всук препарат. Таблетите съдържат активната компонента в смес с не^токсичен фармацевтично приемлив ексципиент, който е подходящ за производство на таблети. Такива ексципиенти могат да бъдат например инертни разтворители, като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат или натриев фосфат; гранулиращи и дезинтегриращи агенти като царевично нишесте или алгинова

26киселина; свързващи агенти като например нишесте, желатин или гума-арабик, и мазилни агенти като например магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк. Таблетите могат да бъдат без покритие или покрити по познатите техники за забавяне на разлагането и усвояването в стомашно-чревния път и оттам за постигане на запазено действие за по-дълъг период. Така например, може да се използват глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, които са продукти, осигуряващи забавяне във времето.

Съставите (рецептурите) за орална употреба също могат да бъдат във вид на твърди желатинови капсули, където активната компонента се смесва с инертен твърд разтворител, като например калциев карбонат, калциев фосфат или каолин, или във вид на меки желатинови капсули, където активната компонента се смесва с вода или с маслена среда, като например фастъчено масло, течен парафин или маслинено масло.

Водните суспензии съдържат активните материали в смес с ексципиенти, подходящи за производство ексципиенти са суспендиращи агенти карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, натриев алгинат, поливинилпиролидон.

на водни суспенсии. Такива като например натриева хидропропилметилцелулоз а, трагант и гуми-арабика;

диспергиращи и омокрящи агенти могат да бъдат естествено срещащи се фосфатиди като например лецитин, или кондензационни продукти на алкиленов окис мастни киселини, като натример полиоксиетиленов стеарат, или кондензационни продукти на етиленов окис с алифатни алкохоли с дълга верига, като например хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти на етиленов окис с частични естери, изведени от мастни киселини и хекситол като полиоксиетилен сорбитол моноолеат, или кондензационни продукти на етиленов окис с частични естери, изведени от мастни киселини хекситол анхидриди, като

полиетиленов сорбитан моноолеат. Водните суспензии могат също да съдържат един или повече консерванти, като например етил, или η-пропил р-хидроксибензоат, един или повече оцветители, един или повече ароматизанти, един или повече подсладители, като захароза или захарин.

Маслените суспензии могат да бъдат формулирани чрез суспендиране на активната компонента в растително масло, като например фъстъчено, маслинено, сусамово или кокосово масло, или в минерално масло като течен парафин. Маслените суспензии могат да съдържат сгъстител като например пчелен восък, твърд парафин или цетилов алкохол. Може да се добавят подсладители,като изброените по-горе, и ароматизанти, с цел да се получат приятни на вкус препарати за орална употреба. Тези състави могат да бъдат консервирани чрез добавяне на анти окислител като аскорбинова киселина.

Разтворимите прахове и гранули, подходящи за получаване на водна суспензия чрез добавяне на вода, предлагат активната компонента в смес с диспергиращ или омокрящ агент, суспендиращ агент и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи или омокрящи агенти и суспендиращи агенти са илюстрирани от вече споменатите по-горе. Допълнителни ексципиенти, като например подсладители, ароматизанти и оцветители, също могат да участват.

Фармацевтичните състави от изобретението могат също така да бъдат под формата на масло-във-вода емулсии. Маслената фаза може да бъде растително масло, като например маслинено или фъстъчено масло, или минерално масло, като например течен парафин или тяхна смес. Подходящи емулсифициращи агенти могат да бъдат естествено срещаните гуми, като например гуми-арабика или трагант, естествено срещащи се фосфатиди, като например соя, лецитин, и естери или частични естери, изведени от мастни киселини и хекситол, анхидриди, като например сорбитанов монолеат, и кондензационни

28продукти на тези частични естери с етиленов окис, като например полиоксиетилен сорбитанов монолеат. Емулсиите могат също да съдържат подсладители и ароматизанти.

Сиропите и еликсирите могат да се формулират с подсладители, като например глицерол, пропилея гликол, сорбитор или захароза. Горните рецептури могат също да съдържат успокоително средство, консервант и ароматизант и оцветител. Фармацевтичните състави могат да бъдат под форма на стерилна инжектируема водна или олеагинова суспензия. Тази суспензия може да се формулира съгласно позната техника с помощта на подходящ диспергиращ или омокрящ агент и суспендиращи агенти, които вече бяха споменати по-горе. Стерилният инжектируем препарат може също да бъде стерилен инжектируем разтвор или суспензия в не^токсичен парентерално приемлив разтворител или разредител, като например разтвор в

1,3-бутандиол. Сред приемливите преносители и разтворители, които могат да се използват, са вода, разтвор на Рингер и изотонен разтвор на натриев хлорид. Освен това, като разредител или суспендираща среда традиционно се използват стерилни, фиксирани масла. За целта може да се използва всяко слабо, свързано масло, включително синтетични моно-или диглицериди. Освен това, при получаване на инжектируеми препарати намират употреба и мастни киселини като олеиновата киселина.

Съединенията с обща формула I могат също да се въвеждат под форма на супозитория за ректално въвеждане на лекарствения препарат. Тези състави могат да се получат чрез смесване на препарата с подходящ не^дразнещ ексципиент, който е твърд при нормална температура, но течен при ректална температура и, следователно, ще се стопи в ректума отделяйки препарата. Такива материали са кокосовото масло и полиетиленовите гликоли.

Съединенията с обща формула I могат да се въвеждат парентерално в стерилна среда. Препаратът, в зависимост от преносителя и използ ваната концентрация, може или да се суспендира или да се разтвори в преносителя. Благоприятно могат да се използват такива присадки като местни анестетици, консерванти и буфериращи агенти, разтворени в преносителя.

При лечение на горепосочените условия (около

0.5 мг до около на пацент/дневно) полезни могат да бъдат дозировъчни количества от порядъка на около 0.1 мг до около

140 мг на килограм телесно тегло дневно

Количеството активна компонента, което

може да се комбинира с материала носител, за получаване на еднократна дозировъчна форма ще варира в зависимост от третирания приемник и конкретния начин на въвеждане на препарата. Единичните дозировъчни форми по принцип съдържат между от около 1 мг до около 500 мг от активната компонента.

Трябва да се знае, обаче, че конкретното количество доза за всеки отделен пациент ще зависи от множество фактори, включително активността на конкретното използвано съединение, възраст, телесно тегло, общо здравословно състояние, пол, хранителен режим, време за прием, път на въвеждане, и скорост на отделяне, лекарствена комбинация и тежест на конкретното заболяване, което подлежи на лечение

Илюстрация за получаване на съединенията от настоящото изобретение е представена в Схема I. Компетентните в тази област на техниката ще установят, че изходните материали могат да варират и да се използват допълнителни етапи при получаване на съединенията, включени в настоящото изобретение, както е показано от следващите примерни изпълнения

СОгМе <

COjMe f

Схема I

WC(NH₂)=NH.

HNO3, HO Ac

където:

n e 0, 1 или 2;

R1 и R2 са еднакви или различни и представляват водород или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въгле родни атома

31ί

X е водород или хидрокси група;

W е t

j фенил, тиенил, или пиридил;

фенил, тиенил, или пиридил, всеки от които може да бъде моно-или двузаместен с халоген, хидрокси, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, амино, моно-или диалкиламино, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1 -6 въглеродни атома;

С у е

N-R3*където R3 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил*където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

аминоалкилукъдето алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или моно-или диалкил аминоалкил,къде-

то всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтил), всеки от които е монозаместен с халоген, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

-COR4 или -SO2R4,където ^к4 ^е н^исш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, фенилалкил _f където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкокси,където алкокси е нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

C=O,CRgOR5, CRgCORj, CRgCC^Rsr CRgOCOR5, и CR^Rg, където

R5 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въгле32родни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил_укъдето алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; и

Rg е водород, или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въ· глеродни атома;

CRgCONRyRg или CRg(СН2)_nNR7^R8,където η е 0,1, или 2, и

R₆ и R_? са еднакви или различни и представляват водород, или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; и

Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил _? където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; или NR7^Rg е морфолил, пиперидил, пиролидил, или N-алкил пиперазил; CRgNRgCC^Rlo,където

Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въгле родни атома; и

Rg и Rj_θ са еднакви или различни и представляват водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил,

I

I i

I пиридил, или фенилалкилкъдето алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

-CRgC(OH)Rii^Rij2, където Вц и Rj2 са еднакви или различни и представляват нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, или фенилалкил^където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, a Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; или група с формулата:

където ш е 0, 1, или 2;

R13 ^е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;

Z е метилен, кислород, NR14 или CHCONR14 където R14 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; и

Т е метилен или кислород.

Изобретението е илюстрирано допълнително от следващите примерни из пълнения, които не трябва да се тълкуват като ограничаващи изобретението като обем или дух до конкретни методи и съединения, описани в тези изпълнения.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ I

Смес от бензамидин (7.42 г) и диметил малонат (8.09 г) в сух диметил сулфокис (7 mb) се оставят да престоят на стайна температура в продължение на 24 часа. Утаеният продукт се събира и се измива с вода и етер за да се получи 2-Фенил-4,6-дихидрокси-пиримидин като бяло твърдо вещество.

34ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ II

Към суспензия от 2-Фенил-4,6-дихидрокси-пиримидин (12 г) в 35 mb оцетна киселина се добавят 12 пгЕ 90% азотна киселина и сместа се загрява при 50°C в продължение на 45 мин. Реакционната смес се разрежда със 150 ml вода и продуктът се събира, измива се с вода и етанол и се суши в пещ,за да се получи 2-Фенил-5-нитро-4,6-дихидрокси-пиримидин като розово твърдо вещество.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ III

Смес от 2-Фенил-5-нитро-4,6-дихидрокси-пиримидин (10 г), диетиланилин (6 г) и фосфорен оксихлорид (100 т£) се загрява при флегмова температура в продължение на 40 мин. Реакционната смес се концентрира ин вакуо и остатъкът се секционира между 50% етер в етил ацетат и вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се отделя ин вакуо. Остатъкът се филтрира през силика^гел с етер/метилен хлород като елюент,за да се получи 2-Фенил -5-нитро-4,6-дихлоро-пиримидин като жълто твърдо вещество.

35ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ IV

Смес от циклохексанон (98 мг) и пиролидин (71 мг) и 4А молекулни сито (500 мг) в 1 mJ бензол се оставя да престои на стайна температура, докато приключи образуването на енамин (са. 16 ч). Полученият енаминов разтвор се канюлира в разтвор от 2-Фенил-5-нитро-4,

6-дихлоро-пиримидин (270 мг) и диизопропилетил-амин (129 мг) в 5 ш£ метилен хлорид. След 30 мин на стайна температура реакционната смес се концентрира ин вакуо и се третира с 3 mt 3N НС1 и 3 mt етанол. Реакционната смес се концентрира отново и остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силика гел с 20% етил ацетат /хексан като елюент,за да се получи 2-[4-(2-Фенил-5-нитро-6-хлоропиримидинил)]-циклохексан-1- като бяло твърдо вещество.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ V

(Съединение 1)

Смес от 2-[4-(2-Фенил-5-нитро-6-хлоро-пиримидинил)]-циклохексан-1 (280 мг), триетиламин (300 мг) и 10% Pd/C катализатор (25 мг) в 10 mi етанол се хидрогенират в 1 атмосфера водород на стайна темпера

36тура в продължение на 16 ч. След филтриране през целит разтворителят се отстранява ин вакуо и остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силика^гел с 50% етил^ацетат /хексан като елюент* за да се получи 2-Фенил-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-0]-пиримидин, стапящ се при 197-198°С (Съединение 1)след стриване на прах с хексан/етер.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ VI

По същество бяха получени следните съединения съгласно процедураf та, описана в Примерно изпълнение V:

а) 2-Фенил-циклопент(g)-5Н-пироло[3,2-d]-пиримидин (Съединение

2) .

б) 2-Фенил-циклохепт(д)-пироло[3,2-d]-5Н-пиримидин (Съединение

3), т.т. 201-203°С.

в) 2-Фенил-8-метокси-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 4), т.т. 172-173 °C» е

г) 2-Фенил-8-бензилокси-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин (Съединение 5), т.т. 153-155°С.

д) 2-Фенил-8-п-пропилокси-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло{3,2-d]пиримидин (Съединение 6), т.т. 185-188°С.

е) 2-(4-Метоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 7), т.т. 180-182°С.

ж) 2-(2-Флуорфенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пири

37мидин (Съединение 8), т.т. 247-249°С.

з) 2- (4-Метоксифенил)-циклопент(п)-5Н-пироло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 9), т.т. 231-232 °C.

и) 2-(2-Тиенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 10), т.т. 235-237 °C.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ VII

Към смес от 4-бромо-1-бутен (1.0

I

г) и магнезиеви стружки (1.77 г) в сух тетрахидрофуран (10 mi) се добавя кристал от йод и смесите се разбъркват на стайна температура , докато

Към тази смес се добавя 1,4-циклохександион мг) в тетрахидрофуран (1 mL) при 0°С. След настъпи пълна реакция.

моноетиленов кетал (780 ч при 0°С и 1 ч при стайна температура реакционната смес се разрежда с разтвор на амо-

ниев хлорид и продуктът се екстрахира с етер. След изсушаване върху магнезиев сулфат разтворителят се отделя ин вакуо и остатъкът се подлага на пламна хроматография с 25% етил ацетат/хексан като елюент,за да се получи 4-(З-Бутенил)-4-хидрокси-циклохексанон етиленов кетал като масло.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ VIII

Смес от 4-(З-Бутенил)-4-хидрокси-циклохексанон етиленов кетал (1.8

г) в метанол (40 mL) се озонира при -70°С_?докато се получи устойчив син цвят. Озонидът се разлага с излишък от натриев борохидрид при -60°С. Реакцията се концентрира ин вакуо и остатъкът се секционира между солна луга и етил^ацетат. Водният слой се екстрахира още няколко пъти с етил^ацетат и комбинираните органични екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява ин вакуо. Остатъкът се пречиства с пламна хроматография с етид^ацетат като елюент^за да се получи 4-(З-Хидроксипропил)-4хидрокси-циклохексанон етилен кетал като масло.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ IX

Барботира се въздух в разтвор от меден хлорид (30 мг) и паладиев дихлорид (5 мг) в диметилформамид (7.5 mb) и вода (3 ml) в продъл жение на 2 ч. Добавя се 4-(З-Бутенил)-4-хидрокси-циклохексанон етилен кетал (300 мг) и реакцията продължава 36 ч. Реакционната смес се разрежда с вода и продуктът се екстрахира с метиленов хлорид. След изсушаване върху магнезиев сулфат разтворителят се отделя ин вакуо. Остатъкът се разтваря в етанол и се третира с излишък от натриев борохидрид. След 2 ч на стайна температура реакцията се обработва както по-горе и остатъкът се подлага на пламна хроматография с етил^ацетат като елюент^за да се получи 4-(3-Хидроксибутил)-4-хидрокси-циклохексанон етилен^кетал като масло.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ X

Смес от 4-(З-Хидроксипропил)-4-хидрокси-циклохексанон етилен^кетал (1.4 г) и диизопропилетгиламин (3.37 mi) в метиленов хлорид (100 шЕ) при -78°С се третира с трифлик анхидрид (1.64 mt). След 30 мин ре-

акционната смес се измива с вода, разтворителят се изсушава над магнезиев сулфат и се отделя ин вакуо. Остатъкът се разтваря в 30 mt тетрахидрофуран и 15 mt 3% НС1. След 5 ч при стайна температура реакционната смес се разрежда с вода и продуктът се екстрахира с етер. След изсушаване върху магнезиев сулфат разтворителят се отделя ин вакуо^за да се получи 1-Оксаспиро[4.5]декан-8 като масло.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XI

Смес от Циклохексан-1,4-дион моноетилен кетал (2.0 г) , N-Метилхидроксиламин хидрохлорид (1.079 г), натриев бикарбонат (1.09 г) и етанол (20 mt) се разбърква на стайна температура в продължение на 18 ч. Етанолът се отделя ин вакуо и остатъкът се усвоява в 30 mt толуол. След филтриране се добавя етил^акрилат (2.2 г) към филтрата и получената смес се загрява в продължение на 4 ч при 100°C. Разтворителят се отделя ин вакуо и полученото изоксазоло производно се пречиства чрез пламна хроматография върху силика^гел с 50% етил^ацетат/хексан като елюент. Този материал се хидрогенира при 45 psi в 50 мл оцетна киселина върху 10% паладий върху катализатор

40въглерод (400 мг) при стайна температура в продължение на 16 ч. След филтриране и отделяне на разтворителя остатъкът се пречиства чрез филтриране през силикагел с етил^ацетат като елюент,за да се получи 3-Хидрокси-1-метил-1-азаспиро[4.5]-декан-2,8-дион етилен^кетал като масло.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XII

Към смес от 3-Хидрокси-1-метил-1-азаспиро[4.5]декан-2,8-дион етилен^кетал (1.0 г), триетиламин (1.73 mt·) и метиленов хлорид (10 т£) се добавя метансулфонил хлорид (950 мг), разтворен в метиленов хлорид (5 mfc) капка по капка при 0°С. След 30 мин реакционната смес се измива с вода, органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се отделя ин вакуо. Полученият остатък се фил

трира през силика^гел с етил^ацетат като елюент,за да се получи .’ 53 ’ *

3-Мезилокси-1-м6етил-1-азаспиро( 4.5 ] декан-2,8-ди0н етилен кетал ка-

г.

то масло.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XIII

Смес от 3-Мезилокси-1-метил-1-метил-1-азаспиро[4.5]декан-2,8-дион етил^кетал (1.28 г), натриев йодид (1.8 г) и ацетон (20 mt) се нагрява с обратен хладник с разбъркване в продължение на 90 мин.

41Разтворителят се отделя ин вакуо и остатъкът се разтваря в метиленов хлорид и се измива с вода. След изсушаване върху магнезиев сулфат разтворителят се отделя ин вакуо. Остатъкът се разтваря в толуол (20 mt) и се третира с три-п-бутилтин хидрид (1.75 г) и AIBN (20 мг) и получената смес се загрява при 110 °C в продължение на 1

ч. След отделяне на разтворителя остатъкът се хроматографира върху силика^гел с етил^,ацетат като елюент. Полученият продукт се разбърква със смес от вода (5 mt), 3N НС1 (1.5 mt) и оцетна киселина (2 mt) в продължение на 16 ч. Полученият продукт се екстрахира 3 пъти с метилен хлорид, измива се с разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отделя ин ва куо_у за да се получи 1-Метил-1-азаспиро[4.5]декан-2,8-дион като мас ло.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XIV

Смес от 1-Метил-1-азаспиро[4.5]декан-2,8-дион (100 мг) и пиролидин (43 мг) и 4А молекулни сита (500 мг) в 1 mt бензол се оставя да престои на стайна температура,докато приключи образуването на ена мин (са. 16 ч). Полученият разтвор от енамин се канюлира в разтвор г от 2-Фенил-5-нитро-4,6-дихлоро-пиримидин (162 мг) и диизопропилетел-амин (78 мг) в 3 mt метилен хлорид. След 3 ч при стайна темпе{ ратура реакционната смес се третира с 2 mt 3N НС1 и 3 mt вода и разбъркването продължава още 20 мин. Органичният слой се отделя,

42изсушава се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отделя ин вакуо. Остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силикагел с етил^ацетат като елюент , за да се получи 1-Метил-7-[4-(2-фенил-5-нитро-6-хлоро-пиримидинил)]-1-азаспиро 4.5 декан-2,8-дион като бяло твърдо вещество.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XV

(Съединение 11)

Смес от 1-Метил-7-[4-(2-фенил-5-нитро-6-хлоро-пиримидинил)]-1-азаспиро[4.5]декан-2,8-дион (92 мг), триетиламин (60 мг) и 10% Pd/C катализатор (15 мг) в 5 mt изопропанол и 1 mt етил^ацетат се хидрогенира в 1 атмосфера водород на стайна температура в продължение на 16 ч. След филтриране през целит разтворителят се отделя ин вакуо и остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силикагел с 2.5% метанол в етил^ацетат като елюент₇за да се получи 1'-Метил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло[3,2-d]-пиримидин-2',8пиролидин-5'} (Съединение 11), т.т. 310-315°С след стриване на прах с хексан/етер.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XVI

По същество бяха получени следните съединения в съответствие с процедурата, описана в Примерно изпълнение XV:

43а) 2'-Фенил-5', 6',7',9'-тетрахидро-спиро[(1,3)диоксолан-2,8'-индоло! 3,2-d ]-пиримидин ] (Съединение 12), т.т. 192-193°С.

б) 2'-Фенил-4,5,5',6',7',9'-хексахидро-спиро[фуран-2,8'(ЗН)-индоло [3,2 -d] -пиримидин} (Съединение 13), т.т. 199-202°С.

в) 2'-(4-Метоксифенил)-5',6',7', 9'-тетрахидро-спиро[(1,3)диоксолан-2,8'-индоло[3,2-d]-пиримидин] (Съединение 14), т.т. 197-199°С.

X») 2 '-( 4-Метоксифенил) -4,5,5 ' ,6 ' ,7 ', 9 '-хексахидро-спиро[фуран-2,

8'(Зн)-индоло[3,2-d]-пиримидин] (Съединение 15), т.т. 90-93°С.

д) 2 '-(2(Флуорфенил)-4,5,5',6',7',9'-хексахидро-спиро[фуран-2,8¹(ЗН)-индолоI3,2-d]-пиримидин] (Съединение 16), т.т. 208-210°С.

е) 2'-(4-Флуорфенил)-5',6',7’,9’-тетрахидро-спироГ(1,3)диоксолан-2, 8 ’-индоло [3, 2-d] -пиримидин! (Съединение 17), т.т. 108-109°С.

ж) 5-Метил-2'-фенил-4,5,5',6',7',9'-хексахидро-спиро[фуран-2,8' (ЗН)-индоло[3,2-d]-пиримидин] (Съединение 18).

з) 1' -Метил-2-(2-флуорфенил)-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло [3,2-б]-пиримидин-2',8-пиролидин-5'] (Съединение 19), т.т. >260°С.

и) 1'-Метил-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло [3,2-б]-пиримидин-2',8-пиролидин-5'] (Съединение 20), т.т. 340343°С.

й) 2 ’-(2-Флуорфенил)-5',6 *,7 J9'-тетрахидро-спиро[(1,3)диоксалан-2,8'-индоло[з_f2-d]~^ПИ₽^ИМИД^ИНJ (Съединение 21), т.т. 218-220°С.

44к) 2 ' - ( 3 (Флуорфенил )-5^6^7¹,9' -тетрахидро-спиро [(1,3) диоксолан-2,8'-индоло[3,2-с!]-пиримидин] (Съединение 22), т.т. 214-216°С.

л) 1 ’ -Метил-2-тиенил-5,6,7,9-тетрахидро-спиро [индоло[ 3,2-с1]-пиримидин-2',8-пиролидин-5'] (Съединение 23), т.т. 335°C(dec).

м) 1’-Бензил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло[3,2-0]-пиримидин-2',8-пиролидин-5¹] (Съединение 24), т.т. 296-298°С.

Смес от 1-Бензоил-пиперидин-4- (244 мг) и пиролидин (85 мг) и 4А молекулни сита (500 мг) в 2 mt бензол се оставя да престои на стайна температура,докато приключи образуването на енамин (са. 24 ч). Полученият разтвор от енамин се канюлира в разтвор от 2-Фенил-5нитро-4,6-дихлоро-пиримидин (325 мг) и триетил-амин (200 мг) в 4 mt хлороформ. След 30 мин на стайна температура реакционната смес се третира с 4 mL 2N НС1 и разбъркването продължава около 20 мин. Органичният слой се отделя и се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява ин вакуо. Остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силика^гел с 30% етил^ацетат в хексан като елюент,за да се получи 1-Бензоил-З-[4-)2-фенил-5-нитро-6-хлоропиримидинил)]-пиперидин-4 като бяло твърдо вещество.

Н (Съединение 25)

Смес от 1-Бензоил-З-[4-(2-фенил-5-нитро-6-хлорпиримидинил)]-пиперидин-4 (100 мг), триетиламин (100 мг) и 10% Pd/C катализатор (100 мг) в 6 mb етанол се хидрогенират в 1 атмосфера водород на стайна температура в продължение на 5 ч. След филтриране през целит разтворителят се отделя ин вакуо и остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силика^гел с 30% етил^ацетат в хексан като елюент*за да се получи 8-Бензоил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро5Н-пиридо[4,3-Ь]-пиримидино[4,5-б]-пирол (Съединение 25), т.т. 264 -266°С след стриване на прах с етер.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XIX

По същество бяха получени следните съединения в съответствие с процедурата, описана в Примерно изпълнение XVIII:

а) 2-Фенил-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пирано[4,3~ь]-пиримидино[4,5~а] пирол (Съединение 26).

б) 8-Карбоетокси-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо [4,З-Ь]-пиримидино[4,5-d]-пирол (Съединение 27).

Н

(Съединение 28)

Смес от 2-[4-(2-(4-Метоксифенил-5-нитро-6-хлоропиримидинил)]- циклопентан-1 (200 мг) и 10% Pd/C катализатор (100 мг) в 10 етанол се хидрогенират в 1 атмосфера водород на стайна температура в продължение на 2 ч. След филтриране през целит разтворителят се отделя ин вакуо и остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силика^гел с 20% етил^ацетат в хексан като елюент , за да се получи

4-Хлор-2-(4-метоксифенил)-циклопент(g)-5Н-пироло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 28) като бяло твърдо вещество.

с

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XXI

По същество бяха получени следните съединения в съответствие с процедурата, описана в Примерно изпълнение XX:

а) 8-Карбоетокси-4-хлоро-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрахидро5Н-пиридо[4,З-b]-пиримидино[4,5-d]-пирол (Съединение 29).

47ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕХХП

Н (Съединение 30)

Смес от 2’-Фенил-6', 7',8',9'-тетрахидро-спиро[(1,3)диоксолан-2,8' (5Н)-индоло[3,2-d]-пиримидин] (200 мг), 3N сярна киселина (1.5 т£) и метанол (1.5 mt) се държат на стайна температура 2 дни. Реакционната смес се неутрализира с 2N амониев хидроокиз и продуктът се екстрахира с метиленов хлорид. След изсушаване върху магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява ин вакуо и остатъкът се кристализира от етер/хексан,за да се получи 2-Фенил-5,6,7,9-тетра-хидро-8Н -индоло[3,2-<3]-пиримидин-8 (Съединение 30)jстапящо се при 24б-247°С.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XXIII

(Съединение 31)

Към смес от 2-Фенил-5,6,7,9-тетрахидро-8Н-индоло[3,2-d]-пиримидин8 (200 мг) и сух тетрахидрофуран (5 mt) се добавя литиево алуминиев хидрид (100 мг) в една част. След 1 ч на стайна температура реакцията се закалява (с охлаждане) с IN NaOH, реакцията се филтрира през целит и разтворителят се отстранява ин вакуо и остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силика^гел с 10% метанол в метиленов хлорид като елюент,за да се получи 8-Хидрокси-2-фенил-6,

7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 31) топене при 211-212°С.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XXIV

По същество са получени следните съединения, в съответствие с процедурата, описана в Примерно изпълнение XV:

а) 8-Бензил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо[4,3-Ь]-пиримидино[4,5-0]-пирол монохидрохлорид (Съединение 32), т.т. 264-265°C.

б) 8-Бензил-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо [4,З-Ь]-пиримидино[4,5-d]-пирол монохидрохлорид (Съединение 33).

в) 8-Бензил-2-(2-Флуорфенил)-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо[4,З-Ь]

-пиримидино[4,5-<1]-пирол монохидрохлорид (Съединение 34).

г) 8-Метил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо[4,З-Ь]-пиримидино[4,5-d]-пирол монохидрохлорид (Съединение 35), т.т. 212-213°С.

д) 1'-метил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло[3,2-d]-пиримидин-2',8-пиролидин] (Съединение 36), т.т. 187-190°С.

е) 4-Хлор-8-метил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо[4,З-Ь] -пиримидино[4,5-<3]-пирол монохидрохлорид (Съединение 37), т.т. 218 -220°С.

49ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XXV

Смес от 2-Фенил-5,6,7,9-тетрахидро-8Н-индоло[3,2-d]-пиримидин-8

(100 мг), трифлуороцетна киселина (15 мг) и 1-Фенил-1,2-етандиол (53 мг) в бензол (10 т£) се нагрява с обратен хладник в продължение на 10 ч в апарат на Dean-Stark. Разтворителят се отстранява ин вакуо и остатъкът се подлага на пламна хроматография,за да се получи 2-Фенил-2'-фенил-6',7 ',8',9 *-тетрахидро-спиро[(1,3)диоксолан2,8'(5Н)-индоло[3,2-d]-пиримидин] (Съединение 38) като аморфно твърдо вещество.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XXVI

(Съединение 39)

Смес от 8-Бензоил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо[4,3-Ь]-пиримидино[4,5~d]ftnHpon (180 мг), 50% натриев хидроокис (1 mt ) и етанол (1 mi) се нагрява с обратен хладник с разбъркване в продъл-

a) 2-(З-Метилфенил)-6,7,8, 9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2 —d]-пиримидин

(Съединение 41), т.т. 118-121°С.

б) 2-(2-Тиенил)-8-карбоизопропокси-б,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло [3,2-d]-пиримидин (Съединение 42), т.т. 17б-180°С.

в) 2-(4-Етоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[ 3,2-с3]-пиримидин (Съединение 43), т.т. 210-212°С.

г) 2-( 3-Метоксифенил) -6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[ 3,2-<1]-пиримидин (Съединение 44), т.т. 160-162°С.

д) 2-(4-Метоксифенил)-7-метил-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d] -пиримидин (Съединение 45), т.т. 179-181°С.

е) 2-(4-Метоксифенил)-8-карбометокси-б,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 46), т-.т. 204-206°С.

ж) 2-(2-Флуор-4-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d] -пиримидин (Съединение 47), т.т. 215-217°C.

с

з) 2-(5-Метил-2-тиенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин (Съединение 48).

и) 2-(З-Етоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-ά]-ππρΗΜΗдин (Съединение 49), т.т. 115-116°С.

й) 2-(З-Метоксифенил)-циклопент(д)-5Н-пироло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 50), т.т. 199-201°С.

к) 2-(3,4-Метилендиоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло(3,2-d]

52-пиримидин (Съединение 51).

л) 2- (З-Метоксифенил) -циклохепт( д)-пироло[ 3,2-<3]-5Н-пиримидин (Съединение 52), т.т. 176-177°С.

м) 2-(3-Хидроксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 53), т.т. 239-243°С.

н) 2-(3-Етилфенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 54), т.т. 140-141°С.

о) 2-(3,5-Диметоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин (Съединение 55), т.т. 289~290°С.

п) 2-(З-Флуорфенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-0]-пирими^ дин (Съединение 56), т.т. 148-150°С.

р) 2-(2-Флуор-З-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d] -пиримидин (Съединение 57), т.т. 214-216°С.

с

с) 2-(2-Флуор-5-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d] -пиримидин (Съединение 58), т.т. 186-189°С.

т) 2-(4-Бром-З-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d] -пиримидин (Съединение 59), т.т. 281-287°С.

у) 2-(З-Хлорфенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло(3,2-d]-пиримидин (Съединение 60), т.т. 87-90°С.

ф) 2-(4-Метоксифенил)-8-метил-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло [3,2-d]

53пиримидин (Съединение 61), т.т. 215-217°С.

х) 2-(4-Метоксифенил)-8-карбоизопропокси-6,7,8,9-тетрахидро-5Ниндоло[ 3,2-d]-пиримидин (Съединение 62), т.т. 159-161°С.

ц) 2- ( З-Аминофенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[ 3,2-сЗ]-пиримидин (Съединение 63), т.т. 256-258°С.

ч) 2-(З-Флуор-4-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]

-пиримидин (Съединение 64), т.т. 189-191 °C.

ш) 2-(4-Флуор-З-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло [3,2-d]-пиримидин (Съединение 65), т.т. 167-169°С.

щ) 2-(З-Флуорфенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 66).

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XXIX

По същество бяха получени следните съединения в съответствие с процедурите, описани в Примерни изпълнения VI-XVII:

а) 1'-Бензил-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло [3,2-d]-пиримидин-2',8-пиролидин] (Съединение 67), т.т. 101-103°С.

б) 1 '-Бензил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло[3,2-d]-nnримидин-2',8-пиролидин] (Съединение 68), т.т. 138-139°С.

в) 2'-(4-Етоксифенил)-5',6',7',9'-тетрахидро-спиро!(1,3)диоксолан-2,8¹-индоло[3,2-d]-пиримидин] (Съединение 69), т.т. 210-212°С.

54г) 2-(4-Метоксифенил)-8-метиламино-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло [3,2-а]-пиримидин (Съединение 70), т.т. 244-246°С.

д) 2-(4-Метоксифенил)-8-диметиламино-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 71), т.т. 157-160°С.

е) 1'-Бензил-2-(2-тиенил)-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло[3,2-d]пиримидин-2',8-пиролидин-5’] (Съединение 72), т.т. 290-292°С.

ж) 1 '-Бензил-2-(2-тиенил)-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло[3,2-(3]пиримидин-2',8-пиролидин] (Съединение 73), т.т. 227-230°С.

з) 2-(4-Метоксифенил)-8-(Ν,Ν-диметилкарбоксамидо)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-а]-пиримидин (Съединение 74), т.т. 240-242°С.

и) 2-(4-Метоксифенил)-8-(Ν,Ν-диметиламинометил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 75), т.т. 81-85°С.

й) 2-(4-Метоксифенил)-8-(хидроксиметил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Ниндоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 76), т.т. 174-177°С.

к) 2-(4-Метоксифенил)-8-(ацекилоксиметил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Ниндоло [3,2-d]- пиримидин (Съединение 77), т.т. 240-242°С.

Изобретението, начини и методи за получаване, и използването им са описани пълно, ясно, сбито и с точни термини, така че да бъде възможно за всички с опит от тази област на техниката да работят и ползват изобретението. Следва да се знае, че изложеното описание е на предпочитани примерни изпълнения на изобретението и че е възможно да се внасят изменения в тях без да има отклонение

55от духа или обхвата на настоящото изобретение, така както е изложено в патентните претенции. Изложените по-нататък патентни претенции конкретно обособяват и ясно заявяват материята, предмет на настоящото изобретение.

Claims

Патентни претенции

1. Циклоалкилови и азациклоалкилови пиролпиримидини с формула

W г-Ч н

и техни фармацевтично приемливи нетоксични соли, в която формула η е 0,1 или 2; R, и R₂са еднакви или различни и означават водород или нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; X е водород или хидроксигрупа; W е фенилова, тиенилова или пиридилова група; фенилова, тиенилова или пиридилова група, всяка от които може да бъде моноили дизаместена с халоген, хидроксигрупа, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, амино- моно- или диалкиламино групи, в които всеки алкил е нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или нисша алкокси група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; Y е N-R₃, в която R₃ е водород, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, фенилова, пиридилова или фенилалкилова група, в които алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; аминоалкилова група, в която алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или моно- или диалкиламиноалкилова група, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, 1-индан-илова, 4(тио)хроманилова, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтилова) група, 1-инданилова,1-(тио) хроманилова, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтилова) група, всяка от които е монозаместена с халоген, нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; групите -COR₄ или -S0₂R₄, в които R₄ е нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, фенилова група, фенилалкилова група, в която алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или фенилалкокси група, в която алкокси е нисш алкокси с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; С=0, CR₆0R_s, CR₆COR₅, CR₆CO₂R₅, CR₆OCOR₅ и CR_SR₆, в които R_s е водород, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, фенилова, пиридилова или фенилалкилова група, в която алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; и R₆ е водород или нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; CR₆CONR₇R₈ или CR₆/CH₂/_nNR₇R₈, в които η е 0, 1 или 2 и R₆ и R_? са еднакви или различни и означават водород, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; и R, е водород, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, фенилова, пиридилова или фенилалкилова група, в която алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; или NR₇R, е морфолилова, пиперидилова, пиролидилова или N-алкилпиперазилова група; CR₆NR₉CO₂R₎₀, в която R₆ е водород, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; и R₉ и R₁₀ са еднакви или различни и означават водород, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, фенилова, пиридилова или фенилалкилова група, в която алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; -CR₆C/OH/R_nR₁₂, в която R_t| и R₎₂ са еднакви или различни и означават нисша алкилова група с права или разклонена верига е 1 до 6 въглеродни атома, фенилова или фенилалкилова група, в която алкилът е нисш алкил е права или разклонена верига е 1 до 6 въглеродни атома и R₆ е водород или нисша алкилова група е права или разклонена верига е 1 до 6 въглеродни атома; или група е формула:

в която m е 0,1 или 2; R_|3 е водород, нисша алкилова група е права или разклонена верига е 1 до 6 въглеродни атома, фенилова, пиридилова или фенилалкилова група, в която алкилът е нисш алкил е права или разклонена верига е 1 до 6 въглеродни атома; Z е метиленова група, кислород, NR_|4 или CHCONR_M, в която R₁₄ е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, фенилова, пиридилова или фенилалкилова група, в която алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; и Т е метиленова група или кислород.
2. Пиролпиримидини съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че са с формула 'N в която η е 0,1 или 2; R, и R₂ са еднакви или различни и означават водород или нисша алкилова група е права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; R₃ е водород, нисша алкилова група с права или разклонена верига е 1 до 6 въглеродни атома, фенилова, пиридилова или фенилалкилова група, в която алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; и W е фенилова, тиенилова или пиридилова група; или фенилова, тиенилова, или пиридилова група, всяка от които може да бъде моно- или ди заместена с халоген, хидрокси, нисша алкилова група с права или разклонена верига е 1 до 6 въглеродни атома, амино, моно- или диалкиламино група, в която всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или нисш алкокси с права или разклонена верига е 1 до 6 въглеродни атома.
3. Пиролпиримидини съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че са с формула в която R₍ и R₂ са еднакви или различни и означават водород или нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; W е фенилова, тиенилова или пиридилова група; или фенилова, тиенилова или пиридилова група, всяка от които може да бъде моно- или дизаместена с халоген, хидрокси, нисша алкилова група е права или разклонена верига с 1 до 6

6 011 6 въглеродни атома, амино-, моно- или диалкиламинова група, в която всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или нисш алкокси е права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; и R₃ е водород, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, фенилова, пиридилова или фенилалкилова група, в която алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; аминоалкилова група, в която алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или моно- или диалкиламиноалкилова група, в която всеки алкил е нисш алкил е права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; 1-инданилова, 4-/тио/хро-манилова, 1-/1,2,3,4-тетрахидронафтилова/ група; 1-инданилова, 4-/тио/хроманилова, 1-/1,2,3,4-тетрахидронафтилова/ група, всяка от които е монозаместена с халоген, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или нисша алкокси група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; или -COR₄ или -S0₂R₄, в която R₄ е нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, фенилова, фенилалкилова група, в която алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или фенилалкокси група, в която алкокси е нисш алкокси с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома.
4. Пиролпиримидини съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че са с формула в която W е фенилова, тиенилова или пиридилова група; фенилова, тиенилова или пиридилова група, всяка от които може да бъде моно- или дизаместена с халоген, хидрокси, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, амино, моно- или диалкиламино група, в която всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; Z е метиленова група, кислород, NR_U или CHCONR_|4, в която R₁₄ е водород, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, фенилова, пиридилова или фенилалкилова група, в която алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; Т е метиленова група или кислород; и U е метиленова група или карбонилова група.
5. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че У е -NR₃, X е водород, ne 1 и R и RjCa водород.
6. Пиролопиримидин съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че R₃ е бензилова група или заместена бензилова група.
7. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Y е -NCOR₄, X е водород, η е 1 и R, и RjCa водород.
8. Пиролпиримидин съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че R₄ е фенилова група.
9. Пиролпирамидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Y е -CR₅R₆, X е водород, η е 0 или 1 и R, и Rj са водород.
10. Пиролпиримидин съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че R_s е водород и е нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома.
11. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Y е -CHOCORj, X е водород, η е 0 или 1 и R и R₂ са водород.
12. Пиролпиримидин съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че R₅ е етилова група.
13. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Y е -С=0, X е водород, η е 1 и R₁ и R₂ са водород.
14. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Y е -СН₂-, X е водород, η е 0 или 1 и R, и са водород.
15. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че У е 1,3-диоксоланова група, X е водород, nelnR'Hl^ca водород.
16. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-фенил-6,7,8,9тетрахидро-5Н-индол/3,2-0/-пиримидин.
17. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-фенил-циклопент ^/-5Н-пирол/3,2-(1/-пиримидин.
18. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-фенил-циклохепт /g/ -5Н-пирол/3,2-d/-пиримидин.
19. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-фенил-8метокси-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индол/3,2-(1/-пиримидин.
20. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-фенил-8бензилокси-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индол/3,2-<1/-пиримидин.
21. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-фенил-8-ппропилокси-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индол/3,2-0/-пиримидин.
22. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-метоксифенил/-6,7,8,9,-тетрахидро-5Н-индол/3,2-0/-пиримидин.
23. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/2-флуорфенил/6-7,8,9-тетрахидро-5Н-индол/3,2-<1/-пиримидин.
24. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-метоксифенилАциклопент ^/-5Н-пирол/3,2-(1/-пиримидин.
25. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/2-тиенил/6,7,8,9,-тетрахидро-5Н-индол/3,2-(1/-пиримидин.
26. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 1'-метил-2фенил-5,6,7,9-тетрахидро-спиро/индол/3,2-<1/-пиримидин-2',8-пиролидин-5'-он/.
27. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2'-фенил-5',6',7',9'тетрахидро-спиро/1,3/-диоксолан-2,8'-индол /3,2-d/-пиримидин/.
28. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2'-фенил4,5,5’,6’7',9’-хексахидро-спиро/фуран-2,873Н/-индол/3,2-0/пиримидин/.
29. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2'-/4-метоксифенил/-5',6’7',9'-тетрахидро-спиро/1,3/диоксолан-2,8'-индол/3,2-0/-пиримидин/.
30. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2'-/4-метоксифенил/-4,5,5' ,6’7' ,9'-хексахидро-спиро/фуран-2,8'/ЗН/-индол/3,2-0/-пиримидин/.
31. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2'-/2-флуорфенил/-4,5,5',6',7',9'-хексахидро-спиро/фуран/-2,873Н/-индол/3,3-0/пиримидин/.
32. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2'-/4-флуорфенил/5',6',7',9'-тетрахидро-спиро/1,3/диоксолан-2,8'-индол/3,2^Апиримидин/.
33. Пиролпиримидин съгласно претен-ция 1, характеризиращ се с това, че е 5-метил-2'- фенил-4,5,5',6',7’,9'-хексахидро-спиро/фуран-2,873Н/-индол/3,2-4/-пиримидин/.
34. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е Г-метил-2-/2флуорфенил/5,6,7,9-тетрахидро-спиро/индол/-/3,2-0/-пиримидин-2',8’-пиролидин-5'-он/.
35. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 1'-метил-2-/4метоксифенил/-5,6,7,9-тетрахидро-спиро/индол/-/3,2-о /пиримидин-2',8-пиролидин-5'-он/.
36. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2'-/2-флуорфенил/-5',6',7',9^,-тетрахидро-спиро/1,3/диоксолан-2,8'-индол/3,2-(1/пиримидин/.
37. Пиролпиримидин съгласно претен-ция 1, характеризиращ се с това, че е 2'-/3-флуорфенил/-5',6',7',9'-тетрахидро-/спиро/1,3/диоксолан-2,8'-индол/3,2-(1/-пиримидин/.
38. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 1'-метил-2тиенил-5,6,7,9-тетрахидро-спиро/индоло/3,2-<1/-пиримидин-2’8-пиролидин-5'-он/.
39. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 1'-бензил-2фенил-5,6,7,9-тетрахидро-спиро/индол/3,2-с!/-пиримидин-2',8-пиролидин-5^,-он/.
40. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 8-бензоил-2фенил-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо/4,3-0/-пиримидин/4,5-0/-пирол.
41. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-фенил-5,6,7,9тетрахидро-5Н-пирано/4,3-Ь/пиримидин/4,5-0/-пирол.
42. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 8-карбоетокси-2/4-метоксифенил/-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо/4,3-Ь/-пиримидин/4,5-(1/-пирол.
43. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 4-хлор-2-/4метоксифенил/-циклопент/g/-5H-nHpoao/3,2-d/-пиримидин.
44. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 8-карбоетокси-4хлор-2-/4-метоксифенил/-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо/4,3-Ь/-пиримидин/4,5-0/-пирол.
45. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-фенил-5,6,7,9тетрахидро-8Н-индол/3,2-4/-пиримидин-8-он.
46. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 8-хидрокси-2фенил-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индол/3,2-4/-пиримидин.
47. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 8-бензил-2-фенил-

5.6.7.9- тетрахидро-5Н-пиридо/4,З-b/-пиримидино/4,5-d/-пирол-монохидрохлорид.
48. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 8-бензил-2-/4метоксифенил/-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо-/4,З-Ь/-пиримидино/4,5-d/-пирол-монохидрохлорид.
49. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 8-бензил-2-/2флуорфенил/5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо/4,3-Ь/-пиримидино/4,5-d/-пирол монохид-рохлорид.
50. Пиролпиримидин съгласно претениця 1, характеризиращ се с това, че е 8-метил-2фенил-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо/4,3^/-пиримидино/4,5-d/пирол монохидрохлорид.
51. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е Г-метил-2-фенил-

5.6.7.9- тетрахидро-спиро/индло/3,2^/-пиримидин-2',8-пиролидин/.
52. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 4-хлор-8-метил-

2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо/4,З-Ь/-пиримидино/4,5-d/-пирол моно-хидрохлорид.
53. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-фенил-2'-фенил-6',7',8',9'-тетрахидро-спиро/1,3/диоксолан-2,8'/5Н/-индоло/3,2-б//пиримидин/.
54. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-фенил-5,6,7,9тетрахидро-5Н-пиридо/4,3-Ь/-пиримидин/4,5-4/-пирол монохидрохлорид.
55. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 8-алил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо/4,3-Ь/-пиримидино/4,5-0/-пирол монохидрохлорид.
56. Пиролпимиридин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-метилфенил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-й/-пиримидин.
57. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/2-тиенил/-8карбизопропокси-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-с!/-пиримидин.
58. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-етоксифенил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-(1/-пиримидин.
59. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-метоксифенил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-с1/-пиримидин.
60. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-метоксифенил/-7-метил-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-с!/-пиримидин.
61. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-метоксифенил/-8-карбметокси-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-0/-пиримидин.
62. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/2-флуор-4метоксифенил/6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-с1/-пиримидин.
63. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/5-метил-2тиенил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-<1/-пиримидин.
64. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/етоксифенил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-<1/-пиримидин.
65. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-метоксифенил/-циклопент/g/-5Н-пироло/3,2-с1/-пиримидин.
66. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3,4-метилендиоксифенил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло-/3,2-<1/-пиримидин.
67. Пиролг^имидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-метоксифенил/-циклохепт/g/-пироло/3,2-d/-5Н-пиримидин.
68. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-хидроксифенил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-6/-пиримидин.
69. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-етилфенил/-

6.7.8.9- тетрахидро-5Н-индоло/3,2-0/-пиримидин.
70. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3,5-диметоксифенил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-6/-пиримидин.
71. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-флуорфенил/ -6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-0/-пиримидин.
72. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/2-флуор-3метоксифенил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-0/-пиримидин.
73. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/2-флуор-5метоксифенил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-0/-пиримидин.
74. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 4-/4-бром-3метоксифенил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло-/3,2-6/-пиримидин.
75. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-хлорфенил/-

6.7.8.9- тетрахидро-5Н-индоло/3,2-6/-пиримидин.
76. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е 2-/4-метокси- фснил/-8-метил-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-0/-пиримидин.
77. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-метоксифенил/-8-карбоизопропокси-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-б/-пиримидин.
78. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-аминофенил/ -6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-б/-пиримидин.
79. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-флуор-4метоксифенил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-(1/-пиримидин.
80. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-флуор-3метоксифенил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло-/3,2-б/-пиримидин.
81. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-флуорфенил/ -6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-б/-пиридин.
82. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 1'-бензил-2-/4-метоксифенил/-5,6,7,9-тетрахидро-спиро/индоло/ 3,2-d/ -пиримидин-2'-8-пиролидин/.
83. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е Г-бензил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-спиро/индоло/3,2-0/-пиримидин-2',8-пиролидин/.
84. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2'-/4-етоксифенил/5',6',7',9’-тетрахидро-спиро/1,3/-диоксолан-2,8'-индол/3,2-0/пиримидин/.
85. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-метоксифенил/-8-метиламино-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-0/-пиримидин.
86. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-метоксифенил/-8-диметиламино-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-0/-пиримидин.
87. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 1'-бензил-2-/2тиенил/-5,6,7,9-тетрахидро-спиро/индоло/3,2-б/-пиримидин-2',8-пиролидин-5'-он/.
88. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 1'-бензил-2-/2тиенил/-5,6,7,9-тетрахидро-спиро/индоло/3,2-б/-пиримидин-2',8-пиролидин/.
89. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-метоксифенил/-8-/М,М-диметилкарбоксамид/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-б/-пири-мидин.
90. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това че е 2-/4-метоксифенил/-8-/М,1Ч-диметиламинметил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-б/-пирими-дин.
91. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-метоксифенил/-8-/хидроксиметил/-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло/3,2-б/-пиримидин.
92. Пиролпиримидин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-метоксифенил/-8-/ацетоксиметил/-6,7,8,9-тетрах идро-5Н-индоло/3,2-б/-пиримидин.