BG60516B1 - Cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolpyridimines - Google Patents
Cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolpyridimines Download PDFInfo
- Publication number
- BG60516B1 BG60516B1 BG96205A BG9620592A BG60516B1 BG 60516 B1 BG60516 B1 BG 60516B1 BG 96205 A BG96205 A BG 96205A BG 9620592 A BG9620592 A BG 9620592A BG 60516 B1 BG60516 B1 BG 60516B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- pyrimidine
- tetrahydro
- straight
- carbon atoms
- group
- Prior art date
Links
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 226
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 181
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 87
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 63
- -1 1-indan-yl Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 29
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WKERVBBYBXAWQE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound FC1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=C(NC2=C3CCCC2)C3=N1 WKERVBBYBXAWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBUTTWPQAGGZTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical group COC1=CC=CC(C=2N=C3C=4CCCCC=4NC3=CN=2)=C1 UBUTTWPQAGGZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSWKGPYRHFEWFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=C(NC2=C3CCC(C)C2)C3=N1 HSWKGPYRHFEWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPDUUJGMPGKGEI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylthiophen-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical group S1C(C)=CC=C1C1=NC=C(NC2=C3CCCC2)C3=N1 UPDUUJGMPGKGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N flavanone Chemical group O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRIPBUYEVRPVDA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-thiophen-2-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole-8-carboxylate Chemical group N1=C2C=3CC(C(=O)OC(C)C)CCC=3NC2=CN=C1C1=CC=CS1 GRIPBUYEVRPVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 23
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- DDWJFSYHYPDQEL-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;1h-pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1.C1=CN=CN=C1 DDWJFSYHYPDQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 claims 1
- GZADFIRBJNODAA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine Chemical compound [CH]1NC=CC=N1 GZADFIRBJNODAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFDGRWDETVOGDT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CNC=1 LFDGRWDETVOGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RXNQOYPMFGGILU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical group C1CCCC(C2=N3)=C1NC2=CN=C3C1=CC=C2OCOC2=C1 RXNQOYPMFGGILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 86
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 abstract description 34
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 abstract description 18
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 8
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 abstract 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 abstract 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 31
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 7
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDWYUIVXOJWKKA-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-phenylpyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=C(Cl)N=C1C1=CC=CC=C1 SDWYUIVXOJWKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQOLJEJLCSKKGE-UHFFFAOYSA-N 8-but-3-enyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol Chemical compound C1CC(O)(CCC=C)CCC21OCCO2 QQOLJEJLCSKKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- LGGAZTKFNISBHK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-azaspiro[4.5]decane-2,8-dione Chemical compound CN1C(=O)CCC11CCC(=O)CC1 LGGAZTKFNISBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- WTDXDRUHQKVYKO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-phenyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WTDXDRUHQKVYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZYOWXPKWVKUFS-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-nitro-2-phenyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C([N+]([O-])=O)=C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 HZYOWXPKWVKUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZTZUWMQRFTTCL-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxypropyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol Chemical compound C1CC(CCCO)(O)CCC21OCCO2 GZTZUWMQRFTTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- AVTDVUVZQMNGTD-UHFFFAOYSA-N ethene;3-hydroxy-1-methyl-1-azaspiro[4.5]decane-2,8-dione Chemical group C=C.CN1C(=O)C(O)CC11CCC(=O)CC1 AVTDVUVZQMNGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 108091007266 isoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N (e,2z)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N\O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(propylamino)propan-1-one Chemical compound CCCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVNNPZJVBYQZRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indol-8-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=C(NC2=C3CC(CN(C)C)CC2)C3=N1 HVNNPZJVBYQZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPABADYMEMUBEC-UHFFFAOYSA-N 1-oxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC11OCCC1 RPABADYMEMUBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZAHPLUSXYPCI-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-methoxyphenyl)spiro[1,3-dioxolane-2,8'-5,6,7,9-tetrahydropyrimido[5,4-b]indole] Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=C(NC2=C3CC4(CC2)OCCO4)C3=N1 AXZAHPLUSXYPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIENPPLOQJYFKB-UHFFFAOYSA-N 2'-phenylspiro[1,3-dioxolane-2,8'-5,6,7,9-tetrahydropyrimido[5,4-b]indole] Chemical compound O1CCOC11CC(C2=NC(=NC=C2N2)C=3C=CC=CC=3)=C2CC1 QIENPPLOQJYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRUWMYWEARDNTC-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-indole Chemical class C1C=CC=C2NCCC21 FRUWMYWEARDNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YECSVBFYZGRDBI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C3C=4CCCCC=4NC3=CN=2)=C1F YECSVBFYZGRDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVSNVINFMWXGSL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound COC1=CC=C(F)C(C=2N=C3C=4CCCCC=4NC3=CN=2)=C1 AVSNVINFMWXGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYSJSQAISMEEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=2N=C3C=4CCCCC=4NC3=CN=2)=C1 YQYSJSQAISMEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUDZCEMKXPCEEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethylphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound CCC1=CC=CC(C=2N=C3C=4CCCCC=4NC3=CN=2)=C1 KUDZCEMKXPCEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWVJWZQLMLPJAL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N=C3C=4CCCCC=4NC3=CN=2)=C1 FWVJWZQLMLPJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOECICHGEKMLOS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound CC1=CC=CC(C=2N=C3C=4CCCCC=4NC3=CN=2)=C1 NOECICHGEKMLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJTFOHQFOWMIHE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(C=2N=C3C=4CCCCC=4NC3=CN=2)=C1 PJTFOHQFOWMIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTGOAVAJCURDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(C=2N=C3C=4CCCCC=4NC3=CN=2)=C1 VZTGOAVAJCURDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPKHNFAGUBBJTM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=C(NC2=C3CCCC2)C3=N1 SPKHNFAGUBBJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVQNBHVLOIXTRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-n,n-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indol-8-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=C(NC2=C3CC(CC2)N(C)C)C3=N1 KVQNBHVLOIXTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNPUABQEAJFOF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-8-phenylmethoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(CC=1C2=N3)CCC=1NC2=CN=C3C1=CC=CC=C1 NPNPUABQEAJFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDSBQDJVSATOU-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1CCCC(C2=N3)=C1NC2=CN=C3C1=CC=CS1 ABDSBQDJVSATOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEBQGVNHTRVDDG-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indol-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2N=C3C=4CCCCC=4NC3=CN=2)=C1 KEBQGVNHTRVDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXNBXXIWNOILS-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound N1=C2C=3CC(OC)CCC=3NC2=CN=C1C1=CC=CC=C1 QOXNBXXIWNOILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000534668 Albula Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 229940110385 Benzodiazepine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- JNPVLJLBISVFTL-UHFFFAOYSA-N CC1CCC2(CC3=C(CC2)NC=2C3=NC(NC=2)C2=CC=CC=C2)O1 Chemical compound CC1CCC2(CC3=C(CC2)NC=2C3=NC(NC=2)C2=CC=CC=C2)O1 JNPVLJLBISVFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- KQGFSAHPJXNUHT-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indol-8-yl]methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=C(NC2=C3CC(CO)CC2)C3=N1 KQGFSAHPJXNUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXNXLIAIYYDAFX-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indol-8-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=C(NC2=C3CC(COC(C)=O)CC2)C3=N1 JXNXLIAIYYDAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- NBZANZVJRKXVBH-GYDPHNCVSA-N alpha-Cryptoxanthin Natural products O[C@H]1CC(C)(C)C(/C=C/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C=C(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]2C(C)=CCCC2(C)C)\C)/C)\C)/C)=C(C)C1 NBZANZVJRKXVBH-GYDPHNCVSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-ZWKOTPCHSA-N bicuculline Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQAZWYQMDJOVMF-UHFFFAOYSA-N decane-2,8-dione Chemical compound CCC(=O)CCCCCC(C)=O RQAZWYQMDJOVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- OOGCQBPVTZBTNK-UHFFFAOYSA-N ethene;4-hydroxy-4-(3-hydroxybutyl)cyclohexan-1-one Chemical group C=C.CC(O)CCC1(O)CCC(=O)CC1 OOGCQBPVTZBTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- BMGXAZCDDYTVFV-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]diazepine Chemical compound C1=CN=NC2=NC=NC2=C1 BMGXAZCDDYTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FXRVDSSAOJVKDK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole-8-carboxylate Chemical compound N1=C2C=3CC(C(=O)OC)CCC=3NC2=CN=C1C1=CC=C(OC)C=C1 FXRVDSSAOJVKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- PIMOQTBQXFDIBC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-(4-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[5,4-b]indole-8-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=C(NC2=C3CC(CC2)C(=O)OC(C)C)C3=N1 PIMOQTBQXFDIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Изобретението се отнася и до употребата на тези съединения при лечение на лошо настроение, сънливост и подобни неразположения, предозиране с лекарства от вида на бензодиазепините и за повишаване на вниманието. Описано е взаимодействието на пиролпиримидините от изобретението с мястото на свързване на вАВА, бензодиазепиновия (BDZ) рецептор. От това взаимодействие се получава фармакологичната активност на описаните съединения.The invention also relates to the use of these compounds in the treatment of poor mood, drowsiness and similar discomfort, overdose with benzodiazepine drugs, and to enhance attention. The interaction of the pyrrolpyrimidines of the invention with the binding site of the BABA, benzodiazepine (BDZ) receptor is described. This interaction results in the pharmacological activity of the compounds described.
Гама-Аминобутировата киселина (€АВА) се счита за един от най-важните инхибиторни преносители на амино киселина в мозъка на бозайGamma-aminobutyric acid (€ ABA) is considered to be one of the most important amino acid transport inhibitors in the mammalian brain
ници. Изминаха повече от 30 години откак за пръв път бе демонстрирано (1, 2) присъствието й в мозъка. Положени бяха огромни усилия, за да се докаже недвусмислено участието на GABA в етиологията на припадъци, смущения в съня, познавателната способност и по тиснатост (3). За еАВА, разпространена широко, макар иnicks. It has been over 30 years since her (1, 2) presence in the brain was first demonstrated. Great efforts have been made to demonstrate unequivocally the involvement of GABA in the etiology of seizures, sleep disturbances, cognitive ability and anxiety (3). For eAWA, widely distributed, though
Vнеравномерно, из целия мозък на бозайниците, се казва, че е преносител на приблизително 30% от синапсите в мозъка. В повечето области на мозъка еАВА се свързва с местни инхибиторни неврони и само в две области САВА се свърза с по-дълги израстъци. еАВА опосредства голяма част от действието си чрез комплекс от протеини, локализирани както върху клетъчното тяло, така и върху нервните окончания; те се наричат рецептори на GABA. Постсинаптичният отговор на GABA се опосредства чрез изменения в хлоридната проводимост, което по принцип, макар и не винаги, води до хиперполяризация на клетката. Най-новите изследвания показаха, че комплексът от протеини, свързан с постсинаптичния отговор на САВА, е основно място на действие за редица структурно несвързани съединения, способни да модифицират постсинаптичния отговор на GABA. В зависимост от начина на взаимодействие тези съединения са способни да дават широк спектър от действия (както болкоуспокояващи, анксиолитични и антиконвулсивни, така и безсъние, пристъпи и по тиснатост).Unevenly, throughout the mammalian brain, it is said to be the carrier of approximately 30% of the synapses in the brain. In most areas of the brain, eBAA binds to local inhibitory neurons and in only two areas does eBAA bind to longer outgrowths. eAVA mediates much of its action through a complex of proteins localized to both the cell body and nerve endings; these are called GABA receptors. The postsynaptic response of GABA is mediated by changes in chloride conductivity, which, although not always, generally leads to hyperpolarization of the cell. Recent studies have shown that the complex of proteins associated with the postsynaptic response of CABA is a major site of action for a number of structurally unrelated compounds capable of modifying the postsynaptic response of GABA. Depending on the mode of interaction, these compounds are capable of producing a wide range of actions (both analgesic, anxiolytic and anticonvulsant, and insomnia, seizures and anxiety).
'миme
1,4-Бензодиазепините продължават да бъдат сред най-широко използваните лекарствени препарати в света. Основните бензодиазепини, срещани на пазара са хлордиазепоксид, диазепам, флуразепам и триазолам. Тези съединения широко се използват като анксиолитици, седативо-хипнотици, мускулни релаксанти и антиконвулсанти. Редица от тези съединения са изключително силни лекарства; силата им сочи място на действие с висок афинитет и специфичност за отделни рецептори. Ранните електрофизиологични изследвания показаха, че основното действие на бензодиазепините е усилване на бАВА-ергичното инхибиране. Бензодиазепините са способни да засилят пресинаптичното инхибиране на моносинаптичния рефлекс на вентралния корен, едно бАВА-опосредствано явление (4). Всички по-късни електрофизиологични изследвания (5, 6) в общи линии потвърдиха тази констатация и към средата на 70-те години бе постигнато всеобщо съгласие между електрофизиолозите относно възможността на бензодиазепините да усилват действието на САВА1,4-Benzodiazepines continue to be among the most widely used drugs in the world. The main benzodiazepines on the market are chlordiazepoxide, diazepam, flurazepam and triazolam. These compounds are widely used as anxiolytics, sedatives, hypnotics, muscle relaxants and anticonvulsants. A number of these compounds are extremely potent drugs; their strength indicates a site of action with high affinity and specificity for individual receptors. Early electrophysiological studies have shown that the main action of benzodiazepines is to enhance BAVA-ergic inhibition. Benzodiazepines are capable of enhancing the presynaptic inhibition of the ventricular monosynaptic reflex, a bAVA-mediated phenomenon (4). All subsequent electrophysiological studies (5, 6) have generally confirmed this finding, and by the mid-1970s, there was widespread agreement among electrophysiologists on the possibility of benzodiazepines to enhance the action of SABA.
С откриване на рецептора за бензодиазепините и последвалото дефиниране на характера на взаимодействието между GABA и бензодиазепините, става ясно, че поведенчески важните взаимодействия на бензодиазепините с различни невро-преносителни системи се дължат голяма част на увеличената способност на самата GABA да изменя тези системи. Всяка модифицирана система, на свой ред, може да се окаже свързана с изразяване на дадено поведение.By discovering the benzodiazepine receptor and subsequently defining the nature of the interaction between GABA and benzodiazepines, it is clear that the behavioral interactions of benzodiazepines with different neurotransmitter systems are due to much of the increased ability of GABA itself to alter these systems. Each modified system, in turn, may be associated with the expression of a behavior.
Проучването на механистичния характер на тези взаимодействия зависи от показването на място на свързване (рецептор) на бензодиазепините с голям афинитет. Такъв рецептор се намира в ЦНС на всички прешленести, филогенетично по-нови от костните риби (7, 8, 9). С помощта на третиран с тритий диазепам и с голямо разнообразие от други съединения бе показано, че тези места за свързване на бензодиазепините отговарят на много от критериите за фармакологични рецептори; свързването към тези места ин витро е бързо, обратимо, стереоспецифично и насищаемо. И което е поважно, демонстрирани бяха много значими корелации между способността на бензодиазепините да изместят диазепама от мястото му на свързване и активността в ред поведенчески тестове на животни, показателни за потенциалните възможности на бензодиазепините (10, 8, 9). Средните терапевтични дози на тезиThe study of the mechanistic nature of these interactions depends on the demonstration of a high affinity benzodiazepine binding site (receptor). Such a receptor is found in the CNS of all vertebrae, phylogenetically newer than bone fishes (7, 8, 9). With tritium diazepam-treated and a wide variety of other compounds, it has been shown that these benzodiazepine binding sites meet many of the pharmacological receptor criteria; connecting to these sites in vitro is rapid, reversible, stereospecific and saturable. And importantly, very significant correlations have been demonstrated between the ability of benzodiazepines to displace diazepam from its binding site and the activity in a series of animal behavioral tests indicative of the potential capabilities of benzodiazepines (10, 8, 9). The average therapeutic doses of these
4лекарства при човека също корелират с ефективността на рецептора (5).4 medicines in humans also correlate with receptor efficacy (5).
През 1978 г. стана ясно, че САВА и подобни аналози могат да взаимодействат в мястото на свързване на САВА с нисък афинитет (1 μΜ) за засилване на свързването на бензодиазепините към клоназепанчувствителното място (11). Това усилване се причинява от увеличение на афинитета на мястото на свързване на бензодиазепините, в резултат на заетост на САВА мястото.In 1978, it became clear that SABA and similar analogs could interact at the low affinity (1 μΜ) SABA binding site to enhance the binding of benzodiazepines to the clone-sensitive site (11). This enhancement is caused by an increase in the affinity of the benzodiazepine binding site as a result of the employment of the SAVA site.
Тълкуванието на данните бе, че двете места на свързване -това на САВА и на бензодиазепините, са алостерично свързани в мембраната като част от комплекс от протеини. За редица аналози на САВА можеше да се направи пряка връзка между способността им да усилватThe interpretation of the data was that both the CABA and benzodiazepine binding sites were allosterically linked to the membrane as part of a complex of proteins. For a number of SAVA analogues, a direct relationship could be made between their ability to amplify
i диазепамовото свързване с 50% максимум и способността да потискат свързването на САВА с мозъчните мембрани с 50%. Повишеното бензодиазепиново свързване с агонисти на САВА се блокира от рецептора антагонист (+) на САВА бикукулина; стереоизомера (-) бикукулин е много по-малко активен (11).i diazepam binding by 50% maximum and the ability to inhibit the binding of CABA to brain membranes by 50%. Increased benzodiazepine binding to CABA agonists is blocked by the CABA antagonist (+) bicuculline; the stereoisomer (-) bicuculin is much less active (11).
Скоро след откриване на места с висок афинитет на свързване за бензодиазепините бе установено, че триазолпиридазинът може да взаимодейства с бензодиазепиновите рецептори в ред области от мозъка по начин, съвместим с хетерогенността или с отрицателната кооперативност на рецептора. При тези изследвания бяха наблюдавани коефициенти на Хил,значително по-малки от единица в редица области от мозъка, включително кортекса, хипокампуса и стриатума. В малкия мозък триазолпиридазинът взаимодейства с местата на бензодиазепина с коефициент на Хил 1 (12, 13). По този начин бе предвидено ♦Shortly after the detection of high affinity binding sites for benzodiazepines, it was found that triazolpyridazine could interact with the benzodiazepine receptors in a number of brain regions in a manner consistent with heterogeneity or negative receptor cooperativity. In these studies, Hill coefficients were observed significantly smaller than unity in a number of brain regions, including the cortex, hippocampus, and striatum. In the cerebellum, triazolpyridazine interacts with benzodiazepine sites with a Hill 1 ratio (12, 13). In this way, it was envisaged
наличието на многобройни бензодиазепинови рецептори в кортекса, хипокампуса, стриатума, но не и в малкия мозък.the presence of numerous benzodiazepine receptors in the cortex, hippocampus, striatum, but not in the cerebellum.
Въз основа на тези изследвания бяха проведени обширни проучвания за авторадиографично локализиране на рецептори на свето-микро5-Based on these studies, extensive studies have been conducted to authorradiographically locate light-micro 5- receptors
скопско равнище. Макар да бе демонстрирана хетерогенността на рецептора (14, 15, 16) от ранните изследвания не бе извлечена проста корелация между локализацията на рецепторните под^типове и поведението, свързано с областта. Освен това, в малкия мозък, където от проучванията върху свързването бе предсказан един рецептор, авторадиографията установи хетерогенност на рецептори (16).the Skopje level. Although the heterogeneity of the receptor (14, 15, 16) was demonstrated from earlier studies, no simple correlation was drawn between the localization of receptor subtypes and site-related behavior. In addition, in cerebellum, where one receptor was predicted from binding studies, autoradiography revealed receptor heterogeneity (16).
Физическата основа за различията в специфичността на лекарствения препарат при двата явни под^типа на бензодиазепиновите места бе показана в (17). Съобщено бе за наличието на няколко молекулярни теглови рецептори за бензодиазепините с помощта на гел електрофореза в присъствието на натриев додецил сулфат. Рецепторите бяха идентифицирани чрез ковалентно включване на радиоактивен флунитразепам, бензодиазепин, който може да бележи ковалентно всички видове рецептори. Основните белязани ивици имат молекулни тегла от 50,000 до 53,000, 55,000 и 57,000, като триазолпиридазините инхибират маркирането на формите с малко повисоки молекулни тегла (53,000, 55,000, 57,000) (18).The physical basis for differences in the specificity of the drug at the two apparent subtypes of benzodiazepine sites was demonstrated in (17). The presence of several molecular weight receptors for benzodiazepines by gel electrophoresis in the presence of sodium dodecyl sulfate has been reported. Receptors have been identified by covalently incorporating radioactive flunitrazepam, a benzodiazepine that can covalently label all types of receptors. The major labeled bands have molecular weights of 50,000 to 53,000, 55,000, and 57,000, with triazolpyridazines inhibiting the labeling of low molecular weight forms (53,000, 55,000, 57,000) (18).
По същото време се постави възможността многобройните форми на рецепторите да представляват изорецептори или многобройни алелни форми на рецептора (3). Макар и обичайно за ензимите, принципно не бяха описани генетично различими форми на рецептори. Тъй като започваме да изследваме рецептори с помощта на специфичини радиоактивни образци и електрофоретични методи, почти сигурно е, че някои изорецептори ще се откроят като важни в изследванията на етиологията на психиатричните смущения при човек.At the same time, multiple receptors have been shown to represent isoreceptors or multiple allelic receptors (3). Although common to enzymes, no genetically distinct receptor forms have been described in principle. As we begin to study receptors using specific radioactive samples and electrophoretic methods, it is almost certain that some isoreceptors will emerge as important in studies of the etiology of human psychiatric disorders.
САВА рецепторни подзвена бяха клонирани от банки с говежди и човешки сДНК (19; 20). Идентифицирани бяха като подзвена на 6АВА рецепторния комплекс редица различни сДНК чрез клониране и отделяне. Те са категоризирани като cL, β, , 6 , и представляват молекулна база за хетерогенността на 6АВА рецептора и за отличителната местSABA receptor subunits were cloned from bovine and human cDNA banks (19; 20). A number of different cDNAs have been identified as subunit 6AVA receptor complexes by cloning and separation. They are categorized as cL, β,, 6, and represent a molecular basis for the heterogeneity of the 6ABA receptor and the distinguishing site
XX
6на фармакология (21; 22). Гама^подзвеното като че ли дава възможност на лекарствени препарати като бензодиазепините да видоизменят отговора на ΘΑΒΑ (23). Наличието на нисък коефициент на Хил при свързването на лигандите с ΘΑΒΑ рецептора сочи за уникални профили на специфичното фармакологично действие на подтипа.6 on pharmacology (21; 22). Gamma has been shown to allow drugs such as benzodiazepines to modify ΘΑΒΑ's response (23). The presence of a low Hill factor in binding ligands to the ΘΑΘΑ receptor indicates unique profiles of the specific pharmacological action of the subtype.
Препарати, които взаимодействат при ΘΑΒΑ рецептора, могат да притежават спектър от фармакологични действия, в зависимост от способността им да модифицират действието на ΘΑΒΑ. Така например.Drugs that interact at the ΘΑΒΑ receptor may have a range of pharmacological actions, depending on their ability to modify the activity of ΘΑΒΑ. For example.
бета-карболините бяха изолирани за пръв път на базата на способността им да потискат конкурентно свързването на диазепамbeta-carbolines were isolated for the first time based on their ability to competitively inhibit diazepam binding
към мястото свръзване не му бе на свързване (24)he was not connected to the place of connection (24)
Анализът за напълно показателен за биологичната рецепторното активност на тези съединения; агонисти, частични агонисти, инверсни агонисти, и антагонисти могат да инхибират свързването. Когато бе определена бета-карболиновата структура, бе възможно да се синтезират редица аналози и да се тестуват тези съединения поведенчески. Веднага стана ясно, че бета-карболините биха могли да антагонизират действието на диазепам поведенчески (25). Освен този антагонизъм бета-карболините притежават тяхна собствена активност, противоположна на тази на бензодиазепините; те са известни вече като инверсни агонисти.The assay is fully indicative of the biological receptor activity of these compounds; agonists, partial agonists, inverse agonists, and antagonists may inhibit binding. When the beta-carboline structure was determined, it was possible to synthesize a number of analogs and test these compounds behaviourally. It immediately became clear that beta-carbolines could antagonize the action of diazepam behaviorally (25). In addition to this antagonism, beta-carbolines have their own activity opposite to that of benzodiazepines; they are already known as inverse agonists.
Освен това, на базата на способността им да потискат свързването на бензодиазепините бяха разработени редица други специфични антагонисти на бензодиазепиновия рецептор. Най-добре проучен от тези съединения е имидазодиазепина (26). Това съединение е конкурентен инхибитор на бензодиазепина с висок афинитет и на бетакарболиновото свързване, и е способен да блокира фармакологичното действие и на двата класа от тези съединения. Сам по себе си, той притежава слаба собствена фармакологична активност при животни и хора (26; 27), При изследванията върхуIn addition, a number of other specific benzodiazepine receptor antagonists have been developed based on their ability to inhibit the binding of benzodiazepines. The best studied of these compounds is imidazodiazepine (26). This compound is a competitive inhibitor of high affinity benzodiazepines and beta-carboline binding, and is capable of blocking the pharmacological action of both classes of these compounds. By itself, it has little inherent pharmacological activity in animals and humans (26; 27).
I радиобелязаната форма на това съединение (28) бе показано, че то би могло да взаимодейства със същия брой места, както бензодиазепините и бета-карболините, и че взаимодействията на тези съединения са чисто конкурентни. Това съединение е предпочитания лиганд за свързване на θΑΒΑ рецепторите, тъй като не притежава специфичността на рецепторния подтип и измерва всяко състояние на рецептора.The radiolabelled form of this compound (28) has been shown to be able to interact with the same number of sites as benzodiazepines and beta-carbolines, and that the interactions of these compounds are purely competitive. This compound is the preferred ligand for binding to the θΑΒΑ receptors because it lacks the specificity of the receptor subtype and measures each receptor state.
Изследванията на взаимодействията на голям брой съединения, подобни на горното, доведоха до категоризирането им. Понастоящем съединенията с активност, подобна на бензодиазепините, се наричат агонисти. Съединения с активност, противоположна на бензодиазепиновата, се наричат инверсни агонисти, а съединенията, блокиращи двата вида активност - антагонисти. Тази категоризация бе разработена, за да се наблегне на факта, че широк спектър от съединения е в състояние да представи голямо разнообразие от фармакологични ефекти; за да се посочи, че съединенията могат да взаимодействат при един и същи рецептор за получаване на противоположни ефекти; и за да се знае, че бе*а-карболини и антагонисти с характерен анксиогенен ефект не са синоними. Биохимичният тест за фармакологичните и поведенчески свойства на съединения, които взаимодействат с бензодиазепиновия рецептор наблегна още повече на взаимодействието с бАВАергичната система. За разлика от бензодиазепините, които показват увеличение в афинитета им, дължащо се на GABA (11, 5), съединенията с антагонистични свойства демонстрират малка промяна на GABA (т.е. изменение в афинитета на рецептора, дължащо се на САВА) (28), а инверсните агонисти фактически показват намаляване на афинитета, дължащо се на САВА (29). Следователно, САВА промяната в общи линии е показател за очакваните поведенчески свойства на съединенията. Получени бяха различни съединения като бензодиазепинови агонисти иStudies of the interactions of a large number of compounds similar to the above have led to their categorization. Compounds with benzodiazepine-like activity are now called agonists. Compounds with an activity opposite to the benzodiazepine are called inverse agonists and compounds blocking both types of activity are antagonists. This categorization was developed to emphasize the fact that a wide variety of compounds are capable of presenting a wide variety of pharmacological effects; to indicate that the compounds may interact at the same receptor to produce adverse effects; and to be known to be * α-carbolines and antagonists with a characteristic anxiogenic effect are not synonymous. The biochemical test for the pharmacological and behavioral properties of compounds that interact with the benzodiazepine receptor emphasized even more the interaction with the bAVAergic system. In contrast to benzodiazepines, which show an increase in their affinity due to GABA (11, 5), compounds with antagonistic properties exhibit a slight change in GABA (ie, a change in receptor affinity due to CABA) (28) , and inverse agonists actually show a decrease in affinity due to SABA (29). Therefore, the CABA change is broadly indicative of the expected behavioral properties of the compounds. Various compounds such as benzodiazepine agonists and
8антагонисти. Така например от Al, А2, АЗ, А4, и А5, Г1 и (30) ние вече знаем за подбрани бензодиазепинови агонисти и антагонисти и свързани анти-депресанти и активни в централната нервна система съединения. В А1 се разкриват съединения с формулата:8 antagonists. For example, from Al, A2, A3, A4, and A5, G1 and (30) we already know about selected benzodiazepine agonists and antagonists and related anti-depressants and central nervous system active compounds. In A1, compounds of the formula are disclosed:
където Ri е член от група, състояща се от водород и нисш алкокси; R2 е член на група, състояща се от водород и нисш алкокси; Rj е член на група, състояща се от водород и нисш алкил; и X е двува лентен радикал, избран от групата, състояща се отwherein R 1 is a member of a group consisting of hydrogen and lower alkoxy; R2 is a member of a group consisting of hydrogen and lower alkoxy; R 1 is a member of a group consisting of hydrogen and lower alkyl; and X is a two-strand radical selected from the group consisting of
ч нисш алкил нисш алкилh lower alkyl lower alkyl
нисш алкил и техни не токсични кисело добавъчни соли.lower alkyl and their non-toxic acid addition salts.
От А2 знаем за съединения с формула:From A2 we know about compounds of formula:
къдетоwhere
rC е водород, нисш алкил, алкоксиалкил с до С-атома, циклоалкил с до 6 С-атома, аралкил с 8 С-атома, или (ΌΗ2)ηοκ2θ където r20 е алкил с до 6 С-атома, циклоалкил с 3 до 6 С-атома или аралкил с до 8 С-атома и η е цяло число от 1 до 3;rC is hydrogen, lower alkyl, alkoxyalkyl of up to C atoms, cycloalkyl of up to 6 C atoms, aralkyl of 8 C atoms, or (ΌΗ2) η οκ2 θ where r20 is alkyl of up to 6 C atoms, cycloalkyl of 3 up to 6 C atoms or aralkyl having up to 8 C atoms and η is an integer from 1 to 3;
У е кислород, два водородни атома или NOR1, където R1 е водород, нисш алкил, арил или аралкил с до б С-атома,Y is oxygen, two hydrogen atoms or NOR 1 , where R 1 is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl having up to 6 C atoms,
COR2, където R2 е нисш алкил с до 6 С-атома, или У е CHCOOR3, където R3 е водород или нисш алкил или У е NNR^rS, където R4 и R3 могат да бъдат еднакви или различни и всеки е водород, нисш алкил, Сб_к)-арил, С7_ю-аралкил или CONR^R?, където r6 и R? могат да бъдат еднакви или различни и всеки е водород или нисш алкил или R4 и R3^заедно със свързващ N-атом, образуват 5- или б-членен хетероцикличен пръстен, който по избор също мо же да съдържа О-атом или до 3 N-атома и който по избор може да бъCOR 2 , where R 2 is lower alkyl of up to 6 C atoms, or Y is CHCOOR 3 , where R 3 is hydrogen or lower alkyl, or Y is NNR 4 rS, where R 4 and R 3 may be the same or different and each is hydrogen, lower alkyl, C 1-6 aryl, C 7-10 aralkyl, or CONR 16 R 8, where r 6 and R 7 are; may be the same or different and each is hydrogen or lower alkyl or R 4 and R 3 together with a N-linking bond form a 5- or 6-membered heterocyclic ring which optionally may also contain an O-atom or up to 3 N atoms and which optionally can be
де заместен с група на нисш алкил;where substituted by a lower alkyl group;
Z е водород, или алкокси или аралкокси всеки с до 1ОС-атома и всеки по избор заместен от хидрокси, или Z е алкил с до б С-атома, Cg _10_арил или С7_10-аралкил , всеки от които може по избор да бъде заместен от COORS или CONR9R1® група, където r8 е алкил с до 6 С-атома, a R9 и R1® могат да бъдат еднакви или различни и всеки е водород или алкил с до 6 С-атома; или Z е NR^R1®, където R9 и R10 са както е дефинирано по-горе;Z is hydrogen, or alkoxy or aralkoxy each of up to 1 ° C-atoms and each optionally substituted by hydroxy, or Z is alkyl of up to b carbon atoms, Cg _10 _ aryl or S7_10-aralkyl, any of which may optionally be substituted by COORS or CONR 9 R 1 ® group wherein r 8 is alkyl of up to 6 C atoms, and R 9 and R 1 ® may be the same or different and each is hydrogen or alkyl of up to 6 C atoms; or Z is NR ^ R 1 ®, where R 9 and R 10 are as defined above;
или Z е NR1;LCHR12R13, където R11 и R12 са всеки водород или заедно образуват N=C двойна връзка, където R13 е Ci-ю-алкил или NR14R15,or Z is NR 1; L CHR 12 R 13 where R 11 and R 12 are each hydrogen or together form a N = C double bond where R 13 is C 1-10 alkyl or NR 14 R 15 ,
15 където R и R са еднакви или различни и всеки е водород, ОН или алкил или алкокси всеки с до 6 С-атома, или където R12 и R13 заедно са кислород, в който случай R11 е во ь A4 са разкрити съединения с формулата:15 where R and R are the same or different and each is hydrogen, OH or alkyl or alkoxy each having up to 6 C atoms, or where R 12 and R 13 together are oxygen, in which case R 11 is B or A4 compounds are disclosed with the formula:
къдетоwhere
R3 е оксадиазолилен остатък с формулатаR3 is an oxadiazolyl moiety of the formula
където r5 символизира нисш алкил с до 3 въглеродни атома или естер -co2r6 с R^който е водород или нисш алкил с до 3 въглеродни атома, R4 е водород, нисш алкил с до 3 въглеродни атома, или CH2OR^ където R^ е нисш алкил с до 3 въглеродни атома, rA е фенил или въглеводороден остатък, съдържащ 2-10 въглеродни атома, които може да бъде цикличен или ацикличен, наситен или ненаситен, разклонен или неразклонен, и който може по избор да бъде заместен от оксо-, формил ОН, О-алкил с до 3 въглеродни атома или фенил, и където в цикличния въглеводороден остатък, СН2-група може да бъде заместена от кислород.where r5 represents lower alkyl of up to 3 carbon atoms or an ester -co 2 r 6 with R 4 being hydrogen or lower alkyl of up to 3 carbon atoms, R 4 being hydrogen, lower alkyl of up to 3 carbon atoms, or CH 2 OR 4 wherein R1 is lower alkyl of up to 3 carbon atoms, rA is a phenyl or hydrocarbon moiety containing 2-10 carbon atoms which may be cyclic or acyclic, saturated or unsaturated, branched or unbranched, and which may be optionally substituted by oxo, formyl OH, O-alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl, and wherein in a cyclic hydrocarbon residue, CH 2 -group mozh be substituted by oxygen.
В А5 са разкрити съединения с формулата:Compounds of the formula are disclosed in A5:
Ri !Ri!
I където r1 е водород или защитна група,And where r1 is hydrogen or a protecting group,
R2 е -CH=CR4 2 или -C=CR4,R 2 is -CH = CR 4 2 or -C = CR 4 ,
R4 е водород или халоген, r3 θ водород, нисш алкил или нисш алкоксиалкил,R 4 is hydrogen or halogen, r 3 θ is hydrogen, lower alkyl or lower alkoxyalkyl,
Ra е, между впрочем,водород OR?, нисш алкил, който по избор се замества с арил, нисш алкокси или NR5R6,R a is, inter alia, hydrogen OR ?, lower alkyl, which is optionally substituted by aryl, lower alkoxy or NR 5 R 6 ,
R5 и R6 могат да са еднакви или различни и във всеки случай саR 5 and R 6 may be the same or different and in any case
12водород, нисш алкил или заедно с азотен атом 5-6 членен пръстен, който може да съдържа друг хетероатом.Hydrogen, lower alkyl or, together with a nitrogen atom, a 5-6 membered ring which may contain another heteroatom.
R? е нисш алкил, по избор заместен арил или аралкил, и всяко съединение може да съдържа един или повече радикали, ко ито не са водород.R? is lower alkyl, optionally substituted aryl or aralkyl, and each compound may contain one or more radicals other than hydrogen.
Тези съединения се отличават от съединенията от настоящото изобретение. В горните американски патенти са представени съединения с пиридин или пиперидин пръстени, но в които липсва пиримидиновият пръстен, присъстващ в съединенията от настоящото изобретение.These compounds are different from the compounds of the present invention. The above US patents present compounds with pyridine or piperidine rings, but which lack the pyrimidine ring present in the compounds of the present invention.
В Г1 са разкрити съединения с формулата:In G1, compounds of the formula are disclosed:
къдетоwhere
R = хало, N02» С°2Н» модифицирани СО2Н, R20, R2S(O)n; η = 0-2; и r1 = Н, алкил, циклоалкил, аралкил, арил, СО2Н, амино R2O,R = halo, NO 2 ' C 2 H ' modified CO 2 H, R 2 O, R 2 S (O) n ; η = 0-2; and r1 = H, alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, CO2H, amino R 2 O,
С R2S(O)n.C R 2 S (O) n .
От (30) са ни известни съединения с формулата:From (30) we are aware of compounds of the formula:
Където Rx е водород, метил, бензилокси, или метокси, и R е карбоi етокси.Where R x is hydrogen, methyl, benzyloxy or methoxy, and R is carboxy.
j Тези съединения се отличават от съединенията в настоящото изобре13тение. Тези съединения не са тетрахидроиндоли или тетрахидропири допироли и тук също липсват различните пръстенни заместители на съединенията от настоящото изобретение.j These compounds are different from the compounds of the present invention. These compounds are not tetrahydroindoles or tetrahydropyrs dopirols and also lack the various ring substituents of the compounds of the present invention.
В (31) е разкрит синтезът на съединение с формулата:In (31) the synthesis of a compound of the formula is disclosed:
но не е разкрита фармацевтичната активност на съединението.but the pharmaceutical activity of the compound is not disclosed.
В настоящото изобретение е представен нов клас съединения с Формула I, които взаимодействат с САВА мястото на свързване, - бензодиазепинов рецептор.The present invention provides a new class of compounds of Formula I that interact with the CABA binding site, the benzodiazepine receptor.
Изобретението представя фармацевтични състави, включващи съединения с Формула I. Изобретението представя също съединения, полезни за усилване на жизнения тонус, при лечение на пристъпи, страхова психоза, смущения в съня, и лечение от свръхдози с бензодиазепини.The invention provides pharmaceutical compositions comprising compounds of Formula I. The invention also provides compounds useful for enhancing vitality in the treatment of seizures, anxiety psychosis, sleep disorders, and treatment of benzodiazepine overdoses.
Също така едно широко изпълнение на изобретението е насочено към съединения с Формула I:Also, a broad embodiment of the invention is directed to compounds of Formula I:
I и техни фармацевтично приемливи нетоксични соли където η е 0, 1 или 2;I and their pharmaceutically acceptable non-toxic salts wherein η is 0, 1 or 2;
14R1 и R2 са еднакви или различни и представляват водород или нисш алкил с права>или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;14R1 and R2 are the same or different and represent straight or branched hydrogen or lower alkyl of 1-6 carbon atoms;
X е водород или хидрокси;X is hydrogen or hydroxy;
W е фенил, тиенил, или пиридил;W is phenyl, thienyl, or pyridyl;
фенил, тиенил, или пиридил, всеки от който може да бъде моно-или двузаместен с халоген, хидрокси, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, амино, моно или двуалкиламино, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-phenyl, thienyl, or pyridyl, each of which may be mono- or di-substituted with halogen, hydroxy, straight or branched chain 1-6 carbon atoms, amino, mono or dialkylamino, where each alkyl is lower alkyl with straight or branched chain with 1-
въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена вери га с 1-6 въглеродни атома;carbon atoms or lower alkoxy straight or branched chain 1-6 carbon atoms;
N-R3 , където R3 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;N-R3 where R3 is hydrogen, straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl or phenylalkyl, wherein alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms;
аминоалкил , където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или моно-или диалкил аминоалкил,където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6aminoalkyl, wherein alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, or mono or dialkyl aminoalkyl, where each alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6
които е монозаместен с халоген, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разкло нена верига с 1-6 въглеродни атома;which is monosubstituted by halogen, straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, or lower straight or branched lower alkoxy of 1-6 carbon atoms;
-COR4 или -SO2R4,където R4 е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкокси,където алкокси е нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;-COR4 or -SO2R4 wherein R4 is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl, where alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, or phenylalkoxy, where alkoxy is lower straight or branched alkoxy of 1-6 carbon atoms;
15C=O,CRgOR5rCRgCORg,CRgCC^Rs,CR5OCOR5/ и CRgRg, където R5 е водород, нисш алкил c права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, и15C = O, CRgOR5rCRgCORg, CRgCC ^ Rs, CR5OCOR5 /, and CRgRg, where R5 is straight, branched or branched chain 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylalkyl, wherein alkyl is straight or branched alkyl with straight or branched alkyl. a chain of 1-6 carbon atoms, and
Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;Rg is straight, branched or branched chain lower alkyl of 1-6 carbon atoms;
CRgCONRyRg или CRg(СН2)n NR7R8,където η е 0, 1 или 2, иCRgCONRyRg or CRg (CH2) n NR 7 R 8 where η is 0, 1 or 2, and
Rg и R7 са еднакви или различни и представляват водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; и »Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; илиR8 and R7 are the same or different and represent straight, branched or branched hydrogen, 1-6 carbon atoms; and »Rg is hydrogen, straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl or phenylalkyl, wherein alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms; or
NRyRg е морфолил, пиперидил, пиролидил, или N-алкил пиперазил;NRyRg is morpholyl, piperidyl, pyrrolidyl, or N-alkyl piperazyl;
CRgNRgCC^Rio,къдетоCRgNRgCC ^ Rio, where
Rg е водород, или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; иRg is straight or branched chain straight or branched alkyl of 1-6 carbon atoms; and
Rg и Rjq са еднакви или различни и представляват водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил,Rg and Rjq are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, straight or branched chain 1-6 carbon atoms, phenyl,
пиридил, или фенилалкил където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;pyridyl or phenylalkyl wherein the alkyl is a lower straight or branched chain alkyl of 1-6 carbon atoms;
-CRgC(OHJRj^Rj2γкъдето Ru и R^2 са еднакви или различни и представляват нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглерод ни атома, фенил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, и Rg е водород, или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома ; или група с формулата:-CRgC (OHJRj ^ Rj2γ where Ru and R ^ 2 are the same or different and represent a lower straight or branched lower alkyl group having 1-6 carbon atoms, phenyl, or phenylalkyl, where alkyl is a lower straight or branched chain alkyl of 1- 6 carbon atoms, and Rg is hydrogen or lower alkyl, straight or branched chain 1-6 carbon atoms, or a group of the formula:
16където m е 0, 1, или 2, R13 e водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;16 where m is 0, 1 or 2, R 13 is hydrogen, straight or branched lower alkyl with 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl or phenylalkyl, where alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms;
Z е метилен, кислород, NR14 или CHCONRi4,където R14 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил*където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; иZ is methylene, oxygen, NR14 or CHCONR14, where R14 is hydrogen, straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylalkyl * where alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms; and
Т е метилен или кислород.T is methylene or oxygen.
Тези съединения са силно селективни агонисти, антагонисти или инверсни агонисти за GABA мозъчни рецептори или техни про^лекарсшвени препарати при лечение на страхова психоза, смущения в съня, пристъпи, свръхдоза с бензодиазепинови лекарства и за усилване на паметта.These compounds are highly selective agonists, antagonists or inverse agonists for GABA brain receptors or their prodrugs in the treatment of anxiety psychosis, sleep disorders, seizures, overdose with benzodiazepine drugs, and memory enhancement.
Фигури 1A-L показват типични циклоалкил и азациклоалкил пиролпи римидини от настоящото изобретение.Figures 1A-L show typical cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolpyrimidines of the present invention.
Новият клас съединения, включени в настоящото изобретение, може да се опише със следната обща формула I:The new class of compounds included in the present invention can be described by the following general formula I:
и техни фармацевтично приемливи не^токсични соли x /където:and their pharmaceutically acceptable non-toxic salts x / where:
η е 0, 1 или 2;η is 0, 1 or 2;
R1 и R2 са еднакви или различни и представляват водород или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;R 1 and R 2 are the same or different and represent straight or branched hydrogen or lower alkyl having 1-6 carbon atoms;
X е водород или хидрокси;X is hydrogen or hydroxy;
W е фенил, тиенил, или пиридил;W is phenyl, thienyl, or pyridyl;
фенил, тиенили или пиридил, всеки от които може да бъде моно-илиphenyl, thienyl or pyridyl, each of which may be mono-or
двузаместен с халоген, хидрокси, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, амино, моно-или диалкиламино*където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 16 въглеродни атома;halogen, hydroxy, lower alkyl, straight or branched chain 1-6 carbon atoms, amino, mono- or dialkylamino * where each alkyl is lower straight or branched chain 1-6 carbon atoms, or lower alkoxy straight or a branched chain of 16 carbon atoms;
У; еB; e
N-Из*където R3 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома’, фенил, пиридил или фенилалкил*където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;N-3 * where R3 is hydrogen, straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl or phenylalkyl * where alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms;
аминоалкил*където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или моно-или диалкил аминоалкил*където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;aminoalkyl * wherein alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, or mono or dialkyl aminoalkyl * where each alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms;
1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтил);1-indanyl, 4- (thio) chromanyl, 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthyl);
1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтилвсеки от които е монозаместен с халоген, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;1-indanyl, 4- (thio) chromanyl, 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) each of which is monosubstituted with halogen, lower alkyl having a straight or branched chain of 1-6 carbon atoms, or lower alkoxy with straight or a branched chain of 1-6 carbon atoms;
-COR4 или-SO2R4, където R4 е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, фенилалкил*където алкилът е-COR4 or-SO2R4, wherein R4 is a straight or branched lower alkyl group having 1-6 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl * where alkyl is
нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкокси7където алкокси е нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;lower straight or branched chain alkyl having 1-6 carbon atoms or phenylalkoxy 7 where alkoxy is lower straight or branched chain alkoxy chain having 1-6 carbon atoms;
С=0, CRgORg/CRgCORg ,CRgCO2R5, CRgOCORg, и CRgRg, където R5 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; иC = O, CRgORg / CRgCORg, CRgCO2R5, CRgOCORg, and CRgRg, where R5 is straight, branched, or branched chain 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylalkyl, where straight or branched alkyl is straight or branched alkyl. a chain of 1-6 carbon atoms; and
Rg е водород, или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;Rg is straight or branched chain straight or branched alkyl of 1-6 carbon atoms;
CRgCONR7Rg или CRg(СН2)nNR?R8*където η е 0, 1 или 2, иCRgCONR7Rg or CRg (CH2) n NR? R8 * where η is 0, 1 or 2, and
Rg и R7 са еднакви или различни и представляват водород, или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; иRg and R7 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl having a straight or branched chain of 1-6 carbon atoms; and
Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил^където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; или NR7Rg е морфолил, пиперидил, пиролидил, или N-алкил пиперазил; CRgNRgCC^RlO, къдетоR 8 is hydrogen, straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylalkyl wherein alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms; or NR 7 R 8 is morpholyl, piperidyl, pyrrolidyl, or N-alkyl piperazyl; CRgNRgCC ^ R10, where
Rg е водород или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; иRg is straight or branched chain straight or branched alkyl of 1-6 carbon atoms; and
Rg и Riq са еднакви или различни и предствляват водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкилукъдето алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;Rg and Riq are the same or different and represent hydrogen, straight or branched lower alkyl with 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylalkyl where alkyl is straight or branched lower alkyl with 1-6 carbon atoms;
-CRgC(OH)RuRi2 ^където Rn и Rj2 са еднакви или различни и представляват нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглерод ни атома, фенил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома/: и Rg е водород, или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни ато ма; или група с формулата:-CRgC (OH) RuR12 ^ where Rn and Rj2 are the same or different and represent a straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, or phenylalkyl, where the alkyl is a straight or branched lower alkyl of 1- 6 carbon atoms /: and Rg is hydrogen or lower alkyl, straight or branched chain having 1-6 carbon atoms; or a group of the formula:
където me 0, 1, или 2 R13 θ водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилакил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;wherein me is 0, 1, or 2 R 13 θ hydrogen, straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylakyl, where alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms ;
Z е метилен, кислород, NRj4 или CHCONRj4,където Rj4 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил, където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; иZ is methylene, oxygen, NRj4 or CHCONRj4, where Rj4 is hydrogen, straight or branched chain lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylalkyl, where alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms; and
Т е метилен или кислород.T is methylene or oxygen.
Настоящото изобретение включва също съединения с обща формула II:The present invention also includes compounds of general formula II:
където:where:
η е 0, 1 или 2;η is 0, 1 or 2;
Rj и R2 са еднакви или различни и представляват водород или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома r5 е /Rj and R2 are the same or different and represent straight or branched chain straight or branched lower chain alkyl or lower alkyl of r5 is /
20водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил^където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; иHydrogen, straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylalkyl wherein alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms; and
W е фенил, тиенил, или пиридил; или фенил, тиенил, или пиридил, всеки от които може да бъде моно-или двузаместен с халоген, хидрокси, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, амино, моно-или диалкиламиноукъдето всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 16 въглеродни атома.W is phenyl, thienyl, or pyridyl; or phenyl, thienyl, or pyridyl, each of which may be mono- or di-substituted with halogen, hydroxy, lower alkyl, straight or branched chain 1-6 carbon atoms, amino, mono- or dialkylamino in which each alkyl is lower alkyl straight or branched chain 1-6 carbon atoms or lower alkoxy straight or branched chain 16 carbon atoms.
Настоящото изобретение включва също съединения с обща формула III:The present invention also includes compounds of general formula III:
.7 където.7 where
Rj и R2 са еднакви или различни и представляват водород или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl having a straight or branched chain of 1-6 carbon atoms;
W е фенил, тиенил, или пиридил; или фенил, тиенил, или пиридил, всеки от които може да е моно или двузаместен с халоген, хидрокси, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, амино, моно-или диалкиламино,където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 121б въглеродни атома;W is phenyl, thienyl, or pyridyl; or phenyl, thienyl, or pyridyl, each of which may be mono or di-substituted with halogen, hydroxy, lower alkyl, straight or branched chain 1-6 carbon atoms, amino, mono- or dialkylamino, wherein each alkyl is lower alkyl with straight or branched chain 1-6 carbon atoms or lower alkoxy straight or branched chain 121b carbon atoms;
R3 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;R 3 is hydrogen, straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylalkyl, where alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms;
аминоалкил,където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или моно-или диалкил аминоалкил,където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;aminoalkyl, wherein alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, or mono or dialkyl aminoalkyl, wherein each alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms;
1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтил);1-indanyl, 4- (thio) chromanyl, 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthyl);
1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидро-нафтил), всеки от които е монозаместен с халоген, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; или1-indanyl, 4- (thio) chromanyl, 1- (1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl), each of which is monosubstituted with halogen, lower alkyl of straight or branched chain 1-6 carbon atoms, or lower straight or branched alkoxy of 1-6 carbon atoms; or
-COR4 или -SO2R4,където R4 е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, фенилалкил където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкокси*където алкокси е нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома.-COR4 or -SO2R4, wherein R4 is lower straight or branched lower chain 1-6 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl wherein lower alkyl is straight or branched chain 1-6 carbon atoms, or phenylalkoxy * where alkoxy is lower straight- or branched-chain alkoxy having 1-6 carbon atoms.
Настоящото изобретение включва също съединения· с обща формула IV:The present invention also includes compounds of general formula IV:
къдетоwhere
W е фенил, тиенил, или пиридил;W is phenyl, thienyl, or pyridyl;
фенил, тиенил, или пиридил, всеки от които може да е моно- или двуphenyl, thienyl, or pyridyl, each of which may be mono- or two
22заместен с халоген, хидрокси, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, амино, моно-или диалкиламино,където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 16 въглеродни атома;22 substituted with halogen, hydroxy, straight or branched chain 1-6 carbon atoms, amino, mono- or dialkylamino, where each alkyl is lower straight or branched chain 1-6 carbon, or lower straight alkoxy or a branched chain of 16 carbon atoms;
Z е метилен, кислород, NR14 или CHCONR14,където R14 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкиД) където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;Z is methylene, oxygen, NR14 or CHCONR14, where R14 is hydrogen, straight or branched lower alkyl, 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylalkyl) wherein alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms;
Т е метилен или кислород; иT is methylene or oxygen; and
U е метилен или карбонил.U is methylene or carbonyl.
Не-токсичните фармацевтични соли включват соли на киселини като солната к-на, фосфорната, бромоводородната, сярната, сулфиновата, мравчената, толуол сулфоновата, йодоводородната, оцетната и др. подобни. Компетентните в тази област на техниката ще открият голямо разнообразие от не^токсични фармацевтично приемливи добавъчни соли.Non-toxic pharmaceutical salts include acid salts such as hydrochloric acid, phosphoric, hydrobromic, sulfuric, sulfinic, formic, toluene sulfonic, hydrochloric, acetic, and the like. similar. Those skilled in the art will discover a wide variety of non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts.
Типични съединения от настоящото изобретение, които са включени във Формула I, включват, но без да се ограничават с тях, съединенията от Фигура I и техните фармацевтично приемливи соли.Typical compounds of the present invention that are included in Formula I include, but are not limited to, the compounds of Figure I and their pharmaceutically acceptable salts.
Под нисш алкил в настоящото изобретение се разбира алкил^група с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, като например метил, етил, пропил, изопропил, n-бутил, сек-бутил, третичен-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, хексил, 2-хексил, 3-хексил, и 3-метилпентил.By lower alkyl in the present invention is meant a straight or branched chain alkyl group of 1-6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl , isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, and 3-methylpentyl.
Под нисш алкокси в настоящото изобретение се разбира алкокси група с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, като например метокси, етокси, пропокси, изопропокси, n-бутокси, сек-бутокси, третичен-бутокси, пентокси, 2-пентил, изопентокси, неопентокси.By lower alkoxy in the present invention is meant a straight or branched chain alkoxy group of 1-6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tertiary-butoxy, pentoxy, 2-pentyl, isopentoxy, neopentoxy.
23хексокси, 2-хексокси, 3-хексокси, и 3-метилпентокси.23hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy, and 3-methylpentoxy.
Под халоген в настоящото изобретение и йод.Under the halogen of the present invention and iodine.
Под N-алкилпиперазил в изобретението се разбира флуор, бром, хлор, се разбират радикали с формулата:The term N-alkylpiperazyl in the invention is intended to mean fluorine, bromine, chlorine, radicals of the formula:
N N— R където R е нисш алкил с права или разклонена верига, както е дефинирано по-горе. Под 4-(тио)хроманил се разбира радикал с форму-N N - R wherein R is a straight or branched lower alkyl as defined above. By 4- (thio) chromanyl is meant a radical of the form-
лата:lats:
Фармацевтичната полезност на съединенията посочва от следващите по-нататък анализи за цептора.The pharmaceutical utility of the compounds is indicated by the following assays for the zeptor.
Анализите бяха извършени както е описано в секция на кортикална тъкан от плъх, която от това изобретение се акяиЕНОСт на САВА ре(32). Направена бе дибе хомогенизирана в 25 обема (w/v) от 0.05The assays were performed as described in a section of rat cortical tissue that undergoes CABA re (32). Homogenized dib was made in 25 volumes (w / v) of 0.05
М Tris НС1 буферен разтвор (pH 7.4 при 4°С).M Tris HCl buffer solution (pH 7.4 at 4 ° C).
Тъканният хомогенат се центрофугира на студено (4^0 при 20,000 х g за 20'. Супернатантът се декантира и таблетката се рехомогенизира в същия обем от буферен разтвор и отново се центрофугира приThe tissue homogenate was centrifuged in cold (4 ^ 0 at 20,000 x g for 20 '. The supernatant was decanted and the tablet was rehomogenized in the same volume of buffer solution and centrifuged again at
20,000 х д. Супернатантът при -20°C през цялата нощ се декантира и таблетката се замразява20,000 x e. The supernatant at -20 ° C was decanted overnight and the tablet frozen.
След това таблетката се размразява и рехомогенириза в 25 обема (оригинално wt/vol) буферен разтвор и проЦедурата се извършва два пъти. Най-нахрая таблетката се ресуспенлира в 50 обема (w/vol от 0.05 М Tris НС1 буферен разтвор (pH 7.4 при 40°C)The tablet was then thawed and rehomogenized in 25 volumes (originally wt / vol) of buffer solution and the procedure was performed twice. The tablet was resuspended in 50 volumes (w / vol of 0.05 M Tris HCl buffer solution (pH 7.4 at 40 ° C)
24Инкубатите съдържат 100 μΐ тъканен хомогенат, 100 μΐ радиолиганд24 Incubates contain 100 μΐ tissue homogenate, 100 μΐ radioligand
0.5 nM (3h-RO15-1788 [^Н-Флумазенил] специфична активност 80 (Ci/ mmol), лекарствен препарат или блокер и буферен разтвор до общ обем от 500 μΐ. Инкубациите се извършват в продължение на 30 мин при 4°C и след това бързо се филтрира през СРВ филтри за разделяне на свободни и свързани лиганди. Филтрите се измиват два пъти с пресен 0.05 М Tris НС1 буферен разтвор (pH 7.4 при 4°C) и се брои в течен сцинтилационен брояч. Към някои от тубите се добавя 1.0 μΜ диазепам за определяне на неспецифично свързване. Данните се събират в тройни определяния, осредняват се и се изчислява % инхибиране на общото специфично свързване. Общо Специфично Свързване = 06що - Неспецифично. В някои случаи количеството небелязан препарат се променя и се изготвят криви на общото изместване на свързването.0.5 nM (3h-RO15-1788 [^ H-Flumazenil) specific activity 80 (Ci / mmol), drug or blocker and buffer solution to a total volume of 500 μΐ. The incubations are carried out for 30 min at 4 ° C and then quickly filtered through CPB filters to separate free and bound ligands The filters were washed twice with fresh 0.05 M Tris HCl buffer solution (pH 7.4 at 4 ° C) and counted in a liquid scintillation counter. added 1.0 μΜ diazepam to determine nonspecific binding Data are collected in triplicate determinations, averaged, and% incl. dialing the total specific binding Total Specific Binding = 06what - Non-specific In some cases, the amount of unlabelled preparation is varied and curves of the total binding displacement are drawn.
Данните се преобразуват във вид за изчисление на IC5Q и коефициента наThe data is converted to IC5Q calculation and the coefficient of
Хил (пН).Hill (Mon).
Данните за съединенията от изобретението са посочени на ТаблицаThe details of the compounds of the invention are shown in Table
ТАБЛИЦА ITABLE I
^Съединение номер се отнася до съединенията, показани на Фигура^ Compound Number refers to the compounds shown in Figure
Съединения 7, 9, 10, 12 и 13 са особено предпочитани изпълнения на настоящото изобретение поради потенциалната им сила за свързаване .4Compounds 7, 9, 10, 12 and 13 are particularly preferred embodiments of the present invention because of their potential binding strength.
25на GABA рецептора.25 at the GABA receptor.
Съединенията с обща формула I могат да се прилагат орално, местно, парентерално, чрез вдишване или с напръскване или ректално в единични дозировъчни състави, съдържащи традиционни не токсични фармацевтично приемливи носители, присадки и преносители. Терминът парентерално, както е използван тук, включва подкожни инжекции, венозни, мускулни, стернални инжекционни или инфузионни техники. Освен това, има фармацевтичен състав (рецептура), включващ съединение с обща формула I и фармацевтично приемлив носител. Може да се срещнат едно или повече съединения с обща формулаThe compounds of general formula I may be administered orally, topically, parenterally, by inhalation or spraying or rectally in unit dosage formulations containing traditional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, grafts and carriers. The term parenteral, as used herein, includes subcutaneous injections, intravenous, intramuscular, sterile injection or infusion techniques. In addition, there is a pharmaceutical composition (formulation) comprising a compound of general formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. One or more compounds of the general formula may be encountered
I заедно с един или повече не^токсични фармацевтично приемливи носители и/или разтворители, и/или присадки, и ,ако е желателно, други активни компоненти.And together with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers and / or solvents and / or grafts and, if desired, other active ingredients.
Фармацевтичните състави, съдържащи съединения с обща формула могат да бъдат във форма, подходяща за орална употреба, като например, таблети, малки таблетки, пастилки, водни или маслени суспензии, разтворими прахове или гранули, емулсия, твърди или меки капсули, или сиропи или еликсири.Pharmaceutical compositions containing compounds of general formula may be in a form suitable for oral use, such as tablets, small tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, soluble powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or elixirs. .
Съставите, предназначени за орална употреба, могат да се получат съгласно кой да е метод, познат от техниката за производство на фармацевтични състави, и тези състави могат да съдържат един или повече агенти, избрани от групата, състояща се от подсладители, ароматизанти, оцветители и консерванти, така че да се получи фармацевтично изискан и приятен на всук препарат. Таблетите съдържат активната компонента в смес с не^токсичен фармацевтично приемлив ексципиент, който е подходящ за производство на таблети. Такива ексципиенти могат да бъдат например инертни разтворители, като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат или натриев фосфат; гранулиращи и дезинтегриращи агенти като царевично нишесте или алгиноваCompositions for oral use may be prepared according to any method known in the art of manufacturing pharmaceutical compositions, and these compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweeteners, flavors, colorants and preservatives so as to obtain a pharmaceutically sophisticated and pleasing preparation. The tablets contain the active ingredient in admixture with a non-toxic pharmaceutically acceptable excipient suitable for the manufacture of tablets. Such excipients may be, for example, inert solvents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginate
26киселина; свързващи агенти като например нишесте, желатин или гума-арабик, и мазилни агенти като например магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк. Таблетите могат да бъдат без покритие или покрити по познатите техники за забавяне на разлагането и усвояването в стомашно-чревния път и оттам за постигане на запазено действие за по-дълъг период. Така например, може да се използват глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, които са продукти, осигуряващи забавяне във времето.26acid; binding agents such as starch, gelatin or gum arabic, and lubricating agents such as magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or coated according to known techniques for delaying digestion and absorption in the gastrointestinal tract and, therefore, for sustained action for a longer period. For example, glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used, which are time-delaying products.
Съставите (рецептурите) за орална употреба също могат да бъдат във вид на твърди желатинови капсули, където активната компонента се смесва с инертен твърд разтворител, като например калциев карбонат, калциев фосфат или каолин, или във вид на меки желатинови капсули, където активната компонента се смесва с вода или с маслена среда, като например фастъчено масло, течен парафин или маслинено масло.The formulations for oral use may also be in the form of hard gelatin capsules, where the active ingredient is mixed with an inert solid solvent, such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or in the form of soft gelatin capsules, where the active ingredient is mixed with water or with oily media such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.
Водните суспензии съдържат активните материали в смес с ексципиенти, подходящи за производство ексципиенти са суспендиращи агенти карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, натриев алгинат, поливинилпиролидон.The aqueous suspensions contain the active materials in admixture with excipients suitable for the production of excipients are suspending agents carboxymethylcellulose, methylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone.
на водни суспенсии. Такива като например натриева хидропропилметилцелулоз а, трагант и гуми-арабика;of aqueous suspensions. Such as sodium hydropropylmethylcellulose a, tragacanth and gum arabic;
диспергиращи и омокрящи агенти могат да бъдат естествено срещащи се фосфатиди като например лецитин, или кондензационни продукти на алкиленов окис мастни киселини, като натример полиоксиетиленов стеарат, или кондензационни продукти на етиленов окис с алифатни алкохоли с дълга верига, като например хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти на етиленов окис с частични естери, изведени от мастни киселини и хекситол като полиоксиетилен сорбитол моноолеат, или кондензационни продукти на етиленов окис с частични естери, изведени от мастни киселини хекситол анхидриди, катоdispersing and wetting agents may be naturally occurring phosphatides such as lecithin or condensation products of alkylene oxide fatty acids, such as natrimer polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with aliphatic alcohols, such as long chain acetate, such as hexacetate, e.g. ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters enes fatty acid hexitol anhydrides such as
полиетиленов сорбитан моноолеат. Водните суспензии могат също да съдържат един или повече консерванти, като например етил, или η-пропил р-хидроксибензоат, един или повече оцветители, един или повече ароматизанти, един или повече подсладители, като захароза или захарин.polyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, such as ethyl or η-propyl p-hydroxybenzoate, one or more colorants, one or more flavoring agents, one or more sweeteners, such as sucrose or saccharin.
Маслените суспензии могат да бъдат формулирани чрез суспендиране на активната компонента в растително масло, като например фъстъчено, маслинено, сусамово или кокосово масло, или в минерално масло като течен парафин. Маслените суспензии могат да съдържат сгъстител като например пчелен восък, твърд парафин или цетилов алкохол. Може да се добавят подсладители,като изброените по-горе, и ароматизанти, с цел да се получат приятни на вкус препарати за орална употреба. Тези състави могат да бъдат консервирани чрез добавяне на анти окислител като аскорбинова киселина.Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in vegetable oil, such as peanut, olive, sesame or coconut oil, or in mineral oil such as liquid paraffin. Oily suspensions may contain a thickener such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweeteners, such as those listed above, may also be added to flavors in order to produce taste-like oral preparations. These compositions can be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.
Разтворимите прахове и гранули, подходящи за получаване на водна суспензия чрез добавяне на вода, предлагат активната компонента в смес с диспергиращ или омокрящ агент, суспендиращ агент и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи или омокрящи агенти и суспендиращи агенти са илюстрирани от вече споменатите по-горе. Допълнителни ексципиенти, като например подсладители, ароматизанти и оцветители, също могат да участват.Soluble powders and granules suitable for the preparation of an aqueous suspension by the addition of water offer the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are illustrated by those already mentioned above. Additional excipients, such as sweeteners, flavorings and colorants, may also be involved.
Фармацевтичните състави от изобретението могат също така да бъдат под формата на масло-във-вода емулсии. Маслената фаза може да бъде растително масло, като например маслинено или фъстъчено масло, или минерално масло, като например течен парафин или тяхна смес. Подходящи емулсифициращи агенти могат да бъдат естествено срещаните гуми, като например гуми-арабика или трагант, естествено срещащи се фосфатиди, като например соя, лецитин, и естери или частични естери, изведени от мастни киселини и хекситол, анхидриди, като например сорбитанов монолеат, и кондензационниThe pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oily phase may be a vegetable oil, such as olive or peanut oil, or a mineral oil, such as liquid paraffin or a mixture thereof. Suitable emulsifying agents may be naturally occurring gums, such as gum arabic or tragacanth, naturally occurring phosphatides, such as soy, lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol, anhydrides, such as sorbitan monoleate condensing
28продукти на тези частични естери с етиленов окис, като например полиоксиетилен сорбитанов монолеат. Емулсиите могат също да съдържат подсладители и ароматизанти.The products of these partial esters of ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan monoleate. Emulsions may also contain sweeteners and flavors.
Сиропите и еликсирите могат да се формулират с подсладители, като например глицерол, пропилея гликол, сорбитор или захароза. Горните рецептури могат също да съдържат успокоително средство, консервант и ароматизант и оцветител. Фармацевтичните състави могат да бъдат под форма на стерилна инжектируема водна или олеагинова суспензия. Тази суспензия може да се формулира съгласно позната техника с помощта на подходящ диспергиращ или омокрящ агент и суспендиращи агенти, които вече бяха споменати по-горе. Стерилният инжектируем препарат може също да бъде стерилен инжектируем разтвор или суспензия в не^токсичен парентерално приемлив разтворител или разредител, като например разтвор вSyrups and elixirs can be formulated with sweeteners, such as glycerol, propylene glycol, sorption or sucrose. The above formulations may also contain a sedative, preservative and flavoring and colorant. The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleagin suspension. This suspension can be formulated according to the prior art using a suitable dispersing or wetting agent and suspending agents that have already been mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable solvent or diluent, such as a solution in
1,3-бутандиол. Сред приемливите преносители и разтворители, които могат да се използват, са вода, разтвор на Рингер и изотонен разтвор на натриев хлорид. Освен това, като разредител или суспендираща среда традиционно се използват стерилни, фиксирани масла. За целта може да се използва всяко слабо, свързано масло, включително синтетични моно-или диглицериди. Освен това, при получаване на инжектируеми препарати намират употреба и мастни киселини като олеиновата киселина.1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be used are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils have traditionally been used as a diluent or suspending medium. For this purpose, any weakly bound oil, including synthetic mono- or diglycerides, may be used. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables.
Съединенията с обща формула I могат също да се въвеждат под форма на супозитория за ректално въвеждане на лекарствения препарат. Тези състави могат да се получат чрез смесване на препарата с подходящ не^дразнещ ексципиент, който е твърд при нормална температура, но течен при ректална температура и, следователно, ще се стопи в ректума отделяйки препарата. Такива материали са кокосовото масло и полиетиленовите гликоли.The compounds of general formula I may also be administered in the form of a suppository for rectal administration of the drug. These compositions may be prepared by mixing the preparation with a suitable non-irritant excipient that is solid at normal temperature but liquid at rectal temperature and will therefore melt in the rectum, separating the preparation. Such materials are coconut oil and polyethylene glycols.
Съединенията с обща формула I могат да се въвеждат парентерално в стерилна среда. Препаратът, в зависимост от преносителя и използ ваната концентрация, може или да се суспендира или да се разтвори в преносителя. Благоприятно могат да се използват такива присадки като местни анестетици, консерванти и буфериращи агенти, разтворени в преносителя.The compounds of general formula I may be administered parenterally in a sterile medium. The preparation, depending on the vehicle and the concentration used, can either be suspended or dissolved in the vehicle. Adhesives such as topical anesthetics, preservatives and buffering agents dissolved in the carrier may be advantageously used.
При лечение на горепосочените условия (околоIn treating the above conditions (approx
0.5 мг до около на пацент/дневно) полезни могат да бъдат дозировъчни количества от порядъка на около 0.1 мг до около0.5 mg to about a cent / day) dosage amounts in the range of about 0.1 mg to about
140 мг на килограм телесно тегло дневно140 mg per kilogram body weight per day
Количеството активна компонента, коетоThe amount of active component that
може да се комбинира с материала носител, за получаване на еднократна дозировъчна форма ще варира в зависимост от третирания приемник и конкретния начин на въвеждане на препарата. Единичните дозировъчни форми по принцип съдържат между от около 1 мг до около 500 мг от активната компонента.can be combined with the carrier material, to obtain a single dosage form will vary depending on the treated host and the particular route of administration of the preparation. The unit dosage forms generally contain between about 1 mg to about 500 mg of the active ingredient.
Трябва да се знае, обаче, че конкретното количество доза за всеки отделен пациент ще зависи от множество фактори, включително активността на конкретното използвано съединение, възраст, телесно тегло, общо здравословно състояние, пол, хранителен режим, време за прием, път на въвеждане, и скорост на отделяне, лекарствена комбинация и тежест на конкретното заболяване, което подлежи на лечениеHowever, it should be known that the specific amount of dose for each individual patient will depend on many factors, including the activity of the particular compound used, age, body weight, overall health, gender, diet, time of administration, route of administration, and rate of release, drug combination, and severity of the particular disease to be treated
Илюстрация за получаване на съединенията от настоящото изобретение е представена в Схема I. Компетентните в тази област на техниката ще установят, че изходните материали могат да варират и да се използват допълнителни етапи при получаване на съединенията, включени в настоящото изобретение, както е показано от следващите примерни изпълненияAn illustration for the preparation of the compounds of the present invention is presented in Scheme I. Those skilled in the art will find that the starting materials can be varied and additional steps may be used in the preparation of the compounds included in the present invention, as shown by the following exemplary embodiments
СОгМе <COGMe <
COjMe fCOjMe f
Схема IScheme I
WC(NH2)=NH.WC (NH 2 ) = NH.
HNO3, HO AcHNO3, HO Ac
където:where:
n e 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;
R1 и R2 са еднакви или различни и представляват водород или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въгле родни атомаR1 and R2 are the same or different and represent straight or branched hydrogen or lower alkyl of 1-6 carbon atoms
31ί31ί
X е водород или хидрокси група;X is hydrogen or hydroxy;
W е tW is t
j фенил, тиенил, или пиридил;j is phenyl, thienyl or pyridyl;
фенил, тиенил, или пиридил, всеки от които може да бъде моно-или двузаместен с халоген, хидрокси, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, амино, моно-или диалкиламино, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1 -6 въглеродни атома;phenyl, thienyl, or pyridyl, each of which may be mono- or di-substituted with halogen, hydroxy, lower alkyl, straight or branched chain 1-6 carbon atoms, amino, mono- or dialkylamino, where each alkyl is lower alkyl with straight or branched chain 1-6 carbon atoms or lower alkoxy straight or branched chain 1-6 carbon atoms;
С у еWith y e
N-R3*където R3 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил*където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;N-R3 * where R3 is hydrogen, straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylalkyl * where alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms;
аминоалкилукъдето алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или моно-или диалкил аминоалкил,къде-aminoalkyl where alkyl is a straight or branched lower alkyl group having 1-6 carbon atoms, or mono- or dialkyl aminoalkyl, where
то всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;each alkyl is a straight or branched lower alkyl group having 1-6 carbon atoms;
1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтил);1-indanyl, 4- (thio) chromanyl, 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthyl);
1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтил), всеки от които е монозаместен с халоген, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;1-indanyl, 4- (thio) chromanyl, 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthyl), each of which is monosubstituted with halogen, lower straight or branched chain alkyl of 1-6 carbon atoms, or lower alkoxy having a straight or branched chain of 1-6 carbon atoms;
-COR4 или -SO2R4,където к4 е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, фенилалкил f където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкокси,където алкокси е нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;-COR4 or -SO2R4, where k is 4 n issh alkyl straight or branched having 1-6 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl f wherein alkyl is lower alkyl straight or branched having 1-6 carbon atoms or phenylalkoxy where alkoxy is a straight or branched lower alkoxy chain having 1-6 carbon atoms;
C=O,CRgOR5, CRgCORj, CRgCC^Rsr CRgOCOR5, и CR^Rg, къдетоC = O, CRgOR5, CRgCORj, CRgCC ^ Rsr CRgOCOR5, and CR ^ Rg, where
R5 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въгле32родни атома, фенил, пиридил, или фенилалкилукъдето алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; иR 5 is hydrogen, straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylalkyl y wherein alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms; and
Rg е водород, или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въ· глеродни атома;Rg is straight or branched chain straight or branched alkyl of 1-6 carbon atoms;
CRgCONRyRg или CRg(СН2)nNR7R8,където η е 0,1, или 2, иCRgCONRyRg or CRg (CH2) n NR7 R8 , where η is 0.1 or 2, and
R6 и R? са еднакви или различни и представляват водород, или нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; иR 6 and R ? are the same or different and represent straight or branched chain straight or branched lower alkyl or 1-6 carbon atoms; and
Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил ? където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; или NR7Rg е морфолил, пиперидил, пиролидил, или N-алкил пиперазил; CRgNRgCC^Rlo,къдетоRg is hydrogen, straight or branched chain lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylalkyl ? wherein alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms; or NR 7 R g is morpholyl, piperidyl, pyrrolidyl, or N-alkyl piperazyl; CRgNRgCC ^ Rlo where
Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въгле родни атома; иR 8 is hydrogen, straight or branched chain lower alkyl of 1-6 carbon atoms; and
Rg и Rj_θ са еднакви или различни и представляват водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил,Rg and Rj_θ are the same or different and represent hydrogen, straight or branched chain lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl,
II
I iI i
I пиридил, или фенилалкилкъдето алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;I pyridyl, or phenylalkyl where alkyl is a straight or branched lower alkyl group having 1-6 carbon atoms;
-CRgC(OH)RiiRij2, където Вц и Rj2 са еднакви или различни и представляват нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, или фенилалкил^където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, a Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; или група с формулата:-CRgC (OH) Rii R ij2, where VC and Rj2 are the same or different and are lower alkyl straight or branched having 1-6 carbon atoms, phenyl, or phenylalkyl wherein alkyl ^ is lower alkyl of straight or branched chain with 1 -6 carbon atoms, and Rg is hydrogen, lower alkyl or straight or branched chain 1-6 carbon atoms; or a group of the formula:
където ш е 0, 1, или 2;wherein n is 0, 1 or 2;
R13 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;R 13 is hydrogen, straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylalkyl wherein alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms;
Z е метилен, кислород, NR14 или CHCONR14 където R14 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, пиридил, или фенилалкил където алкилът е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; иZ is methylene, oxygen, NR14 or CHCONR14 where R14 is hydrogen, straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or phenylalkyl where alkyl is straight or branched lower alkyl of 1-6 carbon atoms ; and
Т е метилен или кислород.T is methylene or oxygen.
Изобретението е илюстрирано допълнително от следващите примерни из пълнения, които не трябва да се тълкуват като ограничаващи изобретението като обем или дух до конкретни методи и съединения, описани в тези изпълнения.The invention is further illustrated by the following exemplary embodiments, which should not be construed as limiting the invention in volume or spirit to the particular methods and compounds described in these embodiments.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ IEXAMPLE IMPLEMENTATION
Смес от бензамидин (7.42 г) и диметил малонат (8.09 г) в сух диметил сулфокис (7 mb) се оставят да престоят на стайна температура в продължение на 24 часа. Утаеният продукт се събира и се измива с вода и етер за да се получи 2-Фенил-4,6-дихидрокси-пиримидин като бяло твърдо вещество.A mixture of benzamidine (7.42 g) and dimethyl malonate (8.09 g) in dry dimethyl sulfoxide (7 mb) was allowed to stand at room temperature for 24 hours. The precipitated product was collected and washed with water and ether to give 2-Phenyl-4,6-dihydroxy-pyrimidine as a white solid.
34ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ II34 EXAMPLE II
Към суспензия от 2-Фенил-4,6-дихидрокси-пиримидин (12 г) в 35 mb оцетна киселина се добавят 12 пгЕ 90% азотна киселина и сместа се загрява при 50°C в продължение на 45 мин. Реакционната смес се разрежда със 150 ml вода и продуктът се събира, измива се с вода и етанол и се суши в пещ,за да се получи 2-Фенил-5-нитро-4,6-дихидрокси-пиримидин като розово твърдо вещество.To a suspension of 2-Phenyl-4,6-dihydroxy-pyrimidine (12 g) in 35 mb acetic acid, 12 ngE of 90% nitric acid was added and the mixture was heated at 50 ° C for 45 min. The reaction mixture was diluted with 150 ml of water were collected, the product was washed, washed with water and ethanol and dried in an oven to give 2-Phenyl-5-nitro-4,6-dihydroxy-pyrimidine as a pink solid.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ IIIEXAMPLE IMPLEMENTATION III
Смес от 2-Фенил-5-нитро-4,6-дихидрокси-пиримидин (10 г), диетиланилин (6 г) и фосфорен оксихлорид (100 т£) се загрява при флегмова температура в продължение на 40 мин. Реакционната смес се концентрира ин вакуо и остатъкът се секционира между 50% етер в етил ацетат и вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се отделя ин вакуо. Остатъкът се филтрира през силика^гел с етер/метилен хлород като елюент,за да се получи 2-Фенил -5-нитро-4,6-дихлоро-пиримидин като жълто твърдо вещество.A mixture of 2-Phenyl-5-nitro-4,6-dihydroxy-pyrimidine (10 g), diethylaniline (6 g) and phosphorus oxychloride (100 mg) was heated at reflux temperature for 40 minutes. The reaction mixture was concentrated. in vacuo and the residue was partitioned between 50% ether in ethyl acetate and water. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo. The residue was filtered through silica gel with ether / methylene chloride as eluent to give 2-Phenyl -5-nitro-4,6-dichloro-pyrimidine as a yellow solid.
35ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ IV35 EXAMPLE IMPLEMENTATION IV
Смес от циклохексанон (98 мг) и пиролидин (71 мг) и 4А молекулни сито (500 мг) в 1 mJ бензол се оставя да престои на стайна температура, докато приключи образуването на енамин (са. 16 ч). Полученият енаминов разтвор се канюлира в разтвор от 2-Фенил-5-нитро-4,A mixture of cyclohexanone (98 mg) and pyrrolidine (71 mg) and 4A molecular sieves (500 mg) in 1 mJ benzene was allowed to stand at room temperature until the formation of enamine (ca. 16 h) was complete. The resulting enamine solution is cannulated in a solution of 2-Phenyl-5-nitro-4,
6-дихлоро-пиримидин (270 мг) и диизопропилетил-амин (129 мг) в 5 ш£ метилен хлорид. След 30 мин на стайна температура реакционната смес се концентрира ин вакуо и се третира с 3 mt 3N НС1 и 3 mt етанол. Реакционната смес се концентрира отново и остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силика гел с 20% етил ацетат /хексан като елюент,за да се получи 2-[4-(2-Фенил-5-нитро-6-хлоропиримидинил)]-циклохексан-1- като бяло твърдо вещество.6-dichloro-pyrimidine (270 mg) and diisopropylethyl-amine (129 mg) in 5µl methylene chloride. After 30 min at room temperature, the reaction mixture was concentrated in vacuo and treated with 3 mt 3N HCl and 3 mt ethanol. The reaction mixture was concentrated again and the residue was subjected to flash chromatography on silica gel with 20% ethyl acetate / hexane as eluent to give 2- [4- (2-Phenyl-5-nitro-6-chloropyrimidinyl)] - cyclohexane -1- as a white solid.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ VEXAMPLE IMPLEMENTATION
(Съединение 1)(Compound 1)
Смес от 2-[4-(2-Фенил-5-нитро-6-хлоро-пиримидинил)]-циклохексан-1 (280 мг), триетиламин (300 мг) и 10% Pd/C катализатор (25 мг) в 10 mi етанол се хидрогенират в 1 атмосфера водород на стайна темпераMixture of 2- [4- (2-Phenyl-5-nitro-6-chloro-pyrimidinyl)] -cyclohexane-1 (280 mg), triethylamine (300 mg) and 10% Pd / C catalyst (25 mg) in 10 mi ethanol is hydrogenated in 1 atmosphere of hydrogen at room temperature
36тура в продължение на 16 ч. След филтриране през целит разтворителят се отстранява ин вакуо и остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силика^гел с 50% етил^ацетат /хексан като елюент* за да се получи 2-Фенил-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-0]-пиримидин, стапящ се при 197-198°С (Съединение 1)след стриване на прах с хексан/етер.For 16 h. After filtration through celite, the solvent was removed in vacuo and the residue was flash chromatographed on silica gel with 50% ethyl acetate / hexane as eluent * to give 2-Phenyl-6,7. 8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-0] -pyrimidine, melting at 197-198 ° C (Compound 1) after trituration with hexane / ether.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ VIEXAMPLE IMPLEMENTATION VI
По същество бяха получени следните съединения съгласно процедураf та, описана в Примерно изпълнение V:The following compounds were essentially prepared according to the procedure described in Example V:
а) 2-Фенил-циклопент(g)-5Н-пироло[3,2-d]-пиримидин (Съединениеa) 2-Phenyl-cyclopent (g) -5H-pyrrolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound
2) .2).
б) 2-Фенил-циклохепт(д)-пироло[3,2-d]-5Н-пиримидин (Съединениеb) 2-Phenyl-cyclohept (e) -pyrrolo [3,2-d] -5H-pyrimidine (Compound
3), т.т. 201-203°С.3), m.p. 201-203 ° C.
в) 2-Фенил-8-метокси-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 4), т.т. 172-173 °C» еc) 2-Phenyl-8-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound 4), m.p. Mp 172-173 ° C
г) 2-Фенил-8-бензилокси-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин (Съединение 5), т.т. 153-155°С.d) 2-Phenyl-8-benzyloxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] pyrimidine (Compound 5), m.p. Mp 153-155 ° C.
д) 2-Фенил-8-п-пропилокси-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло{3,2-d]пиримидин (Съединение 6), т.т. 185-188°С.e) 2-Phenyl-8-n-propyloxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo {3,2-d] pyrimidine (Compound 6), m.p. 185-188 ° C.
е) 2-(4-Метоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 7), т.т. 180-182°С.e) 2- (4-Methoxyphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] pyrimidine (Compound 7), m.p. 180-182 ° C.
ж) 2-(2-Флуорфенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пириg) 2- (2-Fluorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] pyri
37мидин (Съединение 8), т.т. 247-249°С.37midine (Compound 8), m.p. Mp 247-249 ° C.
з) 2- (4-Метоксифенил)-циклопент(п)-5Н-пироло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 9), т.т. 231-232 °C.h) 2- (4-Methoxyphenyl) -cyclopent (n) -5H-pyrrolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound 9), m.p. 231-232 ° C.
и) 2-(2-Тиенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 10), т.т. 235-237 °C.i) 2- (2-Thienyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] pyrimidine (Compound 10), m.p. Mp 235-237 ° C.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ VIIEXAMPLE VII
Към смес от 4-бромо-1-бутен (1.0To a mixture of 4-bromo-1-butene (1.0
II
г) и магнезиеви стружки (1.77 г) в сух тетрахидрофуран (10 mi) се добавя кристал от йод и смесите се разбъркват на стайна температура , докатоd) and magnesium chips (1.77 g) in dry tetrahydrofuran (10 mi) was added a iodine crystal and the mixtures were stirred at room temperature until
Към тази смес се добавя 1,4-циклохександион мг) в тетрахидрофуран (1 mL) при 0°С. След настъпи пълна реакция.To this mixture was added 1,4-cyclohexanedione mg) in tetrahydrofuran (1 mL) at 0 ° C. After a complete reaction.
моноетиленов кетал (780 ч при 0°С и 1 ч при стайна температура реакционната смес се разрежда с разтвор на амо-monoethylene ketal (780 h at 0 ° C and 1 h at room temperature the reaction mixture was diluted with ammonia solution.
ниев хлорид и продуктът се екстрахира с етер. След изсушаване върху магнезиев сулфат разтворителят се отделя ин вакуо и остатъкът се подлага на пламна хроматография с 25% етил ацетат/хексан като елюент,за да се получи 4-(З-Бутенил)-4-хидрокси-циклохексанон етиленов кетал като масло.sodium chloride and the product is extracted with ether. After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed in vacuo and the residue was flash chromatographed with 25% ethyl acetate / hexane as eluent to give 4- (3-Butenyl) -4-hydroxy-cyclohexanone ethylene ketal as an oil.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ VIIIEXAMPLE VIII
Смес от 4-(З-Бутенил)-4-хидрокси-циклохексанон етиленов кетал (1.8Mixture of 4- (3-Butenyl) -4-hydroxy-cyclohexanone ethylene ketal (1.8
г) в метанол (40 mL) се озонира при -70°С?докато се получи устойчив син цвят. Озонидът се разлага с излишък от натриев борохидрид при -60°С. Реакцията се концентрира ин вакуо и остатъкът се секционира между солна луга и етил^ацетат. Водният слой се екстрахира още няколко пъти с етил^ацетат и комбинираните органични екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява ин вакуо. Остатъкът се пречиства с пламна хроматография с етид^ацетат като елюент^за да се получи 4-(З-Хидроксипропил)-4хидрокси-циклохексанон етилен кетал като масло.d) ozone at -70 ° C in methanol (40 mL) ? until a steady blue color is obtained. The ozone is decomposed with excess sodium borohydride at -60 ° C. The reaction was concentrated in vacuo and the residue partitioned between brine and ethyl acetate. The aqueous layer was extracted several more times with ethyl acetate and the combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by flash chromatography with ethyl acetate as eluent to give 4- (3-Hydroxypropyl) -4hydroxy-cyclohexanone ethylene ketal as an oil.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ IXEXAMPLE IX
Барботира се въздух в разтвор от меден хлорид (30 мг) и паладиев дихлорид (5 мг) в диметилформамид (7.5 mb) и вода (3 ml) в продъл жение на 2 ч. Добавя се 4-(З-Бутенил)-4-хидрокси-циклохексанон етилен кетал (300 мг) и реакцията продължава 36 ч. Реакционната смес се разрежда с вода и продуктът се екстрахира с метиленов хлорид. След изсушаване върху магнезиев сулфат разтворителят се отделя ин вакуо. Остатъкът се разтваря в етанол и се третира с излишък от натриев борохидрид. След 2 ч на стайна температура реакцията се обработва както по-горе и остатъкът се подлага на пламна хроматография с етил^ацетат като елюент^за да се получи 4-(3-Хидроксибутил)-4-хидрокси-циклохексанон етилен^кетал като масло.Air was bubbled into a solution of copper chloride (30 mg) and palladium dichloride (5 mg) in dimethylformamide (7.5 mb) and water (3 ml) for 2 h. 4- (3-Butenyl) -4- hydroxy-cyclohexanone ethylene ketal (300 mg) and the reaction continued for 36 h. The reaction mixture was diluted with water and the product extracted with methylene chloride. After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethanol and treated with excess sodium borohydride. After 2 h at room temperature, the reaction was treated as above and the residue was subjected to flash chromatography with ethyl acetate as eluent to give 4- (3-Hydroxybutyl) -4-hydroxy-cyclohexanone ethylene ketal as an oil.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XEXAMPLE X
Смес от 4-(З-Хидроксипропил)-4-хидрокси-циклохексанон етилен^кетал (1.4 г) и диизопропилетгиламин (3.37 mi) в метиленов хлорид (100 шЕ) при -78°С се третира с трифлик анхидрид (1.64 mt). След 30 мин ре-A mixture of 4- (3-Hydroxypropyl) -4-hydroxy-cyclohexanone ethylene ketal (1.4 g) and diisopropylethylamine (3.37 mi) in methylene chloride (100 IU) at -78 ° C was treated with triflic anhydride (1.64 mt). After 30 min re-
акционната смес се измива с вода, разтворителят се изсушава над магнезиев сулфат и се отделя ин вакуо. Остатъкът се разтваря в 30 mt тетрахидрофуран и 15 mt 3% НС1. След 5 ч при стайна температура реакционната смес се разрежда с вода и продуктът се екстрахира с етер. След изсушаване върху магнезиев сулфат разтворителят се отделя ин вакуо^за да се получи 1-Оксаспиро[4.5]декан-8 като масло.the action mixture was washed with water, the solvent was dried over magnesium sulfate and separated in vacuo. The residue was dissolved in 30 mt tetrahydrofuran and 15 mt 3% HCl. After 5 h at room temperature, the reaction mixture was diluted with water and the product extracted with ether. After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed in vacuo to give 1-Oxaspiro [4.5] decane-8 as an oil.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XIEXAMPLE XI
Смес от Циклохексан-1,4-дион моноетилен кетал (2.0 г) , N-Метилхидроксиламин хидрохлорид (1.079 г), натриев бикарбонат (1.09 г) и етанол (20 mt) се разбърква на стайна температура в продължение на 18 ч. Етанолът се отделя ин вакуо и остатъкът се усвоява в 30 mt толуол. След филтриране се добавя етил^акрилат (2.2 г) към филтрата и получената смес се загрява в продължение на 4 ч при 100°C. Разтворителят се отделя ин вакуо и полученото изоксазоло производно се пречиства чрез пламна хроматография върху силика^гел с 50% етил^ацетат/хексан като елюент. Този материал се хидрогенира при 45 psi в 50 мл оцетна киселина върху 10% паладий върху катализаторA mixture of Cyclohexane-1,4-dione monoethylene ketal (2.0 g), N-methylhydroxylamine hydrochloride (1.079 g), sodium bicarbonate (1.09 g) and ethanol (20 mt) was stirred at room temperature for 18 h. separates in vacuo and the residue is taken up in 30 mt of toluene. After filtration, ethyl acrylate (2.2 g) was added to the filtrate and the resulting mixture heated at 100 ° C for 4 h. The solvent was removed in vacuo and the isoxazole derivative obtained was purified by flash chromatography on silica gel with 50% ethyl acetate / hexane as eluent. This material was hydrogenated at 45 psi in 50 ml of acetic acid on 10% palladium on a catalyst
40въглерод (400 мг) при стайна температура в продължение на 16 ч. След филтриране и отделяне на разтворителя остатъкът се пречиства чрез филтриране през силикагел с етил^ацетат като елюент,за да се получи 3-Хидрокси-1-метил-1-азаспиро[4.5]-декан-2,8-дион етилен^кетал като масло.40 carbon (400 mg) at room temperature for 16 hours. After filtration and solvent removal, the residue was purified by filtration through silica gel with ethyl acetate as eluent to give 3-Hydroxy-1-methyl-1-azaspiro [ 4,5] -decane-2,8-dione ethylene ^ ketal as an oil.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XIIEXAMPLE XII
Към смес от 3-Хидрокси-1-метил-1-азаспиро[4.5]декан-2,8-дион етилен^кетал (1.0 г), триетиламин (1.73 mt·) и метиленов хлорид (10 т£) се добавя метансулфонил хлорид (950 мг), разтворен в метиленов хлорид (5 mfc) капка по капка при 0°С. След 30 мин реакционната смес се измива с вода, органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се отделя ин вакуо. Полученият остатък се филTo a mixture of 3-Hydroxy-1-methyl-1-azaspiro [4.5] decane-2,8-dione ethylene ketal (1.0 g), triethylamine (1.73 mt ·) and methylene chloride (10 m 2) was added methanesulfonyl chloride (950 mg) dissolved in methylene chloride (5 mfc) dropwise at 0 ° C. After 30 min, the reaction mixture was washed with water, the organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo. The resulting residue was filtered
трира през силика^гел с етил^ацетат като елюент,за да се получи .’ 53 ’ *rubbed through silica gel with ethyl acetate as eluent to give. '53' *
3-Мезилокси-1-м6етил-1-азаспиро( 4.5 ] декан-2,8-ди0н етилен кетал ка-3-Mesyloxy-1-ethyl-1-azaspiro (4.5] decane-2,8-diene ethylene ketal-
г.d.
то масло.then the oil.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XIIIEXAMPLE XIII
Смес от 3-Мезилокси-1-метил-1-метил-1-азаспиро[4.5]декан-2,8-дион етил^кетал (1.28 г), натриев йодид (1.8 г) и ацетон (20 mt) се нагрява с обратен хладник с разбъркване в продължение на 90 мин.A mixture of 3-Mesyloxy-1-methyl-1-methyl-1-azaspiro [4.5] decane-2,8-dione ethyl ketal (1.28 g), sodium iodide (1.8 g) and acetone (20 mt) was heated with reflux with stirring for 90 min.
41Разтворителят се отделя ин вакуо и остатъкът се разтваря в метиленов хлорид и се измива с вода. След изсушаване върху магнезиев сулфат разтворителят се отделя ин вакуо. Остатъкът се разтваря в толуол (20 mt) и се третира с три-п-бутилтин хидрид (1.75 г) и AIBN (20 мг) и получената смес се загрява при 110 °C в продължение на 141The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in methylene chloride and washed with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in toluene (20 mt) and treated with tri-n-butyltin hydride (1.75 g) and AIBN (20 mg) and the resulting mixture heated at 110 ° C for 1 hour.
ч. След отделяне на разтворителя остатъкът се хроматографира върху силика^гел с етил^,ацетат като елюент. Полученият продукт се разбърква със смес от вода (5 mt), 3N НС1 (1.5 mt) и оцетна киселина (2 mt) в продължение на 16 ч. Полученият продукт се екстрахира 3 пъти с метилен хлорид, измива се с разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отделя ин ва куоу за да се получи 1-Метил-1-азаспиро[4.5]декан-2,8-дион като мас ло.After the solvent was removed, the residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate as eluent. The resulting product was stirred with a mixture of water (5 mt), 3N HCl (1.5 mt) and acetic acid (2 mt) for 16 h. The resulting product was extracted 3 times with methylene chloride, washed with sodium bicarbonate solution. dried over magnesium sulphate and the solvent removed yn ca quo in order to obtain 1-methyl-1-azaspiro [4.5] decane-2,8-dione as a mass lo.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XIVEXAMPLE XIV
Смес от 1-Метил-1-азаспиро[4.5]декан-2,8-дион (100 мг) и пиролидин (43 мг) и 4А молекулни сита (500 мг) в 1 mt бензол се оставя да престои на стайна температура,докато приключи образуването на ена мин (са. 16 ч). Полученият разтвор от енамин се канюлира в разтвор г от 2-Фенил-5-нитро-4,6-дихлоро-пиримидин (162 мг) и диизопропилетел-амин (78 мг) в 3 mt метилен хлорид. След 3 ч при стайна темпе{ ратура реакционната смес се третира с 2 mt 3N НС1 и 3 mt вода и разбъркването продължава още 20 мин. Органичният слой се отделя,A mixture of 1-Methyl-1-azaspiro [4.5] decane-2,8-dione (100 mg) and pyrrolidine (43 mg) and 4A molecular sieves (500 mg) in 1 mt of benzene was allowed to stand at room temperature until formation of en min is completed (ca. 16 h). The resulting enamine solution was cannulated in a solution of 2-Phenyl-5-nitro-4,6-dichloro-pyrimidine (162 mg) and diisopropylethyl-amine (78 mg) in 3 mt methylene chloride. After 3 h at room temperature, the reaction mixture was treated with 2 mt 3N HCl and 3 mt water and stirring continued for another 20 min. The organic layer was separated,
42изсушава се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отделя ин вакуо. Остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силикагел с етил^ацетат като елюент , за да се получи 1-Метил-7-[4-(2-фенил-5-нитро-6-хлоро-пиримидинил)]-1-азаспиро 4.5 декан-2,8-дион като бяло твърдо вещество.42 was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo. The residue was flash chromatographed on silica gel with ethyl acetate as eluent to afford 1-Methyl-7- [4- (2-phenyl-5-nitro-6-chloro-pyrimidinyl)] -1-azaspiro 4.5 decane -2,8-dione as a white solid.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XVEXAMPLE XV
(Съединение 11)(Compound 11)
Смес от 1-Метил-7-[4-(2-фенил-5-нитро-6-хлоро-пиримидинил)]-1-азаспиро[4.5]декан-2,8-дион (92 мг), триетиламин (60 мг) и 10% Pd/C катализатор (15 мг) в 5 mt изопропанол и 1 mt етил^ацетат се хидрогенира в 1 атмосфера водород на стайна температура в продължение на 16 ч. След филтриране през целит разтворителят се отделя ин вакуо и остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силикагел с 2.5% метанол в етил^ацетат като елюент7за да се получи 1'-Метил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло[3,2-d]-пиримидин-2',8пиролидин-5'} (Съединение 11), т.т. 310-315°С след стриване на прах с хексан/етер.Mixture of 1-Methyl-7- [4- (2-phenyl-5-nitro-6-chloro-pyrimidinyl)] -1-azaspiro [4.5] decane-2,8-dione (92 mg), triethylamine (60 mg ) and 10% Pd / C catalyst (15 mg) in 5 mt isopropanol and 1 mt ethyl acetate were hydrogenated in 1 atmosphere of hydrogen at room temperature for 16 h. After filtration through celite, the solvent was removed in vacuo and the residue was subjected to flash chromatography on silica gel with 2.5% methanol in ethyl acetate as eluent 7 to give 1'-Methyl-2-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-spiro [indolo [3,2-d] - pyrimidin-2 ', 8-pyrrolidin-5'} (Compound 11), m.p. 310-315 ° C after trituration with hexane / ether.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XVIEXAMPLE XVI
По същество бяха получени следните съединения в съответствие с процедурата, описана в Примерно изпълнение XV:The following compounds were essentially prepared in accordance with the procedure described in Example XV:
43а) 2'-Фенил-5', 6',7',9'-тетрахидро-спиро[(1,3)диоксолан-2,8'-индоло! 3,2-d ]-пиримидин ] (Съединение 12), т.т. 192-193°С.43a) 2'-Phenyl-5 ', 6', 7 ', 9'-tetrahydro-spiro [(1,3) dioxolane-2,8'-indole! 3,2-d] -pyrimidine] (Compound 12), m.p. Mp 192-193 ° C.
б) 2'-Фенил-4,5,5',6',7',9'-хексахидро-спиро[фуран-2,8'(ЗН)-индоло [3,2 -d] -пиримидин} (Съединение 13), т.т. 199-202°С.b) 2'-Phenyl-4,5,5 ', 6', 7 ', 9'-hexahydro-spiro [furan-2,8' (3H) -indolo [3,2-d] -pyrimidine} (Compound 13), m.p. 199-202 ° C.
в) 2'-(4-Метоксифенил)-5',6',7', 9'-тетрахидро-спиро[(1,3)диоксолан-2,8'-индоло[3,2-d]-пиримидин] (Съединение 14), т.т. 197-199°С.c) 2 '- (4-Methoxyphenyl) -5', 6 ', 7', 9'-tetrahydro-spiro [(1,3) dioxolane-2,8'-indolo [3,2-d] pyrimidine] (Compound 14), m.p. Mp 197-199 ° C.
X») 2 '-( 4-Метоксифенил) -4,5,5 ' ,6 ' ,7 ', 9 '-хексахидро-спиро[фуран-2,X ') 2' - (4-Methoxyphenyl) -4,5,5 ', 6', 7 ', 9' -hexahydro-spiro [furan-2,
8'(Зн)-индоло[3,2-d]-пиримидин] (Съединение 15), т.т. 90-93°С.8 '(3H) -indolo [3,2-d] -pyrimidine] (Compound 15), m.p. 90-93 ° C.
д) 2 '-(2(Флуорфенил)-4,5,5',6',7',9'-хексахидро-спиро[фуран-2,81 (ЗН)-индолоI3,2-d]-пиримидин] (Съединение 16), т.т. 208-210°С.e) 2 '- (2 (Fluorophenyl) -4,5,5', 6 ', 7', 9'-hexahydro-spiro [furan-2,8 1 (3H) -indoloI,3,2-d] -pyrimidine] (Compound 16), mp 208-210 ° C.
е) 2'-(4-Флуорфенил)-5',6',7’,9’-тетрахидро-спироГ(1,3)диоксолан-2, 8 ’-индоло [3, 2-d] -пиримидин! (Съединение 17), т.т. 108-109°С.e) 2 '- (4-Fluorophenyl) -5', 6 ', 7', 9'-tetrahydro-spiro (1,3) dioxolane-2, 8 '-indolo [3, 2-d] -pyrimidine! (Compound 17), m.p. 108-109 ° C.
ж) 5-Метил-2'-фенил-4,5,5',6',7',9'-хексахидро-спиро[фуран-2,8' (ЗН)-индоло[3,2-d]-пиримидин] (Съединение 18).g) 5-Methyl-2'-phenyl-4,5,5 ', 6', 7 ', 9'-hexahydro-spiro [furan-2,8' (3H) -indolo [3,2-d] - pyrimidine] (Compound 18).
з) 1' -Метил-2-(2-флуорфенил)-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло [3,2-б]-пиримидин-2',8-пиролидин-5'] (Съединение 19), т.т. >260°С.h) 1'-Methyl-2- (2-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydro-spiro [indolo [3,2-b] pyrimidin-2 ', 8-pyrrolidin-5'] (Compound 19), m.p. > 260 ° C.
и) 1'-Метил-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло [3,2-б]-пиримидин-2',8-пиролидин-5'] (Съединение 20), т.т. 340343°С.i) 1'-Methyl-2- (4-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydro-spiro [indolo [3,2-b] pyrimidin-2 ', 8-pyrrolidin-5'] (Compound 20), m.p. 340343 ° C.
й) 2 ’-(2-Флуорфенил)-5',6 *,7 J9'-тетрахидро-спиро[(1,3)диоксалан-2,8'-индоло[зf2-d]~ПИ₽ИМИДИНJ (Съединение 21), т.т. 218-220°С.j) 2 '- (2-Fluorophenyl) -5', 6 *, 7 J9'-tetrahydro-spiro [(1,3) dioxalan-2,8'-indolo [c f 2-d] ~ PI ₽ IMI D IN J (Compound 21), m.p. 218-220 ° C.
44к) 2 ' - ( 3 (Флуорфенил )-5^6^71,9' -тетрахидро-спиро [(1,3) диоксолан-2,8'-индоло[3,2-с!]-пиримидин] (Съединение 22), т.т. 214-216°С.44K) 2 '- (3- (fluorophenyl) -5- ^ 6 ^ 7 1, 9 ' -tetrahydro-spiro [(1,3) dioxolane-2,8'-indolo [3,2-d] - pyrimidine] ( Compound 22), mp 214-216 ° C.
л) 1 ’ -Метил-2-тиенил-5,6,7,9-тетрахидро-спиро [индоло[ 3,2-с1]-пиримидин-2',8-пиролидин-5'] (Съединение 23), т.т. 335°C(dec).l) 1'-Methyl-2-thienyl-5,6,7,9-tetrahydro-spiro [indolo [3,2-d] pyrimidin-2 ', 8-pyrrolidin-5'] (Compound 23), m .t. 335 ° C (dec).
м) 1’-Бензил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло[3,2-0]-пиримидин-2',8-пиролидин-51] (Съединение 24), т.т. 296-298°С.m) 1'-Benzyl-2-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-spiro [indolo [3,2-0] -pyrimidin-2 ', 8-pyrrolidin-5 1 ] (Compound 24), m .t. 296-298 ° C.
Смес от 1-Бензоил-пиперидин-4- (244 мг) и пиролидин (85 мг) и 4А молекулни сита (500 мг) в 2 mt бензол се оставя да престои на стайна температура,докато приключи образуването на енамин (са. 24 ч). Полученият разтвор от енамин се канюлира в разтвор от 2-Фенил-5нитро-4,6-дихлоро-пиримидин (325 мг) и триетил-амин (200 мг) в 4 mt хлороформ. След 30 мин на стайна температура реакционната смес се третира с 4 mL 2N НС1 и разбъркването продължава около 20 мин. Органичният слой се отделя и се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява ин вакуо. Остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силика^гел с 30% етил^ацетат в хексан като елюент,за да се получи 1-Бензоил-З-[4-)2-фенил-5-нитро-6-хлоропиримидинил)]-пиперидин-4 като бяло твърдо вещество.A mixture of 1-benzoyl-piperidine-4- (244 mg) and pyrrolidine (85 mg) and 4A molecular sieves (500 mg) in 2 mt benzene was allowed to stand at room temperature until the enamine formation was complete (ca. 24 h ). The resulting enamine solution was cannulated in a solution of 2-Phenyl-5-nitro-4,6-dichloro-pyrimidine (325 mg) and triethyl-amine (200 mg) in 4 mt chloroform. After 30 min at room temperature, the reaction mixture was treated with 4 mL of 2N HCl and stirring continued for about 20 min. The organic layer was separated and dried over magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was subjected to flash chromatography on silica gel with 30% ethyl acetate in hexane as eluent to afford 1-Benzoyl-3- [4- (2-phenyl-5-nitro-6-chloropyrimidinyl)] -piperidine -4 as a white solid.
Н (Съединение 25)H (Compound 25)
Смес от 1-Бензоил-З-[4-(2-фенил-5-нитро-6-хлорпиримидинил)]-пиперидин-4 (100 мг), триетиламин (100 мг) и 10% Pd/C катализатор (100 мг) в 6 mb етанол се хидрогенират в 1 атмосфера водород на стайна температура в продължение на 5 ч. След филтриране през целит разтворителят се отделя ин вакуо и остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силика^гел с 30% етил^ацетат в хексан като елюент*за да се получи 8-Бензоил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро5Н-пиридо[4,3-Ь]-пиримидино[4,5-б]-пирол (Съединение 25), т.т. 264 -266°С след стриване на прах с етер.Mixture of 1-Benzoyl-3- [4- (2-phenyl-5-nitro-6-chloropyrimidinyl)] - piperidine-4 (100 mg), triethylamine (100 mg) and 10% Pd / C catalyst (100 mg) in 6 mb ethanol was hydrogenated in 1 atmosphere at room temperature for 5 h. After filtration through celite, the solvent was removed in vacuo and the residue was subjected to flash chromatography on silica gel with 30% ethyl acetate in hexane as eluent * to give 8-Benzoyl-2-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido [4,3-b] -pyrimidino [4,5-b] -pyrrole (Compound 25), m.p. 264-266 ° C after trituration with ether.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XIXEXAMPLE XIX
По същество бяха получени следните съединения в съответствие с процедурата, описана в Примерно изпълнение XVIII:The following compounds were essentially prepared in accordance with the procedure described in Example XVIII:
а) 2-Фенил-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пирано[4,3~ь]-пиримидино[4,5~а] пирол (Съединение 26).a) 2-Phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] -pyrimidino [4,5 ~ a] pyrrole (Compound 26).
б) 8-Карбоетокси-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо [4,З-Ь]-пиримидино[4,5-d]-пирол (Съединение 27).b) 8-Carboethoxy-2- (4-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido [4, 3-b] -pyrimidino [4,5-d] -pyrrole (Compound 27).
НN.
(Съединение 28)(Compound 28)
Смес от 2-[4-(2-(4-Метоксифенил-5-нитро-6-хлоропиримидинил)]- циклопентан-1 (200 мг) и 10% Pd/C катализатор (100 мг) в 10 етанол се хидрогенират в 1 атмосфера водород на стайна температура в продължение на 2 ч. След филтриране през целит разтворителят се отделя ин вакуо и остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силика^гел с 20% етил^ацетат в хексан като елюент , за да се получиA mixture of 2- [4- (2- (4-Methoxyphenyl-5-nitro-6-chloropyrimidinyl)] -cyclopentane-1 (200 mg) and 10% Pd / C catalyst (100 mg) in 10 ethanol was hydrogenated in 1 hydrogen atmosphere at room temperature for 2 h. After filtration through celite, the solvent was removed in vacuo and the residue was subjected to flash chromatography on silica gel with 20% ethyl acetate in hexane to give eluent.
4-Хлор-2-(4-метоксифенил)-циклопент(g)-5Н-пироло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 28) като бяло твърдо вещество.4-Chloro-2- (4-methoxyphenyl) -cyclopent (g) -5H-pyrrolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound 28) as a white solid.
сp
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XXIEXAMPLE XXI
По същество бяха получени следните съединения в съответствие с процедурата, описана в Примерно изпълнение XX:The following compounds were essentially prepared according to the procedure described in Example XX:
а) 8-Карбоетокси-4-хлоро-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрахидро5Н-пиридо[4,З-b]-пиримидино[4,5-d]-пирол (Съединение 29).a) 8-Carboethoxy-4-chloro-2- (4-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido [4, 3-b] -pyrimidino [4,5-d] -pyrrole (Compound 29 ).
47ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕХХП47 EXAMPLE IMPLEMENTATION
Н (Съединение 30)H (Compound 30)
Смес от 2’-Фенил-6', 7',8',9'-тетрахидро-спиро[(1,3)диоксолан-2,8' (5Н)-индоло[3,2-d]-пиримидин] (200 мг), 3N сярна киселина (1.5 т£) и метанол (1.5 mt) се държат на стайна температура 2 дни. Реакционната смес се неутрализира с 2N амониев хидроокиз и продуктът се екстрахира с метиленов хлорид. След изсушаване върху магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява ин вакуо и остатъкът се кристализира от етер/хексан,за да се получи 2-Фенил-5,6,7,9-тетра-хидро-8Н -индоло[3,2-<3]-пиримидин-8 (Съединение 30)jстапящо се при 24б-247°С.Mixture of 2'-Phenyl-6 ', 7', 8 ', 9'-tetrahydro-spiro [(1,3) dioxolane-2,8' (5H) -indolo [3,2-d] -pyrimidine] ( 200 mg), 3N sulfuric acid (1.5 m 2) and methanol (1.5 mt) were kept at room temperature for 2 days. The reaction mixture was neutralized with 2N ammonium hydroxide and the product was extracted with methylene chloride. After drying on magnesium sulfate, the solvent was removed in vacuo and the residue was crystallized from ether / hexane to give 2-Phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-indolo [3,2- <3 ] -pyrimidin-8 (Compound 30) melted at 24b-247 ° C.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XXIIIEXAMPLE XXIII
(Съединение 31)(Compound 31)
Към смес от 2-Фенил-5,6,7,9-тетрахидро-8Н-индоло[3,2-d]-пиримидин8 (200 мг) и сух тетрахидрофуран (5 mt) се добавя литиево алуминиев хидрид (100 мг) в една част. След 1 ч на стайна температура реакцията се закалява (с охлаждане) с IN NaOH, реакцията се филтрира през целит и разтворителят се отстранява ин вакуо и остатъкът се подлага на пламна хроматография върху силика^гел с 10% метанол в метиленов хлорид като елюент,за да се получи 8-Хидрокси-2-фенил-6,To a mixture of 2-Phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-indolo [3,2-d] -pyrimidine8 (200 mg) and dry tetrahydrofuran (5 mt) was added lithium aluminum hydride (100 mg) in one part. After 1 h at room temperature, the reaction was quenched (cooled) with 1N NaOH, the reaction filtered through celite, and the solvent removed in vacuo and the residue was subjected to flash chromatography on silica gel with 10% methanol in methylene chloride as eluent, to obtain 8-Hydroxy-2-phenyl-6,
7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 31) топене при 211-212°С.7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] pyrimidine (Compound 31) melted at 211-212 ° C.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XXIVEXAMPLE XXIV
По същество са получени следните съединения, в съответствие с процедурата, описана в Примерно изпълнение XV:The following compounds were essentially prepared according to the procedure described in Example XV:
а) 8-Бензил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо[4,3-Ь]-пиримидино[4,5-0]-пирол монохидрохлорид (Съединение 32), т.т. 264-265°C.a) 8-Benzyl-2-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido [4,3-b] -pyrimidino [4,5-0] -pyrrole monohydrochloride (Compound 32), m.p. . 264-265 ° C.
б) 8-Бензил-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо [4,З-Ь]-пиримидино[4,5-d]-пирол монохидрохлорид (Съединение 33).b) 8-Benzyl-2- (4-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido [4, 3-b] -pyrimidino [4,5-d] -pyrrol monohydrochloride (Compound 33) .
в) 8-Бензил-2-(2-Флуорфенил)-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо[4,З-Ь]c) 8-Benzyl-2- (2-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido [4, 3-b]
-пиримидино[4,5-<1]-пирол монохидрохлорид (Съединение 34).-pyrimidino [4,5- <1] -pyrrole monohydrochloride (Compound 34).
г) 8-Метил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо[4,З-Ь]-пиримидино[4,5-d]-пирол монохидрохлорид (Съединение 35), т.т. 212-213°С.d) 8-Methyl-2-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido [4, 3-b] -pyrimidino [4,5-d] -pyrrole monohydrochloride (Compound 35), m.p. . 212-213 ° C.
д) 1'-метил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло[3,2-d]-пиримидин-2',8-пиролидин] (Съединение 36), т.т. 187-190°С.e) 1'-methyl-2-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-spiro [indolo [3,2-d] -pyrimidin-2 ', 8-pyrrolidine] (Compound 36), m.p. 187-190 ° C.
е) 4-Хлор-8-метил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо[4,З-Ь] -пиримидино[4,5-<3]-пирол монохидрохлорид (Съединение 37), т.т. 218 -220°С.e) 4-Chloro-8-methyl-2-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido [4, 3-b] -pyrimidino [4,5- 3] -pyrrol monohydrochloride (Compound 37 ), m.p. 218-220 ° C.
49ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XXV49 EXAMPLE XXV
Смес от 2-Фенил-5,6,7,9-тетрахидро-8Н-индоло[3,2-d]-пиримидин-8Mixture of 2-Phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-indolo [3,2-d] -pyrimidine-8
(100 мг), трифлуороцетна киселина (15 мг) и 1-Фенил-1,2-етандиол (53 мг) в бензол (10 т£) се нагрява с обратен хладник в продължение на 10 ч в апарат на Dean-Stark. Разтворителят се отстранява ин вакуо и остатъкът се подлага на пламна хроматография,за да се получи 2-Фенил-2'-фенил-6',7 ',8',9 *-тетрахидро-спиро[(1,3)диоксолан2,8'(5Н)-индоло[3,2-d]-пиримидин] (Съединение 38) като аморфно твърдо вещество.(100 mg), trifluoroacetic acid (15 mg) and 1-Phenyl-1,2-ethanediol (53 mg) in benzene (10 mg) were refluxed for 10 h in a Dean-Stark apparatus. The solvent was removed in vacuo and the residue was flash chromatographed to give 2-Phenyl-2'-phenyl-6 ', 7', 8 ', 9 * -tetrahydro-spiro [(1,3) dioxolane2,8 '(5H) -indolo [3,2-d] -pyrimidine] (Compound 38) as an amorphous solid.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XXVIEXAMPLE XXVI
(Съединение 39)(Compound 39)
Смес от 8-Бензоил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-5Н-пиридо[4,3-Ь]-пиримидино[4,5~d]ftnHpon (180 мг), 50% натриев хидроокис (1 mt ) и етанол (1 mi) се нагрява с обратен хладник с разбъркване в продъл-Mixture of 8-Benzoyl-2-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido [4,3-b] -pyrimidino [4,5 ~ d] ftnHpon (180 mg), 50% sodium hydroxide ( 1 mt) and ethanol (1 mi) is heated at reflux with stirring for 1 hour.
a) 2-(З-Метилфенил)-6,7,8, 9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2 —d]-пиримидинa) 2- (3-Methylphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] pyrimidine
(Съединение 41), т.т. 118-121°С.(Compound 41), m.p. 118-121 ° C.
б) 2-(2-Тиенил)-8-карбоизопропокси-б,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло [3,2-d]-пиримидин (Съединение 42), т.т. 17б-180°С.b) 2- (2-Thienyl) -8-carboisopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound 42), m.p. 17b-180 ° C.
в) 2-(4-Етоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[ 3,2-с3]-пиримидин (Съединение 43), т.т. 210-212°С.c) 2- (4-Ethoxyphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-c3] -pyrimidine (Compound 43), m.p. 210-212 ° C.
г) 2-( 3-Метоксифенил) -6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[ 3,2-<1]-пиримидин (Съединение 44), т.т. 160-162°С.d) 2- (3-Methoxyphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2- d] pyrimidine (Compound 44), m.p. 160-162 ° C.
д) 2-(4-Метоксифенил)-7-метил-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d] -пиримидин (Съединение 45), т.т. 179-181°С.e) 2- (4-Methoxyphenyl) -7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] pyrimidine (Compound 45), m.p. 179-181 ° C.
е) 2-(4-Метоксифенил)-8-карбометокси-б,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 46), т-.т. 204-206°С.e) 2- (4-Methoxyphenyl) -8-carbomethoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] pyrimidine (Compound 46), m.p. Mp 204-206 ° C.
ж) 2-(2-Флуор-4-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d] -пиримидин (Съединение 47), т.т. 215-217°C.g) 2- (2-Fluoro-4-methoxyphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound 47), m.p. Mp 215-217 ° C.
сp
з) 2-(5-Метил-2-тиенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин (Съединение 48).h) 2- (5-Methyl-2-thienyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] pyrimidine (Compound 48).
и) 2-(З-Етоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-ά]-ππρΗΜΗдин (Съединение 49), т.т. 115-116°С.i) 2- (3-Ethoxyphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-b] -pyrine (Compound 49), m.p. 115-116 ° C.
й) 2-(З-Метоксифенил)-циклопент(д)-5Н-пироло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 50), т.т. 199-201°С.j) 2- (3-Methoxyphenyl) -cyclopent (d) -5H-pyrrolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound 50), m.p. 199-201 ° C.
к) 2-(3,4-Метилендиоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло(3,2-d]k) 2- (3,4-Methylenedioxyphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indole (3,2-d]
52-пиримидин (Съединение 51).52-pyrimidine (Compound 51).
л) 2- (З-Метоксифенил) -циклохепт( д)-пироло[ 3,2-<3]-5Н-пиримидин (Съединение 52), т.т. 176-177°С.l) 2- (3-Methoxyphenyl) -cyclohept (e) -pyrrolo [3,2- b] -5H-pyrimidine (Compound 52), m.p. 176-177 ° C.
м) 2-(3-Хидроксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 53), т.т. 239-243°С.m) 2- (3-Hydroxyphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound 53), m.p. 239-243 ° C.
н) 2-(3-Етилфенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 54), т.т. 140-141°С.n) 2- (3-Ethylphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound 54), m.p. 140-141 ° C.
о) 2-(3,5-Диметоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин (Съединение 55), т.т. 289~290°С.o) 2- (3,5-Dimethoxyphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] pyrimidine (Compound 55), m.p. 289 ~ 290 ° C.
п) 2-(З-Флуорфенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-0]-пирими^ дин (Съединение 56), т.т. 148-150°С.n) 2- (3-Fluorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-0] -pyrimidine (Compound 56), m.p. Mp 148-150 ° C.
р) 2-(2-Флуор-З-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d] -пиримидин (Съединение 57), т.т. 214-216°С.p) 2- (2-Fluoro-3-methoxyphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound 57), m.p. Mp 214-216 ° C.
сp
с) 2-(2-Флуор-5-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d] -пиримидин (Съединение 58), т.т. 186-189°С.c) 2- (2-Fluoro-5-methoxyphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound 58), m.p. 186-189 ° C.
т) 2-(4-Бром-З-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d] -пиримидин (Съединение 59), т.т. 281-287°С.m) 2- (4-Bromo-3-methoxyphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound 59), m.p. Mp 281-287 ° C.
у) 2-(З-Хлорфенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло(3,2-d]-пиримидин (Съединение 60), т.т. 87-90°С.y) 2- (3-Chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo (3,2-d] -pyrimidine (Compound 60), mp 87-90 ° C.
ф) 2-(4-Метоксифенил)-8-метил-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло [3,2-d]u) 2- (4-Methoxyphenyl) -8-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d]
53пиримидин (Съединение 61), т.т. 215-217°С.53 Pyrimidine (Compound 61), m.p. Mp 215-217 ° C.
х) 2-(4-Метоксифенил)-8-карбоизопропокси-6,7,8,9-тетрахидро-5Ниндоло[ 3,2-d]-пиримидин (Съединение 62), т.т. 159-161°С.x) 2- (4-Methoxyphenyl) -8-carboisopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5Hindolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound 62), m.p. Mp 159-161 ° C.
ц) 2- ( З-Аминофенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[ 3,2-сЗ]-пиримидин (Съединение 63), т.т. 256-258°С.m) 2- (3-Aminophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-c3] -pyrimidine (Compound 63), m.p. 256-258 ° C.
ч) 2-(З-Флуор-4-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]h) 2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d]
-пиримидин (Съединение 64), т.т. 189-191 °C.-pyrimidine (Compound 64), m.p. Mp 189-191 ° C.
ш) 2-(4-Флуор-З-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло [3,2-d]-пиримидин (Съединение 65), т.т. 167-169°С.iii) 2- (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound 65), m.p. 167-169 ° C.
щ) 2-(З-Флуорфенил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 66).m) 2- (3-Fluorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] pyrimidine (Compound 66).
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XXIXEXAMPLE XXIX
По същество бяха получени следните съединения в съответствие с процедурите, описани в Примерни изпълнения VI-XVII:The following compounds were essentially prepared according to the procedures described in Examples VI-XVII:
а) 1'-Бензил-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло [3,2-d]-пиримидин-2',8-пиролидин] (Съединение 67), т.т. 101-103°С.a) 1'-Benzyl-2- (4-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydro-spiro [indolo [3,2-d] -pyrimidin-2 ', 8-pyrrolidine] (Compound 67), mp 101-103 ° C.
б) 1 '-Бензил-2-фенил-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло[3,2-d]-nnримидин-2',8-пиролидин] (Съединение 68), т.т. 138-139°С.b) 1'-Benzyl-2-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-spiro [indolo [3,2-d] -nrimidine-2 ', 8-pyrrolidine] (Compound 68), m.p. 138-139 ° C.
в) 2'-(4-Етоксифенил)-5',6',7',9'-тетрахидро-спиро!(1,3)диоксолан-2,81-индоло[3,2-d]-пиримидин] (Съединение 69), т.т. 210-212°С.c) 2 '- (4-Ethoxyphenyl) -5', 6 ', 7', 9'-tetrahydro-spiro (1,3) dioxolane-2,8 1 -indolo [3,2-d] pyrimidine] (Compound 69), m.p. 210-212 ° C.
54г) 2-(4-Метоксифенил)-8-метиламино-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло [3,2-а]-пиримидин (Съединение 70), т.т. 244-246°С.54d) 2- (4-Methoxyphenyl) -8-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-a] pyrimidine (Compound 70), m.p. Mp 244-246 ° C.
д) 2-(4-Метоксифенил)-8-диметиламино-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 71), т.т. 157-160°С.e) 2- (4-Methoxyphenyl) -8-dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] pyrimidine (Compound 71), m.p. Mp 157-160 ° C.
е) 1'-Бензил-2-(2-тиенил)-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло[3,2-d]пиримидин-2',8-пиролидин-5’] (Съединение 72), т.т. 290-292°С.e) 1'-Benzyl-2- (2-thienyl) -5,6,7,9-tetrahydro-spiro [indolo [3,2-d] pyrimidin-2 ', 8-pyrrolidin-5'] (Compound 72 ), m.p. 290-292 ° C.
ж) 1 '-Бензил-2-(2-тиенил)-5,6,7,9-тетрахидро-спиро[индоло[3,2-(3]пиримидин-2',8-пиролидин] (Съединение 73), т.т. 227-230°С.g) 1'-Benzyl-2- (2-thienyl) -5,6,7,9-tetrahydro-spiro [indolo [3,2- (3] pyrimidin-2 ', 8-pyrrolidine] (Compound 73), mp 227-230 ° C.
з) 2-(4-Метоксифенил)-8-(Ν,Ν-диметилкарбоксамидо)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-а]-пиримидин (Съединение 74), т.т. 240-242°С.h) 2- (4-Methoxyphenyl) -8- (N, N-dimethylcarboxamido) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-a] pyrimidine (Compound 74), m.p. . 240-242 ° C.
и) 2-(4-Метоксифенил)-8-(Ν,Ν-диметиламинометил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 75), т.т. 81-85°С.i) 2- (4-Methoxyphenyl) -8- (N, N-dimethylaminomethyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo [3,2-d] pyrimidine (Compound 75), m.p. . 81-85 ° C.
й) 2-(4-Метоксифенил)-8-(хидроксиметил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Ниндоло[3,2-d]-пиримидин (Съединение 76), т.т. 174-177°С.j) 2- (4-Methoxyphenyl) -8- (hydroxymethyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5Hindolo [3,2-d] -pyrimidine (Compound 76), m.p. 174-177 ° C.
к) 2-(4-Метоксифенил)-8-(ацекилоксиметил)-6,7,8,9-тетрахидро-5Ниндоло [3,2-d]- пиримидин (Съединение 77), т.т. 240-242°С.k) 2- (4-Methoxyphenyl) -8- (acetyloxymethyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5Hindolo [3,2-d] pyrimidine (Compound 77), m.p. 240-242 ° C.
Изобретението, начини и методи за получаване, и използването им са описани пълно, ясно, сбито и с точни термини, така че да бъде възможно за всички с опит от тази област на техниката да работят и ползват изобретението. Следва да се знае, че изложеното описание е на предпочитани примерни изпълнения на изобретението и че е възможно да се внасят изменения в тях без да има отклонениеThe invention, methods and methods of preparation, and use thereof, are described in full, clearly, concisely and in precise terms, so that it will be possible for anyone with experience in the art to use and use the invention. It should be known that the foregoing description is preferred embodiments of the invention and that it is possible to amend them without deviation
55от духа или обхвата на настоящото изобретение, така както е изложено в патентните претенции. Изложените по-нататък патентни претенции конкретно обособяват и ясно заявяват материята, предмет на настоящото изобретение.55 of the spirit or scope of the present invention as set forth in the claims. The following claims specifically state and clearly state the subject matter of the present invention.
Claims (92)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BG96205A BG60516B1 (en) | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolpyridimines |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BG96205A BG60516B1 (en) | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolpyridimines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG96205A BG96205A (en) | 1993-12-24 |
BG60516B1 true BG60516B1 (en) | 1995-07-28 |
Family
ID=3924370
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG96205A BG60516B1 (en) | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolpyridimines |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
BG (1) | BG60516B1 (en) |
-
1992
- 1992-04-09 BG BG96205A patent/BG60516B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BG96205A (en) | 1993-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU652968B2 (en) | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands | |
EP2225223B1 (en) | Organic compounds | |
US5625063A (en) | Certain aryl fused imidazaopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands | |
US5840888A (en) | Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GABA brain receptor ligands | |
WO1994005665A1 (en) | Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinols; a new class of gaba brain receptor ligands | |
JP2001504797A (en) | Tricyclic-substituted hexahydrobenz [e] isoindole alpha-1 adrenergic antagonists | |
JPWO2005026126A1 (en) | CRF antagonist and bicyclic heterocyclic compound | |
EP2251339A2 (en) | Compounds | |
JPH06502639A (en) | Certain imidazoquinoxalines; a new class of GABA brain receptor ligands | |
WO1994011374A1 (en) | Certain aryl substituted pyrrolopyrazines; a new class of gaba brain receptor ligands | |
US5463054A (en) | Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands | |
US5744603A (en) | Certain aryl substituted imidazopyrazinones: a new class of GABA brain receptor ligands | |
US5585490A (en) | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands | |
BG60516B1 (en) | Cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolpyridimines | |
PL169833B1 (en) | Method of obtaining novel azacycloalkyl pyrolopyrimidines | |
CZ281084B6 (en) | Cycloalkyl and azacycloalkylpyrrolopyrimidines | |
AU641851B1 (en) | Certain imidazoquinoxalines; a new class of GABA brain receptor ligands | |
RU2092487C1 (en) | Imideazoquinoxalines | |
EP1107966B1 (en) | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: gaba brain receptor ligands | |
RU2055077C1 (en) | Cycloalkyl- or azacycloalkylpyrrolopyrimidines or their pharmaceutically acceptable salts | |
IE920834A1 (en) | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a¹new class of gaba brain receptor ligands | |
FI98370C (en) | Process for the preparation of therapeutically active 2-phenyl-substituted imidazo [1,5-a] quinoxaline-1,3 (2H, 5H) -dione derivatives | |
RO109942B1 (en) | Derivates of cycloalkyl and azacycloalkyl pyrolo-pyrimidine | |
IL101285A (en) | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines - a new class of gaba brain receptor ligands | |
SK78092A3 (en) | Imidazoquinoxalines |