PL169833B1 - Sposób wytwarzania nowych azacykloalkilopirolopirymidyn - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych azacykloalkilopiro- lopirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym n równe jest 57) 0, 1 lub 2; R1 1 R2 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru lub niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub atom chloru, W oznacza fenyl, tienyl lub pirydyl; fenyl, tienyl lub pirydyl, z których każdy może........................... 1- 6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi nizszy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; a T oznacza grupę metylenową lub atom tlenu, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że. a) poddaje się reakcji malonian dialkilu z aryloamidyną o wzorze WC(NHz) = NH, w którym W ma znaczenie podane wyżej, z wytworzeniem 2- arylo-4,6-dihydroksypirymidyny, b) nitruje się 2-arylo- 4,6-dihydroksypirymidynę z wytworzeniem 2-arylo-5- nitro-4,6-dihydroksypirymidyny, c) działa się na 2-arylo- 5-mtro-4,6dihydroksypirymidynę tlenochlorkiem fosforu z wytworzeniem 2-arylo-5-nitro-4,6-dichloropirymidy- ny, d) wytwarza się enaminę o wzorze 16, w którym Ri, R2 1 Y mają znaczenie podane wyżej, e) sprzęga się enaminę z 2-arylo-5-nitro-4,6-dichloropirymidyną z wytworzeniem 5-mtro-6-chloropirymidyny o wzorze 17 oraz f) przeprowadza się redukcyjne aminowame 5-nitro-6-chlo- ropirymidyny wodorem w obecności katalizatora

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych azacykloalkilopirolopirymidyn, które selektywnie wiążą receptory kwasu γ-aminomasłowego (GABA). Związki takie stosowane są w środkach farmaceutycznych wykorzystywanych w leczeniu stanów lękowych, zaburzeń snu i napadów, przy przedawkowaniu leków benzodiazepionowych oraz do pobudzania czujności. Opisano oddziaływanie pirolopirymidyn wytwarzanych sposobem według wynalazku z centrum wiązania GABA, receptorem benzodiazepin (BDZ). Wynikiem takiego oddziaływania jest aktywność farmakologiczna tych związków.

Kwas γ-aminomasłowy (GABA) uważany jest za jeden z podstawowych inhibitorowych transmiterów aminokwasowych w mózgu ssaka. Upłynęło ponad 30 lat od wykazania jego obecności w mózgu (Roberts i Frankel, J. Biol. Chem. 187:55-63, 1950; Underfriend, J. Biol. Chem. 187: 65-69, 1950). Od tego czasu wielką ilość prac poświęcono udziałowi GABA w etiologii napadów apopleksji, zaburzeń snu, stanów lękowych oraz percepcji (Tallman i Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8:21-44,1985). Twierdzi się, że GABA, w znacznym stopniu choć nierównomiernie rozprzestrzeniony w mózgu ssaka, jest transmiterem około 30% konjugacji chromozomów w mózgu. W większości obszarów mózgu GABA jest zasocjowany z lokalnymi inhibitorowymi neuronami, a tylko w dwóch obszarach GABA jest zasocjowany z dłuższymi fragmentami. GABA pośredniczy w wielu z ich funkcji poprzez kompleksy białek zlokalizowanych zarówno na ciałach komórkowych jak i na końcach nerwów; noszą one nazwę receptorów GABA. Postsynaptycznym reakcjom na GABA towarzyszą zmiany przewodnictwa chlorkowego, co zazwyczaj, choć nie zawsze, prowadzi do nadpolaryzacji komórki. Ostatnie badania wykazały, że kompleks białek związany z postsynaptycznymi reakcjami GABA jest ważnym centrum działania szeregu strukturalnie niezwiązanych związków zdolnych do modyfikowania postsynaptycznych reakcji GABA. W zależności od charakteru oddziaływania związki te są zdolne do wytwarzania różnych efektów (uspakajających, przeciwlękowych i przeciwdrgawkowych albo słabości, napadu lub lęku).

1,4-benzodiazepiny należą w dalszym ciągu do najczęściej stosowanych leków. Do podstawowych dostępnych benzodiazepin należy chlorodiazepoksyd, diazepam, flurazepam i triazolam. Związki te są powszchnie stosowane jako środki przeciwlękowe, uspakajające-hipnotyzujące, środki zwalniające napięcie mięśni oraz środki przeciwdrgawkowe. Pewne z tych związków są

169 833 wyjątkowo silnymi lekami; takie silne działanie wskazuje centrum działania z silnym powinowactwem i specyficznością względem indywidualnych receptorów. Wczesne badania elektrofizjologiczne wykazały, że podstawowe działanie benzodiazepin polega na wzmacnianiu inhibitowania GABA-ergicznego. Benzodiazepiny były zdolne do wzmagania przedsynaptycznego inhibitowania brzusznego odruchu korzeniowego, zjawiska przebiegającego z udziałem GABA (Schmidt i inni, 1967, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 258:69-82). Wszystkie późniejsze badania elektrofizjologiczne (omówione w pracach Tallman i inni, 1980, Science 207:274-81; Haefley i inni, 1981, Handb. Exptl. Pharmacol. 33: 95-102) w zasadzie potwierdziły to odkrycie i w połowie lat 1970 istniała ogólna zgodność wśród elektrofizjologów, że benzodiazepiny mogą wzmagać działanie GABA.

Wraz z odkryciem „receptora benzodiazepin, a następnie określeniem charakteru oddziaływania między GABA i benzodiazepinami, okazało się, że oddziaływania benzodiazepin z różnymi układami neurotransmiterów istotne dla zachowania są spowodowane w znacznym stopniu zwiększoną zdolnością samego GABA do modyfikowania tych układów. Taki zmodyfikowany układ może z kolei być związany z objawami zachowania.

Badania mechanizmu takich oddziaływań uzależnione były od wykazania wysokiego powinowactwa centrum wiązania benzodiazepiny (receptora). Taki receptor występuje w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS) wszystkich kręgowców filogenetycznie młodszych niż strunowce (Squires i Braestrup 1977, Nature 166: 732-34; Mohler i Okada, 1977, Science 198: 854-51; Mohler i Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261-68). Przy wykorzystaniu trytowanego diazepamu oraz różnych innych związków wykazano, że takie centra wiązania benzodiazepiny spełniają wiele kryteriów farmakologicznych receptorów; wiązanie tymi centrami in vitro przebiega szybko, jest odwracalne, stereospecyficzne i osiąga stan nasycenia. Jeszcze ważniejsze jest to, że wykazano istnienie wysoce prawdopodobnych korelacji między zdolnością benzodiazepin do podstawiania diazepamu w centrum jego wiązania i aktywnością w szeregu testach zachowania się zwierząt potwierdzających silne działanie benzodiazepiny (Braestrup i Squires 1978, Br. J. Psychiatry 133: 249-60; Mohler i Okada, 1977, Science 198: 854-51; Mohler i Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261-68). Istnieje również korelacja między średnimi dawkami terapeutycznymi tych leków w przypadku ludzi i mocą receptora (Tallman i inni, 1980, Science 207: 274-281).

W 1978 roku stało się jasne, że GABA i pokrewne analogi mogą oddziaływać w centrum wiązania GABA o niskim powinowactwie (1 mM) wzmacniając wiązanie benzodiazepin z centrum wrażliwym na klonazepan (Tallman i inni, 1978, Nature 274: 383-85). Wzmocnienie to spowodowane jest zwiększeniem powinowactwa centrum wiązania benzodiazepiny na skutek zajęcia centrum GABA. Wyniki te zinterpretowano wyciągając wniosek, że centra GABA i benzodiazepiny są allosterycznie połączone w przeponie jako część kompleksu białek. W przypadku szeregu analogów GABA można zaobserwować bezpośrednią korelację między zdolnością do wzmacniania wiązania diazepamu o 50% w stosunku do wielkości maksymalnej i zdolnością do zmniejszania o 50% wiązania GABA z przeponami w mózgu. Wzmocnienie wiązania benzodiazepiny przez agonisty GABA jest blokowane przez antagonist receptora GABA, (+) bikukulinę; stereoizomer (-) bikukuliny jest o wiele mniej aktywna (Tallman i inni, 1978, Nature 274: 383-83).

Wkrótce po odkryciu centrów wiązania benzodiazepin o wysokim powinowactwie stwierdzono, że triazolilopirydazyna może oddziaływać z receptorami benzodiazepiny w szeregu obszarów mózgu w sposób świadczący o heterogeniczności receptorów lub o ujemnym współdziałaniu. W badaniach tych zaobserwowano współczynniki Hilla znacznie mniejsze od 1w szeregu obszarów mózgu, takich jak kora, hipokamp i prążkowie. W móżdżku triazolo-pirydazyna oddziaływała z centrami benzodiazepiny ze współczynnikiem Hilla 1 (Squires i inni, 1979, Pharm. Biochem. Behav. 10:825-30; Klepnar i inni, 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. 11457-62). W związku z tym przewidywano występowanie wielokrotnych receptorów benzodiazepiny w korze, hipokampie i w prążkowiu, ale nie w móżdżku.

Na podstawie tych prac wykonano obszerne autoradiograficzne badania lokalizacji receptorów na poziomie mikroskopu optycznego. Mimo iż wykazano heterogeniczność receptorów (Young i Kuhar, 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212:337-46, Young i inni, 1981, J. Pharmacol Exp. Ther. 216: 425-430; Nishoff i inni, 1982, J. Pharmacol Exp. Ther. 221: 670-75), na podstawie

169 833 wczesnych badań nie ustalono prostej korelacji między lokalizacją podtypów receptorów i zjawiskami związanymi z danym obszarem. Na dodatek w móżdżku, w którym na podstawie prób wiązania przewidywano obecność jednego receptora, autoradiografia potwierdziła występowanie heterogeniczności receptorów (Niehoff i inni, 1982, J. Pharmacol Exp. Ther. 221: 670-75).

Fizyczne podstawy różnic w specyficzności leków względem dwóch pozornych podtypów centrów benzodiazepiny zostały ustalone przez Siegharta i Karobatha, 1980, Nature 286: 285-87. Przeprowadzając elektroforezę na żelu w obecności dodecylosiarczanu sodowego ustalono obecność receptorów dla benzodiazepin o różnych ciężarach cząsteczkowych. Receptory zidentyfikowano na podstawie kowalencyjnego wbudowywania radioaktywnego flunitrazepamu, benzodiazepiny, która może kowalencyjnie znaczyć receptory wszystkich typów. Podstawowe znaczone pasma odpowiadały ciężarom cząsteczkowym 50 000 do 53 000, 55 000 oraz 75 000, a triazolopirydazyny inhibitują znakowanie form o nieznacznie wyższym ciężarze cząsteczkowym (53000, 55 000, 57 000) (Seighart i inni, 1983, Eur. J. Pharmacol. 88: 291-99).

W tym czasie wzrosło prawdopodobieństwo tego, że wielokrotne formy receptorów stanowią „izoreceptory“ lub wielokrotne formy allelowe receptorów (Tallman i Gallager, 1985, Ann. Rev. Neurosci. 8: 21-44). Jakkolwiek powszechne wśród enzymów, genetycznie odmienne formy receptorów w zasadzie nie zostały opisane. Przy rozpoczynaniu badań nad receptorami z wykorzystaniem technik specyficznych sond radioaktywnych i elektroforezy było prawie pewne, że izoreceptory będą odgrywały bardzo ważną rolę w badaniach etiologii chorób psychicznych u ludzi.

Podjednostki receptorów GABA klonowano z bibliotek bydlęcego i ludzkiego cDNA (Schoenfield i inni, 1988; Duman i inni, 1989). Szereg odrębnych cDNA zidentyfikowano jako podjednostki kompleksu receptora GABA na drodze klonowania i ekspresji. Podzielone są one na kategorie a, β, y, δ i e i stanowią molekularną podstawę heterogeniczności receptora GABA oraz wyraźnie miejscowej farmakologii (Shii^wers i inni, 1980; Levitan i inni, 1989). Okazuje się, że podjednostka y umożliwia modyfikowanie przez leki takie jak benzodiazepiny reakcji GABA (Pritchett i inni, 1989). Występowanie niskich współczynników Hilla w wiązaniu ligandów z receptorem GABA świadczy o unikatowych profilach farmakologicznego działania specyficznego dla podtypu.

Leki, które oddziaływują z receptorem GABA mogą wykazywać różne aktywności farmakologiczne w zależności od ich zdolności do modyfikowania działania GABA. Tak np. /3-karboliny zidentyfikowano po raz pierwszy na podstawie ich zdolności do konkurencyjnego inhibitowania diazepamu z centrum jego wiązania (Nielsen i inni, 1979, Life Sei. 25:679-86). Na podstawie próby wiązania receptora nie w pełni można przewidzieć aktywność biologiczną takich związków; agonisty, agonisty częściowe, agonisty odwrotne i antagonisty mogą inhibitować wiązanie. Po ustaleniu budowy /3-karbolinowej można było zsyntetyzywać szereg analogów i zbadać w jaki sposób te związki wpływają na zachowanie. Natychmiast wyciągnięto wniosek, że /3-karboliny mogą antagonizować działanie diazepamu pod względem zachowania (Tenan i Hirsch, 1980, Nature 288: 609-10). Oprócz tego działania antagonizującego /3-karboliny wykazują z natury działanie przeciwne do działania benzodiazepin; określane są one jako agonisty odwrotne.

Dodatkowo odkryto szereg innych specyficznych antagonistów receptora benzodiazepiny, na podstawie ich zdolności do inhibitowania wiązania benzodiazepin. Najlepiej przebadanym z tych związków jest imidazodiazepiny (Hunkeler i inni, 1981, Nature 290: 514-516). Związek ten jest wykazującym silne powinowactwo konkurencyjnym inhibitorem wiązania benzodiazepiny i βkarboliny i jest zdolny do blokowania farmakologicznego działania obydwu grup związków. Sam związek wykazuje niewielkie działanie farmakologiczne w odniesieniu do zwierząt i ludzi (Hunkeler i inni, 1981, Nature 290: 514-516; Darragh i inni, 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14: 569-70). Badając radiologicznie znaczoną formę tego związku (Mohler i Richards, 1981, Nature 294:763-65) wykazano, że mógłby on oddziaływać z pewną ilością centrów podobnie jak benzodiazepiny i /3-karboliny, oraz że oddziaływania tych związków są czysto konkurencyjne. Związek ten został wybranych jako ligand wiązania receptorów GABA, gdyż nie wykazuje on specyficzności względem podtypów receptora i mierzy każdy stan receptora.

169 833

Badanie oddziaływań wielu różnych związków zbliżonych do powyższych doprowadziło do podziału ich na kategorie. Obecnie te związki, które wykazują aktywność zbliżoną do benzodiazepin nazywane są agonistami. Związki wykazujące aktywność przeciwną niż benzodiazepiny noszą nazwę agonistów odwrotnych, a związki blokujące obydwa rodzaje aktywności noszą nazwę antagonistów. Podział ten wprowadzono aby uwidocznić fakt iż wiele różnych związków może powodować wiele różnych efektów farmakologicznych, aby zaznaczyć, że związki mogą oddziaływać z tym samym receptorem powodując odmienne efekty oraz aby zaznaczyć, że jS-karboliny i antagonisty o właściwym działaniu wzbudzającym niepokój nie są synonimami. Próby biologiczne w celu zbadania farmakologicznych i decydujących o zachowaniu właściwości związków, które oddziaływują z receptorem benzodiazepiny potwierdzają znaczenie oddziaływania z układem GABA-ergicznym. W przeciwieństwie do benzodiazepin, które wykazują wzrost powinowactwa pod wpływem GABA (Tallman i inni, 1978, Naturę 274: 383-85; Tallman i inni, 1980, Science 207: 274-81), związki o właściwościach antagonizujących wykazują niewielkie przesunięcie pod wpływem GABA (to znaczy zmianę powinowactwa względem receptora pod wpływem GABA) (Mohler i Richards, 1981, Naturę 294: 763-765), a agonisty odwrotne w zasadzie wykazują spadek powinowactwa pod wpływem GABA (Braestrup i Nielson, 1981, Naturę 294: 472-474). W związku z tym przesunięcie pod wpływem GABA w zasadzie pozwala przewidzieć oczekiwane właściwości związków decydujących o zachowaniu.

Wytworzono różne związki będące agonistami i antagonistami benzodiazepiny. Tak np. w opisach patentowych Stanów Zjedn. Amer. nr 3 455 943,4 435 403,4 596 808,4 623 649 i 4 719 210, w opisie patentowym niemieckim nr DE 3 246 932 oraz w Liebigs Ann. Chem. 1986, 1749, ujawniono odpowiednio dobrane agonisty i antagonisty benzodiazepiny oraz pokrewne związki przeciwdepresyjne i działające na ośrodkowy układ nerwowy.

W opisie patentowym Stanów Zjedn. Amer. nr 3 455 943 ujawniono związki o wzorze 3, w którym Ri należy do grupy obejmującej atom wodoru i niższy alkoksyl, R2 należy do grupy obejmującej atom wodoru i niższy alkoksyl, R3 należy do grupy obejmującej atom wodoru i niższy alkil, a X oznacza dwuwartościową grupę wybraną spośród grup o wzorze 4, 5 i 6 oraz ich nietoksyczne sole addycyjne z kwasami.

W opisie patentowym Stanów Zjedn. Amer. nr 4 435 403 ujawniono związki o wzorze 7, w którym R^c oznacza atom wodoru, niższy alkil, alkoksyalkil zawierający do 6 atomów węgla, cykloalkil o 3-6 atomach węgla, aryloalkil zawierający do 8 atomów węgla lub grupę (CEUjnOR²⁰, w której R²⁰ oznacza alkil zawierający do 6 atomów węgla, cykloalkil o 3-6 atomach węgla lub aryloalkil zawierający do 8 atomów węgla, a n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, Y oznacza atom tlenu, dwa atomy wodoru lub grupę NOR¹ oznacza atom wodoru, niższy alkil, aryl lub aryloalkil zawierający do 6 atomów węgla, grupę COR². w której R² oznacza niższy alkil zawierający do 6 atomów węgla, albo Y oznacza grupę CHCOOR³, w której R³ oznacza atom wodoru lub niższy alkil, bądź też Y oznacza grupę NNR⁴R⁵, w której R⁴ i R⁵ mogą być takie same lub różne i każda z nich oznacza atom wodoru, niższy alkil, Ce-C-io aryl, C7-C1 o aryloalkil albo CONR⁶R⁷, w której R⁶ i R⁷ mogą być takie same lub różne i każda z nich oznacza atom wodoru lub niższy alkil, albo też R⁴ i R⁵ wraz z łączącym je atomem azotu tworzą 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, który ewentualnie może zawierać również atom tlenu lub do 3 atomów azotu i który ewentualnie może być podstawiony grupą niższo alkilową, Z oznacza atom wodoru albo alkoksyl lub aryloalkoksyl, z których każdy zawiera do 10 atomów węgla i każdy jest ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową, albo też Z oznacza alkil zawierający do 6 atomów węgla, C6-C10 aryl lub C7-C1 o aryloalkil, z których każdy może być ewentualnie podstawiony grupą COOR⁸ lub CONR⁹R¹⁰, gdzie R⁸ oznacza alkil zawierający do 6 atomów węgla, a R⁹ i R¹⁰ mogą być takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub alkil zawierający do 6 atomów węgla, albo też Z oznacza grupę NR⁹R¹ , w której R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, lub Z oznacza grupę NR¹¹CHR¹²R¹³, w której każdy z R¹¹ i R¹² oznacza atom wodoru, lub grupy te tworzą razem wiązanie podwójne N = C, a R¹³ oznacza C1-10 alkil lub grupę NR¹⁴R¹⁵, w której R¹⁴ i R^1S są takie same lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową albo alkil lub alkoksyl, z których każdy zawiera do 6 atomów

169 833 węgla, bądź też w której R^w i R¹³ tworzą razem atom tlenu, a R¹¹ oznacza atom wodoru, albo też Z oznacza grupę COOR2, w której R2 ma znaczenie podane wyżej, bądź też Y i Z wraz z łączącym je atomem węgla mogą tworzyć 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera atom tlenu, sąsiadujące atomy tlenu i azotu lub do 4 atomów azotu i który może być ewentualnie podstawiony grupą niższą alkilową, hydroksylową lub okso.

W opisie patentowym Stanów Zjedn. Amer. nr 4 596 808 ujawniono związki o wzorze 7, w którym R^A oznacza H, F, Cl, Br, J, NO2, CN, CH3, CF3, SCH3, NR1⁶R1⁷ lub NHCOR1⁶, gdzie R¹⁶ i R¹⁷ są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub alkil, alkenyl albo alkinyl, z których każdy zawiera do 6 atomów węgla, aryloalkil lub cykloalkil, z których każdy zawiera do 10 atomów węgla.

W opisie patentowym Stanów Zjedn. Amer. nr 4 623 649 ujawniono związki o wzorze 8, w którym R³ oznacza resztę oksadiazolilową o wzorze 9, w którym R⁵ oznacza niższy alkil zawierający do 3 atomów węgla lub ester -CO2R⁶, w którym R^e oznacza atom wodoru lub niższy alkil zawierający do 3 atomów węgla, R⁴ oznacza atom wodoru, niższy alkil zawierający do 3 atomów węgla lub grupę C^OR⁹, w której R⁹ oznacza niższy alkil zawierający do 3 atomów węgla, Ra oznacza fenyl lub podstawnik węglowodorowy zawierający 2-10 atomów węgla, który może być cykliczny lub acykliczny, nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony i który ewentualnie może być podstawiony grupą okso, formylową, hydroksylową, O-alkilową zawierającą do 3 atomów węgla lub fenylową i w którym, w przypadku cyklicznego podstawnika węglowodorowego grupa CH może być zastąpiona atomem tlenu.

W opisie patentowym Stanów Zjedn. Amer. nr 4 719 210 ujawniono związki o wzorze 10, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub grupę ochronną, R2 oznacza -CH = CR42, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R³ oznacza atom wodoru, niższy alkil lub niższy alkoksyalkil, Ra oznacza między innymi atom wodoru, grupę OR7, niższy alkil, który jest ewentualnie podstawiony arylem, niższy alkoksyl lub grupę NR⁵R, R⁵ i R⁶ mogą być takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, niższy alkil, albo też wraz z atomem azotu tworzą one 5-6 członowy pierścień, który może zawierać inny heteroatom, R7 oznacza niższy alkil, ewentualnie podstawiony aryl lub aryloalkil, przy czym każdy związek zawiera jeden lub więcej podstawników RA nie będących atomami wodoru.

Związki te różnią się od związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. W opisach tych ujawniono związki karbocykliczne zawierające pierścienie pirydynowe lub piperydynowe, ale nie zawierające pierścienia pirydynowego występującego w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku.

W opisie patentowym niemieckim nr DE 3 246 932 ujawniono związki o wzorze 11, w którym R oznacza atom chlorowca, NO2, CO2H, zmodyfikowany CO2H, r2o, r2s(O)i, gdzie n = 0-2, a R1 oznacza H, alkil, cykloalkil, aryloalkil, aryl, CO2H, grupę aminową, r2o lub r2s(O)i.

W Liebigs Ann. Chem. 1986,1749-1764 ujawniono związki o wzorze 12, w którym R^x oznacza atom wodoru, metyl, benzyloksyl lub metoksyl, a R³ oznacza karboetoksyl.

Związki te różnią się od związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Związki te nie są tetrahydroindolami lub tetrahydropirydopirolami, a także nie zawierają różnych podstawników pierścieniowych występujących w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku.

W J. Org. Chem. 45: 3827-31 (1980) ujawniono syntezę związku o wzorze 13, jednak bez ujawniania jakiejkolwiek aktywności farmaceutycznej związku.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych azacyklralkllrplrolopirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym n równe jest 0, 1 lub 2; Ri i R2 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru lub niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub atom chloru, W oznacza fenyl, tienyl lub pirydyl; fenyl, tienyl lub pirydyl, z których każdy może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, grupę aminową, mono- lub dialkiloaminową, w których każdą grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo niższy alkoksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; Y oznacza grupę N-R3, w której R3 oznacza atom

169 833 wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; aminoalkil, w którym grupa alkilowa stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; albo monolub dialkiloaminoalkil, w którym każda z grup alkilowych stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; 1-indanyl, 4-(tio)chromanyl, 1-(1,2,3,4tetrahydronaftyl); 1-indanyl, 4-(tio)chromanyl, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl), z których każdy zawiera jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo niższy alkoksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; grupę -COR4 lub -SO2R4, w których R4 oznacza niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, fenyloalkil, w którym grupa alkilowa stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo fenyloalkoksyl, w którym grupa alkoksylową stanowi niższy alkoksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; grupę C = O, CReRs, CReCoRs, CR.6CO2R5, CReOCORs lub CR5R6, gdzie R5 oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupa alkilowa stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; a Re oznacza atom wodoru albo niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; grupę CReCONRzRe lub CRe(CH2)nNR7RB, gdzie n równe jest 0,1 lub 2, R6 i R7 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; a Re oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo też NR7R8 oznacza grupę morfolilową, piperydylową, pirolidylową lub N-alkilopiperazylową; grupę CR6NR9CO2R10, w której R6 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, a R9 i R10 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, grupę -CReC(OH)R11R12, w której R11 i R12 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, a Re ma wyżej podane znaczenie albo grupę o wzorze 2, w którym m równe jest 0, 1 lub 2, R13 oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, Z oznacza grupę metylenową, atom tlenu albo grupę NR14 lub CHCONR14, gdzie R14 oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; a T oznacza grupę metylenową lub atom tlenu, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, polegającego na tym, że a) poddaje się reakcji malonian dialkilu z aryloamidyną o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W ma znaczenie podane wyżej, z wytworzeniem 2-arylo-4,6-dihydroksypirymidyny, b) nitruje się 2-arylo-4,6-dihydroksypirymidynę z wytworzeniem 2-arylo-5-nitro-4,6-dihydroksypirymidyny, c) działa się na 2-arylo-5-nitro-4,6-dihydroksypirymidynę tlenochlorkiem fosforu z wytworzeniem 2-arylo-5-nitro-4,6-dichloropirymidyny, d) wytwarza się enaminę o wzorze 16, w którym R1, R2 i Y mają znaczenie podane wyżej, e) sprzęga się enaminę z 2-arylo-5-nitro-4,6dichloropirymidyną z wytworzeniem 5-nitro-6-chloropirymidyny o wzorze 17 oraz f) przeprowadza się redukcyjne aminowanie 5-nitro-6-chloropirvmidyny wodorem w obecności katalizatora, z wytwarzaniem azacykloalkilopirolopirymidyny, oddziaływujących z centrum wiązania GABA, receptorem benzodiazepiny.

169 833

Związki o wzorze 1 stosowane są w środkach farmaceutycznych przydatnych we wzmaganiu czujności, leczeniu napadów, stanów lękowych i zaburzeń snu oraz przy przedawkowaniu benzodiazepiny.

Związki te są wysoce selektywnymi agonistami, antagonistami lub odwrotnymi agonistami mózgowych receptorów GABA lub jego proleków i są przydatne w diagnozowaniu i leczeniu stanów lękowych, zaburzeń snu i napadów, przy przedawkowaniu leków benzodiazepinowych oraz jako środki poprawiające pamięć.

Reprezentatywne cykloalkilo- i azycykloalkilopirolopiyymidyny wytwarzane sposobem według wynalazku przedstawiają wzory 18-29.

Korzystną grupę związków, wytwarzanych sposobem według wynalazku są związki o wzorze la, w którym n równe jest 0,1 lub 2; R1 i R2 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru lub niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; R5 oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupa alkilowa stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, a W oznacza fenyl, tienyl lub pirydyl albo fenyl, tienyl lub pirydyl, z których każdy może zawieracjeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, grupę aminową, mono- lub dialkiloaminową, w których każdą grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo niższy alkoksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla.

Inną korzystną grupę związków, wytwarzanych sposobem według wynalazku są związki o wzorze lb, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru lub niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; W oznacza fenyl, tienyl lub pirydyl albo fenyl, tienyl lub pirydyl, z których każdy może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, grupę aminową, mono- lub dialkiloaminową, w których każdą grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo niższy alkoksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, a R3 oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; aminoalkil, w którym grupa alkilowa stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo mono- lub dialkiloaminoalkil, w którym każda z grup alkilowych stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; 1-indanyl, 4-(tio)chyomanyI, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyI); 1-indanyl, 4-(tio)chromanyl, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl), z których każdy zawiera jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo niższy alkoksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla albo grupę -COR4 lub -SO2R4, w których R4 oznacza niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, fenyloalkil, w którym grupa alkilowa stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo fenokyyalkokykl, w którym grupa alkoksylową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla.

Inną korzystną grupą związków, wytwarzanych sposobem według wynalazku, są związki o wzorze 1c, w którym W oznacza fenyl, tienyl lub pirydyl albo fenyl, tienyl lub pirydyl, z których każdy może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, grupę aminową, mono- lub dialkiloaminową, w których każdą grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo niższy alkoksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, Z oznacza grupę metylenową, atom tlenu albo grupę NR14 lub CHCONR14, gdzie R14 oznacza atom wodoru, niższy

169 833 alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; T oznacza grupę metylenową lub atom tlenu, a U oznacza grupę metylenową lub karbonylową.

Do nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole z kwasami takimi jak kwas chlorowodorowy, fosforowy, bromowodorowy, siarkowy, sulfinowy, mrówkowy, toluenosulfonowy, jodowodorowy, octowy itp. Specjaliści łatwo ustalą wiele różnych nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych.

Do reprezentatywnych związków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem według wynalazku należą, ale nie wyłącznie, związki o wzorach 18-29 oraz ich dopuszczalne sole addycyjne.

W użytym znaczeniu określenie niższy alkil oznacza grupy alkilowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, izopentyl, neopentyl, heksyl, 2-heksyl, 3-heksyl i

3-metylopentyl.

W użytym znaczeniu określenie niższy alkoksyl oznacza grupy alkoksylowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, takie jak np. metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, sec-butoksyl, tert-butoksyl, pentoksyl, 2-pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl, heksoksyl, 2-heksoksyl, 3-heksoheksyl i 3-metoksylopentoksyl.

W użytym znaczeniu atom chlorowca oznacza atom fluoru, bromu, chloru oraz jodu.

N-alkilopiperazyl oznacza grupę o wzorze 14, w którym R oznacza niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, określony powyżej.

4-(tio)chromanyl oznacza grupę o wzorze 15.

Farmaceutyczną przydatność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazuje następująca próba aktywności względem receptora GABA.

Próbę przeprowadza się w sposób opisany przez Thomasa i Tallmana (J. Bio. Chem. 156: 9838-9842; J. Neurosci. 3:433-440,1983). Tkankę z kory mózgowej szczura wycina się i homogenizuje w 25 objętościach (częściach wagowo/objętościowych) 0,05 M buforu Tris HCl (pH 7,4 w 4°C). Homogenizat odwirowuje się na zimno (w 4°C) przy 20 000 X g przez 20 minut. Ciecz znad osadu dekantuje się, a pastylkę ponownie homogenizuje się w takiej samej objętości buforu i ponownie odwirowuje się przy 20 000 X g. Ciecz znad osadu dekantuje się, a pastylkę zamraża się w temperaturze -20°C przez noc. Następnie pastylkę odmraża się i ponownie homogenizuje w 25 objętościach (częściach wagowo/objętościowych w stosunku do wyjściowej wagi) buforu. Procedurę tą powtarza się dwukrotnie. Pastylkę na koniec zawiesza się w 50 objętościach (częściach wagowo/objętościowych) 0,05 M buforu Tris HCl (pH 7,4 w 40°C).

Mieszaniny inkubacyjne zawierały 100//1 homogenizatu tkankowego, 100//10,05 nM radioligandu (³H-RO15-1788 [³H-Flumazenil], aktywność właściwa 80Ci/mmol), lek lub bloker, przy całkowitej objętości 500//1. Inkubacje prowadzono w temperaturze 4°C przez 30 minut, po czym szybko sączono przez filtry GBF w celu rozdzielenia wolnego i związanego ligandu. Filtry przemywano dwukrotnie świeżym 0,05 M buforem Tris HCl (pH 7,4 w 4°C) i przeprowadzano zliczanie w cieczowym liczniku scyntylacyjnym. Do pewnych probówek dodawano 1,0 mM diazepam w celu ustalenia niespecyficznego wiązania. Wykonywano 3 oznaczenia, wyniki uśredniano i wyliczano procent inhibitowania całkowitego specyficznego wiązania. Całkowite specyficzne wiązanie = wiązanie całkowite - wiązanie niespecyficzne. W pewnych przypadkach ilości nieznaczonych leków zmieniano i wyznaczano krzywe całkowitego podstawienia wiązania. Wyniki przekształcano tak, aby wyliczyć wielkości IC30 i współczynniki Hilla (μΗ).

Uzyskane wyniki zestawiono w tabeli.

169 833

Tabela

Związek nr1	ICM (#zM)
1	0,100
2	0,110
3	1,00
5	0,100
7	0,039
9	0,018
10	0,009
11	0,050
12	0,025
15	0,050
26	0,400
32	0,013

¹ Numery związków odnoszą się do związków o wzorach 18-29.

Związki nr 7, 9, 10, 12 i 32 są szczególnie korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku z uwagi na zdolność do wiązania się z receptorem GABA.

Związki o wzorze 1 podawać można doustnie, miejscowo, pozajelitowo, przez wdychanie lub rozpylanie, albo doodbytowo, w postaci dawek jednostkowych zawierających znane nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, dodatki i inne składniki. W użytym znaczeniu podawanie pozajelitowe oznacza iniekcje lub infuzje podskórne, dożylne, domięśniowe i domostkowe. Środek farmaceutyczny, w skład którego wchodzi związek o wzorze 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, może zawierać jeden lub więcej związków o wzorze 1 w połączeniu z jednym lub kilkoma nietoksycznymi famaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i/lub rozcieńczalnikami i/lub dodatkami oraz, w razie potrzeby, innymi składnikami aktywnymi. Środki farmaceutyczne zawierające związek o wzorze 1 mogą być w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, np. w postaci tabletek, opłatków, pastylek, zawiesin w wodzie lub oleju, proszków lub granulek do dyspergowania, emulsji, twardych lub miękkich kapsułek, syropów lub eliksirów.

Środki przeznaczone do podawania doustnego wytwarzać można dowolnym ze znanych sposobów wytwarzania środków farmaceutycznych i mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej środki: słodzące, środki smakowo-zapachowe, środki barwiące oraz środki konserwujące, w celu uzyskania efektownie wyglądających i smacznych środków farmaceutycznych. Tabletki mogą zawierać składnik aktywny w mieszaninie z nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi wypełniaczami nadającymi się do wytwarzania tabletek. Do wypełniaczy takich należą np. obojętne rozcieńczalniki takie jak węglan wapniowy, węglan sodowy, laktoza, fosforan wapniowy lub fosforan sodowy, środki ułatwiające granulowanie i rozpad, takie jak np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, spoiwa takie jak skrobia, żelatyna lub guma arabska oraz środki smarujące takie jak stearynian magnezowy, kwas stearynowy i talk. Tabletki mogą być niepowleczone lub mogą być powlekane znanymi sposobami, tak aby opóźnić rozpad i wchłanianie w przewodzie pokarmowym i uzyskać w ten sposób przedłużone działanie. Zastosować można np. materiały opóźniające działanie, takie jak monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny.

Środki do podawania doustnego mogą być także w postaci twardych kapsułek żelatynowych, w których składnik aktywny wymieszany jest z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, np. z węglanem wapniowym, fosforanem wapniowym lub kaolinem, albo w postaci miękkich kapsułek żelatynowych, w których składnik aktywny wymieszany jest z wodą lub z materiałem oleistym, np. z olejem palmowym, ciekłą parafiną lub z oliwą.

Wodne zawiesiny zawierają składniki aktywne w mieszaninie z dodatkami nadającymi się do wytwarzania wodnych zawiesin. Do takich dodatków należą środki zawieszające takie jak np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodowy, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska, środki dyspergujące lub zwilżające będące występującymi w przyrodzie fosfatydami, takie jak lecytyna, albo produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, np. stearynian polioksyetylenu, produkty kondensacji

169 833 tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, np. heptadekaetylenoksycetanol, produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i heksytu, takie jak molooleinian polioksyetylenowanego sorbitu, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytu, takie jak molooleinian polioksyetylenowanego sorbitanu. Zawiesiny wodne mogą także zawierać jeden lub więcej środków konserwujących, np. p- hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków smakowo-zapachowych orazjeden lub więcej środków słodzących, taki jak sacharoza lub sacharyna.

Wytwarzać można zawiesiny oleiste zawieszając składnik aktywny w oleju roślinnym, np. w oleju arachidowym, oliwie, oleju sezamowym lub oleju kokosowym, albo w oleju mineralnym takim jak ciekła parafina. Zawiesiny oleiste mogą zawierać środek zagęszczający, np. wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. W celu uzyskania smacznych środków doustnych dodawać można środki słodzące, takie jak wspomniane powyżej oraz środki smakowo-zapachowe. Takie środki można konserwować dodając antyutleniacz taki jak kwas askorbinowy.

Dyspergowalne proszki lub granulaty nadające się do wytwarzania zawiesin wodnych w wyniku dodania wody zawierają składnik aktywny w mieszaninie ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem zawieszającym oraz jednym lub kilkoma środkami konserwującymi. Przykłady odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających oraz środków zawieszających podano wyżej. Dodawać można również inne składniki, takie jak środki słodzące, smakowozapachowe i barwiące.

Środki farmaceutyczne mogą również być w postaci emulsji typu olej w wodzie. Fazę olejową może stanowić olej roślinny, np. oliwa lub olej arachidowy, albo olej mineralny, np. ciekła parafina, albo mieszanina tych składników. Odpowiednimi środkami emulgującymi mogą być występujące w przyrodzie żywice, np. guma arabska lub guma tragakantowa, występujące w przyrodzie fosfatydy, np. lecytyna sojowa oraz estry lub częściowe estry pochodzące od kwasów tłuszczowych i bezwodnego heksytu, np. monooleinian sorbitanu, a także produkty kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, np. monooleinian polioksyetylenowanego sorbitanu. Emulsje mogą również zawierać środki słodzące i smakowo-zapachowe.

Syropy i eliksiry wytwarzać można z wykorzystaniem środków słodzących, np. gliceryny, glikolu propylenowego, sorbitu lub sacharozy. Środki takie mogą również zawierać demulgator oraz środki konserwujące, smakowo-zapachowe i barwiące. Środki farmaceutyczne mogą być w postaci sterylnych, wodnych lub opartych na oleju zawiesin do iniekcji. Zawiesinę taką wytworzyć można w znany sposób stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i środki zawieszające wspomniane powyżej. Sterylny preparat do iniekcji może stanowić również sterylny roztwór lub zawiesina do iniekcji, w nietoksycznym, dopuszczonym do podawania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, np. roztwór w 1,4-butandiolu. Do dopuszczalnych nośników i rozpuszczalników należy woda, roztwór Ringera oraz izotoniczny roztwór chlorku sodowego. Dodatkowo jako rozpuszczalniki lub ośrodki zawiesiny stosuje się sterylne, ciekłe tłuszcze. Można w tym celu zastosować dowolny łagodny ciekły tłuszcz, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Do wytwarzania środków do iniekcji zastosować można także kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy.

Związki o wzorze 1 stosować można także w postaci czopków do odbytowego podawania leku. Środki takie wytwarzać można w wyniku zmieszania leku z odpowiednim niedrażniącym wypełniaczem, stałym w temperaturze otoczenia, ale ciekłym w temperaturze odbytu, dzięki czemu topi się on w odbycie, co powoduje uwolnienie leku. Do materiałów takich należy masło kakaowe i glikole polietylenowe.

Związki o wzorze 1 podawać można pozajelitowo w sterylnym ośrodku. W zależności od stosowanego nośnika i stężenia lek może być zawieszony lub rozpuszczony w tym nośniku. Korzystnie w nośniku rozpuszczone mogą być dodatki takie jak środki miejscowo znieczulające, konserwujące i buforujące.

Dawki przydatne w leczeniu wyżej wymienionych stanów wynoszą od około 0,1 do około 140 mg/kg wagi ciała na dzień (około 0,5 - 7 g/pacjenta dziennie). Ilość składnika aktywnego, którą

169 833 można połączyć z nośnikiem w celu uzyskania dawki jednostkowej zależy od leczonego osobnika oraz od konkretnego sposobu podawania. Dawka jednostkowa będzie zawierać zazwyczaj około 1-500 mg składnika aktywnego.

Zrozumiałe jest jednak, że konkretny poziom dawki dla danego pacjenta będzie zależny od wielu czynników, takich jak aktywność konkretnego stosowanego związku, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, odżywianie, moment podawania, sposób podawania oraz szybkość wydalania, kombinacje leków oraz stan konkretnej leczonej choroby.

Przykład wytwarzania związków sposobem według wynalazku podany jest na schemacie przedstawionym na rysunku. Dla specjalistów zrozumiałe jest, że zmieniać można substancje wyjściowe oraz wprowadzać dodatkowe etapy przy wytwarzaniu związków sposobem według wynalazku, jak to zostanie przedstawione poniżej w przykładach.

Znaczenie poszczególnych symboli na schemacie jest następujące: n równe jest 0,1 lub 2; R1 i R2 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru lub niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; Me oznacza metyl, Ac oznacza grupę acylową, Et oznacza etyl a Ph oznacza fenyl; W oznacza fenyl, tienyl lub pirydyl; fenyl, tienyl lub pirydyl, z których każdy może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, grupę aminową, mono- lub dialkiloaminową, w których każdą grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo niższy alkoksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; Y oznacza grupę N-R^, w której R3 oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; aminoalkil, w którym grupa alkilowa stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo mono- lub dialkiloaminoalkil, w którym każda z grup alkilowych stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; 1-indanyl, 4-(tio)chromanyl, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl); 1-indanyl, 4-(tio)chromanyl, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl), z których każdy zawiera jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo niższy alkoksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; grupę -COR4 lub -SO2R4, w których R4 oznacza niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, fenyloalkil, w którym grupa alkilowa stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo fenyloalkoksyl, w którym grupa alkoksylową stanowi niższy alkoksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; grupę C = O, CReORs, CReCORs, CR6CO2R5, CR6OCOR5 lub CR5R6, gdzie R5 oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupa alkilowa stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, a R6 oznacza atom wodoru albo niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; grupę CReCONR7Re lub CR6(CH2)nNR?R8, gdzie n równe jest 0, 1 lub 2, R(s i R7 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, a Re oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo też NR7R8 oznacza grupę morfolilową, piperydylową, pirolidylową lub N-alkilopiperazylową; grupę CR6NR9CO2R10, w której R6 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 4-6 atomów węgla; a R9 i R10 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, grupę CR6C(OH)R11R12, w której R11 i R12 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl lub fenyloalkil, w

169 833 którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; albo grupę o wzorze 2, w którym m równe jest 0, 1 lub 2, R13 oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, Z oznacza grupę metylenową, atom tlenu albo grupę NRi⁴ lub CHCONR14, gdzie R14 oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, a T oznacza grupę metylenową lub atom tlenu.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

Przykład I. Wytwarzanie związku o wzorze 18 (związek 1)

A. Wytwarzanie związku o wzorze 30.

Mieszaninę 7,42 g benzamidyny i 8,09 g malonianu dimetylu w 7 ml suchego dimetylosulfotlenku pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Wytrącony produkt oddzielono i przemyto wodą i eterem, uzyskując 2-fenylo-4,6-dihydroksypirymidynę w postaci substancji stałej o barwie białej.

B. Wytwarzanie związku o wzorze 31.

Do zawiesiny 12 g 2-fenylo-4,6-dihydroksypirymidyny w 35 ml kwasu octowego dodano 12 ml 90% kwasu azotowego i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 150 ml wody i produkt oddzielono, przemyto wodą i etanolem oraz wysuszono w suszarce uzyskując 2-fenylo-5-nitro-4,6-dihydroksypirymidynę w postaci substancji stałej o barwie różowej.

C. Wytwarzanie związku o wzorze 32.

Mieszaninę 10 g 2-fenylo-5-nitro-4,6-dihydroksypirymidyny, 6g dietyloaniliny i 100 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano we wrzeniu przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 50% eterem w octanie etylu i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy stosując mieszaninę eter/chlorek metylenu jako eluent. Uzyskano 2-fenylo-5-nitro-4,6-dichloropirymidynę w postaci substancji stałej o barwie żółtej.

D. Wytwarzanie związku o wzorze 33.

Mieszaninę 98 mg cykloheksanonu i 71 mg pirolidyny oraz 500 mg sit molekularnych 4A w 1 ml benzenu odstawiono w temperaturze pokojowej aż do zakończenia powstawania enaminy (na około 16 godzin). Uzyskany roztwór enaminy zlewarowano do roztworu 270 mg 2-fenylo-5-nitro4,6-dichloropirymidyny i 129 mg diizopropyloetyloaminy w 5 ml chlorku metylenu. Po 30 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i zadano 3 ml 3N kwasu solnego i 3 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną zatężono ponownie, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 20% octan etylu w heksanie. Uzyskano 2-[4-(t^-^ff^r^n^yc^-i^-r^itt^(^-^(^-c^l^l<^i^opir^'midynylo)](^;^l^l<^]^i^l^:^£^:no-1on w postaci substancji stałej o barwie białej.

E. Wytwarzanie związku o wzorze 18 (związek 1).

Mieszaninę 280 mg 2-[4-{2-ffnylo-5-niiro-(6chloropiii7midynylo)]cyldoheksan-1-onu, 300 mg trietyloaminy i 25 mg 10% Pd/C jako katalizatora w 10 ml etanolu uwodorniono pod ciśnieniem wodoru 0,1 MPa w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po przesączeniu przez celit rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 50% octan etylu w heksanie. Uzyskano 2-fenylo6,7,8,9-tetrahydrOf5Hfindolf[3,2-d]pπ·ymidynę (związek 1) o temperaturze topnienia 197-198°C, po ucieraniu z mieszaniną heksan/eter.

Przykład II. Postępując jak w przykładzie I, wytworzono następujące związki: 2-fenylocykIopenta(g)-5H-pirolo[3,2-d]pirymidyna (związek 2),

2-fenyIocyklohepta(g)-5H-pirolo[3,2-d]pirymidyna (związek 3) o temperaturze topnienia 201-203°C,

169 833

2-fenylo-8-metoksy-6,7,8,9-tetrahydrr-5H-lndrlo-[3,2-d]pirymldyna (związek 4) o temperaturze topnienia 172-173°C,

2-fenylo-8-benzyloksy-6,7,8,9--etrahydro-5H-indolo-[3,2-d]pirymidyna (związek 5) o temperaturze topnienia 153-155°C,

2-fenylo-8-n-propyloksy-6,7,8,9-5H-indolo-[3,2-d]pirymidyna (związek 6) o temperaturze topnienia 185-188°C,

2-(4-metoksyfenylo)-6,7,8,9--etrahydro-5H-indolo[3,2-d]pirymidyna (związek 7) o temperaturze topnienia 180-182°C,

2-(2-fluorofenyIof-6,7,8,9--etrahydro-5H-indolo-[3,2-d]pirymidyna (związek 8) o temperaturze topnienia 247-249°C,

2-(4-metoksyfenylo)-cyklopenta(g)-5H-indolr-[3,2-d]pirymidyna (związek 9) o temperaturze topnienia 231-232°C,

2-(2-tienylof-6,7,8,9--etrahydro-5H-indolo-[3,2-d]pirymidyna (związek 10) o temperaturze topnienia 235-237°C.

Przykład III. Wytwarzanie związku o wzorze 25

A. Wytwarzanie związku o wzorze 34.

Do mieszaniny 1,0g4-bromo-1-butenui 1,77g wiórów magnezowych w 10ml suchego tetrahydrofuranu dodano kryształ jodu i mieszaninę mieszano aż do zakończenia reakcji. Do mieszaniny tej dodano 780 mg monoetylenoketalu 1,4-cykloheksanodionu w 1 ml tetrahydrofuranu w 0°C. Po 1 godzinie w 0°C i 1 godzinie w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono roztworem chlorku sodowego i produkt wyekstrahowano eterem. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej stosując 25% octan etylu w heksanie jako eluent. Uzyskano etyleno ketal 4-(3-butenylo)-4-hydroksycykloheksanonu w postaci oleju.

B. Wytwarzanie związku o wzorze 35.

Mieszaninę 1,8 g etylenoketalu 4-(3-butenylo)-4-hydroksycykloheksanonu w 40 ml metanolu ozonizowano w temperaturze -70°C aż do uzyskania trwałego błękitnego zabarwienia. Ozonek rozłożono nadmiarem borowodorku sodowego w temperaturze -60°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z solanką i octanem etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano szereg razy octanem etylu, po czym połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując octan etylu jako eluent. Uzyskano etylenoketal 4-(3-hydroksypropylo)-4-hydroksycykloheksanonu w postaci oleju.

C. Wytwarzanie związku o wzorze 36.

Powietrze barbotowano przez roztwór 30 mg chlorku miedziawego i 5 mg dwuchlorku palladu w 7,5 ml dimetyloformamidu i 3 ml wody przez 2 godziny. Dodano 300 mg etylenoketalu 4-(3butenylo^-hydroksycykloheksanonu i reakcję kontynuowano przez 36 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, po czym produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w etanolu i zadano nadmiarem borowodorku sodowego. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej z mieszaniną reakcyjną postępowano jak poprzednio, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej stosując octan etylu jako eluent. Uzyskano etylenoketal 4-(3-hydroksybutylo)-4-hydroksycykloheksanonu w postaci oleju.

D. Wytwarzanie związku o wzorze 37.

Mieszaninę 1,4 g etylenoketalu 4-(3-hydroksypropylof-4-hydroksycykloheksanonu i 3,37 ml diizopropyloetyloaminy w 100 ml chlorku metylenu w temperaturze -78°C zadano 1,64 ml bezwodnika kwasu trtfluorometanosuUΌnowegr. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, rozpuszczalnik wysuszono nad siarczanem magnezowym i usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml tetrahydrofuranu i 15 ml 3% HCl. Po 5 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i produkt wyekstrahowano eterem. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując l-oksaspiro[4.5]dekan-8-on w postaci oleju.

169 833

E. Wytwarzanie związku o wzorze 38.

Mieszaninę 2,0g monoetylenoketalu cykloheksano-1,4-dionu, 1,079g chlorowodorku metylohydroksyloaminy, 1,09 g wodorowęglanu sodowego i 20 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 30 ml toluenu. Po przesączeniu do przesączu dodano 2,2 g akrylanu etylenu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano przez 4 godziny w 100°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pochodną izoksazolową oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując 50% octanu etylu w heksanie jako eluent. Materiał ten uwodorniano pod ciśnieniem 0,315 MPa w 50 ml kwasu octowego na katalizatorze, 400 mg 10% palladu na węglu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczano stosując filtrację przez żel krzemionkowy z zastosowaniem octanu etylu jako eluentu. Uzyskano etylenoketal 3-hydroksy-1-metylo-1tazaspiro[4.5]dekan-2,8-dionu w postaci oleju.

F. Wytwarzanie związku o wzorze 39.

Do mieszaniny 1,0g etylenoketalu 3-hydroksy-1-metylo-1-azaspiro[4,5]dekan-2,8tdionu, 1,73 g trietyloaminy i 10 ml chlorku metylenu wkroplono 950 mg chlorku metanosulfonylu w 5 ml chlorku metylenu w 0°C. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy stosując octan etylu jako eluent. Uzyskano etylenoketal 3-metanosulfonyloksy-l-metylotl-azaspiro[4.5]dekan-2,8tdionu w postaci oleju.

G. Wytwarzanie związku o wzorze 40.

Mieszaninę 1,28g etylenoketalu 3-metanosulfonyloksy-1-metylo-1tazaspiro[4.5]dekant2,8t dionu, 1,8 g jodku sodowego i 20 ml acetonu ogrzewano we wrzeniu z mieszaniem przez 90 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml toluenu i zadano 1,75 g wodorku tri-n-butylocyny i 20 mg AIBN (azoizobutyronitrylu), po czym uzyskaną mieszaninę ogrzewano w 110°C przez 1 godzinę. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując octan etylu jako eluent. Uzyskany produkt mieszano z mieszaniną 5 ml wody, 1,5 ml 3N kwasu solnego i 2 ml kwasu octowego przez 16 godzin. Uzyskany produkt wyekstrahowano 3 razy chlorkiem metylenu, przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1-metylo-1tazaspiro[4.5]dekant2,8-dion w postaci oleju.

H. Wytwarzanie związku o wzorze 41.

Mieszaninę 100 mg 1tmetylo-1tazaspiro[4.5]dekant2,8-dionu i 43 mg pirolidyny oraz 500 mg sit molekularnych 4A w 1ml benzenu odstawiono w temperaturze pokojowej aż do zakończenia powstawania enaminy (na około 16 godzin). Uzyskany roztwór enaminy zlewarowano do roztworu 162 mg 2-fenylo-5-nitro-4,6-dichloropirymidyny i 78 mg diizopropyloetyloaminy w 3 ml chlorku metylenu. Po 30 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zadano 2 ml 3N kwasu solnego i 3 ml wody i mieszanie kontynuowano przez 20 minut. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu. Uzyskano 1tmetylot7-[4-(2-fenylo-5-niiro-6-chloropirymidynylo)]-1-azaspirOt [4.5]dekanot2,8-dion w postaci substancji stałej o barwie białej.

I. Wytwarzanie związku o wzorze 25 (związku 11).

Mieszaninę 92 mg 1tmetylo-7-[4-(2-fenylo-5-nitro-6-chloropirymidynylo)]-1tazaspiro[4.5]t dekanot2,8tdionu, 60 mg trietyloaminy i 15 mg 10%o Pd/C jako katalizatora w 5 ml izopropanolu i 1 ml octanu etylu uwodorniono pod ciśnieniem wodoru 0,1 MPa w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po przesączeniu przez celit rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 2,5%

169 833 octan etylu w heksanie. Uzyskano 1-metylo-2-fenylo-5,6,7,9-tetrahydrospiyo[indoly[3,2-d]piyymidyny-2',8'-pirolid] (związek nr 11) o temperaturze topnienia 310-315°C po ucieraniu z mieszaniną heksan/eter.

Przykład IV. Postępując jak w przykładzie III, z odpowiednich związków wyjściowych wybrano następujące związki o wzorze 1:

2'-fenylo-5',e',7',9'-tetrahydroypiyo[(1,3)diokyolano-2,8'-indolo[3,2-d]pirkmidyna] (związek 12) o temperaturze topnienia 192-193°C,

2'-fenylo-4,5,5',6',7',9'-heksahydrospiro[furano-2,8'-(3H)indolo[3,2-<l]pirymidyna](związek 13) o temperaturze topnienia 199-202°C,

2'-(4-metokyyfenylo)-5',6',7',9'-tetrahydryspiro[(1,3)dioksolano-2,8'-indolo[3,2-d]pirymidyna] (związek 14) o temperaturze topnienia 197-199°C,

2'-(4-metokyyfenylo)-4,5,5',6',7',9'-heksahydyyypiro-[fuyano-2,8'(3H)mdoly[3,2-d]piyymidyna] (związek 15) o temperaturze topnienia 90-93°C,

2'-(fluorofenylo)-4,5,5',e',7',9'-heksyhydyospiro[fuyyno-2,8'(3H)indolo[3,2-d]pirymidyna] (związek 16) o temperaturze topnienia 208-210°C,

2'-(4-fluorofenylo)-5',6',7',9'-tetrahydrospiro[(1,3)dioksolany-2,8'-indolo[3,2-d]pirymidyna] (związek 17) o temperaturze topnienia 108-109°C,

5-metylo-2'-fenylo-4,5,5',6',7',9'-hekyahydroypiyo[fuyano-2,8'(3H)indolo[3,2-d]piyymidyna] (związek 18),

Γ-metylo-2-(2-fluorofenylo)-5,6,7,9-tetrahydroypiro[indolo[3,2-d]piI·ymidyny-2',8-pirolidyn-5'-on] (związek 19) o temperaturze topnienia >260°C,

Γ-metylo-2-(4-metoksyfenylo)-5,6,7,9-tetrαhydrospiro[indolo[3,2-d]piyymidyno-2',8-pirolidyn-5'-on] (związek 20) o temperaturze topnienia 340-343°C,

2'-(2-fluorofenylo)-5',6',7',9'-tetrahydrospiro[(1,3)dioksolany-2,8'-indolo[3,2-d]piyymidyna] (związek 21) o temperaturze topnienia 218-220°C,

2'-(3-fluorofenylo)-5'₎6',7',9'-tetrahydrospiro-[(1,3)dioksolano-2,8'-indoIo[3,2-d]pirymidyna] (związek 22) o temperaturze topnienia 214-216°C,

1'-metylo-2-tienylo-5,e,7,9-tetyahydyoypiyy[indylo-[3,2-d]piyymidyny-2',8-piyolidyn-5'on] (związek 23) o temperaturze topnienia 335°C (rozkład),

1-benzylo-2-fenylo-5,e,7,9-tetrahydroypiro[indolo-[3,2-d]pirymidyny-2',8-pirolidyn-5'on] (związek 24) o temperaturze topnienia 296-298°C,

Przykład V. Wytwarzanie 8-benzoilo-2-fenyly-5,6,7,9--etrahydΓo-5H-piyydo[4.3-b]piyymidyno[4,5-d]pirolu (związek 25)

A. Wytwarzanie związku o wzorze 42.

Mieszaninę 244 mg 1-benzoilopiperydyn-4-onu i 86 mg pirolidyny oraz 500 mg sit molekularnych 4A w 2 ml benzenu odstawiono w temperaturze pokojowej aż do zakończenia powstawania enaminy (na około 24 godziny). Uzyskany roztwór enaminy zlewarowano do roztworu 325 mg 2-fenylo-5-nitro-4,e-dichloropiyymidyny i 200 mg trietyloaminy w 4 ml chloroformu. Po 30 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zadano 42 ml 2N kwasu solnego i mieszanie kontynuowano przez 20 minut. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 30% octan etylu w heksanie. Uzyskano l-benzoilo-3-[4-(2-fenylo-5-nitro-6-chloropirymidynylo)]-pipeyydyn-4-on w postaci substancji stałej o barwie białej.

B. Wytwarzanie związku o wzorze 43 (związku 25).

Mieszaninę 100 mg 1-benzyilo-3-[4-(2-fenylo-5-nitro-6-chloropirymidynylo)]-pipeyydyn-4onu, 100 mg triely^m^ i 100 mg 10%o Pd/C jako katalizatora w 6 ml etanolu uwodorniono pod ciśnieniem wodoru 0,1 MPa w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Po przesączeniu przez celit rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 30% octan etylu w heksanie. Uzyskano 8-bennoilo-2-fenylo-5,6,7,8--etrahydro-5H-pirydo[4,3-b]pirymidyno[4,5-d]pirol (związek 25) o temperaturze topnienia 264-266°C po ucieraniu z eterem.

169 833

Przykład VI. Postępując jak w przykładzie V, wytworzono następujące związki: 2-fenylo-5,6,7₎9-tetrahydrot5H-pirano[4,3tb]pil·ymidyno[4,5td]pirol (związek 26), 8-karboetoksyt2-(4-metoksyfenylo)-5,6,7,9-tet,rahydro-5H-pirydo[4,3-b]pirymidynoirol (związek 27).

Przykład VII. Wytwarzanie związku o wzorze 44 (związku 28).

Mieszaninę 200 mg 2-[4-(2-metoksyfenylo-5-niiro-6-chloropirymidynylo)]cyklopentan-1-onu i 100 mg 10% Pd/C jako katalizatora w 10 ml etanolu uwodorniono pod ciśnieniem wodoru 0,1 MPa w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po przesączeniu przez celit rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 20% octan etylu w heksanie. Uzyskano 4tchlorot2t(4metoksyfenylo)cyklopenta(g)-5Htpirolo[3,2-d]pirymidynę (związek 28) w postaci substancji stałej barwie białej.

Przykład VIII. Postępując jak w przykładzie VII, wytworzono następujące związki:

8-karboksyetoksy-4-chloro-2(4-metoksyfenylo)-5,6,7,9-tetrahydro-5Htpirydo[4,3-b]pirol (związek 29).

Przykład IX. Wytwarzanie związku o wzorze 45 (związku 30)

Mieszaninę 200 mg 2'tfenylo-6',7',8',9'-tetrahydΓOspirot[(1,3)diksolano-2,8^, (5Htindolo[3,2-d]pirymidyny], 1,5 ml 3N kwasu siarkowego i 1,5 ml metanolu otrzymano w temperaturze pokojowej przez dwa dni. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 2N wodorotlenkiem amonowym i produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny eter/heksan uzyskując 2tfenylo-5,6,7,9-tetΓahydro-8H-indolo[3,2td]pilymidyn-8-on (związek 30) o temperaturze topnienia 246-247°C.

Przykład X. Wytwarzanie związku o wzorze 46 (związku 31)

Do mieszaniny 200 mg 2-fenylo-5,6,7,9-tetrahydrot8H-indolo[3,2-d]pirymidyn-8-onu i 5 ml suchego tetrahydrofuranu dodano w jednej porcji 100 mg wodorku litowo-glinowego. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej reakcję przerwano 1N NaOH, mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując 10%c metanol w chlorku metylenu jako eluent. Uzyskano 8-hydroksyt2-fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-8H-indolo[3,2-d]pirymidynę (związek 31) o temperaturze topnienia 211-212°C.

Przykład XI. Postępując jak w przykładzie III, wytworzono następujące związki:

Monochlorowodorek 8-benzylo-2-fenylo-5,6,7,9-tetrahydro-5Htpirydo[4,3-b]pirymidyno[4,-td]pirolu (związek 32) o temperaturze topnienia 264-265°C.

Monochlorowodorek 8tbenzyΊot2-(4-metoksyfenylo)-5,6,7,9-tetrahydrot5H-pirydo[4,3-b]t pirymidono[4,5td]pirolu (związek 33).

Monochlorowodorek 8-benzylo-2-(2-tluorofenylo)-5₎6,7,9--etrahydro-5Htpπydo[4,3-b]pπyt midyno[4,5-d]pirolu (związek 34).

Monochlorowodorek 8tmetylot2-fenylo-5,6,7,9-tetrahydro-5Htpirydo[4,3-b]pirymidonot [4,5-d]pirolu (związek 35) o temperaturze topnienia 212-213°C.

1'-metylot2-fenylo-5,6,7,9-tetrahydrospiro[mdolo[3,2-d]pirymidynOt2',8-pirolidynę ] (związek 36) o temperaturze topnienia 187-190°C.

Monochlorowodorek 4-chloro-8-metylo-2-fenylo-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pirydo[4,3-b]pirymidyno[4,5td]piΓolu (związek 37) o temperaturze topnienia 218-220°C.

Przykład XII. Wytwarzanie związku o wzorze 47.

Mieszaninę 100 mg 2-fenylo-5,6,7,9-tetrahydro-8H-indolo[3,2-d]pirymidynt8tonu, 15 mg kwasu trifluorooctowego i 53 mg 1-fenylo-1,2-etanodiolu w 10 ml benzenu ogrzewano we wrzeniu w urządzeniu Deanea-Starka. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej uzyskując 2-fenylo-2'-fenylo-6',7',8',9'-tetrahydrospirot [(1,3)dioksoIanot2,8'(-H)-mdolo[d]pirymidynę] (związek 38) w postaci bezpostaciowej substancji stałej.

169 833

Przykład XIII. Wytwarzanie związku o wzorze 48 (związku 39).

Mieszaninę 180 mg 8-benzoilo-2-feny]o-5,6,7,9-t.etrahydro-5H-pirydo[4,3-b]pirymidyno[4,5djpirolu, 1 ml 50% wodorotlenku sodowego i 1 ml etanolu ogrzewano we wrzeniu z mieszaniem przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono rozcieńczonym HCl i produkt wyekstrahowano chloroformem. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadano HCl w izopropanolu uzyskując monochlorowodorek 2-fenylo-5,6,7,9-tetrahydro-5Htpirydo[4,3tb]pirγmidyno[4,5-d]pirolu (związek 39) o temperaturze topnienia 284-287°C.

Przykład XIV. Wytwarzanie związku o wzorze 49 (związku 40).

Mieszaninę 46 mg 2tfenylot5,6,7,9-tetrahydro-5Htpirydo[4,3-b]pirymidyno[4,5td]pirolu, 100 mg węglanu potasowego, 18/zl bromku allilu i 3 ml dimetyloformamidu ogrzewano w 100°C przez 1 godzinę z mieszaniem. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadano etanolowym HCl w eterze uzyskując monochlorowodorek 8taΠilot2tfenyIo-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pirydo[4,3-b]pirymίdyno[4,5-d]pirolu (związek 40) o temperaturze topnienia 216-221°C.

Przykład XV. Następujące związki wytworzono zasadniczo w taki sam sposób, jak w przykładzie I:

2t(3-metylofenylo)-6,7,8,9-tetrahydrot5Htindolo[3,2td]-pirymidyna] (związek 41) o temperaturze topnienia 118-121°C,

2-(2-tienylo)-8-karboizopropoksyt6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyna(związek 42) o temperaturze topnienia 176-180°C,

2t(4-etoksyfenylo)-6,7,8,9-tetrahydrot5Htindolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 43) o temperaturze topnienia 210-212°C,

2t(3-:metoksyfenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-5Htindolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 44) o temperaturze topnienia 160-162°C,

2-(4-metoksyfenylo)t7-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-5Htindolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 45) o temperaturze topnienia 179-181°C,

2-(4-metoksyfenylo)-8-karboksymetoksyt6,7,8,9-ΐetrahydro-5H-indolo[3,2td]-pirymit dyna (związek 46) o temperaturze topnienia 204-206°C,

2-(2-fłuorot4-metoksyfenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 47) o temperaturze topnienia 215-217°C,

2-(5-metylot2ttienylo)t6,7,8,9-tetrahydro-5 H-indolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 48), 2-(3-etoksyfenylo)-6,7,8,9--tetrahydro-5Htindolo[3,2-d!-pirymidyna (związek 49) o temperaturze topnienia 115-116°C,

2-(3-metoksyfenylo)-cyklopenta(g)t5Htpirolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 50) o temperaturze topnienia 199-201°C,

2t(3,4tmety]enodioksyfenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 51),

2-(3tmetoksyfenylo)-cyklopenta(g)-5H-pirolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 52) o temperaturze topnienia 176-177°C,

2t(3-hydroksyfenylo)-6,7,8,9-tetrahydIΌt5Htindolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 53) o temperaturze topnienia 239-243°C,

2t(3-etylofenylo)-6,7,8,9-tetrahydrOt5Htindolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 54) o temperaturze topnienia 140-141°C,

2-(3,5tdimetoksyfenylo)-6,7,8,9-tetrahydrOt5Htmdolo[3,2-d]-pirymidyna] (związek 55) o temperaturze topnienia 289-290°C,

2t(2-fluorofenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-5Htmdolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 56) o temperaturze topnienia 148-150°C,

2-(2-fluorot3tmetoksyfenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-mdolo[_3,2td]-pirymidyna (związek 57) o temperaturze topnienia 214-216°C,

169 833 25

Z-(2-fluor<r-5-meioksyfeinylo)-6,7,8,9-teirahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyna (związek

58) o temperaturze topnienia 186-189°C,

2-(4-bromr-3-metoksyfenylof-6,7,8_>9--etΓahydro-5H-mdolo[3,2-d]-pirymidyna(związek

59) o temperaturze topnienia 281-287°C,

2-(3-chlorofenylo)-6,7,8,9--etrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 60) o temperaturze topnienia 87-90°C,

Z-(4-metoksyfenylo)-8-metylo-6,7,8,9--etrahydro-5H-indolo[3,2-d]-plrymidyna (związek 61) o temperaturze topnienia 215-217°C,

Z-(4-metoksyfenylo)-8-karboizopropoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-plryn'lidyna (związek 62) o temperaturze topnienia 159-161°C,

2-(3-aminofenylo)-6,7,8,9--etrahydro-5H-lndolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 63) o temperaturze topnienia 256-258°C,

2-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-6,7,8,9--etΓahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyna (związek

64) o temperaturze topnienia 18^^191°C,

2-(4-Ωuoro-3-metoksyfenylo)-6,7,8,9--etΓahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymldyna (związek

65) o temperaturze topnienia 167-169°C,

2-(3-fluorofenylof-6,7,8,9--eteahydr<r-5H-lndolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 66). Przykład XVI. Następujące związki wytworzono zasadniczo w taki sam sposób, jak w przykładach II-V:

Γ-benzylo-2-((4-meioksyfenylo)-5,6,7,9--etrahydrospiro[indolo[3,2-d]-pirymidyno-2',8pirolidyna] (związek 67) o temperaturze topnienia 101-103°C,

Γ-benzylo-Z-fenylo-5,6,7,9--etrahydrospiro[indrlo[3,2-d]-plrymidyno-2',8-pirolldyna] (związek 68) o temperaturze topnienia 138-139°C,

2'-(4-ttrksyfenylo)-5',6',7',9'-rerrahydrospiro[(l,3dlioksolano-2',8-indolo[3,2-d]plrymidyna (związek 69) o temperaturze topnienia 210-211°C,

2-(4-metoksyfenylo)-8-metyloamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 70) o temperaturze topnienia 244-246°C,

2-(4-metoksyfenylo)-8-dimetyloamino-6,7,8,9--eirahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 71) o temperaturze topnienia 157-160°C,

Γ-benzylo-2-(2-tienylo}-5,6,7,9--etrahydrospiro[mdolo[3,2-d]-pirymldyno-2',8-pirolidyn5'-on] (związek 72) o temperaturze topnienia 290-292°C,

1'-benzylo-2-(2-tienylo)-5,6,7,9--etrahydrospiΓr[indolo[3,2-d]-pirymidyno-2',8-pirolidyna] (związek 73) o temperaturze topnienia 227-230°C,

2-(4-metoksyfenylo)-8--N,N-dimetylokarboksamido--6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,Zd]-pirymidyna (związek 74) o temperaturze topnienia 240-242°C,

2-(4-metoksyfenylo-8-{N,N-dimetyloaminometylof-6,7,8,9--etrahydro-5H-indolo[3,2-d]pirymidyna (związek 75) o temperaturze topnienia 81-85°C,

2-(4-metoksyfenylo)-8-(hydroksymetylo--6,7,8,9--etrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 76) o temperaturze topnienia 174-177°C,

2-(4-metoksyfenylo)-8--aceioksymetylo)-6,7,8,9--etrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyna (związek 77) o temperaturze topnienia 240-242°C.

169 833

169 833

H

R

R

Wzór 2

Wzór 3 \_fNH niższy alkil

Wzór 2»

.. I „ /nizszy alkil ni2S2y alkil

Wzór 5

niższy alkil Wzór 6

Wzór 7 Wzór 8

Wzór 11

Wzór U

Wzór 13

R

CO₂Me / WC(NH₂1-NH, CO₂Me

HNOj.HOAe

Schemat

Wzór 18 Wzór 19

Wzór 21

OH

Wzór 30

OH

Wzór 31

Cl

Wzór 33

'0 ^y OH

Wzór 35

Wzór 39

Wzór 40

Wzór 45

Wzór 46

Wzór 49

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (67)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nawydi azacykloalkilopirolopirymidyn o ogólnym wzorze 1, ze którym n równe jest 0,1 lub 2; R1 i R₂ są takie same lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru lub niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub atom chloru, W oznacza fenyl, tienyl lub pirydyl; fenyl, tienyl lub pirydyl, z których każdy może zawierać jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, grupę aminową, mono- lub dialkiloaminową, w których każdą grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo niższy alkoksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; Y oznacza grupę N-R3, w której R3 oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; albo mono lub dialkiloaminoalkil, w którym każda z grup alkilowych stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; 1 -indanyl, 4-(tio)chromanyl, 1-(1,2,3,^-tetrahydronaftyl); 1-indanyl, 4-(tio)chromanyl, 1-^^1,2,3,4tetrahydronaftyl), z których każdy zawiera jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo niższy alkoksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; grupę -COR4 lub -SO2R4, w których R4 oznacza niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, fenyloalkil, w którym grupa alkilowa stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo fenyloalkoksyl, w którym grupa alkoksylową stanowi niższy alkoksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; grupę C = O, CReORs, CReCORs, CR6CO2R5, CR6OCOR5 lub CRsRe, gdzie R5 oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupa alkilowa stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, a R6 oznacza atom wodoru albo niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; grupę CR6CONR7R6 lub CRe(CH2)nNR7R8, gdzie n równe 0,1 lub 2, Re i R7 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, a R8 oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, albo też NR7R8 oznacza grupę myyfolilywą, piperydylową, piyolidylywą lub N-alkilopipeyazylywą; grupę CR6NR9CO2R10, w której R6 oznacza atom wodoru lub niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, a R9 i R10 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym ł-6 atomów węgla, grupę -CReC(OH)Ri 1R12, w której R11 i R12 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, a R6 ma wyżej podane znaczenie; albo grupę o wzorze 2, w którym m równe jest 0, 1 lub 2, R13 oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, Z oznacza grupę metylenową, atom tlenu albo grupę NR14 lub CHCONR14, gdzie R14 oznacza atom wodoru, niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla, fenyl, pirydyl lub fenyloalkil, w którym grupę alkilową stanowi niższy alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym 1-6 atomów węgla; a T oznacza grupę metylenową lub atom tlenu, a także farmakologicznie

   169 833 dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że: a) poddaje się reakcji malonian dialkilu z aryloamidyną o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W ma znaczenie podane wyżej, z wytworzeniem 2-arylo-4,6-dihydroksypirymidyny, b) nitruje się 2-arylo-4,6-dihydroksypirymidynę z wytworzeniem 2-arylo-5-nitro-4,6-dihydroksypirymidyny, c) działa się na 2-arylo-5-nitro-4,6dihydroksypirymidynę tlenochlorkiem fosforu z wytworzeniem 2-arylo-5-nitro-4,6-dichloropirymidyny, d) wytwarza się enaminę o wzorze 16, w którym R1, R2 i Y mają znaczenie podane wyżej, e) sprzęga się enaminę z 2-arylo-5-nitro-4,6-dichloropirymidyną z wytworzeniem 5-nitro-6chloropirymidyny o wzorze 17 oraz f) przeprowadza się redukcyjne aminowanie 5-nitro-6chloropirymidyny wodorem w obecności katalizatora.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-fenylo-6,7,8,9tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza fenyl, i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, a R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-fenylocyklohepta(g)-5H-pirolo[3,2-d]pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH) = NH, w którym W oznacza fenyl, i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza zero, a R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-fenylo-8-metoksy6.7.8.9- t etrahydro-5H-indolo[3,2-d]pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH) = NH, w którym W oznacza fenyl, i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla podstawiony grupą metoksy, n oznacza 1, a R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-fenylo-8benzyloksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH) = NH, w którym W oznacza fenyl, i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla podstawiony grupą benzyloksy, n oznacza 1, a R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2tfenylo-8tnpropyloksyt6,7,8,9-tetrahydrot5H-indolo[3,2-d] pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH) = NH, w którym W oznacza fenyl, i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla podstawiony grupę n-propyloksy, n oznacza 1, a R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(4- metoksyfenylo)6.7.8.9- tetrahydrot5H-indolo[3,2td]pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WCCNH2) = NH, w którym W oznacza 4-metoksyfenyl, i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, a R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2t(2-fluorofenylo)t 6,7,8,9ttetrahydrot5Htindolo[3,2-d]pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 2-fluorofenyl, i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, a R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2t(4-metoksyfenylo)t cyklopenta^^H-pirolo^^-c^pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 4-metoksyfenyl, i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 0, a R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(2-tienylo)6,7,8,9ttetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 2-tienyl, i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, a R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-metylo-2-fenylo5.6.7.9- tetrahydrospiro[indolo[3,2td]pirymidynot2',8-pirolidyn-5'tonu] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza fenyl i enaminę otrzymaną z azaspiro[4.5]dekant2,8-dionu i pirolidyny.
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2'-fenylo-5',6',7',9'tetrahydrospiro[(1,3)dioksolanot2,8'-indolo[3,2-d]-pirymidyny] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza fenyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i monoetylenoketalu 1,4-cykloheksadionu.

    169 833
13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2'-fenylo4,5,5',6',7',9'-heksahydrospiro[furano-2,8'(3H)-indolo[3,2-d]-pirymidyny] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NHz) = NH, w którym W oznacza fenyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i l-oksaspiro[4.5]dekanu.
14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2'-(4-metoksyfenylo)-5',6',7',9'-tetrahydrospiro[(1,3)dioksolano-2,8'-indolo[3,2-d]-pirymidyny] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) — NH, w którym W oznacza 4-metoksyfenyl, i enaminę otrzymaną z pirolidyny i monoetylenoketalu 1,4-cykloheksanodionu.
15. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2'-(4-metoksyfenylo)-4,5,5',6',7',9'-heksahydrospiro[furano-2,8'(3H)-indolo[3,2-d]-pirymidyny] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 4-metoksyfenyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i 1-oksaspiro[4,5]dekanu.
16. 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2'-(2-fluorofenylo)4,5,5',6',7',9-heksahydrospiro[furano-2,8'(3H)-indolo[3,2-d]-pirymidyny] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 2-fluorofenyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i 1 -oksaspiro[4,5]dekanu.
17. 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2'-(4-fluorofenylo)5',6',7',9'-tetrahydrospiro[(1,3)dioksolano-2,8'-indolo[3,2-d]pirymidyny] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NHz) = NH, w którym W oznacza 4-fluorofenyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i monoetylenoketalu 1,4-cykloheksanonu.
18. 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1'-metylo-2-(2fluorofenylo)-5,6,7,9-tetrahydrospiro[mdolo[3,2-d]-pirymidyno-2',8-pirolidyn-5'-onu] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 2-fluorofenyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i l-metylo-l-azaspiro[4,5]dekano-2,8-dionu.
19. 19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania l-metylo-2-(4metoksyfenylo)-5,6,7,9-tetrahydrospiro[indolo[3,2-d]-pirymidyno-2',8-pirolidyn-5'-onu] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 4-metoksyfenyl, i enaminę otrzymaną z pirolidyny i 1-metylo-1-azaspiro[4,5]dekano-2,8-dionu.
20. 20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2'-(2-fluorofenylo)5',6',7',9'-tetrahydrospiro[(l,3)dioksolano-2,8'-indolo[3,2-d]pirymidyny] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 2-fluorofenyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i monoetyloketalu 1,4-cykIoheksanodionu.
21. 21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2'-(3-fluorofenylo)5',6',7',9'-tetrahydrospiro[(1,3)dioksolano-2,8'-indolo[3,2-d]pirymidyny] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym Woznacza 3-fluorofenyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i monoetylenoketalu 1,4-cykloheksanodionu.
22. 22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1'-metylo-2-tienylo5.6.7.9- tetrahydrospiro[indolo[3,2-d]-pirymidyno-2',8-pirolidyn-5'-onu] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NHz) = NH, w któyym W oznacza tienyl i otrzymaną z prrolidyny i l-metylo-l-azaspiro[4.5]dekano-2,8-dionu.
23. 23. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-benzylo-2-fenylo5.6.7.9- tetrahydrospiro[indolo[3,2-d]-plrymidynr-2',8-pirrlidyn-5'-onu] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza fenyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i 1 -benzylo-1 -azaspiro[4.5]dekano-2,8-dionu.
24. 24. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 8-benzrilo-2fenylr-5,6,7,9-tetrahydrr-5H-pirydo[4,3-b]-pirymidynr[4,5-d]pirolu stosuje się aryloamidynę o wzorze H-pirydo[4,3-b]-pirymidyno[4,5-d]pirolu WC(NHz) = NH, w którym W oznacza fenyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i 1-benzoilrpiperydyn-4-onu.
25. 25. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-fenylo-5,6,7,9tetrahydro^H-indoloP^-dj-pirymidyn^-onu stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(N^) = NH, w którym W oznacza fenyl i enaminę otrzymaną w sposób opisany w zastrzeżeniu 12, a ketal usunięto za pomocą kwasu.

    169 833
26. 26. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 8-hydroksy-2fenylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) — NH, w którym W oznacza fenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y atom węgla podstawiony grupą hydroksy, n oznacza 1, R1 R2 oznaczają atomy wodoru.
27. 27. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania monochlorowodorku 8-benzylo-2~ffnylo-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pirydo[4,3-b]pirymidyno[4,5-d]pirolu stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza fenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom azotu podstawiony benzylem, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
28. 28. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania monochlorowodorku 8-metylo-2-fenylo-5,6,7,9--etrahydro-5H-pirydo[4,3-b]pirymidyno[4,5-d]pirolu stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza fenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom azotu podstawiony metylem, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
29. 29. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania r-metylo-2-fenylo5.6.7.9- rttrahydrospiro[indo]o[3,2-d]pirymidyno-2',8-pirolidyny] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza fenyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i 1-metylo-1azaspiro[4.5]dekan-8-onu.
30. 30. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania monochlorowodorku 4-chloro-8-metylo-2-fenylo-5,6,7,9--etrahydro-5H-pirydo[4,3-b]pirymidyno[4,5-d]piΓola stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza fenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom azotu podstawiony metylenem, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
31. 31. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania monochloro wodorku 2-fenylo-5,6,7,9--etrahydro-5H-pirydo[4,3-b]pirymidyno[4,5-d]pirola stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza fenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom azotu, n oznacza 1, R2 i R2 oznaczają atomy wodoru.
32. 32. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania monochlorowodorku 8-alliio-2-ffnylo-5,6,6,6--etrahydro-5H-pirydo[4,3-b]pirymidyno[4,5-d]pirolu stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza fenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom azotu podstawiony allilem, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
33. 33. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(3-metylofenylo)6,7_:8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje sio aryloamidyno o wzorzo WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 3-metoksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
34. 34. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(2-tienylo)-8karboizopropoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) — NH, w którym W oznacza 2-tienyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla podstawiony grupą karboizopropoksy, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atom wodoru.
35. 35. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(4-etoksyfenylo)6.7.8.9- rerrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 4-etoksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
36. 36. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(3-metoksyfenylo)6,7,8,9-rerrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 3-metoksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
37. 37. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(4-metoksyfenylo)7-inetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 4-meroksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 oznacza metyl a R2 oznacza atom wodoru.

    169 833
38. 38. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(4-metokyyfenylo)8-kaybymetoksk·-e,7,8,9-tetrahydyo-5H-indolyf'3,2-d]-piyymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) — NH, w którym W oznacza 4-metyksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla podstawiony grupą karbometykyy, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
39. 39. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(2-fluoro-4metykyyfenylo)-e,7,8,9-tetryhydro-5H-inιdyly[3,2-d]-piyymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) — NH, w którym W oznacza 2-fluyry-4-metyksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
40. 40. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(3-etokyyfenylo)H e,7,8,9-tetyyhydyo-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) — NH, w którym W oznacza 3-etykyyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
41. 41. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(3-metokyyfenylo)cyklopenta(g)-5H-piroIo[3,2-d]pii^midyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 3-metokyyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 0, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
42. 42. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(3,4-metylenodiokyyfenylo)-6,7,8,9-tetrahydyy-5H-indolo[3,2-d]-piyymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) — NH, w którym W oznacza 3,4-metylenodioksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom wodoru, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
43. 43. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(3-metokyyfenylo)cyklypenta(g)-5H-pirolo[3,2-d]pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 3-metoksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza 3-metoksyfenyl, n oznacza 2, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
44. 44. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(3-hydrokyyfenylll)-6,7,8,9-tetrahydrll-5H-indoly[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) — NH, w którym W oznacza 3-hydryksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
45. 45. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(3-etylofenylo)e,7,8,9-tetyahydyo-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) — NH, w którym W oznacza 3-etylofenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
46. 46. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(3,5-dimetokyyfenylo)-e,7,8,9-tetrahydyo-5H-indolo[3,2-d]piyymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 3,5-dimetykyyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
47. 47. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(2-fluorofenylo)e,7,8,9-tetyahydyo-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 3-fluyyyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
48. 48. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(2-fluoro-3metykyyfenyly)-e,7,8,9-tetrahydyo-5H-indoly[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) —NH, w którym W oznacza 2-fluoyy-3-metokyyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
49. 49. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(2-fluoro-5metokyyfenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) — NH, w którym W oznacza 2-fluoro-5-metokyyfenyl i enaminę o wroyze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodom.
50. 50. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(4-bromo-3metokyyfenylo)-e,7,8,9-tetrahydyo-5H-indolo[3,2-d]-pirkmidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) — NH, w którym W oznacza 4-byomo-3-metokyyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.

    169 833
51. 51. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(3-chlorofenylo)6.7.8.9- tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 3-chlorofenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
52. 52. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(4-metoksyfenylo)8-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) — NH, w którym W oznacza 4-metoksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla podstawiony metylem, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
53. 53. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-^4^metoksyfenylo)8-karboizopropoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 4-metoksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla podstawiony grupą karboizopropoksy, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
54. 54. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(3-aminofenylo)6.7.8.9- tetrahydro-5H-in^c^^o[^,^^^]^p^i^y^midyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NHi) = NH, w którym W oznacza 3-aminofenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
55. 55. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(3-fluoro-4metoksyfenyloj^J^^-tetrahydro-óH-indolo^^-dj-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 3-fluoro-4-metoksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
56. 56. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2t(4-fluoro-3metoksyfenstosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NHi) = NH, w którym W oznacza 4-fłuoro-3metoksyfenyl rymidyny i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
57. 57. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania r-benzylo-2-(4metoksyfenylo)-5,6,7,9-tetrahydrospiro[indolo[3,2-d]pirymidyno-2',8-pirolidyny] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 4-metoksyfenyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i 1-benzylo-1-azaspiro[4.5]dekan-8-onu.
58. 58. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania l'-benzylot2tfenylot 5,6,7,9ttetrahydrospiro[inclolo[3,2-d]pirymidynot2',8tpirolidyny] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza fenyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i 1-benzylo-1azaspiro[4.5]dekan-8-onu.
59. 59. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2'-(4-etoksyfenylo)t 5',6',7',9'-tetrahydrospiro[(1,3)dioksolanot2,8'-indolo[3,2-d]-pirymidyny] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 4-etoksyfenyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i monoetylenoketalu 1,4 cykloheksanodionu.
60. 60. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(4-metoksyfenylo)8tmetyloaminot6,7,8,9-tetrahydro-5Htindolo[3,2-d]tpirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 4-metoksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla podstawiony grupą metyloamino, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
61. 61. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(4-metoksyfenylo)8-dimetyloaminOt6,7,8,9-tetrahydro-5Htindolo[3,2td]tpirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) — NH, w którym W oznacza 4-metoksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla podstawiony grupą dimetyloamino, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
62. 62. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania l'-benzylo-2-(2tienylo)-5,6,7,8-tetrahydrospiro[indolo[3,2-d]pirymidynot2',8-pirolidynt5'tonu] stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 2-tienyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i 1tbenzylo-1-azaspπΌ[4.5]dekant8-onu.
63. 63. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1 '-benzylot2-(2-tient ylo)-5,6,7,9-tetrahydrospiro[indolo[3,2-d]pirymidynot2',8-pirolidyny] stosuje się aryloamidynę

    169 833 o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 2-tienyl i enaminę otrzymaną z pirolidyny i l-benzylo-l-azaspiro[4.5]dekan-2,8-dionu.
64. 64. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(4-metoksyfenylo)8-(N,N-dimetylokarboksamido)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 4-metoksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla podstawiony grupą N,N-dimetylokarboksamido, n oznacza 1, R-ii R2 oznaczają atomy wodoru.
65. 65. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(4-metoksyfenylo)8-(N,N-dimetyloaminometylo)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 4-metoksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza N,N-dimetylometyl, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
66. 66. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(4-metoksyfenylo)8-(hydroksymetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 4-metoksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla podstawiony hydroksymetylem, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
67. 67. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-(4-metoksyfenylo)8-(acetoksymetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pirolo[3,2-d]-pirymidyny stosuje się aryloamidynę o wzorze WC(NH2) = NH, w którym W oznacza 4-metoksyfenyl i enaminę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom węgla podstawiony acetoksymetylem, n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.