CZ281084B6 - Cykloalkyl- a azacykloalkylpyrrolopyrimidiny a farmaceutické přípravky, které je obsahují - Google Patents

Abstract

Cykloalkyl- a azacykloalkylpyrrolopyridiny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí, kde n znamená číslo 0, 1 nebo 2 a R.sub.1.n., R.sub.2.n., X, Y a W mají specifický význam. Tyto sloučeniny jsou selektivními agonisty, antagonisty nebo inversními agonisty mozkových receptorů GABAa nebo jejich protiléčivy a jsou užitečné při diagnostice a léčení úzkostných stavů, poruch spánků a záchvatů, předávkování léčivy tapu benzodiazepinů a jako stimulanty. ŕ

Description

Cykloalkyl- a azacykloalkylpyrrolopyrimidiny

Oblast techniky

Vynález se týká určitých cykloalkyl- a azacykloalkylpyrrolopyrimidinů, které se selektivně váží na GABAa receptory. Sloučenin podle vynálezu je možno používat při léčbě úzkostných stavů, poruch spánků a záchvatů. Dále jich lze používat také při léčbě stavů spojených s předávkováním léčivy benzodiazepinového typu nebo jako stimulantů. Dále je v tomto popisu popsána interakce pyrrolopyrimidinů podle vynálezu s vazebnými místy pro GABA a s benzodiazepinovými (BDZ) receptory. Z této interakce vyplývají různé druhy farmakologické účinnosti těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Kyselina -aminomáselná (GABA) je považována za jeden z hlavních inhibičních transmiterů aminokyselinového typu v mozku savců. Uplynulo 30 let od doby, kdy byla zjištěna její přítomnost v mozku (Roberts a Frankel, J. Biol. Chem. 187, strana 55 až 63, 1950; Undenfriend, J. Biol. Chem. 187, strana 65 až 69, 1950). Od té doby bylo věnováno nesmírné úsilí při hledání úlohy GABA v etiologii záchvatů, poruch spánku, úzkostných stavů a kognitivních poruch (Tallman a Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8, strana 21 až 44, 1985). GABA, která je ve značném množství, i když nerovnoměrně, rozdělena v mozku savců, je údajné transmiterem přibližně při 30 % synapsií v mozku. Ve většině oblastí mozku je GABA asociována s lokálními inhibičními neurony a pouze ve dvou oblastech je GABA asociována s delšími projekcemi. GABA zprostředkovává velkou část svého působení prostřednictvím komplexu proteinů, které jsou umístěny jak na povrchu buněk, tak na nervových zakončeních; těmto místům se říká receptory GABAa. Postsynaptické odpovědi na GABA jsou zprostředkovány změnami ve vodivosti chloridových iontů, což obvykle, i když nikoliv nutné, vede k hyperpolarizaci buněk. Nedávné výzkumy ukázaly, že komplex proteinů asociovaný s postsynaptickými odpověďmi na GABA je hlavním místem působení četných strukturně odlišných sloučenin, které jsou schopny modifikovat postsynaptickou odpověď na GABA. V závislosti na způsobu interakce jsou tyto sloučeniny schopny poskytovat široké spektrum různých druhů účinnosti (buď účinnost sedativní, anxiolytickou a antikonvulzívní, nebo účinnost stimulační, anxiotickou a konvulzívní).

1,4-benzodiazepiny patři mezi léčiva, který se ve světě stále ve velké míře používá. Z benzodiazepinů, které dosáhly úspěchu na trhu, je nejdůležitější chlordiazepoxid, diazepam, flurazepam a triazolan. Těchto sloučenin se v širokém rozsahu používá jako anxiolytik, sedativ a hypnotik, svalových relaxantů a antikonvulziv. Mnohé z těchto sloučenin jsou velice silnými léčivy; tato sila indikuje místo působení s vysokou afinitou a specifitou pro jednotlivé receptory. Časné elektrofyziologické studie ukázaly, že hlavni působení benzodiazepinů spočívá v povzbuzení GABAergické inhibice. Benzodiazepiny jsou schopny povzbuzovat presynaptickou inhibici monosynaptického reflexu Radix ventralis, což je GABA-mediovaný efekt (Schmidt a další, 1967, Arch. Exp. Path. Pharmacol, 285, strana 69 až 82). Všechny další elektrofyziologické studie (jejichž přehled je uveden v Tallmann a další,

-1CZ 281084 B6

1980, Science 207, strana 274 až 281; Haefley a další, 1981, Hand. Exptl. Pharmacol, 33, strana 95 až 102) obecně potvrzují toto zjištění a v polovině 70. let se více méně dospělo ke konsensu mezi elektrofyziology v tom, že benzodiazepiny mohou povzbuzovat účinky GABA.

Když byl objeven receptor pro benzodiazepiny a když byla definována povaha interakce mezi GABA a benzodiazepiny, ukázalo se, že interakce benzodiazepinů s různými systémy neurotransmiterů, přičemž tyto interakce jsou důležité z behaviorálního hlediska, jsou z velké části důsledkem zvýšené schopnosti samotné GABA modifikovat tyto systémy. Každý modifikovaný systém je dále možno spojit s vyjádřením chování.

Studie mechanistické povahy těchto interakcí závisely na demonstraci vazebného místa (receptorů) s vysokou afinitou pro benzodiazepiny. Takový receptor je přítomen v CNS všech obratlovců, kteří jsou fylogeneticky mladší než kostnaté ryby (Squires a Braestrup 1977, Nátuře 166: 732 až 34, Mohler a Okada, 1977, Science 198: 854 až 51, Mohler a Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261 až 68). Za použití tritiovaného diazepamu a různých jiných sloučenin bylo demonstrováno, že tato vazebná místa pro benzodiazepiny splňují mnohé z kritérií farmakologických receptorů. Vazba k těmto místům in vitro je rychlá, reversibilní, stereospecifická a saturovatelná. Ještě důležitější je, že byla nalezena vysoce signifikantní korelace mezi schopností benzodiazepinů vytěsnit diazepam z jeho vazebného místa a účinností při mnoha testech chování na zvířatech, jichž lze použít pro předpověď síly benzodiazepinů (Braestrup a Squires 1978, Br. J. Psychiatry 133: 249 - 60, Mohler a Okada, 1977, Science 198: 854 až 51, Mohler a Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261 až 68). Průměrné terapeutické dávky těchto léčiv v humánním lékařství jsou také v korelaci s potencí receptorů. (Tallman a další, 1980, Science 207: 274 až 281).

Roku 1978 se stalo zřejmým, že GABA a podobné analogy by mohly působit na vazebné místo pro GABA s nízkou afinitou (1 μΜ) za současného povzbuzeni vazby benzodiazepinů ke klonazepan-senzitivnímu místu (Tallman a další, 1978, Nátuře 274: 383 až 385).

Toto povzbuzení je způsobeno zvýšením afinity benzodiazepinového vazebného místa v důsledku obsazení místa GABA. Získaná data byla interpretována tak, že GABA-místo a benzodiazepinové místo jsou v membráně allostericky spojeny, jakožto součást komplexu proteinů. Pro četné analogy GABA bylo možno přímo korelovat schopnost povzbudit vazbu diazepamu a 50 % maximální hodnoty a schopnost inhibovat vazbu GABA k mozkovým membránám o 50 %. Zvýšení vazby benzodiazepinů agonisty GABA je blokováno antagonistou GABA receptorů (+) bicucullinem. Stereoisomer (-) bicucullin je mnohem méně účinný (Tallman a další, 1978, Nátuře 274: 383 až 385).

Brzy po objevu vazebných míst s vysokou afinitou pro benzodiazepiny bylo zjištěno, že triazolopyridazin může působit na reeptory benzodiazepinů v četných oblastech mozku způsobem, který je konsistentní s heterogenitou receptorů nebo negativní kooperativitou. Při těchto studiích byly v četných oblastech mozku zjištěny Hillovy koeficienty s podstatně nižší hodnotou než 1, jako například v cortex, hippocampus a striatum. V cerebellum působí thioazolopyridazin na benzodiazepinová místa s Hillovým koefici

-2CZ 281084 B6 entem I (Squires a další, 1979, Pharma. Biochem. Behav. 10: 825 až 830, Klepner a další, 1979, Pharmacol, Biochem. Behav. 11: 457 až 462). V cortex, hippocampus, striatum, ale nikoliv v cerebellum, byly tedy předpovězeny četné benzodiazepinové receptory.

Na základě těchto studií byly provedeny rozsáhlé autoradiografické lokalizační studie receptorů na úrovni světelného mikroskopu. Byla sice demonstrována heterogenita receptorů (Young a Kuhar, 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212: 337 až 346, Young a další, 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther. 216: 425 až 430, Niehoff ‘a další, 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670 až 675) ale z těchto časných studií nevyplynula jednoduchá korelace mezi umístěním subtypů receptorů a chováním spojeným s touto oblastí. Kromě toho, v cerebellum, kde byl na základě vazebných studií předpovězen jeden receptor, autoradiografie ukázala heterogenitu receptorů (Niehoff a další, 1982, J. Pharmacal. Exp. Ther. 221: 670 až 675).

Fyzikální základ rozdílů ve specificitě léčiv pro dva zdánlivé subtypy benzodiazepinových míst ukázali Sieghart a Karobath, 1980, Nátuře 286: 285 až 287. Za použití gelové elektroforézy v přítomnosti natriumdodecylsulfátu byla zjištěna přítomnost několika receptorů s různou molekulovou hmotností pro benzodiazepiny. Receptory byly indentifikovány kovalentní inkorporací radioaktivního flunitrazepamu, což je benzodiazepin, který může kovalentně značit všechny typy receptorů. Hlavní označené pásy mají molekulovou hmotnost 50 000 až 53 000, 55 000 a 57 000 a triazolopyridaziny inhibují značení forem s trochu vyšší molekulovou hmotností (53 000, 55 000 a 57 000) (Seighart a další, 1983, Eur. J. Pharmacol., 88: 291 až 299).

V té době se uvažovalo o možnosti, že četné formy receptorů představují isoreceptory nebo četné allelické formy receptorů (Tallman a Gallager, 1985, Ann. Rev. Neurosci. 8: 21 až 44). Ačkoliv jsou pro enzymy běžné, obecně nebyly popsány geneticky odlišné formy receptorů. Na základě již zahájeného studia receptorů za použití specifických radioaktivních prób a elektroforetických technik je již téměř jisté, že isoreceptory se ukáží jako důležité ve výzumu etiologie psychiatrických poruch u lidí.

Podjednotky receptorů GABAa byly klonovány z knihovny cDNA skotu a člověka (Schoenfield a další, 1988; Dumán a další, 1989). Řada různých cDNA byla identifikována jako podjednotky komplexu receptorů GABAa pomocí klonování a exprese. Tyto různé cDNA jsou zařazeny do kategorií α, β, /* , 5, e a poskytují molekulární základ pro heterogenitu receptorů GABAa a distinktivní regionální farmakologii (Shiwers a další, 1980, Levitan a další, 1989). Zdá se, že podjednotka umožňuje léčivům, jako jsou benzodiazepiny, modifikovat odpovědi GABA (Pritchett a další, 1989). Přítomnost nízkých Hillových koeficientů při vazbě ligandů na receptor GABAa ukazuje jedinečné profily subtyp-specifického farmakologického působení.

Léčiva, která mohou působit na receptor GABAa mohou vykazovat spektrum farmakologických účinností v závislosti na své schopnosti modifikovat působení GABA. Tak například beta-karboliny byly poprvé izolovány na základě své schopnosti konkurenčně inhibovat vazbu diazepamu k jeho vazebnému místu

-3CZ 281084 B6 (Nielsen a další 1979, Life Sci. 25: 679 až 686). Biologickou aktivitu těchto sloučenin nelze úplně předpovědět na základě zkoušky vazby k receptoru. Vazbu mohou inhibovat agonisty, částečné agonisty, inversní agonisty a antagonisty. Po stanovení struktury beta-karbolinu bylo možno syntetizovat četné analogy a vyzkoušet, jak tyto sloučeniny ovlivňuje chování. Ihned bylo konstatováno, že beta-karboliny mohou antagonizovat působení diazepamu na chování (Tenen a Hirsch, 1980, Nátuře 288: 609 až 610). Kromě tohoto antagonismu mají beta-karboliny svou vlastní vnitřní účinnost, která je opačná vůči účinnosti benzodiazepinů. Tyto látky jsou známy jako inversní agonisty.

Na základě schopnosti inhibovat vazbu benzodiazepinů byly kromě toho vyvinuty četné jiné specifické antagonisty benzodiazepinového receptoru. Nejlépe prostudovanou sloučeninou tohoto typu je imidazodiazepin (Hunkeler a další, 1981, Nátuře 290: 514 až 516). Tato sloučenina je kompetitivním inhibitorem vazby benzodiazepinu a beta-karbolinu, která se vyznačuje vysokou afinitou, takže je schopna blokovat farmakologické působeni obou tříd těchto sloučenin. Sama o sobě má malou vlastní farmakologickou účinnost u zvířat a lidí (Hunkeler a další, 1981, Nátuře 290: 514 až 516; Darragh a další, 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14: 569 až 570). Když byla studována radioaktivně značená forma této sloučeniny (Mohler a Richards, 1981, Nátuře 294: 763 až 765), zjistilo se, že působí na stejný počet míst jako benzodiazepiny a betakarboliny a že interakce těchto sloučenin jsou čistě kompetitivní. Tato sloučenina je výhodným ligandem pro vazbu k receptorům GABAa, protože nevykazuje specificitu vůči subtypu receptoru a měří každý stav receptoru.

Studie interakci velké řady podobných sloučenin vedla k jejich kategorizaci. V současné době se ty sloučeniny, které vykazují podobnou aktivitu jako benzodiazepiny, označují termínem agonisty. Sloučeniny vykazující opačnou aktivitu než mají benzodiazepiny jsou označovány termínem inversní agonisty a sloučeniny blokující oba typy účinnosti jsou označovány terminem antagonisty· Tato kategorizace byla vyvinuta, aby se zdůraznila skutečnost, že řada různých sloučenin vykazuje spektrum farmakologických účinků, aby se ukázalo, že sloučeniny mohou působit na stejné receptory za vzniku opačných účinků a aby se ukázalo, že beta-karboliny a antagonisty s vnitřními anxiogenními účinky nejsou synonyma. Biochemická zkouška farmakologických a behaviorálních vlastností sloučenin, které působí na receptor benzodiazepinu, dále zdůrazňuje interakci s GABAergickým systémem. V kontrastu s benzodiazepiny, u nichž dochází vlivem GABA ke zvýšení afinity (Tallman a další, 1978, Nátuře 274: 383 až 385; Tallman a další, 1980, Science, 207: 274 až 281) sloučeniny s antagonistickými vlastnostmi vykazují malý posun díky GABA (tj. změnu afinity receptoru díky GABA) (Mohler a Richards, 1981, Nátuře, 294: 763 až 765) a inversní agonisty vykazují snížení afinity díky GABA (Braestrup a Nielson 1981, Nátuře, 294: 472 až 474). Posun díky GABA může tedy obecné sloužit pro předpověď očekávaných behaviorálních vlastnosti těchto sloučenin.

Jako agonisty a antagonisty benzodiazepinů byly připraveny různé sloučeniny. Tak například patenty USA č. 3 455 943, 4 435 403, 4 596 808, 4 623 649 a 4 719 210, DE patent č. 3 246 932 a Liebigs Ann. Chem. 1986, 1 749 uvádějí různé agonisty

-4CZ 281084 B6 a antagonisty benzodiazepinu a příbuzné antidepresivní sloučeniny a sloučeniny účinně působící na centrální nervový systém.

V US patentu č. 3 455 943 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce

kde představuje vodík nebo nižší alkoxyskupinu,

R₂ představuje vodík nebo nižší alkoxyskupinu,

R₃ představuje vodík nebo nižší alkylskupinu a

X představuje dvojmocný zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorců

a jejich netoxické soli s kyselinami.

V US patentu č. 4 435 403 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce kde

R^c představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, alkoxyalkylskupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu s až 8 atomy uhlíku nebo zbytek

-5CZ 281084 B6 obecného vzorce (CH₂)_nOR²⁰ kde R představuje alkylskupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylskupinu s až 8 atomy uhlíku a n představuje celé číslo od 1 do 3;

Y představuje atom kyslíku, 2 atomy vodíku nebo skupinu obecného vzorce NOR¹, kde R¹ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, arylskupinu nebo aralkylskupinu s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce COR², v níž

O

R představuje nižší alkylskupinu s až 6 atomy uhlíku,

O nebo Y představuje skupinu obecného vzorce CHCOOR , v niž

R³ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu λ ς nebo Y představuje skupinu obecného vzorce NNR R , kde

R⁴ a R⁵, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce CONR⁸R⁷, kde

R⁶ a R⁷, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu nebo

R⁴ a r5, společně se spojovacím atomem dusíku, představují pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje také atom kyslíku nebo až 3 atomy dusíku a který je popřípadě substituován nižší alkylskupinou;

Z představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s až 10 atomy uhlíku, aralkoxyskupinu s až 10 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo

Z představuje alkylskupinu s až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována skupinou obecného vzorce COOR⁸ nebo CONR⁹R¹⁰, kde

R⁸ představuje alkylskupinu s až 6 atomy uhlíku a

R⁹ a R¹®, které jsou stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku nebo alkylskupinu s až 6 atomy uhlíku nebo

Z představuje skupinu obecného vzorce NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají shora uvedený význam nebo

Z představuje skupinu obecného vzorce NR¹¹CHR¹²R¹³, kde R¹¹ a R¹² představuje vždy atom vodíku nebo oba dohromady tvoří dvojnou vazbu N=C,

-6CZ 281084 B6

R¹³ představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ a R¹⁵, které jsou stejné nebo různé představuje vždy atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s až 6 atomy uhlíku nebo

Ί n -i -> _#

R a R dohromady představuji atom kyslíku, přičemž v tomto případě R¹¹ znamená atom vodíku; nebo

Z představuje skupinu obecného vzorce COOR², kde R² má shora uvedený význam;

nebo Y a Z, společně se spojujícím atomem uhlíku představuji pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje atom kyslíku, sousední atomy kyslíku a dusíku nebo až 4 atomy dusíku a který je popřípadě substituován nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou nebo oxoskupinou.

V US patentu č. 4 596 808 jsou zveřejrfény sloučeniny obecného vzorce

kde

R^a představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, methylskupinu, trifluormethylskupinu, methylthioskupinu, skupinu obecného vzorce NR¹⁶R¹⁷ nebo NHCOR¹⁶, kde

R¹⁶ a R¹⁷, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu, alkenylskupinu nebo alkinylskupinu, z nichž každá obsahuje až 6 atomů uhlíku nebo aralkylskupinu nebo cykloalkylskupinu, z nichž každá obsahuje až 10 atomů uhlíku nebo

R¹⁶ a R¹⁷ dohromady tvoří nasycený nebo nenasycený tří- až sedmičlenný heterocyklický kruh.

V US patentu č. 4 623 649 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce

-7CZ 281084 B6 kde

představuje oxadiazolový zbytek obecného vzorce

kde

R⁵ představuje nižší alkylskupinu s až 3 atomy uhlíku nebo esterovou skupinu obecného vzorce -CO₂R⁶, kde R⁶ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s až 3 atomy uhlíku,

R⁴ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s až 3 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce CH₂OR⁹, kde

R⁹ představuje nižší alkylskupinu s až 3 atomy uhlíku,

R^a představuje fenylskupinu nebo uhlovodíkový zbytek obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, který je cyklický nebo acyklický, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvétvený a který je popřípadě substituován oxoskupinou, formylskupinou, hydroxyskupinou, O-alkylskupinou s až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, přičemž v tomto cyklickém uhlovodíkovém zbytku je skupina CH₂ popřípadě nahrazena atomem kyslíku.

V US patentu č. 4 719 210 jsou zveřejněny sloučeniny obecného vzorce

R¹ představuje atom vodíku nebo chránící skupinu,

-8CZ 281084 B6

R² představuje skupinu obecného vzorce -CH=C(R⁴)₂ nebo -C=CR⁴, kde R⁴ představuje atom vodíku nebo halogenu,

R³ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo nižší alkoxyalkylskupinu,

R^a představuje mj. atom vodíku, skupinu obecného vzorce OR⁷, nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována arylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo skupinou obecného vzorce NR⁵R⁶, kde

R⁵ a R⁶, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo oba dohromady společně s atomem dusíku představují pěti- až šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje přídavný heteroatom,

R⁷ představuje nižší alkylskupinu, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo aralkylskupinu, přičemž každá z těchto sloučenin může obsahovat jeden nebo více zbytků R^a, které jsou odlišné od vodíku.

Tyto sloučeniny se liší od sloučenin podle toho vynálezu. Citované US patenty popisují karbocyklické sloučeniny, obsahující pyridinové nebo piperidinové jádro. Na rozdíl od sloučenin podle tohoto vynálezu však tyto známé sloučeniny neobsahují pyrimidinové jádro.

V německém patentu DE 3 246 932 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce kde

R představuje halogen, nitroskupinu, karboxyskupinu, modifikovanou karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce R²-O, R²-S(O)_n, představuje číslo 0 až 2 a

R¹ představuje atom vodíku, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, aralkylskupinu, arylskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce R²-0 nebo R²-S(O)_n.

V Liebigs Ann. Chem. 1986, 1749 až 1764 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce

-9CZ 281084 B6

N

H

H kde

R^x představuje atom vodíku, methylskupinu, benzyloxyskupinu nebo methoxyskupinu a

R³ představuje ethoxykarbonylskupinu.

Také shora uvedené sloučeniny se liší od sloučenin podle tohoto vynálezu. Nejedná se o tetrahydroindoly, ani o tetrahydropyridopyrroly a navíc tyto známé sloučeniny neobsahují v kruhu různé substituenty, které jsou přítomny ve sloučeninách podle tohoto vynálezu.

V J. Org. Chem. 45: 3827 až 3831 (1980) je popsána syntéza sloučeniny vzorce

NH,

Nejsou však uvedeny žádné údaje, které by se vztahovaly k farmaceutické účinnosti této sloučeniny.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I, které interagují s vazebným místem GABAa, receptorem benzodiazepinu.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I. Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny, které jsou užitečné jako stimulanty, pro léčení záchvatů, úzkostných stavů a poruch spánku a pro léčbu při předávkování benzodiazepiny. V nejširším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I

-10CZ 281084 B6

Η a jejich farmaceuticky vhodné netoxické soli, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;

^R1 ^{a r}2' které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

X představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

W představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, kde každý z alkylových zbytků představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomu uhlíku;

Y představuje skupinu obecného vzorce N-R₃ , kde

R₃ představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž pokud je posledně uvedenou skupinou benzylskupina, je tato benzylskupina popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, mononebo dialkylaminoskupinou, v níž každý z alkylových zbytků obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a má přímý nebo rozvětvený řetězec nebo nižší alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a přímým nebo rozvětveným řetězcem;

aminoalkylskupinu, v níž alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo mono- nebo dialkylaminoalkylskupinu, kde každý z alkylových zbytků představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu, z nichž každá je popřípadě mono-11CZ 281084 B6 substituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

skupinu obecného vzorce -COR₄ nebo -SO₂R₄, kde R₄ představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu, v níž alkoxylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

Y představuje skupinu vzorce C=O, CR_gOR₅, CR_gCOR₅, CR_gCO₂R₅, CR_gOCOR_g a CR_gR_g, kde

R_g představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylová skupina přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a

R_g představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou nižší alkylskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

Y představuje skupinu obecného vzorce CR_gCONR₇R₈ nebo CR_g(CH^nMRvRa, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2 a

R_g a R₇, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a

Rg představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylskupina přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

NR₇R₈ představuje morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrrolidylskupinu nebo N-alkylpiperazylskupinu; nebo

Y představuje skupinu obecného vzorce CR_gNR_gCO₂R_lo, kde

R_g představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a

Rg a R_lo, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu,

-12CZ 281084 B6 pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

Y představuje skupinu obecného vzorce -CRgC(OH)R₁₁R₁₂ kde ^R11 ^{a r}12' ^kter® jsou stejné nebo různé, představuje vždy nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a

R_g představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

nebo

Y představuje skupinu obecného vzorce

kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2,

R₁₃ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

Z představuje methylenskupinu, atom kyslíku, skupinu obecného vzorce NR₁₄ nebo CHC0NR₁₄, kde R₁₄ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a

T představuje methylenskupinu nebo atom kyslíku.

Tyto sloučeniny jsou vysoce selektivními agonisty, antagonisty nebo inversními agonisty GABAa receptorů v mozku nebo jejich proléčivy a jsou užitečné při diagnostice a léčbě úzkostných stavů, poruch spánku, záchvatů, předávkování benzodiazepinovými léčivy a jako látky povzbuzující paměť.

-13CZ 281084 B6

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce II kde

W

R «2

N (II)

H n představuje číslo 0, 1 nebo 2;

Rj a R₂, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R₅ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; a

W představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, v níž každá alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce III (III) kde

R^ a R₂, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

W představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, v níž každá alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až

-14CZ 281084 B6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R₃ představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

aminoalkylskupinu, v níž alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo mono- nebo dialkylaminoalkylskupinu, kde každý z alkylových zbytků představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)skupinu, z nichž každá je popřípadě monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce -COR₄ nebo -SO₂R₄, kde R₄ představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu, v níž alkoxylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce IV

(IV) kde

W představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, v níž každá alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

Z představuje methylenskupinu, atom kyslíku, skupinu obecného vzorce NR₁₄ nebo CHCONR₁₄, kde R₁₄ představuje atom vodíku,

-15CZ 281084 B6 nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

T představuje methylenskupinu nebo atom kyslíku; a

U představuje methylenskupinu nebo karbonylskupinu.

Pod pojmem netoxické farmaceuticky vhodné soli se rozumějí soli kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfinová, mravenčí, toluensulfonová, jodovodíková, octová a podobně. Široký rozsah netoxických farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami je odborníkům v tomto oboru dobře znám.

Jako reprezentativní sloučeniny podle vynálezu, které spadají do rozsahu obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny následujících vzorců a jejich farmaceuticky vhodné soli

| Sloučenina 2 H

I Sloučenina 5 H

-16CZ 281084 B6

Na konkrétní sloučeniny uvedené shora se však sloučeniny obecného vzorce I neomezují.

Pod označením nižší alkylskupina se v tomto textu rozumějí alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl a 3-methylpentyl.

Pod označením nižší alkoxyskupina se v tomto textu rozumějí alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentoxy, 2-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy a 3-methylpentoxy.

Pod označením halogen se v tomto textu rozumí fluor, brom, chlor a jod.

Pod pojmem N-alkylpiperazylskupina se v tomto textu rozumějí skupiny obecného vzorce

kde R představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem definovanou shora.

Pod označením 4-(thio)chromanylskupina se rozumí skupina vzorce

Farmaceutickou užitečnost sloučenin podle vynálezu je možno ilustrovat následující zkouškou GABAa-receptorové aktivity.

Zkoušky se provádějí způsobem popsaným v Thomas a Tallman (J. Bio. Chem. 156: 9838 až 9842, J. Neurosci. 3: 433 až 440, 1983). Kortikální tkáň krysy se rozseká a homogenizuje ve 25 objemech (hmotnost/objem) 0,05M Tris HC1 pufru (pH 7,4 při 4 ’C). Tkáňový homogenát se za chladu (4 °C) odstředí (20 000 g po dobu 20 minut). Supernatant se dekantuje a peleta se znovu homogenizuje ve stejném objemu pufru. Směs se znovu odstředí při 20 000 g, supernatant se dekantuje a peleta se nechá zmrazit při -20 °C přes noc. Potom se peleta nechá roztát a znovu homogenizuje ve 25 objemech (původní hmotnost/objem) pufru. Tento postup se provádí celkem dvakrát. Nakonec se peleta resuspenduje v 50 objemech (hmotnost/objem) 0,05M Tris HC1 pufru, pH 7,4, 40 ’C).

Inkubační směsi obsahují 100 μΐ tkáňového homogenátu, 100 μΐ radioligandu, 0,5 nM (³H-RO15-1788 /³H-Flumazenil/ o specifické aktivitě 80 Ci/mmol), léčivo nebo blokátor a pufr do celkového objemu 500 μΐ. Inkubace se provádí po dobu 30 minut při 4 °C a potom se smés rychle přefiltruje přes filtr GFB, aby se oddělil volný a vázaný ligand. Filtr se 2x promyje čerstvým 0,05M Tris HC1 pufrem (pH 7,4, 4 °C) a v kapalné scintilační komůrce se zjistí počet rozpadů. Do některých zkumavek se přidá 1,0 μΜ diazepam, za účelem zjištění nespecifické vazby. Všechna stanovení se 3x reprodukují, naměřené hodnoty se zprůměrují a vypočítá se procentická inhibice specifické vazby celkem. Pod pojmem specifická vazba celkem se rozumí rozdíl celkové vazby a nespecifické vazby. V některých případech se množství naznačeného léčiva mění a sestrojí se křivky celkového vytěsnění vazby. Data se převedou do podoby vhodné pro výpočet IC₅₀ a Hillova koeficientu (nH).

Hodnoty zjištěné pro sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

sloučenina č.	IC50 (μΜ)
1 2 3 5 7 9 10	0,100 0,110 1,00 0,100 0,039 0,018 0,009

-18CZ 281084 B6

Tabulka I - pokračování sloučenina č

IC₅₀ (μΜ)

0,050

0,025

0,050

0,400

0,013

Na základě schopnosti vázat se na GABAa receptory se ze sloučenin podle vynálezu dává obzvláštní přednost sloučeninám č. 7, 9, 10, 12 a 32, které proto představují přednostní provedení vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat orálně, topikálné, parenterálné, ve formě inhalace nebo spreje, nebo rektálně v podobě jednotkových dávkovačích forem obsahujících obvyklé netoxické farmaceuticky vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Pod označením parenterální podávání se zde rozumí podávání ve formě subkutánních, intravenózních, intramuskulárních nebo intrasternálních injekcí nebo podávání ve formě infuze. Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič. V jednom přípravku může být obsažena jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I ve spojení s jedním nebo více netoxickými farmaceutickými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvanty a popřípadě jinými účinnými přísadami. Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě vhodné pro orální podávání, jako jsou například tablety, pilule, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké kapsle nebo sirupy a elixíry.

Přípravky určené pro orální podávání je možno vyrábět jakýmkoliv o sobě známým postupem, kterým se vyrábějí farmaceutické přípravky tohoto typu. Tyto přípravky mohou obsahovat jednu nebo více látek zvolených ze souboru zahrnujícího sladidla, aromatizační přísady, barvicí látky a konzervační látky, za účelem získání z farmaceutického hlediska dokonalých přípravků, které se snadno požívají. Tablety obsahují účinnou přísadu ve směsi s netoxickými farmaceuticky vhodnými excipienty, kterých se obvykle používá při výrobě tablet. Jako tyto excipienty je například možno uvést inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktózu, fosforečnan vápenatý a fosforečnan sodný; granulačni a desintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo alginová kyselina; pojivá, například škrob, želatinu nebo klovatinu; a mazadla, jako je například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo se mohou známými technikami potahovat, aby se zpozdila jejich desintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a aby se tak zajistila prodloužená doba účinnosti. Jako látku, která se hodí pro dosažení takové odložené účinnosti, je například možno uvést glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát.

Přípravky pro orální podávání mohou mít také podobu tvrdých želatinových kapslí, které obsahují směs účinné přísady s inertním pevným ředidlem, jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin nebo měkkých želatinových kapslí,

-19CZ 281084 B6 v nichž je účinná přísada smíchána s vodou nebo olejovým médiem, jako je například podzemnicový olej, kapalný parafin nebo olivový olej .

vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Jako možno uvést suspenzní činidla, i methylcelulózy, methylcelulózu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, gátory nebo smáčedla, jako jsou

Vodné suspenze obsahují účinné přísady ve směsi s excipienty takové excipienty je například sodnou sůl karboxyhydroxypropylmethylcelulózu, tragant a klovatinu; disperi fosfatidy přírodního původu, například lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou jednu nebo více konzervačních látek, jako je nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo více del, jedno nebo více aromatizačních činidel a sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.

také obsahovat například ethylbarvicích činijedno nebo více

Olejové suspenze se mohou vyrábět suspendováním účinných přísad v rostlinném oleji, jako je například arašídový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, jako například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Aby byly tyto orální přípravky příjemné na chuť, mohou se k nim přidávat sladidla, jako například látky uvedené shora a látky dodávající příchuť (aromatizační látky). Tyto přípravky je možno konzervovat přídavkem antioxidantu, jako je kyselina askorbová.

Dispergovatelné prášky a granule, které se hodí pro přípravu vodných suspenzí, obsahují účinnou přísadu ve směsi s dispergátorem nebo smáčedlem, suspenzním činidlem a alespoň jednou konzervační látkou. Vhodné dispergátory a smáčedla, jakož i suspenzní činidla jsou uvedeny shora. Jako přídavné excipienty mohou být také přítomna sladidla, aromatizační látky a barvicí látky.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou mít také podobu emulzí typu olej ve vodě. Olejovou fázi může tvořit rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej nebo minerální olej, například parafin nebo jejich směs. Jako vhodné emulgátory je možno uvést pryskyřice přírodního původu, jako je například klovatina nebo tragant, fosfatidy přírodního původu, jako je například sojový lecithin a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například sorbitanmonooleát a kondenzační produkty těchto parciálních esterů s ethylenoxidem, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a příchutě.

Sirupy a elixíry je možno vyrábět za použití sladidel, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharóza. Tyto přípravky mohou také obsahovat látky mírnící dráždění (demulcens), konzervační látky, příchutě a barvicí látky.

-20CZ 281084 B6

Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou mít také podobu sterilních injekčních suspenzí ve vodě nebo olejích. Tyto suspenze je možno vyrábět o sobě známými postupy za použití vhodných dispergátorů nebo smáčedel a suspenzních činidel, které byly uvedeny shora. Sterilní injekční přípravky mohou mít také podobu sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí v netoxickém parenterálné přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, jako například podobu roztoku v 1,3-butandiolu. Jako vhodné vehikulum a rozpouštědlo je možno uvést vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědel nebo suspenzních médií je kromě toho možno použít sterilních nevysýchavých olejů. Může se použít jaké*· hokoliv nedráždivého nevysýchavého oleje, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Při přípravě injekčních přípravků lze kromě toho také použít mastných kyselin, jako je kyselina olejová.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat ve formě čípků, které slouží pro rektální podávání léčiva. Čípky je možno vyrábět smísením léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, který je za obvyklých teplot tuhý, ale který je kapalný při rektální teplotě a který se tedy v rektu roztaví, přičemž dojde k uvolnění léčiva. Jako takové látky je možno uvést kakaové máslo a polyethylenglykoly.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat parenterálně ve sterilním médiu. Léčivo může být v závislosti na druhu vehikula a použité koncentraci přítomno ve formě suspenze nebo roztoku. S výhodou lze ve vehikulu rozpustit také různá adjuvans, jako jsou lokální anestetika, konzervační látky a pufry.

Úroveň dávkováni sloučenin obecného vzorce I leží řádové v rozmezí od asi 0,1 do asi 140 mg/kg tělesné hmotnosti za den (přibližně 0,5 mg až 7 g pacienta za den). Tato dávka je užitečná při léčení shora uvedených stavů. Množství účinné přísady, které se má mísit s nosičem· při výrobě jednotkových dávkovačích forem, bude záviset na léčeném pacientovi a konkrétně zvoleném způsobu podáváni. Jednotkové dávkoval formy obvykle obsahují od asi 1 mg do asi 500 mg účinné přísady.

Specifická úroveň dávky pro každého konkrétního pacienta však bude závislá na řadě faktorů, z nichž je možno uvést účinnost specificky použité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví a stravu pacienta, dobu podávání, způsob podáváni, rychlost vylučování, kombinaci podávaných léčiv a prudkost léčeného onemocnění.

Výroba sloučenin podle tohoto vynálezu je ilustrována v následujícím schématu I. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že při výrobě sloučenin podle tohoto vynálezu je možno měnit výchozí látky a přidávat dodatečné výrobní stupně, jak je to patrné z dále uvedených příkladů provedení.

-21CZ 281084 B6

Schéma I

COaMe

COjMe

HNOj.HOAc

POCI₃. PhNEt₂

kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;

R^ a R₂, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

X představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

W představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s přímým nebo roz

-22CZ 281084 B6 větveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, kde každý z alkylových zbytků představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

Y představuje skupinu obecného vzorce N-R₃, kde

R₃ představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

aminoalkylskupinu, v níž alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo mono- nebo dialkylaminoalkylskupinu, kde každý z alkylových zbytků představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo 1-(1,2,3,-4-tetrahydronaftyl)skupinu, z nichž každá je popřípadě monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; skupinu obecného vzorce -COR₄ nebo -SO₂R_4/ kde R₄ představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu, v níž alkoxylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

Y představuje skupinu vzorce C=O, CRgORg, CRgCOR^, CRgCO₂Rg, CRgOCORg a CR^Rg, kde

R₅ představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylová skupina přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a

Rg představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou nižší alkylskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

Y představuje skupinu obecného vzorce CRgCONR-^Rg nebo CR₆(CH₂)_nNR₇Rg, kde

-23CZ 281084 B6 n představuje číslo 0, 1 nebo 2 a

R₆ a Ry, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a

Rg představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylskupina přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

NR-yRg představuje morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrrolidylskupinu nebo N-alkylpiperazylskupinu; nebo

Y představuje skupinu obecného vzorce CRgNR_gCO₂R₁₀, kde

Rg představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a

Rg a R₁₀, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

Y představuje skupinu obecného vzorce -CRgC(OH)R₁₁R₁₂ kde ^R11 ^{a r}12' které jsou stejné nebo různé, představuje vždy nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v niž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a

Rg představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku ; nebo

Y představuje skupinu obecného vzorce

-24CZ 281084 B6 kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2,

R₁₃ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

Z představuje methylenskupinu, atom kyslíku, skupinu obecného vzorce NR₁₄ nebo CHCONR₁₄, kde R₁₄ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a

T představuje methylenskupinu nebo atom kyslíku.

Vynález se blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu rozsah vynálezu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Směs benzamidinu (7,42 g) a dimethylmalonátu (8,09 g) v suchém dimethylsulfoxidu (7 ml) se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Vysrážený produkt se oddělí a promyje vodou a etherem. Získá se 2-fenyl-4,6-dihydroxypyrimidin ve formě bílé pevné látky.

Příklad 2

-25CZ 281084 B6

K suspenzi 2-fenyl-4,6-dihydroxypyrimidinu (12 g) ve 35 ml kyseliny octové se přidá 12 ml 90% kyseliny dusičné a směs se 45 minut zahřívá na teplotu 50 ’C. Vzniklá reakční směs se zředí 150 ml vody a výsledný produkt se oddělí, promyje vodou a ethanolem a usuší v sušárně. Získá se 2-fenyl-5-nitro-4,6-dihydroxypyrimidin ve formě růžové pevné látky.

Příklad 3

Směs 2-fenyl-5-nitro-4,6-dihydroxypyrimidinu (10 g), diethylanilinu (6 g) a oxychloridu fosforu (100 ml) se 40 minut vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se za vakua zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi směs 50 % diethyletheru a 50 % ethylacetátu a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se přefiltruje přes silikagel za použití směsi etheru a dichlormethanu jako elučniho činidla. Získá se 2-fenyl-5-nitro-4,6-dichlorpyrimidin ve formě žluté pevné látky.

Příklad 4

α

Směs cyfclohexanonu (98 mg) a pyrrolidinu (71 mg) a molekulárního síta 4A (500 mg) v 1 ml benzenu se nechá stát při teplotě místnosti tak dlouho, dokud není tvorba enaminu ukončena (přibližné 16 hodin). Výsledný roztok enaminu se přikape k roztoku 2-fenyl-5-nitro-4,6-dichlorpyrimidinu (270 mg) a diisopropylethylaminu (129 mg) v 5 litrech methylenchloridu. Po 30 minutách při teplotě místnosti se reakční směs za vakua zkoncentruje a přidají se k ní 3 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a 3 ml ethanolu. Reakční směs se znovu zkoncentruje a zbytek se flash chromátografuje na silikagelu za použití směsi 20 % ethylacetátu v hexanu, jako elučniho činidla. Získá se 2-/4-(2-fenyl-5-nitro-6-chlorpyrimidinyl)/cyklohexan-l-onu ve formě bílé pevné látky.

-26CZ 281084 B6

Příklad 5

(sloučenina 1)

Směs 2-/4-(2-fenyl-5-nitro-6-chlorpyrimidinyl)/cyklohexan-1-onu (280 mg), triethylaminu (300 mg) a 10% palladia na uhlí, jako katalyzátoru (25 mg) v 10 ml ethanolu se hydrogenuje za tlaku vodíku za tlaku 0,1 MPa při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se přefiltruje přes celit a rozpouštědlo z filtrátu se za vakua odpaří. Zbytek se flash chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:1), jako elučního činidla. Získá se 2-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/-pyrimidinu o teplotě tání 197 až 198 °C (sloučenina 1) po trituraci ve směsi hexanu a etheru.

Příklad 6

Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jako sloučenina v přikladu 5:

a) 2-fenylcyklopent(g)-5H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 2);

b) 2-fenylcyklohept(g)-pyrrolo/3,2-d/-5H-pyrimidin (sloučenina 3) o teplotě tání 201 až 203 ’C;

c) 2-fenyl-8-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 4) o teplotě tání 172 až 173 ’C;

d) 2-fenyl-8-benzyloxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 5) o teplotě tání 153 až 155 ’C;

e) 2-fenyl-8-n-propoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 6) o teplotě tání 185 až 188 ’C;

f) 2-(4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 7) o teplotě tání 180 až 182 ’C;

g) 2-(2-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 8) o teplotě tání 247 až 249 ’C;

h) 2-(4-methoxyfenyl)cyklopent(g)-5H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 9) o teplotě tání 231 až 232 °C;

i) 2-(2-thienyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 10) o teplotě táni 235 až 237 ’C.

-27CZ 281084 B6

Příklad 7

Ke směsi 4-brom-l-butenu (1,0 g) a hořčíkových hoblin (1,77

g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá krystal jodu a směs se míchá při teplotě místnosti, dokud reakce neskončí. Ke vzniklé směsi se přidá 1,4-cyklohexandion monoethylenketal (780 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) při 0 °C. Po 1 hodině při 0 ’C a 1 hodině při teplotě místnosti se reakční směs zředí roztokem chloridu amonného a produkt se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se flash chromatografuje za použití směsi 25 % ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 4-(3-butenyl)-4-hydroxycyklohexanonethylenketalu ve formě oleje.

Příklad 8

OH

Směs 4-(3-butenyl)-4-hydroxycyklohexanonethylenketalu (1,8 g) v methanolu (40 ml) se ozonizuje při -70 C až do vzniku stálého modrého zbarvení. Ozonit se rozloží nadbytkem natriumborhydridu při -60 ’C. Reakční směs se za vakua zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi roztok chloridu sodného a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ještě několikrát ethylacetátem a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla vakuovou destilací. Zbytek se přečistí flash chromatografií za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 4-(3-hydroxypropyl)-4-hydroxycyklohexanonethylenketal ve formě oleje.

Příklad 9

OH

OH

Roztok chloridu mědného (30 mg) a dichloridu palladnatého (5 mg) v dimethylformamidu (7,5 ml) a vodě (3 ml) se po dobu 2 hodin probublává vzduch. Ke směsi se přidá 4-(3-butenyl)-4-hydroxycyklohexanonethylenketal (300 mg) a v reakci se pokračuje po dobu 36 hodin. Potom se reakční směs zředí vodou a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua oddestiluje. Zbytek se rozpustí v ethanolu a k roztoku se přidá nadbytek natriumborhydridu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje a zbytek se flash chromátografuje za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 4-(3-hydroxybutyl)-4-hydroxycyklohexanonethylenketal ve formě oleje.

-28CZ 281084 B6

Příklad 10 “00

Směs 4-(3-hydroxypropyl)-4-hydroxycyklohexanonethylenketalu (1,4 g) a diisopropylethylaminu (3,37 ml) v methylenchloridu (100 ml) se při teplotě -78 °C smísí s anhydridem kyseliny trifluoroctové (1,64 ml). Po 30 minutách se reakční směs promyje vodou, rozpouštědlová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a potom se rozpouštědlo za vakua odpaří. Zbytek se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a 15 ml 3% kyseliny chlorovodíkové. Po 5 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí vodou a produkt se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla vakuovou destilací. Získá se l-oxaspiro/4,5/dekan-8-on ve formě oleje.

Příklad 11

Směs cyklohexan-1,4-dionmonoethylenketalu (2,0 g), N-methylhydroxylaminhydrochloridu (1,079 g), hydrogenuhličitanu sodného (1,09 g) a ethanolu (20 ml) se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin. Ethanol se za vakua odpaří a zbytek se vyjme do 30 ml toluenu. Směs se přefiltruje, k filtrátu se přidá ethylakrylát (2,2 g) a vzniklá směs se 4 hodiny zahřívá na 100 °C. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a vzniklý isoxazoloderivát se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití 50 % ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Tato látka se hydrogenuje za tlaku 309 kPa v 50 ml kyseliny octové za přítomnosti 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (400 mg) po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí filtrací přes silikagel za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3-hydroxy-l-methyl-l-azaspiro/4,5/dekan-2,8-dionethylenketal ve formě oleje.

Příklad 12

-29CZ 281084 B6

Ke směsi 3-hydroxy-l-methyl-l-azaspiro/4,5/dekan-2,8-dionethylenketalu (1,0 g), triethylaminu (1,73 ml) a dichlormethanu (10 ml) se přidá methansulfonylchlorid (950 mg) rozpuštěný v methylenchloridu (5 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Po 30 minutách se reakční směs promyje vodou, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získaný zbytek se přefiltruje přes silikagel za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3-methansulfonyloxy-l-methyl-l-azaspiro/4,5/-dekan-2,8-dionethylenketal ve formě oleje.

Příklad 13

Me

O.

Směs 3-methansulfonyloxy-l-methyl-l-azaspiro/4,5/dekan-2,8-dionethylenketalu (1,28 g), jodidu sodného (1,8 g) a acetonu (20 ml) se za míchání refluxuje po dobu 90 minut. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla vakuovou destilací. Zbytek se rozpustí v toluenu (20 ml) a k rozroku se přidá tri-n-butylcínhydrid (1,75 g) a azobisisobutyronitril (20 mg). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá na 110 ’C. Po odstranění rozpouštědla se vzniklý zbytek chromatografuje· na silikagelu za použiží ethylacetátu jako elučního činidla. Výsledný produkt se 16 hodin míchá ve směsi vody (5 ml), 3N kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml) a kyseliny octové (2 ml). Výsledný produkt se 3x extrahuje methylenchloridem, extrakty se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získá se 1-methyl-l-azaspiro/4,5/dekan-2,8-dion ve formě oleje.

Příklad 14

Me / N

-30CZ 281084 B6

Směs l-methyl-l-azaspiro/4,5/dekan-2,8-dionu (100 mg) a pyrrolidinu (43 mg) se spolu s molekulárním sítem 4A (500 mg) v 1 ml benzenu nechá stát při teplotě místnosti tak dlouho, dokud není tvorba enaminu ukončena (asi 16 hodin). Výsledný roztok enaminu se připustí k roztoku 2-fenyl-5-nitro-4,6-dichlorpyrimidinu (162 mg) a diisopropylethylaminu (78 mg) ve 3 ml dichlormethanu. Reakční směs se nechá stát 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se k ní přidají 2 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a 3 ml vody a v míchání se 20 minut pokračuje. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla vakuovou destilací. Zbytek se flash chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se l-methyl-7-/4-(2-fenyl-5-nitro-6-chlorpyrimidinyl)/-l-azaspiro/4,5/dekan-2,8-dion ve formě bílé pevné látky.

Příklad 15

Me (sloučenina 11)

Směs l-methyl-7-/4-(2-fenyl-5-nitro-6-chlorpyrimidinyl)/-1-azaspiro/4,5-/dekan-2,8-dionu (92 mg), triethylaminu (60 mg) a 10% palladia na uhlí (15 mg) jako katalyzátoru v 5 ml isopropylalkoholu a 1 ml ethylacetátu se hydrogenuje za tlaku vodíku 0,1 MPa při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se přefiltruje přes celit a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se podrobí flash chromatografii na silikagelu za použití 2,5 % methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1'-methyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-onu) (sloučenina 11) o teplotě tání 310 až 315 °C po trituraci se směsí hexanu a etheru.

Příklad 16

Následující sloučeniny se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladu 15:

a) 2'-fenyl-5’,6',7',9'-tetrahydrospiro(/l,3/dioxolan-2,8'-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 12) o teplotě tání 192 až 193 °C;

b) 2'-fenyl-4,5,5',6',7',9'-hexahydrospiro(furan-2,8'(3H)-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 13) o teplotě tání 199 až 202 ’C;

c) 2'-(4-methoxyfenyl)-5',6',7',9'-tetrahydrospiro(/1,3/dioxolan-2,8-'-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 14) o teplotě tání 197 až 199 ’C;

-31CZ 281084 B6

d) 2’-(4-methoxyfenyl)-4,5,5',6',7’,9’-hexahydrospiro(furan-2,8'(3H)-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 15) o teplotě tání 90 až 93 ’C;

e) 2'-(2-fluorfenyl)-4,5,5',6’,7',9'-hexahydrospiro(furan-2,8'- (3H)-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 16) o teplotě tání 208 až 210 ’C;

f) 2'-(4-fluorfenyl)-5',6’,7¹,9'-tetrahydrospiro(/l,3/dioxolan-2,8'-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 17) o teplotě tání 108 až 109 *C;

g) 5-methyl-2'-fenyl-4-5,5',6',7’,9'-hexahydrospiro(furan-2, 8 ’ (3H)-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 18);

h) 1-'methyl-2-(2-fluorfenyl)-5,6,7-9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on) (sloučenina 19) o teplotě tání nad 260 °C;

i) 1'-methyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7-9-tetrahydrospiro(indolo- (3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on) (sloučenina 20) o teplotě tání 340 až 343 ’C;

j) 2'-(2-fluorfenyl)-5',6',7',9'-tetrahydrospiro(/l,3/dioxolan-2,8'-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 21) o teplotě tání 218 až 220 C;

k) 2'-(3-fluorfenyl)-5',6',7',9'-tetrahydrospiro(/1,3/dioxolan-2,8'-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina č. 22) o teplotě tání 214 až 216 ^eC;

l) 1'-methyl-2-thienyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/-pyrimidin-2,8'-pyrrolidin-5'-on) (sloučenina 23) o teplotě tání 335 C (za rozkladu);

m) 1'-benzyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on) (sloučenina 24) o teplotě tání 296 až 298 ’C.

Příklad 17

Ph

N

Cl

0‘

-32CZ 281084 B6

Směs l-benzoylpiperidin-4-onu (244 mg) a pyrrolidinu (85 mg) a molekulárního síta 4A (500 mg) ve 2 ml benzenu se nechá stát při teplotě místnosti tak dlouho, dokud není tvorba enaminu ukončena (přibližně 24 hodin). Výsledný roztok enaminu se připustí k roztoku 2-fenyl-5-nitro-4,6-dichlorpyrimidinu (325 mg) a triethylaminu (200 mg) ve 4 ml chloroformu. Po 30 minutách při teplotě místnosti se k reakční směsi přidají 4 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a v míchání se pokračuje po dobu 20 minut. Organická vrstva se oddělí a vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se podrobí flash chromatografii na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se l-benzoyl-3-/4-(2-fenyl-5-nitro-6-chlorpyrimidinyl)/piperidin-4-onu ve formě bílé pevné látky.

Přiklad 18 (sloučenina 25)

Směs l-benzoyl-3-/4-(2-fenyl-5-nitro-6-chlorpyrimidinyl)/piperidin-4-onu (100 mg), triethylaminu (100 mg) a 10% palladia na uhlí (100 mg) jako katalyzátoru v 6 ml ethanolu se hydrogenuje za tlaku vodíku 0,1 MPa 5 hodin při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje přes celit a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se podrobí flash chromatografii na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 8-benzoyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrol (sloučenina 25) o teplotě tání 264 až 266 ’C po rozetření s etherem.

Příklad 19

Následující sloučeniny se připraví v podstatě způsobem popsaným v příkladu 17:

a) 2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrano/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrol (sloučenina 26);

b) 8-ethoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7-9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrol (sloučenina 27).

-33CZ 281084 B6

Příklad 20

(sloučenina 28)

Směs 2-/4-( 2- (4-methoxyfenyl) -5-nitro-6-chlorpyriinidinyl) /cyklopentan-l-onu (200 mg) a 10% palladia na uhlí (100 mg) jako katalyzátoru v 10 ml ethanolu se hydrogenuje za tlaku vodíku 0,1 MPa při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se přefiltruje přes celit a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se podrobí flash chromatografii na silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl )cyklopent(g) -5H-pyrrolo/3 , 2-d/pyrimidin (sloučenina 28) ve formě bílé pevné látky.

Příklad 21

Následující sloučenina se připraví v podstatě způsobem popsaným v příkladu 20:

a) 8-ethoxykarbonyl-4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrol (sloučenina 29).

Příklad 22

/ H (sloučenina 30)

Směs 2'-fenyl-6',7',8',9'-tetrahydrospiro/(1,3)dioxolan-2,8'(5H)indolo/3,2-d/pyrimidinu/ (200 mg), 3N kyseliny sírové (1,5 ml) a methanolu (1,5 ml) se 2 dny udržuje při teplotě místnosti. Reakční směs se neutralizuje 2N hydroxidem amonným a produkt se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla vakuovou destilací. Zbytek se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 2-fenyl-5,6,7,9-34CZ 281084 B6

-tetrahydro-8H-indolo/3,2-d/pyrimidin-8-on (sloučenina 30) o teplotě tání 246 až 247 °c.

Příklad 23

OH (sloučenina 31)

Směr 2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-indolo/3,2-d/pyrimidin-8-onu (200 mg) a suchého tetrahydrofuranu (5 ml) se smísí s lithiumaluminiumhydridem (100 mg), který se přidá v jedné dávce. Po jedné hodině při teplotě místnosti se reakčni směs rozloží IN hydroxidem sodným a přefiltruje přes celit. Z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo a zbytek se podrobí flash chromatografii na silikagelu za 10 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 8-hydroxy-2-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 31) o teplotě tání 211 až 212 ’C.

Příklad 24

Následující sloučeniny se připraví v podstatě způsobem popsaným v příkladu 15:

a) monohydrochlorid 8-benzyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu (sloučenina 32) o teplotě tání 264 až 265 ’C;

b) monohydrochlorid 8-benzyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,9-tetra- hydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu (sloučenina 33);

c) monohydrochlorid 8-benzyl-2-(2-fluorfenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu (sloučenina 34);

•

d) monohydrochlorid 8-methyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido-/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu (sloučenina 35) o teplotě tání 212 až 213 °C;

e) 1¹-methyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/-pyrimidin-2',8-pyrrolidin) (sloučenina 36) o teplotě tání 187 až 190 ’C;

f) monohydrochlorid 4-chlor-8-methyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolu (sloučenina 37) o teplotě táni 218 až 220 °C.

-35CZ 281084 B6

Příklad 25

\ H

Směs 2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-indolo/3,2-d/pyrimidin-8(100 mg), kyseliny trifluoroctové (15 mg) a l-fenyl-1,2(53 mg) v benzenu (10 ml) se 10 hodin refluxuje v za vakua odstraní a zbyZíská se 2-fenyl-2'-fenyl,9'-tetrahydrospiro/(1,3)dioxolan-2,8'-(5H)-indolo/3,2pevné látky.

-onu (100 mg), kyseliny trifluoroctové -ethandiolu (53 mg) v benzenu (10 ml) se Dean-Starkově zařízení. Rozpouštědlo se tek se podrobí flash chromatografii.

-6',7',8' -d/-pyrimidin/ (

Příklad 26

(sloučenina 39)

Směs 8-benzoyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/-pyrimidino/4,5-d/pyrrolu (180 mg), 50% hydroxidu sodného (1 ml) a ethanolu (1 ml) se po dobu 4 hodin refluxuje za míchání. Reakční směs se neutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vzniklý produkt se extrahuje do chloroformu. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Ke zbytku se přidá chlorovodík v isopropylalkoholu, čímž se získá 2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolmonohydrochlorid (sloučenina 39) o teplotě tání 284 až 287 °C.

-36CZ 281084 B6

Příklad 27

H (sloučenina 40)

Směs 2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolmonohydrochloridu (46 mg), uhličitanu draselného (100 mg), allylbromidu (18 μΐ) a dimethylformamidu (3 ml) se jednu hodinu za míchání zahřívá na 100 ’C. Vzniklá reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Po vysušeni síranem hořečnatým se z extraktu oddestiluje rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá směs ethanolického chlorovodíku a etheru, čímž se získá 8-allyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido/4,3-b/pyrimidino/4,5-d/pyrrolmonohydrochlorid (sloučenina 40) o teplotě tání 216 až 221 ’C.

Příklad 28

Následující sloučeniny se připraví v podstatě způsoby popsanými v příkladech 1 až 5:

a) 2-(š-methylfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 41) o teplotě tání 118 až 121 ’C;

b) 2-(2-thienyl)-8-isopropoxykarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 42) o teplotě tání 176 až 180 ’C;

c) 2-(4-ethoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 43) o teplotě tání 210 až 212 ’C;

d) 2-(4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/-pyrimidin (sloučenina 44) o teplotě tání 160 až 162 ’C;

e) 2-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 45) o teplotě tání 197 až 181 °C;

f) 2-(4-methoxyfenyl)-8-methoxykarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 46) o teplotě tání 204 až 206 °C;

g) 2-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 47) o teplotě tání 215 až 217 °C;

h) 2-(5-methyl-2-thienyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 48);

-37CZ 281084 B6

i) 2-(3-ethoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 49) o teplotě tání 115 až 116 C;

j) 2-(3-methoxyfenyl)cyklopent(g)-5H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 50) o teplotě tání 199 až 201 C;

k) 2-(3,4-methylendioxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 51);

l) 2-(3-methoxyfenyl)cyklohept(g)-pyrrolo/3,2-d/-5H-pyrimidin (sloučenina 52) o teplotě tání 176 až 177 “C;

m) 2-(3-hydroxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pirimidin (sloučenina 53) o teplotě tání 239 až 243 ’C;

n) 2-(3-ethylfenyl)-6,7,9,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 54) o teplotě tání 140 až 141 ’C;

o) 2-(3,5-dimethoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 55) o teplotě tání 289 až 290 °C;

p) 2-(3-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 56) o teplotě tání 148 až 150 C;

q) 2-(2-fluor-3-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 57) o teplotě tání 214 až 216 ’C;

r) 2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 58) o .teplotě tání 186 až 189 ’C;

s) 2-(4-brom-3-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 59) o teplotě tání 281 až 287 ’C;

t) 2-(3-chlorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 60) o teplotě tání 87 až 90 °C;

u) 2-(4-methoxyfenyl)-8-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/-pyrimidin (sloučenina 61) o teplotě táni 215 až 217 ’C;

v) 2-(4-methoxyfenyl)-8-isopropoxykarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 62) o teplotě tání 159 až 161 °C;

w) 2-(3-aminofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 63) o teplotě tání 256 až 258 °C;

x) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 64) o teplotě tání 198 až 191 °C;

y) 2-(4-fluor-3-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 65) o teplotě tání 167 až 169 ’C; )

z) 2-(3-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 66).

-38CZ 281084 B6

Přiklad 29

Následující sloučeniny se připraví v podstatě způsoby popsanými v příkladech 6 až 17:

I

a) 1’-benzyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin) (sloučenina 67) o teplotě tání 101 až 103 °C;

b) 1’-benzyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2*,8-pyrrolidin) (sloučenina 68) o teplotě tání 138 až 139 ’C;

c) 2'-(4-ethoxyfenyl)-5',6',7',9'-tetrahydrospiro(1,3/dioxolan-2',8-indolo/3,2-d/pyrimidin) (sloučenina 69) o teplotě tání 210 až 212 °C;

d) 2-(4-methoxyfenyl)-8-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 70) o teplotě tání 244 až 246 “C

e) 2-(4-methoxyfenyl)-8-dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 71) o teplotě tání 157 až 160 ’C;

f) 1'-benzyl-2-(2-thienyl)-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on) (sloučenina 72) o teplotě tání 290 až 292 ’C;

g) 1'-benzyl-2-(2-thienyl)-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo/3,2-d/pyrimidim-28-pyrrolidin (sloučenina 73) o teplotě tání 227 až 230 C;

h) 2-(4-methoxyfenyl)-8-(N,N-dimethylkarboxamido)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 74) o teplotě tání 240 až 242 ’C;

i) 2-(4-methoxyfenyl)-8-(N,N-dimethylaminomethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 75) o teplotě tání 81 až 85 ’C;

j) 2-(4-methoxyfenyl)-8-(hydroxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 76) o teplotě tání 174 až 177 ’C;

k) 2-(4-methoxyfenyl)-8-(acetoxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 76) o teplotě tání 174 až 177 “C;

k) 2-(4-methoxyfenyl)-8-(acetoxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo/3,2-d/pyrimidin (sloučenina 77) o teplotě tání 240 až 242 ’C.

Ve shora uvedeném popisu je vynález popsán na svých zvláště výhodných konkrétních provedeních. Na tato konkrétní provedení se vynález neomezuje a rozumí se, že do jeho rozsahu patři i různé modifikace a úpravy, které je běžný odborník v tomto oboru schopen provést, aniž by se uchýlil od ducha vynálezu. Pro rozsah vynálezu jsou rozhodující pouze nároky, které následují.

Claims (92)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Cykloalkyl- a azacykloalkylpyrrolopyrimidiny obecného vzorce I

   H a jejich farmaceuticky vhodné netoxické soli, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;

   R-L a R₂, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   X představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

   W představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, kde každý z alkylových zbytků představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   Y představuje skupinu obecného vzorce N-R₃, kde

   R₃ představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž pokud je posledně uvedenou skupinou benzylskupina, je tato benzylskupina popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou v níž každý z alkylových zbytků obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a má přímý nebo rozvět

   -40CZ 281084 B6 vený řetězec nebo nižší alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a přímým nebo rozvětveným řetězcem;

   aminoalkylskupinu, v niž alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo mono- nebo dialkylaminoalkylskupinu, kde každý z alkylových zbytků představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo l-(l,2,3,4-tetrahydronaftyl) skupinu, z nichž každá je popřípadě monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   skupinu obecného vzorce -COR₄ nebo -SO₂R₄, kde R₄ představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu, v níž alkoxylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

   Y představuje skupinu vzorce C=O, CRgOR₅, CRgCORg, CRgCOjRg, CRgOCORg a CR^Rg, kde

   R₅ představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylová skupina přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a

   Rg představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou nižší alkylskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

   Y představuje skupinu obecného vzorce CRgCONR₇R_Q nebo CR_g(CH₂)_nNR_?R₈, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2 a

   Rg a R₇, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a

   R_g představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž je alkylskupina přímá nebo rozvětvená

   -41CZ 281084 B6 a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

   NR₇R₈ představuje morfolylskupinu, piperidylskupinu, pyrrolidylskupinu nebo N-alkylpiperazylskupinu; nebo

   Y představuje skupinu obecného vzorce CR₆NR_gCO₂R₁₀, kde

   R₆ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a

   Rg a R₁₀, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

   Y představuje skupinu obecného vzorce -CR₆C(OH)R₁₁R₁₂ kde ^R11 ^{a r}12' jsou stejné nebo různé, představuje vždy nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvěteným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a

   R₆ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   nebo

   Y představuje skupinu obecného vzorce kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2,

   R₁₃ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvét

   -42CZ 281084 B6 vený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

   Z představuje methylenskupinu, atom kyslíku, skupinu obecného vzorce NR₁₄ nebo CHCONR₁₄, kde R₁₄ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a

   T představuje methylenskupinu nebo atom kyslíku.
2. 2. Pyrrolopyrimidiny podle nároku 1 obecného vzorce II kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;

   Rf a R₂, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   R₅ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; a

   W představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, v níž každá alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
3. 3. Pyrrolopyrimidiny podle nároku 1 obecného vzorce III

   -43CZ 281084 B6 kde

   Rj a R₂, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   W představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, v níž každá alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   R₃ představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   aminoalkylskupinu, v níž alkylová skupina představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo mono- nebo dialkylaminoalkylskupinu, kde každý z alkylových zbytků představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   1-indanylskupinu, 4-(thio)chromanylskupinu nebo 1-(1,2,3,4-tetrahydronafty1)skupinu, z nichž každá je popřípadě monosubstituovaná halogenem, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce -COR₄ nebo -SO₂R₄, kde R₄ představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu, v níž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu, v niž alkoxylové skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.

   -44CZ 281084 B6
4. 4. Pyrrolopyrimidiny podle nároku 1 obecného vzorce IV kde

   W představuje fenylskupinu, thienylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituovaná halogenem, hydroxyskupinou, nižší alkylskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, v níž každá alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   Z představuje methylenskupinu, atom kyslíku, skupinu obecného vzorce NR₁₄ nebo CHCONR₁₄, kde R₁₄ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylskupinu, pyridylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž má alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

   T představuje methylenskupinu nebo atom kyslíku; a

   U představuje methylenskupinu nebo karbonylskupinu.
5. 5. Pyrrolopyrimidiny podle nároku 1, kde Y představuje skupinu obecného vzorce -NR₃, X představuje atom vodíku, n představuje číslo 1 a Rf a R₂ představuje vždy atom vodíku.
6. 6. Pyrrolopyrimidiny podle nároku 5, kde R³ představuje benzylskupinu, která je popřípadě substituovaná halogenem, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, v níž každý z alkylů obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a má přímý nebo rozvětvený řetězec nebo nižší alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a přímým nebo rozvětveným řetězcem.
7. 7. Pyrrolopyrimidiny podle nároku 1, kde Y představuje skupinu obecného vzorce -NCOR₄, X představuje atom vodíku, n představuje číslo 1 a Rf a R₂ představuje vždy atom vodíku.
8. 8. Pyrrolopyrimidiny podle nároku 7, kde R₄ představuje fenylskupinu.

   -45CZ 281084 B6
9. 9. Pyrrolopyrimidiny podle nároku 1, kde Y představuje skupinu obecného vzorce -RgRg, X představuje atom vodíku, n představuje číslo 0 nebo 1 a R-^ a R₂ představuje vždy atom vodíku.
10. 10. Pyrrolopyrimidiny podle nároku 9, kde Ř₅ představuje atom vodíku a Rg představuje rozvětvenou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
11. 11. Pyrrolopyrimidiny podle nároku 1, kde Y představuje skupinu obecného vzorce -CHOCORg, X představuje atom vodíku, n představuje číslo 0 nebo 1 a Rj a R₂ představuje vždy atom vodíku.
12. 12. Pyrrolopyrimidiny podle nároku 11, kde R₅ představuje ethylskupinu.
13. 13. Pyrrolopyrimidiny podle nároku 1, kde Y představuje skupinu vzorce -C=O, X představuje atom vodíku, n představuje číslo 1 a R-]_ a R₂ představuje vždy atom vodíku.
14. 14. Pyrrolopyrimidiny podle nároku 1, kde Y představuje skupinu vzorce -CH₂-, X představuje atom vodíku, n představuje číslo 0 nebo 1 a Rj a R₂ představuje vždy atom vodíku.
15. 15. Pyrrolopyrimidiny podle nároku 1, kde Y představuje 1,3-dioxolan, X představuje atom vodíku, n představuje číslo 1 a R₁ a R₂ představuje vždy atom vodíku.
16. 16. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
17. 17. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-fenylcyklopent(g)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
18. 18. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-fenylcyklohept(g)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
19. 19. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-fenyl-8-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
20. 20. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-fenyl-8-benzyloxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
21. 21. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-fenyl-8-n-propoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
22. 22. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
23. 23. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(2-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin
24. 24. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-methoxyfenyl)-cyklopent(g)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin.

    -46CZ 281084 B6
25. 25. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(2-thienyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
26. 26. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 1'-methyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo[3,2-d]pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on).
27. 27. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2'-fenyl-5',6',7',-

    9¹-tetrahydrospiro([1,3]dioxolan-2,8'-indolo[3,2-d]pyrimidin).
28. 28. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2'-fenyl-4,5,5',6',7',9'-hexahydrospiro(furan-2, 8' (3H)indolo[3,2-d]pyrimidin).
29. 29. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2'-(4-methoxyfenyl)-5',6',7',9'-tetrahydrospiro([1,3]dioxolan-2,8'-indolo[3,2-d]pyrimidin).
30. 30. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2'-(4-methoxyfenyl)-4,5,5',6', 7',9'-hexahydrospiro(furan-2,8'(3H)-indolo[3,2-d]pyrimidin).
31. 31. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2'-(2-fluorfenyl)-4,5,5',6',7',9'-hexahydrospiro(furan-2,8'(3H)-indolo[3,2]pýrimidin).
32. 32. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2’-(4-fluorfenyl)-5',6',7',9'-tetrahydrospiro([1,3]dioxolan-2,8'-indolo-[3,2-djpyrimidin).
33. 33. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 5-methyl-2'-fenyl-4,5,5',6', 7 ¹,9'-hexahydrospiro(furan-2,8'(3H)-indolo[3,2-d]pyrimidin).
34. 34. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 1'-methyl-2-(2-

    -fluorfenyl)-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo-[3,2-d]pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on).
35. 35. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je l'-methyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo[3,2-d]pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on).
36. 36. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2'-(2-fluorfenyl)-5',6',7’,9'-tetrahydrospiro([1,3]dioxolan-2,8'-indolo[3,2-d]pyrimidin).
37. 37. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2'-(3-fluorfenyl)-5' ,6',7',9'-tetrahydrospiro([1,3]dioxolan-2,8'-indolo[2,3-d]pyrimidin).
38. 38. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 1'-methyl-2-thienyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo[3,2-d]pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on).
39. 39. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 1'-benzyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo[3,2-d]pyrimidin-2',8-pyrrolidin-5'-on).

    -47CZ 281084 B6
40. 40. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 8-benzoyl-2-fenyl“5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]pyrimidino[4,5-d]pyrrol.
41. 41. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrano[4,3-b]pyrimidino[4,5-d]pyrrol.
42. 42. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 8-ethoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]pyrimidino [ 4 , 5-d]pyrrol.
43. 43. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 4-chlor-2-(4-methoxyf enyl )cyklopent(g)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
44. 44. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 8-ethoxykarbonyl-4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]pyrimidino[4,5-d]pyrrol.
45. 45. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-indolo[3,2-d]pyrimidin-8-on.
46. 46. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 8-hydroxy-2-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
47. 47. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je monohydrochlorid 8-benzyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]pyrimidino[4,5-d]pyrrolu.
48. 48. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je monohydrochlorid 8-benzyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]pyrimidino[4,5-d]pyrrolu.
49. 49. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je monohydrochlorid 8-benzyl-2-(2-fluorfenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]pyrimidino[4,5-d]pyrrolu.
50. 50. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je monohydrochlorid 8-methyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]pyrimidino[4,5-d]pyrrolu.
51. 51. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 1¹-methyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo[3,2-d]pyrimidin-2’,8-pyrrolidin).
52. 52. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je monohydrochlorid 4-chlor-8-methyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]pyrimidino[4,5-d]pyrrolu.
53. 53. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-fenyl-2-fenyl-2'-fenyl-6',7',8',9'-tetrahydrospiro([1,3]dioxolan-2,8'(5H) -indolo[3,2-d]pyrimidin).
54. 54. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je monohydrochlorid 2-feny1-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]pyrimidino[4,5-d]pyrrolu.
55. 55. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je monohydrochlorid 8-allyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]pyrimidino[4,5-d]pyrrolu.

    -48CZ 281084 B6
56. 56. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(3-methylfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
57. 57. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(2-thienyl)-8-isopropoxykarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
58. 58. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-ethoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
59. 59. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(3-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
60. 60. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
61. 61. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-methoxyfenyl)-8-methoxykarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
62. 62. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
63. 63. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(5-methyl-2-thienyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
64. 64. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(3-ethoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
65. 65. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(3-methoxyfenyl)cyklopent(g)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
66. 66. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(3,4-methylendioxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
67. 67. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(3-methoxyfenyl)cyklohept(g)pyrrolo[3,2-d]-5H-pyrimidin.
68. 68. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(3-hydroxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
69. 69. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(3-ethylfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
70. 70. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(3,5-dimethoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
71. 71. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(3-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
72. 72. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(2-fluor-3-methoxyfeny1)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
73. 73. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo-[3,2-d]pyrimidin.
74. 74. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-brom-3-methoxyfenyl )-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.

    -49CZ 281084 B6
75. 75. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(3-chlorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
76. 76. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-methoxyfenyl)-8~methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
77. 77. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-methoxyfenyl)-8-isopropoxykarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
78. 78. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(3-aminofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
79. 79. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
80. 80. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-fluor-3-methoxyfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
81. 81. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(3-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
82. 82. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 1'-benzyl-2-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo[3,2-d]pyrimidin-2',8-pyrrolidin).
83. 83. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 1'-benzyl-2-fenyl-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo[3,2-d]pyrimidin-2',8-pyrrolidin).
84. 84. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2'-(4-ethoxyfenyl)-5',6',7',9'-tetrahydrospiro([1,3]dioxolan-2,8'-indolo[3,2-djpyrimidin).
85. 85. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-methoxyfenyl)-8-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
86. 86. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-methoxyfenyl)-8-dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
87. 87. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 1¹-benzyl-2-(2-thienyl)-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo[3,2-d]pyrimidin-2¹,8-pyrrolidin-5'-on).
88. 88. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 1'-benzyl-2-benzyl-2-(2-thienyl)-5,6,7,9-tetrahydrospiro(indolo[3,2-d]pyrimidin-2',8-pyrrolidin).
89. 89. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-methoxyfenyl)-8-(N,N-dimethylkarboxamido)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.
90. 90. Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-methoxyfenyl)-8-(N,N-dimethylaminomethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.

    -50CZ 281084 B6
91. 91.Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-methoxyfenyl)-8-(hydroxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]-pyrimidin.
92. 92.Pyrrolopyrimidin podle nároku 1, kterým je 2-(4-methoxyfenyl)-8-(acetyloxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-indolo[3,2-d]pyrimidin.