RO109942B1 - Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine - Google Patents

Description

Invenția se referă la derivați de cicloalchil sau azacicloalchil pirolo-pirimidine, care au proprietatea de a se lega selectiv de receptorii GABA. Acești compuși intră în compozițiile unor medicamente care se utilizează în tratamentul stărilor de anxietate, a dereglărilor de somn, a crizelor de apoplexie, în cazul administrării unor supradoze din medicamentele din clasa benzodiazepinei (BDZ), precum și la ameliorarea vitalității organismului. Derivații de pirolopirimidine, conform invenției, interacționează cu locurile de legare GABA, această acțiune conducând la activitatea farmaceutică a acestor compuși.

Se știe că acidul γ-aminobutiric (GABA] este considerat unul din principalii transmițători aminoacid inhibitori în creierul mamiferelor. Au trecut peste 30 de ani de când a fost demonstrată prezența lui în creier (Roberts & Frankel, J.Biol. Chem., 187, 55-63, 1950; Udenfriend, J.Biol. Chem., 187, 65-69, 1950). Din acest moment s-a depus un efort considerabil pentru a implica GABA în etiologia dereglărilor de tipul crizelor de apoplexie, a dereglărilor de somn, a anxietății și a percepției (Tallnan și Gallager, Ann. Rev. Neuroscience, 8, 21-44, 1983], GABA, careare o prezență semnificativă în creierul mamiferelor, deși distribuția este inegală, este considerat un transmițător la 30% din sinapse în creier. în majoritatea zonelor din creier, GABA este asociat cu neuronii inhibitori locali și numai în două zone GABA este asociat cu proeminențe mai lungi. GABA mediază multe din acțiunile sale printr-un complex de proteine localizate atât pe corpurile celulelor, cât și pe terminațiile nervilor; aceștia se numesc receptorii GABA. Reacțiile postsinaptice la GABA sunt mediate prin alterările care, în general, deși nu invariabil, conduc la hiperpolarizarea celulei. Cercetări recente au arătat că complexul de proteine asociat cu reacțiile postsinaptice la GABA constituie un loc major de acțiune pentru o serie de compuși necorelați din punct de vedere al structurii cu acesta, compatibili să modifice reacțiile postsinaptice la GABA. în funcție de modul de interacțiune, acești compuși sunt capabili să producă o gamă de activități (fie sedative, anxiolitice și anticonvulsivante, fie insomnie, accese și anxietate].

Se știe, de asemenea, că 1,4benzodiazepinele continuă să fie printre medicamentele cele mai mult utilizate în lume. Printre benzodiazepinele de pe piață, principale sunt clordiazepoxidul, diazepamul, flurazepanul și triazolanul. Acești compuși sunt mult folosți ca anxiolitici, sedativhipnotice, relaxanți musculari și anticonvulsivanți. O serie dintre acești compuși sunt medicamente foarte puternice; această potență indică un loc de acțiune cu o mare afinitate și specificitate pentru receptorii individuali. Studiile inițiale electrofiziologice au arătat că o acțiune importantă a benzodiazepinelor este creșterea inhibării GABAergice.

Benzodiazepinele sunt capabile să mărească inhibarea presinaptică a reflexului monisinaptic al rădăcinii ventrale, un eveniment mediat de GABA (Scmidt și alții 1967, Arch. Exp. Peth. Pharmakol. 258:69-82). Toate studiile ulterioare electrofiziologice (sintetizate de Tallman și alții, 198Q, Science 207-274 , Haefley și alții, 1981, Handb. Explt. Pharmacol, 3:95102) au confirmat, în general, această descoperire și pe la mijlocul anilor 1970 s-a ajuns la un consens general printre electrofiziologi că benzodiazepinele pot mări acțiunile GABA.

Odată cu descoperirea receptorului pentru benzodiazepine și cu definirea ulterioară a naturii interacțiunii dintre GABA și benzodiazepine, a reieșit că interacțiunile comportamentale GABA importante ale benzodiazepinelor cu diferitele sisteme de neurotransmițători se datorează în mare măsură ușurinței sporite a GABA însuși de a modifica aceste sisteme. Fiecare sistem modificat, la rândul său, se poate asocia cu expresia unui comportament. Studiile asupra naturii mecaniciste a acestor interacțiuni au depins de demonstrația loc de legare a benzodiazepinei cu mare afinitate (receptor). Un astfel de receptor este prezent în CNS al tuturor vertebrelor mai noi filogenetic decât peștii cu oase (Squire & Braestrup 1977, Nature 166: 732-734; Mohler & Okada, 1977, Science 198: 854-851; Mohler & Okada, 1977, Br.J. Paychiatry 133: 261268). Utilizând diazepam saturat cu tritiu și o serie de alți compuși, s-a demonstrat că

RO 109942 Bl

ERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 2/1997 aceste puncte locuri de legare de benzodiazepine îndeplinesc multe din criteriile receptorilor farmacologici; legarea de aceste puncte in vitro este rapidă, reversibilă, stereospecifică și saturabilă. Mai 5 important este că s-au arătat corelații foarte semnificative între ușurința benzodiazepinelor de a dizloca diazepamul din punctul său de legare și activitatea într-o serie de teste de comportament la animale 10 cu rol de a prezice potența benzodiazepinelor (Braestrup & Squires 1978, Br. J. Paychiatry 133: 249-260, Mohler & Okada,

1977, Science 198: 854-51; Mohler & Okada 1977, Br. J. Paychiatry 133: 261- 15 268). Dozele terapeutice medii ale acestor medicamente la om se corelează și cu potența receptorului [Tallman și alții, 1988, 1980, Science 207: 274-281).

Se știe că GABA și omologii săi 20 corelați lui interacționează la locul de legare GABA cu afinitate mică (1 pM), pentru a spori legarea benzodiazepinelor de locul sensibil la clonazepan (Tallman și alții,

1978, Nature, 274; 383-385). Această 25 sporire este cauzată de creșterea afinității locului de legare a benzodiazepinei, datorită ocupării locului GABA. S-au interpretat datele pentru a înțelege că GABA și benzodiazepina au locurile legat aleatorie în 30 membrană ca parte a unui complex de proteine. Pentru o serie de analogi ai GABA, se pot corela direct ușurința de a mări legarea diazepamului la 50% din maxim și ușurința de a inhiba legarea GABA de 35 membranele creierului cu 50%. Creșterea legării benzodiazepinei de către agoniștii GABA este blocată de antagonistul receptor GABA (+) bicuculina; steroizomerul (-) bicuculină este mult mai puțin activ (Tallman 40 și alții, 1978, Nature, 274; 383-385). Curând după descoperirea locurilor cu afinitate mare pentru legarea benzodiazepinelor, s-a descoperit că triazolopiridazina poate interacționa cu receptorii 45 benzodiazepine într-o manieră în concordanță cu eterogenitatea receptorului sau conlucrarea negativă. în aceste studii s-au observat coeficienți Hill mult mai mici decât unu într-o serie de regiuni ale creierului, 50 printre care cortex, hipocampus și striatum. în cerebel, triazolopiridazina interacționează cu locurile benzodiazepinei cu un coeficient

Hill de 1 (Squires și alții, 1979, Pharma. Biochem., Behav. 10; 825-830; Klepner și alții, 1979, Pharmacol. Biochem. Behav.

ί :457-462). Astfel, au fost prevăzuți mulți receptori de benzodiazepină în cortex, hipocampus, striatum,. dar nu și în cerebel. Pe baza acestor studii, s-au efectuat studii extinse de localizare autoradiografică a receptorilor la nivelul unui microscop simplu. Deși a fost demonstrată stereogenitatea receptorilor (Young & Kuhar 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212: 337-348; Young și alții, 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther. 216: 425-430; Niehoff și,alții, 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:670-675), totuși, din primele studii nu a reieșit o corelație simplă între localizarea subtipurilor de receptori și comportamentele asociate cu regiunea. în plus, în cerebel, unde din studiile de legare s-a prevăzut un receptor, autoradiografia a prezentat o stereogenitate de receptori (Nienhoff și alții, 1982, J. Pharmacol Exp. Ther. 221:670-673).

bază fizică pentru diferențele în specificitatea medicamentelor pentru cele două subtipuri constatate de locuri pentru benzodiazepine a fost demonstrată de Sieghart & Karobath 1980, Natura 286: 205-207. Utilizând electroforeza în gel, în prezența dodecilsulfatului de sodiu, s-a realizat prezența a câtorva receptori moleculari de greutate pentru benzodiazepine. Receptorii au fost identificați prin introducerea covalentă a flunitrazepanului radioactiv, o benzodiazepină care poate marca covalent toate tipurile de receptori. Benzile principale marcate de greutăți moleculare de 50000 până la 53000, 55000 și 57000 și triazolopiridazinele inhibă marcarea formelor ca greutate moleculară puțin mai mare (53000, 55000, 57000) (Seghart și alții 1983, Bur. J. Pharmacol. 88: 291-299).

în acel moment, s-a relevat posibilitatea cu formele multiple de receptor să reprezinte izoreceptori sau forme alelice multiple ale receptorului (Taillman Callager 1983, Ann. Nev. Neurosci. 8, 21-44). Cu toate că sunt obișnuite pentru enzime, formele distincte din punct de vedere genetic ale receptorilor nu au fost în general descrise. întrucât autorii prezentei invenții au început să studieze receptorii utilizând

RO 109942 Bl

VERSIUNE CORECTA TA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 2/1997 probe radioactive specifice și tehnicile electroforetice, este aproape sigur că izoreceptorii vor deveni importanți în investigațiile etiologiei dereglărilor psihiatrice la oameni.

Subunitățile de receptor GABA au fost elemente din colecțiile de cADN bovin și uman (Sconfiela și alții, 19B8; Duman și alții, 1989). S-au identificat o serie de cADN-uri ca subunități ale complexului receptor GABA prin donare și expresie. Aceștia suntîmpărțiți în categoriile α, β, T, σ, ε și oferă o bază moleculară pentru eterogenitatea receptorilor GABA și farmacologia distincă pe regiuni (Shiwers și alții, 1980; Levitan și alții, 1989). Subunitatea γ reiese că permite medicamentelor ca benzodiazepinele să modifice reacțiile GABA (Pritchatt și alții). Prezența coeficienților mici Hill în legarea liganzilor de receptorul GABA indică profilurile unice ale subtipului de acțiune farmacologică specifice. 9

Medicamentele care interacționează la receptorul GABA pot avea un spectru de activități farmacologice în funcție de ușurința de a medifica acțiunile GABA. De exemplu, beta-carbolinele au fost primele izolate pe baza ușurinței lor de a inhiba competitiv legarea diazepamului de locul său de legare (Nielsen și alții, 1979, Life Sci. 25: 679686). încercarea de legare a receptorului nu prezice în totalitate activitatea biologică a acestor compuși: agoniștii, agoniștii parțiali, agoniștii inverși și antagoniștii pot inhiba legarea. Când s-a determinat structura de beta-carbolină, a fost posibil să se sintetizeze un număr de analogi și să se testeze acești compuși din punctul de vedere al comportamentului. S-a înțeles imediat că beta-carbolinele pot antagoniza acțiunile diazepamului în comportament (Tenen & Hirech, 1980, Nature 288: 605610). Pe lângă acest antagonism, betacarbolinele au activitate intrinsecă a lor înseși, opusă celei a benzodiazepinelor, ele devin cunoscute ca agoniști inverși. în plus, s-au elaborat o serie de alți antagoniști specifici ai receptorului benzodiazepinelor. Cel mai bine studiat dintre acești compuși este o imidazodiazepină (Hunkeler și alții 1981, Nature 290: 514-516). Acest compus este un inhibitor competitiv de mare afinitate al legării benzodiazepinei și betacarbolinei și este capabil să blocheze acțiunile farmacologice ale ambelor clase de compuși. El însuși posedă puțină activitate farmacologică intrinsecă la animale și oameni [Hunkeler și alții, 1981, Nature, 290: 514-516; Darragh și alții, 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14: 569-570). Când s-a studiat o formă marcată radioactiv a acestui compus (Hohler & Richards, 1981, Nature 294: 763-765), s-a demonstrat că acest compus poate interacționa cu același număr de locuri de benzodiazepinele și betacarbolinele și că interacțiunile acestor compuși sunt pur competitive. Acest compus este cel ce trebuie ales pentru a se lega de receptorii GABA, pentru că nu are specificitate de subtip de receptor și măsoară fiecare stare a receptorului.

Prin studierea interacțiunilor unei mari varietăți de compuși similar cu cel de mai sus, s-a ajuns la categorisirea acestor compuși. în 10 prezent, acești compuși care au activitate similară cu benzodiazepinele se numesc agoniști inverși și compușii care blochează ambele tipuri de activitate au fost denumiți antagoniști. Această categorisire s-a făcut pentru a evidenția faptul că o mare varietate de compuși pot produce o gamă de efecte farmacologice, pentru a arăta că compușii pot interacționa la același receptor și a produce efecte opuse și pentru a arăta că beta- carbolinele și antagoniștii cu efecte intrinseci anxiogonice nu sunt sinonme. Un test biochimic cu privire la proprietățile farmacologice și de comportament ale compușilor care interacționează cu receptorul benzodiazepinei continuă că scoată în relief interacțiunea cu sistemul GABA-ergi. în contrast cu benzodiazepinele, care prezintă o creștere a afinității lor datorită GABA (Tellman și alții, 1978, Nature 274: 383-385;Taliman și alții 1980, Science 207; 274-281), compușii cu proprietăți antagoniste manifestă puțină schimbare la GABA [(adică schimbare a afinității receptoare datorită GABA) (Mohler & Richards 1981, Nature 294: 763-765)] și agoniștii inverși prezintă de fapt o scădere a activității datorită GABA (Braestrup & Nielson 1981, Nature 294: 472-474). Astfel, schimbarea GABA prezice, în

RO 109942 Bl

'ERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 2/1997 general, proprietățile comportamentale așteptate ale compușilor.

Se cunosc diferiți compuși ca agoniști și antagoniști ai benzodiazepinei. De exemplu, în brevetele SUA 3455943, 5

4435403, 4336410, 336808,

4623649 și 719210, în brevetele german DN 3246932 și Liebiga Ann. Chem. 1986, 1449 se prezintă diferite benzodiazepine agoniste și antagoniste și 10 compuși activi corelați antidepresivi și pentru sistemul nervos central. Astfel,

alchil inferior și sărurile acestora netoxice de adiție cu acizi.

în brevetul US 4435403 se prezintă compuși cu formula:

x

în care R_c este hidrogen, alchil inferior, 25 alcoxialchil cu până la 6 atomi de carbon, dicloralchil cu 3 la 6 atomi de carbon, aralchil cu până la 8 atomi de carbon sau (CHgJnQRgo în care R₂₀este alchil cu până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 6 30 atomi de carbon sau aralchil cu până la 8 atomi de carbon și n este un număr întreg de la 1 la 3; Y este oxigen, 2 atomi de hidrogen sau NOR.,, în care R₁ este hidrogen, alchil inferior, arii sau aralchil cu 35 până la 6 atomi de carbon, COR₂, în care R₂ este alchil inferior cu până la 6 atomi de carbon, Y este CHC00R₅, în care R₃ este hidrogen sau alchil inferior, sau Y este NHR₄R₅, în care R₄ și R₅ pot fi identici sau 40 diferiți și sunt fiecare hidrogen, alchil inferior, arii cu 6 la 10 atomi de carbon, aralchil cu 7 la 10 atomi de carbon sau C0HR₆R₇, în care R_B și R₇ pot fi identici sau diferiți și sunt fiecare hidrogen sau alchil 45 inferior, sau R₄ și R₅, luați împreună cu atomul de azot de care sunt legați, formează un inel heterociclic cu 5 sau 6 membri, care, eventual, mai poate conține un atom brevetul US 3455943 prezintă compuși cu formula:

în care R_q este ales din grupul constituit din hidrogen și alcoxi inferior; R₂ este ales din grupul constituit din hidrogen și alcoxi inferior; R₃ este ales din grupul constituit din hidrogen și alchil inferior și X este un radical bivalent, ales din grupul format din:

alchil inferior de oxigen sau până la 3 atomi de azot și care, eventual, poate fi substituit cu o grupă alchil inferioară; Z este hidrogen, alcoxi sau aralcoxi fiecare cu până la 10 atomi de carbon și fiecare substituit, eventual, cu hidroxi sau Z este alchil cu până la 6 atomi de carbon, arii cu 6 la 10 atomi de carbon sau aralchil cu 7 la 10 atomi de carbon, fiecare din ele putând fi, eventual, substituită cu o grupă COOR_e sau CONR_gR_1o, în care R_s este alchil cu până la 8 atomi de carbon și R_g Și F*io P^ot fi identici sau diferiți și sunt fiecare hidrogen sau alchil cu până la 6 atomi de carbon; sau Z este NR_gR₁₀ în care R_g și R₁₀ sunt cei definiți mai sus; sau Z este NRuCHR^R^, în care R₁₃ și R_1P sunt fiecare hidrogen sau împreună formează o dublă legătură N=C, R₁₃ este alchil cu 1 la 10 atomi de carbon sau NR₁₄R₁₅, în care R₁₄ și R₁₅ sunt identici sau diferiți și sunt fiecare hidrogen, OH sau alchil sau alcoxi fiecare cu până la 6 atomi de carbon; sau R₁₂ și R₁₃ împreună sunt oxigen, în care caz R^ este hidrogen; sau Z este COOR₂, în care R₂ este definit mai sus; sau Y și Z, împreună cu atomul de carbon de care sunt legați, pot forma un inel heterociclic cu 3 sau 6 membri care conține un atom de oxigen, atomi de N și O învecinați sau până la 4 atomi de azot și care, eventual, poate fi substituit cu o grupă alchil inferioară, hidroxi sau oxo.

în brevetul US 4596808 se prezintă compuși cu formula:

RO 109942 Bl

VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 2/1997 în care R_A este H, F, CI, Br, I, N0₂, CN, CH_a, CF₃, SCH₃, NR_1bR₁₇ sau NHCOR_1B, în care R₁₆ și R₁₇ sunt identici sau diferiți și sunt hidrogen sau alchil, alchenil sau alchinil, fiecare cu până la 6 atomi de carbon, aralchil sau cicloalchil, fiecare cu până la 10 atomi de carbon, sau în care R_1B și R₁₇ împreună formează un inel heterociclic cu 3 la 7 membri, saturat sau nesaturat.

în brevetul US 4623649 se descriu compuși cu formula:

în care R₃ este un rest oxadiazolil cu formula:

în care R₅ este alchil inferior cu până la 3 atomi de carbon sau o grupă esterică -C00R_B, în care R_B este hidrogen sau alchil inferior cu până la 3 atomi de carbon; R₄ este hidrogen, alchil inferior cu până la 3 atomi de carbon sau CH₂0R_g, în care R_g este alchil inferior cu până la 3 atomi de carbon, R_A este fenil sau un rest de hidrocarbură cu 2 la 10 atomi de carbon, care poate fi ciclic sau aciclic, saturat sau nesaturat, ramificat sau neramificat și poate, eventual, substituit cu oxo, formil, OH, O-alchil cu până la 3 atomi de carbon sau fenil și în care într-un rest de hidrocarbură ciclică o grupă CH₂ poate fi înlocuită cu oxigen.

în brevetul US 4719210 se prezintă compuși cu formula:

în care R, este hidrogen sau o grupare protectoare, R₂ este -CH=CH₂ sau -C=CH⁴, R₄ este hidrogen sau halogen, R ₃ este hidrogen, alchil inferior sau alcoxialchil inferior, R_A este, printre altele, hidrogen 0R₇, alchil inferior care, eventual, este substituit cu arii, alcoxi inferior sau HR₅R_B, R₅ și R_b pot fi identici sau diferiți și sunt fiecare hidrogen, alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot, un inel cu 5-6 membri, care mai poate conține un heteroatom, R₇ este alchil inferior, eventual substituit, arii sau aralchil și fiecare compus poate să conțină unul sau mai mulți radicali R_a care nu sunt hidrogen.

în brevetul german DE 3246532 se revendică compuși cu formula:

în care R este hidrogen, nitro, carboxil, carboxil modificat R₂0, R₂S(O)_n, π fiind zero, 1 sau 2 și R., este hidrogen, alchil, cicloalchil, aralchil, arii, carboxil, amino, R₂Q, R₂S(O)„.

La Liebings Annallen der Chemie 1986, 1749-1764, se prezintă compuși

în care R_x este hidrogen, metil, benziloxi sau metoxi și R₃ este carboetoxi.

Acești compuși diferă de compușii conform invenției.

RO 109942 Bl

VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERS/ON

Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 2/1997 în Journal of Organical Chemistry, 45: 3827-3831 (1980) se descrie sinteza

dar nu se descrie nici o activitate farmaceutică pentru acest compus.

Prezenta invenție are ca obiect compuși noi care interacționează cu un punct de legare GABA, receptorul de benzodiazepină, derivați de cicloalchil și azocicloalchilpirolopirimidine cu formula

în care n este O, 1 sau 2; R_q și R₂ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil inferior cu catenă dreaptă sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; X este hidrogen sau hidroxi; W este fenil, tienil, sau piridil, radicali fenil, tienil sau piridil fiind mono- sau disubstituit ca halogen, hidroxi, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată cu 1 la 6 atomi de carbon, amino, mono- sau dialchilamino, în care fiecare alchil este alchil inferior cu catenă lineară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior cu catenă lineară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; Y este N-R₃, în care R₃ este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, unde grupa alchil este inferioară cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; aminoalchil, unde grupa alchil este inferioară, cu catenă lineară sau ramificată, având de 1 la 6 atomi de carbon, sau mono- sau dialchilaminoalchil, unde fiecare alchil este un alchil inferior cu catenă.

Prezenta invenție mai cuprinde, de asemenea, compuși cu formula generală II:

în care n este □, 1 sau 2, R_q și R₂ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; R₅ este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; și W este fenil, tienil sau piridil, radicalii fenil, tienil sau piridil fiecare putând fi mono- sau disubstituit cu halogen, hidroxi, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, amino, mono- sau dialchilamino, în care fiecare radical alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon.

Invenția mai cuprinde, de asemenea,

în care R_q și R₂ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; W este fenil, tienil sau piridil; radicalii fenil, tienil sau piridil, putând fi mono- sau disubstituiți cu halogen, hidroxi, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, amino, mono sau dialchilamino, în care fiecare radical alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având de la 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; R₃ este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; aminoalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau mono- sau dialchilaminoalchil, în care fiecare radical alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; 1indenil, 4-(tio)-cromanil, 1-(1,2,3tetrahidronaftilj-radicalii 1-indanil, 4-(tiojcromanil sau 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil), putând fi monosubstituiți cu halogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi

RO 109942 Bl 'ERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 2/Ί997 inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; sau R₃ este -COR₄ sau SO₂R₄, în care R₄ este alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, 5 fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau fenilalcoxi, în care radicalul alcoxi este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, 10 având 1 la 6 atomi de carbon.

Invenția mai cuprinde, de asemenea, compuși cu formula generală IV:

în care W este fenil, tienil sau piridil, radicalii 20 fenil, tienil sau piridil putând fi mono- sau disubstituiți cu halogen, hidroxi, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, amino, mono- sau dialchilamino, în care fiecare radical alchil 25 este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; Z este metilen, oxigen, NR₁₄ sau CHCQNR₁₄ și 30 în care R₁₄ este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 35 atomi de carbon; T este metilen sau oxigen și U este metilen sau carbonil.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că lărgește gama de produse destinate producerii de medicamente în scopul 40 diagnosticării și tratamentului stărilor de anxietate, a dereglărilor de somn, a stărilor de apoplexie, a supradozajelor cu medicamente din clasa benzodiazepinelor și pentru îmbunătățirea memoriei, în condițiile unei 45 eficiențe sporite.

Sărurile netoxice, farmaceutice, sunt săruri cu acizi, ca, acidul clorhidric, fosforic, bromhidric, sulfuric, sulfinic, formic, toluensulfonic, iodhidric, acetic și alții. Specialiștii în acest domeniu vor recunoaște existența unei mari varietăți de săruri de adiție acceptabile farmaceutic, netoxice.

Compușii reprezentativi ai prezentei invenții, care sunt cuprinși în formula generală I, includ, dar nu se limitează la compușii din schema I și sărurile lor acceptabile farmaceutic. Prin alchil inferior în prezenta invenție se înțelege o grupă alchil cu catena lineară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, cum sunt, de exemplu, metil, etil, propil, izopropil, ζτ-butil, sec-butil, terț-butil, pentil, 2-pentil, izopentil, neopentil, hexil, 2-hexil, 3-hexil și 3-metilpentil. Prin alcoxi inferior în prezenta invenție se înțeleg grupe alcoxi cu catenă lineară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, ca, de exemplu, metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terț-butoxi, pentoxi, 2-pentoxi,izopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 1-hexoxi, 3-hexoxi și 3-metilpentoxi. Prin halogen, în prezenta invenție se înțeleg fluor, brom, clor și iod. Prin N-alchilpiperazil în prezenta invenție se înțeleg radicalii cu

în care R este alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată definit mai sus. Prin 4(tiojcromanil se înțelege un radical cu formula: I în schema I de mai jos se prezintă reacțiile de preparare a compușilor conform invenției. Pentru specialistul în domeniu este evident faptul că se pot schimba materiile prime utilizate și că, eventual, se pot introduce reacții suplimentare, pentru a obține compușii conform cu invenția, așa cum se ilustrează în exemplele de realizare.

RO 109942 Bl

VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 2/1997

CO₂Me 'COjMc

WC(MI₂)=N1I

II

RO 109942 Bl 'ERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 2/1997 în care n este O, 1 sau 2; R₅ și R₂ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, X este hidrogen sau hidroxi; W este fenil, tienil 5 sau piridil, radicalii fenil, tienil sau piridil, fiecare din aceștia putând fi mono- sau disubstituiți cu halogen, hidroxi, alchilș inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, amino, 10 mono- sau dialchilamino, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; Y 15 este N-R₃, în care R₃ este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior cu catenă liniară sau ramificată, 20 având 1 la 6 atomi de carbon; aminoalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau mono- sau dialchilaminoalchil, în care fiecare alchil este 25 inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; 1-indanil, 4(tio)cromanil, 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil]putând fi monosubstituit cu halogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, 30 având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; -C0R₄ sau -S0₂R₄, în care R₄ este alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 35 atomi de carbon, fenil, fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau fenilalcoxi, în care radicalul alcoxi este inferior, cu catenă liniară sau 40 ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; sau Y este C=O, CR₆0R₅, CR_BCCR₅, CR₆0C0R₅ și CR₅R₆, în care R₅ este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, 45 fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; și R₆ este hidrogen sau alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 50 atomi de carbon; sau Y este CR₆CONR₇R₈ sau CR₆(CH₂)_nNR₇R₈, în care n este □, 1 sau 2 și R₆ și R₇ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; și R_s este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată cu 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; sau NR₇R₈ este morfolii, piperidil, pirolidil sau N-alchilpiperazil, Y este CR₆NR₉COOR_1o, în care R_B este hidrogen sau alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, și R_g și R₁₀ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; Y este -CRgCfOHl-R^R^, în are R_n și R₁₂ sunt identici sau diferiți și reprezintă alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, și R_B este hidrogen sau alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau Y este o grupă cu formula:

în care n este O, 1 sau 2; R₁₃ este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, Z este metilen, oxigen, NR₁₄ sau CHC0NR₁₄, în care R₁₄ este hidrogen, alchil inferior cu catena liniară sau ramificată, având 1 la B atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil inferior este cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, și T este metilen sau oxigen.

în continuare se prezintă exemple de realizare a invenției, care nu sunt limitative, din punct de vedere al problemei pe care o rezolvă și al sferei de protecție referitoare la compușii specificați la procedeele de obținere.

RO 109942 Bl 'ERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 2/1997

Exemplul 1 .A. Un amestec format din 7,42 g benzamină și 7 ml dimetilsulfoxid a fost lăsat să stea la temperatura camerei timp de 24 h. Produsul precipitat s-a separat și s-a spălat cu eter, rezultând 2fenil-4,6-dihidroxi-pirimidina, cu forma unei substanțe solide albe:

ho,

OH

Exemplul 1.B. La o suspensie de 2- 15 fenil-4,6-dihidroxi-pirimidină (12 g] în 35 ml acid acetic s-au adăugat 1 2 ml acid exotic 90%, după care masa de reacție s-a încălzit pentru 45 min la 5O°C. Amestecul afost apoi diluat prin introducerea a 150 ml apă, 20 produsul s-a colectat, s-a spălat cu apă și etanol și după uscare a rezultat 2-fenil-5nitro-4,6-dihidroxi-pirimidina, sub forma unui

Exemplul 1.C. Se ține timp de 40 30 min la reflux un amestec de reacție format din 10 g din 2-fenil-5-nitro-4,6-dihidroxipirimidină, 6 g dietilanilină și oxiclorură de fosfor 100 ml. Solventul a fost îndepărtat apoi prin evaporare sub vid, iar reziduul 35 rămas a fost extras cu amestec 50% eter în acetat de etil și apă. Faza organică s-a uscat pe sulfat de magneziu filtrat prin silicagel, folosind drept eluent un amestec de eter/clorură de metilen, obținându-se 2- 40 fenil-5-nitro-4,6-diclor-pirimidina, sub forma unei substanțe solide galbene, cu formula:

formarea completă a enaminei (circalB h]. Soluția de enamină a fost adăugată la o soluție de 270 mg 2-fenil-5-nitro-4,6-diclorpirimidină și 129 mg dizopropiletilamină în 5 ml clorură de metilen. După 30 min de reacție la temperatura camerei, amestecul de reacție s-a concentrat prin vidare și s-a tratat cu 3 ml HCI 3N și 3 ml etanol. Amestecul de reacție s-a concentrat din nou, iar reziduul rămas a fost cromatografiat pe silicagel cu eluent 20% acetat de etil/hexan cu obținerea 2-[4-(2-fenil-5-nitro6-clor-pirimidinil]]-ciclohexan-1 -onă, sub forma unui solid alb, cu formula:

reacție, format din 280 mg 2-[4-(2-fenil-5nitro-6-clor-pirimidinil)]-ciclohexan-1 -onă, 300 mg trietilamină și catalizator Pd/C 10% (25 mg] în 10 ml etanol a fost hidrogenat sub atmosferă de hidrogen la 1 at, temperatura camerei, timp de 16 h. După filtrarea amestecului de reacție prin celită și îndepărtarea solventului prin vidare, reziduul a fost cromatografiat peste silicagei, fiind eluat cu 50% acetat de etil/hexan, rezultând 2-fenil-6,7,8,9tetrahidro-5H-indol[3,2-d]pirimidina, cu punct de topire 197... 198°C, după ce a fost triturat cu hexan/eter, prezentând compusul 1, cu formula I:

reacție, format din 98 mg ciclohexanonă și 71 mg pirolidonă și 500 mg site moleculare 4A în 1 ml benzen a fost lăsat să reacționeze la temperatura camerei până la

Exemplul 2. Urmând procedeul descris în exemplul 1A-E, au fost preparați următorii compuși: 2-fenil-ciclohept((g)-5Hpirolo[3,2-d] pirimidina (compusul 2]; 2-fenilciclohept(g)-pirol[3,2-d]-5H-pirimidina, (compusul 3), cu punct de topire 201 ...203°C; 2-fenil-8-metoxi-6,7,8,9tetrahidro-5H-indol[3,2-d] pirimidina (compusul 4], punct de topire 172...174°C;

2-fenil-8-benziloxi-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5HRO 109942 Bl ’ERSfUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 2/1997 indolo[3,2-d]pirimidina, compusul 5), cu punct de topire 153...155°C; 2-fenil-8-/Tpropiloxi-6,7, S, 9-tetrahidro-5H-pirolo[3,2d)pirimidina, (compusul 6], cu punct de topire 1 85...1 89°C; 2-(4-metoxifenil)- 5

6,7,8,9-tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina (compusul 7 cu punct de topire

180.. . 182°C; 2-(2-fluorofenil)-6,7,8,9tetrahidro-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (compusul 8], cu punct de topire 10

247.. .249°C; 2-(4-metoxifenil)-ciclopent(g)5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (compusul 9], cu punct de topire 231-232°C; 2-(2-tienil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina (compusul 10), cu punct de topire 15

235.. .237°C.

Exemplul 3. A. La un amestec format din 1 g de 4-brom-1-butenă și 1,77 g spân de magneziu în 10 ml tetrahidrofuran uscat, s-a adăugat un cristal 20 de iod, după care masa a fost lăsată să reacționeze, sub agitare, la temperatura camerei, până la terminarea reacției. La acest amestec s-au adăugat 780 mg 1,4ciclohexandionă-monoetilen-cetal în 1 ml 25 tetrahidrofuran la O°C. După desfășurarea reacției timp de 1 h la O°C și 1 h la temperatura camerei, masa de reacție s-a diluat cu soluție de clorură de amoniu, iar amestecul rezultat s-a extras cu eter.După 30 uscare pe sulfat de magneziu uscat, solventul s-a evapoprat sub vid, iar reziduul rezultat a fost cromatografiat pe silicagel cu 25% acetat de etil/hexan ca eluent, rezultând etilencetalul 4-(3-butenil)-4-hidroxi- 35 ciclohexanonei, sub forma unui ulei, având formula:

Qcxr'

Exemplul 3.B. Un amestec de 40 reacție format din 1,8 g etilencetalul 4-(3butenil)-4-hidroxi-ciclohexanonei în 40 ml metanol a fost ozonizat la -70°C până ce se obține o culoare albastră persistentă. Ozonida a fost descompusă la -6O°C cu un 45 exces de borohidrură de sodiu. Amestecul a fost apoi concentrat sub vid și extras cu amestec de saramură și acetat de etil, după care faza organică s-a separat, iar stratul apos s-a extras de șapte ori cu acetat de 50 etil. Toate fazele organice s-au strâns la un loc, s-au uscat pe sulfat de magneziu anhidru, după care solventul s-a evaporat sub vid. Reziduul rezultat a fost cromatografiat pe silicagel cu acetat de etil ca eluent, rezultând 4-(3-hidroxipropil)-4hidroxiciclohexanona etilencetal, sub forma unui ulei, având formula:

C>OC^

Exemplul 3.C. într-o soluție de 30 mg soluție de clorură cuproasă și 5 mg diclorură de paladiu în 7,5 ml dimetilformamidă și 3 ml apă, s-a barbotattimp de 2 h aer. S-a adăugat apoi etilencetalul 4-(3butenil)-4-hidroxi-ciclohexanonei (3 mg) și reacția s-a continuat timp de 36 h. Amestecul de reacție s-a diluat cu apă, iar masa rezultată a fost extrasă cu clorură de metilen. După uscare pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost îndepărtat sub vid. Reziduul s-a dizolvat în metanol și s-a tratat cu exces de borohidrură de sodiu. După 2 h la temperatura camerei, amestecul a fost prelucrat ca mai sus, iar reziduul s-a cromatografiat pe silicagel cu acetat de etil ca solvent, rezultând etilencetalul 4-(3hidroxibutil)-4-hidroxi-ciclohexanonei sub forma unui ulei, cu formula:

Exemplul 3.D. Un amestec format din 1,4 g 4-(3-hidroxipropil)-4-hidroxiciclohexanonei și 3,37 ml diizopropiletilamină în 100 ml clorură de metilen ia -78°C a fost tratat cu anhidridă triflică (1,64 ml). După 30 min, amestecul de reacție a fost spălat cu apă, solventul s-a uscat pe sulfat de magneziu anhidru și s-a îndepărtat sub vid. Reziduul rămas s-a dizolvat în 30 ml tetrahidrofuran și 1 5 ml HCI 3%. După 5 h la temperatura camerei, amestecul a fost diluat cu apă, iar masa s-a extras cu eter. După uscare pe sulfat de magneziu anhidru, s-a îndepărtat sub vid solventul și a rezultat 1-oxapirol[4,5]decan8-ona sub forma de ulei cu formula:

«<>0

Exemplul 4.A. Un amestec de reacție format din 2,0 g etilencetalul

RO 109942 Bl

VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 2/1997 ciclohexan-1,4-dionei, 1,079 g clorhidrat de N-etil-hidroxilamină, 1,09 g bicarbonat de sodiu și 20 ml etanol s-a agitat timp de 18 h la temperatura camerei. Etanolul s-a îndepărtat sub vid, iar reziduul a fost preluat cu 30 ml toluen. După filtrare, s-a adăugat acrilat de etil (2,2 g] la filtrat, iar amestecul rezultat a fost încălzit timp de 4 h la 100°C. Solventul a fost îndepărtat sub vid, iar derivatul izoxazolic s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, folosind 50% acetat de etil/hexan ca eluent. Produsul rezultat a fost supus hidrogenării la 45 psi, în 50 ml acid acetic, pe catalizator de paladiu pe cărbune 1% (400 mg], la temperatura camerei, timp de 16 h. După filtrare și îndepărtarea solventului sub vid, reziduul a fost purificat pe silicagel cu acetat de etil ca eluent, rezultând 3-hidroxi-1 -metil1 -azaspiro[4,5]-decan-2,8-diona ca etilencetal sub forma unui ulei, cu formula:

Exemplul 4.B. La un amestec ce conținea etilencetal de 3-hidroxi-1-metil-1 azaspiro[4,5]-decan-2,8-dionă (1 ,□ g], 1,73 ml trietilamină și 10 ml clorură de metilen sa adăugat clorură de metansulfonil (950 ml] dizolvată în 5 ml clorură de metilen, adăugarea făcându-se picătură cu picătură și la 0°C. După 30 min de reacție, masa a fost spălată cu apă, stratul organic s-a uscat pe sulfat de magneziu anhidru, iar solventul s-a îndepărtat sub vid. Reziduul rezultat a fost filtrat prin silicagel cu acetat de etil ca eluent, rezultând etilencetal de 3mesiloxi-1-metil-1-azaspiro [4,5] decan-2,8onă sub forma unui ulei, cu formula :

Me

După uscare pe sulfat de magneziu anhidru, s-a îndepărtat sub vid solventul. Reziduul rămas s-a dizolvat în toluen (20 ml) și s-a tratat cu hidrură de tri-r?-b util litiu (1,75 g) și AIBN (20 mg), iar masa rezultată s-a încălzit pentru 1 h la 100°C. După îndepărtarea prin vidare a solventului reziduul rămas a fost cromatografiat pe silicagel cu acetat de etil ca eluent. Produsul rezultat a fost agitat timp de 16 h cu un amestec de 5 ml apă, 1,5 ml HCI și 2 ml acid acetic. Produsul rezultat a fost de trei ori extras cu clorură de metilen, spălat cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, uscat pe sulfat de magneziu anhidru și după îndepărtarea sub vid, solventul s-a obținut 1-metil-1-azaspiro[4,5]decan-2,8 diona sub formă de ulei, cu formula:

Me \x:>

Exemplul 4.D, Un amestec, format din 100 mg 1-metil-1-azospiro[4,5]decan2,8-dionă, 43 mg pirolidină și 500 mg site moleculare 4A în 1 ml benzen, a fost lăsat să reacționeze la temperatura camerei până la formarea completă a enaminei (16 h). Soluția de enamină rezultată a fost adăugată la o soluție de 162 mg 2-fenil-5-nitro-4,6diclorpirimidină și diizopropiletilamină (78 mg) în 3 ml clorură de metilen. După reacționare timp de 3 h la temperatura camerei, amestecul s-a tratat cu 2 ml HCI 3N și 3 ml apă, după care s-a mai agitat timp de 20 min. Faza organică s-a separat, s-a uscat pe sulfat de magneziu anhidru și apoi sub vid s-a îndepărtat solventul. Reziduul rămas a fost cromatografiat pe silicagel, cu acetat de etil ca eluent, rezultând 1 -metil-7-[4-(2-fenil-5-nitro-6-clorpirimidinil]]-1-aza-spiro[4,5]decan-2,8-diona sub forma unui solid alb cu formula:

Exemplul 4.C. Un amestec de reacție, constituit din 1,28 g etilencetal de 3-mesiloxi-1 -metil-1 -azaspiro [4,5]decan-2,8onă, 1,8 mg iodură de sodiu și 20 ml acetonă a fost refluxat sub agitare timp de 90 min. S-a îndepărtat apoi sub vid solventul, iar reziduul a rămas, s-a dizolvat în clorură de metilen și s-a spălat cu apă.

Exemplul 4.E. Un amestec, format din 92 mg 1-metiF7-[4-{2-fenil-5-nitro-6-clorpirimidinil]]- 1-azaspiro[4,5]decan-2,8-dionă,

RO 109942 Bl 'ERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 2/1997 trietilamină (60 mg) și 13 mg catalizator Pd/C 10% în 5 ml izopropanol și 1 ml acetat de etil, a fost hidrogenat sub presiune de hidrogen de 1 at la temperatura camerei, timp de 16 h. După filtrare pe 5 celită, s-a îndepărtat sub vid solventul, iar reziduul rămas a fost cromatografiat pe silicagel cu 2,5% metanol în acetat de etil ca eluent, rezultând T.metil-2-fenil-4,6,7,9tetrahidro-spiro[inodol[3,2-d]-pirimidin-2',8- 10 pirolidin-5-ona](compusul 11), punct de topire 310...315°C, după ce în prealabil s-a triturat cu hexan/eter, cu formula:

Exemplul 5. Urmând procedeul 20 descris în exemplul 4, etapele A...E, au fost preparați următorii compuși: 2'-fenil5',6',7',9'-tetrahidrospiro[1 ,3]dioxolan-2,8'indolo[3,2-d]pirimidina (compusul 12), punct de topire 192...193°C; 2'-fenil- 25 4,5,5', 6' ,7', 9'-hexahidro-spiro[furan-2-2,8' (3H)-indolo[3,2-d]pirimidina] (compusul 13), punct de topire 199...2O2°C; 2'-(4metoxifeniO-S'.â'.y'.g'-tetrahidro-spirotl ,3]dioxolan-2,8'-indolo[3,2-d]pirimidina 30 (compusul 14), punct de topire

197.. .199°C; 2'-(4-metoxifenil)4,5,5',6',7',9'-hexahidro-spiro[furan2,9'(3H)-indolo[3,2-d]-pirimidina] (compusul 15), punct de topire 9O...93°C; 2'-(2- 35 fluorfenil)-4,5,5',6',7',9'-hexahidrospiro[furan-2,8'(3H)-indolo[3,2-d]pirimidină] (compusul 16), punct de topire

208.. . 210°C; 2'-(4-fluorfenil)-5', 6', 7', 9'tetrahidro-spiro [1,3]dioxolan-2,8'- 40 indolo][3,2-d] pirimidină] (compusul 17), punct de topire 108... 109°C; 5-metil-2'-fenil4,5,5',6',7',9'-hexahidro-spiro[furan2,8^,(3H)-indolo[3,2-d]pirimidina] (compusul 18); 1 ^,-meti-2-(2-fluor-fenil)5,6,7,9- 45 tetrahidro-spiro [indolo[3,2-d]pirimidin2'₁6',6-pirolidin-5'-ona] (compusul 19), punct de topire 260°C; 1'-metil-2-(1-metoxifenil)5,6,7,9-tetrahidro-spiro [indolo[3,2d]pirimidin-2',8-pirolidin-5-ona] (compusul 50 20), punct de topire 340-343°C; 2'-(2fluorfenil)-5', 6', 7', 9'-tetrahidrospiro [(1 ,3)dioxolan-2,8'-indolo[3,2djpirimidina] (compusul 21), punct de topire

218.. .220°C; 2-(3-^0^11)-5^,7^9tetrahidro-spiro[(1,3)dioxolan-2,8'-indolo[3,2d]pirimidina] (compusul 22), punct de topire

214.. . 216°C); 1 ’-metil-2-tienil-5,6,7,9tetrahidro-spiro[indolo[3,2-d]pirimidin-2',8pirolidin-5-ona] (compusul 23), punct de topire 335°C (descompunere); 1'-benzil-2fenil-5,6,7,9-tetrahidro-spiro [indolo[2,3d]pirimidin-2',6-pirolidin-5-ona] (compusul 24), punct de topire 296...298°C.

Exemplul 6.A. Un amestec din 224 mg 1-benzil-1-piperidin-4-onă și 85 mg pirolidină și 500 mg site moleculare 4A în 2 ml benzen a fost lăsat să reacționeze la temperatura camerei, până la formarea completă a enaminei (circa 24 h). Soluția de enamină rezultată a fost introdusă peste o soluție de 2-fenil-5-nitro-4,5-diclor-pirimidină (325 mg) și 200 mg trietilamină în 4 ml cloroform. După 20 min la la temperatura camerei, masa de reacție a fost tratată cu 4 mi soluție HCI 2N și continuată agitarea încă 20 min. Stratul organic s-a separat, s-a uscat pe sulfat de magneziu anhidru, după care solventul a fost îndepărtat prin vidare. Reziduul rămas a fost cromatografiat pe silicagel și eluat cu 30% acetat de etil în hexan, rezultând 1-benzoil-3-[4-(2-fenil)-5nitro-6-clor-pirimidinil]piperidin-4-ona, sub formă de solid alb cu formula:

Exemplul 6.B. Un amestec, format din 100 mg 1-benzoil-5-[4-(2-fenil-5-nitro-6clor-pirimidinil)]-piperidin-4-onă, 100 mg trietilamină și 100 mg catalizator Pd/C 10% în 6 ml etanol, a fost hidrogenat sub formă de hidrogen de 1 at, la temperatura camerei, timp de 5 h. După filtrare prin celită, s-a îndepărtat solventul sub vid, iar reziduul rămas s-a cromatografiat pe silicagel cu 30% acetat de etil în hexan cu eluent, rezultând 8-benzoil-2-fenil-5,6,7,9tetrahidro-5H-pirido[4,3-d]-pirimidino[4,5-d]pirol (compus 25), punct de topire

264...266°C, după triturare cu eter, compus având formula:

RO 109942 Bl

tetrahidro-8H-indolo [3,2-d]-pirimidin-8-ona (compusul 30), punct de topire

246...247°C, cu formula:

'ERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat In: / Reffered to in: BOPI 2/Ί997

H

Urmând procedeul descris în 10 exemplul 8, etapele A și B, au fost preparați următorii compuși: 2-fenil-5,6,7,9tetrahidro-5H-pirano[4,3-d]-pirimidin[4,5d)pirol (compusul 26); 8-carboetoxi-2-(4metoxifenil)-5,6,7,9-tetrahidro-5H-pirido[4,3- 15 d] pirimidino[4,5-d]pirol (compusul 27).

Exemplul 7. Un amestec de reacție, format din 2-[4-(2-(4-metoxifenil-5-nitro-6clorpirimidinil))ciclopentan-1-onă (200 mg) și 100 mg catalizator Pd/C 10% în 10 ml 20 etanol, a fost hidrogenat sub o presiune de hidrogen de 1 at, la temperatura camerei, timp de 2 h. După filtrarea peste celită, s-a îndepărtat solventul sub vid, iar reziduul s-a cromatografiat pe silicagel cu amestec 20% 25 acetat de etil în hexan, cu eluent, rezultând 4-clor-2-(4-metoxifenil)-ciclopent(g)-5Hpirolo[3,2-d]-pirimidina (compusul 28), sub forma unui solid alb, cu formula:

^,ΟΜε

H

Exemplul 8. Urmând procedeul 35 descris în exemplul 7, a fost preparat compusul 8-carboetoxi-4-clor-2-(4metoxifenil)-5,6,7,9-tetra hidro-5H-pirido[4,3b] pirimidino[4,5-d]pirol (compusul 29).

Exemplul 9. Un amestec constituit 40 din 2'-fenil,6',7',8',9'-tetrahidrospiro [[1 ,3)dioxolan-2,8'(5H)-indolo[3,2-d]pirimidină] (200 mg), acid sulfuric 3N (1,5 ml) și 1,5 ml metanol se lasă timp de 2 zile la temperatura camerei. Amestecul de 45 reacție a fost apoi neutralizat cu soluție 2N de hidroxid de amoniu, iar produsul s-a extras cu clorură de metilen. După uscare pe sulfat de magneziu anhidru, s-a îndepărtat solventul prin vidare, iar reziduul 50 rămas a fost recristalizat din amestec de eter/hexan, rezultând 2-fenil-5,6,7,9-

Exemplul 10. La un amestec format din 200 mg 2-fenil-5,6,7,9-tetrahidro-8Hindolo[3,2-d]-pirimidin-8-onă și 5 ml tetrahidrofuran, s-a adăugat hidrură (100 mg) de litiu-aluminiu, în porțiuni mici. După reacționare timp de 1 h la temperatura camerei, masa de reacție a fost tratată cu NaOH 1N, s-a filtrat prin celită, solventul s-a îndepărtat sub vid, iar reziduul rămas s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, fiind eluatcu amestec 10% metanol în clorură de metilen, rezultând 8-hidroxi-2-fenil-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina (compusul 31), punct de topire 211 ...212°C, cu formula:

Exemplul 11. Urmând procedeul descris în exemplul 4, etapele A...E, au fost preparați următorii compuși: monoclorhidrat de 8-b e nzi l-2-fe n i I-5,6,7,9-tetra h id ro-5 Hpiro[4,3-b]pirimidino[4,5-d]pirol (compusul 32), punct de topire 264...2B5°C; monoclorhidrat de 8-benzil-2(4-metoxifenil)5.6.7.9- tetrahidro-5H-pirido[4,3b]pirimidin[4,5-d]pirol (compusul 33); monoclorhidrat de 8-benzil-2-(2-fluorfenil)5.6.7.9- tetrahidro-5H-pirido [4,3-b] pirimidino[4,5-d]-pirol (compusul 34); monoclorhidrat de 8-metil-2-f enil-5,6,7,9tetrahidro-5H-pirido[4,3-b]pirimidino[4,5djpirol (compusul 35), punct de topire 21 2...213°C: 1-metil-2-f enil-5,6,7,9tetrahidro-spiroindolo[3,2-d]pirimidin-2', 8pirolidona (compusul 36), punct de topire

187...190°C; monoclorhidrat de 4-clor-8metil-2-fenil-5,6,7,9-tetrahidro-5 Hpirido[4,3-b]-pirimidino[4,5-d]pirol (compusul 37), punct de topire 218...220°C.

Exemplul 12. Un amestec format

RO 109942 Bl 'ERS/UNE CORECTATA - CORRECTED VERS/ON

Semnalat în: / Reffered to in: BOPÎ 2/1997 din 2-fenil-5,6,7,9-tetrahidro-8H-indolo[3,2d]pirimidin-8-onă (1OO mg], 15 mg acid trifluoracetic și 53 mg 1 -fenil-1,2-etandiol în 10 ml benzen s-a refluxat timp de 10 h într-un aparat Dean-Stark. Apoi, s-a 5 îndepărtat solventul sub vid, iar reziduul rămas a fost cromatografiat cu formare de 2-fenil-2'-fenil-6',7',8',9'-tetrahidro-spiro [(1 , 3)dioxolan-2,8'(5H)-indolo[3,2-d]pirimidina] (comopusul 38), sub forma unui 10 produs solid amorf, cu formula:

Exemplul 13. Un amestec format 20 din 180 mg 8-benzoil-2-fenil-5,6,7,9tetrahidro-5H-pirimidin[4,5-d]-pirol, 1 ml hidroxid de sodiu 50% și 1 ml etanol s-a refluxat sub agitare timp de 4 h. Amestecul de recție a fost neutralizat cu acid clorhidric 25 diluat și s-a extras cu cloroform. După evaporarea solventului, prin vidarea soluției în prealabil uscate pe sulfat de magneziu anhidru, s-a tratat reziduul rezultat cu HCI în izopropanol, obținându-se monoclorhidrat de 30 2-fenil-5,6,7,9-tetrahidro-5H-pirido[4,3-b]pirimidino[4,5-d]pirol (compus 39), cu punct de topire 284...287°C, cu formula:

Exemplul 14. Un amestec format 40 din 46 mg compusul 39, 100 mg carbonat de potasiu, 18 pl bromură de alil și 3 ml dimetilformamidă a fost agitat timp de 1 h la 10O°C. Amestecul de reacție s-a tratat apoi cu apă, iar produsul s-a extras cu clorură de 45 metilen. După uscare pe sulfat de magneziu anhidru, solventul s-a îndepărtat sub vid. Reziduul rămas a fost tratat cu HCI în etanol/eter, rezultând monoclorhidratul de 8-alil-2-fenil-5,6,7,9-tetrahidro-5H-pirido[4,3- 50 b]-pirimidino[4,5-d]-pirol (compusul 40), punct de topire 216...222°C cu formula:

Exemplul 15. Urmând procedeul descris în exemplul 1, etapele A...E, s-au preparat compușii următori: 2-(3-metilfenil)6,7,8, 9-tetrahidro-5H-indolo[3,2-d ]pirimidina (compusul 41), cu punct de topire

118.. . 121 °C; 2-(2-tienil-8-carboizopropoxi6.7.8.9- tetrahidro-5H-indolo[3,2-d)pirimidină (compusul 42), punct de topire 17 8... 18O°C; 2-(4-etoxif en i I )-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]-pirimidina (compusul 43), punct de topire

210.. . 212°C; 2-(3-metoxifenil)-6,7,8,9tetrahidroindolo[3,2-d]-pirimidina (compusul 44), cu punct de topire 160...162°C; 2-(4metoxifenil)-7-meti 1-6,7,8,9-tetrahidro-5Hindolo[3,2-d]pirimidina (compusul 45), punct de topire 179...181 °C; 2-(4-metoxifenil)-8carbometoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5Hindolo[3,2-d]-pirimidina (compusul46), punct de topire 2O4...2O6°C; compusul 2-(2-fluor4-metoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hindolo[3,2-d]pirimidina (compusul 47), punct de topire 215...217°C; 2-(5-metil-2-tienil)6.7.8.9- tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina (compusul 48); 2-(5-etoxifenil)6,7, 8,9-tetra-hidro-5H-indolo[3,2d]pirimidina (compusul 49), punct de topire 11 5...11 6°C; 2-(3-metoxifenil)-ciclopent(g]5H-pirolo[3,2-d]-pirimidina (compusul 50), punct de topire 199...201 °C; 2-(3,4-metilendioxifenil)-6,7,8, 9-tetrahidro-5Hindolo[3,2-d]-pirimidina (compusul 51)]: 2-(3metoxifenil)-ciclopent(g)-pirolo[3,2-d]-5Hpirimidina (compusul 52), punct de topire

176.. .177.C; 2-(3-hidroxifenil)6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]-pirimidina (compusul 53], punct de topire

239.. .243.C; 2-(3,5-metilfenil)-B ,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]-pirimidina (compusul 54), punct de topire

140.. . 141 °C; 2-(3,5-dimetoxifenil)6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]-pirimidina (compusul 55), punct de topire 289...29O°C; 2-(3-f luorfenil) 6,7,8,9-tetra-hid ro-5Hindolo[3,2-d]-pirimidina (compusul 56), punct de topire 148...150°C; 2-(2-fluor-3-metoxif en il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina (compusul 57], punct de topire

214.. .21 6°C; 2-(2-fluor-5-metoxifenil6.7.8.9- tetrahidro-5H-indolo[3,2-d ]-p i rimidina (compusul 58], punct de topire

188.. . 189°C; 2-(4-brom-3-metoxifenil)6.7.8.9- tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina (compusul 59], punct de topire

RO 109942 Bl §

§ §

o o

rs oi

Ol t*·.

CN s:

o £Q s £ ££ Cj > Uj ,s oc § 3 îi r

i §

281 ...287°C; 2-(3-clorfenil]-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina (compusul 60], punct de topire 87...9O°C; 2-(4-metoxifenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro5H-indolo[3,2-d]pirimidina (compusul 61], punct de topire 215...217°C; 2-(4-metoxifenil)-8-carboizopropoxi-6,7,8,9-tetrahidro5H-indolo(3,2-d]pirimidina (compusul 62], punct de topire 159...161 °C; 2-(3aminofenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-indolo[3,2d]pirimidina (compusul 63], punct de topire

256.. .258°C; 2-(3-fluor-4 metoxifenil]6.7.8.9- tetra hidro-5H-indolo[3,2-d] (compusul 64), punct de topire 1 89... 191 °C; 2-(4-fluor-3-metoxifenil)6.7.8.9- tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina (compusul 65], cu punct de topire 1 67.. 169°C; 2-(3-fluorfenil]-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]-pirimidina (compusul 65), punct de topire 20 1 67... 169°C; 2-[3-fluorfenil)-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]-pirimidina (compusul 66).

Exemplul 16. Urmând procedeele descrise în exemplele 2+6, au fost preparați 25 următorii compuși; 1'-benzil-2-(4-metoxifenilj5.6.7.9- tetrahidro-spiro[indolo[3,2-d]jirimidin 2',8-pirolidina] (compusul 67), cu junct de topire 1O1...1O3°C; 1'-benzil-2enil-4,6,7,9-tetrahidro-spiro[indolo[3,2-d]- 30 pirimidina-2’,8-pirolidina] (compusul 68), punct de topire 139...13y°C; 2-(4etoxifenil)-5' ,6',7',9'-tetrahidro-spiro (1,3)dioxolan-2,8'-indolo[3,2-d]pirimiaina] (compusul 69), cu punct de topire 35 21 O... 21 2°C; 2-(4-meto-xifenil]-8metilamino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-indolo[3,2d]-pirimidina (compusul 70), cu punct de topire 244...246°C; 2-(4-metoxifenil)-8dimetilamino-6,7,8,9-tetrahidro-5H- 40 indolo[3,2-d]-piperidina (compusul 71), cu punct de topire 157... 160°C; 1 '-benzil-2-(2tienil)-5,6, /.B-tetrahidro-spirotindololS^d]piperidin-2', 8-pirolidina]-5'-ona (compusul 72), cu punct de topire 29O...292°C; T- 45 benzi l-2-(2-tienil)-5,6,7,9-tetra hidrospiro[indolo[3,2-d]pirimidin-2',8-pirolidina) (compusul 73), cu punct de topire

227.. .230°C; 2-(4-metoxifenil)-8-(N,Ndimetilcarboxamido]-6,7,8,9-tetrahidro-5H- 50 indolo[3,2-d]-pirimidina (compusul 74], cu punct de topire 24O...242°C; 2-(4metoxifenil)-8-(N,N-dimetilaminometil)6.7.8.9- tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina (compusul 75), cu punct de topire 55

...85°C; 2-(4-metoxifenil)-8-hidroximetil)6,7,8,9-tetra hidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina (compusul 76], cu punct de topire 174...177°C; 2-(4-metoxifenil) -8(acetiloximetil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hindolo[3,2-d]-pirimidina (compusul 77), cu punct de topire 24O...242°C.

Utilizarea farmaceutică a compușilor din această invenție este arătată prin următoarea încercare a activității de receptor a GABA. încercările se efectuează asa cum a descris Thomas si Tallman [J. Biol. Chem. 156, 9838-9842, J. Neurosol, 3; 433-440, 1983). Se face discuția unui țesut cortical de șobolan și se omogenizează în 25 volume (greutate/volum) tampon tris HCl 0,05 M (pH=7,4 la 4°C). Omocjenatul de tesut se centrifughează la rece f4°C] la 20000 x g, timp de 20 min. Supernatantul se decantează și peletele sunt reomogenizate în același volum de tampon și din nou centrifugat la 20000 x g. Supernatantul este decantat și peletele sunt înghețate la -20°C peste noapte. După aceea, peletele sunt dezghețate și reomogenizate în 25 volume [greutate/volum inițial) de tampon și procedura se face de două ori. Peletele sunt, în final, suspendate în 25 volume (greutate/volum tampon tris HCl 0,05 M, pH=7,4, la 4°C). Incubările conțin 100 pl omogenizat de țesut, 100 ul ligand radioactiv 0,5 riM (³H-flumazenil) cu activitate specifică 80/ Ci/mmol), medicament sau agent blocant și tampon până la un volum total de 500 pl. Incubările se țin 30 min la 4°C, apoi se filtrează rapid prin filtre GFB, pentru a separa liqandul liber de cel legat. Filtrele se spală ae două ori cu tampon tris HCl 0,05 M [pH=7,4, la 4°C) și se măsoară într-un contor de scintilație înlichid. Se adaugă diazepam 1,0 pM în unele tuburi pentru a determina legarea nespecifică. Datele se colectează în determinări triple, se face media, se calculează % inhibare din legarea specifică totală. Legarga specifică totală = Total - nesgecific. în unele cazuri, se modifică cantitățile de medicamente nemarcate și se trateaza curbele de înlocuire totală a legării. Datele se transformă într-o forma de înlocuire totală a legării, pentru a putea calcula IC₅₀ și coeficientului Hill (nH).

Datele pentru compușii din această invenție sunt redate în tabelul de mai jos.

Compusul nr. * ] 1	o,5foo	Compusul nr. * ) 11
2	0,110	12	0,025
3	1,00	15	0,050
5	0,100	26	0,400
7	0,0309	32	0,013
9	0,018
10	0,009

*] Numerele compușilor se referă la compușii prezentați în fig. 1.

RO 109942 Bl

34

VERSIUNE CORECTA TA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 2/1997

Fig. ÎL

Fig. 1K

RO 109942 Bl

VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOPÎ 2/1997

Compușii 7, 9, 10, 12 și 32 sunt realizări deosebit de preferate ale prezentei invenții, pentru că ei potențează legarea de receptorul GABA.

Compușii cu formula generală I se pot administra oral, topic, parenteral, prin inhalare sau pulverizare sau rectal, în doze de formulări care conțin suporturi, adjuvanți și vehiculanți cunoscuți, netoxici, acceptabili farmaceutic. Termenul parenteral, așa cum este utilizat aici, include injecțiile subcutanate, injecția intravenoasă, intramusculară, intrasternală sau tehnicile de infuzie. în plus, se prevede o formare farmaceutică care conține un compus cu formula generală I și un suport acceptabil farmaceutic. Pot fi prezenți unul sau mai mulți compuși cu formula generală I, în asociere cu una sau mai multe substanțe netoxice, acceptabile farmaceutic, în calitate de suport și/sau diluant și/sau adjuvant și, dacă se dorește, alte ingrediente active. Compozițiile farmaceutice care conțin compușii cu formula generală I pot fi sub forme corespunzătoare pentru administrarea orală, de exemplu, tablete, pastile, suspensii apoase sau uleioase, pulberi dispersabile sau granule, emulsii, capsule tari sau moi, siropuri sau elixiruri.

Compozițiile ce se intenționează să se administreze oral se pot prepara conform cu orice metodă cunoscută de specialiști pentru fabricarea compozițiilor și aceste compoziții pot conține unul sau mai mulți agenți, aleși din grupul constituit din agenți de îndulcire, agenți de parfumare, agenți de donare și agenți de păstrare, în scopul obținerii de preparate elegante din punct de vedere farmaceutic și plăcute la gust. Tabletele conțin ingredientul activ în amestec cu excipienți netoxici acceptabili farmaceutic, care sunt corespunzători pentru fabricarea de tablete. Acești excipienți pot fi, de exemplu, diluanți inerți, cum sunt carbonatul de calciu, carbonatul de sodiu, lactoza, fosfatul de calciu sau fosfatul de sodiu; agenți de granulare și de dezintegrare, de exemplu, amidon de grâu sau acid aliginic; agenți lianți, de exemplu, amidonul, gelatina sau acacin și agenți lubrifianți, de exemplu, stearatul de magneziu, acidul stearic sau talcul. Tabletele pot fi neacoperite sau pot fi acoperite prin metodele cunoscute, pentru a amâna dezintegrarea și absorbția în tractul gastrointestinal și astfel pentru a da o acțiune susținută de o perioadă lungă de timp. De exemplu, se pot întrebuința, ca materiale de prelungire în timp, mono stearatul de gliceril sau distearatul de gliceril.

Formulările pentru uzul oral se mai pot prezenta sub formă de capsule tari de gelatină, în care ingredientul activ este amestecat cu un diluant solid inert, de exemplu, carbonat de calciu, fosfat de calciu sau caolină, sau sub formă de capsule mici, în care ingredientul activ este amestecat cu apă sau cu un mediu uleios, de exemplu, cu ulei de arahide, parafină lichidă sau ulei de măsline. Suspensiile apoase conțin materialele active în amestec cu excipienți corespunzători pentru fabricarea de suspensii apoase. Acești excipienți sunt agenți de suspendare, de exemplu, carboximetilceluloză de sodiu, metilceluloză, hidropropilmetilceluloză, alginat de sodiu, polivinilpirolidonă, gumă tragacent și guma accacia; agenți de dispersare sau umezire pot fi fosfadele în natură, de exemplu lecitină, sau compușii de condensare ai unui alchilenoxid cu acizii grași, de exemplu, stearatul de polioxietilenă, sau produșii de condensare ai etilenoxidului cu alcoolii alifatici cu catenă lungă, de exemplu, heptadecaetilenoxicetanolul, sau produșii de condensare ai etilenoxidului cu esterii parțiali derivați de la acizii grași și un hexitol, cum este monooleatul de polioxietilensorbitol , sau produșii de condensare ai etilenoxidului cu esterii parțiali derivați de la acizi grași și anhidride de hexitol, de exemplu, monooleatul de polietilensorbitan. Suspensiile apoase mai pot conține unul sau mai mulți agenți de păstrare, de exemplu phidroxibenzoatul de etil sau de o-propil, unul sau mai mulți agenți de colorare, unul sau mai mulți agenți de parfumare și unul sau mai mulți agenți de îndulcire, cum sunt sucroza sau zaharoza.

Suspensiile uleioase pot fi formulate prin suspendarea ingredientelor active într-un ulei vegetal, de exemplu, ulei de arahide, ulei de măsline, ulei de susan sau ulei de nucă de cocos sau întoun ulei mineral, cum este parafina lichidă.

RO 109942 Bl

38 'ERSIUNE CORECTA TA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 2/1997

Suspensiile apoase pot conține un agent de îngropare, de exemplu, ceară de albine, parafină tare sau alcool cetilic. Agenții de îndulcire, cum sunt cei menționați mai sus, și agenții de parfumare se pot adăuga 5 pentru a face preparatele orale plăcute la gust. Aceste compoziții se pot păstra prin adăugarea unui antioxidant, cum este acidul ascorbic.

Pulberile dispersabile și granulele 10 corespunzătoare pentru prepararea unei suspensii apoase prin adăugarea de apă conțin ingredientul activ în amestec cu un agent de dispersare sau umectare, un agent de suspendare și unul sau mai mulți agenți 15 de păstrare. Ca agenți corespunzători de dispersare sau umectare și agenți de suspendare sunt, de exemplu, menționați deja mai sus. Mai pot fi prezenți și alți excipienți, de exemplu agenții de îndulcire, 20 parfumare și colorare.

Compozițiile farmaceutice din această invenție pot fi, de asemenea, sub forma de emulsii ulei-în-apă. Faza uleioasă poate fi un ulei vegetal, de exemplu, ulei de măsline sau 25 ulei de arahide, sau un ulei mineral, de exemplu, parafină lichidă, sau amestecuri ale acestora. Ca agenți de emulsionare corespunzător pot fi gumele existente în natură, de exemplu, guma accacia sau 30 tragant, fosfatidele naturale, de exemplu, fasolea soia, lecitina și esterii sau esterii parțiali derivați de la acizii grași și hexitolanhidridele hexitol, de exemplu, monooleatul de sorbitan și produși de 35 condensare ai acestor esteri parțiali, ca, etilenoxidul, de exemplu, monooleatul de polioxietilensorbitan. Emulsiile mai pot să conțină agenți de îndulcire și parfumare.

Siropurile și elixirele pot fi formulate 40 cu agenți de îndulcire, de exemplu, glicerină, propilenglicol, sorbitol sau sucroză. Aceste formulări mai pot conține un dezemulsionant, agenți de păstrare, de parfumare și colorare. Compozițiile 45 farmaceutice pot fi sub forma unei suspensii apoase sau uleioase sterile injectabile. Această suspensie poate fi formulată după cum se cunoaște de specialiști, uzilizând acei agenți de dispersare sau umectare 50 corespunzătoare și agenții de suspendare care au fost menționați mai sus. Preparatul injectabil steril poate fi, de asemenea, o soluție injectabilă sterilă sau o suspensie într-un diluant sau un solvent netoxic, accesibil parenteral, de exemplu, ca soluție în 1,3-butandiol. Printre vehiculele acceptabile și solvenții care se pot întrebuința sunt apa, soluția Ringer și soluția izotonică de clorură de sodiu. în plus, se întrebuințează, de obicei, uleiuri sterile stabilite ca solvent sau mediu de suspensie, în acest scop, se poate întrebuința orice ulei stabilit neiritant, inclusiv mono- sau digliceridele sintetice. Iar acizii grași, cum este acidul oleic, își găsesc utilizarea în preparatele injectabile.

Compușii cu formula generală I se mai pot întrebuința sub formă de supozitoare pentru administrarea rectală a medicamentului. Aceste compoziții se pot prepara prin amestecarea medicamentului cu un excipient neiritant corespunzător, care este solid la temperaturile obișnuite, dar lichid la temperatura rectală și deci se va topi în rect, pentru a pune în libertate medicamentul. Aceste materiale sunt untul de cacao și polietilenglicolii.

Compușii cu formula generală I se pot administra parental într-un mediu steril. Medicamentul, în funcție de mediul de vehiculare și de concentrația utilizată, poate fi suspendat sau dizolvat în vehicul, în mod avantajos, se pot dizolva în acest vehiculant adjuvanți ca anestezice locale, agenți de păstrare și agenți tampon. Se utilizează niveluri de doze de ordinul a aproximativ 0,1 mg până la aproximativ 140 mg per kg greutate corporală pe zi în tratamentul stărilor menționate mai sus (aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 7 g pacient pe zi]. Cantitatea de ingredient activ care se poate amesteca cu produși de suport, pentru a se obține o formă de dozare unitară, variază în funcție de pacientul tratat și de modul concret de administrare. Formele de dozare unitară vor conține, în general, între aproximativ 1 mg și aproximativ 500 mg de ingredient activ.

Este evident că nivelul de dozare specific fiecărui pacient va varia în funcție de o serie de factori, inclusiv de activitatea compusului activ utilizat, greutatea corporală, starea de sănătate generală, sexul pacientului, regimul alimentar, durata și modul de administrare, viteza de excreție,

RO 109942 Bl ’ERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 2/1997 combinația de medicamente, gravitatea bolii pentru care se aplică tratamentul.

După cum s-a arătat anterior, avantajul invenției constă în aceea că produșii conform invenției în medicamente 5 se utilizează cu eficiență, în condițiile diversificării gamei de produse farmaceutice, pentru diagnosticul și tratamentul stărilor de anxietate, a dereglărilor de somn, a crizelor de apoplexie, a suprdozajelor în admi- 10 nistrarea medicamentelor din clasa benzodiazepinelor și pentru îmbunătățirea memoriei.

Prezenta descriere a invenției oferă o imagine completă, clară și concisă 15 privind compușii noi, procedeul lor de obținere și utilizarea acestora, așa încât pentru orice persoană de specialitate din domeniul respectiv îi va fi posibil să o reproducă și să o aplice în întregime. Este 20 evident că în descriere au fost prezentate modalitățile preferate de realizare a procedeelor exemplificate, așa încât toate modificările accesibile unei persoane de specialitate răspund scopului și obiectului 25 invenției.

Revendicări

Claims (91)

1. Derivați de cicloalchil și 30 azacicloalchil pirolo-pirimidine, caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale I:

în care: R_q și R₂ sunt identici sau diferiți si 40 reprezintă hidrogen sau alchil inferior, cu catena liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; X este hidrogen sau hidroxi; W este fenil, tienil, sau piridil; radicalii fiind mono- sau disubstituiți cu 45 halogen, hidroxi, alchil inferior liniar sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, amino mono- sau dialchilamino, în care alchilul inferior are catena liniară sau ramificată cui la 6 atomi de carbon, sau 50 alcoxi inferior cu catena liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; Y este N-Rg, în care R₃ este hidrogen, alchil inferior sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior cu catenă liniară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon; aminoalchil în care radicalul alchil este inferior cu catenă liniară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon; mono- sau dialchilaminoalchil, în care fiecare alchil este inferior cu catena liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; 1 -indanil, 4(tio)-cromanil, 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil), radicalii 1-indanil, 1-(tio)-cromanil, 1(1 ,2,3,4-tetrahidronaftil] fiind monosubstituiți cu halogen, alchil inferior cu catena liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; -C0R₄ sau S0₂R₄, în care R₄ este alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau fenilalcoxi, în care radicalul alcoxi este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; sau Y este C=O, CR₆OR , ₅ CR CȘR , ₅ CR CQOR , ₅ CR₆0C0R₅ și CR₅R_b, în care R₅ este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; și R_s este hidrogen sau alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; sau Y este CR₆CONR₇R_a sau CR₆(CH₂]„NR₇R₈, în care n este 0,1 sau 2; R₆ și R₇ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil inferior liniar sau ramificat, având 1 la 6 atomi de carbon, R_s este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; sau NR₇R₈ este morfolii, piperidil, pirolidil sau N-alchilpiperazida; Y este CR₆NR_gCQOR₁₀, în care R₆ este hidrogen sau alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, și R_g și R₁₀ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil,

RO 109942 Bl

VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 2/1997 în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; sau Y este -CRgCfOHJR^R^, în care R„ și R₁₂ sunt identici sau diferiți și reprezintă alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon fenil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, și R_e este hidrogen sau alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, Y este o grupă cu formula:

^R13

ICHzU

T în care m este O, 1 sau 2; R₁₃ este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; Z este metilen, oxigen, NR₁₄ sau CHC0NR₁₄, în care R₁₄ este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; și T este metilen sau oxigen.

2. Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolopirimidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală II:

în care n este O, 1 sau 2; R₁ și R₂ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, R₅ este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; și W este fenil, tienil sau piridil, radicalii fenil, tienil sau piridil putând fi mono- sau disubstituiți cu halogen, hidroxi inferior cu catenă liniară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon, amino, mono- sau dialchilamino, în care fiecare radical alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon sau alcoxi inferior cu catena liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon.

3. Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală III:

în care R., și R₂ sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; W este fenil, tienil sau piridil; radicalii fenil, tienil sau piridil putând fi mono- sau disubstituiți cu halogen, hidroxi, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, amino, mono- sau dialchilamino, în care fiecare radical alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată având 1 la 6 atomi de carbon sau alcoxi inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; și R₃ este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; aminoalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, mono- sau dialchilaminoalchil, în care fiecare radical alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; 1-indanil, 4-(tio]-cromanil1-(1,2,3,4-tetra-hidronaftil); 1-indanil, 4-(tio]cromanil, 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil], fiecare din aceștia fiind monosubstituit cu halogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; sau -C0R₄ sau S0₂R₄, în care R₄ este alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil,

RO 109942 Bl 'ERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 2/1997 fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau fenilalcoxi, în care radicalul alcoxi este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon.

4. Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că au formula generală IV:

H în care W este fenil, tienil, piridil, radicalii fenil, tienil sau piridil, putând fi mono- sau disubstituiți cu halogen, hidroxi, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, amino, mono- sau dialchilamino, în care fiecare radical alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, sau alcoxi inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, Z este metilen, oxigen, NR₁₄ sau CHC0NR₁₄, în care R₁₄ este hidrogen, alchil inferior cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon, fenil, piridil sau fenilalchil, în care radicalul alchil este inferior, cu catenă liniară sau ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon; T este metilen sau oxigen și U este metilen sau carbonil.

5. Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că

Y este -NH₃, X este hidrogen, m este 1 și Rt și R₂ sunt hidrogen.

6. Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 5, caracterizați prin aceea că R₃ este benzii sau benzii substituit.

7. Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că

Y este -NC0R₄, X este hidrogen, n este 1 și R., și R₂ sunt hidrogen.

8. Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 7, caracterizați prin aceea că R₄ este fenil.

9. Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că

Y este -CH₃R₅, X este hidrogen, n este O sau 1 și R₂ și R, sunt hidrogen.

10. Derivați cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 9, caracterizați prin aceea că R₃ este hidrogen și R₆ este alchil inferior cu catenă ramificată, având 1 la 6 atomi de carbon.

11. Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că

Y este -CHC00R₅, X este hidrogen, n este O sau 1 și R₁ și R₂ sunt hidrogen.

12. Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R₅ este etil.

13. Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că

Y este -C=O, Y este hidrogen, n este 1 și R₃ și R₂ sunt hidrogen.

14. Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că

Y este -CH₂-, X este hidrogen, n este O sau 1 și R₁ și R₂ sunt hidrogen.

15. Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că

Y este 1,3-dioxolan, X este hidrogen, n este 1 și R., și R₂ sunt hidrogen.

16. Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că

Y este 2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5Hindolo[3,2-d]pirimidina.

17. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-fenil-ciclopent(g)-5H-pirolo[3,2d]pirimidina.

18. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-fenilciclohept(g)-5H-pirolo[3,2-d] pirimidină.

19. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-fenil-8-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5HRO 109942 Bl

ERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 2/Ί997 indolo[3,2-d]pirimidina.

20. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este2-fenil-8-benziloxi-6₁7,8,9-tetrahidro-5H- 5 indolo[3,2-d]pirimidina.

21. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-fenil-8-o-propiloxi-6,7,8,9-tetrahidro- 10 5H-indolo[3,2-d]pirimidina.

22. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-metoxifenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H- 15 indolo[3,2-d]pirimidina.

23. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(2-fluorofenil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H- 20 indolo[3,2-d]pirimidina.

24. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-metoxifenil)-ciclopent(g]-5H- 25 pirolo[3,2-d] pirimidina.

25. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(2-tionil-6,7,8,9-tetrahidro-5H- 30 indolo[3,2-d]pirimidina.

26. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este T-metil-2-fenil-5,6,7,9-tetrahidro- 35 spiro[indol[3,2-d]pirimidina 2',8-pirolidin-5'ona].

27. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că 40 este 2 ’-f e n i I-5', 6',7',9'-tetrahidro [spiro(1,3)dioxolan-2,8'-indolo[3,2d]pirimidina.

28. Derivat de azocicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform 45 revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2'-f enil-4,5-5', 6', 7', 9'-hexahidrospiro[furan-2,8'(3H]-indolo[3,2-d]pirimidina.

29. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform 50 revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2'-(4-metoxifenil)-5',6',7',9'-tetrahidro46 [spiro(1,3)dioxolan-2,8'-indolo[3,2djpirimidina.

30. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2'-(4-metoxifenil)-4,5,5',6',7',9'hexahidro-spiro[furan-2,8'(3H)-indolo[3,2d]pirimidina].

31. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2'-(2-fluorfenilp4-, 5,5', 6', 7', 9'-hexahidrospiro[furan-2,8'(3H]-indolo[3,2-d]pirimidina].

32. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2'-(4-fluorfenil]-5',6',7',9'-tetrahidro[spiro (1,3)dioxolan-2,9'-indolo[3,2-d] pirimidina],

33. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 5-metil-2'-fenil-4,5,5', 6', 7', 9'-hexahidrospiro[furan-2,9'(3H)-indolo[3,2-d]pirimidina].

34. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1 '-metil-2-(2-fluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-spiro[indolo[3,2-d]pirimidin-2',8pirolidin-5'-ona].

35. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1 '-metil-2-(4-metoxifenil)-5,6,7,9-tetrahidro-spiro[indolo[3,2-d]-pirimidina-2', 8pirolidin-5'-onei].

38. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2'-(2-fluorfenil]-5',B',7',9'-tetrahidrospiro[(1 , 3)dioxolan-2,9'-in do Io [3,2d]pirimidina].

37. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2'-{3-fluorfenil]-5',6',7',9'-tetrahidrospiro[(1,3)-dioxolan-2,8'-indolo[3,2-d]pirimidin],

38. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1 '-metil-2-tienil-5, 6 , 7 ,9-tetrahidroRO 109942 Bl

VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 2/1997 spiro[indolo[3,2-d]pirimidin-2',8-pirolidin-5'ona],

39. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1 '-benzil-2-fenil-5,6,7,9~tetrahidrospiro[indolo[3,2-d]pirimidin-2',8-pirolidin-5'ona],

40. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 8-benzoil-2-fenil-5,6,7,9-tetrahidro-5Hpirido[4,3-b]pirimidino4,5-d]-pirol.

41. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-fenil-5,6,7,9-tetrahidro-5Hpirano[4,3-b] pirimidino[4,5-d]-pirol.

42. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 8-carboetoxi-2-(4-metoxifenil]-5,6,7,9tetrahidro-5H-pirido[4,3-b]-pirimidinp[4,5d]pirol.

43. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-clor-2(4-meto-xifenil]-ciclopent[g)-5Hpirolo[3,2-d]pirimidina.

44. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 8-carboetoxi-4-clor-2-(4-metoxifenil)5,6,7,9-tetrahidro-5H-pirido[4,3-b] pirimidino[4,5-d]pirol.

45. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este2-fenil-5,6,7,9-tetrahidro-8H-indolo[3,2d]pirimidin-8-ona.

46. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil, pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 8-h idroxi-2-fen il-6,7,8,9-tetrahidro-5Hindolo[3,2-d]pirimidina.

47. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 8-benzil-2-fenil-5,6,7,9-tetrahidro-5Hpirido[4,3-b]pirimidino[4,5-d] pirol monoclorhidrat.

48. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 8-benzil-2-(4-metoxifenil)-5,6,7,9tetrahidro-5H-pirido[4,3-b]pirimidino[4,5djpirol monoclorhidrat.

49. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este monoclorhidratul 8-benzil-2-{2-fluorfenil)5,6,7,9-tetrahidro-5H-pirido[4,3-b] pirimidino[4,5-d]pirolului.

50. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este monoclorhidratul 8-metil-5,6,7,9tetrahidro-5H-pirido[4,3-b]pirimidino[4,5djpirolului.

51. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1 '-metil-2-fenil-5,6,7,9-tetrahidrospiro[indolo[3,2-d]pirimidin-2',8-pirimidina].

52. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-clor-8-metil-2-fenil-5,6,7,9-tetrahidro5H-piridon[4,3-b]pirimidino[4,5-d]-pirol monoclorhidrat.

53. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-fenil-2'-fenil-6',7',8',9'-tetrahidrospiro[(1,3)-dioxolan-2,8'-(5H]-indolo[3,2djpirimidina.

54. Derivat cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este monoclorhidratul 2-fenil-5,6,7,9-tetrahidro5H-pirido[4,3-b]pirimidino[4,5-d]pirolului.

55. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este monoclorhidratul 8-alil-2-fenil-5,6,7,9tetrahidro-5H-pirido[4,3-b]pirimidino[4,5d]pirolului.

56. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-meti If e n il]-6,7,8,9-tetra h id ro-5 Hindolo [3,2.d]pirimidina.

57. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform

RO 109942 Bl 'ERSIUNE CORECTA TA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 2/1997 revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(2-tienil]-8-carboizopropoxi-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina.

58. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-etoxif en i l)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hindolo[3,2-d]pirimidina.

59. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-metoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hindolo[3,2-d]pirimidina.

60. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-metoxifenil)-7-metil-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina.

61. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-metoxifenil]-8-carbometoxi-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina.

62. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(2-fluor-4-metoxifenil)-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina.

63. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(5-metil-2-tienil]-6, 7, 8, 9-tetrahidro5H-inodolo[3,2-d]pirimidina.

64. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-etoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hindolo[3,2-d]pirimidina.

65. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-metoxifenil)-ciclopent(g)-5Hpirolo[3,2-d] pirimidina.

66. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3,4-metil-endioxifenil)-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina.

67. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-metoxifenil)-ciclohept(g)-pirolo[3,210

d]-5H-pirimidina.

68. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, carao-terizat prin aceea că este 2-(3-hidroxifenil)-B,7,8,9-tetrahidro- 5Hindolo[3,2-d]pirimidina.

69. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-etilfenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hindolo[3,2-d]pirimidina.

70. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidina, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2 -(3,4-d i m eto-xif e n i I )-6,7,8,9-tetr a h i d ro5H-indolo[3,2-d]pirimidina.

71. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-fluorfenil)-6,7,8,9-5H-indolo[3,2d]pirimidina.

72. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(2-fluor-3-meto-xifenil)-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina.

73. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(2-fluor-5-metoxifenil)-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidin.

74. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-brom-3-metoxifenil)-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina.

75. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-( 3-clorf en il)-6,7,8,9-tetrah idro-5 Hindolo[3,2-d]pirimidina.

76. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicăii 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-metoxifenil]-8-metil-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo [3,2-d]pirimidin.

77. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidina, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-metoxifenil)-8-carboizopropoxi6,7,8,9-tetrahidra-5H-indolo[3,2-d]pirimidina.

RO 109942 Bl

VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 2/1997

78. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-aminofenil)-6, 7, 8, 9-tetrahidro-indolo[3,2-d]pirimidina. 5

79. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-fluor-4-metoxifenil]-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidin. 10

80. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-fluor-4-metoxifenil)-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina. 15

81. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-fluorfenil]-B,7,8,9-tetrahidro-5Hindolo[3,2-d]pirimidina. 20

82. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1 ’-benzil-2-(4-metoxifenil]-5,6,7,9tetrahidro-spiro[indolo[3,2-d]pirimidina- 25 2',8]pirolidina.

83. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1'-benzil-2-fenil-5,6,7,9-tetrahidro- 30 spiro[indolo[3,2-d]pirimidin-2',8-pirolodina].

84. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2'-(4-etoxifenil)-5',6',7',9'-tetrahidro- 35 spiro(1,3)-dioxolan-2,8'-indolo[3,2d]pirimidina.

85. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că 40 este 2-(4-metoxifenil)-8-metilamino-6,7,8,9tetrahidro-5H-indolo[3,2-d]pirimidina.

86. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-metoxifenil)-8-dimetilamino6.7.8.9- tetrahidro-5H-indolo[3,2d]pirimidina.

87. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1 '-benzil-2-(2-tienil)-5,6,7,9-tetra- hidri - spiro[indolo[3,2-d]pirimidina-2', 8 piro lid in-5 'ona],

88. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1 ’-benzil-2-(2-tienil)-5,6,7,9-tetrahidrospiro [indolo[3,2-d]pirimidin-2',8-pirolidina].

89. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-metoxifenil)-8-(N, Ndimetilcarboxamido]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hindolo[3,2-d]pirimidina.

90. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-metoxifenil]-8-(N, N-dimetilaminometil]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hindolo[3,2-d]pirimidina,

91. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidina, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-metoxifenil)-8-(hidroximetil)6.7.8.9- tetrahidro-5H-indolo[3,2-d] pirimidina.

92. Derivat de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(4-metoxifenil]-8-acetiloximetil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-indolo[3,2-d] pirimidina.