FI98370C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-fenyylisubstituoidun imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dionijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Description

- 98370

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-fenyylisubstituoi-dun imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dionijohdan naisen valmistamiseksi 5 Keksinnön alue Tämä keksintö koskee menetelmää uusien imidatso-kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä yhdisteet sitoutuvat selektiivisesti GABAa-reseptoreihin ja niitä voidaan käyttää tuskaisuuden, uni- ja taudinkohtaushäi-10 riöiden sekä bentsotiatsepiinityyppisten lääkkeiden ylian nostuksen hoitoon ja valppauden lisäämiseen. Keksinnön mukaisesti imidatsokinoksaliinijohdannaisten farmakologiset aktiivisuudet perustuvat niiden vuorovaikutukseen GABA-sitoutumiskohdan, bentsodiatsepiini (BDZ) -reseptorin 15 kanssa.

Nämä keksinnön mukaisesti valmistetut uudet imidat-sokinoksaliinijohdannaiset ovat 2-fenyylisubstituoidun imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dionijohdannaisia, joilla on kaava (I) 20

VV

°*y-N

• · · I Λ

·. *: I

... H

t : : • jossa . X on vety, hydroksi, kloori tai amino; ♦ · · .···. 30 W on fenyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu halo- • · « geenillä, hydroksilla, alemmalla alkyylillä, aminolla, • · ·.**: alemmalla alkoksilla tai asetoksilla; ja R2 ja R3 ovat samat tai erilaiset ja ovat kumpikin vety, halogeeni tai alempi alkyyli, ·.·. 35 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä ei-toksisia suo loja.

2 98370 Läheisen tekniikan alan kuvaus γ-aminobutyyrihappo (GABA) katsotaan yhdeksi tärkeimmistä nisäkkäiden aivojen inhiboivista aminohappovä-littäjistä. On kulunut yli 30 vuotta siitä kun sen läsnä-5 olo aivoissa osoitettiin [Roberts & Frankel, J. Biol.

Chem. 187 (1950) s. 55 - 63; Udenfriend, J. Biol. Chem.

187 (1950) s. 65 - 69]. Siitä lähtien on tehty suunnattomasti työtä GABA:n sovittamiseksi taudinkohtaushäiriöiden, unen, tuskaisuuden ja käsityskyvyn etiologiaan [Tallman & 10 Gallager, Ann. Rev. Neuroscience fi. (1985) s. 21 - 44].

Koska GABA on laajalti, vaikkakin epätasaisesti, levinneenä nisäkkäiden koko aivoissa, sen sanotaan olevan välittäjä suunnilleen 30 %:lle aivojen synapseista. Aivojen useimmilla alueilla GABA liittyy paikallisiin inhiboiviin 15 neuroneihin ja vain kahdella alueella GABA liittyy pitem piin ulokkeisiin. GABA välittää monet vaikutuksistaan proteiinikompleksin kautta, jota on sekä soluissa että hermo-päätteissä; näitä kutsutaan GABAa-reseptoreiksi. Postsy-naptiset vasteet GABA:lie välittyvät kloridijohtokyvyn 20 muutosten kautta; nämä muutokset johtavat yleensä, vaikka . ei vaihteluitta, solun hyperpolarisäätiöön. Viimeaikaiset ' * tutkimukset ovat osoittaneet, että postsynaptisiin GABA- vasteisiin liittyvä proteiinikompleksi on vaikutuksen pää-·...· kohta joukolle yhdisteitä, jotka eivät rakenteeltaan muis- *·": 25 tuta toisiaan ja jotka pystyvät modifioimaan postsynapti- ί ·.: siä vasteita GABA:lle. Vaikutustapaansa vastaavasti nämä yhdisteet pystyvät aikaansaamaan aktiivisuuskirjon (joko sedatiivinen, anksiolyyttinen ja antikonvulsiivinen tai , valvominen, taudinkohtaukset ja tuskaisuus).

• · · ”1' 30 1,4-bentsodiatsepiinit ovat edelleen maailman eni- « » · *. ten käytettyjen lääkkeiden joukossa. Tärkeimmät markki- • · ·.*·· noilla olevat bentsodiatsepiinit ovat klordiatsepoksidi, diatsepaami, fluoratsepaami ja triatsolaami. Näitä yhdisteitä käytetään laajalti anksiolyytteinä, sedatiivis-hyp-. 35 nootteina, lihasrelaksantteina ja antikonvulsantteina.

‘ ’ Monet näistä yhdisteistä ovat erittäin tehokkaita lääkkei- 3 98370 tä; tällainen tehokkuus on osoitus vaikutuskohdasta, jolla on voimakas affiniteetti ja spesifisyys yksittäisten reseptorien suhteen. Varhaiset elektrofysiologiset tutkimukset osoittivat, että bentsodiatsepiinien päävaikutus oli 5 GABA-ergisen inhibition voimistaminen. Bentsodiatsepiinit pystyivät voimistamaan monosynaptisen ventraalisen juuri-refleksin, GABA-välitteisen tapahtuman presynaptista inhi-bitiota [Schmidt et ai., Arch. Exp. Path. Pharmakol. 258 (1967) s. 69 - 82]. Kaikki sitä seuraavat elektrofysiolo-10 giset tutkimukset [katsaus julkaisuissa Tallman et ai.,

Science 207 (1980) s. 274 - 281; Haefley et ai., Handb. Exptl. Pharmacol. 33. (1981) s. 95 - 102] ovat yleisesti vahvistaneet tämän havainnon, ja 70-luvun keskivaiheille tultaessa elektrofysiologien kesken vallitsi yleinen käsi-15 tys, että bentsodiatsepiinit voivat vahvistaa GABA:n vai kutuksia.

Bentsodiatsepiinien "reseptorin" löytämisen ja sitä seuraavan, GABA:n ja bentsodiatsepiinien välisen vuorovaikutuksen luonteen määrittelyn myötä käy ilmeiseksi, että 20 käyttäytymisen kannalta tärkeät bentsodiatsepiinien vuoro- . vaikutukset erilaisten neurovälittäjäjärjestelmien kanssa ’ johtuvat suureksi osaksi GABA:n itsensä parantuneesta ky vystä modifioida näitä järjestelmiä. Jokainen modifioitu järjestelmä puolestaan voi liittyä käyttäytymisen ilmen-*·"· 25 tämiseen.

Näiden vuorovaikutusten mekanistisen luonteen tut- • · kimukset riippuivat suuren affiniteetin omaavan bentso-diatsepiinisitoutumiskohdan (reseptorin) osoittamisesta.

. ,·, Tällainen reseptori on läsnä kaikkien suvunkehitykseltään « « i 30 luukaloja nuorempien selkärankaisten keskushermostossa [Squires & Braestrup, Nature 166 (1977) s. 732 - 734; Moh-·.1·· ler & Okada, Science 198 (1977) s. 854 - 851; Mohler &

Okada, Br. J. Psychiatry 133 (1977) s. 261 - 268]. Käyttäen tritioitua diatsepaamia ja lukuisia muita yhdisteitä I | ... 35 on osoitettu, että nämä bentsodiatsepiinien sitoutumiskoh- 1 dat täyttävät monet farmakologisten reseptorien kriteerit; 4 98370 sitoutuminen näihin kohtiin in vitro on nopea, reversii-beli, stereospesifinen ja tapahtuu kyllästymiseen saakka.

Vielä tärkeämpää on, että on osoitettu, että bentsotiatse-piinien kyky syrjäyttää diatsepaami tämän sitoutumiskoh-5 dasta korreloi merkittävästi niiden aktiivisuuden kanssa lukuisissa bentsodiatsepiinien tehokkuutta ennustavissa käyttäytymistä koskevissa eläinkokeissa [Braestrup S Squires, Br. J. Psychiatry 133 (1978) s. 249 - 260; Mohler & Okada, Science 198 (1977) s. 854 - 851; Mohler & Okada, 10 Br. J. Psychiatry 133. (1977) s. 261 - 268]. Näiden lääk keiden keskimääräiset terapeuttiset annokset ihmisellä korreloivat myös reseptoritehokkuuden kanssa [Tallman et ai., Science 202 (1980) s. 274 - 281].

Vuonna 1978 kävi selväksi, että GABA ja sille lä-15 heiset analogit voivat olla vuorovaikutuksessa pienen af finiteetin (1 μΜ) omaavan GABA-sitoutumiskohdan kanssa voimistaen bentsodiatsepiinien sitoutumista klonatsepaani-herkkään kohtaan [Tallman et ai., Nature 274 (1978) s.

383 - 385]. Tämä voimistuminen johtui siitä, että bentso-20 diatsepiinien sitoutumiskohdan affiniteetti suureni GABA- . kohdan täyttymisen vuoksi. Tulosten tulkittiin merkitse vän, että sekä GABA- että bentsodiatsepiinikohdat olivat ’ allosteerisesti liittyneinä membraaniin proteiinikomplek- • sin osana. Monilla GABA-analogeilla kyky voimistaa diat-25 sepaamin sitoutumista 50 %:lla maksimiarvosta ja kyky in- • · */·· hiboida GABA:n sitoutumista aivojen membraaneihin 50 %:lla :T: voivat olla suoraan verrannollisia. GABA-agonistien ai heuttama bentsodiatsepiinisitoutumisen voimistuminen estyy . GABA-reseptoriantagonistin (+ )-bikukulliinin vaikutukses- • · · 30 ta; sen stereoisomeeri (- )-bikukulliini on paljon heikom- • · · min aktiivinen [Tallman et ai., Nature 274 (1978) s. 383 - • · 385] .

Pian sen jälkeen, kun bentsodiatsepiinien suuren affiniteetin omaavat sitoutumiskohdat oli löydetty, ha-35 valttiin, että triatsolopyridatsiini voi olla vuorovaiku tuksessa bentsodiatsepiinireseptorien kanssa monilla aivo- • 98370 5 jen alueilla tavalla, joka vastasi reseptoriheterogeeni-syyttä tai negatiivista yhteisvaikutusta. Näissä tutkimuksissa todettiin Hill-kertoimia, jotka olivat merkittävästi alle yhden, lukuisilla aivojen alueilla mukaan luettuna 5 aivokuori, aivoturso ja aivojuovio. Pikkuaivoissa triat- solopyridatsiini oli vuorovaikutuksessa bentsodiatsepiini-kohtien kanssa Hill-kertoimella 1 [Squires et ai., Pharma. Biochem. Behav. lii (1979) s. 825 - 830; Klepner et ai., Pharmacol. Biochem. Behav. H (1979) s. 457 - 462]. Siten 10 bentsodiatsepiinien multippelireseptoreja oletettiin ole van aivokuoressa, aivotursossa ja aivojuoviossa mutta ei pikkuaivoissa.

Näiden tutkimusten perusteella tehtiin laajoja au-toradiografisiä reseptorien paikallistamistutkimuksia va-15 lomikroskooppitasolla. Vaikka reseptorien heterogeenisyys onkin osoitettu [Young & Kuhar, J. Pharmacol. Exp. Ther.

212 (1980) s. 337 - 346; Young et ai., J. Pharmacol. Exp.

Ther. 216 (1981) s. 425 - 430; Niehoff et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221 (1982) s. 670 - 675], ei aikaisimmissa 20 tutkimuksissa ilmennyt suoraa korrelaatiota reseptorien alatyyppien sijainnin ja alueeseen liittyvien käyttäyty- [ ’ misilmiöiden välillä. Lisäksi autoradiografia osoitti re- '·* * septorien heterogeenisyyden pikkuaivoissa, joissa sitou- tumistutkimusten perusteella odotettiin olevan yksi resep-'”· 25 tori [Niehoff et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221 (1982) s. 670 - 675].

• · j*·*: Fysikaalisen perustan kahdelle bentsodiatsepiini- kohtien ilmeiselle alatyypille lääkeainespesifisyyden suh- . ,·, teen ovat osoittaneet Sieghart & Karobath, Nature 286 ♦ · « 30 (1980) s. 285 - 287. Käyttämällä geelielektroforeesia nat- • · · ’. riumdodekyylisulfaatin läsnä ollessa on todettu monien

• A

·.*·· moolimassaltaan erilaisten bentsodiatsepiinireseptorien läsnäolo. Reseptorit identifioitiin liittämällä kovalent-tisesti radioaktiivista flunitratsepaamia, bentsodiatse-35 piinia, joka voi leimata kovalenttisesti kaikkia resepto- rityyppejä. Tärkeimpien leimattujen nauhojen moolimassat 6 98370 ovat 50 000 - 53 000, 55 000 ja 57 000, ja triatsolopy-ridatsiinit inhiboivat vähän suuremman moolimassan (53 000, 55 000, 57 000) omaavien muotojen leimautumisen [Seighart et ai., Eur. J. Pharmacol. ££ (1983) s. 291 -5 299].

Tuohon aikaan nostettiin esiin mahdollisuus, että reseptorin moninaiset muodot edustavat "isoreseptoreja" eli reseptorin monia alleelisia muotoja [Tallman & Galla-ger, Ann. Rev. Neurosci., fi. (1985) s. 21 - 44]. Resepto-10 rien geneettisesti erilaisia muotoja ei ole yleisesti ku vattu, vaikka tämä onkin tavallista entsyymien osalta. Kun aletaan tutkia reseptoreja käyttäen radiaktiivisia koet-timia ja elektroforeesitekniikkaa, on lähes varmaa, että isoreseptorit osoittautuvat tärkeiksi tutkimuksissa, jotka 15 koskevat ihmisten psykiatristen häiriöiden etiologiaa.

GABAa-reseptorialayksiköitä on kloonattu naudan ja ihmisen cDNA-kirjastoista (Schoenfield et ai., 1988; Duman et ai., 1989). Joukko erillisiä cDNA:ita identifioitiin GABAa-reseptorikompleksin alayksiköiksi kloonauksella ja 20 ilmentämisellä. Nämä ryhmitellään kategorioihin α, B, Ύ , δ, ε ja ne ovat molekyyliperustana GABA-reseptorien heterogeenisyydelle ja erilaiselle aluefarmakologialle (Shiv-vers et ai., 1980; Levitan et ai., 1989). γ -alayksikkö « * '·* näyttää mahdollistavan sen, että lääkkeet, kuten bentso- 1 ' 25 diatsepiinit, modifioivat GABA-vasteita (Pritchett et ai., • · V*; 1989). Se, että Hill-kertoimet ligandien sitoutumisessa ϊ GABAa-reseptoriin ovat pieniä, on osoitus alatyypille spe sifisen farmakologisen vaikutuksen ainutlaatuisista pro- . .* fiileista.

• · • i n , 30 Lääkkeillä, jotka ovat vuorovaikutuksessa GABAa- • · · • reseptorin kanssa, voi olla farmakologisten vaikutusten • · · *· *ϊ kirjo, joka riippuu niiden kyvystä modifioida GABA:n vai kutuksia. Esimerkiksi B-karboliinit eristettiin ensiksi sen perusteella, että ne pystyivät kilpailevasti inhiboi- , 35 maan diatsepaamin sitoutumista sen sitoutumiskohtaan « [Nielsen et ai., Life Sei 25 (1979) s. 679 - 686]. Resep- 7 98370 torisitoutumiskoe ei ole täydellinen ennakkoarvio tällaisten yhdisteiden biologisesta aktiivisuudesta; agonistit, osittaisagonistit, käänteisagonistit ja antagonistit voivat inhiboida sitoutumista. Kun β-karboliinin rakenne oli 5 määritetty, oli mahdollista syntetisoida joukko analogeja ja tutkia näiden yhdisteiden vaikutusta käy ttäy tyrni sko-keissa. Todettiin heti, että β-karboliinit voivat vaikuttaa diatsepaamin vastaisesti käyttäytymisen suhteen [Tenen & Hirsch, Nature 288 (1980) s. 609 - 610]. Tämän antago-10 nismin lisäksi β-karboliineilla on luontainen aktiivisuu tensa, joka on vastakkainen bentsodiatsepiinien aktiivisuudelle; ne tulivat tunnetuiksi käänteisagonisteina.

Lisäksi on kehitetty joukko muita bentsodiatsepii-nireseptorin spesifisiä antagonisteja niiden bentsodiat-15 sepiinien sitoutumista inhiboivan kyvyn perusteella. Näis tä yhdisteistä parhaiten tutkittu on eräs imidatsodiatse-piini [Hunkeler et ai., Nature 290 (1981) s. 514 - 516].

Tämä yhdiste on suuren affiniteetin omaava kilpaileva bentsodiatsepiini- ja β-karboliinisitoutumisen inhibiit-20 tori ja se pystyy salpaamaan molempien näiden yhdisteluok- kien farmakologiset vaikutukset. Sinänsä sillä on vähän luontaista farmakologista aktiivisuutta eläimissä ja ihmisissä [Hunkeler et ai., Nature 290 (1981) s. 514 - 516; Darragh et ai., Eur. J. Clin. Pharmacol. IA (1983) s.

25 569 - 570]. Kun tutkittiin tämän yhdisteen radioaktiivi-

w I

*. ” sesti leimattua muotoa [Mohler & Richards, Nature 294 * · * · (1981) s. 763 - 765], osoitettiin, että tämä yhdiste olisi vuorovaikutuksessa yhtä monen kohdan kanssa kuin bentsodi- : :'· atsepiinit ja β-karboliinit ja että näiden yhdisteiden «i * .*·*; 30 vuorovaikutukset olivat puhtaasti kilpailevia. Tämä yh- .*. diste on ensisijainen ligandi sitoutumaan GABAa-resepto- • Il *· *| reihin, koska sillä ei ole reseptorialatyyppispesifisyyttä ja se mittaa reseptorin jokaisen tilan.

Lukuisten erilaisten edellä mainittujen yhdisteiden 35 kaltaisten yhdisteiden vaikutusten tutkiminen on johtanut näiden yhdisteiden ryhmittelemiseen. Nykyään yhdisteitä, 8 98370 joilla on samankaltainen aktiivisuus kuin bentsodiatsepii-neilla, sanotaan agonisteiksi. Yhdisteitä, joilla on bent-sodiatsepiineihin verrattuna vastakkainen aktiivisuus, sanotaan käänteisagonisteiksi ja yhdisteet, jotka salpaa-5 vat kummankin tyyppisen aktiivisuuden, on nimetty antago nisteiksi. Tämä ryhmittely on kehitetty sen seikan painottamiseksi, että monet erilaiset yhdisteet voivat aikaansaada farmakologisten vaikutusten kirjon, sen ilmaisemiseksi, että yhdisteet voivat vaikuttaa samaan reseptoriin 10 aikaansaaden vastakkaiset vaikutukset ja sen ilmaisemisek si, etteivät β-karboliinit ja luontaisia anksiogeenisia vaikutuksia omaavat antagonistit ole synonyymejä. Biokemiallinen koe bentsodiatsepiinireseptorin kanssa vuorovaikutuksessa olevien yhdisteiden farmakologisten ja käyttäy-15 tymiseen vaikuttavien ominaisuuksien selvittämiseksi pai nottaa edelleen vuorovaikutusta GABA-ergisen systeemin kanssa. Toisin kuin bentsodiatsepiineilla, joiden vaikutus voimistuu GABA:n vaikutuksesta [Tallman et ai., Nature 274 (1978) s. 383 - 385; Tallman et ai., Science 207 (1980) s.

20 274 - 281], yhdisteillä, joilla on antagoniset ominaisuu det, on vähäinen GABA-siirtymä (so. reseptoriaffiniteetin muutos GABA:n vaikutuksesta) [Mohler & Richards, Nature 294 (1981) s. 763 - 765] ja käänteisagonisteilla on itse asiassa affiniteetin aleneminen GABA:n vaikutuksesta 25 [Braestrup & Nielson, Nature 294 (1981) s. 472 - 474].

*.*·· Siten GABA-siirtymä ennakoi yleisesti yhdisteiden odotetta J tavissa olevia käyttäytymiseen vaikuttavia ominaisuuksia.

Monia yhdisteitä on valmistettu bentsodiatsepii-. niagonisteiksi ja -antagonisteiksi. Esimerkiksi US-patent- 30 tijulkaisuissa 4 312 870 ja 4 713 383 ja EP-hakemusjulkai- « · t ’· ^ sussa 181 282 esitetään yhdisteitä, jotka ovat käyttökel- *t poisia tuskaisuuden tai depression hoidossa. US-patentti- julkaisussa 4 713 383 esitetään yhdisteet, joilla on kaava 9 98370 f Λ j Ν

WnA* r2 jossa R2 on substituoitu (substituoimaton) Ph, (dihydro)-furanyyli, tetrahydrofuranyyli, (dihydro)tienyyli, tetra-10 hydrotienyyli, pyranyyli, ribofuranosyyli, jotka kaikki ovat C-liittyneitä; R2 on H tai alkyyli; X = O, S, R3N; R3 on vety, alkenyyli, alkynyyli, C3.20-sykloalkyyli, substituoitu (substituoimaton) alkyyli, aryyli tai aralkyyli, joissa aryyli on fenyyli, pyridinyyli, tienyyli tai fura-15 nyyli; ja rengas A voi olla substituoitu alkyylillä, alk- oksilla, halogeenilla, aminolla, alkyylitiolla, jne.

EP-hakemusjulkaisussa 181 282 kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava 2° N-/ <ΛΛ k ‘ 1 25 j % ** *5 jossa Rx on (substituoitu) Ph tai heterosykli; R2 on vety, ♦ · » *,· · alkyyli, alkenyyli, hydroksialkyyli, aralkyyli, aralkenyy- li, aryyli; R3 on vety, alkyyli, alkoksi, HO, halogeeni, j F3C, 03N, H2N, alkyylitio, alkyylisulfinyyli, alkyylisulfo- « »* SV*. 30 nyyli, aralkoksi; X on =, S, NR4; ja R4 on vety, alkyyli, Φ / t aralkyyli, sykloalkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, « < « *· *· (substituoitu) aminoalkyyli, hydroksialkyyli.

US-patenttijulkaisussa 4 312 870 esitetään yhdisteet, joilla on kaavat 10 98370

Riv R /R

sn-n' n-n \2 r/ \

Da i ii joissa Ph on 1,2-fenyleeni, joka on substituoimaton tai 10 substituoitu enintään kolmella samalla tai erilaisella substituentilla ryhmästä alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, hydroksi, halogeeni, trifluorimetyyli, nitro, amino, mono- tai dialkyyliamino, syaani, karbamoyy-li ja karboksi; R on substituoimaton tai substituoitu fe-15 nyyli, jonka määrittelee Η-Ph, pyridyyli, (alempi alkyy li )pyridyyli tai halogeenipyridyyli; Rx on vety, alempi alkyyli tai alempi (hydroksi-, dialkyyliamino- tai H-Ph)al-kyyli; ja R2 on vety tai alempi alkyylialkyyli; niiden 3-hydroksitautomeerit ja mainittujen (hydroksi- tai ami-20 no)-(fenyyli- tai fenyleeni)yhdisteiden alempi alkanoyy- li-, karbamoyyli-, mono- tai di(alempi alkyyli)karbamoyy-lijohdannaiset; I. ” Φ

.·. : N-N

s <ύτ 30 ,

:T: H

.* . iii • · · • · · • * jossa R" on vety, alkyyli tai alkoksi, joissa kummassakin on enintään 4 hiiliatomia, hydroksi, fluori, kloori, bromi 1 35 tai trifluorimetyyli; ja R' on vety tai o- tai m-fluori, '.· tai se on on p-fluori, kun R" on kloori.

11 98370 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat edellä kuvatuista tunnetuista yhdisteistä, jotka eivät ole imidatsokinoksaliineja ja joista puuttuvat myös kaavan I mukaisten yhdisteiden eri-5 laiset rengassubstituentit.

Myös suomalaisissa patenttijulkaisuissa 82050, 90548 ja 92931 on kuvattu bentsodiatsepiiniantagonisesti vaikuttavia imidatso[l,5-a]kinoksaliinijohdannaisia. Näistä tunnetuista yhdisteistä ne, jotka rakenteeltaan 10 ovat lähinnä keksinnön mukaisesti valmistettuja, voidaan esittää kaavoilla ia

15 ιΥ I n=j f I L N

kun taas keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 20 imidatsokinoksaliinidioneja, joilla (vaihtoehtoisia subs- tituentteja huomioon ottamatta) on perusrakenne fenyyli o V» =:··= CX τ

: : : ^ N

Viimemainituilla yhdisteillä on ketoryhmät 1- ja 3-asemis- m φ h *·* * 30 sa. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat • · ·> :.* * siten rakenteeltaan olennaisesti myös näistä tunnetuista yhdisteistä.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Edellä määriteltyjä uusia kaavan I mukaisia yhdis-' 35 teitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä ei-toksisia ; V suoloja valmistetaan tämän keksinnön mukaisesti siten, että 12 98370 a) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (II)

_ W

.XX

Rj ^ NOj käsittelemällä sitä N,N-dimetyyliformamididimetyyliase-10 taalilla ja dimetyyliformamidilla ja sen jälkeen rautajau- heen ja etikkahapon seoksella kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on vety, tai b) syklisoidaan kaavan II mukainen yhdiste käsittelemällä sitä tris(dimetyyliamino)metaanilla ja sen jälkeen 15 hydraamalla dimetyyliformamidissa kaavan I mukaisen yhdis teen saamiseksi, jossa X on vety, tai c) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (III)

W

O / 20 V\ γ^Λτ0 • · · 25 käsittelemällä sitä N,N-dimetyyliformamididimetyyliase-

.·. : taalilla ja etikkahapolla dimetyyliformamidissa kaavan I

• · · mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on vety, tai • · · d) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (IV) ::: 30 c> /

V : VA

.* . >=0 : ·.: o n / iv YY *

..... H

35 2 ( i « « i • · 13 98370 jossa X' on etoksikarbonyyli, käsittelemällä sitä sinkillä etikkahapossa, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on hydroksi, ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista toimenpiteistä: 5 i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat kumpikin vety, saatetaan reagoimaan bromin kanssa etikka-hapon ja sinkin läsnäollessa kaavan 1 mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R2 on bromi ja R3 on vety; ii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on hydroksi, 10 muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on kloori, käsittelemällä sitä tavanomaisella kloorausrea-genssilla; iii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on kloori, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa kaavan 1 mukaisen 15 yhdisteen saamiseksi, jossa X on amino; iv) kaavan I mukainen yhdiste, jossa W on asetoksi-ryhmällä substituoitu fenyyli, hydrolysoidaan hapolla kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa W on hydroksi-ryhmällä substituoitu fenyyli.

20 Ei-toksisia farmaseuttisia suoloja ovat mm. suolat sellaisten happojen kuin vetykloridin, fosforihapon, vety- • : bromidin, rikki-, sulfiini-, muurahais- ja tolueenisulfo- : nihapon, vetyjodidin, etikkahapon ja niiden kaltaisten : kanssa. Alan ammattimiehet tuntevat suuren joukon ei-tok- ....j 25 sisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.

.·. : Alan ammattimies tuntee erilaisia synteettisiä me- • · · #·;·# netelmiä, joita voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdis- • · · teiden ei-toksisten farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

• · · *·"* 30 Alemmalla alkyylillä tarkoitetaan tämän keksinnön • · · • · · *.* * yhteydessä haarautumat torni a ja haarautuneita alempia ai- ;*·.· kyyliryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten ryhmiä metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, 2-pentyyli, isopentyyli, 35 neopentyyli, heksyyli, 2-heksyyli, 3-heksyyli ja 3-metyy- lipentyyli.

- 98370 14

Alemmalla alkoksilla tarkoitetaan tämän keksinnön yhteydessä haarautumattomia ja haarautuneita alempia alk-oksiryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten ryhmiä met-oksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, n-butoksi, sek-butok-5 si, tert-butoksi, pentoksi, 2-pentoksi, isopentoksi, neo- pentoksi, heksoksi, 2-heksoksi, 3-heksoksi ja 3-metyyli-pentoksi.

Halogeenilla tarkoitetaan tämän keksinnön yhteydessä fluoria, bromia, klooria ja jodia.

10 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdistei den farmaseuttinen käyttökelpoisuus osoitetaan seuraavalla kokeella GABAa-reseptoriaktiivisuuden toteamiseksi.

Kokeet suoritetaan kuten on kuvattu julkaisuissa Thomas & Tallman, J. Bio. Chem. 156 (1983) s. 9838 - 9842 15 ja J. Neurosci. 3. (1983) s. 433 - 440. Rotan kortikaali- kudos paloitellaan ja homogenoidaan 25 tilavuuteen (pai-no/tilavuus) 0,05 M Tris-HCl-puskuria (pH 7,4 4 °C:ssa).

Tätä kudoshomogenaattia sentrifugoidaan kylmässä (4 °C) voimalla 20 000 x g 20 minuuttia. Supernatantti dekantoi-20 daan ja pelletti homogenoidaan uudelleen samaan tilavuu teen puskuria ja sentrifugoidaan taas voimalla 20 000 x g. Supernatantti dekantoidaan ja pelletti jäädytetään -20 °C:ssa yli yön. Sen jälkeen pelletti sulatetaan ja homogenoidaan uudelleen 25 tilavuuteen (alkuperäinen pai-25 no/tilavuus) puskuria ja menettely toistetaan kaksi ker- taa. Lopuksi pelletti suspendoidaan uudelleen 50 tilavuu- • · teen (paino/tilavuus) 0,05 M Tris-HCl-puskuria (pH 7,4 » · · 40 °C:ssa).

Inkuboitavat erät sisältävät 100 μΐ kudoshomoge- • t *;[·* 30 naattia, 100 μΐ radioligandia 0,5 nM (3H-R015-1788 [3H-flu- • · · **| matseniili], ominaisaktiivisuus 80 Ci/mmol), lääkeainetta tai salpaajaa ja puskuria kokonaistilavuuteen 500 μΐ saakka. Inkuboinnit suoritetaan 30 minuutin ajan 4 °C:ssa, minkä jälkeen suodatetaan nopeasti GFB-suotimien läpi vapaan 35 ja sitoutuneen ligandin erottamiseksi. Suotimet pestään kahdesti tuoreella 0,05 M Tris-HCl-puskurilla (pH 7,4 15 98370 4 °C:ssa) ja lasketaan nestetuikelaskimella. Joihinkin putkiin lisätään 1,0 μΜ diatsepaamia ei-spesifisen sitoutumisen määrittämiseksi. Kerätään mittaustulokset kolmesta rinnakkaismäärityksestä, lasketaan keskiarvo ja prosen-5 tuaalinen inhibitio spesifiseen kokonaissitoutumiseen näh den. Spesifinen kokonaissitoutuminen = kokonaissitoutumi-nen - ei-spesifinen sitoutuminen. Joissakin tapuksissa leimaamattomien lääkeaineiden määriä vaihdellaan ja suoritetaan sitoutumisen kokonaissiirtymäkäyrien määritys. Tulo lokset muutetaan muotoon, josta voidaan laskea IC50 ja

Hill-kerroin (nH).

Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille saadut arvot on esitetty taulukossa I

15 Taulukko I

Yhdiste IC50 (μΜ) 1 0,0095 3 0,015 4 0,0095 20 5 0,016 33 0,0024

Yllä mainituilla yhdisteillä on seuraavat kaavat: ·:*·: 25 OCH3 H O Ö y» Y» ά or cu ; i i

Yhdiste 1 Yhdiste 4 16 98370 och2ch3 ch3 0 0 5 °v /- °v /-

V-N V-N

10 ^ ί

H H

Yhdiste 3 Yhdiste 5 ις OMe v0

: I

H

* « ”\ 25 Yhdiste 33 • · » · • · · - · · e ·

Yhdisteet 1, 3 ja 4 ovat erityisen edullisia tämän • · · keksinnön toteutusmuotoja.

, Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa « · · '···' 30 oraalisesti, paikallisesti, parenteraalisesti, inhalaa- ·*· V * tiolla tai suihkeena tai rektaalisesti annosyksikköformu- ·*..· laatioina, jotka sisältävät tavanomaisia ei-toksisia far maseuttisesti hyväksyttäviä kantajia, lisäaineita ja ve-hikkeleitä. Tällaisia eri antotavoilla käytettäviä far-35 maseuttisia koostumuksia valmistetaan alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä.

17 98370

Suuruusluokkaa noin 0,1 mg:sta noin 140 mg:aan kehon painokilogrammaa kohti vuorokaudessa olevat annostus-tasot ovat käyttökelpoisia (noin 0,5 mg - noin 7 g vuorokaudessa potilasta kohti). Aktiivianeosan määrä, joka voi-5 daan yhdistää kantajamateriaaleihin yksittäisen annosmuo- don valmistamiseksi, vaihtelee riippuen hoidettavasta kohteesta ja kyseessä olevasta antotavasta. Annosyksikkömuo-dot sisältävät yleensä noin 1 mg:sta noin 500 mg:aan akti ivianeosaa.

10 On kuitenkin ymmärrettävää, että kulloinkin kysees sä olevalle potilaalle käytettävä spesifinen annostaso riippuu lukuisista tekijöistä, joita ovat mm. käytetyn tietyn yhdisteen aktiivisuus, potilaan ikä, paino, yleinen terveys, sukupuoli, ruokavalio, antamisaika, antotie ja 15 eritysnopeus, lääkeaineyhdistelmä ja hoidettavan sairauden vaikeus.

Eräitä vaihtoehtoisia keksinnön mukaisia menetelmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmissä käytettävien lähtöaineiden valmistusta ha-20 vainnollistetaan kaaviossa I ja kaaviossa II. Alan ammat timiehelle on selvää, että voidaan vaihdella lähtöaineita f ·"' ja käyttää lisävaiheita, kuten seuraavissa esimerkeissä on v ! esitetty.

i • · f » · 5 M ¥ ·

(M

: : ; 4 4 « i 1 «I·

•'Il « I I

* · I • » * » * 4 · f ·« • ♦ i .«Il

• I

»

. 1 1 I I

• I

« I » » * ·

Kaavio I

18 98370 ϊ ϊ

Rs\/V/nco wnh2 R2y-wNYN-w

Ra'^^^NOa Ra^^^NOa0 10 cich2coci w f' nf V\ h I I \-Q Hunig-emäs | | 1S < DMF Βίν/ν^Ν^|^Ν^νν rA^no,

R« v l) (MeO)2CHNMe2, DMF

täj\ 2)Fe,HOAc 20 1) (Me2N)3CH, CH2C12 2) H /Raney-nikkeli, DMF Rn. / 2 Υ-Ν rWn>° .·. : h • · · • · • ·« • · · • 9 * • · · • t c • · < • « · • · · • · ·

Kaavio 11 V ? . 98370 19 5 WNHj C1CH2COC1

10 o ,w T O

yN „ ys, = ^b3n/dmf 15

NaH2P02 5% Pd-hiili dmf-h2o 20 « W o w \^n y—n7 (MeO)2CHNMe2 ^ ° 11 ACOH.DMF As^k^ 25 f*T *3 ,

H

• · • · · • Il • · • f r • · * *·" R2, R3 ja W kaavioissa I ja II merkitsevät samaa kuin edellä on esitetty.

30 Joissakin tapauksissa voi olla tarpeen suojata tie- • · · ί.ί 1 tyt funtionaaliset ryhmät joidenkin edellä esitettyjen .·) j reaktioiden toteuttamiseksi. Yleensä tällaisten suojaryh- * f * mien tarpeellisuus samoin kuin niiden liittämiseksi ja . poistamiseksi tarvittavat olosuhteet ovat ilmeisiä orgaa- 35 nisiin synteeseihin perehtyneelle alan ammattimiehelle.

• i

Esimerkki I

20 98370 oiro 2-nitrofenyyli-isosyanaatin (3,34 g) liuokseen 100 mlrssa tolueenia lisättiin aniliinia (2 g). Seosta 10 sekoitettiin 20 °C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin heksaania (300 ml) ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin N-(2-nitrofenyyli)-N'-fenyyliurea vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.

Esimerkki II

15 H

°γ^ν^Ν0, OEt 20

Dietyylinitrotereftalaatin (17,9 g) liuokseen , 300 ml:ssa etanolia lisättiin 1 N NaOH:a (70 ml) ja sekoi tettiin yli yön. Lisättiin 1 N HCl:a (70 ml) ja reaktio-seos jakouutettiin metyleenikloridilla (200 ml) ja vedellä « < *“.25 (200 ml). Vesikerrosta uutettiin vielä kolme kertaa. Yh- \ m distetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja liuotin poistet- • · · *· “ tiin tyhjössä, jolloin saatiin etyyli-3-nitro-4-karboksi- • · · · bentsoaatti valkoisena kiinteänä aineena.

Esimerkki III

: 30 • · · .·:·. H h voro 35 0 21 98370

Difenyylifosforyyliatsidiin (5,75 g) vedettömässä tolueenissa (50 ml) lisättiin typpisuojakaasussa 100 °C:ssa tipoittain liuos, joka sisälsi etyyli-3-nitro-4-karboksi-bentsoaattia (5 g) ja trietyyliamiinia (4 ml) vedettömässä 5 tolueenissa (50 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen lisättiin aniliinia (5 ml) ja reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan (40 minuuttia). Lisättiin etyyliasetaattia (300 ml) ja liuos pestiin peräkkäin 1 N HC1:11a (300 ml), vedellä (300 ml), IN Na0H:lla 10 (300 ml) ja vedellä (300 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Saatuun öljyyn lisättiin dietyylieetteriä (50 ml) ja muodostunut kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin N-(2-nitro-5-metyylifenyyli )-N'-fenyyliurea valkoisena kiinteänä ainee-15 na.

Esimerkki IV

Cl

-V

,," ocro .···. Liuosta, joka sisälsi N (2-nitrofenyyli)-N'-fenyy- 4i'”; 25 liureaa (5,76 g) ja klooriasetyylikloridia (40 ml), ref- • · . . luksoitiin typpisuojakaasussa 30 minuuttia. Kun klooriase- • · · tyylikloridiylimäärä oli poistettu tyhjössä, lisättiin • · · *·* * dietyylieetteriä (50 ml) ja muodostunut kiinteä aine suo datettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin N'-(2-klooriase-30 tyyli)-N-(2-nitrofenyyli)-N'-fenyyliurea valkoisena kiin- ·»· V * teänä aineena.

t · • · · • * -

Esimerkki V

22 98370

vjO

5 rv cc^ 10 N' - (2-klooriasetyyli)-N-(2-nitrofenyyli)-N'-fenyy- liurean (3,7 g), dimetyyliformamidin (15 ml) ja di-isopro-pyylietyyliamiinin (15 ml) liuosta refluksoitiin 5 minuuttia. Kuuman seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja saostettiin lisäämällä seos 200 ml:aan vettä. Sakka 15 otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin l-(2-nit rof enyyli)-3-fenyyli-imidatsoliini-2,4(1H,3H)-dioni.

Esimerkki VI

O

s cep 25 Yhdiste 1

·:··: I

H

• · • t · • · · • · V * l-(2-nitrofenyyli)-3-fenyyli-imidatsoliini-2,4- (lH,3H)-dionin (2,7 g) liuokseen vedettömässä dimetyyli- : 30 formamidissa (2 ml) lisättiin typpisuojakaasussa N,N-di- • · · metyyliformamididimetyyliasetaalia (2,7 g). Reaktioseosta / e sekoitettiin 80 °C:ssa 2 tuntia ja liuotin poistettiin tyh- • · *· ' jössä. Saatuun öljyyn lisättiin rautajauhetta (5 g) ja etikkahappoa (250 ml). Tämä seos kuumennettiin varovaises-35 ti refluksointilämpötilaan 3 minuutiksi, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Heterogee- . 98370 23 ninen reaktioseos laimennettiin 10-prosenttisella metano-li-metyleenikloridiseoksella (200 ml) ja suodatettiin si-likageelin läpi käyttäen eluenttina 10-prosenttista meta-noli-metyleenikloridiseosta. Liuotin poistettiin tyhjössä 5 ja lisättiin kuumaa etanolia (200 ml). Tähän seokseen li sättiin vettä (200 ml) ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin ja pestiin peräkkäin etanolilla, etyyliasetaatilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-fe-nyyli-imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dionikeltai-10 sena kiinteänä aineena (yhdiste 1), joka suli 231 - 234 °C:ssa.

Esimerkki VII

15 V /

-N

J, Yhdiste 2

20 I

H

...: 1-(2-nitrofenyyli)-3-(2-fluorifenyyli)imidatsolii- ni-2,4( 1H,3H)-dionin (1,18 g) liuokseen vedettömässä mety- leenikloridissa (5 ml) lisättiin typpisuojakaasussa tris- 25 (dimetyyliamino)metaania (1 ml). Reaktioseosta sekoitet- [ [ tiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia ja liuotin poistet- • · « *· *! tiin tyhjössä. Muodostunut kiinteä aine liuotettiin dime- • · * * tyyliformamidiin (100 ml) ja lisättiin Raney-nikkelilie- tettä (50-prosenttinen liuos vedessä, 1 ml). Seosta hyd- : \ : 30 rattiin 345 kPa:n (50 psi) paineessa 45 minuuttia. Seos suodatettiin celiten läpi, liuos väkevöitiin tyhjössä .' . 30 ml:ksi ja lisättiin vettä (50 ml). Muodostunut kiinteä • · · aine pestiin peräkkäin etanolilla, etyyliasetaatilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 35 2-(2-fluorifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)- dioni keltaisena kiinteänä aineena (yhdiste 2), sp. 261 -264 °C.

Esimerkki VIII

. 98370 24 OEt

5 O

Y\- cc 10 NH* DMF:n (100 ml), H20:n (15 ml), 5-%:isen Pd-hiilen (1,25 g) ja l-(2-nitrofenyyli)-3-(4-etoksifenyyli)imidat-soliini-2,4(1H,3H)-dionin (25 g) muodostamaan liuokseen, joka pidettiin 60 °C:ssa, lisättiin tipoittain liuos, joka 15 sisälsi natriumhypofosfiittia (15 g) H20:ssa (40 ml). Kol men tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin celiten läpi. Suodos kaadettiin 500 ml:aan vettä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin l-(2-aminof enyyli )-3-( 4-etoksif enyyli) imidatsoliini-2,4 (1H, 3H) -20 dioni.

Esimerkki IX

:'' OEt 1- . 0 . . V_-M Yhdiste 3 :i: 00^”

30 I

.·:·. H

• · · *1 . l-(2-aminofenyyli)-3-(4-etoksifenyyliJimidatsolii- ni-2,4(1H,3H)-dioniin (2 g) lisättiin DMF:a (5 ml), etik-kahappoa (5 ml) ja N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaa-35 lia (5 ml). Reaktioseos kuumennettiin 60 °C:seen 16 tunnik si, jäähdytettiin ja suodatettiin. Muodostunut oranssi 25 98370 kiinteä aine pestiin isopropanolilla ja uudelleenkiteytet-tiin etikkahaposta, jolloin saatiin 2-(4-etoksifenyyli)-imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 3), sp. 268 - 269 °C.

5 Esimerkki X

Seuraavat yhdisteet valmistettiin oleellisesti esimerkeissä VI, VII ja IX kuvattujen menettelyjen mukaisesti .

1.2- (4-metoksifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini- 10 1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 4), sp. 240 - 242 °C.

2.2- (4-metyylifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 5), sp. 305 - 308 °C.

3. 2-(4-fluorifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 6), sp. 235 - 238 °C.

15 4. 2-(2-aminofenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini- l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 7), sp. 247 - 249 °C.

5. 2-(3-fluorifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 8), sp. 265 - 266 °C.

6. 2-(4-kloorifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini- 20 1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 9), sp. 235 - 238 °C.

7.2- (3-metyylifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini- _ . 1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 10), sp. 263 - 265 °C.

• « 8. 2-(2-fluori-4-etoksifenyyli)imidatso[l,5-a]ki- noksaliini-1,3( 2H, 5H)-dioni (yhdiste 11), sp. 264 - 267 °C.

'•"'25 9. 2-(3-kloorifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini- 1,3(2H, 5H)-dioni (yhdiste 12), sp. 235 - 239 °C.

:.**i 10. 2-(2-metoksifenyyli)imidatso[1,5-a] kinoksalii- : : : ni-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 13), sp. 270 - 272 °C.

11.2- (4-etyylifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini- . 30 1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 14), sp. 215 - 216 °C.

12.2- ( 2-fluori-4-metyylifenyyli )imidatso[l, 5-a]ki- • · · j· ^ noksaliini-1,3(2H, 5H)-dioni (yhdiste 15), sp. 280 - 284 °C.

13. 2-(3-metoksifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksalii-ni-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 16), sp. 212 - 214 °C.

35 14.2-(3-etoksifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini- 1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 17), sp. 197 - 200 °C.

26 98370 15. 2-(4-n-propyylioksifenyyli)imidatso[l,5-a]ki-noksaliini-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 18), sp. 182 - 185 °C.

16. 2-(4-n-butoksifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksa-liini-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 19), sp. 155 - 156 °C.

5 17.2-(4-isopropoksifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksa- liini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 20), sp. 164 - 167 °C.

18.7-kloori-2-(4-metyylifenyyli)imidatso[1,5-a]ki-noksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 21), sp. 200 - 204 °C.

20. 8-metyyli-2-fenyyli-imidatso[l,5-a]kinoksalii- 10 ni-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 23), sp. 240 - 244 °C.

23. 8-bromi-2-(4-etoksifenyyli)imidatso[1,5-a]ki-noksaliini-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 26), sp. 152 - 155 °C.

24.2- (4-propyylifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksalii-ni-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 27), sp. 185 - 186 °C.

15 25.7-metyyli-2-(4-etoksifenyyli)imidatso[1,5-a]ki- noksaliini-1,3(2H, 5H)-dioni (yhdiste 28), sp. 200 - 203 °C.

26. 2-(3-bromi-4-etoksifenyyli)imidatso[l,5-a]ki- noksaliini-1,3(2H, 5H)-dioni (yhdiste 29), sp. 147 - 150 °C.

29.2- (4-asetoksifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksalii- 20 ni-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 32), sp. 210 - 211 *C.

Esimerkki XI

:: OMe fi 25 Yhdiste 33 ” CL / .·. : >—n *. *: I \ : 30

... I

• ·· I

• · · PI

/ . 2-(4-metoksifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini- * 1,3(2H,5H)-dionin (100 mg) suspensioon vedettömässä diok-saanissa (4 ml) lisättiin bromia (200 mg). Reaktioseosta 35 sekoitettiin 20 °C:ssa 15 minuuttia, minkä jälkeen se kaa- i" dettiin suoraan kiehuvaan etikkahappoon (50 ml), joka si- 98370 τη sälsi sinkkijauhetta (500 mg). Reaktioseosta refluksoitiin 5 minuuttia ja annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Laimennettiin 10-prosenttisella metanoli/metyleenikloridi- seoksella (100 ml), seos suodatettiin silikageelin läpi, 5 liuotin poistettiin tyhjössä ja muodostunutta kiinteää ainetta käsiteltiin kiehuvalla etanolilla (25 ml), minkä jälkeen laimennettiin vedellä (100 ml). Seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 8-bromi-2-(4-metoksifenyyli)imidatso[l,5-a]-10 kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 33) keltaisena kiinteänä aineena, sp. 154 °C (haj.).

Esimerkki XII

Seuraava yhdiste valmistettiin oleellisesti esimerkissä XI kuvatun menettelyn mukaisesti.

15 1. 8-bromi-2-(3-bromi-4-etoksifenyyli)imidatso- [1,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 34), sp.

146 - 149 °C.

Esimerkki XIII

OEt 20 / 0 vc # · · « » · •

Liuos, joka sisälsi 1-(2-nitrofenyyli)-3-(4-etoksi- 30 fenyyli)imidatsoliini-2,4(lH,3H)-dionia (5 g) vedettömässä THF:ssa (50 ml), lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa .* . 0,5 M LDA:n liuokseen THFrssa (29 ml) -78 °C:ssa. 20 minuu- « » « • * · * ; tin kuluttua lisättiin yhtenä eränä etyyliklooriformaattia (1,2 ml) THF:ssa (5 ml). Reaktioseos lämmitettiin huoneen-·:·: 35 lämpötilaan 30 minuutin kuluessa ja reaktio pysäytettiin

• I

28 98370 kylläisellä ammoniumkloridiliuoksella. Reaktioseos jakouu-tettiin etyyliasetaatilla ja vedellä, orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Suoritettiin pylväskromatografointi silikageelillä käyttäen eluenttina 5 50-prosenttista etyyliasetaatti/heksaaniseosta, jolloin saatiin 5-etoksikarbonyyli-l-(2-nitrofenyyli)-3-(4-etok-sifenyyli)imidatsoliini-2,4(1H,3H)-dioni.

Esimerkki XIV

OEt \0

y_N

15 Yhdiste 35

i OH

H

Sinkkipölyn (6 g) suspensioon etikkahapossa 20 (250 ml) lisättiin 5-etoksikarbonyyli-l-(2-nitrofenyyli)- 3-(4-etoksifenyyli)imidatsoliini-2,4(1H,3H)-dionia (2,5 g). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 mi- i » ... nuuttia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin; liuotin poistettiin tyhjössä ja saatua kiinteää ainetta < « '·] 25 sekoitettiin etanolin (50 ml) kanssa ja suodatettiin, joi-

«UM

loin saatiin 4-hydroksi-2-(4-etoksifenyyli)imidatso- • « *. *: [1,5-a]kinoksaliini-l,3(2H, 5H)-dioni (yhdiste 35).

• « ·

V * Esimerkki XV

OEt $30 ci . O Yhdiste 36

=:-: y.N

35 ΓT x

H

29 98370 4-hydroksi-2- (4-etoksifenyyli)imidatso [ 1,5-a] kinoksaliini-1, 3( 2H, 5H)-dionin (3,2 g) liuosta fosforioksi-kloridissa (40 ml) refluksoitiin 16 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja lisättiin vettä (15 ml). pH säädettiin 5 arvoon 7,0 ammoniumhydroksidilla ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-kloori-2-(4-etoksifenyyli )imidatso[l, 5-a]kinoksaliini-1,3( 2H, 5H)-dioni (yhdiste 36).

Esimerkki XVI

10 OEt v0 ^__N Yhdiste 37

H

20 THF:n (10 ml), ammoniakin (10 ml) ja 4-kloori-2-(4- etoksifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dio-nin (100 mg) muodostamaa liuosta kuumennettiin 100 °C:ssa I | tiiviisti suljetussa putkessa 4 tuntia. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjös-

t I

'"( 25 sä. Kiinteä aine lietettiin 50-prosenttiseen EtOH-H20-seok- ** u* | * seen ja suodatettiin, jolloin saatiin 4-amino-2-(4-etoksi- *i fenyyli )imidatso[l, 5-a]kinoksaliini-1,3( 2H, 5H)-dioni (yh- V * diste 37 ).

Esimerkki XVII

• ·** ^0 ·.:.· JU oh * ·· / I I < 35 < v c\<

H

30 98370 2-(4-asetoksifenyyli )imidatso[ 1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dionia (250 mg) lisättiin etanoliliuokseen (50 ml), joka oli kyllästetty HCl:lla. Liuosta sekoitettiin 2 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin 5 saatiin 2-(4-hydroksifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini- l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 41), sp. 318 - 322 °C.

Esimerkki XVIII

OEt ό q — / Yhdiste 42 15 (xy^0 CHs 2-(4-etoksifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-20 1,3( 2H, 5H)-dionia (100 mg) lisättiin dimetyyliformamididi- metyyliasetaalin (10 ml) ja DMF:n (5 ml) muodostamaan ,.liuokseen ja reaktioseosta kuumennettiin 100 °C:ssa 4 tun- i ( tia. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kaadettiin • t < veteen (200 ml). Muodostunut sakka otettiin talteen ja « i

• I

25 kuivattiin, jolloin saatiin 5-N-metyyli-2-(4-etoksifenyy- | * li)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste *.*•1 42), sp. 263 - 266 °C.

'•I

• « · • · e • · · • · · ··« «Il « I · • · · * · tr* < i

Claims (31)

98370

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-fenyyli-substituoidun imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dio-5 nijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) W CL / N I x H ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien ei-toksisten suolo-15 jen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on vety, hydroksi, kloori tai amino; W on fenyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu halogeenilla, hydroksi11a, alemmalla alkyylillä, aminolla, alemmalla alkoksilla tai asetoksilla; ja . 20 R2 ja R3 ovat samat tai erilaiset ja ovat kumpikin vety, halogeeni tai alempi alkyyli, ' * tunnettu siitä, että a) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (II) * * W 25 °a / /:·. V-N II : ; : Ra ^ N02 30 * · käsittelemällä sitä N,N-dimetyyliformamididimetyyliase-taalilla ja dimetyyliformamidilla ja sen jälkeen rautajau-heen ja etikkahapon seoksella kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on vety, tai I I 98370 b) syklisoidaan kaavan II mukainen yhdiste käsittelemällä sitä tris(dimetyyliamino)metaanilla ja sen jälkeen hydraamalla dimetyyliformamidissa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on vety, tai 5 c) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (III) w O / . vv~ - Vy käsittelemällä sitä N,N-dimetyyliformamididimetyyliase-taalilla ja etikkahapolla dimetyyliformamidissa kaavan I 15 mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on vety, tai d) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (IV) _ W I \.....o :·· 20 !WNyT AA/ jossa X' on etoksikarbonyyli, käsittelemällä sitä sinkillä :/·) 25 etikkahapossa, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on hydroksi, ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista toimenpiteistä: . .·, i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat • · · .···, kumpikin vety, saatetaan reagoimaan bromin kanssa etikka- • · · 30 hapon ja sinkin läsnäollessa kaavan I mukaisen yhdisteen • · ·.*·: saamiseksi, jossa R2 on bromi ja R3 on vety; ii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on hydroksi, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on kloori, käsittelemällä sitä tavanomaisella kloorausrea-35 genssilla; 98370 iii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on kloori, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on amino; iv) kaavan I mukainen yhdiste, jossa W on asetoksi-5 ryhmällä substituoitu fenyyli, hydrolysoidaan hapolla kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa W on hydroksi-ryhmällä substituoitu fenyyli.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-fenyyli-imi- 10 datso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-fluorife- nyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-etoksife- nyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-metoksifenyyli) imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-metyylife-v nyyli)imidatsof1,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-fluorife- 25 nyyli) imidatsof l,5-a]kinoksaliini-l,3 (2H,5H) -dioni.

:*·*; 8. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-aminofenyy- . .· li)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

• · « !'* 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · · 9 • · · 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-fluorife-nyyli) imidatso[ 1,5-a]kinoksaliini-l, 3 (2H,5H) -dioni.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-kloorife-nyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dioni. 98370

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-metyylife-nyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-fluori-4- etoksifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni .

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-kloorifβίο nyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-metoksife-nyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dioni.

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-etyylife- nyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dioni.

16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-fluori-4-metyylifenyyli) imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l, 3 (2H, 5H) -dio- 20 ni.

17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ' tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-metoksi- fenyyli)iraidatso[l,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dioni.

18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-etoksife- • ♦ ♦1:1: nyyli) imidatso[l,5-a]kinoksaliini-1,3 (2H,5H)-dioni.

19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-n-propyyli- • « · 1! oksifenyyli) imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3 (2H, 5H) -dioni. • · · *. 30

20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-n-butoksi-fenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-isopropok-35 sifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni. „ 98370

22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-kloori-2-(4-metyylifenyyli) imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l, 3 (2H, 5H) -dio-ni.

23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-metyyli-2-fe-nyyli-imidatso[1,5-a]kin°ksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-bromi-2-(4- 10 etoksifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-propyyli-fenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

26. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-metyyli-2-(4-etoksifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

27. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-bromi-4- etoksifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

28. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-asetoksi- 25 fenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

29. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-bromi-2-(4- . ,· metoksifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dio- • t · • ·· 4 ··> m. • · <* • · ·

30. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · :.*·· tunnettu siitä, että valmistetaan 8-bromi-2-(3- bromi-4-etoksifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dioni.

31. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-hydroksi- fenyyli)imidatsof1,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni. 36 98370