NO300773B1 - Imidazokinoksaliner og forlöpere for dem - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye imidazokinoksaliner som selektivt binder seg til GABAa-reseptorer og forløpere for disse imidazokinoksaliner. Frbindelsene kan anvendes ved behandling av angst-, søvn- og anfallsforstyrrelser, og overdoser av medi-kamenter av benzodiazepintypen, og økning av årvåkenhet. Interaksjonen av imidazokinoksaliner ifølge denne oppfinnelse med et GABA-bindingssete, benzodiazepin (BDZ) reseptoren, er beskrevet. Denne interaksjon resulterer i de farmakologiske virkninger av disse forbindelser.

Gamma-aminosmørsyre (GABA) blir ansett som en av de viktigste inhibitoriske aminosyretransmittorer i pattedyrhjernen. Over 3 0 år har gått siden dens nærvær i hjernen ble påvist (Roberts & Frankel, J. Biol. Chem. 187: 55-63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187; 65-69, 1950). Siden den tid

er det gjort enorme anstrengelser for å innføre GABA i etiologien for anfalls-forstyrrelser, søvn, angst, og erkjennelse (Tallman og Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8.: 21-44, 1985). GABA som er vidt utbredt, om enn ujevnt,

gjennom hele pattedyrhjernen, sies å være transmittor i ca.

30% av synapsene i hjernen. I de fleste områder av hjernen er GABA forbundet med lokalt inhibitoriske neuroner, og bare i to områder er GABA assosiert med lengere projeksjoner. GABA formidler mange av sine virkninger gjennom et kompleks av proteine~r lokalisert både på cellelegemene og nerveendene;

disse kalles GABAa-reseptorer. Postsynaptiske responer på

GABA formidles gjennom forandringer i kloridledningsevne som generelt, om ikke alltid, fører til hyperpolarisering av cellen. Nylige undersøkelser har vist at komplekset av proteiner assosiert med postsynaptiske GABA-reseponser er et hovedvirkningssete for mange strukturelt ubeslektede forbindelser som er i stand til å modifisere postsynaptiske responser på GABA. Avhengig av interaksjonsmåten er disse forbindelser i stand til å frembringe et spektrum av aktiviteter (enten sedative, anksiolytiske, og antikonvulsante, eller vaktsomhet, slagtilfeller og angst).

1,4-Benzodiazepiner fortsetter å være blant de mest anvendte medikamenter i verden. De viktigste av de markeds-

førte benzo-diazepiner er klordiazepoksyd, diazepam, flurazepam og triazolam. Di.sse forbindelser har bred anvendelse som anksiolytika, sedative hypnotika, muskelrelaksanter og anti-konvulsanter. Mange av disse forbindelser er ekstremt potente medikamenter; slik potens angir et aksjonssete med høy affinitet og spesifisitet for enkelt-reseptorer. Tidlige elektrofysiologiske studier viste at en hovedvirkning av benzodiazepinene var økning av den GABA-ergiske inhibering. Benzodiazepinene var i stand til å øke presynaptisk inhibering av en monosynaptisk ventral rotrefleks, en GABA-formidlet hendelse (Scmidt et al., 1967, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 258: 69-82) . Alle påfølgende elektrofysiologiske studier (oversikt i Tallman et al., 1980, Science 207: 274-81, Haefley et al., 1981, Handb. Exptl. Pharmacol. 33: 95-102) har generelt bekreftet dette funn, og midt i 1970-årene var det generell enighet blant elektrofysiologer om at benzodiazepinene kunne forbedre virkningene av GABA.

Med oppdagelsen av "reseptoren" for benzodiazepinene og den påfølgende definisjon av karakteren av interaksjonen mellom GABA og benzodiazepinene, synes det som om de adferds-messig viktige interaksjoner av benzodiazepinene med forskjellige neuro-transmittorsystemer i betydelig grad skyldes den økede evne hos GABA selv til å modifisere disse systemer-. Hvert modifisert system kan i sin tur settes i sammenheng med uttrykket for en adferd.

Studier av den mekanistiske karakter av disse interaksjoner var avhengig av demonstrasjonen av et benzodiasepin-bindingssete med høy affinitet (reseptor). En slik reseptor er tilstede i CNS hos alle virveldyr som er fylogenetisk nyere enn benfiskene (Squires & Braestrup , 1977, Nature 166: 732-32, Mohler & Okada, 1977, Science 198: 854-51, Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261-68). Ved anvendelse av tritiert diazepam, og forskjellige andre forbindelser, er det blitt vist at disse benzodiazepinbindingsseter oppfyller mange av kriteriene for farmakologiske reseptorer; binding til disse seter in vitro er rask, reversibel, stereospesifikk, og mettbar. Mere viktig er det at høyst signifikante korrela-sjoner er blitt vist mellom benzodiazepinenes evne til å fortrenge diazepam fra sitt bindingssete og aktivitet i mange dyreadferdsforsøk for å forutsi benzodiazepinets potens (Braestrup & Squires, 1978, Br. J. Psychiatry 133: 249-60, Mohler & Okada, 1977, Science 198: 854-51, Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261-68) . De gjennomsnittlige terapeutiske doser av disse medikamenter til mennesker korrelerer også med reseptorpotensen (Tallman et al., 1980, Science 207: 274-281).

I 1978 ble det klart at GABA og beslektede analoger kunne samvirke i GABA-bindingssetet med lav affinitet (1 mM) til å forbedre bindingen av benzodiazepiner til det klonazepan-sensitive setet (Tallman et al., 1978, Nature, 274: 383-85). Denne forbedring ble forårsaket av en økning i affiniteten av benzo-diazepinbindingssetet på grunn av at GABA-setet var opptatte Disse data ble tydet slik at de skulle bety at både GABA- og benzodiazepinsetene var allosterisk forbundet i membranen som del av et kompleks av proteiner. For mange GABA-analoger kunne evnen til å forbedre diazepambindingen med 50% av maksimum og evnen til å inhibere bindingen av GABA til hjernemembraner med 50% korre-leres direkte. Forbedringen av benzodiazepinbindingen ved GABA-agonister blokkeres av GABA-reseptorantagonisten (+)bikukullin; den stereoisomere (-)-bikukull-in er mye mindre aktiv (Tallman et al., 1978, Nature, 274: 38J3-85) .

Straks etter oppdagelsen av høyaffinitetsbindingsseter for benzodiazepinene, ble det oppdaget at et triazolopyridazin kunne virke sammen med benzodiazepinreseptorer i flere av hjernens områder på en måte som var konsistent med reseptorheterogenitet eller negativ kooperativitet. I disse studier ble det observert Hill-koeffisienter signifikant mindre enn en i flere av hjerne-regionene, omfattende korteks, hippokampus og striatum. I cerebellum virket triazolopyridazin sammen med benzodiazepinseter med en Hill-koeffisient på 1 (Squires et al., 1979, Pharma. Biochem. Behav. 10.: 825-30, Klepner et al., 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. 1JL: 457-62). Således ble det forutsagt adskillige benzodiazepinreseptorer i

korteks, hippokampus, striatum, men ikke i cerebellum.

Basert på disse studier ble det utført utstrakte reseptor autoradiografiske lokaliseringsstudier på lysmikroskopinivå. Selv om reseptorheterogenitet er blitt demonstrert (Young & Kuhar, 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212: 337-46, Young et al., 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther. 216: 425-430, Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670-75), er det ikke fremkommet noen enkel korrelasjon mellom lokalisering av reseptorsubtyper og den adferd som settes i sammenheng med regionen, ut i fra de tidlige studier. I cerebellum, hvor en reseptor ble forutsagt ut i fra bindingsstudier, åpenbarte dessuten autoradiografi at det forekom heterogenitet av reseptorer (Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670-75).

En fysisk basis for forskjellene i medikamentspesifisitet for de to tilsynelatende subtyper av benzodiazepinseter er blitt demonstrert av Sieghart & Karobath, 1980, Nature 286: 285-87. Ved anvendelse av gelelektroforese i nærvær av natriumdodecyl-sulfat er det blitt rapportert tilstedeværelse av flere molekyl-vektreseptorer for benzodiazepinene. Reseptorene ble identifisert ved kovalent inkorporering av radioaktivt flunitrazepam, et benzodiazepin som kovalent kan merke alle reseptortyper. De viktigste merkede bånd hadde molekylvekter på 50.000 til 53.000, 55.000 og 57.000, og triazolopyridazinene hemmer merking av de noe høyere molekyl-vektformer (53.000, 55.000, 57.000) (Sieghart et al.,. 1983, Eur. J. Pharmacol. 88.: 291-99) .

På denne tid ble fremsatt den mulighet at de mangfoldige former av reseptoren representerer "isoreseptorer" eller mangfoldige allele former av reseptoren (Tallman & Gallager 1985, Ann. Rev. Neurosci. 8., 21-44) . Selv om de er vanlige for enzymer, er genetisk adskilte former av reseptorer ikke generelt blitt beskrevet. Ettersom vi begynner å studere reseptorer ved anvendelse av spesifikke radioaktive prober og elektroforetisk teknikk, er det nesten sikkert at isoreseptorer vil vise seg å være viktige ved undersøkelser av etiologien ved psykiatriske forstyrrelser hos mennesker.

GABAa-reseptorunderenhetene er blitt klonet ut i fra bovine og humane cDNA-biblioteker (Schoenfield et al., 1988; Duman et al., 1989). Flere adskilte cDNA'er ble identifisert som under-enheter av GABAa-reseptorkomplekset ved kloning og ekspresjon. Disse er kategorisert i alfa, beta, gamma, delta, epsilon, og gir molekylbasis for GABAa-reseptorheterogeniteten og klar regional farmakologi (Shiwers et al., 1980; Levitan et al., 1989). Gamma-underenheten synes å gjøre det mulig for medi-kamenter som benzo-diazepiner å modifisere GABA-responsene (Pritchett et al., 1989). Tilstedeværelse av lave Hill-koeffisi-enter ved binding av ligander til GABAa-reseptoren angir unike profiler av undertype-spesifikk farmakologisk virkning.

Medikamenter som samvirker i GABAa-reseptoren kan ha et spektrum av farmakologiske virkninger avhengig av sin evne til å modifisere virkningene av GABA. F.eks. ble beta-karbolinene først isolert basert på sin evne til konkurransemessig å inhibere bindingen av diazepam til sitt bindingssete (Nielsen et al., 1979, Life Sei. 25: 679-86). Reseptorbindings-analysen gir ingen fullstendig forutsigelse om den biologiske aktivitet av slike forbindelser; agonister, partielle agonister, inverse agonister og antagonister kan inhibere bindingen. Når beta-karbolinstrukturen var bestemt, var det mulig å syntetisere flere analoger og teste disse forbindelser adferdstnessig. Det ble umiddelbart forstått at beta-karbolinene kunne antagonisere virkningene av diazepam adferdstnessig (Tenen & Hirsch, 1980, Nature 288: 609-10) . I tillegg til denne antagonisme, har beta-karbolinene en iboende aktivitet i seg selv som er motsatt aktiviteten av benzodiazepinene; de blir kjent som inverse agonister.

Dessuten ble det utviklet flere andre spesifikke antagonister av benzodiazepinreseptoren, basert på deres evne til å inhibere bindingen av benzodiazepiner. Den best studerte av disse forbindelser er et imidazodiazepin (Hunkeler et al., 1981, Nature 290: 514-516). Denne forbindelse er en høyaffinitets-konkurrerende inhibitor av benzodiazepin- og beta-karbolinbinding, og er i stand til å blokkere de farmakologiske virkninger av begge disse klasser av forbindelser. I seg selv har den liten iboende farmakologisk aktivitet hos dyr og mennesker (Hunkeler et al., 1981, Nature 290: 514-16; Darragh et al., 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14: 569-70). Når en radiomerket form av denne forbindelse ble studert (Mohler & Richards, 1981, Nature 294: 763-65), ble det demonstrert at denne forbindelse ville samvirke med det samme antall seter som benzodiazepinene og beta-karbolinene, og at interaksjonene av disse forbindelser var rent konkurrerende. Denne forbindelse er den ligand som velges for binding til GABAa-reseptorer fordi den ikke har reseptor-undertype-spesifisitet og kan tilpasse seg alle reseptorens tilstander.

Studiet av interaksjonene av en rekke forskjellige forbindelser som ligner på ovennevnte, har ført til kategorisering av disse forbindelser. For tiden blir de forbindelser som har-aktivitet i likhet med benzodiazepinenes, kalt agonister. Forbindelser som har aktivitet motsatt benzodiazepinenes, blir kalt inverse agonister, og de forbindelser som blokkerer begge aktivitetstyper, er blitt kalt antagonister. Denne kategorisering er utviklet for å understreke det faktum at mange forskjellige forbindelser kan frembringe et spektrum av farmakologiske virkninger, for å vise at forbindelser kan samvirke i den samme reseptor og frembringe motsatte virkninger, og for å vise at beta-karboliner og antagonister med iboende anksiogene virkninger ikke er synonyme. En biokjemisk test for de farmakologiske og adferdsmessige egenskaper av forbindelser som samvirker med benzodiazepinreseptoren, fortsetter å understreke samvirket med det GABA-ergiske system. I motsetning til benzodiazepinene, som viser en økning i sin affinitet på grunn av GABA (Tallman et al., 1978, Nature 274: 383-85, Tallman et al-, 1980, Science 207: 274-81), vil forbindelser med antagonistiske egenskaper vise liten GABA-shift (dvs. for-andring i reseptoraffinitet på grunn av GABA) (Mohler & Richards 1981, Nature, 294: 763-65), og de inverse agonister viser i virkeligheten en nedsettelse av affiniteten på grunn av GABA (Brestrup & Nielson, 1981, Nature, 294: 472-474). Dette GABA-shift forutsier således generelt disse for-bindelsers forventede adferdsmessige egenskaper.

Forskjellige forbindelser er blitt fremstilt som benzo-diazepinagonister og -antagonister. F.eks. beskriver U.S. patentene nr. 4.312.870 og 4.713.383, og europeisk patent-søknad EP 181.282 forskjellige forbindelser som kan anvendes ved behandling av angst eller depresjon. U.S. patent nr. 4.713.383 beskriver forbindelser med formelen:

hvori = (u)substituert pH, (dihydro)furanyl, tetrahydrofuranyl, (dihydro)tienyl, tetrahydrotienyl, pyranyl, ribofuranosyl, alle C-bundede; R2 = H, alkyl; X =0, S, R3N; R3 = H, alkenyl, alkynyl, C3_20-cykloalkyl, (u)substituert alkyl, aryl, aralkyl, hvor aryl er pH, pyr"idinyl, tienyl, furanyl; ring A kan være subtituert med"alkyl, alkoksy, halogen, amino, alkyltio, osv.

Europeisk patentsøknad EP 181.282 beskriver forbindelser med formelen:

hvori = (substituert) Ph eller heterocyklus; R2 = H, alkyl, alkenyl, hydroksyalkyl, aralkyl", aralkenyl, aryl;

R3= H, alkyl, alkoksy, HO, halogen, F3C 03N, H^N, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aralkoksy; X = 0, S, NR4; og R4 = H, alkyl, aralkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, (substituert) aminoalkyl, hydroksyalkyl.

U.S. patent nr. 4.312.870 beskriver forbindelser med formelene:

hvor

Ph er 1,2-fenylen, usubstituert eller substituert med opp til 3 identiske eller forskjellige medlemmer valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, hydroksy, halogeno, trifluormetyl, nitro, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, cyano, karbamoyl og karboksy; R er usubstituert eller substituert fenyl som definert ved H-Ph, pyridyl, lavere alkylpyridyl, eller halogenopyridyl; R-^ er hydrogen, lavere alkyl eller lavere (hydroksy, dialkylamino eller H-Ph) alkyl; og R2 er hydrogen eller lavere alkylalkyl; deres 3-hydroksytautomere;

lavere alkanoyl, karbamoyl, mono- eller di-lavere

alkylkarbamoylderivater av nevnte (hydroksy eller amino)-(fenyl eller fenylen) forbindelser;

og

hvor

R'' er hydrogen, alkyl eller alkoksy med opp til 4

karbon-atomer hver, hydroksy, fluor, klor, brom eller trifluormetyl; og R' er hydrogen, o- eller m-fluor; eller den er p-fluor når R'' er klor.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse adskiller seg fra disse forbindelser. Disse forbindelser er ikke imidazokinoksaliner og mangler de forskjellige ring-substituenter i forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Denne oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser med Formel Jr som virker sammen med et GABAa-bindingssete, benzodiazepinreseptoren.

Oppfinnelsen gjør farmasøytiske blandinger omfattende forbindelser med Formel I tilgjengelige. Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser som kan anvendes til forbedring av årvåkenhet, behandling av anfall-, angst-, og søvnforstyrrelser, og behandling av overdoser av benzodiazepin. Følgelig er oppfinnelsen karakterisert ved forbindelser med Formel I:

og de farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter derav hvori:

R er hydrogen, metyl eller propyl,

R-l og R4 er de samme og representerer hydrogen,

X er hydrogen, halogen, hydroksy eller amino;

W er fenyl eller tienyl, som hver kan være mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet laverealkyl med 1-6 karbonatomer, amino, eller rettkjedet eller forgrenet laverealkoksy eller

laverealkyl-karbonyloksy med 1-6 karbonatomer;

R2 og R3 er de samme eller forskjellige og representerer laverealkyl eller laverealkylkarbonyloksy med 1-6 karbonatomer, hydrogen, halogen eller hydroksy.

Disse forbindelser er høyst selektive agonister, antagonister eller inverse agonister for GABAa-hjernereseptorer eller promedikamenter for agonister, antagonister eller inverse agonister for GABAa-hjernereseptorer. Disse forbindelser kan anvendes ved diagnose og behandling av angst-, søvn-, og anfallsforstyrrelser, overdose av benzodiazepin-medikamenter, og forbedring av hukommelsen.

Fig"! 1A-E viser representative imidazokinoksaliner ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Derunder omfatter den foreliggende oppfinnelse foretrukne forbindelser med Formel II.

hvor: Rx og R4 er de samme og representerer hydrogen;

X er hydrogen, halogen, hydroksy eller amino;

W er fenyl eller en fenylgruppe mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, amino, rettkjedet eller forgrenet laverealkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet laverealkoksy med 1-6 karbonatomer.

Videre omfatter den foreliggende oppfinnelse også foretrukne forbindelser med Formel III:

hvor:

W er

fenyl eller en fenylgruppe mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, amino, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller - rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer.

Den foreliggende oppfinnelse omfatter også foretrukne forbindelser med Formel IV:

hvor:

W er

fenyl eller en fenylgruppe mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, amino, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer; og

R2 og R- er de samme eller forskjellige og representerer hydrogen, hydroksy, halogen, eller rettkjedet eller forgrenet laverealkyl eller rettkjedet eller forgrenet laverealkyl-karbonyloksy med 1-6 karbonatomer.

Ikke-toksiske, farmasøytiske salter omfatter salter av syrer såsom saltsyre, fosforsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, sulfinsyre, maursyre, toluensulfonsyre, hydrogen-jodidsyre, eddiksyre og lignende. Fagfolk på dette området vil anerkjenne en rekke forskjellige ikke-toksiske farmasøytisk akseptable addisjonssalter.

Representative forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, som omfattes av Formel I, omfatter, men er ikke begrenset til forbindelsene i Fig. 1 og deres farmasøytisk akseptable salter. Den foreliggende oppfinnelse omfatter også de acylerte forløpere for forbindelsene med Formel I. Fagfolk på dette området vil anerkjenne forskjellige syntetiske metodologier som kan anvendes til fremstilling av ikke-toksiske farmasøytisk akseptable addisjonssalter og acylerte promedikamenter av de forbindelser som omfattes av Formel I.

Med lavere alkyl i den foreliggende oppfinnelse menes rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 karbon-atomer, såsom f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, 2-heksyl, 3-heksyl og 3-metylpentyl.

Med lavere alkoksy i den foreliggende oppfinnelse menes rettkjedede eller forgrenede alkoksygrupper med 1-6 karbon-atomer, såsom f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, n-butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentoksy, 2-pentyl, isopentoksy, neopentoksy, heksoksy, 2-heksoksy, 3-heksoksy og 3-metylpentosky.

Med halogen i den foreliggende oppfinnelse menes fluor, brom, klor og jod.

Den farmasøytiske anvendelighet av forbindelser ifølge denne oppfinnelse påvises ved følgende analyse for GABAa-reseptor-aktivitet.

Analysene utføres som beskrevet i Thomas og Tallman (J. Bio. Chem. 156: 9838-9842, J. Neurosci. 3: 433-440, 1983). Rottekortikalt vev dissekeres og homogeniseres i 25 volumer (vekt/volum) av 0,05M Tris HCl-buffer (pH 7,4 ved 4°C). Dette vevs-hoarogenisat sentrifugeres kaldt (4°) ved 20.000 x g i 20 min. Supernatanten dekanteres, og pelleten homogeniseres om igjen i det samme buffervolum og sentrifugeres igjen ved 20.000 x g. Supernatanten .dekanteres, og pelleten fryses ved -20°C over natten. Pelleten tines deretter, og rehomogeniseres i 25 volumer (original vekt/volum) av buffer, og fremgangsmåten utføres to ganger. Pelleten slemmes tilslutt- opp igjen i 50 volumer (vekt/volum) av 0,05M Tris HCl-buffer (pH 7,4 ved 40°C).

Inkubasjonene inneholder 100 /il av vevshomogenisat, 100 lii radioligand 0,5 nM ( 3 H-R015-1788 [ 3H-Flumazenil] spesifikk aktivitet 80 Ci/mmol), medikament eller blokker og buffer til et samlet volum på 500 /il. Inkubasjonene utføres i 30 min. ved 4°C, og filtreres deretter raskt gjennom GFB-filtere for å skille fra hverandre fri og bundet ligand. Filterne vaskes to ganger med frisk 0,05M Tris HCl-buffer (pH 7,4 ved 4°C) og telles i en væskeskintillasjonsteller. 1,0 mM diazepam tilsettes til noen rør for å bestemme ikke-spesifikk binding. Data oppsamles i tri-plikatbestemmelser, og det beregnes gjennomsnitt og % inhibering av total spesifikk binding. Total spesifikk binding = total - ikke-spesifikk. I noen tilfeller varieres mengdene av umerkede medikamenter, og det utføres totalfortregningskurver av bindingen. Data omdannes til en form for beregning av IC50 og Hill koeffisient (nH). Data for forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er oppført i Tabell I.

^"Forbindelsenummer gjelder forbindelser vist i Fig. 1.

Forbindelsene 1, 3 og 4 er spesielt foretrukne utførelser ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene med den generelle formel I kan administreres oralt, lokalt, parenteralt, ved inhalasjon av spray eller rektalt i doseringsenhetsformuleringer inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, hjelpemidler og befordringsmidler. Betegnelsen parenteral som anvendt heri omfatter subkutane injeksjoner, intravenøs, intramuskulær, og intrasternal injeksjons- eller infusjons-teknikk.- Dessuten tilveiebringes en farmasøytisk formulering omfattende en forbindelse med den generelle formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer. En eller flere forbindelser med den generelle formel I kan være tilstede sammen med en eller flere ikke-toskiske, farmasøytisk akseptable bærere og/eller fortynningsmidler og/eller hjelpemidler, og om ønsket andre aktive bestanddeler. De farmasøytiske blandinger inneholdende forbindelser med den generelle formel I kan være i en form som egner seg for oral anvendelse, f.eks. som tabletter, trogeer, lozenger, vandige eller oljesuspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjon, harde eller myke kapsler, eller siruper eller eliksirer.

Blandinger med sikte på oral anvendelse kan fremstilles ifølge hvilken som- helst fremgangsmåte som er kjent i teknologien for fremstilling av farmasøytiske blandinger, og slike blandinger kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtemidler, smaksmidler, fargemidler og konserveringsmidler for å gi farmasøytisk elegante og velsmakende preparater. Tabletter inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toskiske, farmasøytisk akseptable eksipienter som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse eksipienter kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, såsom kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat,- granulerings- og disintegreringsmidler, f.eks. maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin eller akacia, og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, sterainsyre eller talk. Tablettene kan være ikke-belagte eller de kan være belagt ved kjente teknikker for å forsinke disintegrering og absorpsjon i mage-tarm-kanalen, og derved gi en forlenget virkning over en lengere periode. F.eks. kan det anvendes et tidsforsinkelses-stoff såsom glyceryl-monostearat eller glyceryldistearat.

Formuleringer for oral anvendelse kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvori den aktive bestanddel er blandet med et inert fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumkarbonat, kalsium-fosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvori den aktive bestanddel er blandet med vann eller et—oljemedium, f.eks. jordnøttolje, flytende parafin eller olivenolje.

Vandige oppslemminger inneholder de aktive stoffer i blanding med eksipienter som egner seg for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike eksipienter er oppslemmingsmidler, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydropropylmetylcellulose, natriumalgin.at, polyvinyl-pyrrolidon, tragakantgummi og akaciagummi; dispergerings-eller fuktemidler kan være et naturlig forekommende fosfatid, f.eks. lecitin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylen-oksyd med fettsyrer, f.eks. polyoksyetylenstearat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med langkjedede alifatiske alkoholer, f.eks. heptadekaetylenoksycetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet av fettsyrer og en heksitol såsom polyoksyetylen-sorbitolmonooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet av fettsyrer og heksitolan-hydrider, f.eks. polyetylen-sorbitanmonooleat. De vandige suspensjoner kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, f.eks. etyl-, eller n-propyl p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler, og ett ellrr flere søtemidler, såsom sukrose eller sakkarin.

Oljesuspensjoner kan formuleres ved oppsiemming av de aktive bestanddeler i en vegetabilsk olje, f.eks. arakisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje såsom flytende parafin. Oljesuspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtemidler såsom dem som er fremsatt ovenfor, og smaksmidler kan tilsettes for å gi velsmakende orale preparater. Disse blandinger kan konserveres ved tilsetning av en antioksydant såsom askorbinsyre.

Dispergerbare pulvere eller granuler som egner seg for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann, tilveiebringer den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, oppslemmingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er vist som eksempler av dem som allerede-er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienter, f.eks. søte-, smaks-, og fargemidler, kan også være tilstede.

Farmasøytiske blandinger ifølge derme oppfinnelse kan goså være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegatabilsk olje, f.eks. olivenolje eller arakisolje, eller en mineralolje, f.eks. flytende parafin eller blandinger av disse. Egnede emuleringsmidler kan være naturlig forekommende gummi, f.eks. akaciagummi eller tragakantgummi, naturlig forekommende fosfatider, f.eks. soyabønner, lecitin, og estere eller partielle estere avledet av fettsyrer og heksitol, anhydrider, f.eks. sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av nevnte partielle estere med etylenoksyd, f.eks. polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søte- og smaksmidler.

Siruper og eliksirer kan formuleres med søtemidler, f.eks. glycerol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose.Slike formuleringer kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel og smaks- og fargemidler. De farma-søytiske blandinger kan være i form av en steril injiserbar vandig eller oljebasert suspensjon. Denne suspensjon kan formuleres ifølge kjent teknologi ved anvendelse av de egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler som er nevnt ovenfor. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injeserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, f.eks. som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable bærere og løsningsmidler som kan anvendes er vann, Ringer's løsning og isotonisk natriumkloridløsning. Dessuten anvendes konvensjonelt sterile, fete oljer som løs-ningsmiddel eller oppslemmingsmedium. For dette formål kan anvendes en hvilken som helst mild, fet olje, omfattende syntetiske mono- eller diglycerider. Dessuten vil fettsyrer såsom oleinsyre finne anvendelse ved fremstilling av injiserbare preparater.

Forbindelsene med den generelle formel I kan også administreres i form av stikkpiller for rektal administrasjon av medikamentet. Disse blandinger kan fremstilles ved å blande medikamentet med en egnet, ikke-irriterende eksipient som er fast vedTvanlige temperaturer, men flytende ved temperaturen i endetarmen, og som derfor vil smelte i endetarmen slik at medikamentet frigjøres. Slike materialer er kakaosmør og polyetylenglykoler.

Forbindelser med den generelle formel I kan administreres parenteralt i et sterilt medium. Medikamentet, avhengig av den anvendte bærer og konsentrasjon, kan enten oppslemmes eller løses i bæreren. Fordelaktig kan hjelpemidler såsom lokal anestetika, konserveringsmidler og buffermidler løses i bæreren.

Et doseringsnivå av størrelsesorden ca. 0,1 mg til ca.

14 0 mg pr. kg legemsvekt pr. døgn kan anvendes ved behandling av oven-nevnte tilstander (ca. 0,5 mg til ca. 7 g pr. pasient pr. døgn). Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene for å frembringe en enkelt doseringsform, vil variere avhengig av den vert som behandles og den spesielle administrasjonsmåte. Doseringsenhetsformer vil vanligvis inneholde mellom ca. 1 mg til ca. 500 mg av en aktiv bestanddel.

Det skal imidlertid forstås at det spesifikke dosenivå for den enkelte pasient vil avhenge av forskjellige faktorer, omfattende aktiviteten av den spesielle forbindelse som anvendes, alderen, legemsvekten, den generelle helsetilstand, kjønn, diett, administrasjonstid, administrasjonsvei, og ekskresjonshastighet, medikamentkombinasjon og graden av den spesielle sykdom som underkastes terapi.

En illustrasjon av fremstillingen av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er gitt i Skjema I og Skjema II. Fagfolk-på dette området vil erkjenne at utgangsstoffene kan varieres, og ytterligere trinn anvendes til fremstilling av forbindelser som omfattes av den foreliggende oppfinnelse, som vist ved følgende eksempler.

hvor:

R er hydrogen, metyl eller propyl,

Rx og R4 er de samme og representerer hydrogen,

X er hydrogen, halogen, hydroksy eller amino;

W er fenyl eller tienyl, som hver kan være mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet laverealkyl med 1-6 karbonatomer, amino, eller rettkjedet eller forgrenet laverealkoksy eller

laverealkyl-karbonyloksy med 1-6 karbonatomer;

R2 og R3 er de samme eller forskjellige og representerer laverealkyl eller laverealkylkarbonyloksy med 1-6

karbonatomer, hydrogen, halogen eller hydroksy.

I noen tilfeller kan beskyttelse av visse reaktive funk-sjonelle grupper være nødvendig for å oppnå noen av omdan-ningene ovenfor. Vanligvis vil behovet for slike beskyttende grupper være åpenbart for fagfolk på området organisk syntese, så vel som de nødvendige betingelser for å tilknytte og fjerne slike grupper.

Ekempel 1

Til en løsning av 2-nitrofenylisocyanat (3,34 g) i 100 ml toluen ble tilsatt anilin (2 g). Denne blanding ble omrørt ved 20°C i 30 minutter. Heksan (300 ml) ble tilsatt, og det resulterende faste stoff ble frafiltrert og tørket til å gi N-(2-nitrofenyl)-N'-fenyl-urea som et lysegult, fast stoff.

Eksempel II

Til en løsning av dietylnitrotereftalat (17,9 g) i 300 ml etanol ble tilsatt IN NaOH (70 ml) og omrørt over natten. IN HCl (70 ml) ble tilsatt, og reaksjonen ble fordelt mellom metylen-klorid (200 ml) og vann (200 ml). Det vandige sjikt ble ekstra-hert ytterligere tre ganger. De samlede organiske ekstrakter ble tørket, og løsningsmiddelet fjernet i vacuum til å gi etyl-3-nitro-4-karboksybenzoat som et hvitt, fast stoff.

Eksempel III

Til difenylfosforylazid (5,75 g) i vannfri toluen (50 ml) ved 100°C under nitrogen ble tilsatt dråpevis en løsning inneholdende etyl-3-nitro-4-karboksybenzoat (5 g) og trietylamin (4 ml) i vannfri toluen (50 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time etterfulgt av tilsetning av anilin (5 ml)., og reaksjonen fikk avkjøle seg til romtemperatur (40 min.). Etylacetat (300 ml) ble tilsatt, og løsningen ble vasket i rekkefølge med IN HCl (300 ml), vann (300 ml), IN NaOH (300 ml) og vann (3 0 0 ml). Det organiske sjikt ble tørket, og løsningsmiddelet ble fjernet i vacuum. Til den resulterende olje ble tilsatt dietyleter (50 ml), og det resulterende faste stoff ble opp-samlet og tørket, og ga N- (2-nitro-5-metyl-fenyl)-N '-fenyl-urea som et hvitt, fast stoff.

Eksempel IV

En løsning inneholdende N-(2-nitrofenyl)-N'-fenyl-urea (5,76 g) og kloracetylklorid (40 ml) ble oppvarmet med til-bake løp under nitrogen i 30 min. Etter at overskudd av kloracetylklorid var fjernet i vacuum, tilsettes dietyleter (50 ml), og det resulterende faste stoff ble frafiltrert og tørket og ga N'-(2-kloracetyl)-N-(2-nitrofenyl)-N'-fenyl-urea som et hvitt, fast stoff.

Eksempel V

En løsning av N'-(2-kloracetyl)-N-(2-nitrofenyl)-N'-fenyl-urea (3,7 g), dimetylformamid (15 ml) og diisopropyl-etylamin (15 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 5 minutter. Den varme blanding fikk avkjøle seg til romtemperatur, og ble felt ved å tilsette blandingen til 200 ml vann. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket til å gi 1-(2-nitrofenyl)-3-fenyl-imidazolin-2,4(1H,3H)-dion.

Eksempel VI

Til en løsning av 1-(2-nitrofenyl)-3-fenyl-imidazolin-2,4(1H,3H)-dion (2,7 g) i vannfri dimetylformamid (2 ml) under nitrogen ble tilsatt N,N-dimetylformamiddimetylacetal (2,7 g) . Reaksjonen ble omrørt ved -80°C i 2 timer, og løsningsmiddelet ble fjernet i vacuum. Til den resulterende olje ble tilsatt jernpulver (5 g) og eddiksyre (250 ml). Denne blanding ble omhyggelig oppvarmet til tilbakeløp i 3 minutter, etterfulgt av omrøring av reaksjonen i ytterligere 3 0 minutter. Den heterogene blanding ble fortynnet med 10% metanol-metylen-klorid (200 ml) og filtrert gjennom silikagel ved anvendelse av 10% metanol/metylenklorid som elueringsmiddel. Løsnings-middelet ble fjernet in vacuo, og varm etanol (200 ml) ble tilsatt. Til denne blanding ble tilsatt vann (200 ml), og det resulterende faste stoff ble frafiltrert og vasket i rekkefølge med etanol, etylacetat, dietyleter og tørket til å gi 2-fenyl-imidazo [1,5-a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion som et gult fast stoff, (Forbindelse 1) som smeltet ved 231-234°C.

Eksempel VII

Til en løsning inneholdende 1-(2-nitrofenyl)-3-(2-fluorfenyl)-imidazolin-2,4(1H,3H)-dion (1,18 g) i vannfri metylen-klorid (5 ml) under nitrogen ble tilsatt tris(dimetyl-amino)-metan (1 ml). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo. Det resulterende faste stoff ble løst i dimetylformamid (100 ml), og en velling av Raney nikkel (50% løsning i vann, 1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved 50 psi (345 kPa) i 45 minutter. Etter filtrering gjennom celitt ble løsnings-middelet konsentrert i vacuum til 30 ml, og vann (50 ml) ble tilsatt. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og vasket i rekkefølge med etanol, etylacetat og dietyleter og luft-tørket til å gi 2-(2-fluorfenyl)-imidazo-[1,5,a]kinoksalin-1,3-(2H,5H)-dion som et gult fast stoff, (Forbindelse 2), smp. 261-264°C.

Eksempel VIII

Til en løsning inneholdende DMF (100 ml), H20 (15 ml), 5% Pd-karbon (1,25 g) og 1-(2-nitrofenyl)-3-(4-etoksyfenyl)-imidazolin-2,4(1H,3H)-dion (25 g) ved 60°C, ble dråpevis tilsatt en løsning inneholdende natriumhypofosfitt (15 g) i H20 (40 ml). Etter 3 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble helt over i 500 ml H20 og filtrert og tørket til å gi 1-(2-aminofenyl)-3-(4-etoksyfenyl)-imidazolin-2,4(1H,3H)-dion.

- Eksempel IX

Til 1-(2-aminofenyl)-3-(4-etoksyfenyl)-imidazolin-2,4(1H,3H)-dion (2 g) ble tilsatt DMF (5 ml), eddiksyre (5 ml) og N,N-dimetylformamiddimetylacetal (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 16 timer, avkjølt og filtrert. Det resulterende orange faste stoff ble vasket med isopropanol og omkrystallisert fra eddiksyre til å gi 2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, smp. 268-269°C (Forbindelse 3).

Eksempel X

Følgende forbindelser ble fremstilt i alt vesentlig ifølge fremgangsmåtene beskrevet i Eksemplene VI, VII og IX. 1. 2-(4-metoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1, 3(2H,5H)-dion (Forbindelse 4), smp. 240-242°C. 2. 2-(4-metylfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 5), smp. 305-308°C. 3. 2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1, 3(2H,5H)-dion (Forbindelse 6), smp. 235-238°C. 4. 2- (^-aminofenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1, 3(2H,5H)-dion (Forbindelse 7), smp. 247-249°C. 5. 2-(3-fluorfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 8), smp.265-266°C. 6. 2-(4-klorfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 9), smp. 235-238°C. 7. 2-(3-metylfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 10), smp. 263-265°C. 8. 2-(2-fluor-4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 11), smp. 264-267°C. 9. 2-(3-klorfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 12), smp. 235-239°C). 10. 2-(2-metoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 13), smp. 270-272°C. 11. 2-(4-etylfenyl)-imidazo [1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 14), smp. 215-216°C. 12. 2-(2-fluor-4-metylfenyl)-imidazo[1, 5 , a] kinoksalin-1,3(2H.5H)-dion (Forbindelse 15), smp. 280-284°C. 13. 2-(3-metoksyfenyl)-imidazo [1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 16), smp. 212-214°C. 14. 2-(3-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H, 5H) - dion (Forbindelse 17), smp. 197-200°C. 15. 2-(4-n-propyloksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 18), smp. 182-185°C. 16. 2-(4-n-butoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 19), smp. 155-156°C. 17. 2-("4-isopropoksyf enyl) -imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 20), smp. 164-167°C. 18. 7-klor-2-(4-metylfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 21), smp. 200-204°C. 19. 7, 8-dimetyl-2- (4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 22). 20. 8-metyl-2-feny-imidazo [1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 23), smp. 240-244°C. 21. 8-karboetoksy-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-

1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 24).

22. 7-karboetoksy-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 25). 23. 8-brom-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 26), smp. 152-155°C. 24. 2-(4-propylfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H, 5H)-dion (Forbindelse 27), smp. 185-186°C. 25. 7-metyl-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo [1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 28), smp. 200-203°C. 26. 2-(3-brom-4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 29), smp. 147-150°C. 27. 2-(3-tienyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 30). 28. 2-(2-tienyl)-imidazo[1,5,a]inoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 31).. 29. 2-C4-acetoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 32), smp. 210-211°C.

Eksempel XI

Til en oppslemming av 2-(4-metoksyfenyl)-imidazo [1,5,a]-kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (100 mg) i vannfri dioksan (4 ml) ble tilsatt brom (200 mg). Reaksjonen ble omrørt ved 20°C i 15 minutter, og ble så helt direkte over i kokende eddiksyre (50 ml) inneholdende sinkpulver (500 mg). Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 5 minutter, og fikk avkjøle seg til romtemperatur. Etter fortynning med 10% metanol/metylenklorid (100 ml), ble blandingen filtrert gjennom silikagel, løsnings-middelet fjernet i vacuum, og det resulterende faste stoff behandlet med kokende etanol (25 ml) etterfulgt av fortynning med vann (100 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°C, og det faste stoff frafiltrert og tørket til å gi 8-brom-2- (4-metoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]ki-noksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 33) som et gult, fast stoff, smp. 154° (dek.).

Eksempel XII

Følgende forbindelse ble laget i alt vesentlig ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel XI. 1. 8-brom-2-(3-brom-4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 34), smp. 146-149°C.

Eksempel XIII

En løsning inneholdende 1-(2-nitrofenyl)-3-(4-etoksyfenyl)-imidazolin-2,4(1H,3H)-dion (5 g) i vannfri THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 3 0 minutter til en løsning av 0,5M LDA i THF (29 ml) ved -78°C. Etter 20 minutter ble tilsatt etylklorformiat (1,2 ml) i THF (5 ml) i en enkelt porsjon. Reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 30 minutter, og avbrutt med mettet ammoniumkloridløsning. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske sjikt ble tørket, og løsningsmiddelet fjernet in vacuo. Kolonnekromatografi ved anvendelse av silikagel med 50% etylacetat/heksan som elueringsmiddel, ga 5-karboetoksy-l-(2-nitrofenyl)-3-(4-etoksy-fenyl)-imidazolin-2,4(1H,3H)-dion.

Eksempel XIV

Til", en oppslemming inneholdende sinkstøv (6 g) i eddiksyre (25J) ml) ble tilsatt 5-karboetoksy-1- (2-nitrofenyl)-3-(4-etoksy-fenyl)-imidazolin-2,4(1H,3H)-dion (2,5 g). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter, avkjølt til romtemperatur og filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet i vacuum, og det resulterende faste stoff ble omrørt med etanol (50 ml) og filtrert til å gi 4-hydroksy-2-(4-etoksyfenyl)-imdazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 35).

Eksemne! XV

En løsning av 4-hydroksy-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo-[l,5,a]kinoksalin-l,3(2H,5H)-dion (3,2 g) i fosforoksyklorid (40 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 16 timer. Løsnings-middelet ble fjernet i vacuum, og vann (15 ml) ble tilsatt.

pH ble justert til 7,0 ved anvendelse av ammoniumhydroksyd, og det resulterende faste stoff ble frafiltrert og tørket til å gi 4-klor-2-(4-etoksyfenyl)imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 36).

Eksempel XVI

En løsning av THF (10 ml), ammoniakk (10 ml) og 4-klor-2-(4-etoksyfenyl)-imdazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (100 mg) ble oppvarmet til 100°C i et forseglet rør i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet i vacuum. Det faste stoff ble oppslemmet i 50% EtOH-H20 og filtrert til å gi 4-amino-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a] - kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion {Forbindelse 37).

Eksempel XVII

Følgende forbindelser ble fremstilt i alt vesentlig ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel XVI: 1. 4-dimetylamino-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]-kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 38). 2. 4-n-propylamino-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo [1,5,a]-kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 39). 3. 4-N-metylamino-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]-kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 40). Eksempel XVIII 2-(4-acetoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (250 mg) ble tilsatt til en etanolløsning (50 ml) mettet med HCl. Løsningen ble omrørt i 2 timer, og løsningsmiddelet ble fjernet i vacuum til å gi 2-(4-hydroksyfenyl)-imidazo-fl , 5 , a] kinoksalin-1 , 3 (2H, 5H) -dion (Forbindelse 41), smp. 318-322°C.

2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (10.0 mg) ble tilsatt til en løsnng av dimetylformamid-dimetyl-acetal (10 ml) og DMF (5 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 4 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i vann (200 ml). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og tørket til å gi 5-N-metyl-2- (4-etoksyfenyl)-imidazo- [1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 42), smp. 263-266°C.

Eksempel XX

2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a] kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion ble tilsatt til en løsning av vannfri DMF (5 ml) og

kaliumtert-butoksyd (125 mg) ved 50°C. Etter 5 minutter ble tilsatt trimetylacetylklorid (150 mg). Reaksjonen ble omrørt i 15 minutter, og deretter helt over i vann (25 ml). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vasket med EtOH og tørket til å gi 3-trimetylacetoksy-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a] - kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 43).

Eksempel XXI

Følgende forbindelser ble fremstilt i alt vesentlig ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel XX: 1. 3-n-propyloksy-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]-kinoksalin-1(2H,5H)-on (Forbindelse 44). 2. 5-propionyl-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo [1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion (Forbindelse 45).

Oppfinnelsen og metoden og fremgangsmåten for frmstilling og anvendelse av denne er nå beskrevet på en så fullstendig, klar, konsis og nøyaktig måte at det er mulig for en hvilken som helst fagperson på det området som den angår, å fremstille og anvende den samme. Det skal forstås at det foregående beskriver foretrukne utførelser av den foreliggende opp-finnelser og at modifikasjoner kan gjøres deri uten å avvike fra ånden eller rammen av den foreliggende oppfinnelse som fremsatt i kravene. For spesielt å peke ut og klart kreve vedrørende emne ansett som oppfinnelse, skal følgende krav avslutte denne beskrivelse.

Claims (12)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen og de farmasøytisk akseptable ikke-toksiske salter derav, hvori: R er hydrogen, metyl eller propyl, Rx og R4 er de samme og representerer hydrogen, X er hydrogen, halogen, hydroksy eller amino; W er fenyl eller tienyl, som hver kan være mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet laverealkyl med 1-6 karbonatomer, amino, eller rettkjedet eller forgrenet laverealkoksy eller laverealkyl-karbonyloksy med 1-6 karbonatomer; R2 og R3 er de samme eller forskjellige og representerer laverealkyl eller laverealkylkarbonyloksy med 1-6 karbonatomer, hydrogen, halogen eller hydroksy.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: hvori Rx og R4 er de samme og representerer hydrogen; X er hydrogen, halogen, hydroksy eller amino; W er fenyl eller en fenylgruppe mono- eller di substituert med halogen, hydroksy, amino, rettkjedet eller forgrenet laverealkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet laverealkoksy med 1-6 karbonatomer.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: hvori W er fenyl eller en fenylgruppe mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, amino, rettkjedet eller forgrenet lavere-alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet laverealkoksy med 1-6 karbonatomer.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: hvori W er fenyl eller en fenylgruppe mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, amino, rettkjedet eller forgrenet lavere-alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet laverealkoksy med 1-6 karbonatomer; og R2 og R3 er de samme eller forskjellige og representerer hydrogen, hydroksy, halogen, eller rettkjedet eller forgrenet laverealkyl eller rettkjedet eller forgrenet laverealkyl-karbonyloksy med 1-6 karbonatomer.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at W er fenyl.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er brom.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at W er 4-metoksyfenyl.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at W er 2-fluorfenyl.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at W er etoksyfenyl.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at W er 2-tienyl.

11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-fenyl-imidazo[1,5,a]-kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(2-fluorfenyl)imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-metoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-metylfenyl)-imidazo [1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-fluorfenyl)-imidazo [1,5,a)kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(2-aminofenyl)-imidazo [1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(3-fluorfenyl)-imidazo [1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-klorfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(3-metylfenyl)-imidazo [1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H) -dion, 2-(2-fluor-4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a] kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(3-klorfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(2-metoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-etylfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(2-fluor-4-metylfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(3-metoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(3-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-n-propyloksyfenyl)-imidazo[1,5,a] kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-n-butoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-isopropoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 7- klor-2(4-metylfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 7,8-dimetyl-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 8- metyl-2-fenyl-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 8-karboetoksy-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 7- karboetoksy-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 8- brom-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2- (4-propylf enyl) -imidazo [1, 5, a] kinoksalin-1, 3 (2H, 5H) -dion, 7- metyl-2- (4-etoksyf enyl) -imidazo [1, 5, a] kinoksalin-1, 3 (2H, 5H) - dion, 2-(3-brom-4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a] kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(3-tieayl)-imidazo [1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(2-tienyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-acetoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 8- brom-2-(4-metoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 8-brom-2-(3-brom-4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 4-hydroksy-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3 (2H,5H)-dion, 4-klor-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a] kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 4-amino-2- (4-etoskyf enyl) - imidazo [1, 5, a] kinoksalin-1, 3 (2H, 5H) - dion, 4-dimetylamino-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion, 4-n-propylarnino-2- (4-etoksyf enyl) -imidazo [1, 5,a] kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion,

4- metylamino-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion,

2- (4-hydroksyfenyl)-imidazo[1,5,a]kinoksalin-1,3(2H, 5H) -dion, 5- metyl-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo [1,5,a]kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion,

3- trimetylacetoksy-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo [1,5,a]-kinoksalin-1, 3 (2H,5H)-dion, 3-n-propyloksy-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]-kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion eller 5-propionyl-2-(4-etoksyfenyl)-imidazo[1,5,a]-kinoksalin-1,3(2H,5H)-dion.

12. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor R!-R4, W og X er som definert i krav 1, R' er trimetyl-acetyl eller Ci-Cgalkyl.