BG60518B1 - Имидазохиноксалини,нов клас gава лиганди на мозъчни рецептори - Google Patents

Имидазохиноксалини,нов клас gава лиганди на мозъчни рецептори Download PDF

Info

Publication number
BG60518B1
BG60518B1 BG96204A BG9620492A BG60518B1 BG 60518 B1 BG60518 B1 BG 60518B1 BG 96204 A BG96204 A BG 96204A BG 9620492 A BG9620492 A BG 9620492A BG 60518 B1 BG60518 B1 BG 60518B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
imidazo
dione
quinoxaline
group
imidazoquinoxaline
Prior art date
Application number
BG96204A
Other languages
English (en)
Other versions
BG96204A (bg
Inventor
Keneth SHAW
Original Assignee
Neurogen Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corporation filed Critical Neurogen Corporation
Priority to BG96204A priority Critical patent/BG60518B1/bg
Publication of BG96204A publication Critical patent/BG96204A/bg
Publication of BG60518B1 publication Critical patent/BG60518B1/bg

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Имидазохиноксалините са силно селективни агонисти, антагонисти и инверсни агонисти на -аминобутировокисели мозъчни рецептори. Те се използват при диагностика и лечение на лошо настроение, сънливост и други подобни неразположения, при предозиране с лекарства от вида на бензодиазепините и за активизиране на паметта. Съединенията са с формула в която r1, r2, r3, r4, х и w имат различни значения. Изобретението се отнася и до техните фармацевтично приемливи нетоксични соли.

Description

Настоящото изобретение се отнася до имидазохиноксалини, които селективно се свързват с гама-аминобутировокисели (GABA) рецептори. Изобретението се отнася също така до фармацевтични състави, включващи горните съединения. И накрая, изобретението се отнася до употребата на тези съединения за лечение при страхови неврози, смущения в съня и пристъпи, предозиране с лекарства от вида на бензодиазепините и за повишаване на жизнения тонус. Описано е взаимодействието на имидазохиноксалините в мястото на свързване с GABA-бензодиазепиновия рецептор (BDZ). Това взаимодействие има резултат фармакологичната активност на описваните съединения.
Гама-аминобутировата киселина (GABA) се счита за един от основните преносители на инхибиращата аминокиселина в мозъка на бозайници. Демонстрирано е наличието й в мозъка (1). Оттогава насам бяха посветени не малко усилия за включване на GABA в етиологията на смущения от апоплексичен, страхов характер, смущения в съня и в съзнанието (2).
2А
Разпространена широко, макар и неравномерно в мозъка на млекопитаещите, 0ΑΒΑ се счита за преносител в приблизително
30Z от синапсите в мозъка. При повечето области от мозъка ВАВА се свързва с местните инхибиращи неврони, и само в две области вАВА е свързана с по-дълги израстъци. вАВА осъществява действието си посредством комплекс от протеини, локализирани върху клетъчното тяло и нервните окончания;
Те се наричат рецептори на вАВА
Постсинаптичният отговор на
ΘΑΒΑ се осъществява чрез изменения в
(.
хлоридната проводимост, което по принцип, макар и не винаги, води до хиперполяризация на клетката
Последните изследвания показаха, че комплексът от протеини, свързан с постсинаптичния отговор на вАВА, е основното място на действие за редица структурно несвързани съединения, способни да модифицират постсинаптичния отговор на вАВА. В зависимост от начина на взаимодействие, тези съединения са способни да породят цял спектър от действия (както седативни, ан ксиолитични, антиконвулсивни, така и против безсъние, апоплексични припадъци и страхови смущения).
1,4-бензодиазепините продължават да бъдат сред най-широко използваните лекарствени препарати в света. Основно на пазара се срещат хлордиазепоксид, диазепам, флуразепам и триазолам. Тези съединения широко се използват като анксиолитици, седативно-сънотворни, мускуло релаксанти и антиконвулсанти. Голям брой от тези съединения са изключително мощни препарати; такава ефикасност говори за място на действие с голям афинитет и специфичност на отделните рецептори. Ранните електрофизиологични изследвания показаха, че основното действие на бензодиазепините е за увеличаване на вАВАергичното инхибиране. Бензодиазепините са способни да увеличат пресинаптичното инхибиране на моносинаптичния рефлекс във вентрикулния корен - ефект на &АВАопосредстване (3). Всички по-нататъшни електрофизиологични изследвания з- (4) в общи линии потвърдиха тези данни и, към средата на 70-те, електрофизиолозите постигнаха общо съгласие по въпроса за възможностите на бензодиазепините да усилват действието на САВА.
С откриването на рецептор за бензодиазепините и с последвалото дефиниране на характера на взаимодействието между САВА и бензодиазепините става ясно, че поведенческо важните взаимодействия на бензодиазепините с различни системи -невропреносители се дължат в голяма степен на нарасналата възможност на самата САВА да модифицира тези системи. Всяка модифицирана система, на свой ред, може да се свърже с изразяването на поведение.
Проучванията на механистичния характер на тези взаимодействия бяха обусловени от демонстрирането на място на свързване на бензодиазепините с голям афинитет (рецептор). Такъв рецептор има в ЦНС на всички гръбначни, които са филогенетично по-млади от костните риби (5). С помощта на третиран с тритий диазепам и с редица други съединения бе показано, че тези места на бензодиазепиново свързване удовлетворяват редица критерии за фармакологични рецептори; свързването към тези места ин витро е бързо, обратимо, стереоспецифично и насищаемо.
Друг важен факт е, че бяха демонстрирани много значителни корелации между способността на бензодиазепините да изместят диазепама от мястото му на свързване и активността в редица животински поведенчески тестове, които са показателни за ефикасността на бензодиазепините (6). Средната
терапевтична доза на тези препарати за човека също корелира със силата
на рецептора (4).
През 1978 стана ясно, че GABA и сродните й аналози могат да
взаимодействат в мястото на свързване на ΘΑΒΑ с нисък афинитет
(1 шМ) за увеличаване свързването на бензодиазепините към клоназепанчувствителното място (7). Това увеличаване се причинява от нарастване на афинитета на бензодиазепиновото място на свързване, дължащо се на заетост на 6АВА мястото. Тълкуването на данните бе, че двете места
4- на еЛБА и на бензодиазепините, са алостерично свързани в мембраната като част от комплекс протеини. За редица аналози на САВА способността да увеличават диазепамовото свързване с 50Z максимум и способността А3 потискат свързването на &АВА към мозъчните мембрани с 50Я може директно да се корелира. Увеличаването на бензодиазепиновото свързване с агонистите на 6АВА се блокира от 6АВА рецепторния антагонист(+) бикукулин; стереоизомерът (-) бикукулин е много по-слабо активен (7).
Скоро след откриване на местата с висок афинитет за свързване на бензодиазепините бе установено, че триазолопиридазинът може да взаимодейства с бензодиазепиновите рецептори в редица области в мозъка по начин, съвместим с рецепторната хетерогенност или с отрицателната кооперативност. В тези изследвания бяха наблюдавани коефициенти на Хил, значително по-малки от единица, в редица области от мозъка, включително в кората на главния мозък, в хипокампуса и в стриатума. В малкия мозък триазолопиридазинът взаимодейства с бензодиазепиновите места с коефициент на Хил, равен на 1 (8). Следователно, предсказани бяха многобройни бензодиазепинови рецептори в кората на главния мозък, в хипокампуса, в стриатума, но не и в малкия мозък.
На базата на тези проучвания бяха проведени обширни изследвания за авторадиографично локализиране на рецепторите с помощта на микроскоп. Макар да бе демонстрирана хетерогенността на (9), от тези ранни изследвания не можа да се открие проста светлинен рецептора корелация между локализацията на рецепторните подтипове и тяхното поведение в областта. Освен това, свързването бе предскан в малкия мозък, където от изследванията върху един рецептор, авторентгенографията установи нееднородност на рецепторите (10)
Физическата основа за различията в специфичността на препаратите за двата несъмнени подтипа на бензодиазепиновите места бе показана в (11). С помощта на гел електрофореза, в присъствието на натриев додецил сулфат, бе съобщено за наличие на редица молекулно теглови
5рецептори за бензодиазепините. Рецепторите бяха идентифицирани чрез ковалентно включване на радиоактивен флунитразепам - бензодиазепин, който може ковалентно да бележи всички рецепторни типове. Основните белязани зони имат молекулни тегла от 50,000 до 53,000 и 57,000, а триазолопиридазините забавят маркирането на формите с малко по-високо молекулно тегло (53,000, 55,000, 57,000) (12).
По това време бе подсказано, че е възможно многобройните форми на рецептора да представляват изорецептори или многобройни алелни форми на рецептора (2). Макар и често срещани при ензимите, генетично -неразделни форми на рецептори не са били описвани. Тъй като^започва нз проучваМе рецептори с помощта на специфични радиоактивни проби и с електрофоретични методи, почти сигурно е, че изорецепторите ще се окажат от значение за изследователите на етиологията на психиатричните смущения при хората.
€АВА рецепторните подзвена бяха клонирани от телешки и човешки сДНК фондове (13).
Чрез клониране и отделяне бяха идентифицирани редица разделни сДНК като подзвена на tlABA рецепторния комплекс
Те са категоризирани в Ν Ϊ» 6 и осигуряват молекулярна база за €АВА
рецепторната хетерогенност и за разграничителната регионална фармакология (14). Гама-подзвеното позволява на препарати като бензодиазепините да модифицират САВА отговора (15). Наличието на ниски коефициенти на Хил при свързването на лигандите към 6АВА рецептора обозначава уникалния профил на специфичното фармакологично действие на подтипа.
Лекарствените препарати, които взаимодействат при 9АВА рецептора, могат да притежават спектър от фармакологични активности, в зависимост от способността им да модифицират действието на GABA. Така например, бета-карболините бяха изолирани за пръв път въз основа на способността им да инхибират конкурентно свързването на диазепама в местата за свързването му (16). Анализът на рецепторното свързване не е напълно показателен за биологичната активност на тези съединения агонисти
6частични агонисти, инверсни агонисти, и антагонисти могат да забавят свързването. Когато бе определена бета-карболиновата структура стана възможно да се синтезират редица аналози и да се изпитат тези съединения поведенчески
Веднага стана ясно, че бета-карболините могат да антагонизират действието на диазепама поведенчески (17)
Освен този антагонизъм, бета-карболините притежават тяхна собствена активност, противоположна на тази на бензодиазепините; те станаха известни като инверсни агонисти.
Освен това, на базата на способността им да инхибират свързването на бензодиазепините бяха разработени редица други специфични антагонисти на бензодиазепиновия рецептор. Най-добре проучения от тези съединения е имидазодиазепин1т (18). Това съединение е конкурентен инхибитор с висок афинитет както на бензодиазепина, така и на бета-карболиновото свързване и може да блокира фармакологичното действие на двата класа съединения. Сам по себе си той притежава слаба собствена фармакологична активност при животни и хора (19). При изследване на радиобелязаната форма на това съединение (20) бе установено, че то взаимодейства със същия брой места както бензодиазепините и бета-карболините, и че взаимодействията на тези съединения са чисто конкурентни. Съединението представлява предпочитан лиганд за свързване с САВА рецепторите, тъй като няма специфичността на рецепторни подтип и измерва всяко състояние на рецептора.
Проучването на взаимодействията на широка гама от съединения, подобни на горните, доведе до категоризирането на тези съединения.
Понастоящем съединенията, притежаващи активност, подобна на бензодиазепините, се наричат агонисти.
Съединенията с активност, противоположна на бензодиазепините, се наричат инверсни агонисти, а съединенията, блокиращи двата типа активност, се обозначават като антагонисти. Разработването на тази категоризация бе с цел да се подчертае факта, че широка гама от съединения могат да породят цял спектър от
7фармакологични ефекти;
да се посочи, че съединенията могат да взаимодействат при един и същ рецептор за получаване на противоположни ефекти; и да се означи, че бета-карболините и антагонисти с характерно анксиогенно действие не са синоними.
Биохимичните тестове за фармакологични поведенчески свойства на съединенията, които взаимодействат бензодиазепиновия рецептор изтъкват също така взаимодействието
САВАергичната система.
За разлика от бензодиазепините, които показват нарастване на афинитета им, дължащо се на €АВА (7;
4), съединенията с антагонистични свойства показват слабо бАВА преместване (т.е., промяна в афинитета на рецептора, дължаща се на €АВА) (20), а инверсните агонисти на практика демонстрират намаляване на афинитета (21). Следователно, САВА изместването в общи линии предсказва очакваните поведенчески свойства на съединенията.
Получени бяха различни бензодиазепинови агонисти и антагонисти.
Така напр. в /1/ и /2/ и в /3/ бяха описани подбрани съединения, полезни при лекуване на страхова психоза или депресия. От /2/ научихме за съединения с формула:
където Ri = (не)заместен Ph, (дихидро)фуранил, тетрахидрофуранил, (дихидро)тиенил, тетрахидротиенил, пиранил, рибофураносил, всички С-свързани; R2 = Н, алкил; X = 0, S, R3N; R3= Н, алкенил, алкинил, £3-20 циклоалкил, (не)заместен алкил, арил, аралкил, където арилът е Ph, пиридинил, тиенил, фуранил; пръстен А може да се замести с алкил, алкокси, хало, амино, алкилтиогрупа и др.
в /з/ са разкрити съединения с формула:
където Rj^ = (заместен) Ph или хетероцикъл; R2 = Н, алкил, алкенил, хидроксиалкил, аралкил, аралкенил, арил; R3 = Н,алкил, алкокси, НО, хало, F3C, O3N, H2N, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, аралкокси; X = 0, S, NR4; R4 - Н, алкил, аралкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, (заместен) аминоаклил, хидроксиалкил.
В /1/ научаваме за съединения с формули:
I където
Ph е 1,2-фенилен, незаместен или
II заместен с до 3 идентични или раз лични елемента, избрани от нисша алкил, нисша алкокси, нисша алкил тио,хидрокси, халогено, трифлуорометил, нитро, амино, моно- или динисша алкиламино, циано, карбамоил и карбокси група; R е незаместена или заместенафенил група както е определена от H-Ph, пиридил, нисша алкилпиридил, или халогенпиридил група; R^e водород, нисш алкил или нисш (хидрокси, диалкиламино или H-Ph) -алкил; R2 е водород или нисш алкил ; техни 3-хидрокси-тавтомери; нисш алканоил, карбамоил, моно- или ди-нисши алкил-карбамоил производни на посочените (хидрокси или амино)-(фенил или фенилен) съединения;
където
R е водород, алкил или акокси с до 4 въглеродни атома всеки, хидрокси, флуоро, хлоро, бромо, или трифлуорметил; и R' е водород, оили m-флуоро група; или е р-флуоро, където R е хлоро група.
Съединенията от настоящото изобретение се отличават от тези съединения. Тези съединения не са имидазохиноксалини и им липсват различните пръстенови заместители на съединенията от настоящото изобретение.
Настоящото изобретение осигурява нови съединения с формула I, които взаимодействат с ΘΑΒΑ мястото на свързване, бензодиазепиновия рецептор.
Изобретението представя фармацевтични състави, включващи съединения с формула I. Изобретението осигурява също съединения, полезни за усилване на тонуса, при лечение на пристъпи, страхова психоза и смущения в съня, и за лечение от свръхдози с бензодиазепини. В съответствие с това, широко изпълнение на изобретението е насочено към съединения с формула I:
X и техни фармацевтично приемливи не-токсични соли, където:
R| и R4 са еднакви или различни и представляват водород, халоген, с права или разклонена верига нисша алкил група с 1-6 въглеродни атома, или с права или разклонена верига нисша алкокси група с 1-6 въглеродни атома;
X е водород, халоген, хидрокси, или амино група; или моно- или диалкиламино, където всеки алкил е нисш алкил с 1 до 6 въглеродни атома; W е фенил, тиенил, или пиридил, или фенил, тиенил, или пиридил група, всяка от които може да бъде моно или двузаместена с халоген, хидрокси, права или разклонена верига нисш алкил с 1-6 въглеродни атома, амино, моно или диалкиламино, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома,или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;
R2 и R3 са същите или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, амино, 1-инданил, 4.(тио)хроманил, 1(1,2,3,4-тетрахидронафтил);
1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтил), всеки от които е монозаместен с халоген, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;
OR5, COR5, CO2R5, OCOR5, или R^където R5 е водород, фенил, пиридил, нисш алкил с права или разклонена верига, с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкил или пиридилалкил където всеки алкил представлява нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;
-CONR5R7 или -(CH2)nNRgR7^ където R6 е водород, нисш алкил с права или разклонена верига, с 1-6 въг7 леродни атома;
Ry е водород, фенил, пиридил, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкил или пиридилалкил, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; или
NR5R7 образува хетероциклична група, която е морфолил, пиперидил, пир олидил, или N-алкил пиперазил;
-NRgCO2R9?където Rg и Rg са същите или различни и представляват водород, фенил, пиридил, нисш алкил с права или разклонена верига с
1-6 въглеродни атома, или фенилалкил или пиридилалкил, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглерод- ни атома; или
C(OH)RiqRhjкъдето Rjq и R|^ са същите или различни и представляват нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, или фенилалкил, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома.
Тези съединения са силно селективни агонисти, антагонисти или инверсни агонисти за 6АВА мозъчни рецептори или про-лекарствени препарати на агонисти, антагонисти или инверсни агонисти за ΘΑΒΑ мозъчни рецептори. Тези съединения са полезни при диагностициране (и лечение на страхови психози, смущения в съня, пристъпи, свръхдози от бензодиазепинови препарати, и за усилване на паметта.
Фигури 1А-Е показват типични имидазохиноксалини от настоящото изобретение.
Съединенията, включени в настоящото изобретение, могат да се опишат от следната обща формула I:
и техни фармацевтично приемливи не-токсични соли, където:
Rj и R4 са същите или различни и представляват водород, халоген, нисш алкил с права или разклонена верига, с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома;
X е водород, халоген, хидрокси, или амино група; или моно- или диалкиламино, където всеки алкил е нисш алкил с 1 до 6 въглеродни атома;
W е фенил, тиенил, или пиридил, или фенил, тиенил, или пиридил, всеки от които може да е моно или двузаместен с халоген, хидрокси, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, амино, моно или диалкиламино, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома;
R2 и R3 са същите или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, амино, 1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1(1,2,3,4-тетрахидронафтил);
1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтил), всеки от които е монозаместен с халоген, нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или раз-13 клонена верига с 1 до 6 въглеродни атома;
OR5, COR5, CO2R5, OCOR5, или R5, където R5 е водород, фенил, пиридил, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкил или пиридилалкил, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома; -CONR5R7 или -(CH2)nNR5R7^където η е 0, 1, или 2;
Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига, с 1-6 въглеродни атома;
R7 е водород, фенил, пиридил, нисш алкил с права или разклонена верига, с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкил или пиридилалкил, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; или
NR5R7 образува хетероциклична група, която е морфолил, пиперидил, пиролидил, или N-алкил пиперазил;
-NRgCC^Rg^ където Rg и Rg са еднаквиили различни и представляват водород, фенил, пиридил, нисш алкил с права или разклонена верига, с
1-6 въглеродни атома, или фенилалкил или пиридилалкил, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига, с 1-6 въглеродни атома; или
C(OH)RiqRujкъдето R^q и R^ са еднакви или различни и представляват нисш алкил с права или разклонена верига, с 1-6 въглеродни атома, фенил, или фенилалкил, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома.
Освен това, настоящото изобретение включва съединения с формула II.
II където:
Rj и Яд са еднакви или различни и представляват водород, халоген или нисш алкил с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома;
X е водород, халоген, хидрокси, или амино група; или моно- или диалкиламино, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома;
W е фенил, или фенил група, моно или двузаместена с халоген, хидрокси, амино, нисш алкил с права или разклонена верига, с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома.
Настоящото изобретение включва също съединения с формула III:
111 където:
W е фенил или фенил група, моно или двузаместена с халоген, хидрокси, амино, нисш алкил с права или разклонена верига, с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома.
Настоящото изобретение включва също съединения с формула IV:
където:
фенил или фенил група, моно или двузаместена с халоген, хидрокси, амино, нисш алкил с права или разклонена верига, с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; и
R2 и R3 са еднакви или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, амино, 1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1(1,2,3,4-тетрахидронафтил);
1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтил), всеки от които е монозаместен с халоген, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома;
OR5, COR5, CO2R5, OCOR5, или R5, където R5 е водород, фенил, пиридил, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкил или пиридилалкил, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; -CONR5R7 или -(Cl^nNRgRy^ където η е 0, 1, или 2;
Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома;
R7 е водород, фенил, пиридил, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкил или пиридилалкил, къде то всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; или
NR5R7 образува хетероциклична група, която е морфолил, пиперидил, пиролидил, или N-алкил пиперазил;
-NRgCC^Rg, където Rg и R9 са еднакви или различни и представляват водород, фенил, пиридил, нисш алкил с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома, или фенилалкил или пиридилалкил, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; или
C(OH)RjqR[|^където Rjq и Лц са еднакви или различни и представляват нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, фенил, или фенилалкил, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома.
Не-токсичните фармацевтични соли включват соли на киселини като солна, фосфорна, бромоводородна, сярна, сулфинова, мравчена, толуол сулфонова, йодоводорна, оцетна и др. подобни. Компетентните в тази област на техниката ще признаят голямо разнообразие от не-токсични фармацевтично приемливи добавъчни соли.
Типичните съединения на настоящото изобретение, които са включени във формула I, включват, но не се ограничават до съединенията от Фигура 1 и техните фармацевтично приемливи соли. В настоящото изобретение влизат също и ацилираните про-препарати на съединенията от формула I. Компетентните от тази област на техниката ще разпознаят редица синтетични методологии, които могат да се използват за получаване на не-токсични фармацевтично приемливи добавъчни соли и про-препарати на съединенията, включени във формула
I.
Под нисш алкил в изобретението се разбира алкил група с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома, като напр. метил, етил, пропил, изопропил, n-бутил, сек-бутил, третичен-бутил, пентил, 2-пентил, изо-17 пентил, неопентил, хексил, 2-хексил, 3-хексил, и 3-метилпентил.
Под нисш алкокси в това изобретение се подразбира алкокси група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, като напр., метокси, етокси, пропокси, изопропокси, n-бутокси, сек-бутокси, третичен-бутокси, пентокси, 2-пентил, изопентокси, неопентокси, хексокси, 2-хексокси, 3-хексокси, и 3-метилпентокси.
Под халоген в изобретението се разбира флуор, бром, хлор, и йод група.
Под N-алкилпиперазил в изобретението се разбират радикали с формула:
/~л —N N—й.
\__7 където R е нисш алкил с права или разклонена верига, съгласно горната дефиниция.
Под 4-(тио)хроманил се разбира радикал с формулата:
Фармацевтичната полезност на съединенията от настоящото изобретение се посочва от следните анализи за 6АВА рецепторна активност.
Опитите са проведени както е описано в (22). Корова тъкан от плъх се дисецира и хомогенизира в 25 обема (w/v) от 0.05 М Трие НС1 буферен разтвор (pH 7.4 при 4°С). Тъканният хомогенат се центрофугира на студено (4°) при 20,000 х g в продължение на 20’· Супернатантът се декантира и гра нулатйгее рехомогенизира в същия обем буферен разтвор и отново се центро фугира при 20,000 х g. Супернатантът се декантира и гранулат?7се замразява при -20°С през цялата нощ. Гранулат1Услед това се размразява и рехомогенизира в 25 обема (оригинално wt/vol) от буферния разтвор и процедурата се извършва два пъти. ГранулатЙгнакрая се ресуспендира в 50 обема (w/vol) от 0.05 Трие НС1 буферен разтвор (pH 7.4 при 40°С).
Инкубатите съдържат 100 μΐ тъканен хомогенат, 100 μΐ радиолиганд
Съединение Номер!
0.5 пМ (^H-RO15-1788 [-^Н-Флумазенил] специфична активност 80 Ci/mmol), препарат или блокер и буферен разтвор до общ обем от 500 μΐ. Инкубирането се извършва в продължение на 30 мин при 4°С, след това бързо се филтрира през GFB филтри за отделяне на свободни и свързани лиганди. Филтрите се измиват два пъти с пресен 0.05 М Трие НС1 буферен разтвор (pH 7.4 при 4°С) и се отчита в течен сцинтилационен брояч. 1.0 шМ диазепам се добавят към някои от тръбите за определяне на неспецифично свързване. Данните се събират в тройни определяния, осредняват се и се изчислява Z-ното инхибиране на общото специфично свързване. Общото Специфично Свързване = Общо - Неспецифично. В някои случаи количеството небелязани препарати варира и се изпълняват общите изместващи криви на свързване.Данните се превръщат във вид за изчисляване на IC5Q и коефициента на Хил (пН). Даннитеза съединенията от това изобретение са изброени на Таблица I.
ТАБЛИЦА I
ICsn(uM)
0.0095
0.015
0.0095
0.016
0.0024
1-Номерата на съединенията се отнасят до съединенията, показани на фигура I.
Съединения 1, 3 и 4 са особено предпочитани изпълнения на настоящото изобретение.
Съединенията с обща формула I могат да се предписват орално, местно, парентерално, чрез вдишване или спрей или ректално в единични дозировъчни рецептури, съдържащи традиционни не-токсични фармацевтично приемливи носители, присадки и преносители. Терминът парентерален, както е използван тук, включва подкожни, венозни, мускулни, стернални инжекции или инфузионни техники. Освен това, предоставя се фармацевтична рецептура, включваща съединение с обща формула I и фармацевтично приемлив носител.
Едно или повече съединения с обща формула I могат да присъстват във връзка с един или повече не-токсични фармацевтично приемливи носители и/или разредители^и/или присадки и, ако е желателно, други активни ингредиенти. Фармацевтичните състави, съдържащи съединения с обща формула I, могат да бъдат във форма, подходяща за орална употреба, като плоски таблетки, малки таблетки, желатинови хапчета, водни или маслени суспензии, разтворими прахове или гранули, емулсии, твърди или меки капсули, сиропи или еликсири.
Съставите, предназначени за употреба през устата, могат да се получат по кой да е от известните от техниката методи за производство на фармацевтични състави, и тези състави могат да съдържат един или повече агенти, избрани от групата, състояща се от агенти подсладители, ароматизиращи вещества, оцветители и консервиращи агенти, с цел да се получат фармацевтично изискани и приятни на вкус препарати. Таблетите съдържат активната съставка в смес с не-токсични, фармацевтично приемливи ексципиенти, които са подходящи за производството на таблетите. Такива ексципиенти могат да бъдат напр., инертни разредители, като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат или натриев фосфат; гранулиращи и дезинтегриращи агенти, като: царевично нишесте, или алгинова киселина; свързващи агенти, като напр., скорбяла, желатин или акация, и смазочни агенти като: магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк. Таблетките може да се без покритие или да са покрити по познати методи за забавяне на разлагането и усвояването в стомашно-чревния тракт и, оттам, за осигуряване на продължително действие за по-дълъг период. Така например, може да се използва време-забавящ материал като глицерилов моностеарат или глицерилов дистеарат.
Рецептурите за орална употреба могат също така да се представят като твърди желатинови капсули, където активната съставка е смесена с инертен твърд разредител, като напр. калциев карбонат, калциев фосфат или каолин, или като меки желатинови капсули, където активната съставка е смесена с вода или с маслена среда, като напр. фЖстъчено масло, течен парафин или маслинено масло.
Водните суспенсии съдържат активния материал в смес с ексципиенти, подходящи за производството на водни суспенсии. Такива ексципиенти са суспендиращи агенти като: натриев^. карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, хидропропилметилцелулоза, натриев алгинат, поливинилпиролидон, трагант арабска смола; диспергиращи или омокрящи агенти могат да бъдат срещащи се в природата фосфатиди, като: лецитин, или кондензационни продукти на алкиленов окис с мастни киселини, като напр. полиоксиетиленов стеарат, или кондензационни продукти на етиленов окис с алифатни алкохоли с дълга верига, като хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти на етиленов окис с частични естери, изведени от мастни киселини и хекситол като: полиоксиетиленов сорбитол моноолеат, или кондензационни продукти на етиленов окис с частични естери, изведени от мастни киселини и анхидриди на хекситол, като напр.: полиетиленов сорбитан моноолеат. Водните суспенсии могат също да съдържат един или повече консерванти, като напр.: етил, или η-пропил, р-хидроксибензоат, един или повече оцветяващи агенти, един или повече ароматизиращи агенти, и един или повече подсладители, като захароза или захарин
Маслените суспенсии могат да се формулират чрез суспендиране на активните съставки в растително масло, като напр. арахидно масло, маслинено масло, сусамово масло или кокосово масло, или в минерално масло като течен парафин напр. Маслените суспенсии могат да съдържат сгъстител, като пчелен восък, твърд парафин или цетил алкохол. Може да се добавят подсладители като изброените по-горе и ароматизиращи агенти за да се получат приятни на вкус препарати за поемане през устата. Тези състави могат да се консервират с добавяне на анти-окислител като аскорбинова киселина
Разтворимите прахове и гранули, подходящи за получаване на водна суспенсия чрез добавяне на вода, предоставят активната съставка в смес с диспергиращия или омокрящ агент, суспендиращия агент и един или повече консерванти. Изброените по-горе служат за пример на подходящи диспергиращи или омокрящи агенти и суспендиращи агенти. Може да има също допълнителни ексципиенти, като напр. подсладители, ароматизатори и оцветители.
Фармацевтичните състави от изобретението могат също да бъдат под форма на масло-във-вода емулсии. Маслената фаза може да бъде растително масло, като напр. маслинено масло или арахидно масло, като напр. течен парафин или техни смеси. Подходящи емул гиращи агенти могат да бъдат естествено срещащи се смоли, като напр.: арабска смола или трагант, естествено срещащи се фосфатиди, като напр.: соево масло, лецитин, и естери или частични естери, изведени от мастни киселини и хекситол, анхидриди, като напр. сорбитан монолеат, и кондензационни продукти на споменатите частични естери с етиленов окис, като напр.: полиоксиетилен сорбитанов монолеат. Емулсиите могат също да съдържат подсладители и ароматизиращи агенти.
Сиропи и еликсири могат да се формулират с подсладители, напр.
глицерол, пропиленов гликол, сорбитор или захароза. Такива рецептурни състави могат също да съдържат деемулгатор, консервант и ароматизант и оцветяващ агент. Фармацевтичните състави могат да бъдат под форма на стерилна водна или олеагинова суспенсия за инжектиране. Тази суспенсия може да бъде формулирана в съответствие с познатата техника, използваща тези подходящи диспергиращи или омокрящи агенти и суспендиращи агенти, които t
бяха споменати по-горе. Стерилният препарат за инжектиране може също да бъде стерилен инжектируем разтвор или суспенсия в не-токсичен парентерално приемлив разредител или разтворител, като напр. разтвор в 1,3-бутандиол. Сред приемливите преносители и разтворители, които могат да се използват, са вода, разтвор на Рингер и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това, стерилни, свързани масла традиционно се използват като разтворител или суспендираща среда. За целта може да се използва всяко слабо свързано масло, включително синтетични моно-или диглицериди. Освен това, при получаване на инжектируеми препарати намират приложение такива мастни киселини като олеиновата киселина
Съединенията с обща формула I могат също да се предписват под форма на супозитории за ректалнО приложение на препарата. Съставите могат да се получат чрез смесване на лекарствения препарат с подходящ не-дразнещ ексципиент, който е твърд на нормална температура, но става течен при ректална температура и, следователно, ще се стопи в дебелото черво като отделя препарата. Такива материали са кокосовото масло и полиетиленовите гликоли.
Съединенията с обща формула 1 могат да се предписват парентерално в стерилна среда. Лекарственият препарат, в зависимост от използваните преносител и концентрация, могат или да се суспендират или да се разтворят в преносителя. Много изгодно в преносителя могат да се разтворят присадки като местни анестетици, консерванти и буфериращи агенти.
При лечение на гореизброените състояния полезните дозировъчни нива са от порядъка на около 0.1 mg до около 140 mg на килограм телесно тегло дневно (около 0.5 mg до около 7 g на пациент дневно). Количеството активна съставка, което може да се комбинира с носещия материал^за да се получи единична дозировъчна форма, ще варира в зависимост от третирания приемник и конкретния начин на приложение. Дозировъчните единици обикновено съдържат между от около 1 mg до 500 mg от активната съставка.
Трябва да се разбере, обаче че конкретното количество доза за всеки отделен пациент ще зависи от множество фактори, включващи:
активността на конкретното използвано съединение, възраст, телесно тегло, общо здравословно състояние, пол, хранителен режим, време на прием, начин на поемане на лекарствения препарат, и скорост на отделяне, комбинация от препарати и тежест на конкретното заболяване, което се лекува.
Пример за получаване на съединенията от настоящото изобретение е показан на Схема I и Схема 11 · Компетентните в тази област на техниката ще видят, че изходните материали могат да варират и да се използват допълнителни етапи за получаване на съединенията, включени в настоящото изобретение, като се онагледява от следните примери
Схема 1
R4 Η
Схема 11
FQ 1¾
където:
и R4 са еднакви или различни и представляват водород, халоген, нисш алкил с права или разклонена верига, с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома;
X е водород, халоген, хидрокси, или амино група; или моноили диалкиламино, където всеки алкил е нисш алкил с 1 до 6 въглеродни атома;
W е фенил, тиенил, или пиридил група, или фенил,тиенил, или пиридил, всяка от които може да бъде моно или двузаместена с халоген, хидрокси, нисш алкил с права или разклонена верига, с 1-6 въглеродни атома, амино, моно или диалкиламино, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига, с 1-6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома;
R2 и Rg са еднакви или различни и представляват водород, халоген, хидрокси, амино, 1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1(1,2,3,4-тетрахидронафтил);
1-инданил, 4-(тио)хроманил, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтил), всяка от които е монозаместена с халоген, нисш алкил с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома;
OR5, COR5, CO2R5, OCOR5, или R5, където R5 е водород, фенил, пиридил, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкил или пиридилалкил където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома;
-CONRgR? или -(СН2)ПО(^7? където η е 0, 1, или 2;
Rg е водород, нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома;
R7 е водород, фенил, пиридил, нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома, или фенилалкил или пиридилалкил, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома; или
NR5R7 образува хетероциклична група, която е морфолил, пиперидил, пиролидил, или N-алкил ;
NRgCC>2R9? където R8 и R9 са еДнакви или различни и представляват во-
дород, фенил, пиридил, , нисш алкил с права или разклонена верига с 1
до 6 въглеродни атома, или фенилалкил или пиридилалкил, където все-
ки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига, с 1 до 6 въг-
леродни атома; или
C(OH)R[QRi^KbfleToR^Q и Rji са еднакви или различни и представляват
нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома,
или фенил, или фенилалкил, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига, с 1 до 6 въглеродни атома.
В някои случаи може да е необходима защита за някои реактивни функционалности, необходими за постигане на някои от горните трансформации. В общи черти необходимостта от защита на тези групи ще е очевидна за компе тентните в тази област на техниката за органичен синтез, а също и във връзка с условията, необходими за прикрепване и отделяне на такива групи.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ I
Към добавя анилин
разтвор на 2-Нитрофенил изоцианат (3.34 g) в 100 mL толуол се (2 g). Сместа се разбърква при 20°С в продължение на 30 мин.
Добавя се Хексан (300 mL) и полученото твърдо тяло се филтрира и изсушава до получаване на Л~(2-Нитрофенил)-П’-фенил-уреа като светло жълто твърдо тяло.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ II о
Към разтвор на Диетил нитротерефталат (17.9 g) в 300 mL етанол се добавя IN NaOH (70 mL) и се разбърква през цялата нощ. Добавя се IN НС1 (70 mL) и реакцията се секционира между метилен хлорид (200 mL) и вода (200 mL). Водният слой се екстрахира допълнително на три пъти. Свързаните органични екстракти се изсушават и разтворителят се отделя ин вакуо^за да може да се получи Етил-З-нитро-4-карбоксибензоат като бяло твърдо тяло.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ III
Към Дифенилфосфорил азид (5.75 g), в безводен толуол (50 mL) при 100° С в присъствие на азот се добавя капка по капка разтвор, съдържащ Етил-З-нитрО-4-карбоксибензоат (5 g) и триетиламин (4 mL) в безводен толуол (50 mL). Сместа се разбърква в продължение на 1 ч., след което се добавя анилин (5 mL) и реакцията се оставя да се охлади на стайна температура (40 мин). Добавя се етил ацетат (300 mL) и разтворът се мие последователно с IN НС1 (300 mL), вода (300 mL), IN NaOH (300 mL) и вода (300 mL). Органичният слой се изсушава и разтворителя се отделя ин вакуо. Към полученото масло се добавя диетил етер (50 mL), и полученото твърдо тяло се събира и изсушава^като се получава N-(2Нитро-5-метилфенил)-П'-фенил-уреа като бяло твърдо тяло.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ IV
Разтвор, съдържащ П-(2-Нитрофенил)-Ν'-фенил-уреа (5.76 g),и хлороацетил хлорид (40 mL) се нагряват в обратен хладник в присъствие на азот, в продължение на 30 мин. След отделяне на излишния хлорацетил хлорид ин вакуо, се добавя диетил етер (50 mL) и полученото твърдо тяло се филтрира и изсушава^за да се получи N'-(2-хлорацетил)-Н-(2-нитрофенил)-М'-фенил-уреа кат о бяло твърдо тяло.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ V
Разтвор на N'-(2-Хлорацетил)-М-(2-нитрофенил)-М'-фенил-уреа (3.7 g) диметилформамид (15 mL) и диизопропилетиламин (15 mL) се охлаждат в обратен хладник в продължение на 5 мин. Горещата смес се оставя да се охлади на стайна температура и се утаява чрез добавяне към сместа на 200 mL вода. Преципитатът се събира и се изсушава като се получава 1-(2-Нитрофенил)-3-фенил-имидазолин-2,4(1Н,ЗН)-дион.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ VI
Към разтвор от 1-(2-Нитрофенил)-3-фенил-имидазолин-2,4(1Н,ЗН)-дион (2.7 g) в безводен диметилформамид (2 mL) в присъствие на азот, се добавя N, N-диметилформамид диметил ацетал (2.7 g). Реакцията се разбърква при 80°C в продължение на 2 ч. и разтворителят се отделя ин вакуо. Към полученото масло се добавя железен прах (5 g) и оцетна киселина (250 mL). Тази смес внимател но се подгрява до флегмова температура в продължение на 3 мин, след което реакцията се разбърква допълнително 30 мин. Хетерогенната смес се разрежда с 10£ метанол-метилен хлорид (200 mL) и се филтрира през силикагел с помощта на 10Z метанол/метилен хлорид като елюиращ агент. Разтворителят се отделя ин вакуо и се добавя горещ етанол (200 mL). Към тази смес се добавя вода (200 mL) и полученото твърдо тяло се филтрира и се промива последователно с етанол, етил ацетат, диетил етер и се изсушава за получаване на 2-Фенил-имидазо[1,5-а] хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион като жълто твърдо тяло. (Съединение 1), топящо се при 231-234°С.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ VII
(Съединение 2)
Към разтвор, съдържащ 1-(2-Нитрофенил)-3-(2-флуорфенил)-имидазолин-2,
4(1Н,ЗН)-дион (1.18 g) в безводен метилен хлорид (5 mL) в присъствие на азот се добавя трис(диметиламино)метан (1 mL). Реакцията се разбърква на стайна температура в продължение на 20 мин и разтворителят се отделя ин вакуо. Полученото твърдо тяло се разтваря в диметилформамид (100 mL) и се добавя шлам от никел на Raney (50Z разтвор във вода, 1 mL). Сместа се хидрогенира при 50 psi в продължение на 45 мин. След филтриране през целит, разтворителят се концентрира ин вакуо до 30 mL и се добавя вода (50 mL). Полученото гвърдо тяло се събира и се промива последователно с етанол, етил ацетат и диетил етер и се изсушава на въздух^като се получава 2-(2-Флуорфенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3-(2Н,5Н)-дион като жълто твърдо тяло (Съединение 2), т.т. 261264°С.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ VIII
Към разтвор, съдържащ DMF (100 mL), Н2О (15 mL), 57« Pd-въглерод (1.25 g) и 1-(2-Нитрофенил)-3~(4-етоксифенил)-имидазолин-2,4(1Н,ЗН)-дион (25 g) при 60°С, се добавя капка по капка разтвор, съдържащ натриев хипофосфит (15 g) в Н2О (40 mL). След 3 часа сместа се охлажда на стайна температура и се филтрира през целит. Филтратът се излива в 500 mL Н2О, филтрира се, и се изсушава*като се получава 1-(2-Аминофенил)-3-(4-етоксифенил)-имидазолин2,4(1Н,ЗН)-дион.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ IX
Към 1-(2-Аминофенил)-3-(4-етоксифенил)-имидазолин-2,4(1Н,ЗН)-дион (2 g) се добавя DMF (5 mL), оцетна киселина (5 mL) и Ν,Ν-диметилформамид диметил ацетал (5 mL). Реакционната смес се подгрява до 60°С в продължение на часа, охлажда се и се филтрира. Полученото оранжево твърдо тяло се промива с изопропанол и се рекристализира от оцетна киселина^като (4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион, т.т.
се получава 2268-269°С (Съединение 3).
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ X
Следните съединения бяха получени основно съгласно методите, описани в
Примерни изпълнения VI, VII, и IX.
1. 2-(4-Метоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съедине ние 4), т.т. 240-242°С.
2. 2-(4-Метилфенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение
5), т.т. 305-308°С.
3. 2-(4-Флуорфенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение
6), т.т. 235-238°С.
4. 2-(2- Аминофенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съеди- нение 7), т.т. 247-249°С
5.
2-(З-Флуорфенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение
8), т.т. 265-266°С.
6.
2-(4-Хлорфенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение
9), т.т. 235-238°С.
7.
2-(З-Метилфенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение
10), т.т. 263-265°С.
8. 2-(2-Флуор-4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 11), т.т. 264-267°С.
9. 2-(З-Хлорфенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение
12), т.т. 235-239°С.
10. 2-(2-Метоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 13), т.т. 270-272°С.
11. 2-(4-Етилфенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1рЗ(2Н,5Н)-дион (Съединение
14), т.т. 215-216°С.
12. 2-(2-Флуор-4-метилфенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съ единение 15), т.т. 280-284°С.
13. 2-(З-Метоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 16), т.т. 212-214°С.
14. 2-( З-Етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение
17), т.т. 197-200°С.
15. 2-(4-п-Пропилоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 18), т.т. 182-185°С.
16. 2-(4-п-Бутоксифенил)-имидазо[1,5, а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 19), т.т. 155-156°С.
17. 2-(4-Изопропоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 20), т.т. 164-167°С.
18. 7-Хлор-2-(4-метилфенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)~дион (Съединение 21), т.т. 200-204°С.
19. 7,8-Диметил-2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 22).
20. 8-Метил-2-фенил-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение
23), т.т. 240-244°С.
21. 8-Карбоетокси-2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3-(2Н,5Н)дион (Съединение 24).
22. 7-Карбоетокси-2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3-(2Н,5Н)дион (Съединение 25).
23. 8-Бром-2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 26), т.т. 152-155°С.
24. 2-(4-Пропилфенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение
27), т.т. 185-186°С.
25. 7-Метил-2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 28), т.т. 200-203°С.
26. 2-(З-Бром-4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 29), т.т. 147-150°С.
27. 2-(3-Тиенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 30).
28. 2-(2-Тиенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 31).
29. 2-(4-Ацетоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 32), т.т. 210-211°С.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XI
Към суспенсия от 2-(4-Метоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н, 5Н)-дион (100 mg) в безводен диоксан (4 mL) се добавя бром (200mg ). Реакцията се разбърква при 20°С в продължение на 15 мин, и след това се излива директно в кипяща оцетна киселина (50 mL), съдържаща цинков прах (500 mg). Реакцията се охлажда в обратен хладник в продължение на 5 мин и се оставя да се охлади на стайна температура. След разреждане с 10Z метанол/метилен хлорид (100 mL), сместа се филтрира през силикагел, разтворителят се отделя ин вакуо, и получе ното твърдо тяло се третира с кипящ етанол (25 mL), след което следва разреждане с вода (100 mL). Сместа се охлажда до 0°С и твърдото тяло се филтрира и изсушава^като се получава 8-Бром-2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,
3(2Н,5Н)-дион (Съединение 33) като жълто твърдо тяло, т.т. 154°(dec).
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XII
Следното съединение се получава основно в съответствие с процедурата, описана в Примерно изпълнение XI.
1. 8-Бром-2-(3-бромо-4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)~ дион (Съединение 34), т.т. 146-149°С.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XIII
Разтвор, съдържащ 1-(2-Нитрофенил)-3-(4-етоксифенил)имидазолин-2,4(ΙΗ, ЗН)-дион (5 g) в безводен THF (50 mL) се добавя капка по капка за 30 мин към разтвор от 0.5 М LDA в THF (29 mL) при -78°С. След 20 мин се добавя етил хлорформат (1.2 mL) в THF(5 mL) в единична част. Реакцията се затопля до стайна температура за 30 мин и се охлажда чрез смесване с разтвор на наситен амониев хлорид. Реакционната смес се секционира между етил ацетат и вода, и органичният слой се изсушава, а разтворителят се отделя ин вакуо. Колонната хроматография, с помощта на силикагел с 50Z етил ацетат/хексан като елюиращ агент, дава 5-Карбоетокси-1-(2-нитрофенил)-3-(4-етоксифенил)-имидазолин-2,4(1Н,ЗН)~ дион.
н (Съединение 35)
Към суспенсия, съдържаща цинков прах (6 g) в оцетна киселина (250 ml)| се добавя 5-Карбоетокси-1-(2-нитрофенил)-3-(4-етоксифенил)-имидазолин-2,4(1Н, ЗН)-дион (2.5 g). Сместа се загрява до флегмиране в продължение на 15 мин, охлажда се до стайна температура и се филтрира. Разтворителят се отделя ин вакуо и полученото твърдо тяло се разбърква с етанол (50 mL) и се филтрирала да се получи 4-Хидрокси-2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 35).
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XV
Разтвор на 4-Хидрокси-2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н, 5Н)-дион (3.2 g) във фосфорен оксихлорид (40 mL) се охлажда в обратен хладник в продължение на 16 ч. Разредителят се отделя ин вакуо и се добавя вода (15 mL). Регулира се pH до 7.0 с помощта на амониев хидроокис и полученото твърдо тяло се филтрира и изсушава,като се получава 4-Хлор-2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а] хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 36).
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XVI
0»
(Съединение 37)
Разтвор на THF (10 mL), амоняк (10 mL) и 4-Хлор-2-(4-етоксифенил)-имидазо[ 1,5,а] хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (100 mg) се загрява до 100°С в херметична тръба в продължение на 4 часа. След охлаждане до стайна температура, раз редителят се отделя ин вакуо. Твърдото тяло се шламира в 50Z EtOH-H^O и се филтрира^като се получава 4-Амино-2-(4-етоксифенил-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1, 3(2Н,5Н)-дион (Съединение 37).
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XVII
Следните съединения се получават основно съгласно описанато в примерно изпълнение XVI процедура:
1. 4-Диметиламино-2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н, 5Н)дион. (Съединение 38).
2. 4-п-Пропиламино-2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)~ дион (Съединение 39).
3. 4- 11-Метиламино~2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)дион (Съединение 40).
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XVIII о
I н
2-(4-Ацетоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (250 mg) се добавя към етанолов разтвор (50 mL)jнаситен с НС1. Разтворът се разбърква в продължение на 2 часа и разредителят се отделя ин вакуо^като се получава 2(4-Хидроксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 41),
т.т. 318-322°С.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XIX
2-(4-Етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (100 mg) се добавя към разтвор на диметилформамид диметилацетал (10 mL) и DMF (5 mL), и реакционна смес се загрява до 100°С в продължение на 4 ч. Разтворът се охлажда до стайна температура и се излива във вода (200 mL). Полученият преципитат се събира и се изсушава^като се получава 5-Л-Метил-2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 42), т.т. 263-266°С.
2-(4-Етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион се добавя към разтвор на безводен DMF (5 mL) и калиев третичен-бутоксид (125 mg) при 50° С. След 5 мин се добавя триметилацетил хлорид (150 mg). Реакцията се разбърква в продължение на 15 мин и след това се излива във вода (25 mL). Полученият преципитат се събира, промива се с EtOH и се изсушава^като се получава З-Триметилецетокси-2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съ- единение 43).
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ XXI
Следните съединения се получават основно съгласно описаната в Примерно изпълнение XX процедура:
1. 3-п-Прс>пилокси-2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)дион (Съединение 44).
2. 5-11ропионил-2-(4-етоксифенил)-имидазо[1,5,а]хиноксалин-1,3(2Н,5Н)-дион (Съединение 45).
Изобретението, начинът и процесът на получаването и използването му са описани така пълно, ясно, сбито и с точни термини, че да може всеки, компетентен в областта, към която то принадлежи, да го изпълнява и използва. Очевидно е, че в горния текст са описани предпочитани примерни изпълнения на настоящото изобретение и че в изобретението може да се правят изменения, без да има отклонение от духа или обхвата на настоящото изобретение, както е изложено в патентните претенции. В следващите по-нататък претенции, включени в това описание, се изтъква конкретно и ясно предметЖтна искането за изобретение.

Claims (23)

  1. Патентни претенции
    1. Имидазохиноксалини с формула «4 Н и негови фармацевтично приемливи нетоксични соли, в което R, u R4 са еднакви или различни и означават водород, халоген, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или нисша алкокси група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; X е водород, халоген, хидрокси или аминогрупа; или моно- или диалкиламино група, в която всеки алкил е нисш алкил с 1 до 6 въглеродни атома; W е фенилова, тиенилова или пиридилова група, или фенилова, тиенилова или пиридилова група, всяка от които може да бъде моноили дизаместена с халоген, хидрокси група, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, аминогрупа, моно- или диалкиламино група, в която всеки алкил е ниси алкиА с права или разклонена верига е I до 6 въглеродни атома или нисш алкокси е права или разклонена верига е 1 до 6 въглеродни атома; R2 u R3 са еднакви или различни и означават водород, халоген, хидрокси, амино, 1-инданилова, 4-(тио)хроманилова, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтилова) група; 1-инданилова, 4-(тио)хроманилова, 1-(1,2,3,4-тетрахидронафтилова) група, всяка от които е монозаместена с халоген, нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, или нисш алкокси с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; ORS, CORJ( COjRj, OCORj u R5, където Rs е водород, фенилова, пиридилова, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или фенилалкилова или пиридилалкилова група, в която всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1-6 въглеродни атома; CONR6R? или -/CH2/nNR6R7, където η е 0,1 или 2; R6 е водород, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; R, е водород, фенилова, пиридилова, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или фенилалкилова или пиридилалкилова група, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; или NR6R? образува хетероциклична група, която е морфолилова, пиридилова , пиролидилова или N-алкилова група; -NRgCO2R,, където Rg u R, са еднакви или различни и означават водород, фенилова, пиридилова, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или фенилалкилова или пиридилалкилова група, в която всеки алкил е нисш алкил е права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; или C/OH/R10Rn, където R10 u RH са еднакви или различни и означават нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, фенилова или фенилалкилова група, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома.
    2. Имидазохиноксалини съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че са с формула в която R, u R4 са еднакви или различни и означават водород, халоген или нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; X е водород, халоген, хидрокси или аминогрупа; или моно- или диалкиламиногрупа, където всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; W е фенилова или фенилова група, моно- или дизаместена с халоген, хидрокси, аминогрупа, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или нисша алкоксигрупа с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома.
    3. Имидазохиноксалини съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че са с формула
    Ο
    Η в която W е фенилова група или фенилова група, моно- или дизаместена с халоген, хидрокси, амино, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или нисша алкокси група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома.
    4. Имидазохиноксалини съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че са с формула в която W е фенилова група или фенилова група, моно- или дизаместена с халоген, хидрокси, амино, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или нисша алкокси група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома и R2 u R3 са еднакви или различни и означават водород, халоген, хидрокси група, 1-инданилова група, 4-/тио/хроманилова група, 1-/1,2,3,4-тетрахидронафтилова/група; 1-инданилова група, 4-/тио/хроманилова група, 1-/1,2,3,4-тетрахидронафтилова/ група, всяка от които е монозаместена с халоген, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или нисша алкокси група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; OR5, COR5, CO2R}, OCOR5 или RJt където R, е водород, фенилова група, пиридилова група, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или фенилалкилова или пиридилалкилова група, в която всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; -CONR6R7 или -/ CH2/nNR6R7, където п е 0,1 или 2; R6 е водород, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; R7 е водород, фенилова, пиридилова, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или фенилалкилова или пиридилалкилова група, в която всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; или NR6R7 образува хетероциклична група, която е морфолилова, пиперидилова, пиролидилова или N-алкилпипиразилова група; -NRgCO2R9, в която Rg u R, са еднакви или различни и означават водород, фенилова, пиридилова, нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома или фенилалкилова или пиридилалкилова група, в която всеки алкил е нисш алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома; или C/OH/R)0R1), в която R|0 и Ru са еднакви или различни и означават нисша алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, фенилова група или фенилалкилова група, в която всеки алкил е нисш алкил с нрава или разклонена верига е 1 до 6 въглеродни атома.
    5. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че W е фенилова група.
    6. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R2 е бром.
    7. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че W е 4-метоксифенилова група.
    8. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че We 2-флуорфенилова група.
    9. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че W е 4-етоксифенилова група.
    10. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че W е 2-тиенилова група.
    11. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че представлява
    2-фенил-имидазо-/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    12. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/2-флуорфенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    13. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    14. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-метоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н ,5Н/-дион.
    15. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-метилфенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    16. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-флуорфенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    17. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/2-аминофенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    18. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-флуорфенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    19. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-хлорфенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    20. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-метилфенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    21. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/2-флуор4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    22. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-хлорфснил/-имидазо/1,5.а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    23. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-етилфенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    24. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-етилфенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    25. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/2-флуор-
    4-метилфенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    26. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-метоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    27. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    28. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-п-пропилоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    29. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-п-бутоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    30. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-изопропоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    31. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 7-хлор-2-/4метил-фенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    32. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 7,8-диметил-
    2-/4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    33. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 8-метил-2фенил-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    34. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 8-карбоетокси-2-/4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    35. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 7-карбоетокси-2-/4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    36. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 8-бром-2-/4етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    37. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-пропилфенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    38. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 7-метил-2-/
    4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    39. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се е това, че е 2-/3-бром-4етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    40. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/3-тиенил/ -имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    41. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/2-тиенил/ -имидазо/1,5, а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    42. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-ацетоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    43. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 8-бром-2-/4метоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    44. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 8-бром-2-/3бром-4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    45. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 4-хидрокси-
    2-/4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    46. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 4-хлор-2-/4етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    47. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 4-амин-2-/4етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    48. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 4-диметиламин-2-/4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    49. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 4-п-пропиламин-2-/4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    50. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 4-метиламин-
    2-/4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    51. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 2-/4-хидроксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н,5Н/-дион.
    52. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 5-метил-2-/
    4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1,3/2Н ,5Н/-дион.
    53. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 3-триметилацетокси-2-/4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1 /2Н,5Н/-он.
    54. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 3-п-пропилокси-2-/4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1/2Н,5Н/-он.
    55. Имидазохиноксалин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е 5-пропионил-
    2-/4-етоксифенил/-имидазо/1,5,а/хиноксалин-1.3/2Н,5Н/-дион.
    Литература (1) Roberts & Frankel, J. Biol. Chem 187: 55-63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187: 65-69, 1950.
  2. (2) Tallman and Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8j 21-44, 1985.
  3. (3) Schmidt et al., 1967, Arch. Exp. Path. Pharmakoi. 258: 69-82.
  4. (4) Reviewed in Tailman et al. 1980,Science 207: 274-81, Haefley et al., 1981, Handb. Exptl. Pharmacol. 33: 95-102.
  5. (5) Squires & Braestrup 1977, Nature 166: 732-34, Mohler&Okada, 1977, Science 198: 854-51, Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261-68.
  6. (6) Braetrup & Squires 1978, Br. J. Psychiatry 133: 249-60, Mohler & Okada, 1977, Science 198: 854-51, Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261-68.
  7. (7) Tallman et al. 1978, Nature, 274: 383-85.
  8. (8) Squires et al., 1979, Pharma. Biochem. Behav. JO: 825-30, Klepner et al. 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. 11: 457-62.
  9. (9) Young & Kuhar 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212: 337-46, Young et al., 1981 J. Pharmacol Exp. ther 216: 425-430, Niehoff et al. 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670-75.
  10. (10) Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670-75.
  11. (11) Sieghart & Karobath, 1980, Nature 286: 285-87.
  12. (12) Seighart et al. 1983, Eur. J. Pharmacol. 88: 291-99.
  13. (13) Schoenfield et al., 1988; Duman et al., 1989.
  14. (14) Shivvers et al., 1980; Levitan et al., 1989.
  15. (15) Pritchett et al., 1989.
  16. (16) Nielsen et al., 1979, Life Sci. 25: 679-86.
  17. (17) Tenen & Hirsch, 1980, Nature 288: 609-10.
  18. (18) Hunkeler et al., 1981, Nature 290: 514-516.
  19. (19) Hunkeler et al., 1981, Nature 290: 514-16; Darragh et al., 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14: 569-70.
  20. (20) Mohler & Richards, 1981, Nature 294: 763-65.
    4¼
  21. (21) Braestrup & Nielson 1981, Nature 294: 472-474.
  22. (22) Thomas and Tallman J. Bio. Chem. 156: 9838-9842, J. Neurosci. 3: 433-
    440, 1983.
  23. (23) U.S. Patent No. 4,312,870 (2*1 U.S. Patent No. 4,713,383 (21) European Patent Application EP 181,282
BG96204A 1992-04-09 1992-04-09 Имидазохиноксалини,нов клас gава лиганди на мозъчни рецептори BG60518B1 (bg)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BG96204A BG60518B1 (bg) 1992-04-09 1992-04-09 Имидазохиноксалини,нов клас gава лиганди на мозъчни рецептори

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BG96204A BG60518B1 (bg) 1992-04-09 1992-04-09 Имидазохиноксалини,нов клас gава лиганди на мозъчни рецептори

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG96204A BG96204A (bg) 1993-12-24
BG60518B1 true BG60518B1 (bg) 1995-07-28

Family

ID=3924369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG96204A BG60518B1 (bg) 1992-04-09 1992-04-09 Имидазохиноксалини,нов клас gава лиганди на мозъчни рецептори

Country Status (1)

Country Link
BG (1) BG60518B1 (bg)

Also Published As

Publication number Publication date
BG96204A (bg) 1993-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0555391B1 (en) Certain imidazoquinoxalines; a new class of gaba brain receptor ligands
US5693801A (en) Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GaBa brain receptor ligands
CA2175204C (en) Certain fused pyrrolecarboxanilides; a new class of gaba brain receptor ligands
US5312822A (en) Certain oxazoloquinolinones; a new class of gaba brain receptor ligands
US5306819A (en) Certain aryl a cycloalkyl fused imidazopyrazinols; and new class of GABA brain receptor ligands
US5182386A (en) Certain imidazoquinoxalinones; a new class of gaba brain receptor ligands
US5625063A (en) Certain aryl fused imidazaopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5604235A (en) Certain pyrroloquinolinones; a new class of gaba brain receptor ligands
RU2167151C2 (ru) Новые амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты: новый класс лигандов gaba рецепторов головного мозга
US5185446A (en) Certain cycloalkyl imidazopyrimidines; a new class of gaba brainreceptor ligands
US5677309A (en) 1,2,4-triazolo 4,3-c! quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5849927A (en) Substituted aryl and cycloalkyl imidazolones; a new class of GABA brain receptor ligands
US6268496B1 (en) Certain imidazoquinoxalines: a new class of GABA brain receptor ligands
US6127395A (en) Substituted aryl and cycloalkyl imidazolones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5610299A (en) Certain aryl substituted imidazopyrazinones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5744602A (en) Certain imidazoquinoxalines; a new class of GABA brain receptor ligands
WO1994025463A1 (en) Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands
US5955465A (en) 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones
BG60518B1 (bg) Имидазохиноксалини,нов клас gава лиганди на мозъчни рецептори
AU641851B1 (en) Certain imidazoquinoxalines; a new class of GABA brain receptor ligands
RU2092487C1 (ru) Имидазохиноксалины
FI98370C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-fenyylisubstituoidun imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dionijohdannaisen valmistamiseksi
HU215835B (hu) Eljárás imidazokinoxalinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
IE920835A1 (en) Certain imidazoquinoxalines; a new class of gaba brain receptor ligands
PL169850B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 2-arylo-imidazo[1,5-a]-chinoksalino-1,3-(2H,5H)dionów