KR20110008198A - 11ｂ-ｈｓｄ1 억제제로서의 이미다졸리딘온 유도체 - Google Patents

11ｂ-ｈｓｄ1 억제제로서의 이미다졸리딘온 유도체 Download PDF

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KR20110008198A
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진 악케르만
쿠르트 암라인
베른드 쿤
알렉산더 브이 메이베크
베르너 나이다르트
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 약학 조성물의 형태로 이용될 수 있는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00036

상기 식에서,
A 및 R1 내지 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.

Description

11Ｂ-ＨＳＤ1 억제제로서의 이미다졸리딘온 유도체{IMIDAZOLIDINONE DERIVATIVES AS 11B-HSD1 INHIBITORS}
본 발명은 11b-HSD1 억제제(T2D)로서 유용한 신규한 이미다졸리딘온 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 a) 보닐, 노보닐, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일 또는 아다만틸이고, 여기서 보닐, 노보닐, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일 또는 아다만틸은 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노카본일, 알콕시카본일, 하이드록시카본일, 알킬카본일아미노, 알킬-S(O)2-, 알킬-S(O)2-아미노, 할로알킬-S(O)2-아미노, 알콕시카본일아미노-S(O)2-아미노, 아미노-S(O)2-아미노, 하이드록시알킬카본일아미노, 아미노카본일아미노 및 할로알콕시에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며; 여기서 A는 CR5R6 또는 카본일이거나; 또는
b) 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 페닐알킬이고, 여기서 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시 및 할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고; 여기서 A는 CR5R6이고, R9, R10, R11 중 R12 어느 것도 하이드록시가 아니고, R13 및 R14는 동시에 수소는 아니고;
R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자 N* 및 탄소 원자 C*와 함께 하기 화학식 B, C, D, E, F 또는 G의 기를 형성하고:
[화학식 B]
Figure pct00002
[화학식 C]
Figure pct00003
[화학식 D]
Figure pct00004
[화학식 E]
Figure pct00005
[화학식 F]
Figure pct00006
[화학식 G]
Figure pct00007
R4는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴옥시알킬이고, 여기서 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴옥시알킬은 알킬, 사이클로알킬, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 및 알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R5는 수소이고;
R6은 수소이고;
R7 및 R8 중 하나는 수소 또는 할로겐이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 또는 아릴알콕시이고;
R9 및 R10 중 하나는 수소 또는 할로겐이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 또는 아릴알콕시이고;
R11 및 R12 중 하나는 수소 또는 할로겐이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 또는 아릴알콕시이고;
R13 및 R14 중 하나는 수소 또는 할로겐이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 또는 아릴알콕시이다.
글루코코티코이드(인간에서는 코티솔, 생쥐(mouse) 및 쥐(rat)에서는 코티코스테론)는, 많은 대사 작용 및 항상성 과정을 조절하고 스트레스에 대한 반응의 주요 요소를 형성하는 아드레노코티코스테로이드의 중요한 부류이다. 글루코코티코이드는 세포내 글루코코티코이드 수용체, 및 일부 조직에서는 미네랄로코티코이드 수용체를 통해 작용하고; 이들 둘다는 핵전사 인자이다. 표적(target) 조직에 대한 글루코코티코이드 작용은 순환하는 스테로이드 농도 및 수용체의 세포 발현 뿐만 아니라, 글루코코티코이드가 활성 형태로 수용체에 접근하는 정도를 임계적으로 결정하는 세포내 효소에 의해 좌우된다. 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소화효소(11베타-HSD)는 주요한 활성 물질인 11-하이드록시-글루코코티코이드(인간에서는 코티솔) 및 그의 불활성 물질인 11-케토 대사물(인간에서는 코티손)의 상호전환을 촉매화한다.
효소 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소화효소 1유형(11베타-HSD1)은 불활성당질코티코를 활성 글루코코티코이드로 전환시켜서, 세포 작용제 농도를 국소 조정하고 그 결과 표적 조직에서의 코티코스테로이드 수용체의 활성화에서 중요한 역할을 한다. 에프.호프만-라 로슈(F.Hoffmann-La Roche)의 최근 연구에서, 인슐린 내성 또는 대사 변화와 연관될 수 있는 유전자 발현의 특이적 변화를 밝히기 위해서 유전자 어레이법을 사용하여 마른 인간과 비만인 인간간의 유전자 발현의 차이를 분석하였다. 이 연구는 11베타-HSD1의 mRNA가 비만인 인간의 지방 조직에서 약 2배 높게 조절된다는 것을 밝혔다. 또한, 생쥐의 지방 세포에서의 11베타-HSD1의 과발현은 내장 비만 및 증후군-X와 같은 표현형을 초래한다(문헌 [Masuzaki H. et al., Science. 2001 Dec 7; 294(5549): 2166-70]). 종합하면, 이러한 데이터는 글루코스 항상성과 지질 파라미터의 손상 및 비만 유도에서 11베타-HSD1의 중요한 역할을 매우 강하게 뒷받침한다. 따라서, 이 효소의 선택적 억제는 II형 당뇨병 환자의 혈당 농도를 낮추고, 높아진 지질 파라미터를 정상화화고/하거나 비만인 대상의 체중을 감량시킬 수 있다.
인간의 11베타-HSD1 억제가 유익한 결과를 가질 수 있다는 첫번째 약리적 징후는 11베타-HSD1 및 관련 효소인 11베타-HSD2 둘다를 억제하는 항궤양 약물인 카벤옥솔론을 이용함으로써 얻어졌다. 카벤옥솔론에 의한 치료는 인슐린 민감도를 증가시키는데, 이는 11베타-HSD1의 억제가 세포의 코티솔 농도를 감소시킬 수 있고, 그 결과 그의 유해 효과 일부를 최소화시킬 수 있음을 나타낸다. (문헌 [Walker 등, 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 31155-3159]).
11베타-HSD1은 간, 지방 조직, 혈관 평활근, 췌장 및 뇌를 비롯한 많은 조직에서 발현된다. 그 활성도는 NADP(H)에 좌우되고, (11베타-HSD2에 비해) 비교적 낮은 기질 친화도를 갖는다. 조직 균질물에서 및 정제시에 11베타-HSD1은 이방향성으로서, 11베타-탈수소화효소 반응 및 11베타-환원효소 반응 둘다를 나타내고, 탈수소화효소 활성이 보다 큰 안정성을 갖는다(문헌 [P.M. Stewart and Z.S.Krozowski, Vitam. Horm. 57(1999), pp.249-324]). 그러나, 비손상 세포에서 효소 활성을 시험하면, 불활성 11-케토 형태로부터 활성 글루코코티코이드를 재생시키는 11베타-환원효소 활성이 우세하다. 이러한 글루코코티코이드 재생은 유효한 세포내 글루코코티코이드 농도를 증가시키고, 그 결과 글루코코티코이드 활성을 증폭시킨다. 간 글루코스 생산 증가, 지방세포 분화 및 인슐린 내성의 증가를 야기할 수 있는 것은 바로 이러한 세포 코티솔 농도의 증가에 기인한다.
11베타-HSD1의 억제는 전형적인 증후군-X/당뇨병 관련 증상을 감소시킬 뿐만 아니라, 안전하고, 큰 부작용이 없다. 비특이적 억제제인 카벤옥솔론에 관한 연구는 특이적 11베타-HSD1 억제제 개발의 중요성을 강조한다. 11베타-HSD2 효소의 억제는 참기 힘들며, 혈압을 증가시킨다. 반대로, 11베타-HSD1 유전자 제거(knockout) 생쥐가 건강하고 비만 또는 스트레스에 의해 유발된 고혈당증에 저항하는 것으로 밝혀졌으므로, 11베타-HSD1의 억제는 충분히 참을만 하다. (문헌[Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec 23; 94(26): 14924-9]). 유사하게, 기아시에 이들 생쥐는 글루코스 신합성에 관련된 주요 간효소의 활성화를 감소시켰다. 또한, 이들 생쥐는 증가된 지질 및 지질단백 프로파일을 가졌으며, 이는 HSD1의 억제가 매우 효험있고 안전할 것임을 시사한다. 최근 논문은 11베타-HSD1 억제제가 고혈압 감소(문헌[Masuzaki H. et al., J Clin Invest. 2003 July; 112(1): 83-90; Rauz S. et al., QJM. 2003 July; 96(7): 481-90]), 인지 향상(문헌[Sandeep TC et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Apr. 27; 101(17):6734-9]) 또는 알츠하이머 관련 장애의 향상에 유익할 수도 있음을 보여준다. 종합하면, 11베타-HSD1 억제는 당뇨병, 비만 및 기타 질환의 증상을 치료하는데 안전하고 효험있는 접근 방법이 될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 신규하고, 유용한 약리적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 11b-HSD1 억제제(T2D)이고, 관련 11베타-HSD2 효소에 대하여 선택성을 보여준다. 따라서, 특이적인 11베타-HSD1 억제제(T2D)인 화합물은 예를 들면, 혈당 농도를 낮추고 표적 조직(간, 지방조직)에서 활성 글루코코티코이드 코티솔의 국소 농도를 조정함으로써 II형 당뇨병 환자의 지질 파라미터를 정상화하는 접근 방법을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 대사 장애, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 높은 안압, 인지, 알츠하이머 및/또는 신경변성의 예방 및/또는 치료에 추가로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 특히 국부 도포에 의해 창상 치유를 촉진시키는데 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 인지 장애, 특히 노화와 관련한 장애 및 기억을 향상시키는데 이용될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 전술한 염 및 에스터 그 자체, 및 이들의 치료적 활성 물질로서의 용도, 상기 화합물의 제조 방법, 중간물질, 약학 조성물, 상기 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 함유하는 약물, 질병의 예방 및/또는 치료, 특히 섭식 장애, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 있어서 상기 화합물, 에스터 및 염의 용도, 및 대사 장애, 비만, 이상지질혈증 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 약물을 제조하는데 있어서 상기 화합물, 염 및 에스터의 용도이다.
본 발명의 화합물은 또한 PPAR(알파, 감마, 델타) 작용제, DHEA(데하이드로에피안드로스테론), DPPIV 억제제, 인슐린 및/또는 리파제 억제제, 특히 오를리스타트와 조합될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명에서, "알킬"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어, 탄소원자 1 내지 8개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 바람직하게는 탄소원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지형 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸, 이성체 펜틸, 이성체 헥실, 이성체 헵틸 및 이성체 옥틸이고, 바람직하게는 메틸 및 에틸이며, 가장 바람직하게는 메틸이다.
"사이클로알킬"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어, 탄소원자 3 내지 8개의 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 탄소원자 3 내지 6개의 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 메틸-사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 특히 1-메틸-사이클로프로필이다. 특히 바람직하게는 사이클로프로필이다.
"알콕시"란 용어는 단독으로 또는 조합되어, 화학식 알킬-O-의 기를 의미하고, 여기서 "알킬"이란 용어는 상기에서 주어진 의미를 갖고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, 2급-뷰톡시 및 3급-뷰톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
"하이드록시알킬"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어, 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 하나의 수소 원자가 하이드록시 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다.
"아릴"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어, 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고, 바람직하게는 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카본일, 시아노, 카밤오일, 알콕시카밤오일, 메틸렌다이옥시, 카복시, 알콕시카본일, 아미노카본일, 알킬아미노카본일, 다이알킬아미노카본일, 하이드록시, 니트로, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 사이클로알킬 등으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 페닐 기를 의미한다. 예는 페닐 또는 나프틸이고, 특히 알킬, 할로겐, 알콕시, 트라이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 및 6원 일환상 또는 9원 및 10원 이환상 고리를 의미하고, 예를 들면 퓨릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티에닐, 아이속사졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 1,2,3-티아다이아졸일, 벤조이미다졸일, 인돌일, 인다졸일, 벤조아이소티아졸일, 벤족사졸일, 벤조아이속사졸일 및 퀴놀린일이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘일, 옥사졸일 및 트라이아졸일이고, 특히 피리딘일이다. 헤테로아릴 기는 선택적으로 용어 "아릴"과 관련하여 전술된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.
"아릴옥시"란 용어는 단독으로 또는 조합되어, "아릴"이란 용어가 상기에서 주어진 의미를 갖는 아릴-O- 기를 의미한다.
"아미노"란 용어는 단독으로 또는 조합되어, 질소 원자를 통해 결합된 1급, 2급 또는 3급 아미노 기를 의미하고, 2급 아미노 기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖고, 3급 아미노 기는 유사하거나 다른 2개의 알킬 또는 사이클로알킬 치환기, 또는 고리를 형성하는 2개 질소 치환기를 갖고, 예를 들면, -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등, 바람직하게는 1급 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노이고, 특히 다이메틸아미노이다.
"할로겐"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소를 의미한다.
"카본일"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어, -C(O)- 기를 의미한다.
"하이드록시카본일" 또는 "카복시"란 용어는 단독으로 또는 조합되어, -C(O)OH 기를 의미한다.
"옥시"란 용어는 단독으로 또는 조합되어, -O- 기를 의미한다.
"니트로"란 용어는 단독으로 또는 조합되어, -NO2 기를 의미한다.
"시아노"란 용어는 단독으로 또는 조합되어, -CN 기를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물학적 유효성 및 유리 염기 또는 유리 산의 특성을 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 상기 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산과 같은 무기 산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 숙신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기 산과 함께 형성된다. 또한, 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생한 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물은 또한 양성 이온(zwitterion)의 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들면 수화될 수 있다. 용매화는 제조 과정중에 이루어질 수 있거나 또는 예를 들면 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과(수화)로 발생할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 또한 생리적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도화되어서, 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예를 들면 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 부가적으로, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성시킬 수 있으며 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한 화학식 I의 화합물의 임의의 생리적으로 허용가능한 등가물이 본 발명의 범위내에 있다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 예를 들면 라세미체(racemates), 광학적으로 순수한 부분입체 이성체, 부분입체 이성체의 혼합물, 부분입체 이성체의 라세미체, 또는 부분입체 이성체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
"비대칭 탄소원자"란 용어는 4개의 다른 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프렐로그 협약(Cahn-Ingold-Prelog Convention)에 따르면 비대칭 탄소원자는 "R" 또는 "S" 배치형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 아다만틸, 치환된 바이사이클로[2.2.2]옥탄일 또는 치환된 아다만틸이고, 여기서 치환된 바이사이클로[2.2.2]옥탄일 및 치환된 아다만틸이 하이드록시, 아미노카본일, 알콕시카본일, 하이드록시카본일, 알킬카본일아미노 및 알킬-S(O)2-에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 하이드록시-아다만틸, 메톡시카본일-아다만틸, 카복시-아다만틸, 아미노카본일-아다만틸, 또는 아미노카본일-바이사이클로[2.2.2]옥탄일인 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다.
R1이 하이드록시-아다만틸, 카복시-아다만틸, 아미노카본일-아다만틸, 또는 아미노카본일-바이사이클로[2.2.2]옥탄일인 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다.
R1이 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 페닐알킬이고, 여기서 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬이 알킬, 할로겐 및 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택되는 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다.
R1이 페닐, 클로로벤질, 벤질, 클로로페닐에틸, 페닐에틸, 다이플루오로벤질, 다이클로로페닐, 트라이플루오로메틸페닐 또는 다이플루오로페닐에틸인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
A가 CR5R6인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자 N* 및 탄소 원자 C*와 함께 하기 화학식 B 또는 C의 기를 형성하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
화학식 B
Figure pct00008
화학식 C
Figure pct00009
R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자 N* 및 탄소 원자 C*와 함께
Figure pct00010
를 형성하는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자 N* 및 탄소 원자 C*와 함께
Figure pct00011
를 형성하는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자 N* 및 탄소 원자 C*와 함께
Figure pct00012
를 형성하는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R4가 알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 페닐알킬, 페닐알콕시, 페닐알콕시알킬, 하이드록시알킬, 피리딘일알킬, 피리딘일옥시알킬, 치환된 페닐, 치환된 피리딘일알킬 또는 치환된 피리딘일옥시알킬이고, 여기서 치환된 페닐, 치환된 피리딘일알킬 및 치환된 피리딘일옥시알킬이 시아노, 할로겐, 할로알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R4가 메틸, 벤질옥시메틸, 벤질, 시아노피리딘일옥시메틸, 하이드록시메틸, 트라이플루오로메틸피리딘일옥시메틸, 메톡시메틸, 다이플루오로벤질옥시메틸, 페닐, 펜에틸, 사이클로프로필메틸, 클로로페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 다이클로로페닐, 다이플루오로페닐, 또는 메톡시페닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R4가 메틸, 벤질옥시메틸, 벤질, 시아노피리딘일옥시메틸, 하이드록시메틸, 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시메틸, 메톡시메틸, 2,4-다이플루오로-벤질옥시메틸, 페닐, 펜에틸, 사이클로프로필메틸, 4-클로로페닐, 2-플루오로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐 또는 3-메톡시-페닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R4가 메틸, 시아노피리딘일옥시메틸, 사이클로프로필메틸, 플루오로페닐 또는 클로로페닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R4가 시아노피리딘일옥시메틸, 사이클로프로필메틸, 3-클로로-페닐 또는 4-플루오로-페닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 예는 하기와 같다:
1. (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
2. (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
3. (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
4. (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
5. (S)-2-페닐-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
6. (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
7. (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
8. (rac)-(E/Z)-4-(3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터;
9. (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,5,10,10a-테트라하이드로-2H-이미다조[1,5-b]아이소퀴놀린-3-온;
10. (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,5,10,10a-테트라하이드로-2H-이미다조[1,5-b]아이소퀴놀린-3-온;
11. (rac)-(E/Z)-4-(3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산;
12. (rac)-7a-벤질옥시메틸-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
13. (R)-7a-벤질-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
14. (R)-7a-벤질-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
15. (R)-7a-벤질-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-1,3-다이온;
16. (E)-4-((S)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
17. (rac)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
18. (rac)-6-[2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-7a-일메톡시]-니코티노니트릴;
19. (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,2,9,9a-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]인돌-3-온;
20. (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,2,9,9a-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]인돌-3-온;
21. (R)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
22. (R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
23. (rac)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-온;
24. (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
25. (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
26. (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
27. 6-[(rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-7a-일메톡시]-니코티노니트릴;
28. (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
29. (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
30. (6R,7aS)-6-벤질옥시-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
31. (6R,7aS)-6-벤질옥시-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
32. (6R,7aS)-6-하이드록시-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
33. (rac)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메톡시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
34. (rac)-7a-(2,4-다이플루오로-벤질옥시메틸)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
35. (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
36. (R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
37. (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
38. (R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
39. (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,2,5,9b-테트라하이드로-이미다조[5,1-a]아이소인돌-3-온;
40. (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,2,5,9b-테트라하이드로-이미다조[5,1-a]아이소인돌-3-온;
41. (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-페닐-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
42. (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-페닐-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
43. 6-[(S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-7a-일메톡시]-니코티노니트릴;
44. N-{(E)-4-[(R)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-일}-아세트아미드;
45. (rac)-8a-벤질옥시메틸-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
46. (rac)-8a-벤질옥시메틸-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
47. (E/Z)-4-((rac)-7a-벤질옥시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터;
48. (R)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
49. (R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
50. (rac)-2-(2-클로로-벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
51. (rac)-2-벤질-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
52. (E/Z)-4-((rac)-7a-하이드록시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터;
53. (E/Z)-4-((rac)-7a-벤질옥시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산;
54. (S)-6,6-다이플루오로-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
55. (S)-6,6-다이플루오로-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
56. (E/Z)-4-[(rac)-7a-(5-시아노-피리딘-2-일옥시메틸)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터;
57. (6R,7aS)-6-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
58. 6-[(rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-8a-일메톡시]-니코티노니트릴;
59. (rac)-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
60. (rac)-2-(3-클로로-벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
61. (rac)-7a-메틸-2-(1-페닐-에틸)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
62. (E/Z)-4-((rac)-7a-벤질옥시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
63. (E/Z)-4-[(rac)-7a-(5-시아노-피리딘-2-일옥시메틸)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
64. (rac)-7a-사이클로프로필메틸-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
65. (rac)-7a-사이클로프로필메틸-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
66. (rac)-6,6-다이플루오로-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
67. (rac)-7a-(4-클로로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
68. (rac)-2-(3-클로로-페닐)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
69. (rac)-2-((E/Z)-5-메탄설폰일-아다만탄-2-일)-7a-페닐-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
70. (rac)-2-(2,4-다이플루오로-벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
71. (rac)-2-(2-클로로-페닐)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
72. (rac)-2-(4-클로로-벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
73. (rac)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
74. (rac)-6,6-다이플루오로-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
75. (S)-2-(3-클로로-페닐)-6,6-다이플루오로-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
76. (rac)-7a-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
77. (rac)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
78. (rac)-6-벤질옥시-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
79. (rac)-2-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
80. (rac)-2-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
81. (rac)-2-[1-(3-클로로-페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
82. (rac)-6-벤질옥시-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
83. (rac)-7a-(2-플루오로-페닐)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
84. (rac)-7a-(2-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
85. (rac)-7a-(3-클로로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
86. (rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
87. (rac)-7a-(2,4-다이클로로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
88. (E)-4-[(R)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
89. (Z)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
90. (E)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
91. 4-[(rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드;
92. (S)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
93. (R)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
94. (rac)-7a-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
95. (rac)-7a-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
96. (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-(3-메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
97. (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-(3-메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
98. 4-[(rac)-7a-(3-클로로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드;
99. 4-[(S)-7a-(3-클로로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드;
100. 4-[(R)-7a-(3-클로로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드;
101. 4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드;
102. 4-((S)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드; 및
103.4-((R)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
(S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
(rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
6-[(S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-7a-일메톡시]-니코티노니트릴;
(E/Z)-4-[(rac)-7a-(5-시아노-피리딘-2-일옥시메틸)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(rac)-7a-사이클로프로필메틸-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
(rac)-7a-(3-클로로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
(E)-4-[(R)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(E)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
4-[(rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드; 및
(R)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온.
화학식 (R)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적이거나 수렴적인 합성 경로로 실시될 수 있다. 본 발명의 합성이 하기 반응식에 도시되어 있다. 반응 및 수득된 생성물의 정제를 실시하는데 필요한 기술이 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다. 방법에 대한 하기 상세한 설명에서 사용된 치환기 및 표시는 달리 기재되지 않는 한, 상기에서 주어진 의미를 갖는다.
하기의 약자들이 사용된다:
BOC: 뷰톡시카본일;
CBZ: 카복시벤질;
LDA: 리튬 다이아이소프로필아미드;
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드;
TFA: 트라이플루오로아세트산;
DMS: 다이메틸 설파이드;
NBS: N-브로모석신이미드;
DCM: 다이클로로메탄;
THF: 테트라하이드로퓨란;
DMF: 다이메틸포름아미드;
DMP: 데스 마틴 페리오디난(Dess Martin Periodinane)(1,1,1-트라이아세톡시-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요독솔-3(1H) 온);
TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실;
AIBN: 아조비스아이소뷰티로니트릴;
TBABr: 테트라-n-뷰틸암모늄 브로마이드;
EDCI: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드;
HOBT: 하이드록시벤조트라이아졸.
화학식 I의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 또는 문헌에 공지되어 있거나 공지된 문헌의 절차에 따라 제조되는 일반적인 출발 물질 화합물(SM), 예를 들면(SM1)(여기서 R4는 수소이다) 또는 (A)(여기서 R4는 수소가 아니다)로부터 시작하여 하기 반응식 1에 따라 수득된다. 화합물(A) 또는 (SM1)에서의 질소 원자는 예를 들면 BOC 또는 CBZ 기를 이용하여 적합하게 보호된다. 화합물(A)는 LDA(예를 들면 문헌[Tetrahedron Letters 1992, 6461] 참조)를 이용하여 공지된 방법에 따라 이중 탈양성자화되고, 염기성 조건 하에서 적절한 알킬할라이드인 R4-X를 이용하여 알킬화되어 중간체(B)를 생성한다. 그런 다음, 물질(B) 또는 (SM1)을 표준 커플링 조건 하에서 적절하게 치환된 아민 R1-NH2와 커플링시켜 중간체(C)를 생성하고, 이를 보호기에 따라 적절하게 산성(TFA) 또는 수소첨가분해 조건(Pd/C, H2)중 하나를 이용하여 탈보호시켜 중간체(D)를 생성한다. 아미드를 아민으로 환원하는 것은 전형적으로 환류 THF 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 다이아민 중간체(E)를 제공함으로써 수행된다. 이 물질을 트라이포스겐, 다이포스겐 또는 다른 적합한 포스겐 등가물을 이용하여 이환상 유레아로 전환시켜 화학식 I의 이환상 유레아를 제공한다. 이들 화합물은 정제되거나 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 이들의 E 및 Z 이성질체로 분리되고/되거나 키랄 HPLC 또는 당 분야의 숙련자들에게 공지된 다른 크로마토그래피 수단에 의해 순수한 에난티오머로 분리된다.
[반응식 1]
Figure pct00013
다르게는, 화학식 I의 화합물은 화합물(B)로부터 출발하여 이를 보란 환원 또는 등가의 방법으로 알콜(G)로 환원시키는 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 다르게는 (G)는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용한 환원을 통해 상응하는 에스터(F)로부터 수득될 수 있다. 중간체(G)는 예를 들면 데스 마틴 페리오디난 또는 TEMPO/표백제 산화 또는 당 분야의 숙련자들에게 공지된 방법과 같은 다른 수단을 이용하여 알데하이드로 산화되어 중간체 알데하이드(H)를 생성한다. 하기 개시된 조건 또는 당 분야의 숙련자들에게 공지된 다른 조건 하에서 화학식 R1-NH2의 적합하게 치환된 아민으로 환원성 아민화시켜 중간체 알데하이드(I)를 수득하고, 이를 TFA와 같은 산성 조건하에서 탈보호시켜 (J)를 생성할 수 있다. 포스겐 등가물을 이용한 반응식 1에 개시된 조건 하에서 중간체 (J)를 환화시켜 화학식 I의 바람직한 화합물을 수득한다.
[반응식 2]
Figure pct00014
R1이 하이드록시카본일 또는 아미노카본일로 치환된 다환성 고리인 화학식 I의 화합물은 표준 비누화 반응(예를 들면 NaOH, MeOH) 및 표준 커플링 조건 하에서의 아미드 형성 방법을 통해 반응식 3에 따라 상응하는 에스터로부터 제조된다.
[반응식 3]
Figure pct00015
R4가 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물은, 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 공지되어 있거나 그로부터 수득가능하거나, 공지된 방법에 따라 수득가능한 화학식 N의 에스터로부터 출발하여 반응식 4에 의해 제조된다. 적합한 용매중의 NBS 및 AIBN을 이용한 화합물(N)의 브롬화는 중간체(O)를 제공하고, 이를 탄산칼륨 조건 하에서 적절한 아미노알콜과 반응시켜 알콜 중간체(P)를 수득한다. 티오닐클로라이드를 이용하여 알콜을 상응하는 클로라이드로 전환시켜 중간체(Q)를 수득하고, 이는 DMF 중에서 염기성 조건하에서 BOC2O를 이용하여 보호된다. 염기성 상 전이 조건 하에서 중간체(R)를 환화시켜 이 합성 순서에서 주요 중간체인 중간체(S)를 수득한다. 저온에서 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용한 후 템포(Tempo)/NaOCl 산화시켜 화합물 중간체(U)를 수득하는 표준 2단계 프로토콜을 이용하여 에스터를 알데하이드로 환원시킬 수 있다. 화학식 R1-NH2의 적합하게 치환된 아민을 이용한 표준 조건(EtOH에서의 환류 후 나트륨 보로하이드라이드 환원) 하에서 환원성 아민화시켜 중간체(V)를 수득하고, 이를 TFA 조건 하에서 탈보호시켜 중간체(W)를 생성한다. 트라이포스겐 또는 등가물 및 염기, 예를 들면 트라이에틸아민을 이용한 일상적인 조건하에서 중간체(W)를 환화시켜 화학식 I의 화합물을 생성하였다. 적절하거나 바람직한 경우, 이들 화합물은 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피를 통해 E 및 Z 이성체로 분리되거나, 또는 키랄 HPLC에 의해 이의 에난티오머로 분리되었다.
[반응식 4]
Figure pct00016
(a) 포스겐의 존재 하에서 하기 화학식 Ia의 화합물을 반응시키거나; 또는
(b) 염기, 바람직하게는 하이드록사이드, 바람직하게는 수산화나트륨의 존재하에서 하기 화학식 Ib의 화합물을 반응시킨 후,
선택적으로 생성된 생성물을 EDCI, HOBT 및 염기, 바람직하게는 아민, 바람직하게는 트라이에틸아민의 존재하에서 반응시킴을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 특히 바람직하다:
[화학식 Ia]
Figure pct00017
[화학식 Ib]
Figure pct00018
상기 식에서,
A, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
Z는 보난, 노보난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 또는 아다만탄을 나타낸다.
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 개시된 화학식 I의 화합물이 본 발명의 추가의 목적이다.
또한 본 발명의 목적은 효소 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소화효소1(11bHSD1)와 관련된 질환에 의해 야기되는 질병의 예방 및 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 상기 개시된 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 개시된 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 당뇨병, 비만, 식이 장애 및 이상지질혈증의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 바람직한 목적은 당뇨병, 비만, 식이 장애 및 이상지질혈증의 치료 및 예방을 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
II형 당뇨병의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위해 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
II형 당뇨병의 치료 및 예방을 위한 약제로서 이용하기 위한 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 목적은 개시된 임의의 방법중 하나에 따라 제조된 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한 본 발명의 목적은 효과량의 상기 개시된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 당뇨병, 비만, 식이 장애 및 이상지질혈증의 치료 및 예방 방법이다.
효과량의 상기 개시된 화학식 I에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, II형 당뇨병의 치료 및 예방 방법이 특히 바람직하다.
분석 방법
일시적 발현 및 부분 정제:
인간의 11베타-HSD1 단백질을 암호화하는 cDNA를 발현 벡터 pcDNA3(스트라타겐: Stratagene)에 클로닝(cloning)하였다. 이 구조체(세부사항은 문헌[Alex Odermatt et al.; J Biol Chem., 1999, Vol.274, Issue 40, 28762-28770] 참고)는 리포펙타민을 이용하여 HEK293 세포(ATCC 번호: CRL-1573, 문헌[Graham, F.L., Smiley, J., Russell, W.C., Nairn, R.;(1977)]에 기재되어 있음)에서 상기 단백질을 일시적 발현시키기 위하여 이용하였다. 트랜스펙션(transfection) 48시간후에, 세포를 얼음-냉각된 PBS(포스페이트 완충 염수)로 2회 세척하였다. PBS중 세포 현탁액 1부피에 얼음-냉각된 용해 완충액(lysis buffer)(50mM 트리스; pH 7.5; 1mM EDTA; 100mM NaCl) 2부피를 첨가하였다. 용기(Potter)-균질화(20회 타격)에 의해 세포를 용해시켰다. 생성된 균질물을 말단 초음파분쇄기(tip sonicator)(10% 출력; 2 x 30초)에 의해 초음파 처리하고, 저속 원심분리(10분 x 9000g; 4℃)로 투명하게 하였다. 마이크로솜 분획을 고속 원심분리(60분 x 110,000g)에 의해 모았다. 생성된 펠릿을 저장 완충액(20mM 트리스 pH 7.5; 1mM EDTA; 10% 글리세롤)에 재현탁시키고, 원심분리를 반복하였다. 마이크로솜 분획물을 함유한 생성된 펠릿을 다시 저장 완충액에 넣고, 사용시까지 분액들을 액체 질소에서 냉동 상태로 유지시켰다.
11베타-HSD1을 발현하는 안정한 세포주의 생성:
인간의 11베타-HSD1의 일시적 발현에 사용된 동일한 구조물을 또한 단백질을 안정하게 발현하는 세포주를 확립하는데 이용하였다. 즉,(HEK293) 세포를 제조업체 지시에 따라 리포펙타민 시약(깁코(Gibco) BRL)을 이용하여 11베타-HSD1 구조물로 트랜스펙션하였다. 트랜스펙션 2일 후에, 제네티신(geneticin) 선택(0.8mg/ml)을 시작하고, 여러 개의 안정한 클론을 분리하였다. 약리적 특성 규명을 위해 하나의 클론을 더 이용하였다.
마이크로솜 분석
인간의 11베타-HSD1을 일시적 발현하는 HEK293 세포(세부사항에 대해서는 상기 참고)로부터 분리된 마이크로솜을 서로 다른 농도의 시험 물질과 함께 분석 완충액(100mM NaCl; 1mM EDTA; 1mM EGTA; 1mM MgCl; 250mM 슈크로스; 20mM 트리스 pH 7.4; 코티손 50 내지 200nM 및 NADPH 1mM)에서 배양하였다. 37℃에서 배양한지 60분후, 80℃까지 가열(5분)하고 억제제 카벤옥솔론(1uM)을 첨가하여, 분석을 중지시켰다. 본 분석에서 생성된 코티솔의 양은 시판중인, ELISA에 근거한 코티솔-검출 키트(kit)(어세이 디자인, 인코포레이티드(Assay Design, Inc.)에서 유통)를 이용하여 측정하였다. 억제제는 IC50 값, 즉 코티솔의 생성이 50% 감소되는 농도에 의해 특징화된다.
이 시험에서, 전술된 바와 같은 바람직한 화합물은 1000nM 미만의 IC50 값을 갖는다; 더욱 바람직한 화합물은 100nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 10nM 미만의 IC50 값을 갖는다.
세포 분석
손상되지 않은 세포에서 억제제의 효과를 측정하기 위하여, 인간 11베타-HSD1를 안정하게 발현하는 HEK293 세포(상기 참고)를 DMEM중 96 웰 플레이트에서 배양하였다. 먼저 억제제를 첨가하고, 60분후에 코티손을 상기 세포에 첨가하였다. 5% CO2 대기에서 37℃로 60분 배양한 후에 배지의 일부를 회수하여, 시판중인 ELISA 키트(어세이 디자인 인코포레이티드 유통)를 이용하여 코티손으로부터 코티솔로의 전환을 측정하였다.
시험 화합물로서 본 발명의 대표적인 화합물을 이용한 마이크로솜 분석에서 수득된 결과를 하기 표에 나타내었다:
Figure pct00019
Figure pct00020
전술한 바와 같은 화합물은 1000nM 이하의 IC50 값을 갖는다; 바람직한 화합물은 100nM 이하의 IC50 값을 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 10nM 이하의 IC50 값을 갖는다. 이들 결과는 전술된 시험을 이용하여 수득되었다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약물로 이용될 수 있다(예: 약학 제제의 형태). 약학 제제는 내부적으로, 예를 들면 경구적으로(예: 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로), 비강으로(예: 비강 분무액 형태로) 또는 직장으로(예: 좌제 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 비경구적으로, 예를 들면 근육내로 또는 정맥내로(예: 주사액 형태로) 투여가 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 아쥬방트(adjuvant)와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 아쥬방트로 이용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 아쥬방트는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 아쥬방트는 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 아쥬방트는 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 아쥬방트는 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고형물 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충액, 차폐제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전증, 특히 섭식 장애, 및 비만의 예방 및 치료를 위해 이용될 수 있다. 투약량은 넓은 한도에서 변할 수 있고, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요건에 따라 맞추어질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 20mg, 바람직하게는 체중 1kg당 약 0.5mg 내지 4mg의 일일 투약량(예를 들면, 1인당 약 300mg)이 분할, 바람직하게는 동일량일 수 있는 1 내지 3회의 개별 투약량으로 분할되는 것이 적합하다. 그러나, 처방시에는 상기 상한치를 초과할 수 있음이 자명하다.
본 발명은 이를 제한하지 않는 실시예에 의해 하기에서 예시된다.
실시예
실시예 1 및 2:
(S)-2-((Z)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)-7a- 메틸 - 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c]이 미다 졸-3-온(1) 및 (S)-2-((E)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)-7a- 메틸 - 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온(2)
단계 A] (S)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일카밤오일)-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
환저 플라스크에서 DMF(10 mL) 중의 상업적으로 이용가능한 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터(146 mg, CAS: 103336-06-7)의 용액에 EDCI(122 mg), HOBT(86 mg), 트라이에틸아민(129 mg) 및 이어서 (E/Z)-4-아미노-아다만탄-1-올(107 mg)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간동안 교반한 후, 물(20 mL) 및 EtOAc(30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 분리시키고, 수성 상을 추가의 EtOAc(2x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 중탄산 나트륨(20 mL), 물(20 mL), 수성 1N HCl 용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 휘발물을 진공에서 제거하여 바람직한 화합물 (S)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일카밤오일)-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 백색 결정성 고형물(234 mg)로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 후속 반응에서 이용하였다.
단계 B] (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카복실산((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-아미드
실온에서 DCM(2 mL) 중의 (S)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일카밤오일)-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(129 mg)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 2.5시간동안 교반한 후 진공에서 감소시켰다. 잔사를 클로로폼(50 mL)에 용해시키고, 수성 중탄산 나트륨 용액(3 mL)을 첨가하였다. 추가의 고형 중탄산 나트륨을 pH=8까지 첨가하였다. 클로로폼 상을 수집하고, 수성 상을 추가의 클로로폼(2x50 mL)으로 세척하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 클로로폼을 진공에서 제거하여 바람직한 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카복실산((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-아미드를 백색 폼(95 mg)으로 수득하였다. MS(EI): 279.4(M+). 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 이용하였다.
단계 C] (E/Z)-4-[((S)-2-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-올
실온에서 THF(2 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 분말(53 mg)에 THF(1 mL) 및 다이에틸 에터(0.5 mL)에 용해된 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카복실산 ((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-아미드(174 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 48시간동안 가열하고, TLC로 모니터링하였다. 필요한 경우, 추가의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 첨가하여 반응이 완료되게 하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 황산 나트륨의 포화 수용액을 조심스럽게 첨가함으로써 급냉시켰다. 효율적인 교반을 보증하기 위해서 추가의 THF를 첨가하였다. 일단 급냉되면, 추가의 고형 황산 나트륨을 첨가하고, 슬러리를 황산 나트륨의 플러그를 통해 여과하고, 추가의 THF로 세척시켰다. 회전 증발에 의해 유기 용매를 제거하여 (E/Z)-4-[((S)-2-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-올(170 mg)을 갈색 검으로 수득하였다. MS(EI): 265.4(M+). 이 물질을 추가의 정제없이 후속 단계에서 이용하였다.
단계 D] (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(1) 및 (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(2)
0℃에서 DCM(1.5 mL) 중의 (E/Z)-4-[((S)-2-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-올(93 mg)의 용액에 DCM(0.5 mL) 중의 트라이포스겐(39 mg) 및 이어서 트라이에틸아민(0.1 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고, TLC 및 MS로 모니터링하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 상을 분리시키고, 수성 상을 클로로폼(4 x 25 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 2N 수성 HCl(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 여과 및 증발시켜 갈색 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(20 mg) 및 (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(6 mg)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS(EI): 291.3(M+).
실시예 3 및 4:
(S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(3) 및 (S)-2-((E)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온(4)
N-T-Boc-프롤린(단계 A)을 이용하여 실시예 1 및 2(단계 A-D)와 유사하게 이들 물질을 수득하여 (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(12 mg, MS(ES+): 277.3(MH+), 베이지색 고형물) 및 (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(9 mg, MS(ES+): 277.3(MH+), 베이지색 고형물)을 수득하였다.
실시예 5:
(S)-2-페닐-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
상업적으로 이용가능한 (S)-(+)-2-(아닐리노메틸)피롤리딘(150 mg)을 이용하여 실시예 1 및 2(단계 D)과 유사하게 이 물질을 수득하여 실리카 겔(용출액: EtOAc:헵탄) 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 후, 바람직한 (S)-2-페닐-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(87 mg, MS(ES+): 203.4(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 6 및 7:
(S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(6) 및 ( S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(7)
상업적으로 이용가능한 BOC-L-피페콜산(단계 A)을 이용하여 실시예 1 및 2(단계 A-D)과 유사하게 이들 물질을 수득하여 (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(70 mg, MS(ES+): 291.3(MH+), 백색 고형물) 및 (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(31 mg, MS(ES+): 291.3(MH+),백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 8:
( rac )-(E/Z)-4-(3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2- 일 )-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터
단계 A] (rac)-2-[((E/Z)-5-메톡시카본일-아다만탄-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
에탄올 중의 4-옥소-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(200 mg, 공지된 화합물, CAS: 56674-88-5) 및 2-(아미노메틸)-1B-BOC-피롤리딘(250 mg)의 용액을 2시간동안 환류 가열하였다. 그런 다음, 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(47 mg)를 부분으로 첨가하였다. 백색 현탁액을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 그런 다음, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 물 및 클로로폼에 취하였다. 상을 분리시키고, 수성 상을 추가의 클로로폼(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 휘발물을 여과 및 증발시켜 조질 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc, 0-30% MeOH) 상에서 정제하여 바람직한 2-[((E/Z)-5-메톡시카본일-아다만탄-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 무색 검(300 mg, MS(ES+): 393.2(MH+))으로서 수득하였다.
단계 B] (E/Z)-4-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-카복실산 에틸 에스터
DCM(2 mL) 중의 2-[((E/Z)-5-메톡시카본일-아다만탄-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(300 mg)의 용액에 트라이플루오로아세트산(TFA)(0.75 mL)을 첨가하였다. 반응물을 4시간동안 교반한 후, 모든 휘발물을 진공에서 감소시켰다. 잔사를 클로로폼(20 mL)에 취하고, pH 8이 될 때까지 약 2 mL의 수성 포화 NaHCO3 용액을 이용하여 중화시켰다. 상을 분리시키고, 수성 상을 고형 NaCl로 처리하고, 추가의 클로로폼(20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감소시켜 조질의 바람직한 (E/Z)-4-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-카복실산 에틸 에스터(214 mg, 담갈색 검)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 후속 단계에서 이용하였다. MS(ES+): 293.3(MH+).)
단계 C] (E/Z)-4-(3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터
(E/Z)-4-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-카복실산 에틸 에스터(214 mg)를 이용하여 실시예 1 및 2(단계 D)와 유사하게 이 물질을 수득하여, 바람직한 (E/Z)-4-(3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터를 1:1 E/Z 혼합물(68 mg, MS(ES+): 319.3(MH+), 베이지색 고형물)로서 수득하였다.
실시예 9 및 10:
(S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-1,5,10,10a-테트라하이드로-2H-이미다조[1,5-b]아이소퀴놀린-3-온(9) 및 ( S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-1,5,10,10a-테트라하이드로-2H-이미다조[1,5-b]아이소퀴놀린-3-온(10)
상업적으로 이용가능한 BOC-TIC-OH(0.5g)(단계 A)를 이용하여 실시예 1 및 2(단계 A-D)과 유사하게 이들 물질을 수득하고, 단계 D에서 실리카 겔 분리한 후 바람직한 (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,5,10,10a-테트라하이드로-2H-이미다조[1,5-b]아이소퀴놀린-3-온(26 mg, MS(ES+): 339.3(MH+), 회백색 고형물) 및 (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,5,10,10a-테트라하이드로-2H-이미다조[1,5-b]아이소퀴놀린-3-온(26 mg, MS(ES+): 339.3(MH+), 회백색 고형)을 수득하였다.
실시예 11:
( rac )-(E/Z)-4-(3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2- 일 )-아다만탄-1-카복실산
MeOH(0.5 mL) 중의 (E/Z)-4-(3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(30 mg, 실시예 8 참조)의 용액에 NaOH(90 ㎕의 1N 수용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반한 후, 얼음/2N 수성 HCl 상에 부었다. 수성 상을 EtOAc(2 x)로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 휘발물을 진공에서 여과 및 증발시켜 순수한 바람직한 (rac)-(E/Z)-4-(3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산(25 mg, MS(ES-): 303.3(M-H), 회백색 고형)을 수득하였다.
실시예 12:
( rac )-7a-벤질옥시 메틸 -2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
단계 A] (rac)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터
0℃에서 THF(60 mL) 중의 LDA(58 mL의 THF/헵탄 중의 2M 용액) 용액에 BOC-L-프롤린(25 mL의 THF 중의 용액으로서 10 g)을 10분동안 주사기로 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 20분동안 교반한 후, 벤질클로로메틸에터(8.73 g)를 주사기로 1부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20시간동안 교반하였다. 반응을 1N HCl 수용액(30 mL)으로 급냉시키고, EtOAc(80 mL)로 희석시켰다. 상을 분리시키고, 수성 상을 추가의 EtOAc(2 x 80 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 휘발물을 진공에서 여과 및 제거하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔(헵탄/EtOAc) 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 2-벤질옥시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터(810 mg, MS(ES-): 334.4(M-H), 주황색 오일)를 수득하였다.
단계 B] (rac)-2-벤질옥시메틸-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일카밤오일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
2-벤질옥시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터를 이용하여 실시예 1 및 2, 단계 A와 유사하게 이 물질을 수득하여, 바람직한 (rac)-2-벤질옥시메틸-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일카밤오일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(10.4g, MS(ES+): 485.3(M+H))를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 C] (rac)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-카복실산((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-아미드
2-벤질옥시메틸-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일카밤오일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(5g)를 이용하여 실시예 1 및 2, 단계 B와 유사하게 이 물질을 수득하여 바람직한 (rac)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-카복실산((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-아미드(3.8g, MS(ES+): 385.4(M+H))를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 D] (rac)-(E/Z)-4-[(2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-올
(rac)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-카복실산((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-아미드(3.8 g)를 이용하여 실시예 1 및 2, 단계 C와 유사하게 이 물질을 수득하여 바람직한 (rac)-(E/Z)-4-[(2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-올(2.75 g, MS(ES+): 371.4(M+H))을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 E] (rac)-7a-벤질옥시메틸-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
(rac)-(E/Z)-4-[(2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-올(2.750 g)을 이용하여 실시예 1 및 2, 단계 D와 유사하게 이 물질을 수득하여, (rac)-7a-벤질옥시메틸-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(1.4 g, MS(ES+): 397.4(M+H))을 백색 고형물로서 수득하였다. 선택적으로 E/Z 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 (rac)-7a-벤질옥시메틸-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(0.75 g, MS(ES+): 397.4(M+H), 백색 고형물) 및 (rac)-7a-벤질옥시메틸-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(0.454 g, MS(ES+): 397.4(M+H), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 13 및 14:
(R)-7a-벤질-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(13) 및 (R)-7a-벤질-2-((E)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)-헥사하이드로 -피롤로[ 1,2-c]이미다졸 -3-온(14)
상업적으로 이용가능한 BOC-(S)-알파-벤질-프롤린(0.5g)(단계 A)을 이용하여 실시예 1 및 2(단계 A-D)와 유사하게 이들 물질을 수득하여, 단계 D에서의 실리카 겔 분리 후, 바람직한 (R)-7a-벤질-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(31 mg, MS(ES+): 367.3(MH+), 백색 고형물) 및 (R)-7a-벤질-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(17 mg, MS(ES+): 367.3(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 15:
(R)-7a-벤질-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-1,3-다이온
단계 C(리튬 알루미늄 하이드라이드 환원)에서의 불완전 환원으로 인해 실시예 13 및 14의 합성 동안 이 물질을 수득하였고, 이를 단계 D에서 환화시켜 (R)-7a-벤질-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-1,3-다이온(9 mg, MS(ES+): 381.3(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 16:
(E)-4-((S)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2- 일 )-아다만탄-1-카복실산 아미드
0℃에서 DCM(1 mL) 중의 (E/Z)-4-(3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산(25 mg, 실시예 11)의 용액에 EDCI(16 mg), HOBT(11 mg) 및 휘니그 염기(28 mL)를 첨가하였다. 용액을 30분동안 교반한 후, MeOH 중의 NH3(12 ㎕의 7 M 용액)을 첨가하였다. 실온에서 반응물을 3시간동안 교반한 후, 얼음 및 수성 중탄산 나트륨 용액으로 급냉시켰다. 상을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(2 x)로 추출하였다. 조합된 유기물을 0.5 N HCl, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 여과 및 증발시켜 조질 잔사를 수득하고 이를 실리카 겔(용출액: DCM/MeOH 95/5) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 여과하여 바람직한 (E)-4-((S)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드(3.5 mg, MS(ES+): 304.3(MH+), 백색 고형물)를 수득하였다. 이 경우 Z 이성질체는 컬럼에서 단리되지 않았다.
실시예 17:
( rac )-2-((E/Z)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)-7a- 하이드록시메틸 - 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온
EtOAc(3 mL) 중의 (rac)-7a-벤질옥시메틸-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(150 mg, 실시예 12)의 용액에 10% Pd/C 촉매를 첨가하고, 수소 기체가 충진된 풍선 및 진공 매니폴드를 이용하여 반응 혼합물을 수소 기체로 플러싱하고 수소 대기 하에서 유지시켰다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)(등록상표)를 통해 여과하고, 추가의 EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시켜 바람직한 (rac)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온을 생성하고, 이를 추가로 정제하지 않았다(13 mg, MS(ES+): 307.3(MH+), 무색 검).
실시예 18:
( rac )-6-[2-((E/Z)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)-3-옥소- 테트라하이드로 -피롤로[1,2-c]이미다졸 -7a- 일메톡시 ]- 니코티노니트릴
0℃에서 THF(1 mL) 중의 (rac)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(7 mg)의 용액에 NaHMDS(24mL의 THF 중의 1 M 용액)를 주사기로 적가하였다. 혼합물이 탁해졌고, 이 온도에서 5분동안 교반한 후, THF(0.5 mL)에 용해된 6-클로로니코티노니트릴(3 mg)을 반응 혼합물에 2분동안 주사기를 이용하여 적가시켰다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 하룻밤동안 교반되게 하였다. 포화 수성 중탄산 나트륨 용액을 첨가하여 반응을 급냉시키고, EtOAc로 희석시켰다. 상을 분리시키고, 수성 상을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 1N HCl 수용액, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 휘발물을 진공 하에서 여과 및 제거하여 조질의 검을 수득하였다. 이 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여(100% EtOAc 내지 EtOAc 중의 3% MeOH로 용출) 바람직한 (rac)-6-[2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-7a-일메톡시]-니코티노니트릴(8 mg, MS(ES+): 409.4(MH+))를 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 19 및 20:
(S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-1,2,9,9a-테트라하이드로-이미다조[ 1,5-a]인돌 -3-온(19) 및 (S)-2-((E)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)-1,2,9,9a- 테트라하이드로 - 이미다조[1,5-a]인돌 -3-온(20)
BOC-L-인돌린-2-카복실산(1 g)(단계 A)을 이용하여 실시예 1(단계 A-D)과 유사하게 이들 물질을 수득하고, 단계 D에서의 실리카 겔 분리 후 바람직한 (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,2,9,9a-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]인돌-3-온(100 mg, MS(ES+): 325.3(MH+), 백색 고형물) 및 (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,2,9,9a-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]인돌-3-온(46 mg, MS(ES+): 325.3(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 21 및 22:
(R)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(21) 및 ( R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(22)
상업적으로 이용가능한 BOC-D-PRO-OH(0.6 g)(단계 A)를 이용하여 실시예 1(단계 A-D)과 유사하게 이들 물질을 수득하고, 단계 D에서의 실리카 겔 분리 후 바람직한 (R)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(125 mg, MS(ES+): 277.2(MH+), 백색 고형물) 및 (R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(74 mg, MS(ES+): 277.2(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 23:
( rac )-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-온
상업적으로 이용가능한 4-N-BOC-3-모폴린카복실산(0.6 g)(단계 A)을 이용하여 실시예 1(단계 A-D)과 유사하게 이 물질을 수득하여 단계 D에서의 실리카 겔 분리 후 바람직한 (rac)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-온(195 mg, MS(ES+): 293.1(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 24:
( rac )-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
실리카 겔(용출액 100% EtOAc 내지 EtOAc 중의 5% MeOH) 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 17)의 E 및 Z 이성질체를 분리함으로서 이 물질을 수득하여 바람직한 (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(MS(ES+): 307.3(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 25 및 26:
( rac )-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온 및 ( rac )-2-((E)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)-8a- 메틸 - 헥사하이드로 -이미다조[ 1,5-a]피리딘 -3-온
2-메틸-피페리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터(실시예 1, 단계 A 참조)(0.6 g, 제조에 대해서는 하기 참조)를 이용하여 실시예 1(단계 A-D)과 유사하게 이들 물질을 수득하고, 단계 D에서의 실리카 겔 분리 후 바람직한 (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(230 mg, MS(ES+): 305.3(MH+), 백색 고형물) 및 (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(118 mg, MS(ES+): 305.3(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
단계 A] 2-메틸-피페리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터를 위한 출발 물질
0℃에서 THF(15 mL) 중의 LDA(9.6 mL의 THF/헵탄 중의 2M 용액)의 용액에 1-(3급-뷰톡시카본일)-2-피페리딘카복실산(2 g, 4 mL의 THF 중의 현탁액으로서)을 10분동안 주사기로 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 20분동안 교반한 후, MeI(1.238g)를 주사기를 통해 한부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온이 되게 하고, 72시간동안 교반하였다. 2N HCl 수용액을 이용하여 반응을 급냉시키고, EtOAc로 희석시켰다. 상을 분리시키고, 수성 상을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 휘발물을 진공에서 제거하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔(헵탄/EtOAc) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 (rac)-2-메틸-피페리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터(810 mg, MS(ES-): 242.4(M-H), 갈색 결정)를 수득하였다.
실시예 27:
6-[( rac )-2-((E)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)-3-옥소- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -7a- 일메톡시 ]- 니코티노니트릴
(rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 24)(42 mg)을 이용하여 실시예 18과 유사하게 이 물질을 수득하고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 후 바람직한 (6-[(rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-7a-일메톡시]-니코티노니트릴(34 mg, MS(ES+): 409.4(MH+), 회백색 고형)을 수득하였다.
실시예 28 및 29:
( rac )-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-7a-(5-트라이플루 오로메틸 -피리딘-2- 일옥시메틸 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(28) 및 (rac )-2-((E)-5-하 이드록 시- 아다만탄 -2-일)-7a-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 일옥시메틸 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온(29)
(rac)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 17)(100 mg) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘을 이용하여 실시예 18과 유사하게 이들 물질을 수득하였고, 실리카 겔(용출액: EtOAc) 상에서의 크로마토그래피 후 바람직한 (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(52 mg, MS(ES+): 452.1(MH+), 백색 고형물) 및 (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(50 mg, MS(ES+): 452.1(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 30 및 31:
(6R,7 aS )-6-벤질옥시-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(30) 및 ( 6R,7 aS )-6-벤질옥시-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(31)
상업적으로 이용가능한 BOC-Hyp(BZL)-OH(단계 A)(2 g)를 이용하여 실시예 1 및 2(단계 A-D)와 유사하게 이들 물질을 수득하였고, 단계 D에서의 실리카 겔 분리 후 바람직한 (6R,7aS)-6-벤질옥시-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(137 mg, MS(ES+): 383.3(MH+), 백색 고형물) 및 (6R,7aS)-6-벤질옥시-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(206 mg, MS(ES+): 383.3(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 32:
(6R,7 aS )-6-하이드록시-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
EtOAc(3 mL) 및 MeOH(4 방울) 중의 (6R,7aS)-6-벤질옥시-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(150mg, 실시예 31)의 용액에 10% Pd/C 촉매를 첨가하고, 풍선 및 진공 매니폴드를 이용하여 반응 혼합물을 수소 기체로 플러싱하고, 수소 대기 하에서 유지시켰다. 1.2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고 추가의 EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시켜 바람직한 (6R,7aS)-6-하이드록시-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다(62 mg, MS(ES+): 293.1(MH+), 백색 고형물).
실시예 33:
( rac )-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-7a-메톡시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
(rac)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 17)(81 mg) 및 메틸요오다이드(38 mg)를 이용하여 실시예 18과 유사하게 이 물질을 수득하여, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 후 바람직한 (rac)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메톡시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온을 이성질체의 1:1 혼합물(15 mg, MS(ES+): 321.3(MH+), 베이지색 고형물)로서 수득하였다.
실시예 34:
( rac )-7a-(2,4- 다이플루오로 - 벤질옥시메틸 )-2-((E)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온
(rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 24)(58 mg) 및 2,4-다이플루오로벤질브로마이드(39 mg)를 이용하여 실시예 18과 유사하게 이 물질을 수득하고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 후 바람직한 (rac)-7a-(2,4-다이플루오로-벤질옥시메틸)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(55 mg, MS(ES+): 433.3(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 35 및 36:
(S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(35) 및 ( R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(36)
(rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(104 mg, 실시예 26)을 용출액으로서 19% 아이소프로판올/헵탄 및 UV 검출(220 nm)을 이용한 키랄팩(키랄팩) AD 상에서의 키랄 HPLC을 이용하여 분리하여 (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(38 mg,(+) 에난티오머, MS(ES+): 305.4(MH+), 백색 고형물) 및 (R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(36mg,(-) 에난티오머, MS(ES+): 305.4(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 37 및 38:
(S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(37) 및 ( R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(38)
(rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(180 mg, 실시예 24)을 용출액으로서 10% 아이소프로판올/헵탄 및 UV 검출(220 nm)을 이용한 키랄팩 AD 상에서의 키랄 HPLC를 이용하여 분리하여 (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(53 mg,(+) 에난티오머, MS(ES+): 307.3(MH+), 백색 고형물) 및 (R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(99 mg,(-) 에난티오머, MS(ES+): 307.3(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 39 및 40:
( rac )-2-((Z)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)-1,2,5,9b- 테트라하이드로 - 이미다조[5,1-a]아이소인돌 -3-온(39) 및 ( rac )-2-((E)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)-1,2,5,9b-테 트라 하이드로- 이미다조[5,1-a]아이소인돌 -3-온(40)
(R,S)-Boc-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌 카복실산(0.6 g, 단계 A)을 이용하여 실시예 1(단계 A-D)과 유사하게 이 물질을 수득하여, (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,2,5,9b-테트라하이드로-이미다조[5,1-a]아이소인돌-3-온(72 mg, MS(ES+): 325.2(MH+), 베이지색 고형물) 및 (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,2,5,9b-테트라하이드로-이미다조[5,1-a]아이소인돌-3-온(40 mg, MS(ES+): 325.2(MH+), 베이지색 고형물)을 수득하였다.
실시예 41 및 42:
( rac )-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-7a-페닐-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이 미 다졸-3-온(41) 및 ( rac )-2-((E)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)-7a- 페닐 - 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온(42)
페닐-아세트산 에틸 에스터(단계 A), 및 공지된 (E/Z)-4-아미노-아다만탄-1-올(CAS: 75375-89-2)(단계 H)을 이용하여 실시예 86(단계 A-J)과 유사하게 이들 물질을 수득하여, 단계 I 후에 바람직한 (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-페닐-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(37 mg, MS(ES+): 353.3(MH+), 백색 고형물) 및 (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-페닐-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(15 mg, MS(ES+): 353.3(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 43:
6-[(S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-7a- 일메톡시 ]-니코티노니트릴
(S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 37)(50 mg)을 이용하여 실시예 18과 유사하게 이 물질을 수득하여, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 후 바람직한 6-[(S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-7a-일메톡시]-니코티노니트릴(27 mg, MS(ES+): 409.5(MH+), 회백색 고형)을 수득하였다.
실시예 44:
N-{(E)-4-[(R)-7a-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-옥소- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -2-일]- 아다만탄 -1-일}- 아세트아미드
트라이플루오로메탄설폰산 무수물(23 ㎕) 및 아세토니트릴(14 ㎕)을 DCM(0.5 mL)와 함께 환저 플라스크에 첨가하였다. 여기에 DCM(0.5 mL)에 용해된 (R)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(50 mg, 실시예 93)을 주사기로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간동안 교반한 후 포화 수성 중탄산 나트륨 용액을 붓고, 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고 휘발물을 진공에서 증발시켜 조질 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔(100% EtOAc 내지 EtOAc 중의 15% MeOH) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 여과하여 바람직한 N-{(E)-4-[(R)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-일}-아세트아미드(11 mg, MS(ES+): 412.5(MH+))를 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 45 및 46:
( rac )-8a-벤질옥시 메틸 -2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-이미다조[ 1,5-a]피리딘 -3-온(45) 및 ( rac )-8a- 벤질옥시메틸 -2-((E)-5- 하이드록시 -아다만탄-2-일)- 헥사하이드로 - 이미다조[1,5-a]피리딘 -3-온(46)
1-(3급-뷰톡시카본일)-2-피페리딘카복실산(단계 A)(5 g)을 이용하여 실시예 12(단계 A-E)과 유사하게 이들 물질을 수득하고, 단계 E에서 실리카 겔 분리한 후 바람직한 (rac)-8a-벤질옥시메틸-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(386 mg, MS(ES+): 411.5(MH+), 백색 고형물) 및 (rac)-8a-벤질옥시메틸-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(204 mg, MS(ES+): 411.5(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 47:
(E/Z)-4-(( rac )-7a-벤질옥시 메틸 -3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2- 일 )-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터
단계 A] (rac)-2-벤질옥시메틸-2-카밤오일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
2-벤질옥시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터(1.426 g, 실시예 12, 단계 A 참조) 및 암모니아 용액(320㎕의 물 중의 25% 용액)를 이용하여 실시예 1 및 2, 단계 A와 유사하게 이 물질을 제조하여 바람직한 (rac)-2-벤질옥시메틸-2-카밤오일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.5 g, MS(ES+): 335.3(MH+))를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B] (rac)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-카복실산 아미드
2-벤질옥시메틸-2-카밤오일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.5 g)를 이용하여 실시예 1 및 2, 단계 B와 유사하게 이 물질을 제조하여 바람직한 (rac)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-카복실산 아미드(1.05 g, MS(ES+): 235.2(MH+))를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 C] C-((rac)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-일)-메틸아민
2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-카복실산 아미드(1.05 g)를 이용하여 실시예 1 및 2, 단계 C와 유사하게 이 물질을 제조하여 C-((rac)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-일)-메틸아민(874 mg, MS(ES+): 221.3(MH+))을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 D] (E/Z)-4-[((rac)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터
C-((rac)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-일)-메틸아민(0.466 g)을 이용하여 실시예 8, 단계 A와 유사하게 이 물질을 제조하여 바람직한 (E/Z)-4-[((rac)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(950 mg, MS(ES+): 413.4(MH+))를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 E] (E/Z)-4-((rac)-7a-벤질옥시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터
(E/Z)-4-[((rac)-2-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(1.58 g)를 이용하여 실시예 1 및 2(단계 D)와 유사하게 이 물질을 수득하여, (E/Z)-4-((rac)-7a-벤질옥시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터를 E/Z 혼합물(694 mg, MS(ES+): 439.3(MH+), 담황색 고형물)로서 수득하였다.
실시예 48 및 49:
(R)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-7a-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(48) 및 ( R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-7a-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(49)
BOC-(R)-알파-펜에틸-L-프롤린(단계 A)(2 g)을 이용하여 실시예 1 및 2(단계 A-D)와 유사하게 이들 물질을 수득하여, 단계 D에서의 실리카 겔 분리 후 바람직한 (R)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(137 mg, MS(ES+): 381.5(MH+), 담황색 검) 및 (R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(206 mg, MS(ES+): 381.5(MH+), 담황색 검)을 수득하였다.
실시예 50:
( rac )-2-(2- 클로로 -벤질)-7a- 메틸 - 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온
단계 A] (rac)-2-하이드록시메틸-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
0℃에서 DCM(150mL)에 용해된 상업적으로 이용가능한 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터(5g, 0.021mol)의 용액에 BH3-DMS(3.3mL 0.043mol)를 교반하면서 45분동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(150 mL) 및 물(50 mL)로 처리하였다. 유기 층을 단리하고, 포화 NaHCO3 용액(2x50mL) 및 이어서 염수(2x50mL)로 세척하고, 건조(무수 Na2SO4)시키고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켜 바람직한 (rac)-2-하이드록시메틸-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 황갈색 액체(4.0g, 86%)로서 수득하였다.
단계 B] (rac)-2-포밀-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
불활성 대기 하에서 데스 마틴 페리오디난(7.8g, 0.0186mol)을 한 부분으로 DCM(50mL) 중의 (rac)-2-하이드록시메틸-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2g, 0.0093mol)의 용액에 첨가하였다. 종료될 때까지(약 2시간) 반응물을 교반한 후, 나트륨 티오설페이트의 포화 용액으로 급냉시키고, DCM(3x100mL)으로 추출하고, 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 농축하여 1.6g(84%)의 (rac)-2-포밀-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 C] (rac)-2-[(2-클로로-벤질아미노)-메틸]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
DCE(20mL) 중의 (rac)-2-포밀-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.7g, 1eq) 및 2-클로로-벤질아민(1.2eq)의 용액에 아세트산(0.8eq)을 첨가하고, 20분간 교반한 후 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 교반하였다. TLC 상에서 반응의 종결을 확인한 후, 반응을 물로 급냉시키고, DCM(3x50mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 농축하여 점성이 있는 조질 생성물을 수득한 후, 이를 컬럼 크로마토그래피(2-5% 메탄올:DCM, 메쉬 크기: 100-200 실리카, 컬럼의 직경: 3.0cm, 실리카의 높이: 약 4인치)하여 바람직한 (rac)-2-[(2-클로로-벤질아미노)-메틸]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 점성이 있는 고형물(40-70%)로서 수득하였다.
단계 D] (2-클로로-벤질)-((rac)-2-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아민
0℃에서 TFA(4mL)를 DCM(15mL) 중의 (rac)-2-[(2-클로로-벤질아미노)-메틸]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.4g)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 종료된 후, 회전 증발기를 이용하여 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에터(3x10mL)로 세척하였다. 조질물을 중탄산 나트륨으로 염기화시키고, 수성 층을 DCM(3x50mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 증류하여 바람직한 (2-클로로-벤질)-((rac)-2-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아민을 점성이 있는 고형물(수율 40-70%)로서 수득하였다.
단계 E] (rac)-2-(2-클로로-벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
DCM(15mL) 중의 (2-클로로-벤질)-((rac)-2-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아민(0.5g, 1eq)의 냉각된(0℃) 용액에 5분동안 DCM(5mL) 중의 트라이포스겐(0.5 eqv)의 용액을 첨가한 후 트라이에틸아민(3eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반하였다. TLC 상에서 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 1M HCl(10mL)로 급냉시키고, DCM(3x50mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 점성이 있는 조질물로 농축하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(1-2% 메탄올:DCM, 메쉬 크기: 100-200 실리카, 컬럼의 직경: 2.5cm, 실리카의 높이: 약 5인치)하여 바람직한 생성물인 (rac)-2-(2-클로로-벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온을 백색 고형물(22-70%)로서 수득하였다. MS(ES+): 265.5(MH+))
실시예 51:
( rac )-2-벤질-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이 물질을 벤질아민(단계 C)을 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 바람직한 (rac)-2-벤질-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(55 mg, MS(ES+): 231.3(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 52:
(E/Z)-4-(( rac )-7a- 하이드록시메틸 -3-옥소- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -2-일)- 아다만탄 -1- 카복실산 메틸 에스터
이 물질을 (E/Z)-4-((rac)-7a-벤질옥시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(340 mg, 실시예 47)를 이용하여 실시예 17과 유사하게 제조하여 바람직한 (rac)-(E/Z)-4-(7a-하이드록시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(158 mg, MS(ES+): 349.3(MH+))를 무색 검으로서 수득하였다.
실시예 53:
(E/Z)-4-(( rac )-7a- 벤질옥시메틸 -3-옥소- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -2-일)- 아다만탄 -1- 카복실산
이 물질을 (E/Z)-4-((rac)-7a-벤질옥시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(350 mg)를 이용하여 실시예 11과 유사하게 제조하여 (E/Z)-4-((rac)-7a-벤질옥시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산(304 mg, MS(ES-): 423.5(M-H))을 베이지색 검으로 수득하였다.
실시예 54 및 55:
( rac )-6,6-다이플루오로-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[ 1,2-c]이미다졸 -3-온(54) 및 ( rac )-6,6- 다이플루오로 -2-((E)-5- 하이드록시 -아다만탄-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온(55)
단계 A] (S)-4,4-다이플루오로-2-(5-하이드록시-아다만탄-2-일카밤오일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스터
DMF(12mL) 중의 4-아미노-아다만탄-1-올(0.58g,g, 0.0035mol)의 용액에 (S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-벤질 에스터(1.0 g, CAS: 72180-27-9, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(20), 4953-4975), NMM(0.9 mL) 및 HOBT(0.644 g)를 첨가하고, 반응물을 10분동안 교반하였다. 그런 다음, EDCI(0.80 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응물을 물(30mL)로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 회전 증발기를 이용하여 감압 하에서 유기 층을 농축시켜 점성의 조질 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(10-20% 에틸 아세테이트: 헥산, 실리카 100-200, 컬럼의 직경: 2.5cm, 실리카의 높이: 약 7인치)를 통해 정제하여 바람직한 (S)-4,4-다이플루오로-2-(5-하이드록시-아다만탄-2-일카밤오일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스터(1.2 g, 78%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 B] (S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-아미드
Pd-C(10%, 0.5 g)를 에탄올(50 mL) 중의 (S)-4,4-다이플루오로-2-(5-하이드록시-아다만탄-2-일카밤오일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스터(1.2 g)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반 조건 하에서 10시간동안 수소화하였다(1 atm 압력). 반응을 TLC로 모니터링하였다. 종료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 회전 증발기를 이용하여 감압 하에서 농축하여 0.8 g(93%)의 바람직한 (S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-아미드를 수득하였다.
단계 C] 4-[((S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-올
실온에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.51 g)를 THF(15 mL) 중의 (S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-아미드(1.2 g)의 용액에 부분으로 적가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 환류하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 포화 황산 나트륨 수용액(15mL)으로 급냉시키고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 고 진공 하에서 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH:DCM, 실리카 100-200메쉬, 컬럼의 직경: 2.5cm, 실리카의 높이: 약 7인치)로 정제하여 바람직한 4-[((S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-올을 백색 고형물(0.5 g)로서 수득하였다.
단계 D] (S)-6,6-다이플루오로-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 54) 및 (S)-6,6-다이플루오로-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 55)
DCM(15mL) 중의 4-[((S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-아다만탄-1-올(500 mg)의 교반되는 냉각된(0℃) 용액에 DCM(5mL) 중의 트라이포스겐(0.4 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반한 후, 트라이에틸아민(2.25 eq)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(15mL)으로 급냉시키고, DCM(3x20mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 고 진공하에서 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH: DCM, 실리카 100-200메쉬, 컬럼의 직경: 2.5cm, 실리카의 높이: 약 7인치)로 정제하여 바람직한 (S)-6,6-다이플루오로-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(145 mg, MS(ES+): 313.2(M+H), 백색 고형물) 및 (S)-6,6-다이플루오로-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(123 mg, MS(ES+): 313.2(M+H), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 56:
(E/Z)-4-[( rac )-7a-(5- 시아노 -피리딘-2- 일옥시메틸 )-3-옥소- 테트라하이드로 -피롤로[ 1,2-c]이미다졸 -2-일]- 아다만탄 -1- 카복실산 메틸 에스터
이 물질을 (E/Z)-4-((rac)-7a-하이드록시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(80 mg, 실시예 52)를 이용하여 실시예 18과 유사하게 제조하여 바람직한 (E/Z)-4-[7a-(5-시아노-피리딘-2-일옥시메틸)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(49 mg, MS(ES+): 451.3(M+H))를 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 57:
(6R,7 aS )-6-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
0℃에서 THF(1.0 mL) 중의 (6R,7aS)-6-하이드록시-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(27 mg, 실시예 32)의 현탁액에 NaHMDS(92 ㎕의 THF 중의 1M 용액) 용액을 주사기로 적가하였다. 현탁액을 10분간 교반한 후, THF(0.5 mL) 중의 2,4-다이플루오로벤질브로마이드(19 mg)의 용액을 주사기로 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반한 후, 포화 중탄산 나트륨으로 급냉시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리시키고, 수성 상을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 조합된 수성 상을 희석 수성 HCl로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 여과 및 증발시켜 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔(용출액 EtOAc) 상에서 여과하여 바람직한 (6R,7aS)-6-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(13 mg, MS(ES+): 419.5(MH+))을 담황색 검으로서 수득하였다.
실시예 58:
6-[( rac )-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-8a- 일메톡시 ]-니코티노니트릴
단계 A] (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-하이드록시메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온
EtOAc(3.5 mL) 중의 (rac)-8a-벤질옥시메틸-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(182 mg, 실시예 46)의 용액에 Pd/C(100 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 풍선 및 진공 매니폴드를 이용하여 수소 기체로 플러싱하고, 수소 대기 하에서 유지시켰다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 추가의 EtOAc 및 이어서 소량의 DCM/MeOH로 세척하였다. 용매를 증발시켜 조질 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔(용출액 DCM/MeOH 95:5) 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 바람직한 (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-하이드록시메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(74 mg, , MS(ES+): 321.4(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 B] 6-[(rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-8a-일메톡시]-니코티노니트릴
이 물질을 (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-하이드록시메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(40 mg)을 이용하여 실시예 18과 유사하게 제조하여 바람직한 6-[(rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-8a-일메톡시]-니코티노니트릴(6 mg, MS(ES+): 423.3(M+H))을 담황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 59:
( rac )-2-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-7a- 메틸 - 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온
이 물질을 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민(공지된 화합물, CAS 6299-02-1)(단계 C)을 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 바람직한 (rac)-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(65 mg, MS(ES+): 279.3(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 60:
( rac )-2-(3- 클로로 -벤질)-7a- 메틸 - 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온
이 물질을 3-클로로-벤질아민(단계 C)을 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 바람직한 (rac)-2-(3-클로로-벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(64 mg, MS(ES+): 265.2(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 61:
( rac )-7a-메틸-2-(1-페닐-에틸)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이 물질을 1-페닐-에틸아민(단계 C)을 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 바람직한 (rac)-7a-메틸-2-(1-페닐-에틸)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(90 mg, MS(ES+): 245.2(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 62:
(E/Z)-4-(( rac )-7a- 벤질옥시메틸 -3-옥소- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -2-일)- 아다만탄 -1- 카복실산 아미드
이 물질을 (E/Z)-4-((rac)-7a-벤질옥시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산(50 mg, 실시예 53)을 이용하여 실시예 16과 유사하게 제조하여 (E/Z)-4-((rac)-7a-벤질옥시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드(8 mg, MS(ES+): 424.3(M+H))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 63:
(E/Z)-4-[( rac )-7a-(5-시아노-피리딘-2- 일옥시메틸 )-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 아미드
단계 A] (E/Z)-4-[(rac)-7a-(5-시아노-피리딘-2-일옥시메틸)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산
THF 중의 (E/Z)-4-[(rac)-7a-(5-시아노-피리딘-2-일옥시메틸)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(45 mg, 실시예 56)의 용액에 TMSOK(45mg)를 첨가하고, 40℃에서 2일동안 반응물을 교반하였다. 반응물을 물 및 Et2O로 희석하고, 상을 분리시켰다. 수성 층을 추가의 Et2O로 추출하고, 조합된 유기 상을 버렸다. 수성 상을 pH=1로 산성화시키고, EtOAc(4x)로 추출하고, 조합된 유기물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 감소시켜 바람직한 (E/Z)-4-[(rac)-7a-(5-시아노-피리딘-2-일옥시메틸)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산(35 mg, MS(ES-): 435.5(M-H))을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 B] (E/Z)-4-[(rac)-7a-(5-시아노-피리딘-2-일옥시메틸)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 아미드
이 물질을 (E/Z)-4-[(rac)-7a-(5-시아노-피리딘-2-일옥시메틸)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산(35 mg)을 이용하여 실시예 16과 유사하게 제조하여 바람직한 (E/Z)-4-[(rac)-7a-(5-시아노-피리딘-2-일옥시메틸)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 아미드(3 mg, MS(ES+): 436.2(M+H))를 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 64 및 65:
( rac )-7a-사이클로프로필 메틸 -2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온 및 (rac )-7a-사이클로프로필 메틸 -2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이 물질을 브로모메틸-사이클로프로판(단계 A)을 이용하여 실시예 12(단계 A-E)와 유사하게 제조하여, 단계 E에서의 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 E 및 Z 이성질체를 분리시킨 후, 바람직한 (rac)-7a-사이클로프로필메틸-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(51 mg, MS(ES+): 331.1(MH+), 백색 고형물) 및 (rac)-7a-사이클로프로필메틸-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(29.1 mg, MS(ES+): 331.1(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 66 및 74:
(S)-6,6-다이플루오로-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(66) 및 ( S)-6,6-다이플루오로-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(74)
단계 A] (rac)-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터
무수 THF(15mL) 중의 다이아이소프로필아민(4.9mL, 0.032mol)의 냉각된(-8℃) 용액에, n-BuLi(0.030mol)를 아르곤 대기 하에서 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후, -20℃에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 LDA 용액을 캐뉼라를 통해 THF(15mL) 중의 (S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터(2.7g, 0.010mol)의 용액으로 옮긴 후, -78℃에서 30분동안 교반한 후, 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 한번 더 -78℃로 냉각시키고, 요드화메틸(0.54mL, 0.010mol)를 10분동안 첨가한 후, 2시간동안 실온으로 가온하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 1N HCl(20mL)로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 회전 증발기를 이용하여 감압 하에서 농축시켜 조질 검을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(10-20% 에틸 아세테이트: 헥산, 염기성 알루미나, 컬럼의 직경: 2.5cm, 알루미나의 높이: 약 7인치)를 통해 정제하여 바람직한 (rac)-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터(1.1g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 B] (rac)-4,4-다이플루오로-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일카밤오일)-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
DMF(20mL) 중의 4-아미노-아다만탄-1-올(685mg, 0.004mol)의 용액에 (rac)-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터(1.1g, 0.004mol), NMM(1.0L, 0.008mol) 및 HOBT(762mg, 0.0049mol)를 첨가하고, 반응물을 10분간 교반하였다. 그런 다음, EDCI(954mg, 0.0049mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응물을 물(30mL)로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 회전 증발기를 이용하여 유기 층을 감압 하에서 농축시켜 조질 검을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(10-20% 에틸 아세테이트: 헥산, 실리카 100-200, 컬럼의 직경: 2.5cm, 실리카의 높이: 약 7인치)로 정제하여 바람직한 (rac)-4,4-다이플루오로-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일카밤오일)-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(940 mg)를 수득하였다.
단계 C-E] (rac)-6,6-다이플루오로-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 66) 및 (rac)-6,6-다이플루오로-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 74)
이들 물질을 (rac)-4,4-다이플루오로-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일카밤오일)-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(단계 B)를 이용하여 실시예 1 및 2(단계 B-D)와 유사하게 제조하고, 단계 D에서 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 E 및 Z 이성질체를 분리한 후 바람직한 (rac)-6,6-다이플루오로-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(90 mg, MS(ES+): 327.2(MH+), 백색 고형물) 및 (rac)-6,6-다이플루오로-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(72 mg, MS(ES+): 327.2(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 67:
( rac )-7a-(4- 클로로 -페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이 물질을 (4-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스터(단계 A)를 이용하여 실시예 86(단계 A-I)과 유사하게 수득하고, 단계 I후 바람직한 (rac)-7a-(4-클로로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(20 mg, MS(ES+): 387.2(MH+))을 담황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 68:
( rac )-2-(3- 클로로 - 페닐 )-7a- 메틸 - 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온
이 물질을 3-클로로-페닐아민(단계 C)을 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 바람직한 (rac)-2-(3-클로로-페닐)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(150 mg, MS(ES+): 251.1(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 69:
( rac )-2-((E/Z)-5- 메탄설폰일 - 아다만탄 -2-일)-7a- 페닐 - 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온
이 물질을 페닐-아세트산 에틸 에스터(단계 A) 및 5-메탄설폰일-아다만탄-2-일아민(단계 H, 공지된 화합물, CAS 924298-56-6, [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007), 17(2), 527-532] 참조)를 이용하여 실시예 40, 41 및 86(단계 A-I)과 유사하게 제조하여 (rac)-2-((E/Z)-5-메탄설폰일-아다만탄-2-일)-7a-페닐-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(19 mg, MS(ES+): 415.3(MH+))을 무색 고형물로서 수득하였다.
실시예 70:
( rac )-2-(2,4-다이플루오로-벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이 물질을 2,4-다이플루오로-벤질아민(단계 C)을 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 바람직한 (rac)-2-(2,4-다이플루오로-벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(35 mg, MS(ES+): 267.19(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 71:
2-(2- 클로로 -페닐)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이 물질을 3-클로로-페닐아민(단계 C)을 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 바람직한 (rac)-2-(2-클로로-페닐)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(30 mg, MS(ES+): 251.2(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 72:
( rac )-2-(4- 클로로 -벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이 물질을 4-클로로-벤질아민(단계 C)을 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 바람직한 (rac)-2-(4-클로로-벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(20 mg, MS(ES+): 265.3(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 73:
( rac )-2-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-7a- 메틸 - 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온
이 물질을 2,4-다이클로로-페닐아민(단계 C)을 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 바람직한 (rac)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(135 mg, MS(ES+): 285.1(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 75:
(S)-2-(3- 클로로 -페닐)-6,6-다이플루오로-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
단계 A] (S)-4,4-다이플루오로-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.42g, 0.011mol)를 무수 THF(25mL) 중의 상업적으로 이용가능한 (S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(1g, 0.0037mol)의 용액에 부분으로 첨가하고, 3시간동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 종료된 후, 이를 차가온 조건에서 Na2SO4의 포화 용액으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 회전 증발기를 이용하여 감압 하에서 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(2-7% 메탄올:DCM, 메쉬 크기: 100-200 실리카, 컬럼의 직경: 2.5cm, 실리카의 높이: 약 6인치)로 정제하여 바람직한 (S)-4,4-다이플루오로-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.4g)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.
단계 B] (S)-4,4-다이플루오로-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
불활성 대기 하에서 데스 마틴 페리오디난(0.9g, 0.0021mol)을 DCM(50mL) 중의 (S)-4,4-다이플루오로-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (0.4g, 0.0016mol)의 용액에 한부분으로 첨가하였다. 완료될 때까지(약 2시간) 반응물을 교반한 후, 나트륨 티오설페이트 포화 용액으로 급냉시키고, DCM(3x100mL)으로 추출하고, 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 농축하여 0.35g의 바람직한 (S)-4,4-다이플루오로-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 담갈색 오일 생성물로서 수득하였다.
단계 C] (S)-2-[(3-클로로-페닐아미노)-메틸]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
티탄 테트라아이소프로폭사이드(5mL) 중의 (S)-4,4-다이플루오로-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1g, 0.0042mol) 및 3-클로로아닐린(0.53mL, 0.0042mol)의 용액을 12시간동안 교반시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 출발 물질이 TLC 상에서 사라진 후, 혼합물을 메탄올(20mL)로 희석시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드(0.33g, 0.0084mol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 교반하였다. 반응을 물로 급냉시키고, DCM(3x50mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 휘발물을 제거하여 조질 오일을 수득한 후, 이를 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올: DCM, 메쉬 크기: 100-200 실리카, 컬럼의 직경: 2.5cm, 실리카의 높이: 약 4인치)를 통해 정제하여 바람직한 (S)-2-[(3-클로로-페닐아미노)-메틸]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 점성이 있는 고형물(0.15g, 12%)로서 수득하였다.
단계 D] (3-클로로-페닐)-((S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일메틸)-아민
0℃에서 TFA(1mL)를 DCM(5mL) 중의 (S)-2-[(3-클로로-페닐아미노)-메틸]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.16g,0.0004mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 종료된 후, 반응 혼합물을 회전 증발기를 이용하여 감압 하에서 농축하고, 에터(3x 10mL)로 세척하였다. 조질물을 중탄산나트륨으로 염기화시키고, 수성 층을 DCM(3x50mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 증류하여 바람직한 (3-클로로-페닐)-((S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일메틸)-아민(0.1g)을 점성이 있는 고형물로서 수득하였다.
단계 E] (S)-2-(3-클로로-페닐)-6,6-다이플루오로-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
DCM(15mL) 중의 (3-클로로-페닐)-((S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일메틸)-아민(0.035g, 0.00014mol)의 냉각된(0℃) 용액에 DCM(5mL) 중의 트라이포스겐(0.016g, 0.0005 eq)의 용액을 5분간 첨가한 후 Et3N(0.05mL, 0.00035mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반시켰다. TLC 상에서 반응의 종결을 확인한 후, 반응 혼합물을 1M HCl(10mL)로 급냉시키고, DCM(3x50mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 증류하여 조질 잔사를 수득한 후, 이를 컬럼 크로마토그래피(1-2% 메탄올: DCM, 메쉬 크기: 100-200 실리카, 컬럼의 직경: 2.5cm, 실리카의 높이: 약 5인치)로 정제하여 바람직한 (S)-2-(3-클로로-페닐)-6,6-다이플루오로-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(0.20g, 70%)을 베이지색 고형물(MS(ES+): 273.1(MH+))로서 수득하였다.
실시예 76:
( rac )-7a-메틸-2-(2-트라이플루 오로메틸 -페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이 물질을 2-트라이플루오로메틸-페닐아민(단계 C)을 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 바람직한 7a-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(230 mg, MS(ES+): 285.1(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 77:
( rac )-2-(2,5-다이클로로-페닐)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이 물질을 2,5-다이클로로-페닐아민(단계 C)을 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 바람직한 2-(2,5-다이클로로-페닐)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(60 mg, MS(ES+): 285.1(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 78 및 82:
(R)-6-벤질옥시-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[ 1,2-c]이미다졸 -3-온(78) 및 (R)-6- 벤질옥시 -2-((E)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)-7a- 메틸 - 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온(82)
단계 A] (rac)-4-벤질옥시-2-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터
무수 THF(15mL) 중의 다이아이소프로필아민(0.032mol)의 냉각된(-78℃) 용액에 n-BuLi(0.030mol)를 아르곤 대기하에서 적가하고, 반응물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후 -20℃에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 LDA 용액을 -78℃에서 THF(15mL) 중의 공지된 화합물 (R)-4-벤질옥시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터(CAS: 54631-81-1, 예를 들면[Tetrahedron, 42(21), 6039-45; 1986])(3.5g, 0.011mol)의 용액으로 이동시키고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후, 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 한번 더 -78℃로 냉각시키고, 메틸 요다이드(0.82mL, 0.013mol)를 10분동안 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃, 그런 다음, 실온에서 1시간동안 교반하였다. TLC에 의해 반응의 종결을 확인한 후, 반응 혼합물을 1N HCl(20mL)로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(10-20% 에틸 아세테이트: 헥산, 염기성 알루미나, 컬럼의 직경: 2.5cm, 알루미나의 높이: 약 7인치)를 통해 정제하여 바람직한 (rac)-4-벤질옥시-2-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터 800mg (22%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 B-E] (rac)-6-벤질옥시-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(78) 및 (rac)-6-벤질옥시-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(82)
이들 물질을 (rac)-4-벤질옥시-2-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터(단계 A)를 이용하여 실시예 1 및 2(단계 A-D)와 유사하게 제조하여 단계 D 후에 바람직한 (rac)-6-벤질옥시-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(30 mg, MS(ES+): 397.4(MH+), 백색 고형물) 및 (rac)-6-벤질옥시-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(6 mg, MS(ES+): 397.3(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 79:
( rac )-2-[1-(2- 클로로 -페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이 물질을 1-(2-클로로-페닐)-에틸아민(공지된 화합물, CAS: 39959-67-6)(단계 C)을 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 바람직한 (rac)-2-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(170 mg, MS(ES+): 279.2(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 80:
( rac )-2-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이 물질을 1-(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸아민(단계 C)을 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 바람직한 (rac)-2-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(65 mg, MS(ES+): 281.2(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 81:
( rac )-2-[1-(3- 클로로 -페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이 물질을 1-(3-클로로-페닐)-에틸아민(단계 C)을 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 바람직한 (rac)-2-[1-(3-클로로-페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(30 mg, MS(ES+): 279.2(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 83 및 84:
( rac )-7a-(2-플루오로-페닐)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온 및 (rac )-7a-(2-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이들 물질을 (2-플루오로-페닐)-아세트산 에틸에스터(단계 A), 및 (E/Z)-4-아미노-아다만탄-1-올(단계 H)을 이용하여 실시예 86(단계 A-I)과 유사하게 제조하여 단계 I 후에 바람직한 (rac)-7a-(2-플루오로-페닐)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(13 mg, MS(ES+): 371.2(MH+), 베이지색 고형물) 및 (rac)-7a-(2-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(10 mg, MS(ES+): 371.2(MH+), 베이지색 고형물)을 수득하였다.
실시예 85:
( rac )-7a-(3- 클로로 -페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이 물질을 (3-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스터(단계 A)를 이용하여 실시예 86(단계 A-I)과 유사하게 제조하고, 단계 I 후에 바람직한 (rac)-7a-(3-클로로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(141 mg, MS(ES+): 387.2(MH+))을 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 86:
( rac )-7a-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-((E)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온
단계 A] 브로모-(4-플루오로-페닐)-아세트산메틸 에스터
실온에서 사염화탄소(80 mL) 중의 메틸-4-플루오로페닐아세테이트(10 g)의 용액에 NBS(11.64 g) 및 AIBN(0.976g)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 사흘동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 추가의 사염화탄소로 세척하였다. 여과액을 진공 하에서 감소시키고, 물(50 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석시켰다. 상을 분리시키고, 수성 상을 추가의 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켜 바람직한 브로모-(4-플루오로-페닐)-아세트산메틸 에스터(15.0g)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 B] (4-플루오로-페닐)-(3-하이드록시-프로필아미노)-아세트산 메틸 에스터
클로로폼(100 mL) 중의 브로모-(4-플루오로-페닐)-아세트산메틸 에스터(16.0g)의 용액에 탄산 칼륨(17.9 g, 미분됨) 및 이어서 3-아미노-1-프로판올(4.87 g)을 첨가하였다. 반응물을 18시간동안 45℃로 가열하였다. 반응물을 여과시키고, 여과액을 물로 희석하고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 클로로폼(3 x 25 mL)으로 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세척하였다. 클로로폼 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켜 바람직한 (4-플루오로-페닐)-(3-하이드록시-프로필아미노)-아세트산 메틸 에스터(14.85 g, MS(ES+): 242.2(MH+))를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 C] (3-클로로-프로필아미노)-(4-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스터
클로로폼(20 mL) 중의 염화티오닐(8.79 g) 용액에 (4-플루오로-페닐)-(3-하이드록시-프로필아미노)-아세트산 메틸 에스터(14.85 g, 60 mL의 클로로폼에 용해시킴)를 주사기로 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간동안 교반하고, 후속적으로 휘발물을 진공에서 제거하여 고형 잔사를 수득하고, 이를 다이에틸 에터(30 mL)로 저작하여 바람직한 (3-클로로-프로필아미노)-(4-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(14.88 g, MS(ES+): 260.1(MH+))의 HCl 염을 회백색 고형물로서 수득하였다.
단계 D] [3급-뷰톡시카본일-(3-클로로-프로필)-아미노]-(4-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스터
DMF(40 mL) 중의 (3-클로로-프로필아미노)-(4-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(14.34 g)의 용액에 BOC2O(11.44 g) 및 이어서 트라이에틸아민(15.9 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 추가의 0.25 당량의 BOC2O을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL) 및 물(150 mL)로 희석시키고, 상을 분리시키고, 유기 상을 0.5 N HCl 용액, 물, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 휘발물을 진공 하에서 증발시켜 조질 [3급-뷰톡시카본일-(3-클로로-프로필)-아미노]-(4-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(10.91g, MS(ES+): 360.1(MH+))를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에서 이용하였다.
단계 E] 2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터
아세토니트릴(60 mL) 중의 [3급-뷰톡시카본일-(3-클로로-프로필)-아미노]-(4-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(10.91 g)의 용액에 벤질트라이에틸암모늄클로라이드(3.32 g)(또한 [Chemistry of Heterocyclic Compound, 36, 2000, 416-420] 참조) 및 또한 고형 탄산 칼륨(12.1g, 미분됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 20시간동안 교반하였다. 추가의 1.6g의 벤질트라이에틸암모늄클로라이드 및 4g의 탄산 칼륨을 첨가하여 반응이 완료되도록 밀어내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 감소시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, 클로로폼(3x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 휘발물을 진공 하에서 증발시켜 조질 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄 2:8)로 정제하여 바람직한 2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(4.25, MS(ES+): 324.3(MH+))를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 F] 2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
-20℃에서 무수 다이에틸 에터(25 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.5g)의 현탁액에 무수 다이에틸 에터(20 mL) 중의 2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(4.25 g)의 용액을 10분동안 적가하였다. -20℃에서 반응물을 20분간 교반한 후 TLC를 수행하였다. 30분후에, 리튬 알루미늄 하이드라이드 시약이 완전히 소멸될 때까지 -20℃에서 포화 황산 나트륨 수용액을 적가함으로써 반응을 급냉시켰다. 추가의 고형 황산 나트륨을 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도까지 가온시켰다. 슬러리를 여과하고, 고형물을 추가의 다이에틸 에터로 세척하였다. 여과액을 수집하고, 다이에틸 에터를 진공에서 증발시켜 바람직한 2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(3.37g, MS(ES+): 296.3(MH+))를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 G] 2-(4-플루오로-페닐)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
환저 플라스크 중의 2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(3.9g)에 데스-마틴 페리오디난 용액(47 mL의 DCM 중의 15% 용액, CAS [87413-09-0])을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 수용액(25 mL)으로 급냉시키고, 추가 20분동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 수성 상을 추가의 DCM(25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 중탄산 나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 휘발물을 진공에서 증발시켜 바람직한 2-(4-플루오로-페닐)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(4.13 g, MS(ES+): 294.1(MH+))를 갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 H] 2-(4-플루오로-페닐)-2-[((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
EtOH(3 mL) 중의 2-(4-플루오로-페닐)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(200 mg)의 용액에 (E)-4-아미노-아다만탄-1-올(86 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 7시간동안 80℃까지 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(31 mg)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 하룻반 동안 교반한 후, 물(25 mL)로 급냉시키고, 클로로폼(25 mL)으로 희석시켰다. 상을 분리시키고, 수성 상을 추가의 클로로폼(3 x 25 mL)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(5 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 휘발물을 진공에서 증발시켜 바람직한 2-(4-플루오로-페닐)-2-[((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(266 mg, MS(ES+): 445.2(MH+))를 갈색 검으로 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 I] (E)-4-{[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일메틸]-아미노}-아다만탄-1-올
이 물질을 2-(4-플루오로-페닐)-2-[((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.2g)를 이용하여 실시예 1, 단계 B와 유사하게 제조하여 (E)-4-{[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일메틸]-아미노}-아다만탄-1-올(950 mg, MS(ES+): 345.2(M+H))을 갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 J] (rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이 물질을 (E)-4-{[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일메틸]-아미노}-아다만탄-1-올(1.1g)을 이용하여 실시예 1, 단계 D와 유사하게 제조하여 실리카 겔(용출액 헵탄 중의 80% EtOAc 내지 100% EtOAc) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 후에 바람직한 (rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(574 mg, MS(ES+): 371.2(M+H))을 회백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 87:
( rac )-7a-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-2-((E)-5- 하이드록시 - 아다만탄 -2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온
이 물질을 (2,4-다이클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스터(단계 A)를 이용하여 실시예 86(단계 A-I)과 유사하게 제조하여 단계 I 후에 바람직한 (rac)-7a-(2,4-다이클로로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(46 mg, MS(ES+): 421.0(MH+))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 88:
(E)-4-[( rac )-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2- 일 ]-아다만탄-1-카복실산 아미드
단계 A] (rac)-2-(4-플루오로-페닐)-2-[((E)-5-메톡시카본일-아다만탄-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
EtOH(5 mL) 중의 2-(4-플루오로-페닐)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(200 mg, 실시예 86, 단계 G) 및 (E)-4-아미노-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 염산 염(107 mg, CAS: 898265-48-0)의 용액을 18시간동안 환류 가열하였다. 그런 다음, 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(31 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 1.5시간동안 교반하였다. 반응을 물로 급냉시키고, 클로로폼으로 희석하고, 분리시켰다. 수성 상을 추가의 클로로폼으로 추출하고, 조합된 유기물을 수성 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에서 건조되도록 증발시켜 바람직한 (rac)-2-(4-플루오로-페닐)-2-[((E)-5-메톡시카본일-아다만탄-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(318 mg, MS(ES+): 487.2(MH+))를 갈색 고형물로서 수득하였다. 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 B] (E)-4-{[(rac)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일메틸]-아미노}-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터
이 물질을 (rac)-2-(4-플루오로-페닐)-2-[((E)-5-메톡시카본일-아다만탄-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(318 mg)를 이용하여 실시예 8, 단계 B와 유사하게 제조하여 바람직한 (E)-4-{[(rac)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일메틸]-아미노}-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(205 mg, MS(ES+): 387.5(MH+))를 갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 C] (E)-4-[(rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터
이 물질을 (E)-4-{[(R)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일메틸]-아미노}-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(205 mg)를 이용하여 실시예 1, 단계 D와 유사하게 제조하여, 실리카 겔(90% EtOAc/헵탄) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 바람직한 (E)-4-[(rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(33 mg, MS(ES+): 413.3(MH+))를 담갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 D] (E)-4-[(rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산
이 물질을 (E)-4-[(rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(33 mg)를 이용하여 실시예 11과 유사하게 제조하여 바람직한 (E)-4-[(rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 (29 mg, MS(ES+): 399.3(MH+))을 담갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 E] (E)-4-[(rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 아미드
-10℃에서 무수 THF(0.5 mL) 중의 (E)-4-[(rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산(30mg)의 용액에 트라이에틸아민(10㎕) 및 이어서 에틸클로로폼에이트(10㎕)를 첨가하고, -10℃에서 반응 혼합물을 1.5시간동안 교반하였다. 그런 다음, 여기에 7㎕의 암모니아 용액(물 중의 25% 암모니아 용액)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 추가 2.5시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산 나트륨 용액 및 EtOAc로 희석시키고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 추가의 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 상을 0.5 N HCl 수용액, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 건조될 때까지 진공 하에서 증발시켜 조질 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔(용출액: EtOAc 및 이어서 DCM 중의 5% MeOH) 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 바람직한 (E)-4-[(rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 아미드(18 mg, MS(ES+): 398.3(M+H))을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 89 및 90:
(Z)-4-(( rac )-7a-사이클로프로필 메틸 -3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2- 일 )-아다만탄-1-카복실산 아미드(89) 및 ( E)-4-(( rac )-7a-사이클로프로필 메틸 -3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드(90)
A 부분] (E/Z)-4-(7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터
이 물질을 단계 A(실시예 12, 단계 A와 유사하게 브로모에틸사이클로프로판 및 BOC-L-프롤린으로부터 제조됨)에서 2-사이클로프로필메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터를 사용하여 실시예 47(단계 A-E)과 유사하게 제조하여 (E/Z)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(102 mg, MS(ES+): 373.3(MH+))을 황색 고형물로서 수득하였다.
B 부분] (E/Z)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산
MeOH(3 mL) 중의 (E/Z)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터(98 mg)의 용액에 1N NaOH(3.0 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, HCl(10 ml의 1N 수용액)로 산성화시키고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 추가의 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 건조될 때까지 감소시켜 바람직한 (E/Z)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산(92 mg, MS(ES-): 357.4(M-H))을 담갈색 검으로서 수득하였다.
C 부분] (Z)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드 및 (E)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드
이들 물질을 (E/Z)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산(92 mg)을 사용하여 실시예 16과 유사하게 제조하여 실리카 겔(EtOAc/헵탄) 상에서 E 및 Z 이성질체를 크로마토그래피 분리하여 바람직한 (E)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드(17 mg, MS(ES+): 357.3(M+H), 백색 고형물) 및 (E)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드(22 mg, MS(ES+): 357.3(M+H), 백색 고형물)를 수득하였다.
실시예 91:
4-[( rac )-7a-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-옥소- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -2-일]- 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1- 카복실산 아미드
이 물질을 단계 A에서 2-(4-플루오로-페닐)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(300 mg) 및 공지된 화합물 4-아미노-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 메틸 에스터, 염산 염(CAS135908-43-9)을 이용하여 실시예 88(단계 A-E)과 유사하게 제조하여, 단계 E 후에, 바람직한 4-[(rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드(9 mg, MS(ES+): 372.3(M+H), 베이지색 고형물)를 수득하였다.
실시예 92 및 93:
(S)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온 및 ( R)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
용출액으로서 20% 아이소프로판올/헵탄 및 UV 검출(220 nm)을 이용한 키랄팩 AD 상에서의 키랄 HPLC를 이용하여 (rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(288 mg, 실시예 86)을 양 에난티오머로 분리하여 (S)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(98 mg,(-) 에난티오머, MS(ES+): 371.2(MH+), 백색 고형물) 및 (R)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(95mg,(+) 에난티오머, MS(ES+): 371.2(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 94 및 95:
( rac )-7a-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-헥사하이드로- 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온 및 ( rac )-7a-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-2-((E)-5-하이드록시- 아다만탄 -2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -3-온
이들 물질을 (2,4-다이플루오로-페닐)-아세트산 에틸에스터(단계 A), 및 (E/Z)-4-아미노-아다만탄-1-올(단계 H)을 이용하여 실시예 86(단계 A-I)과 유사하게 제조하여 단계 I 후에 바람직한 (rac)-7a-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(42 mg, MS(ES+): 389.3(MH+), 백색 고형물) 및 (rac)-7a-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(55 mg, MS(ES+): 389.3(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 96 및 97:
( rac )-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-7a-(3-메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온 및 (rac )-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2- 일 )-7a-(3-메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
이들 물질을 (3-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스터(단계 A), 및 (E/Z)-4-아미노-아다만탄-1-올(단계 H)을 이용하여 실시예 86(단계 A-I)과 유사하게 제조하여 단계 I 후에 바람직한 (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-(3-메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(14 mg, MS(ES+): 383.3(MH+), 백색 고형물) 및 (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-(3-메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(8 mg, MS(ES+): 383.3(MH+), 백색 고형물)을 수득하였다.
실시예 98:
4-[( rac )-7a-(3- 클로로 - 페닐 )-3-옥소- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -2-일]- 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1- 카복실산 아미드
이 물질을 실시예 88 단계 A에서 2-(3-클로로-페닐)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(300 mg, 실시예 85 및 86 참조) 및 공지된 화합물 4-아미노-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 메틸 에스터, 염산 염 (CAS135908-43-9)을 이용하여 실시예 88(단계 A-E)과 유사하게 제조하여 단계 E 이후에 바람직한 4-[(rac)-7a-(3-클로로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드(142 mg, MS(ES+): 388.3(M+H), 베이지색 고형물)를 수득하였다.
실시예 99 및 100:
4-[(S)-7a-(3- 클로로 -페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]- 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1- 카복실산 아미드 및 4-[(R)-7a-(3- 클로로 - 페닐 )-3-옥소- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -2-일]- 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1-카복실산 아미드
4-[(rac)-7a-(3-클로로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드(142 mg, 실시예 98)를 용출액으로서 20% 아이소프로판올/헵탄 및 UV 검출(220 nm)을 이용한 키랄팩 AD 상에서의 키랄 HPLC를 이용하여 양 에난티오머로 분리시켜 4-[(S)-7a-(3-클로로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드(56 mg,(+) 에난티오머, MS(ES+): 388.3(MH+), 백색 고형물) 및 4-[(R)-7a-(3-클로로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드(47 mg,(-) 에난티오머, MS(ES+): 388.3(MH+), 백색 고형물)를 수득하였다.
실시예 101:
4-(( rac )-7a- 사이클로프로필메틸 -3-옥소- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -2-일)- 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1- 카복실산 아미드
A 부분] (rac)-2-사이클로프로필메틸-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
THF(100 mL) 중의 2-사이클로프로필메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터(4 g, 실시예 64 및 65 참조)의 용액에 보란-메틸설파이드 복합체(8.9 mL의 THF 중의 2M 용액)를 주사기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 4시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. THF를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 물 및 DCM로 희석시켰다. 상을 분리시키고, 수성 상을 추가의 DCM(2x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 진공 하에서 건조될 때까지 증발시켜 조질의 2-사이클로프로필메틸-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(3.7 g)를 수득하고, 여기에 데스-마틴 페리오디난 용액(32.6 mL의 DCM 중의 15% 용액, CAS [87413-09-0])을 첨가하고, 반응 혼합물을을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 10 mL의 포화 나트륨 티오설페이트 수용액을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 추가 20분동안 교반하였다. 상을 분리시키고, DCM 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 추가의 DCM으로 다시 추출하고, 조합된 DCM 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 감소시켜 바람직한 2-사이클로프로필메틸-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.59g, MS(ES+): 254.3(M+H), 갈색 오일로서)를 수득하였다.
B 부분] 4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드
이 물질을 2-사이클로프로필메틸-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.6g) 및 공지된 화합물 4-아미노-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 메틸 에스터(1.41g)를 이용하여 실시예 88(단계 A-E)과 유사하게 제조하여 단계 E 이후에 바람직한 4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드(448 mg, MS(ES+): 332.3(M+H), 담황색 고형물)를 수득하였다.
실시예 102 및 103:
4-((S)-7a-사이클로프로필 메틸 -3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)- 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1- 카복실산 아미드 및 4-((R)-7a- 사이클로프로필메틸 -3-옥소- 테트라하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -2-일)- 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1- 카복실산 아미드
(rac)- 4-(7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드(430 mg, 실시예 101)를 용출액으로서 15% 아이소프로판올/헵탄 및 UV 검출(220 nm)을 이용한 키랄팩 AD 상에서의 키랄 HPLC를 이용하여 양 에난티오머로 분리시켜 4-((S)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드(150 mg,(+) 에난티오머, MS(ES+): 332.3(MH+), 백색 고형물) 및 4-((R)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드(145 mg, (-) 에난티오머, MS(ES+): 332.3(MH+), 백색 고형물)를 수득하였다.
실시예 A
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 정제를 생산하기 위한 활성 성분으로서 당 분야에 공지된 방식으로 이용할 수 있다:
Figure pct00021
실시예 B
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 캡슐을 생산하기 위한 활성 성분으로서 당 분야에 공지된 방식으로 이용할 수 있다:
Figure pct00022

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure pct00023

    상기 식에서,
    R1은 a) 보닐, 노보닐, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일 또는 아다만틸이고, 여기서 보닐, 노보닐, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일 또는 아다만틸은 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노카본일, 알콕시카본일, 하이드록시카본일, 알킬카본일아미노, 알킬-S(O)2-, 알킬-S(O)2-아미노, 할로알킬-S(O)2-아미노, 알콕시카본일아미노-S(O)2-아미노, 아미노-S(O)2-아미노, 하이드록시알킬카본일아미노, 아미노카본일아미노 및 할로알콕시에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며; 여기서 A는 CR5R6 또는 카본일이거나; 또는
    b) 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 페닐알킬이고, 여기서 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시 및 할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고; 여기서 A는 CR5R6이고, R9, R10, R11 중 R12 어느 것도 하이드록시가 아니고, R13 및 R14는 동시에 수소는 아니고;
    R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자 N* 및 탄소 원자 C*와 함께 하기 화학식 B, C, D, E, F 또는 G의 기를 형성하고:
    화학식 B
    Figure pct00024

    화학식 C
    Figure pct00025

    화학식 D
    Figure pct00026

    화학식 E
    Figure pct00027

    화학식 F
    Figure pct00028

    화학식 G
    Figure pct00029

    R4는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴옥시알킬이고, 여기서 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴옥시알킬은 알킬, 사이클로알킬, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 및 알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R5는 수소이고;
    R6은 수소이고;
    R7 및 R8 중 하나는 수소 또는 할로겐이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 또는 아릴알콕시이고;
    R9 및 R10 중 하나는 수소 또는 할로겐이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 또는 아릴알콕시이고;
    R11 및 R12 중 하나는 수소 또는 할로겐이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 또는 아릴알콕시이고;
    R13 및 R14 중 하나는 수소 또는 할로겐이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 또는 아릴알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 아다만틸, 치환된 바이사이클로[2.2.2]옥탄일 또는 치환된 아다만틸이고, 여기서 치환된 바이사이클로[2.2.2]옥탄일 및 치환된 아다만틸이 하이드록시, 아미노카본일, 알콕시카본일, 하이드록시카본일, 알킬카본일아미노 및 알킬-S(O)2-에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 하이드록시-아다만틸, 메톡시카본일-아다만틸, 카복시-아다만틸, 아미노카본일-아다만틸, 또는 아미노카본일-바이사이클로[2.2.2]옥탄일인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 페닐알킬이고, 여기서 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬이 알킬, 할로겐 및 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐, 클로로-벤질, 벤질, 클로로페닐에틸, 페닐에틸, 다이플루오로벤질, 다이클로로페닐, 트라이플루오로메틸페닐 또는 다이플루오로페닐에틸인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자 N* 및 탄소 원자 C*와 함께 하기 화학식 B 또는 C의 기를 형성하는 화합물:
    화학식 B
    Figure pct00030

    화학식 C
    Figure pct00031
  7. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자 N* 및 탄소 원자 C*와 함께
    Figure pct00032

    를 형성하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자 N* 및 탄소 원자 C*와 함께
    Figure pct00033
    를 형성하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 페닐알킬, 페닐알콕시, 페닐알콕시알킬, 하이드록시알킬, 피리딘일알킬, 피리딘일옥시알킬, 치환된 페닐, 치환된 피리딘일알킬 또는 치환된 피리딘일옥시알킬이고, 여기서 치환된 페닐, 치환된 피리딘일알킬 및 치환된 피리딘일옥시알킬이 시아노, 할로겐, 할로알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 메틸, 벤질옥시메틸, 벤질, 시아노피리딘일옥시메틸, 하이드록시메틸, 트라이플루오로메틸피리딘일옥시메틸, 메톡시메틸, 다이플루오로벤질옥시메틸, 페닐, 펜에틸, 사이클로프로필메틸, 클로로페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 다이클로로페닐, 다이플루오로페닐 또는 메톡시페닐인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 메틸, 시아노피리딘일옥시메틸, 사이클로프로필메틸, 플루오로페닐 또는 클로로페닐인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (S)-2-페닐-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
    (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
    (rac)-(E/Z)-4-(3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터;
    (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,5,10,10a-테트라하이드로-2H-이미다조[1,5-b]아이소퀴놀린-3-온;
    (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,5,10,10a-테트라하이드로-2H-이미다조[1,5-b]아이소퀴놀린-3-온;
    (rac)-(E/Z)-4-(3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산;
    (rac)-7a-벤질옥시메틸-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (R)-7a-벤질-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (R)-7a-벤질-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (R)-7a-벤질-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-1,3-다이온;
    (E)-4-((S)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (rac)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-6-[2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-7a-일메톡시]-니코티노니트릴;
    (S)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,2,9,9a-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]인돌-3-온;
    (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,2,9,9a-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]인돌-3-온;
    (R)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-온;
    (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
    (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
    6-[(rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-7a-일메톡시]-니코티노니트릴;
    (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (6R,7aS)-6-벤질옥시-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (6R,7aS)-6-벤질옥시-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (6R,7aS)-6-하이드록시-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-((E/Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메톡시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-7a-(2,4-다이플루오로-벤질옥시메틸)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
    (R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
    (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-하이드록시메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,2,5,9b-테트라하이드로-이미다조[5,1-a]아이소인돌-3-온;
    (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,2,5,9b-테트라하이드로-이미다조[5,1-a]아이소인돌-3-온;
    (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-페닐-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-페닐-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    6-[(S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-7a-일메톡시]-니코티노니트릴;
    N-{(E)-4-[(R)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-일}-아세트아미드;
    (rac)-8a-벤질옥시메틸-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
    (rac)-8a-벤질옥시메틸-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
    (E/Z)-4-((rac)-7a-벤질옥시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터;
    (R)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (R)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-(2-클로로-벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-벤질-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (E/Z)-4-((rac)-7a-하이드록시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터;
    (E/Z)-4-((rac)-7a-벤질옥시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산;
    (S)-6,6-다이플루오로-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (S)-6,6-다이플루오로-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (E/Z)-4-[(rac)-7a-(5-시아노-피리딘-2-일옥시메틸)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터;
    (6R,7aS)-6-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    6-[(rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-8a-일메톡시]-니코티노니트릴;
    (rac)-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-(3-클로로-벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-7a-메틸-2-(1-페닐-에틸)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (E/Z)-4-((rac)-7a-벤질옥시메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (E/Z)-4-[(rac)-7a-(5-시아노-피리딘-2-일옥시메틸)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (rac)-7a-사이클로프로필메틸-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-7a-사이클로프로필메틸-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-6,6-다이플루오로-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-7a-(4-클로로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-(3-클로로-페닐)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-((E/Z)-5-메탄설폰일-아다만탄-2-일)-7a-페닐-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-(2,4-다이플루오로-벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-(2-클로로-페닐)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-(4-클로로-벤질)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-6,6-다이플루오로-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (S)-2-(3-클로로-페닐)-6,6-다이플루오로-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-7a-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-(2,5-다이클로로-페닐)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-6-벤질옥시-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-[1-(3-클로로-페닐)-에틸]-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-6-벤질옥시-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-7a-(2-플루오로-페닐)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-7a-(2-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-7a-(3-클로로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-7a-(2,4-다이클로로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (E)-4-[(R)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (Z)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (E)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    4-[(rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드;
    (S)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (R)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-7a-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-7a-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-((Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-(3-메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-(3-메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    4-[(rac)-7a-(3-클로로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드;
    4-[(S)-7a-(3-클로로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드;
    4-[(R)-7a-(3-클로로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드;
    4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드;
    4-((S)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드; 및
    4-((R)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    (S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-7a-메틸-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-8a-메틸-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온;
    6-[(S)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-7a-일메톡시]-니코티노니트릴;
    (E/Z)-4-[(rac)-7a-(5-시아노-피리딘-2-일옥시메틸)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (rac)-7a-사이클로프로필메틸-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (rac)-7a-(3-클로로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
    (E)-4-[(R)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (E)-4-((rac)-7a-사이클로프로필메틸-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    4-[(rac)-7a-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 아미드; 및
    (R)-7a-(4-플루오로-페닐)-2-((E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
    으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  14. (a) 하기 화학식 Ia의 화합물을 반응시키거나; 또는
    (b) 염기의 존재하에서 하기 화학식 Ib의 화합물을 반응시킴
    을 포함하는 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ia
    Figure pct00034

    화학식 Ib
    Figure pct00035

    상기 식에서,
    A, R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    Z는 보난, 노보난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 또는 아다만탄을 나타낸다.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 이용하기 위한 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  17. 당뇨병, 비만, 식이 장애 또는 이상지질혈증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 비만, 식이 장애 또는 이상지질혈증의 치료 또는 예방용 약제로서 이용하기 위한 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 14 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  20. 효과량의 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 당뇨병, 비만, 식이 장애 또는 이상지질혈증의 예방 또는 치료 방법.
  21. 효과량의 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는 II형 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
  22. 본원에 개시된 바와 같은 발명.
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