KR101197672B1 - 11-베타 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제저해제로서 트리사이클릭 락탐 유도체 - Google Patents

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Abstract

화학식(I) 및 (I bis)의 화합물은 비만 치료용 11 베타-HSD1 저해제로서 유용하다.

Description

11-베타 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 저해제로서 트리사이클릭 락탐 유도체{Tricyclic Lactam Derivatives as 11-Beta Hydroxysteroid Dehydrogenase Inhibitors}
대사 증후군은 서방 세계 및 아시아 및 개발 도상국에서 증가하는 추세로 널리 퍼지고 있는 질환이다. 이는 비만, 특히 중심부 또는 내장 비만, 2형 당뇨, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화증, 심장동맥성 심질환 및 궁극적으로는 만성신부전증을 특징으로 한다(C. T. Montague et al.(2000), Diabetes, 49,883-888). 글루코코르티코이드 및 11β-HSD1은 성숙한 지방세포로의 지방 간질 세포의 분화에 있어 중요한 인자로서 공지되어 있다. 비만 환자의 내장 간질세포에서 11β-HSD1 mRNA 수준은 피하 조직과 비교하여 증가되어 있다. 추가로, 트랜스제닉 마우스에서 11β-HSD1의 지방조직에서의 과잉 발현은 지방 조직, 내장 비만, 인슐린 민감성, 2형 당뇨, 고지혈증, 및 과식증에서 코르티코스테론의 증가와 관련이 있다(H. Masuzaki et al(2001), Science, 294, 2166-2170). 따라서, 11β-HSD1이 내장 비만 및 대사 증후군에 주로 관여한다.
11β-HSD1을 저해함으로써 지방 간질 세포의 분화는 감소하고 증식은 증가하게 된다. 또한, 글루코코르티코이드 결핍(부신절제술)은 식욕부진 및 체중감량을 촉진시키는 인슐린 및 렙틴의 능력을 증진시키고, 이 효능은 글루코코르티코이드 투여에 의해 역전된다(P. M. Stewart et al(2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96). 이 데이타를 통해 11β-HSD1은 코르티손의 재활성화를 증진시킴으로써 비만을 악화시킬 수 있고, 비만 환자의 지방 조직에서 이 효소를 저해함에 이로울 수 있다고 제안되었다.
비만은 또한 심장혈관병 위험과도 관련이 있다. 남성 및 여성 모두에서 코르티솔 배출율 및 HDL 콜레스테롤 사이에는 중요한 관계가 존재하고 이는 글루코코르티코이드가 심장혈관 위험의 중요한 요소를 조절한다는 것을 제안한다. 유사하게, 대동맥 경직 또한 노인의 내장 비만과 관련이 있다.
감소된 11β-HSD1 활성의 효과에 대한 충격은 내인성 활성 글루코코르티코이드의 플라즈마 수준이 증가하나, 이에 불구하고 스트레스 및 비만에 의해 유발된 내인슐린성으로부터 보호되어 유지되는 β-HSD1 녹아웃 새앙쥐에 의해 강조된다. 추가로, 이들 녹아웃 새앙쥐는 항아테롬발생성(anti-atherogenic) 플라즈미드 리피드 프로파일과 감소된 연령 관련 인지 장에로부터 이점을 나타냈다.
글루코코르티코이드 및 녹내장
글루코코르티코이드는 외인성으로 투여되거나 쿠싱 증후군에서 그의 생산이 증가되는 특정 조건하에서 내안압을 증가시켜 녹내장의 위험을 증가시킨다. 코르티코스테로이드-유도된 내안압의 증가는 섬유주 그물 및 그의 세포 내 기질에서 유도되는 글루코코르티코이드의 변화에 기인한 방수유출에 대한 내성 증가로 유발된다. Zhou et al.(Int J Mol Med(1998) 1, 339-346)는 또한 코르티코스테로이드가 소 장 기-배양된(organ-cultured) 앞 세그먼트의 섬유주 그물 I형 및 IV형 콜라겐 및 파이브로넥틴의 양을 증가시킨다고 보고하였다. 11β-HSD1은 각막 상피의 기저 세포 및 무색소 상피 세포에서 발현된다. 글루코코르티코이드 수용체 mRNA는 섬유주 그물에서만 검출되는 반면, 무색소 상피세포에서 글루코코르티코이드-, 무기질코르티코이드 수용체 및 11β-HSD1에 대한 mRNA가 존재하였다. 환자에게 카르베녹솔론을 투여함으로써 내안압은 현저히 감소하였고(S. Rauz et al.(2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), 이는 녹내장 치료에 HSD1-저해제가 작용을 한다는 것을 제안한다.
따라서, 본 발명에 의해 해결하고자 하는 기본 과제는 11β-HSD1에 대하여 고도의 특이성을 갖는 효능이 있는 11β-HSD1 저해제, 및 과량의 코르티솔 형성과 관련되는 병상, 즉 활성 글루코코르티코이드의 감소 수준이 바람직한 질병, 이를테면 대사 증후군, 2형 당뇨, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고지혈증, 고혈압, 비만, 당뇨병, 비만 관련 심혈관 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 근질환, 골다공증, 신경퇴화 및 정신병, 스트레스 관련 질환 및 녹내장을 치료함에 있어 그의 용도를 밝혀내는 것이다. 하기 제시된 바와 같이, 화학식(I)의 3-치환된 2-피롤리디논 유도체는 의약으로서, 특히 과량의 코르티솔 형성과 관련한 병상의 치료용 의약의 제조에 유용한 것으로 밝혀졌다.
Blommaert A. 외(Heterocycles (2001), 55(12), 2273-2278)는 피페리딘- 및 피롤리디논류 폴리머가 지지된 (R)-페닐글리시놀-유도 스캐폴드의 제조 방법을 제공하며 특히 2-피롤리디논, 1-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-3-메틸-3-(페닐메 틸)- 및 2-피롤리디논, 1-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-3-(페닐메틸)-, (3R)을 기재하고 있다.
Bausanne I. 외(Tetrahedron: Assymetry (1998), 9(5), 797-804)는 키랄 비-라세믹 γ-락톤의 α-알킬화에 의한 3-치환 피롤리디논의 제조 방법을 제공하며 특히 1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-3-벤질피롤리딘-2-온을 기재하고 있다.
US 2001/034343; US 6,211,199; US 6,194,406; WO 97/22604 및 WO 97/19074는 알레르기 질환의 치료에 유용한 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)[1,4]디아제판을 공급하는 Aventis Pharmaceuticals Inc.에 의해 출원된 많은 특허 출원이다. 이들 출원 중에서 본 발명의 3-치환 피롤리디논은 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)[1,4]디아제판의 합성에서 중간체로서 기재되어 있다. 이들 출원은 특히 2-피롤리디논, 3-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-[(1S)-1-페닐에틸]- 및 2-피롤리디논, 3-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-[(1R)-1-페닐에틸-을 기재하고 있다.
아다만틸류 화합물이 또한 PCT 공개 WO 03065983(Merck & Co., Inc.) 및 WO 2004056744(Janssen Pharmaceutica N.V.)에 기재되어 있다. 가장 근접한 선행 기술로서 WO 2004056744를 취할 때, 본 출원의 화합물은 아다만틸 환이 트리사이클릭 시스템의 일부인 환 아미드 질소에 연결되어 있다는 점에서 다르다. WO 03065983에서 아다만틸 환이 트리사이클릭 환 시스템에 직접 연결될 수 있다는 사실이 기재되있음에도 불구하고, 이 트리사이클릭 환 시스템은 코어 구조 요소로서 2-아다만틸-트리아졸을 가지는데 특징이 있으며 따라서 이미다졸리디논 또는 피롤리디논으로 트리아졸을 치환하는 것이 원하는 활성의 손상 없이 수행될 수 있어서, 즉 11β -HSD1에 대한 선택성이 있는, 강력한 11β-HSD 저해제를 예상하지 못했다는 사실에 주목해야 한다.
따라서, 인용 문헌의 어느 것에서도 본 발명의 트리사이클릭 아다만틸아미드 유도체의 치료학적 적용이 기재되거나 제안된 바가 없다. 따라서, 본 발명의 제 1 일예는 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
Figure 112007024307018-pct00001
상기 식에서,
X는 C 또는 N을 나타내며;
Y는 C 또는 N을 나타내고;
L은 메틸 또는 직접 결합을 나타내며;
Z1은 직접 결합, C1 - 2알킬- 또는 식 -CH2-CH=(a) 또는 -CH=(b)의 이가 라디칼을 나타내고;
Z2는 직접 결합, C1 - 2알킬- 또는 식 -CH2-CH=(a) 또는 -CH=(b)의 이가 라디칼을 나타내며;
R1은 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카르보닐, -O-(C=O)-C1-4알킬, 하이드록시카르보닐, NR3R4 또는 C1 - 4알킬을 나타내고, 여기서 C1 -4알킬 또는 -O-(C=O)-C1 - 4알킬은 임의로 할로, 하이드록시카르보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR5R6 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 R1은 할로, 하이드록시카르보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR7R8 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시-를 나타내고;
R2는 수소, 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카르보닐-을 나타내고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카르보닐-을 나타내며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카르보닐-을 나타내고;
A는 페닐 또는 티오페닐, 푸란일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 및 피페라진일로 구성된 그룹 중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다.
이후 사용된 화학식(I)의 화합물은 화학식(Ibis), (Ii), (Iii), (Iiii), (Iiv)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 부가염, 사차아민 및 입체화학적 이성체 형태를 비롯한 본 발명에 따른 화합물을 뜻한다.
이전의 정의 및 이후 정의에서 사용된, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 총칭이며; C1 - 2알킬은 탄소 원자 1 내지 2개인 직쇄 포화 탄화수소 라디칼, 즉 메틸 또는 에틸을 의미하고; C1 - 4알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등과 같은 탄소 원자 1 내지 4개인 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하며; C1 - 4알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 포로필옥시, 부틸옥시, 1-메틸에틸옥시, 2-메틸프로필옥시 등과 같은 탄소 원자 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 정의 및 이후 정의에서 언급된 헤테로사이클은 적절히는 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식(I)의 분자 중 나머지에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 헤테로사이클이 이미다졸일일 때, 이것은 1-이미다졸일, 2-이미다졸일, 3-이미다졸일, 4-이미다졸일 및 5-이미다졸일일 수 있으며; 티아졸일일 때, 2-티아졸일, 4-티아졸일 및 5-티아졸일일 수 있다.
상기에서 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미하며, 화학식(I)의 화합물이 형성될 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 편리하게도 염기 형태를 이러한 적합한 산으로 처리하여 얻어질 수 있다. 적합한 산은 예를 들어 하이드로할산, 예 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클라믹산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과 같은 유기산을 포함한다.
상기에 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성될 수 있는, 치료학적으로 활성인 비독성 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 뜻한다. 이러한 염기 부가염 형태의 일예는 예를 들어 소듐, 포타슘, 칼슘염, 및 예를 들어 암모니아, 알킬아민, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민, 아미노산, 예 아르기닌, 리신과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과의 염이다.
반대로 상기 염 형태는 적합한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 산 또는 염기 형태로 전환될 수 있다.
상기에서 사용된 부가염이란 또한 그의 염뿐 아니라, 화학식(I)의 화합물이형성될 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알코올화물 등이다.
이전에 사용된 입체화학적 이성체 형태란 화학식(I)의 화합물이 가질 수 있는 구조 형태뿐 아니라 가능한 서로 다른 이성체 형태를 정의한다. 다르게 언급되거나 지정되지 않으면, 화합물의 화학명은 모든 가능한 입체화학적 및 구조적 이성체 형태의 혼합물을 정의하며, 이 혼합물은 기본적 분자 구조의 모든 부분입체이성체, 에난시오머 및/또는 컨포머(conformer)를 함유한다. 화학식(I) 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태는 순수 형태 또는 각각의 혼합물 둘 다 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식(I) 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 몇몇의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화학식(I) 화합물을 포함하는 것을 뜻한다.
화합물의 제 1 그룹은 하나 이상의 다음 제한이 적용되는 화학식(I)의 화합물들이다:
(i) X는 C 또는 N을 나타내며;
(ii) Y는 C 또는 N을 나타내고;
(iii) L은 메틸 또는 직접 결합을 나타내며;
(iv) Z1은 직접 결합, C1 - 2알킬- 또는 식 -CH2-CH=(a) 또는 -CH=(b)의 이가 라디칼을 나타내고;
(v) Z2는 직접 결합, C1 - 2알킬- 또는 식 -CH2-CH=(a) 또는 -CH=(b)의 이가 라디칼을 나타내며;
(vi) R1은 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카르보닐, 하이드록시카르보닐, NR3R4 또는 임의로 하이드록시카르보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR5R6 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나 R1은 하이드록시카르보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR7R8 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시-를 나타내고;
(vii) R2는 수소, 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며;
(viii) R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카르보닐-을 나타내고;
(ix) R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카르보닐-을 나타내며;
(x) R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카르보닐-을 나타내고;
(xi) A는 페닐 또는 티오페닐, 푸란일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 및 피페라진일로 구성된 그룹 중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다.
중요한 그룹의 화합물들은 하나 이상의 다음 제한이 적용되는 화학식(I)의 화합물들이다:
(i) X는 C 또는 N을 나타내며;
(ii) Y는 C 또는 N을 나타내고;
(iii) L은 메틸 또는 직접 결합을 나타내며;
(iv) Z1은 직접 결합, C1 - 2알킬- 또는 식 -CH2-CH=(a) 또는 -CH=(b)의 이가 라디칼을 나타내고;
(v) Z2는 직접 결합, C1 - 2알킬- 또는 식 -CH2-CH=(a) 또는 -CH=(b)의 이가 라디칼을 나타내며;
(vi) R1은 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카르보닐, 하이드록시카르보닐, NR3R4 또는 임의로 하이드록시카르보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR5R6 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
(vii) R2는 수소, 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며;
(viii) R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카르보닐-을 나타내고;
(ix) R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카르보닐-을 나타내며;
(x) A는 페닐 또는 티오페닐, 푸란일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 및 피페라진일로 구성된 그룹 중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다.
더욱 중요한 그룹의 화합물들은 하나 이상의 다음 제한이 적용되는 화학식(I) 화합물들로 구성된다:
(i) L은 메틸 또는 직접 결합을 나타내며;
(ii) R1은 수소, 할로 또는 하이드록시이며; 특히 할로 또는 하이드록실이고;
(iii) R2는 수소, 할로 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며;
(iv) A는 페닐 또는 피리딘일 및 티오페닐로 구성된 그룹 중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다.
또 다른 그룹의 화합물들은 하나 이상의 다음 제한이 적용되는 화학식(I) 화합물들로 구성된다:
(i) L은 메틸 또는 직접 결합을 나타내며;
(ii) R1은 수소, 할로, 아미노 또는 하이드록시이며; 특히 플루오로, 아미노 또는 하이드록실이고;
(iii) R2는 수소, 브로모 또는 메톡시를 나타내며;
(iv) Z1은 직접 결합, 메틸, 에틸 또는 식 -CH2-CH=(a)의 이가 라디칼을 나타내고;
(v) Z2는 직접 결합, 메틸 또는 에틸을 나타내며;
(vi) A는 페닐 또는 피리딘일 또는 티오페닐로 구성된 그룹 중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다.
또한 A가 페닐 또는 피리딘일을 나타내고, L이 직접 결합을 나타내고/거나, R1이 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카르보닐-, 하이드록시카르보닐, NR3R4 또는 하이드록시카르보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나 R1이 하이드록시카르보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR7R8 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며; 특히 R1은 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카르보닐-, 하이드록시카르보닐, NR3R4 또는 하이드록시카르보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR5R6 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내는 화학식(I)의 화합물들이 중요하다.
바람직한 구체예에서 화학식(I)의 화합물들은 다음 화합물로 구성된 그룹 중에서 선택된다:
2-아다만탄-2-일-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-벤조[f]이소인돌-1-온;
2-아다만탄-2-일-2,3,10,10a-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-b]이소퀴놀린-1-온;
2-아다만탄-2-일-1,5,10,10a-테트라하이드로-2H-이미다조[1,5-b]이소퀴놀린-3-온;
2-아다만탄-1-일메틸-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-3-온;
7-아다만탄-2-일-7,8,8a,9-테트라하이드로-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6-온;
2-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,5,6,10b-테트라하이드로-2H-이미다조[5,1-a]이소퀴놀린-3-온;
2-(5-플루오로-아다만탄-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-3-온;
2-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-벤조[f]이소인돌-1-온.
추가 구체예에서 본 발명은 화학식(Ibis)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체 형태를 제공한다:
Figure 112007024307018-pct00002
상기 식에서,
X는 C 또는 N을 나타내며;
Y는 C 또는 N을 나타내고;
L은 메틸 또는 직접 결합을 나타내며;
Z1은 직접 결합, C1 - 2알킬- 또는 식 -CH2-CH=(a) 또는 -CH=(b)의 이가 라디칼을 나타내고;
Z2는 직접 결합, C1 - 2알킬- 또는 식 -CH2-CH=(a) 또는 -CH=(b)의 이가 라디칼을 나타내며;
R1은 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카르보닐, -O-(C=O)-C1-4알킬, 하이드록시카르보닐, NR3R4 또는 C1 - 4알킬을 나타내고, 여기서 C1 - 4알킬 또는 -O-(C=O)-C1 - 4알킬은 임의로 할로, 하이드록시카르보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR5R6 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 R1은 할로, 하이드록시카르보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR7R8 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시-를 나타내고;
R2는 수소, 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카르보닐-을 나타내고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카르보닐-을 나타내며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카르보닐-을 나타내고;
A는 페닐 또는 티오페닐, 푸란일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 및 피페라진일로 구성된 그룹 중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다.
특히 하나 이상의 다음 제한이 적용되는 화학식(Ibis)의 화합물이다:
(i) X는 C 또는 N을 나타내며;
(ii) Y는 C 또는 N을 나타내고;
(iii) L은 메틸 또는 직접 결합을 나타내며;
(iv) Z1은 직접 결합, C1 - 2알킬- 또는 식 -CH2-CH=(a) 또는 -CH=(b)의 이가 라디칼을 나타내고;
(v) Z2는 직접 결합, C1 - 2알킬- 또는 식 -CH2-CH=(a) 또는 -CH=(b)의 이가 라디칼을 나타내며;
(vi) R1은 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카르보닐, 하이드록시카르보닐, NR3R4 또는 하이드록시카르보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR5R6 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고; 특히 R1은 수소, 할로, 아미노 또는 하이드록시를 나타내며; 더욱 구체적으로, 플루오로, 아미노 또는 하이드록실을 나타내고;
(vii) R2는 수소, 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며; 특히 R2는 수소, 할로 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며;
(viii) R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카르보닐-을 나타내고;
(ix) R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카르보닐-을 나타내며;
(x) A는 페닐 또는 티오페닐, 푸란일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 및 피페라진일로 구성된 그룹 중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내고; 특히 A는 페닐 또는 피리딘일 및 티오페닐로 구성된 그룹 중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다.
추가의 일예에서 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 이전에 언급된 어느 그룹의 화합물을 제공한다. 특히 비만, 당뇨병, 비만 관련 심혈관 질환, 스트레스 및 녹내장과 같은 과량의 코르티솔 형성에 관련된 병상의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화합물이다.
PCT 국제특허출원 WO 2004/089416에서는 예를 들어 내인슐린성, 고지혈증, 비만 및 고혈압의 치료에서, 특히 고혈압의 치료에서 11β-HSD1 저해제 및 항고혈압제의 투여를 포함하는 병용 요법의 장점을 제공한다. 따라서 본 발명의 목적은 이전에 언급된 그룹의 어느 화합물을 항고혈압제, 이를테면 알프레놀올, 아테놀올, 티몰올, 핀돌올, 프로프라놀올, 메토프롤올, 비소프롤올푸메레이트, 에스몰올, 아세부텔올, 아세부톨올, 베탁솔올, 셀리프롤올, 네비볼올, 테르타톨올, 옥스프레놀올, 아무솔알울, 카르베딜올, 라베탈올, S-아테놀올, OPC-1085, 퀴나프릴, 리시노프릴, 에날아프릴, 카프토프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 트란돌아프릴, 포시노프릴, 라미프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 이미다프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 조페노프릴, S-5590, 파시도트릴, 회흐트-마리온 라우셀: 100240(EP00481522), 오마파트릴라트, 게모파트릴라트 및 GW-660511, 니페디피네, 펠로디피네, 니카르디피네, 이스라디피네, 니모디피네, 딜티아젬, 암로디피네, 니트렌디피네, 베라파밀, 라시디피네, 레르칸디피네, 아라니디피네,실니디피네, 클레비디피네, 아젤니디피네, 바르니디피네, 에포노디피네, 이아시디피네, 이에밀디피네, 이에르칸디피네, 마니디피네, 닐바디피네, 프라니디피네, 푸르니디피네, 독사조신, 우라피딜, 프라조신, 테라조신, 부나조신 및 OPC-28326, 벤드로플루메타지드, 클로로탈리돈, 하이드로클로로티아지드 및 클로파미드, 부메타니드, 푸로세미드, 토라세미드, 아밀로리드, 스피로놀락톤, ABT-546, 암브리세탄, 아트라센탄, SB-234551, CI-1034, S-0139, YM-598, 보센탄, J-104133, 알리스키렌, OPC-21268, 톨밥탄, SR-121463, OPC-31260, 네시리티드, 이르베사르탄, 칸데사르탄실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에포사르탄, 칸데사르탄, CL-329167, 에포사르탄, 이소사르탄, 올메사르탄, 프라토사르탄, TA-606, YM-358, 페놀도팜, 케탄세린, 나프토피딜, N-0861, FK-352, KT2-962, 에카도트릴, LP-805, MYD-37, 놀로미롤, 오마코르, 트레프로스티닐, 베라프로스트, 에크라프로스트, PST-2238, KR-30450, PMD-3117, 인다파미드, CGRP-유니젠, 구아닐라테 시클라제 자극제, 히드랄라진, 메티요도파, 도카르파민, 목소니딘, CoAprovel, 및 MondoBiotech-811과 병용 요법으로 제공하는 것이다. 본 발명의 상기 일예에서, 본 발명의 11β-HSD1 저해제 및 항고혈압제의 배합물을 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
PCT 국제출원 WO 2004/089415에서는 글루코코르티코이드 수용체 작용제 요법 중 발생하는 좋지 않은 부작용의 감소를 위해 그리고 성분으로서 염증을 가진 일부 형태의 암, 질환 및 장애를 치료하기 위해 11β-HSD1 저해제 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 투여를 포함하는 병용 요법의 장점을 제공한다. 특히 쿠싱병, 쿠싱 증후군, 알레르기-염증 질환, 호흡계 장애의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 염증성 위장 질환의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 면역계, 연결 조직 및 관절 장애의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 내분비 질환의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 혈액 질환의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 암의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 화학요법-유발 메스꺼움, 근육 및 신경 근육 관절 질환의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 수술 상황에서 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 이식; 뇌농양, 메스꺼움/구토, 감염, 고칼슘혈증, 부신과형성, 자기면역 간염, 척수 질환, 소낭성 동맥류의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용 징후에서 글루코코르티코이드 수용체 작용제 요법의 부작용을 감소시키는데 제공된다.
글루코코르티코이드 수용체 작용제와 본 발명의 11β-HSD1 화합물의 배합물이 유용할 수 있는 징후에 대한 일예는 쿠싱병, 쿠싱 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 낭성 섬유증, 폐기종, 기관지염, 과민, 폐렴, 호산구성 폐렴, 폐섬유증, 크론병, 궤양 대장염, 반응성 관절염, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 신염, 헤노흐-쇤라인 자반증, 베게너 육아종증, 측두 동맥염, 전신 경화증, 혈관염, 사르코이드증, 피부근염-다발성근염, 심상성 천포창, 갑상선 기능항진증, 저알도스테론증, 뇌하수체 저하증, 용혈 빈혈, 저혈소판증, 발작성 야간 혈색소뇨증, 척수의 종양 압박, 뇌종양, 급성 림프구성 백혈병, 호즈킨병, 화학요법-유발 메스꺼움, 중증 근육무력증, 유전성 근육병, 뒤시엔느 근위축증, 외상, 수술 후 스트레스, 신장 이식, 간 이식, 폐 이식, 췌장도 이식, 혈액 줄기세포 이식, 골수 이식, 심장 이식, 부신 이식, 기관 이식, 장 이식, 각막 이식, 피부 이식, 각막 성형, 렌즈 이식, 뇌농양, 메스꺼움/구토, 감염, 고칼슘혈증, 부신 과형성, 자가면역 간염, 척수 질환, 및 소낭성 동맥류이다. 따라서 본 발명의 목적은 글루코코르티코이드 수용체 작용제와 본 발명의 화합물의 배합물을 포함하는 의약 제제뿐 아니라 글루코코르티코이드 수용체 작용제와 병용 요법으로 이전에 언급된 그룹의 어느 화합물을 제공하는 것이다. 글루코코르티코이드 수용체 작용제는 예를 들어 베타메타손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손, 부틱시코르트, 클로베타솔, 플루니솔리드, 플루카티손(및 유사체), 모메타손, 트리암시놀로나세토니드, 트리암시놀론헥스아세토니드 GW-685698, NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 및 T-25 계열로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
화학식(I) 화합물의 표시를 간단히 하기 위해 그룹
Figure 112007024307018-pct00003
또는
Figure 112007024307018-pct00004
은 이후 -D로서 지칭될 것이다. 이후 화학식(Ii)의 화합물로 지칭된, 본 발명의 "구부러진"(curved) 트리사이클릭 아다만틸아미드 유도체는 일반적으로 제 1 단계에서 상용 벤조사이클로부탄 카르복실산(II)을 공지 기술의 조건하에 적합한 아민과 축합시켜 제조된다(반응식 1). 이어서, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보란 디메틸 설파이드 착체를 이용하여 이와 같이 얻어진 아미드(III)를 환원시켜 화학식(IV)의 아민을 제공한다. 끝으로, 이 아인을 아크로일 클로라이드로 아실화한 후, 예를 들어 톨루엔 중 190℃에서 아미드(V)를 가열하는 것과 같은 공지 기술의 과정하에, 고리화 반응시켜 본 발명의 "구부러진" 트리사이클릭 아다만틸아미드의 cis 및 trans 이성체의 혼합물을 수득한다.
Figure 112007024307018-pct00005
상기 식에서, R2는 이전에 화학식(I)의 화합물에 대한 것과 같이 정의된다.
이전에 화학식(Ii)의 "구부러진" 트리사이클릭 아다만틸아미드 유도체의 입체이성체를 얻기 위해, 상용 벤조사이크로부탄 카르복실산(II)을 2-아다만틸-아민(VI)과 축합시켜 화학식(VII)의 아미드를 수득하고, 전자고리화 폐환시 화학식(Iii)의 "구부러진" 트리사이클릭 아다만틸아미드 유도체를 제공하였다(반응식 2).
Figure 112007024307018-pct00006
상기 식에서, R1 및 R2는 이전에 화학식(I)의 화합물에 대한 것과 같이 정의된다.
이후 화학식(Iiii)의 우레아로서 지칭된, X가 N을 나타내는 화학식(I)의 화합물은 일반적으로 이후 반응식 3 및 4에 따라 제조된다. 제 1 별도 방법에서, 우레아는 상용 Boc-보호 테트라하이드로퀴놀린-3-카르복실산(둘 다 에난시오머)로부터 출발하여 제조되며, 아미노아다만탄과 반응 및 아미드의 반응으로 화학식(VIII)의 디아민을 제공하였다. 공지 기술의 과정하에 후속 고리화로 화학식(Iiii)의 사이클릭 우레아를 제공하였다.
Figure 112007024307018-pct00007
제 2의 별도 방법에서 우레아 유도체는 상용 퀴놀린-2-카르복실산 또는 이소퀴놀린-1-카르복실산을 공지 기술의 과정하에 적합한 아민과 커플링하여 대응하는 화학식(IX)의 아미드를 수득함으로써 제조된다. 피리딘 환의 선택적 수소화 반응으로 테트라하이드로(이소)퀴놀린 아세트아미드(X)를 제공하였고, 이것을 예를 들어 톨루엔 중 BH3.DMS를 이용하여 환원시켜 화학식(XI)의 디아민을 수득하였다. 예를 들어 카르보닐 디이미다졸(CDI)을 이용하여, 후속 고리화로 화학식(Iiii)의 사이클릭 우레아를 제공하였다.
Figure 112007024307018-pct00008
상기 식에서, R2는 이전의 화학식(I)의 화합물에 대한 것과 같이 정의되며, -A-A-는 -N-CH2- 또는 -CH2-N-을 나타내고 -A=A-는 -N=CH- 또는 -CH=N-을 나타낸다.
치환된 이소퀴놀린-1-카르복실산이 상용되지 않는 경우, 치환된 트리사이클릭 유도체는 펜에틸아민(XII)과 에틸클로로포르메이트로부터 출발하여 조성되었다(반응식 5). 예를 들어 변형된 Bischler-Napierelski 반응(Larsen, Robert D., et al., A modified Bischler-Napieralski procedure for the synthesis of 3-aryl-3,4-dihydroisoquino lines., Journal of Organic Chemistry (1991), 56(21), 6034-8.)과 같이, 공지 기술의 과정을 이용하여, 생성된 카르바메이트를 고리화하여 화학식(X')의 아미노 보호된 테트라하이드로이소퀴놀린-1-카르복실산을 제공하 였다. 치환된 트리사이클릭 유도체의 추가 합성은 이전 반응식 4에 기재된 것과 같다.
Figure 112007024307018-pct00009
화학식(Iiv)의 "선형" 트리사이클릭 아다만틸아미드 유도체는 이후 반응식 6 및 7에 따라 제조될 수 있다. 제 1의 별도 방법에 따라 선형 트리사이클릭 아다만틸아미드 유도체는 아릴- 또는 헤테로아릴-치환 아크릴산 또는 산 클로라이드(XIII)로부터 출발하여 제조된다. 적합한 아민과 반응으로 화학식(XIV)의 아미드를 제공하며, 예를 들어 톨루엔 중 220℃에서 공지 기술의 조건하에 전자고리화 폐환시 화학식(Iiv)의 트리사이클릭 시스템을 제공한다.
Figure 112007024307018-pct00010
상기 식에서, A 및 R2는 이전의 화학식(I)의 화합물에 대한 것과 같이 정의된다.
제 2의 별도 방법에서 A가 페닐을 나타내고 Y가 N을 나타내는 화학식(Iiv)의 "선형" 트리사이클릭 아다만틸아미드 유도체는 아미노 보호 D 또는 L-페닐알라닌을 적합한 아민과 커플링시켜 화학식(XV)의 α-아미노아미드를 제공함으로써 제조될 수 있다(참조예, J. Org. Chem. 2002, 67, 8224에 기재된 반응 조건). 탈보호 후, 벤조트리아졸 및 포름알데히드와 만니히 축합으로 화학식(XVI)의 중가체를 제공한다. 전자고리화 폐환은 화학식(Iiv)의 "선형" 트리사이클릭 아다만틸아미드 유도체를 제공한다.
Figure 112007024307018-pct00011
상기에 언급된 합성 방법 중 어느 하나를 이용하여 화학식(I) 화합물의 합성에 대한 추가 일예는 이후 실험부에서 제공된다.
필수적이거나 바람직한 경우, 다음 추가 단계들 중 어느 하나 이상이 어떠한 순서로도 수행될 수 있다:
(i) 잔류 보호 그룹을 제거하고;
(ii) 화학식(I)의 화합물 또는 그의 보호 형태를 화학식(I)의 추가 화합물 또는 그의 보호 형태로 전환하며;
(iii) 화학식(I)의 화합물 또는 그의 보호 형태를 화학식(I) 화합물의 N-옥사이드, 염, 사차 아민 또는 용매화물 또는 그의 보호 형태로 전환하고;
(iv) 화학식(I) 화합물의 N-옥사이드, 염, 사차 아민 또는 용매화물 또는 그의 보호 형태를 화학식(I)의 화합물 또는 그의 보호 형태로 전환하며;
(v) 화학식(I) 화합물의 N-옥사이드, 염, 사차 아민 또는 용매화물 또는 그의 보호 형태를 화학식(I) 화합물의 또 다른 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 사차 아민 또는 용매화물 또는 그의 보호 형태로 전환하고;
(vi) 화학식(I)의 화합물이 (R) 및 (S) 에난시오머의 혼합물로서 얻어지는 경우, 혼합물을 분리하여 바람직한 에난시오머를 수득한다.
상기에 기재된 방법에서 중간체 화합물의 작용 그룹은 보호 그룹에 의해 차단될 필요가 있을 수 있음이 본 기술의 숙련자에게 인정될 것이다.
보호가 바람직한 작용 그룹은 하이드록시, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 하이드록시에 대한 적합한 보호 그룹은트리알킬실릴 그룹(예, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라하이드로피란일을 포함한다. 아미노에 대한 적합한 보호 그룹은 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 포함한다. 카르복실산에 대한 적합한 보호 그룹은 C(1-6)알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.
작용 그룹의 보호 및 탈보호는 반응 단계 전 또는 후에 일어날 수 있다.
보호 그룹의 이용은 전반적으로 문헌( 'Protective Groups in Organic Synthesis' 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991))에 기재되어 있다.
추가로, 화학식(I) 화합물 중 N-원자들은 예를 들어 2-프로판온, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 CH3-I를 이용한 공지 방법에 의해 메틸화될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 일부 실시예가 상기에 언급된 작용 그룹 전환의 공지 기술 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환하기 위한 공지 기술의 과정에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 이 N-산화 반응은 일반적으로 화학식(I)의 출발 물질을 3-피닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘 또는 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적합한 유기 퍼옥사이드는 예를 들어 벤젠카르보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카르보퍼옥소산, 예 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예 t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알칸올, 예 에탄올 등, 탄화수소, 예 톨루엔, 케톤, 예 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예 디클로로메탄, 및 이러한 용매의 혼합물이다.
화학식(I) 화합물의 순수 입체화학적 이성체 형태는 공지 기술의 과정의 적용으로 얻어질 수 있다. 디아스테레오머는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 방법, 예 대전류 분배, 액체 크로마토그래피 등에 의해 분리될 수 있다.
본 발명에서 화학식(I) 화합물의 일부, 및 중간체의 일부는 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이 화합물 및 이 중간체의 순수 입체화학적 이성체 형태는 공지 기술의 과정의 적용으로 얻어질 수 있다. 예를 들어, 부분입체 이성체는 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 방법, 예 대전류 분포, 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의해 분리될 수 있다. 에난시오머는 라세믹 혼합물로부터 이 라세믹 혼합물을 적합한 분리제 예를 들어 키랄산으로 처음에 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 전환한 다음; 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들어 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의해 분리하고; 끝으로 이 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물을 대응하는 에난시오머로 전환함으로써 얻어질 수 있다. 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 적합한 중간체 및 출발 물질의 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 얻어질 수 있으나, 단 개입 반응은 입체특이적으로 일어난다.
화학식(I) 화합물 및 중간체의 에난시오머 형태를 분리하는 별도 방식은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지 상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다.
상기에 언급된 반응 과정에서 사용된 중간체 및 출발 물질 일부는 공지 화합물이며 상용될 수 있거나 공지 기술 과정에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약리 특성을 가지므로 유용하다. 따라서 이들은 의약으로서, 특히 과량의 코르티솔 형성과 연관된 병상, 즉 활성 글루코코르티코이드의 수준 감소가 바람직한 장애, 이를테면 대사 증후군, 2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고지혈증, 고혈압, 비만, 당뇨병, 비만 관련 심혈관 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 근질환, 골다공증, 신경퇴화 및 정신병, 스트레스 관련 질환 및 녹내장을 치료하는데 사용될 수 있다. 특히 예를 들어 비만, 당뇨병, 2형 당뇨병, 비만 관련 심혈관 질환, 스트레스 및 녹내장과 같은 병상을 치료하는데 사용될 수 있다.
이후 실험부에서 설명한 바와 같이, 11β-HSD1-환원 효소 활성(코르티손의 코르티솔로 전환)에 대한 본 화합물의 억제 효과는 재조합 11b-HSD1 효소를 이용한 효소 시험에서, HPLC 정제 및 정량화 방법을 이용한 코르티손의 코르티솔로 전환율을 측정함으로써, 시험관 내에서 제시된 바 있다. 또한 11β-HSD1-환원 효소 억제는 세포를 접촉하고, 시험 화합물로 11β-HSD1을 발현한 다음 이들 세포의 세포 배지에서 코르티솔의 형성에 대한 화합물의 효과를 평가하는 것을 포함하는 세포계 시험에서, 시험관 내에서 제시되었다. 바람직하게는 본 발명의 시험에서 사용된 세포는 새앙쥐 섬유아세포 3T3-L1 세포, HepG2 세포, 돼지 신장 세포, 특히 LCC-PK1 세포 및 쥐 간세포로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
따라서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 부가염, 사차 아민 및 입체화학적 이성체 형태를 제공한다. 특히 과량의 코르티솔 형성과 관련된 병상, 즉 활성 글루코코르티코이드의 수준 감소가 바람직한 질병, 이를테면 대사 증후군, 2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고지혈증, 고혈압, 비만, 당뇨병, 비만 관련 심혈관 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 근질환, 골다공증, 신경퇴화 및 정신병, 스트레스 관련 질환 및 녹내장을 치료하는데 사용한다. 더 구체적으로 예를 들어, 비만, 당뇨병, 2형 당뇨병, 비만 관련 심혈관 질환, 스트레스 및 녹내장을 치료하는데 사용한다. 더욱더 구체적으로 비만, 당뇨병, 비만 관련 심혈관 질환 및 녹내장과 같은 과량의 코르티코솔 형성과 관련된 병상의 치료 또는 예방에서 사용한다.
본 발명에 따른 화합물의 이용성 면에서, 과량의 코르티솔 형성과 관련된 병상을 앓고 있는 동물, 예를 들어 인간을 비롯한 포유 동물의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 본 발명에 따른 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이 방법은 본 발명에 따른 유효량의 화합물을 인간을 비롯한, 온혈 동물에 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다.
따라서 본 발명의 목적은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공하는 것이다. 구체적으로 예를 들어, 대사 증후군, 2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고지혈증, 고혈압, 비만, 당뇨병, 비만 관련 심혈관 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 근질환, 골다공증, 신경퇴화 및 정신병, 스트레스 관련 질환 및 녹내장과 같은 과량의 코르티코솔 형성과 관련한 병상을 치료하기 위한 의약의 제조에서 본 발명에 따른 화합물을 사용한다.
본 명세서에서 활성 성분으로서도 언급되는 치료학적 효능을 얻기 위해 요구되는 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 수령자의 연령 및 상태, 및 치료하고자 하는 특정 질환 또는 질병에 따라 달라진다. 적절한 1일 투여량은 0.001 mg/kg 내지 500 mg/kg(체중), 특히 0.005 mg/kg 내지 100 mg/kg(체중)일 것이다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 1일 1회 또는 4회 섭취하는 처방 계획으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
활성 성분만을 단독으로 투여할 수 있지만, 약제학적 조성물로서 제시하는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 수령자에 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학 분야에 잘 공지되어 있는 방법, 예를 들면, 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences(18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 참조 특히 Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가염 형태의 특정 화합물을 치료학적 유효량으로 약제하적으로 허용가능한 담체와 밀접한 혼합물로 배합하고, 이는 투여에 바람직한 제형에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 투여; 또는 흡입, 코 분무, 점안제 또는 크림제, 겔, 샴푸 등과 같은 국소 투여에 적절한 단위 제형이다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를 들면, 현탁제,시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜,오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분이 포함될 수 있지만, 보통 대부분은 멸균수를 함 유한다. 예를 들어 주사용 용액은 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 이들의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가물은 피부 투여를 촉진시키고/거나 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 준다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를들면 경피적 패취로서, 점적제로서, 연고로서 투여될 수 있다. 국소 적용을 위한 적절한 조성물로서, 예를 들면, 크림제, 젤리, 드레싱, 샴푸, 팅크, 페이스트, 연고제, 고약, 신제 등과 같은 약물을 국소 투여하기 위하여 통사적으로 사용되는 모든 조성물을 언급한다. 상기 조성물의 적용은 질소, 이산화탄소, 프레온과 같은 분사제를 포함하는 에어로졸, 또는 펌프 스프레이, 드롭제, 로션과 같이 분사제를 포함하지 않는 에어로절, 또는 면봉으로 적용될 수 있는 농축된 조성물과 같은 반고형에 의할 수 있다. 특히 반고형 조성물, 예로서, 고약, 크림제, 젤리, 연고제 등을 통상적으로 사용할 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 복용량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용 액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 다중회분(segregated multiples)이다.
약제학적 조성물에서 화학식(I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여 α-, β, 또는 γ -사이클로덱스티린 또는 그의 유도체를 사용하는 것이 유리하다. 또한, 알코올과 같은 공-용매는 약제학적 조성물에서 화학식(I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다. 수성 조성물의 제조에서 주제 화합물의 부가 염은 그의 수용성이 증가하기 때문에 더욱 적절함이 명백하다.
실험부
이후 기재된 과정에서 다음 약호를 사용하였다: "THF"는 테트라하이드로푸란을 나타내며; "DIPE"는 디이소프로필에테르를 나타내고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 나타내며; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고, "BMS"는 트리하이드로[티오비스[메탄]]보론[13292-87-0]을 나타낸다. ExtrelutTM은 Merck KgaA(Darmstadt, Germany)의 제품이고 규조토를 포함하는 짧은 칼럼이다. Supelco는 예비포장된 실리카겔 액체 크로마토그래피 컬럼이다.
일부 케미컬에 대해 화학식이 사용되었다. 예를 들어 CH2Cl2는 디클로로메탄에 대해, CH3OH는 메탄올에 대해, HCl은 염산에 대해, KOH는 포타슘 하이드록사이드에 대해, NaOH는 소듐 하이드록사이드에 대해, Na2CO3는 소듐 카보네이트에 대해, NaHCO3는 소듐 하이드로겐 카보네이트에 대해, MgSO4는 마그네슘 설페이트에 대해, N2는 질소 가스에 대해, CF3COOH는 트리플루오로아세트산에 대해 사용하였다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
Figure 112007024307018-pct00012
중간체 1의 제조
티오닐 클로라이드(0.5 ml)를 디클로로메탄 중 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르복실산[14381-41-0](0.001 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 환류하였다. 그 후 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 벤젠에 의해 2회 공증발시켜 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보닐 클로라이드[1473-47-8]를 얻고 DIPE에 용해시켰다. 얻어진 용액을 DIPE 중 N-알릴-2-아다만탄아민[24161-63-5] 및 소듐 카르보네이트의 냉각 혼합물(0℃)에 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음상에서 30 분간 교반한 다음 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 ExtrelutTM을 통해 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 TRIKONEX Flash TubeTM(용리제: CH2Cl2/EtOAc 90/10) 상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분율을 모아 용매를 증발시켜, 0.13 g의 중간체 1을 수득하였다.
실시예 A2
a)
Figure 112007024307018-pct00013
중간체 2의 제조
3-페닐-2-프로펜산[140-10-3](0.01 mol) 및 티오닐 클로라이드(30 ml)의 혼합물을 2 시간 환류하였다. 용매를 메틸벤젠으로 공증발시켰다. 잔류물을 DIPE(20 ml)에 용해시키고 얻어진 용액을 얼음 상에서 DIPE(50 ml) 중 N-알릴-2-아다만탄아민[24161-63-5](0.01 mol) 및 소듐 카르보네이트(2 g)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 디클로로메탄에 붓고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 생성물 분율을 모아 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE하에 분쇄하고 원하는 생성물을 모아서, 1.68 g(56%)의 중간체 2를 수득하였다.
실시예 A3
a)
Figure 112007024307018-pct00014
중간체 3의 제조
디클로로메탄(25 ml) 및 N,N-디에틸에탄아민(5 ml) 중 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르복실산[14381-41-0](0.0033 mol)의 용액을 교반하고 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(0.0035 mol)을 첨가하였다. 그 후 N'-(에틸카르본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드(0.0035 mol)를 첨가하고 혼합물을 10 분간 교반하였다. 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-아민, 하이드로클로라이드(1:1)[10523-68-9](0.0035 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2 일간 교반하였다. 혼합물을 15% 시트르산 용액으로 세척하고 소듐 카르보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 분쇄하고 원하는 생성물을 모아, 0.6 g의 중간체 3을 수득하였다.
b)
Figure 112007024307018-pct00015
중간체 4의 제조
리튬 알루미늄 하이드라이드(0.0042 mol)를 디에틸 에테르(10 ml)에서 교반하고(얼음 상) 알루미늄 클로라이드(0.0042 mol)을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반한 다음 중간체 3(0.0021 mol)을 부분 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 다음 묽은 HCl 용액으로 냉각시켰다. 묽은 KOH 용액을 pH 10까지 첨가하고 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시킨 다음, ExtrelutTM을 통해 여과시키고 여과액을 증발시켜, 0.489 g의 중간체 4를 수득하였다.
c)
Figure 112007024307018-pct00016
중간체 5의 제조
디클로로메탄(10 ml) 중 중간체 4(0.0018 mol) 및 소듐 카르보네이트(0.3 g)의 혼합물을 얼음 상에서 교반하였다. 2-프로페노일 클로라이드[814-68-6](0.002 mol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(4 ml)로 세척하고 Extrelut를 통해 여과한 다음 여과액을 증발시켜, 0.497 g의 중간체 5를 수득하였다.
실시예 A4
a)
Figure 112007024307018-pct00017
중간체 6의 제조
1-하이드록시-1H-벤조티아졸(0.02 mol)을 디클로로메탄(100 ml) 중 N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-D-페닐알라닌[18942-49-9](0.0075 mol) 및 N,N-디에틸에탄아민(5 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 5 분간 교반한 후 N'-(에틸카르본이미도일)-N,N-디메틸-, 1,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드[25952-53-8](0.02 mol)를 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-아민, 하이드로클로라이드[10523-68-9](0.015 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하 였다. 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음 용매를 증발시켜, 2.5 g의 중간체 6을 수득하였다.
b)
Figure 112007024307018-pct00018
중간체 7의 제조
디클로로메탄(50 ml) 및 트리플루오로아세트산(10 ml) 중 중간체 6(0.0075 mol)의 혼합물을 밤새 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 소듐 카르보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 분쇄하고 원하는 생성물을 모아, 1.4 g의 중간체 7을 수득하였다.
c)
Figure 112007024307018-pct00019
중간체 8의 제조
벤젠(60 ml) 중 중간체 7(0.0046 mol), 1H-벤조트리아졸[95-14-7](0.0092 mol), 파라포름알데히드(0.0138 mol) 및 4-메틸벤젠설폰산[104-15-4](0.18 g)의 혼합물을 Dean-Starck 세팅 위에서 3 시간 환류하였다. 그 후 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔(60 ml)을 첨가하고 혼합물을 Dean-Starck 세팅 위에서 다음 2 시간 환류하였다. 혼합물을 냉각하고 NaOH-용액(2 M)으로 세척하였다. 유기층을 MaSO4 위에서 건조시키고, 여과한 다음 용매를 증발시켜, 2.3 g의 중 간체 8을 수득하였다.
실시예 A5
a)
Figure 112007024307018-pct00020
중간체 9의 제조
1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(0.0012 mol) 및 N'-(에틸카르본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드[25952-53-8](0.0012 mol)를 DMF(10 ml) 및 N,N-디에틸에탄아민(0.2 ml) 중 (3R)-3,4-디하이드로-2,3(1H)-이소퀴놀린디카르복실산, 2-(1,1-디메틸에틸)에스테르[115962-35-1](0.001 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-아민, 하이드로클로라이드[10523-68-9](0.0012 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 10 분간 교반한 다음, 얻어진 침전물을 걸러내고 디클로로메탄에 용해시켰다. 얻어진 용액을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 증발시켜, 0.38 g의 중간체 9를 수득하였다.
b)
Figure 112007024307018-pct00021
중간체 10의 제조
톨루엔(10 ml) 중 중간체 9(0.00087 mol)의 혼합물을 얼음 상에서 교반하였다(N2 하). BMS(0.001 mol)를 적가한 다음, 반응 혼합물을 얼음 상에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 냉각하고 Na2CO3-용액으로 세척하였다. 유기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CF3COOH(20%)에 용해시키고 실온에서 20 시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 실리카 겔이 충전된 Supelco 칼럼(용리제: CH2Cl2/CH3OH 기울기) 위에서 정제하였다. 생성물 분율을 모아 용매를 증발시켜, 0.120 g의 중간체 10을 수득하였다.
실시예 A6
a)
Figure 112007024307018-pct00022
중간체 11의 제조
DMF(50 ml) 중 1-이소퀴놀린카르복실산(0.0056 mol) 및 N,N-디에틸에탄아민(0.7 g)의 교반 용액에 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(0.0067 mol) 및 N'-(에틸카르본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드[25952-53-8](0.0067 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하였다. 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-아민, 하이드로클로라이드[10523-68-9](0.0067 mol)를 첨가 하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 10 분간 교반한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고 HCl/2-프로판올에 의해 염산염(1:1)으로 전환시켰다. 원하는 생성물을 여과하여, 1.2 g의 중간체 11을 수득하였다.
b)
Figure 112007024307018-pct00023
중간체 12의 제조
HCl, 2-프로판올(1 ml) 및 메탄올(50 ml) 중 중간체 11(0.0035 mol)의 용액을 촉매로서 활성탄(0.5 g) 위 백금으로서 밤새 수소화하였다. 수소(2 당량)를 빨아올린 후, 촉매를 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 Na2CO3-용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔이 충전된 Supelco 칼럼(용리제: CH2Cl2/CH3OH 99/1) 위에서 정제하였다. 2개 생성물 분율을 모아 용매를 증발시켜, 0.370 g의 중간체 12를 수득하였다.
c)
Figure 112007024307018-pct00024
중간체 13의 제조
톨루엔(10 ml) 중 중간체 12(0.0012 mol)의 용액을 얼음 상에서 교반하였 다(N2). BMS(0.002 mol)를 적가한 다음, 반응 혼합물을 얼음 상에서 30 분간 교반하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 용액으로 세척하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜, 0.29 g의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DIPE로 분쇄하고 침전물을 여과하였다. 여과액을 증발시켜, 0.22 g의 중간체 13을 수득하였다.
실시예 A7
a) 중간체 14의 제조
DMF(40 ml) 중 7-브로모-3,4-디하이드로-1,2(1H)-이소퀴놀린디카르복실산, 2-에틸 에스테르[135335-12-5](0.006 mol) 및 N,N-디에틸에탄아민(5 ml)의 혼합물을 교반하고 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(0.0067 mol)을 첨가하였다. 그 후 N'-(에틸카르본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드[25952-53-8](0.0067 mol)를 첨가하고 혼합물을 20 분간 교반하였다. 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-아민, 하이드로클로라이드[10523-68-9](0.0067 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 10 분간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, CH2Cl2에 용해시키고, MgSO4 위에서 건조시 키며, 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 분쇄하고 원하는 생성물을 모아, 1.6 g의 중간체 14를 수득하였다.
b)
Figure 112007024307018-pct00026
중간체 15의 제조
HBr/CH3COOH 혼합물(50 ml) 중 중간체 14(0.0034 mol)의 용액을 실온에서 1 주간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 15 분간 교반하였다. 침전물을 여과시키고 CH2Cl2에 용해시켰다. 용액을 NaHCO3-용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE하에 분쇄하고 원하는 분율을 모았다(수율 0.7 g) 이 분율을 묽은 HCl에 용해시키고 얻어진 용액을 CH2Cl2로 세척하였다. 수성층을 Na2CO3 용액으로 알칼리화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며(MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켜, 0.35 g의 중간체 15를 수득하였다.
c)
Figure 112007024307018-pct00027
중간체 16의 제조
톨루엔(50 ml) 및 THF(20 ml) 중 중간체 15(0.00089 mol)의 혼합물을 완전 용해시까지 N2하에 교반한 다음 용액을 얼음 상에서 N2하에 교반하였다. BMS(0.002 mol)를 적가하고 반응 혼합물을 얼음 상에서 N2하에 30 분간 교반하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 추가 교반한 다음 냉각하였다. 1N HCl(50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 2 시간 환류하였다. 얻어진 혼합물을 냉각하고, Na2CO3 용액으로 중화한 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며(MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켜, 0.3 g의 중간체 16을 수득하였다.
B. 화합물의 제조
실시예 B1
Figure 112007024307018-pct00028
화합물 1의 제조
무수 메틸벤젠(10 ml) 중 중간체 1(0.00093 mol)의 혼합물을 190℃에서 6 시간 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 생성물 분율을 모아 용매를 증발시켜, 0.19 g(63%)의 화합물 1을 수득하였다.
실시예 B2
Figure 112007024307018-pct00029
화합물 2의 제조
메틸벤젠(10 ml) 중 중간체 2(0.00031 mol) 및 4-메톡시페놀(촉매량)의 혼합물을 220℃에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 TRIKONEX FlashTubeTM 위 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/EtOAc 90/10)에 의해 정제하였다(2 x). 생성물 분율을 모아 0.008 g의 화합물 2를 제공하였다.
실시예 B3
Figure 112007024307018-pct00030
화합물 3의 제조
메틸벤젠(15 ml) 중 중간체 5(0.0015 mol)의 용액을 190℃의 압력 용기에서 6 시간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔로 충전된 Supelco 칼럼(용리제: CH2Cl2) 위에서 정제하였다. 분율을 모아 용매를 증발시켜, 0.1 g의 화합물 3을 수득하였다.
실시예 B4
Figure 112007024307018-pct00031
화합물 4의 제조
디클로로메탄(250 ml) 중 중간체 8(0.006 mol)을 교반하고 알루미늄 클로라이드(0.018 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 환류하였다. 혼합물을 냉각하고 KOH(1 M)로 세척하였다. 유기층을 세척하고, 건조시키고, 여과한 다음 용매를 증발시켜, 0.7 g의 잔류물을 수득하였다. 잔류물 부분(0.3 g)을 실리카 겔(용리제: CH2Cl2/EtOAc 90/10) 위에서 정제하였다. 생성물 분율을 모아 용매를 증발시켜, 0.133 g의 화합물 4를 수득하였다.
실시예 B5
Figure 112007024307018-pct00032
화합물 5의 제조
테트라하이드로푸란(10 ml) 중 중간체 10(0.00040 mol)의 용액을 교반하고 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸[530-62-1](0.00045 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 냉각한 후, 물(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 ExtrelutTM을 통해 여과하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피(Supelco)(용리제: CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 생성물 분율을 모아 용매를 증발시켜, 0.063 g의 화합물 5를 수득하였다.
실시예 B6
Figure 112007024307018-pct00033
화합물 6의 제조
1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸[530-62-1](0.00185 mol)을 테트라하이드로푸란(15 ml) 중 중간체 13(0.00048 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 48 시간 교반하고 냉각하였다. 물(4 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반하고 디클로로메탄(10 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.337 g)을 실리카 겔에 의해 충전된 Supelco 칼럼(용리제: CH2Cl2) 위에서 2 회 정제하였다. 생성물 분율을 모아 용매를 증발시켜, 0.051 g의 화합물 6을 수득하였다.
실시예 B7
Figure 112007024307018-pct00034
화합물 7의 제조
테트라하이드로푸란(5 ml) 중 중간체 16(0.0008 mol)의 혼합물을 교반하고 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(0.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에서 칼럼 크로마토그래 피(Supelco)(용리제: CH2Cl2/EtOAc 90/10)에 의해 정제하였다. 생성물 분율을 모아 용매를 증발시켜, 0.068 g의 화합물 7을 수득하였다.
표 F-1에 상기 실시예들 중 하나에 따라 제조된 화합물을 리스트한다.
[표 F-1]
Figure 112007024307018-pct00035
Figure 112007024307018-pct00036
Figure 112007024307018-pct00037
(주, Co. No.: 화합물 번호; Ex.: 실시예)
표 F-2에서는 용매로서 CDCl3를 이용하여 본 발명의 화합물에 대한 1H NMR 및 13C NMR 화학적 이동 데이터를 제공한다.
[표 F-2]
Figure 112007024307018-pct00038
Figure 112007024307018-pct00039
Figure 112007024307018-pct00040
Figure 112007024307018-pct00041
(주, adanmantane: 아다만탄; aromatic: 방향족; C-iso-aromatic: C-이소-방향족)
C. 약물학적 실시예
C. 1 : 11b- 하이드록시스테로이드데하이드로게나제 타입 1 및 타입 2에 대한 화합물의 효능을 시험하기 위한 효소적 분석
코르티손의 코르티솔로의 11b-HSD1 의존적 전환(리덕타아제 활성)에 대한 화합물의 효능을 최종 용량 100 ㎕로 30 mM 트리스-HCl 버퍼 pH 7.2, 180μM NADPH, 1mM EDTA, 2μM 코르티손, 1㎕ 약물 및/또는 용매 및 11μg의 재조합 단백질을 포함하는 반응 혼합물에서 연구하였다.
11b-HSD1-데하이드로게나제 활성(코르티손으로의 코르티솔의 전환)에 대한 효능을 최종 용량 100㎕로 0.1M 인산나트륨 버퍼 pH 9.0, 300μM NADP, 25μM 코르티솔, 1㎕ 약물 및/또는 용매 및 3.5μg의 재조합 단백질을 포함하는 반응 혼합물에서 연구하였다.
11b-HSD2 의존적 데하이드로게나제 활성에 대한 효능은 최종 용량 100㎕로 O.1M 인산나트륨 버퍼 pH 7.5, 300μM NAD, 100 nM 코르티솔(이중 2 nM는 3H-방사능표지됨), 1㎕ 약물 및/또는 용매 및 2.5μg의 재조합 단백질을 포함하는 반응 혼합물에서 연구하였다.
수조 중 45 분 동안 37℃에서 모든 인큐베이션을 시행하였다. 내부 표준으로서 20μg의 코르티코스테론을 함유하는 100㎕ 아세토니트릴을 가하여 반응을 종결시켰다. 원심분리한 후 용매로서 0.05 mM 암모늄 아세테이트/ 메탄올(50/50)를 사용하여 Hypersyl BDS-C18 칼럼상에서 HPLC에 의해 상등액중에서 산물 형성을 분석하였다. 상기 언급한 모든 분석에서 시험된 약물은 저장액으로부터 취하고 -10-5M 내지 3.10-9M 범위의 최종 농도로 시험하였다. 이렇게 수득한 용량 반응 곡선으로부 터 pIC50 값을 산출하고 하기와 같이 스코어화하였다; 스코어 1 = pIC50 값 < 5, 스코어 2 = 5 내지 6 범위의 pIC50 값, 스코어 3 = pIC50 값 > 6. 이렇게 수득한 결과중 일부를 하기 표에 요약한다(표에서 NT는 시험되지 않았음을 나타낸다).
실시예 C2 : 11b-하이드록시스테로리드데하이드로게나제 타입 1 및 타입 2에 대한 화합물의 효능을 시험하기 위한 세포 분석
11b-HSD1 활성에 대한 효능을 분화된 3T3-L1 세포 및 래트의 간세포에서 측정하였다.
새앙쥐 섬유아세포 3T3-L1 세포(ATCC-CL-173)를 12개의 웰 플레이트에 16500 세포/ml의 밀도로 시딩하고 5% CO2 습윤 대기하에 37℃에서 DMEM 배지(10% 열 불활성화된 우태아 혈청, 2mM 글루타민 및 25 mg 겐타마이신으로 보충됨) 중에서 7일간 배양하였다. 배지를 1주에 2회 교체하였다. 섬유모세포는 2μg/ml 인슐린, 55μg/ml IBMX 및 39.2μg/ml 덱사메타손을 포함하는 배양 배지 중 5% CO2 습윤 대기하에 37℃에서 지방세포로 분화하였다.
수컷 쥐로부터의 1차 간세포를 250000 세포/웰의 밀도로 Falcon 12 웰 플레이트상에 시딩하고, 5% CO2 습윤 대기하에 5% Nu-혈청, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신, 0.25 μg/ml 앰포테리신 B, 50 μg/ml 겐타마이신 설페이트, 5 μg/ml 인슐린 및 392 ng/ml 덱사메타손을 포함하는 DMEM-HAM의 F12 배지에서 5% CO2 습윤 대기하에 37℃에서 16 시간 인큐베이션시켰다. 시험 화합물과 미리 4 시간 동안 인큐베이션시킨 후, 0.5μCi 3H-코르티손 또는 데하이드로코르티코스테론을 3T3-L1 배양액에 가하였다. 1 시간 후 배지를 15 ml 디에틸 에테르를 사용하여 Extrelut3-칼럼 상에서 추출하고 상기 기술한 바와 같이 추출물을 HPLC로 분석하였다. 쥐 간세포 HSD1 활성에 대한 JNJ-화합물의 효과를 0.5μCi 3H-데하이드로코르티코스테론과 함께 90 분의 인큐베이션 기간 후 측정하였다. HPLC에 의해 코르티코스테론 형성을 분석하였다.
11b-HSD2 활성에 대한 효능을 HepG2 및 LCC-PK1-세포에서 연구하고 HepG2-세포(ATCC HB-8065)을 12개의 웰 플레이트에 100,000 세포/ml의 밀도로 시딩하고 10% 열 불활성화된 우태아 혈청, 2 mM L-글루타민 및 중탄산나트륨으로 보충된 MEM-Rega-3 배지 중 37℃에서 5% CO2 습윤 대기하에 배양하였다. 배지는 1주에 2회 교체하였다.
돼지 신장 세포(LCC-PK1, ATCC CRL-1392)를 12개의 웰 플레이트에 150,000 세포/ml의 밀도로 시딩하고 Earls 변형 염 용액, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 10% 우태아 혈청으로 보충된 Medium 199 중 37℃에서 5% CO2 습윤 대기하에 배양하였다. 배지는 1주에 2회 교체하였다.
실험 시작 24 시간 전, 배지를 10% 챠콜 스트립드(charcoal stripped) 우태아 혈청을 포함하는 배지로 교체하였다.
시험 화합물과 함께 미리 4 시간 동안 인큐베이션시킨 후 , 0.5μCi 3H-코르 티솔 또는 코르티코스테론을 배양액에 가하였다. 1 시간 후 배지를 15 ml 디에틸 에테르로 Extrelut3-칼럼 상에서 추출하고 추출물을 상기 기술한 바와 같이 HPLC에 의해 분석하였다.
효소 분석에서와 같이 시험하는 화합물을 저장액으로부터 취하고 -10-5M 내지 3.10-9M 범위의 최종 농도에서 시험하였다. 그렇게 수득한 용량 반응 곡선으로부터 pIC50 값을 산출하고 하기와 같이 스코어화하였다; 스코어 1 = pIC50 값 < 5, 스코어 2 = 5 내지 6 범위의 pIC50 값, 스코어 3 = pIC50 값 > 6. 이렇게 수득한 결과중 일부를 하기 표에 요약한다(표에서 NT는 시험되지 않았음을 나타낸다).
Figure 112007024307018-pct00042
D. 조성물 실시예
하기 제형은 본 발명에 따라 동물 및 인간 대상에게 전신 또는 국소 투여하기 적절한 통상의 약제학적 조성물을 예시한다.
본 실시예를 통해 사용되는 "활성 성분" (A.I.)은 화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염에 관한 것이다.
실시예 D.1 : 필름-코팅 정제
정제 코어의 제조
A. I.(100 g), 락토오즈(570 g) 및 전분(200 g) 혼합물을 잘 혼합한 후 약 200 ml의 물 중 소듐 도데실 설페이트(5 g) 및 폴리비닐-피롤리돈(10 g) 용액으로 습윤화시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체에 걸르고, 건조시키고, 다시 체에 걸렀다. 그 후 미세결정질 셀룰로오스(100 g) 및 수소화된 식물성 오일(15 g)을 가하였다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압착시켜 각각 활성 성분을 10 mg 씩 포함하는 10,000 개의 정제를 수득하였다.
코팅제
변성된 에탄올(75 ml) 중 메틸 셀룰로스(10 g) 용액에 CH2Cl2(150 ml) 중 에틸 셀룰로스(5 g) 용액을 첨가하였다. 그 후, CH2Cl2(75 ml) 및 1,2,3-프로판트리올(2.5 ml)을 첨가하였다. 폴리에틸렌 글리콜(10 g)을 녹이고 디클로로메탄(75 ml) 중에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자 용액에 첨가한 후, 마그네슘 옥타데카노에이트(2.5 g), 폴리비닐-피롤리돈(5 g) 및 농축된 착색 현탁액(30 ml)을 첨가하고 전체를 균질화하였다. 그렇게 얻어진 혼합물로 코팅기에서 정제 코어를 코팅하였다.

Claims (18)

  1. 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체 형태:
    Figure 112012042137284-pct00043
    상기 식에서,
    X는 C 또는 N을 나타내며;
    Y는 C 또는 N을 나타내고;
    L은 메틸 또는 직접 결합을 나타내며;
    Z1은 직접 결합, C1-2알킬- 또는 -CH=를 나타내고;
    Z2는 직접 결합, C1-2알킬- 또는 -CH=를 나타내며;
    R1은 수소, 할로 또는 하이드록시를 나타내고;
    R2는 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시-를 나타내며;
    A는 페닐, 또는 티오페닐, 푸란일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 및 피페라진일로 구성된 그룹 중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A가 페닐, 또는 피리딘일 및 티오페닐로 구성된 그룹 중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 페닐 또는 피리딘일을 나타내고, L은 직접결합을 나타내고, R1은 할로 또는 하이드록시를 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    2-아다만탄-2-일-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-벤조[f]이소인돌-1-온;
    2-아다만탄-2-일-2,3,10,10a-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-b]이소퀴놀린-1-온;
    2-아다만탄-2-일-1,5,10,10a-테트라하이드로-2H-이미다조[1,5-b]이소퀴놀린-3-온;
    2-아다만탄-1-일메틸-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-3-온;
    7-아다만탄-2-일-7,8,8a,9-테트라하이드로-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6-온;
    2-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-1,5,6,10b-테트라하이드로-2H-이미다조[5,1-a]이소퀴놀린-3-온;
    2-(5-플루오로-아다만탄-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-3-온; 및
    2-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-벤조[f]이소인돌-1-온으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  5. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 11β-HSD1 유효 억제량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 비만, 당뇨병, 비만 관련 심혈관 질환, 치매, 인지, 골다공증, 스트레스 및 녹내장으로 구성된 그룹 중에서 선택된 과량의 코르티솔 형성과 관련한 병상 치료용 약제학적 조성물.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체를 11β-HSD1 유효 억제량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하여, 비만, 당뇨병, 비만 관련 심혈관 질환, 치매, 인지, 골다공증, 스트레스 및 녹내장으로 구성된 그룹 중에서 선택된 과량의 코르티솔 형성과 관련한 병상 치료용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 비만, 당뇨병, 비만 관련 심혈관 질환, 치매, 인지, 골다공증, 스트레스 및 녹내장으로 구성된 그룹 중에서 선택된 과량의 코르티솔 형성과 관련한 병상 치료용 의약.
  9. 혈압강하제와 배합하여 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 내인슐린성, 고지혈증, 비만 또는 고혈압 치료용 의약.
  10. 글루코코르티코이드 수용체 작용제와 배합하여 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 작용제 요법 중 발생하는 원하지 않는 부작용을 감소시키거나, 염증을 수반하는 일부 형태의 암, 질환 및 장애를 치료하기 위한 의약.
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
CN101001836B (zh) * 2004-05-07 2010-12-22 詹森药业有限公司 作为11-β羟基类固醇脱氢酶抑制剂的吡咯烷-2-酮和哌啶-2-酮衍生物
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
BRPI0515121A (pt) * 2004-08-30 2008-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv derivados da n-2 adamantil-2-fenóxi acetamida como inibidores da 11-beta hidroxiesteróide desidrogenase
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
KR101302627B1 (ko) 2005-01-05 2013-09-10 아비에 인코포레이티드 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
MX2007008238A (es) 2005-01-05 2007-08-17 Abbott Lab Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
AU2006246930C1 (en) 2005-05-19 2012-01-19 Merck Canada Inc. Quinoline derivatives as EP4 antagonists
US8952176B2 (en) 2005-06-07 2015-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having type I 11 β hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity
RU2443689C2 (ru) 2005-11-21 2012-02-27 Сионоги Энд Ко., Лтд. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЕ 1 ТИПА
US8017638B2 (en) 2006-03-30 2011-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Isoxazole derivative and isothiazole derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US8318941B2 (en) 2006-07-06 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JP5079011B2 (ja) * 2006-10-19 2012-11-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 糖尿病のための１１β−ＨＳＤ１阻害剤としてのイミダゾロン及びイミダゾリジノン誘導体
EP1935420A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
WO2008106128A2 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Vitae Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC UREA AND CARBAMATE INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
ES2535317T3 (es) 2007-05-18 2015-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Derivado heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene actividad inhibidora de la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
US8222417B2 (en) 2007-06-27 2012-07-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Compound having 11β-HSD1 inhibitory activity
RU2440989C2 (ru) 2007-07-17 2012-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ИНГИБИТОРЫ 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДНОЙ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
EP2220048B1 (en) 2007-11-16 2017-01-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
WO2009075835A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceutical, Inc CYCLIC UREA INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
EP2245014B1 (en) * 2008-02-12 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Urea derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
US8124636B2 (en) 2008-04-30 2012-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazolidinone derivatives as 11B-HSD1 inhibitors
EP2300461B1 (en) 2008-05-01 2013-04-17 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8765780B2 (en) 2008-05-13 2014-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
WO2010010150A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Synthesis of inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
JP5777030B2 (ja) 2008-07-25 2015-09-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
RU2539979C2 (ru) 2008-07-25 2015-01-27 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1
JP5544366B2 (ja) 2008-10-23 2014-07-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ノルトロパンの尿素誘導体、該化合物を含有する医薬及びその使用
WO2010089303A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
CN102459158B (zh) * 2009-04-20 2015-11-25 Abbvie公司 新的酰胺和脒衍生物和其用途
US8507493B2 (en) 2009-04-20 2013-08-13 Abbvie Inc. Amide and amidine derivatives and uses thereof
US8546377B2 (en) 2009-04-23 2013-10-01 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8518933B2 (en) 2009-04-23 2013-08-27 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
US8703765B2 (en) 2009-06-02 2014-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
EP2440537A1 (en) 2009-06-11 2012-04-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
WO2011002910A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2496589B1 (en) 2009-11-05 2014-03-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel chiral phosphorus ligands
TWI531571B (zh) * 2009-11-06 2016-05-01 維它藥物公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜芳基羰基衍生物
WO2011149822A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
WO2011159760A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
EP2635268A1 (en) 2010-11-02 2013-09-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
TWI537258B (zh) 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
EP2744783A1 (en) 2011-08-17 2014-06-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Indenopyridine derivatives
CN103665025B (zh) * 2013-12-31 2016-07-06 复旦大学 金刚烷基苯并环丁烯单体及其聚合物的合成方法

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2510945A (en) * 1945-04-24 1950-06-13 Us Agriculture Nu-cyclohexyl nicotinamide
US2524643A (en) * 1947-12-04 1950-10-03 Maltbie Lab Inc 3-phenyl-2-piperidones
US3201466A (en) 1963-03-08 1965-08-17 Gulf Oil Corp Substituted cyclopropanecarboxanilide herbicides
FR1399615A (fr) 1963-03-08 1965-05-21 Chemical Investors Sa Nouveaux composés chimiques et composition herbicide contenant ceux-ci
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives
US3622567A (en) * 1968-05-13 1971-11-23 Little Inc A Norcamphane derivatives
NL6917600A (ko) 1968-11-29 1970-06-02
US3619313A (en) * 1969-10-31 1971-11-09 Joseph Szuch Board for mounting magnetic elements
US3919313A (en) 1973-07-23 1975-11-11 Schering Corp Novel 1-N-({60 -aminoacetyl) aminoadamantanes
HU177576B (en) 1975-06-02 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 2-amino-cyclohexane carboxylic acid,its amides and similar compounds
US4001245A (en) * 1975-12-02 1977-01-04 Morton-Norwich Products, Inc. 2-[2-(Piperidino)ethyl]-10,10a-dihydro-1H,5H-imidazo[1,5-b]isoquinolin-1,3(2H)-dione
JPS5753802A (en) 1980-09-16 1982-03-31 Toshiba Corp Processor of digital signal
EP0117462A3 (en) 1983-02-28 1986-08-20 American Cyanamid Company N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
CH655103A5 (de) 1983-03-11 1986-03-27 Sandoz Ag Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
CA2017287A1 (en) 1989-05-23 1990-11-23 Shunji Naruto Substituted phenol derivatives and their use
JPH0386853A (ja) 1989-05-23 1991-04-11 Sankyo Co Ltd 置換フェノール誘導体およびその用途
FR2653123B1 (fr) * 1989-10-17 1992-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9312893D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2714291B1 (fr) 1993-12-24 1996-03-01 Roussel Uclaf Application des dérivés de la pyridone à titre de médicaments anesthésiques.
WO1996004254A2 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine derivatives
US5776959A (en) * 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
ATE232858T1 (de) 1995-11-17 2003-03-15 Aventis Pharma Inc Substituierte 4-(1h-benzimidazol-2-yl- amino)piperidine zur behandlung allergischer erkrankungen
US6211199B1 (en) * 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
HUP9903671A3 (en) 1995-12-14 2001-11-28 Merck & Co Inc Antagonists of gonadotropin releasing hormone, pharmaceutical compositions and process for producing them
US6423704B2 (en) * 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) * 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
CN1080262C (zh) 1995-12-20 2002-03-06 阿温蒂斯药物公司 可用于治疗过敏性疾病的新的取代的4－(1h－苯并咪唑－2－基)[1,4]二氮杂环庚烷
WO1997049700A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Pfizer Inc. Derivatives of 2-(2-oxo-ethylidene)-imidazolidin-4-one and their use as farnesyl protein transferase inhibitors
JP2002505660A (ja) 1996-09-10 2002-02-19 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウィルス剤としての８―ヒドロキシ―７―置換キノリン
CN1158264C (zh) 1997-11-21 2004-07-21 Nps药物有限公司 用于治疗中枢神经系统疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
US6867299B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxamide IMPDH inhibitors
EP1265861A2 (en) * 2000-03-16 2002-12-18 Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. Benzylated pde4 inhibitors
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
US6784167B2 (en) * 2000-09-29 2004-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-II inhibitors
CA2474168A1 (en) 2002-02-01 2003-08-14 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2004075847A2 (en) 2003-02-21 2004-09-10 Message Pharmaceuticals, Inc. METHODS AND COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF Aß­ ASSOCIATED DISEASES, DISORDERS, AND CONDITIONS
JP2006522744A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
EP1787982B1 (en) 2003-04-11 2010-05-12 High Point Pharmaceuticals, LLC 11Beta-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1638938B1 (en) * 2003-06-20 2017-04-12 Siga Technologies Inc. Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases
US20050245534A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
NZ551076A (en) * 2004-05-07 2009-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
CN101001836B (zh) * 2004-05-07 2010-12-22 詹森药业有限公司 作为11-β羟基类固醇脱氢酶抑制剂的吡咯烷-2-酮和哌啶-2-酮衍生物
BRPI0515121A (pt) * 2004-08-30 2008-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv derivados da n-2 adamantil-2-fenóxi acetamida como inibidores da 11-beta hidroxiesteróide desidrogenase

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Organic Chemistry. 2002, Vol. 67, 8224-8229.*
Journal of the American Chemical Society. 1995, Vol. 77, 6403-6404.*
Pharmaceutical Society of Japan. 1966. Vol 86(1), 1-8.*

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