RU2443689C2 - ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЕ 1 ТИПА - Google Patents

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЕ 1 ТИПА Download PDF

Info

Publication number
RU2443689C2
RU2443689C2 RU2008125158/04A RU2008125158A RU2443689C2 RU 2443689 C2 RU2443689 C2 RU 2443689C2 RU 2008125158/04 A RU2008125158/04 A RU 2008125158/04A RU 2008125158 A RU2008125158 A RU 2008125158A RU 2443689 C2 RU2443689 C2 RU 2443689C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
compound
substituted
formula
Prior art date
Application number
RU2008125158/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008125158A (ru
Inventor
Нориюки КУРОСЕ (JP)
Нориюки КУРОСЕ
Микайо ХАЯСИ (JP)
Микайо ХАЯСИ
Томоюки ОГАВА (JP)
Томоюки ОГАВА
Кодзи МАСУДА (JP)
Кодзи МАСУДА
Ейити КОДЗИМА (JP)
Ейити КОДЗИМА
Original Assignee
Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38048724&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2443689(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Сионоги Энд Ко., Лтд. filed Critical Сионоги Энд Ко., Лтд.
Publication of RU2008125158A publication Critical patent/RU2008125158A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2443689C2 publication Critical patent/RU2443689C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, в которой R1 представляет собой необязательно замещенный алкил или тому подобное, R2 представляет собой группу формулы: -Y-R5, где Y представляет собой -O- или S; R5 представляет собой замещенный алкил (заместитель представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное), разветвленный алкил или тому подобное; R4 представляет собой водород или С1-10алкил; R3 представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R6, где Z представляет собой -NR7- или -NR7-W-; R6 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное; R7 представляет собой водород или С1-10алкил, W представляет собой C1-10алкилен; Х представляет собой =N- при условии, что исключаются соединения, в которых R2 представляет собой 2-(4-морфолино)этокси, 2-, 3- или 4-пиридилметокси, 1-метилпиперидинил-2-метокси, бензилокси или 4-замещенный бензилокси; и R3 представляет собой N-(1-адамантил)карбамоил, N-(2-адамантил)карбамоил и N-(3-норадамантил)карбамоил. Данное соединение является ингибитором 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента описанное выше соединение. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 65 табл., 69 пр. получения, 3 экспериментальных примера.

Description

Область, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к фармацевтически полезному соединению с ингибирующей активностью по отношению к 11β-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа, далее называемой 11β-HSD-1.
Уровень техники
11β-HSD-1 представляет собой фермент, который преобразует неактивные стероиды, 11β-дегидроксистероид, в активные стероиды и считается, что он является важным при основном обмене веществ в живом организме (непатентный документ 1). Более того, 11β-HSD-1 нокаутные мыши обладают устойчивостью к гипергликемии, вызванной ожирением или стрессом (непатентный документ 2). Кроме того, аналогичное явление наблюдали у людей при введении ингибитора 11β-HSD-1, карбеноксолона (непатентный документ 3). Данные факты позволяют предполагать, что ингибиторы 11β-HSD-1 могли бы быть полезными в качестве лекарственных средств для лечения инсулиннезависимого диабета или ожирения (непатентный документ 4).
В патентном документе 1 описывается, что производные пиразола применимы в качестве гербицида. В патентном документе 2 описывается, что производные пиразола применимы в качестве пестицида. В патентном документе 3 описывается, что производные пиразола применимы в качестве гербицида. В патентном документе 4 описывается, что производные пиразола применимы в качестве инсектицида. В патентном документе 5 описывается, что производные пиразола применимы в качестве инсектицида. В патентном документе 6 описывается, что производные пиразола применимы в качестве пестицида. В патентном документе 7 описывается, что производные пиразола применимы в качестве гербицида. Соединения, описанные в данных патентах, содержат карбамоильную группу, которая замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из замещенного арила, замещенного арилалкила, замещенного гетероарила и алкила, в положении 4 пиразольного кольца, и они отличаются от соединений настоящего изобретения.
Кроме того, в патентом документе 8 описываются соединения, имеющие неразветвленную алкоксигруппу в положении 5 пиразольного кольца, применимые для лечения шизофрении, и они отличаются от соединений настоящего изобретения.
Более того, в патентном документе 9 описано, что производные пиразола, показанные ниже, применимы в качестве агониста каннабиноидного рецептора, но не описана ингибирующая активность по отношению к 11β-HSD-1.
[Формула 1]
Figure 00000001
[Непатентный документ 1] Clin. Endocrinol, 1996, 44, 493.
[Непатентный документ 2] Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 14924.
[Непатентный документ 3] J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155.
[Непатентный документ 4] Lancet, 1997, 349, 1210.
[Патентный документ 1] WO05/070889.
[Патентный документ 2] WO02/096882.
[Патентный документ 3] WO93/25535.
[Патентный документ 4] JP06-025199.
[Патентный документ 5] JP03-223256.
[Патентный документ 6] JP01-207289.
[Патентный документ 7] JP60-214785.
[Патентный документ 8] US4226877.
[Патентный документ 9] WO98/41519.
Описание изобретения
Задачи, на решение которых направлено изобретение
Настоящее изобретение предлагает полезные соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к 11β-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа.
Средства для решения поставленной задачи
Настоящее изобретение предлагает:
(1) соединение, представленное формулой (I)
[Формула 2]
Figure 00000002
его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
один из R2 и R4 представляет собой группу формулы: -Y-R5,
где Y представляет собой -O- или -S-, и
R5 представляет собой замещенный неразветвленный алкил, в котором заместитель указанного неразветвленного алкила представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
другой из R2 и R4 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
R3 представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R6,
где Z представляет собой -NR7- или -NR7-W-, и
R6 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероцикл,
R7 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, или R6 и R7, взятые вместе, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
W представляет собой необязательно замещенный алкилен,
X представляет собой =N- или =CR8-, и
R8 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,
при условии, что исключаются соединения, в которых R2 представляет собой 2-(морфолино)этокси, R3 представляет собой N-(1-адамантил)карбамоил и R1 представляет собой бензил,
(2) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R1 представляет собой замещенный алкил, где заместитель указанного замещенного алкила представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный гетероцикл,
(3) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R1 представляет собой замещенный этил, где заместитель указанного замещенного этила представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный гетероцикл,
(4) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R1 представляет собой незамещенный алкил,
(5) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R2 представляет собой группу формулы: -Y-R5,
где Y и R5 имеют такие же значения, как определено в вышеуказанном (1),
(6) соединение согласно вышеуказанному (5), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором Y представляет собой -O-,
(7) соединение согласно вышеуказанному (5) или (6), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R5 представляет собой замещенный неразветвленный алкил, где заместитель указанного замещенного неразветвленного алкила представляет собой необязательно замещенный циклоалкил,
(8) соединение согласно вышеуказанному (7), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R5 представляет собой замещенный метил, где заместитель указанного замещенного метила представляет собой необязательно замещенный циклоалкил,
(9) соединение согласно вышеуказанному (7) или (8), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором указанный необязательно замещенный циклоалкил представляет собой необязательно замещенный циклогексил,
(10) соединение согласно вышеуказанному (5) или (6), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R5 представляет собой разветвленный алкил,
(11) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором Z представляет собой -NR7-, и R7 имеет такое же значение, как определено в вышеуказанном (1),
(12) соединение согласно вышеуказанному (11), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R7 представляет собой водород,
(13) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R6 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил,
(14) соединение согласно вышеуказанному (13), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R6 представляет собой адамантил,
(15) соединение согласно вышеуказанному (13), его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
в котором R3 представляет собой группу формулы (II):
[Формула 3]
Figure 00000003
(16) соединение согласно любому из вышеуказанных (1)-(15), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором X представляет собой =N-,
(17) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R1 представляет собой группу формулы: -CH=CH-C(R9R10)-R11-R12,
где R9 и R10 каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или R9 и R10, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
R11 представляет собой -(CH2)n-, где n равно целому числу от 0 до 3, и
R12 представляет собой водород, гидрокси, карбокси, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилалкилкарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный сульфамоил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоилоксигруппу, необязательно замещенную алкоксигруппу или необязательно замещенную алкилтиогруппу,
группу формулы: -C(=O)-NR13R14,
где R13 и R14 каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил или необязательно замещенный гетероциклосульфонил, или R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, или
группу формулы: -NR15R16,
где R15 и R16 каждый независимо представляет собой водород, карбокси, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил или необязательно замещенный сульфамоил, или R15 и R16, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
(18) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R1 представляет собой группу формулы: -CH2-CH2-C(R9R10)-R11-R12,
где R9, R10, R11 и R12 имеют такие же значения, как определено в вышеуказанном (17),
(19) соединение согласно вышеуказанному (17) или (18), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором каждый из R9 и R10 независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, или R9 и R10, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
(20) соединение согласно любому из вышеуказанных (17)-(19), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R11 представляет собой -(CH2)n-, где n равно целому числу от 0 до 1,
(21) соединение согласно любому из вышеуказанных (17)-(20), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R12 представляет собой карбокси, циано или гетероцикл,
(22) соединение согласно любому из вышеуказанных (17)-(20), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R12 представляет собой группу формулы: -C(=O)-NR13R14,
где R13 и R14 каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил или необязательно замещенный гетероцикл, или R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
(23) соединение согласно любому из вышеуказанных (17)-(20), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R12 представляет собой группу формулы: -NR15R16,
где R15 и R16 имеют такие же значения, как определено в вышеуказанном (17),
(24) соединение согласно вышеуказанному (23), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R15 представляет собой группу формулы: -C(=O)R',
где R' представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную алкилоксигруппу,
(25) фармацевтическую композицию, которая содержит соединение согласно любому из вышеуказанных (1)-(24), его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента,
(26) фармацевтическую композицию согласно вышеуказанному (25) для лечения и/или предупреждения диабета.
Настоящее изобретение характеризуется следующим.
1) Содержит 5-членный N-содержащий гетероцикл.
2) Содержит заместитель формулы: -Y-R5 на вышеуказанном 5-членном гетероцикле.
3) R5 представляет собой замещенный неразветвленный алкил, где заместитель указанного замещенного алкила представляет собой замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.
4) Содержит заместитель формулы: -C(=O)-Z-R6 на вышеуказанном 5-членном гетероцикле,
5) R6 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероцикл, или R6 и R7, взятые вместе, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.
6) Содержит необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл при атоме азота вышеуказанного 5-членного гетероцикла.
Осуществление изобретения
Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью по отношению к 11β-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа 1, и включающие их фармацевтические композиции очень полезны в качестве лекарственных средств, особенно в качестве лекарственных средств для лечения и/или предупреждения гиперлипидемии, диабета, ожирения, артериосклероза, атеросклероза, гипергликемии и/или синдрома Х. Более того, соединения по настоящему изобретению селективно ингибируют 11β-гидроксистероиддегидрогеназу 1 типа. Предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют высокую метаболическую стабильность, слабую индукцию фермента, метаболизирующего лекарственные средства, слабое ингибирование фермента, метаболизирующего лекарственные средства, или высокую оральную абсорбцию, и они особенно применимы в качестве лекарственных средств. Кроме того, настоящее изобретение включает соединения, имеющие низкий клиренс и длительный период полувыведения для демонстрации активности лекарственного средства.
Предпочтительное воплощение изобретения
Ниже объясняются термины, используемые в настоящем описании. Каждый термин имеет следующие значения по отдельности или вместе с другими терминами.
«Алкил» означает С1-С10 неразветвленную или разветвленную алкильную группу, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил или тому подобное. Предпочтительным является С1-С6 алкил или С1-С4 алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил.
«Неразветвленный алкил» означает С1-С10 неразветвленную алкильную группу, например метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил или тому подобное. Предпочтительным является С1-С6 или С1-С4 неразветвленный алкил.
«Разветвленный алкил» означает С3-С10 разветвленную алкильную группу, например изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, трет-пентил, изогексил или тому подобное. Предпочтительным является С3-С6 разветвленный алкил.
«Алкилен» означает двухвалентную группу, полученную из вышеуказанного «алкила», которая включает С1-С10 неразветвленный или разветвленный алкилен. Предпочтительным является метилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, этилэтилен, пентаметилен, гексаметилен или тому подобное.
«Алкенил» означает C2-C8 неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, которая включает группу, имеющую одну или несколько двойных связей, например 1-3 двойные связи в вышеуказанном «алкиле». Примером является винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 3-метил-2-бутенил или тому подобное.
«Алкинил» означает С2-С8 неразветвленную или разветвленную алкинильную группу, которая включает группу, имеющую одну или несколько тройных связей, например 1-3 тройные связи в вышеуказанном «алкиле». Примером является этинил или тому подобное. Кроме того, «алкинил» может содержать 1-3 двойные связи.
«Циклоалкил» означает С3-С15 насыщенную циклическую углеводородную группу. Также включена мостиковая циклическая углеводородная группа. Примером является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил или мостиковый циклический углеводород, показанный ниже.
[Формула 4]
Figure 00000004
«Циклоалкенил» означает С3-С7 ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, включая мостиковую циклическую углеводородную группу. Примером является циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. Предпочтительным является циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил. Кроме того, циклоалкенил означает группу, которая содержит ненасыщенную связь в приведенной выше в качестве примера мостиковой циклической углеводородной группе.
«Арил» означает моноциклическую ароматическую углеводородную группу (например, фенил) или конденсированную ароматическую углеводородную группу (например, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил, 1-фенантрил, 2-фенантрил, 3-фенантрил, 4-фенантрил, 9-фенантрил и т.д.). Предпочтительным является фенил или нафтил (1-нафтил, 2-нафтил) или тому подобное.
«Гетероарил» означает моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу.
Моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа означает группу, полученную из (5-8)-членного ароматического гетероцикла, который может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в кольце. Соединяющая связь может находиться в любом замещаемом положении.
Конденсированная ароматическая гетероциклическая группа означает группу, полученную из (5-8)-членного ароматического гетероцикла, который может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в кольце, конденсированного с одним-четырьмя (5-8)-членным ароматическим карбоциклом(ами) или другим (5-8)-членным ароматическим гетероциклом(ами). Соединяющая связь может находиться в любом замещаемом положении.
Примерами являются фурил (например, фуран-2-ил или фуран-3-ил), тиенил (например, тиофен-2-ил или тиофен-3-ил), пирролил (например, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил или пиррол-3-ил), имидазолил (например, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил или имидазол-4-ил), пиразолил (например, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил или пиразол-4-ил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил или 1,2,4-триазол-4-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил или тетразол-5-ил), оксазолил (например, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил или оксазол-5-ил), изоксазолил (например, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил или изоксазол-5-ил), тиазолил (например, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил или тиазол-5-ил), тиадиазолил, изотиазолил (например, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил или изотиазол-5-ил), пиридил (например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил), пиридазинил (например, пиридазин-3-ил или пиридазин-4-ил), пиримидинил (например, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил или пиримидин-5-ил), фуразинил (например, фуразан-3-ил), пиразинил (например, пиразин-2-ил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), бензофурил (например, бензо[b]фуран-2-ил, бензо[b]фуран-3-ил, бензо[b]фуран-4-ил, бензо[b]фуран-5-ил, бензо[b]фуран-6-ил или бензо[b]фуран-7-ил), бензотиенил (например, бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, бензо[b]тиофен-4-ил, бензо[b]тиофен-5-ил, бензо[b]тиофен-6-ил или бензо[b]тиофен-7-ил), бензимидазолил (например, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-4-ил или бензимидазол-5-ил), дибензофурил, бензоксазолил, хиноксалил (например, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-5-ил или хиноксалин-6-ил), циннолил (например, циннолин-3-ил, циннолин-4-ил, циннолин-5-ил, циннолин-6-ил, циннолин-7-ил или циннолин-8-ил), хиназолил (например, хиназолин-2-ил, хиназолин-4-ил, хиназолин-5-ил, хиназолин-6-ил, хиназолин-7-ил или хиназолин-8-ил), хинолил (например, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил или хинолин-8-ил), фталазинил (например, фталазин-1-ил, фталазин-5-ил или фталазин-6-ил), изохинолил (например, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил или изохинолин-8-ил), пурил, птеридинил (например, птеридин-2-ил, птеридин-4-ил, птеридин-6-ил или птеридин-7-ил), карбазолил, фенантридинил, акридинил (например, акридин-1-ил, акридин-2-ил, акридин-3-ил, акридин-4-ил или акридин-9-ил), индолил (например, индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил или индол-7-ил), изоиндолил, феназинил (например, феназин-1-ил или феназин-2-ил), фенотиазинил (например, фенотиазин-1-ил, фенотиазин-2-ил, фенотиазин-3-ил или фенотиазин-4-ил) или тому подобное.
«Гетероцикл» означает (5-8)-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в кольце. Соединяющая связь может быть в любом замещаемом положении. Более того, неароматическая гетероциклическая группа может быть замещена С1-С5 алкиленовой цепью или С2-С5 алкениленовой цепью с образованием конденсированного кольца (включая бициклическое кольцо) или спироцикла или может быть конденсирована с циклоалканом (предпочтительным является (5-6)-членное кольцо) или бензольным кольцом. Гетероцикл может быть насыщенным или ненасыщенными при условии, что он является неароматическим. Предпочтительным является (5-8)-членный цикл. Примером является 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, морфолино, тетрагидропиранил или следующие ниже группы. Каждое кольцо может быть необязательно замещено в любом замещаемом положении.
[Формула 5]
Figure 00000005
«Кольцо, образованное взятыми вместе R6 и R7», означает (5-8)-членное кольцо, включающее атом азота, присоединенный к R7 в кольце. Вышеуказанное кольцо присоединено к атому углерода карбонильной группы через соединяющую связь от атома азота, присоединенного к R7. Кольцо состоит из атомов углерода, кислорода, серы или тому подобное, кроме вышеуказанного атома азота. Кольцо может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в кольце. Более того, кольцо может быть замещено С1-С5 алкиленовой цепью или С2-С5 алкениленовой цепью с образованием конденсированного кольца (включая бициклическое кольцо), спироцикла, или может быть конденсировано с циклоалканом (предпочтительным является (5-6)-членное кольцо) или бензольным кольцом. Кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным. Предпочтительным является (5-8)-членное кольцо, например 1-пирролинил, 1-пирролидинил, 1-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 1-пиразолинил, 1-пиразолидинил, пиперидино, 1-пиперидинил, морфолино или следующие ниже группы. Каждое кольцо может быть необязательно замещенным.
[Формула 6]
Figure 00000006
«Кольцо, образованное R9 и R10, взятыми вместе с атомом углерода, к которому они присоединены», означает (3-15)-членное насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо или (3-15)-членное насыщенное или ненасыщенное гетерокольцо, содержащее от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в указанном углеводородном кольце. Предпочтительным является неароматическое кольцо, например циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен или тому подобное. Примером является насыщенное или ненасыщенное гетерокольцо, содержащее от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в углеводородном кольце.
Например, группа формулы -C(R9R10)-, где R9 и R10, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, иллюстрируется следующим образом. Каждое кольцо может быть необязательно замещенным.
[Формула 7]
Figure 00000007
«Кольцо, образованное R13 и R14, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены», и «кольцо, образованное R15 и R16, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены», означает (3-15)-членное неароматическое гетерокольцо, которое может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота, кроме атома азота в кольце. Неароматическое гетерокольцо может быть связано мостиком с С1-С4 алкильной цепью и конденсировано с циклоалканом (предпочтительным является (5-6)-членное кольцо) или бензольным кольцом. Кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным при условии, что оно является неароматическим. Предпочтительным является (5-8)-членное кольцо. Например, группа формулы: -NR13R14, где R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, и группа формулы: -NR15R16, где R15 и R16, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, иллюстрируется следующим образом. Примерами являются 1-пирролинил, 1-пирролидинил, 1-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 1-пирразолинил, 1-пирразолидинил, пиперидино, морфолино и следующие ниже группы. Каждое кольцо может быть необязательно замещенным.
[Формула 8]
Figure 00000008
«Необязательно замещенный циклоалкил», «необязательно замещенный циклоалкенил», «необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный гетероарил», «необязательно замещенный гетероцикл», «необязательно замещенный алкил», «необязательно замещенный алкилен», «необязательно замещенный алкенил», «необязательно замещенный алкинил», «замещенный неразветвленный алкил», «необязательно замещенный разветвленный алкил», «кольцо, образованное взятыми вместе R6 и R7», «необязательно замещенная иминогруппа», «кольцо, образованное R9 и R10, взятыми вместе с атомом углерода, к которому они присоединены», «кольцо, образованное R13 и R14, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены», «кольцо, образованное R15 и R016, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены», и «необязательно замещенный метилен» могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей, например, из
гидрокси, карбокси, галогена (например, F, Cl, Br, I),
необязательно замещенного алкила (например, метила, этила, изопропила, трет-бутила, галогенированного алкила (например, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3),
необязательно замещенного алкилтио (например, метилтио),
необязательно замещенного алкилсульфонила (например, метансульфонила, этансульфонила),
необязательно замещенного карбамоила (например, необязательно замещенного алкилкарбамоила (например, метилкарбамоила этилкарбамоила, диметилкарбамоила), необязательно замещенного алкилсульфонилкарбамоила),
необязательно замещенного алкенила (например, винила),
необязательно замещенного алкенилокси (например, винилокси, аллилокси),
алкинила (например, этинила),
необязательно замещенного циклоалкила (например, циклопропила),
необязательно замещенного циклоалкенила (например, циклопропенила),
необязательно замещенного алкилокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, карбоксиметилокси),
необязательно замещенного алкилоксикарбонила (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила), нитро, нитрозо,
необязательно замещенного амино (например, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диэтиламино), ациламино (например, необязательно замещенного алкилкарбониламино, необязательно замещенного арилкарбониламино, необязательно замещенного гетероарилкарбониламино, необязательно замещенного гетероциклокарбониламино), необязательно замещенного арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, необязательно замещенного алкилоксикарбониламино, необязательно замещенного алкилсульфониламино, необязательно замещенного карбамоиламино, необязательно замещенного арилсульфониламино, необязательно замещенного ариламино),
необязательно замещенного арила (например, фенила),
необязательно замещенного арилалкила (например, бензила),
необязательно замещенного гетероарила,
необязательно замещенного гетероцикла,
циано, изоциано, изоцианата, тиоцианата, изотиоцианата, меркапто,
необязательно замещенного сульфамоила,
ацила (например, формила, необязательно замещенного алкилкарбонила, необязательно замещенного алкенилкарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного гетероарилкарбонила, необязательно замещенного гетероциклокарбонила),
формилокси, галогенформила, оксало, тиоформила, тиокарбокси, дитиокарбокси, необязательно замещенного тиокарбамоила,
сульфино, сульфо, сульфоамино, гидразино, азида, уреидо, амидино,
гуанидино, фталимида, оксо, алкилена,
алкилендиокси (-O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O- или тому подобное),
необязательно замещенного гетероциклокарбонила, сложного фосфоэфира (например, -P(=O)(OEt)2),
необязательно замещенного циклоалкилтио, необязательно замещенного арилтио, необязательно замещенного гетероарилтио,
необязательно замещенного гетероарилокси, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероциклокси, необязательно замещенного имино,
необязательно замещенного алкилсульфонила, необязательно замещенного арилсульфонила, необязательно замещенного алкилсульфинила, необязательно замещенного арилсульфинила, необязательно замещенного алкилкарбонилокси, необязательно замещенного арилкарбонилокси, необязательно замещенного гетероарилкарбонилокси, необязательно замещенного гетероциклокарбонилокси,
необязательно замещенного алкилкарбонила,
необязательно замещенного арилкарбонила,
необязательно замещенного гетероарилкарбонила,
необязательно замещенного арилоксикарбонила,
необязательно замещенного гетероарилоксикарбонила,
необязательно замещенного гетероциклооксикарбонила,
необязательно замещенного метилена.
Алкильная часть «необязательно замещенного алкилсульфонила», «необязательно замещенного алкилсульфинила», «необязательно замещенного алкилокси», «необязательно замещенного алкилсульфониламино», «необязательно замещенного алкилкарбонилокси», «необязательно замещенного алкилкарбонила», «необязательно замещенного алкилоксикарбонила», «необязательно замещенного алкилоксикарбониламино», «необязательно замещенного алкилтио», «необязательно замещенного алкилкарбамоила» и «необязательно замещенного алкилсульфонилкарбамоила» является такой же, как в случае вышеуказанного «алкила». Алкильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного алкила».
Алкенильная часть «необязательно замещенного алкенилкарбонила», «необязательно замещенного алкенилокси» является такой же, как в случае вышеуказанного «алкенила». Алкенильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного алкенила».
Циклоалкильная часть «необязательно замещенного циклоалкилтио» является такой же, как в случае вышеуказанного «циклоалкила». Циклоалкильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного циклоалкила».
Арильная часть «необязательно замещенного арилсульфонила», «необязательно замещенного арилсульфинила», «необязательно замещенного арилсульфониламино», «необязательно замещенного арилкарбонилокси», «необязательно замещенного арилоксикарбонила», «необязательно замещенного арилкарбонила», «необязательно замещенного ариламино», «необязательно замещенного арилтио», «необязательно замещенного арилокси» является такой же, как в случае вышеуказанного «арила». Арильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного арила».
Гетероарильная часть «необязательно замещенного гетероарилкарбонилокси», «необязательно замещенного гетероарилкарбонила», «необязательно замещенного гетероарилоксикарбонила», «необязательно замещенного гетероарилтио» и «необязательно замещенного гетероарилокси» является такой же, как в случае вышеуказанного «гетероарила». Гетероарильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного гетероарила».
Гетероциклическая часть «необязательно замещенного гетероциклокарбонилокси», «необязательно замещенного гетероциклооксикарбонила», «необязательно замещенного гетероциклокарбонила» и «необязательно замещенного гетероциклоокси» является такой же, как в случае вышеуказанного «гетероцикла». Гетероциклическая часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного гетероцикла».
Арильная часть «необязательно замещенного арилалкиламино» является такой же, как в случае вышеуказанного «арила», а алкильная часть является такой же, как в случае вышеуказанного «алкила». Арильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного арила», а алкильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного алкила».
Заместитель «необязательно замещенного амино», «необязательно замещенного карбамоиламино», «необязательно замещенного карбамоила», «необязательно замещенного тиокарбамоила», «необязательно замещенного сульфамоила», «необязательно замещенного имино» включает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, ацил, гидрокси, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный амино или тому подобное.
Заместитель «необязательно замещенного алкилсульфонила», «необязательно замещенного алкилсульфинила», «необязательно замещенного арилсульфонила», «необязательно замещенного арилсульфинила» включает такие же заместители, как в случае необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного арила.
«Ацил» означает формил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкенилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил или необязательно замещенный гетероциклокарбонил.
Заместитель «необязательно замещенного алкилкарбонила», «необязательно замещенного алкенилкарбонила», «необязательно замещенного арилкарбонила», «необязательно замещенного гетероарилкарбонила», «необязательно замещенного гетероциклокарбонила» включает такие же заместители, как в случае необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла.
«Арилалкил» означает вышеуказанный алкил, который замещен 1-3 вышеуказанными арилами.
R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл. Предпочтительно R1 представляет собой замещенный алкил, где заместитель указанного замещенного алкила представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный гетероцикл, незамещенный алкил, группу формулы: -CH=CH-C(R9R10)-R11-R12 или группу формулы: -CH2-CH2-C(R9R10)-R11-R12, где R9 и R10 каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или R9 и R10, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.
R11 представляет собой -(CH2)n-, где n равно целому числу от 0 до 3,
R12 представляет собой водород, гидрокси, карбокси, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилалкилкарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный сульфамоил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоилоксигруппу, необязательно замещенную алкилоксигруппу или необязательно замещенную алкилтиогруппу,
группу формулы: -C(=O)-NR13R14,
где R13 и R14 каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, или R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо или
группу формулы: -NR15R16,
где R15 и R16 каждый независимо представляет собой водород, карбокси, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, или R15 и R16, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.
Один из R2 и R4 представляет собой группу формулы: -Y-R5,
где Y представляет собой -O- или -S-, и
R5 представляет собой замещенный неразветвленный алкил, где заместитель замещенного неразветвленного алкила представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
другой из R2 и R4 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.
Предпочтительно R2 представляет собой группу формулы -Y-R5, где R5 имеет такое же значение, как в вышеуказанном (1). Более предпочтительной в качестве R2 является группа формулы: -Y-R5, где Y представляет собой -O-, и R5 представляет собой замещенный неразветвленный алкил, где заместитель указанного замещенного неразветвленного алкила является необязательно замещенным циклоалкилом. Что касается указанного алкила, предпочтительными являются метил, этил, пропил (особенно метил). Что касается указанного циклоалкила, предпочтительными являются циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил (особенно циклогексил).
R3 представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R6,
где Z представляет собой -NR7- или -NR7-W-, и
R6 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероцикл,
R7 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, или R6 и R7, взятые вместе, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
W представляет собой необязательно замещенный алкилен.
Предпочтительным в качестве Z является -NR7-, где R7 имеет такое же значение, как определено в вышеуказанном (1). Более предпочтительным в качестве Z является -NH-.
Кроме того, что касается R6, предпочтительным является необязательно замещенный циклоалкил. Более предпочтительным в качестве R6 является адамантил (особенно 2-адамантил).
X представляет собой =N- или =CR8-, где R8 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил. Предпочтительным является =N-.
Что касается R1, предпочтительными являются, например, следующие ниже группы.
[Формула 9]
Figure 00000009
где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, и “Tet” означает тетразолил.
[Формула 10]
Figure 00000010
где n равно целому числу от 1 до 3.
[Формула 11]
Figure 00000011
где R представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил.
Что касается группы формулы: -V-R5, например, предпочтительными являются следующие ниже группы.
[Формула 12]
Figure 00000012
Что касается заместителя замещенного алкила из R5, предпочтительными являются следующие ниже заместители:
A) необязательно замещенный циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил),
B) необязательно замещенный циклоалкенил (например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил),
C) необязательно замещенный арил (фенил, нафтил),
D) гетероарил (например, пиридил, имидазолил),
E) необязательно замещенный гетероцикл (например, 4-пиперидинил, 2-пирролидинил, морфолино, 2-морфолинил, пиперидино, 3,5-диметилморфолино, пиперазинил, N-трет-бутоксикарбонил-3-пиперидинил, 1-пирролидинил, тетрагидропиранил).
Что касается необязательно замещенного циклоалкила из R6, предпочтительными являются следующие ниже группы.
[Формула 13]
Figure 00000013
[Формула 14]
Figure 00000014
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению иллюстрируются следующим. Основные соли, например, представляют собой соли щелочного металла, такого как натрий, калий или тому подобное; соли щелочноземельного металла, такого как кальций, магний или тому подобное; соли аммония; соли алифатических аминов, таких как триметиламин, триэтиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, прокаин, меглумин, диэтаноламин, этилендиамин или тому подобное; соли арилалкиламинов, таких как N,N-дибензилэтилендиамин, бенетамин или тому подобное; соли гетероароматических аминов, таких как пиридин, пиколин, хинолин, изохинолин или тому подобное; соли четвертичного аммония, такого как тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, бензилтриметиламмоний, бензилтриэтиламмоний, бензилтрибутиламмоний, метилтриоктиламмоний, тетрабутиламмоний или тому подобное; соли основной аминокислоты, такой как аргинин, лизин или тому подобное.
Кислотные соли, например, представляют собой соли неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, угольная кислота, гидрокарбоновая кислота, перхлорная кислота или тому подобное; соли органической кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота или аскорбиновая кислота; соли сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, изэтионовая (2-гидроксиэтансульфоновая) кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или тому подобное; соли кислотной аминокислоты, такой как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота или тому подобное.
Сольват означает сольват соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, например спиртовой сольват (например, этанола), гидрат или тому подобное. Что касается гидрата, иллюстративными примерами являются моногидрат, дигидрат или тому подобное.
Общий способ получения соединения по настоящему изобретению объясняется ниже. Каждый символ является таким же, как в вышеуказанном (1). Кроме того, для синтеза соединения по настоящему изобретению можно использовать обработку традиционного органического синтеза, такую как экстракция, очистка и тому подобное.
[Формула 15]
Figure 00000015
где R1, R5 и R6 являются такими же, как указано выше, R10 представляет собой защитную группу (например, алкил или тому подобное), R11 представляет собой защитную группу (например, бензил или тому подобное), и X представляет собой уходящую группу (например, галоген или тому подобное).
1-я стадия
1-я стадия представляет собой способ получения соединения формулы (II-2), который включает взаимодействие соединения формулы (II-1) с R1NH2NH2.
R10OH можно использовать в качестве реакционного растворителя. Данную реакцию можно осуществить при комнатной температуре или при температуре рефлюкса.
2-я стадия
2-я стадия представляет собой способ получения соединения формулы (II-3), который включает взаимодействие соединения формулы (II-2) с R11X.
В качестве R11X можно использовать бензилгалогенид.
Данную реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, и ее можно осуществить при комнатной температуре или при температуре рефлюкса. В качестве реакционного растворителя можно использовать ацетон, диметилформамид или тому подобное.
3-я стадия
3-я стадия представляет собой способ получения соединения формулы (II-4), который включает гидролиз соединения формулы (II-3).
Данную реакцию можно осуществить в водном растворителе и в присутствии основания. Водный растворитель включает водный спирт, водный тетрагидрофуран или тому подобное. Можно использовать смешанный растворитель из указанных выше. В качестве основания можно использовать гидроксид натрия, гидроксид лития или тому подобное. Данную реакцию можно осуществить при комнатной температуре или при температуре рефлюкса. Предпочтительной температурой реакции является комнатная температура.
4-я стадия
4-я стадия представляет собой способ получения соединения формулы (II-5), который включает взаимодействие соединения формулы (II-4) с R6NHR7.
Данную реакцию можно осуществить в реакционных условиях, известных как условия, используемые для реакции конденсации карбоновой кислоты и амина. Например, можно использовать конденсирующий агент, такой как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCCD), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSCI) или тому подобное. В качестве добавки можно использовать 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 3,4-дигидрогидрокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин (HOOBt) или тому подобное.
В качестве растворителя можно использовать диметилформамид. Данную реакцию можно осуществить при комнатной температуре.
Кроме того, после реакции амидирования с использованием R6NH2, группа R7 может быть введена путем взаимодействия полученного соединения с R7X в присутствии основания. Более того, вместо R6NHR7 можно использовать R6WNHR7.
5-я стадия
5-я стадия представляет собой способ получения соединения формулы (II-6), который включает удаление защитной группы из соединения формулы (II-5).
Если R11 представляет собой бензильную группу, то реакцию снятия защиты можно осуществить каталитическим восстановлением.
В качестве растворителя можно использовать спирт. Данную реакцию можно осуществить, используя палладий на угле (5-10%) в качестве катализатора в атмосфере водорода.
6-я стадия
6-я стадия представляет собой способ получения соединения формулы (I-1), который включает взаимодействие соединения формулы (II-6) с R5X.
Данную реакцию можно осуществить в присутствии основания. В качестве основания можно использовать карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид лития или тому подобное.
Данную реакцию можно осуществить при комнатной температуре или при температуре рефлюкса. В качестве растворителя можно использовать диметилформамид.
Соединение по настоящему изобретению, в котором X представляет собой =CR8-, можно синтезировать, используя соединение, имеющее пиррольное кольцо вместо пиразольного кольца, описанного в вышеуказанной формуле (II-2) в соответствии с представленной выше схемой.
Различные заместители соединения по настоящему изобретению можно ввести, используя ссылки на (1) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, (2) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS, или тому подобное.
Соединение по настоящему изобретению обладает высокой ингибирующей активностью по отношению к 11β-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа. В связи с этим соединение по настоящему изобретению можно использовать для лечения и/или предупреждения заболеваний, имеющих отношение к 11β-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа, особенно гиперлипидемии, диабета, ожирения, артериосклероза, атеросклероза, гипергликемии и/или синдрома Х. В особенности, соединение по настоящему изобретению применимо для лечения и/или предупреждения диабета.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. Если настоящее соединение вводят перорально, то данное соединение можно использовать в любой форме традиционных фармацевтических препаратов, например твердых препаратов, таких как таблетки, порошки, гранулы, капсулы или тому подобное; препаратов на водной основе; масляных суспензий; или препаратов в виде раствора, таких как сироп или эликсир. Если данное соединение вводят парентерально, то данное соединение можно использовать в виде инъекции водной или масляной суспензии или капель в нос. В составе таких препаратов в случае необходимости можно использовать традиционные фармацевтические эксципиенты, связующие вещества, смазывающие вещества, водные растворители, масляные растворители, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, консерванты, стабилизаторы и тому подобное. В особенности, соединение по настоящему изобретению предпочтительно используют в виде оральных средств.
Препарат по настоящему изобретению можно изготовить, объединяя (например, смешивая) терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Препарат можно изготовить, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты в соответствии с известным методом.
Дозировка соединения по настоящему изобретению зависит от способа введения, возраста, массы тела, состояния пациента и вида заболевания, но в случае орального введения суточная доза для взрослого может составлять примерно 0,05-3000 мг, предпочтительно примерно 0,1-1000 мг. Суточную дозу можно вводить частями. Если соединение по настоящему изобретению вводят парентерально, суточная доза для взрослого может составлять примерно 0,01-1000 мг, предпочтительно примерно 0,05-500 мг. Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно вводить с другими лекарственными средствами.
Ниже показаны примеры для дальнейшей подробной иллюстрации настоящего изобретения, но их не следует рассматривать в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения.
Пример 1
[Формула 16]
Figure 00000016
К раствору соединения 1 (50,0 г) в этаноле по каплям добавляли метилгидразин (13,5 мл) при охлаждении на ледяной бане, затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. При пониженном давлении удаляли растворитель, получая твердое вещество. Твердое вещество промывали гексаном, получая соединение 2 (34,2 г).
К раствору соединения 2 (20,0 г) в диметилформамиде (200 мл) добавляли карбонат калия (48,7 г) и бензилбромид (15,4 мл), затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат выливали в раствор этилацетата и 0,1 н. водного раствора HCl и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали 0,1 н. водным раствором HCl, H2O и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 3 (24,0 г).
К раствору соединения 3 (24,0 г) в смеси метанол (150 мл)-тетрагидрофуран (30 мл)-H2O (130 мл) добавляли 4 н. водный раствор гидроксида лития (100 мл) при охлаждении на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и при 60°C в течение 3 часов. Раствор нейтрализовали 2 н. водным раствором HCl при охлаждении на ледяной бане и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали H2O, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая соединение 4 (18,9 г) в виде кристаллического вещества.
[Формула 17]
Figure 00000017
К раствору соединения 4 (2,32 г), гидрохлорида 2-аминоадамантана (2,25 г) и 1-гидроксибензотриазола (405 мг) в диметилформамиде (25 мл) последовательно добавляли триэтиламин (3,35 мл) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,30 г), затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в раствор 0,1 н. водного раствора HCl и этилацетата и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали H2O, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение A-4 (3,12 г).
Пример 2
[Формула 18]
Figure 00000018
К раствору соединения A-4 (1,0 г) в этаноле (10 мл) добавляли 5% Pd-C (174 мг), затем полученную смесь перемешивали в атмосфере H2 (1 атм) в течение четырех часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, используя целит, затем фильтрат концентрировали в вакууме, получая соединение 5 (711 мг) в виде твердого вещества.
К раствору соединения 5 (110 мг) в диметилфорамиде (1,5 мл) добавляли карбонат калия (165 мг) и бромциклогексан (59 мкл), затем полученный раствор перемешивали при 150°C в течение 1,5 часов, используя микроволновое излучение. Реакционный раствор выливали в раствор 0,1 н. водного раствора HCl и этилацетата и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали H2O, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение A-6 (16 мг).
Пример 3
[Формула 19]
Figure 00000019
Взаимодействие соединения 2 с оксихлоридом фосфора давало соединение 6. Взаимодействие соединения 6 с тиофенолом в присутствии карбоната цезия давало соединение A-2.
Пример 4
[Формула 20]
Figure 00000020
Соединение A-3 получали путем взаимодействия с фенолом вместо тиофенола, описанного в примере 3.
Пример 5
[Формула 21]
Figure 00000021
Соединение 3 и региоизомер 3' синтезировали таким же способом, как описано в примере 1.
[Формула 22]
Figure 00000022
Соединение A-5 синтезировали, используя соединение 3'.
Пример 6
[Формула 23]
Figure 00000023
Реакция каталитического восстановления соединения A-4 давала соединение 5. Полученное соединение подвергали взаимодействию с циклогексилбромидом в присутствии карбоната калия, получая соединение A-6.
Пример 7
[Формула 24]
Figure 00000024
Соединение 5, полученное в примере 6, подвергали взаимодействию с фенетилбромидом, получая соединение A-7. Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно получить, используя различные галогениды, а также галогениды, показанные в примерах 6 и 7. Соединения C-36~38, 41 синтезировали согласно способу, показанному в вышеуказанных примерах.
Пример 8
[Формула 25]
Figure 00000025
Соединения 8 и 8' синтезировали, используя соединение 1 в качестве исходного вещества и HOCH2CH2NHNH2 вместо MeNHNH2 в примере 1. Полученное соединения 8 подвергали взаимодействию с 2-адамантанамином, получая соединение A-8.
Пример 9
[Формула 26]
Figure 00000026
Согласно вышеуказанной схеме получали соединение A-33. Кроме того, синтезировали соединение C-70, используя гидроксиадамантанамин вместо адамантанамина.
Пример 10
[Формула 27]
Figure 00000027
Полученное соединение A-33 подвергали взаимодействию с мезилхлоридом в присутствии триэтиламина, получая соединение B-1. Соединение B-1 подвергали взаимодействию с различными аминами, получая соединения A-40, A-41, A-42, A-44, A-45 и A-46. Кроме того, из соединения A-33 синтезировали соединения C-1, 2, 12-28, 51-53, 84, 101, 102, 108-110. Кроме того, из соединения A-44 синтезировали соединения C-3-6, 11.
Пример 11
[Формула 28]
Figure 00000028
Соединение 6 подвергали взаимодействию с различными бензиловыми спиртами, получая соединения A-21, A-22, A-23 и A-24 посредством реакции Митсунобу.
Пример 12
[Формула 29]
Figure 00000029
Соединение 6 подвергали взаимодействию с различными бензилбромидами в присутствии карбоната цезия, получая соединения A-26, A-27 и A-28.
Пример 13
[Формула 30]
Figure 00000030
Соединение A-26 гидролизовали щелочью, получая соединение A-29.
Пример 14
[Формула 31]
Figure 00000031
Соединение 4 подвергали взаимодействию с 1-аминопиперидином, получая соединение A-25. Согласно вышеуказанному примеру синтезировали соединения A-13, A-14, A-19, A-20, A-29, A-34 и A-35.
Пример 15
[Формула 32]
Figure 00000032
Соединения A-7, A-13, A-14, A-19, A-20, A-22, A-23, A-24, A-26, A-27, A-28, A-29, A-34, A-35, A-51, A-52 и A-59-65 синтезировали из соединения 6 посредством реакции Митсунобу или реакции алкилирования.
Пример 16
[Формула 33]
Figure 00000033
Соединение 11 подвергали взаимодействию с гидроксидом натрия, получая соединение 12.
[Формула 34]
Figure 00000034
Соединение 12 подвергали взаимодействию с различными аминами в присутствии HOBt и WSC, получая соединение A-36. Соединения A-37, A-38, A-47-50, A-53, A-55, A-57, A-58, A-66, A-67, C-7-10, 45 и 54-58 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере.
Пример 17
[Формула 35]
Figure 00000035
Соединение A-50 подвергали взаимодействию с метилйодидом и йодидом натрия, получая соединения A-54 и A-55. Согласно вышеуказанному способу синтезировали соединения A-47-49, 57, 58, 66 и 67.
Пример 18
[Формула 36]
Figure 00000036
Соединение A-8 подвергали взаимодействию с мезилхлоридом в присутствии триэтиламина, получая соединение B-2. Соединение B-2 подвергали взаимодействию с фталимидом калия, получая соединение B-9.
Пример 19
[Формула 37]
Figure 00000037
Соединение B-2 подвергали взаимодействию c азидом натрия, получая соединение 14. Соединение 14 подвергали взаимодействию с циклогексилметилбромидом, получая соединение B-3 и соединение 15.
Пример 20
[Формула 38]
Figure 00000038
Каталитическое восстановление B-3, после которого следует обработка хлористоводородной кислотой, давало соединение A-30 (соль HCl). Реакция амидирования полученного продукта давала соединения C-61 и 62.
Пример 21
[Формула 39]
Figure 00000039
Пример 22
[Формула 40]
Figure 00000040
Согласно вышеуказанной схеме из соединения A-33 синтезировали соединения B-6 и B-7.
Пример 23
[Формула 41]
Figure 00000041
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения C-39, 40, 42, 72, 73, 74, 75 и 76. Соединения C-79, 81, 151-153 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере.
Пример 24
[Формула 42]
Figure 00000042
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения C-46, 47, 59 и 60.
Пример 25
[Формула 43]
Figure 00000043
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-30.
Пример 26
[Формула 44]
Figure 00000044
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения C-48, 49 и 50. Соединения C-126-128 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере.
Пример 27
[Формула 45]
Figure 00000045
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения C-43, 66, 77, 78 и 133.
Пример 28
[Формула 46]
Figure 00000046
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения C-67, 68, 69, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 132 и Е-33.
Пример 29
[Формула 47]
Figure 00000047
К раствору соединения 17 (5,7 г) в этилацетате (160 мл) добавляли IBX (7,5 г), затем полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. После завершения реакции нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали, получая соединение 18 (5,6 г). Полученный продукт использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
К раствору соединения 18 в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли соль фосфония (13,5 г). К раствору в течение 20 мин по каплям добавляли триэтиламин (3,4 г), затем всю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции к смеси добавляли H2O (40 мл), затем экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 19 (5,2 г).
Раствор диизопропиламина (1,3 мл) в тетрагидрофуране (60 мл) охлаждали до -78°C, затем к раствору по каплям добавляли н-бутиллитий (3,25 мл, 2,8М в гексане). После перемешивания при -78°C в течение 30 мин к раствору добавляли соединение 19 (2,8 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и всю смесь перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли йодметан (1,4 мл), затем всей смеси давали постепенно нагреться до 0°C. Через 3 часа смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 20 (2,42 г).
К раствору соединения 20 (173 мг) в смеси тетрагидрофуран (4 мл)-метанол (2 мл) добавляли 4 н. водный раствор гидроксида лития (0,9 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции раствор подкисляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая соединение 21 (181 мг). Полученный продукт использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
К раствору соединения 21 (181 мг) в диметилформамиде добавляли гидроксиадамантанамин (94 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (118 мг), 1-гидроксибензотриазол (21 мг) и триэтиламин (121 мкл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции раствор разбавляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 22 (176 мг). К раствору соединения 22 (176 мг) в метиленхлориде (3 мл) добавляли смесь 4 н. HCl/диоксан (2 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 26 часов. После завершения реакции раствор разбавляли диизопропиловым эфиром, получая кристаллическое вещество. Полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром, затем сушили, получая соединение C-182 (120 мг).
К раствору соединения C-182 (55 мг) в диметилформамиде (1 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (30 мг), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. К раствору добавляли 28% водный раствор аммиака (0,2 мл) и весь раствор перемешивали в течение 1,5 часов. После завершения реакции раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 0,1 н. водным раствором HCl и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученное кристаллическое вещество промывали диизопропиловым эфиром, получая соединение C-144 (35 мг).
К раствору соединения C-144 (118 мг) в смеси тетрагидрофуран (4,4 мл)-метанол (0,4 мл) добавляли 10% Pd-C (40 мг), затем полученную смесь перемешивали в течение 3,5 часов в атмосфере H2. После завершения реакции Pd-C удаляли фильтрованием и удаляли растворитель, получая соединение C-181 (117 мг).
Соединения C-147, 160, 163, 187 и 195 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере.
Пример 30
[Формула 48]
Figure 00000048
К раствору соединения 23 в метиленхлориде (100 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель удаляли, остаток разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая соединение 24 (16,6 г).
К раствору соединения 24 (16,6 г) в толуоле (70 мл) добавляли триэтиламин (5,67 г), дифенилфосфорилазид (14,7 г), затем полученный раствор перемешивали при 100°C в течение 3 часов. После завершения реакции раствор разбавляли толуолом (70 мл) и органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный продукт использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
В соответствии с вышеуказанной методикой полученное соединение 25 растворяли в толуоле (30 мл) и к раствору добавляли 4-метоксибензиловый спирт (10,6 г). Раствор перемешивали при 50°C в течение 24 часов. После завершения реакции растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 26 (19,2 г).
К раствору соединения 26 в метиленхлориде (100 мл) добавляли анизол (13,6 г) и трифторуксусную кислоту (20 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель удаляли и остаток разбавляли 1 н. водным раствором HCl (50 мл) и H2O (60 мл). Водный слой промывали гексаном и подщелачивали 2 н. водным раствором NaOH (30 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая соединение 27 (9,6 г).
К раствору соединения 27 (9,6 г) в метиленхлориде (50 мл) добавляли пиридин (3,9 г) и уксусный ангидрид (4,0 г), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции раствор разбавляли хлороформом и органический слой последовательно промывали 2 н. водным раствором HCl, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 28 (7,1 г).
К раствору соединения 28 (7,1 г) в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и метанола (20 мл) добавляли 2 н. водный раствор LiOH (21 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции раствор подкисляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния и концентрировали, получая соединение 29 (6,3 г).
К раствору соединения 29 (102 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляли гидроксиадамантанамин (81 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (82 мг), 1-гидроксибензотриазол (14 мг) и триэтиламин (115 мкл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. После завершения реакции раствор подкисляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение C-202 (123 мг).
Соединения C-194 и 204 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере.
Пример 31
[Формула 49]
Figure 00000049
К раствору соединения 30 (400 мг) в толуоле (8 мл) добавляли триэтиламин (180 мкл) и дифенилфосфорилазид (279 мкл), затем полученный раствор перемешивали при 100°C в течение 2 часов. После охлаждения до 0°C к раствору добавляли 28% водный раствор аммиака (2 мл) и весь раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин. После завершения реакции к раствору добавляли H2O и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 31 (303 мг).
К раствору соединения 31 (303 мг) в смеси тетрагидрофуран (3 мл)-метанол (1,5 мл) добавляли 2 н. водный раствор LiOH (0,68 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После завершения реакции раствор разбавляли H2O и органический слой промывали диэтиловым эфиром. Смесь подкисляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Полученное кристаллическое вещество промывали смесью этилацетат-гексан, получая соединение 32 (193 мг).
К раствору соединения 32 (193 мг) в диметилформамиде (4 мл) добавляли гидроксиадамантанамин (152 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (155 мг), 1-гидроксибензотриазол (26 мг) и триэтиламин (217 мкл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции раствор подкисляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение C-186 (36 мг).
К раствору соединения C-186 (25 мг) в смеси тетрагидрофуран (1 мл)-метанол (0,1 мл) добавляли 10% Pd-C (12 мг), затем полученную смесь перемешивали в течение 24 часов в атмосфере H2. После завершения реакции Pd-C удаляли фильтрованием и удаляли растворитель, получая соединение C-184 (25 мг).
Соединения C-183, 185, 198 и 199 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере.
Пример 32
[Формула 50]
Согласно примеру 29 соединение 33 синтезировали из соединения 24. К раствору соединения 33 (149 мг) в метиленхлориде (3 мл) добавляли пиридин (74 мкл) и безводную трифторуксусную кислоту (98 мкл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После завершения реакции к раствору добавляли водный раствор HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая соединение 34 (141 мг).
Согласно вышеуказанной методике синтезировали соединение C-192.
Пример 33
[Формула 51]
Figure 00000051
К раствору соединения 35 в метиленхлориде (4 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (200 мг), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и охлаждали до 0°C. К раствору добавляли ацетогидразид (69 мг) и метиленхлорид (2 мл) и всю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции к смеси добавляли водный раствор HCl. Осуществляли экстракцию этилацетатом и органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия. Удаляли растворитель, получая кристаллическое вещество. Полученное кристаллическое вещество промывали гексаном, получая соединения 36 (190 мг).
К раствору соединения 36 (140 мг) в тетрагидрофуране (2,8 мл) добавляли реагент Бургесса (259 мг), затем полученный раствор перемешивали при 120°C в течение 15 минут, используя микроволновое излучение. После завершения реакции удаляли растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 37 (126 мг).
В соответствии с вышеуказанной методикой синтезировали соединения C-190 и 191.
Пример 34
[Формула 52]
Figure 00000052
К раствору соединения 38 в толуоле (2 мл) добавляли 2-хлорэтанол (103 мкл), триэтиламин (2 капли), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции удаляли растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 39 (215 мг).
К раствору соединения 39 (211 мг) в смеси тетрагидрофуран (4 мл)-диметилформамид (4 мл) добавляли гидрид натрия (32 мг, 60% суспензия в масле), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 140 мин. После завершения реакции к раствору добавляли водный раствор HCl. Осуществляли экстракцию этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 40 (191 мг).
В соответствии с вышеуказанной методикой синтезировали соединения C-201 и 203.
Пример 35
[Формула 53]
Figure 00000053
К раствору соединения 41 (237 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (152 мкл) и этилхлоркарбонат (84 мкл) при 0°C, затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К раствору при 0°C добавляли боргидрид натрия (69 мг) и H2O (1 мл) и всю смесь перемешивали в течение 20 мин. После завершения реакции к смеси добавляли водный раствор HCl. Осуществляли экстракцию этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 42 (185 мг).
К раствору соединения 42 (185 мг) в метиленхлориде (5 мл) добавляли DAST (102 мкл) при -78°C, затем полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. После завершения реакции к раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Осуществляли экстракцию этилацетатом, органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 43 (62 мг).
В соответствии с вышеуказанной методикой синтезировали соединение C-179.
[Формула 54]
Figure 00000054
В соответствии с вышеуказанной методикой, восстановление карбоновой кислоты, соединение C-182 давало соединение C-193.
Соединения C-162 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере. Согласно примеру 29 из соединения C-162 синтезировали соединение C-164.
Пример 37
[Формула 55]
Figure 00000055
В соответствии с вышеуказанной схемой синтезировали соединение C-159.
Пример 38
[Формула 56]
Figure 00000056
В соответствии с вышеуказанной схемой синтезировали соединение C-196.
Пример 39
[Формула 57]
Figure 00000057
В соответствии с вышеуказанной схемой синтезировали соединение C-197.
Реакционные условия, такие как реагент, температура реакции, время реакции, растворитель, можно приложить к обычному условию.
Пример 40
[Формула 58]
Figure 00000058
В соответствии с вышеуказанной схемой синтезировали соединение C-205. Реакционные условия, такие как реагент, температура реакции, время реакции, растворитель, можно приложить к обычному условию.
Пример 41
[Формула 59]
Figure 00000059
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-207. Реакционные условия, такие как реагент, температура реакции, время реакции, растворитель, можно приложить к обычному условию.
Пример 42
[Формула 60]
Figure 00000060
Согласно вышеуказанной схеме из соединения C-208 синтезировали соединение C-209. Реакционные условия, такие как реагент, температура реакции, время реакции, растворитель, можно приложить к обычному условию.
Пример 43
[Формула 61]
Figure 00000061
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения C-130, 131, 200 и 206. Реакционные условия, такие как реагент, температура реакции, время реакции, растворитель, можно приложить к обычному условию.
Пример 44
[Формула 62]
Figure 00000062
К раствору диэтилэтоксиметиленмалоната (21,6 г) в этаноле (80 мл) по каплям добавляли гидразинэтанол (8 г) в этаноле (20 мл) в течение 30 мин при -4°C. Полученный раствор перемешивали при 40°C в течение 1 часа и растворитель удаляли. Остаток растворяли в хлороформе и органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (80 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. После завершения реакции растворитель удаляли, получая соединение 45 (18,5 г).
К раствору соединения 45 (6,3 г) в диметилформамиде (30 мл) добавляли карбонат цезия (15,4 г) и изобутилбромид (5,6 г), затем полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения реакции к смеси добавляли H2O (60 мл). Осуществляли экстракцию этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния и концентрировали, получая соединение 46 (5,7 г).
К раствору соединения 46 (8,0 г) в метаноле(70 мл) добавляли 2 н. водный раствор NaOH (60 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции раствор подкисляли 2 н. водным раствором HCl (65 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния и концентрировали. Полученное кристаллическое вещество промывали диизопропиловым эфиром, получая соединение 47 (6,0 г).
К раствору соединения 47 (5,0 г) в диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрохлорид 2-адамантанамина (5,35 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (5,04 г), 1-гидроксибензотриазол (3,55 г) и триэтиламин (7,6 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции раствор разбавляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 48 (4,0 г).
К раствору соединения 48 (4,0 г) в этилацетате (80 мл) добавляли IBX (6,2 г), затем полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. После завершения реакции нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель концентрировали, получая соединение 49 (4,0 г). Полученный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
К раствору соединения 49 (4,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли (карбэтоксиэтилиден)трифенилфосфоран (5,27 г), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции раствор разбавляли H2O и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 50 (3,9 г)
К раствору диизопропиламина (2,72 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) по каплям добавляли н-BuLi (12,2 мл, 1,59М в гексане) при -78°C. После перемешивания при той же температуре в течение 45 минут к раствору добавляли соединение 50 (3,9 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и весь раствор перемешивали в течение 1 часа. К раствору добавляли йодметан (0,6 мл), затем раствор перемешивали в течение 1,5 часов. После завершения реакции раствор разбавляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 51 (2,4 г).
К раствору соединения 51 (280 мг) в смеси тетрагидрофуран (2,5 мл)-метанол (2,5 мл) добавляли 2 н. водный раствор NaOH (2,5 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции раствор подкисляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия. Удаляли растворитель, получая соединение C-137 (259 мг).
К раствору соединения C-137 (141 мг) в диметилформамиде (3 мл) добавляли трет-бутил-2-аминоэтилкарбамат (68 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (76 мг) и 1-гидроксибензотриазол (53 мг), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции раствор разбавляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия. Удаляли растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 52 (146 мг).
К раствору соединения 52 (146 мг) в диоксане (1,5 мл) добавляли 4 н. HCl/диоксан (1,5 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции раствор разбавляли диизопропиловым эфиром, получая кристаллическое вещество. Кристаллическое вещество собирали фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром и сушили, получая соединение C-134 (94 мг).
Таким же способом синтезировали соединения C-129, D-13-35.
Пример 45
[Формула 63]
Figure 00000063
К раствору соединения C-137 (118 мг) в этаноле (3 мл) добавляли 10% Pd-C (12 мг), затем полученную смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение 5 часов. После завершения реакции Pd-C удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали, получая соединение C-138 (116 мг). В соответствии с обычной методикой синтезировали соединение C-135.
Кроме того, так же, как в вышеуказанном примере, синтезировали соединения C-139, D1-12.
Пример 46
[Формула 64]
Figure 00000064
Согласно методике синтеза синтезировали соединения C-137 и C-142. Соединение C-142 преобразовывали в соединения C-149, 150, 154-156 и 175 по обычной методике.
Пример 47
[Формула 65]
Figure 00000065
Согласно методике синтеза синтезировали соединения C-137 и C-143. Соединение C-143 преобразовывали в соединения C-147, 148 и 157 по обычной методике.
Пример 48
[Формула 66]
Figure 00000066
Согласно методике синтеза соединения C-184 (пример 31) синтезировали вышеуказанные соединения из соединения C-137.
Пример 49
[Формула 67]
Figure 00000067
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения C-177 и 178.
Пример 50
[Формула 68]
Figure 00000068
Согласно методике синтеза соединения C-193 (пример 36) соединение C-168 синтезировали из соединения C-137. Кроме того, по вышеуказанной методике соединение C-168 преобразовывали в соединение C-172.
Пример 51
[Формула 69]
Figure 00000069
Согласно методике синтеза соединения C-191 (пример 33) соединение C-180 синтезировали из соединения C-137.
Пример 52
[Формула 70]
Figure 00000070
Гидролиз соединения C-119 давал соединение C-88, после чего следовало каталитическое восстановление соединения C-88 в соединение C-89.
Пример 53
[Формула 71]
Figure 00000071
Согласно вышеуказанной схеме из соединения C-88 синтезировали соединение C-91.
[Формула 72]
Figure 00000072
Согласно вышеуказанной методике синтезировали следующие соединения.
Пример 54
[Формула 73]
Figure 00000073
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения 53 и 54. Соединение C-120 синтезировали из соединения 53.
Пример 55
[Формула 74]
Figure 00000074
Вышеуказанное исходное вещество подвергали гидролизу, получая соединения 55 и 56. Соединение 55 конденсировали с амином, после чего следовало снятие защиты посредством HCl с получением соединения C-125. Соединение 56 конденсировали с амином, после чего следовало снятие защиты посредством HCl с получением соединения C-124.
Пример 56
[Формула 75]
Figure 00000075
Согласно вышеуказанной схеме получали соединение C-121.
Пример 57
[Формула 76]
Figure 00000076
Согласно вышеуказанной схеме получали соединения C-123 и 122.
Пример 58
[Формула 77]
Figure 00000077
Согласно вышеуказанной схеме получали соединение C-136.
Пример 59
[Формула 78]
Figure 00000078
Согласно вышеуказанной схеме получали соединения C-210 и 211.
Пример 60
[Формула 79]
Figure 00000079
Согласно вышеуказанной схеме получали соединения C-29 и 31. Соединение C-104 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере осуществления.
Пример 61
[Формула 80]
Figure 00000080
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-32, после чего следовала реакция с 1,1'-карбонилдиимидазолом с получением соединения C-33.
Пример 62
[Формула 81]
Figure 00000081
Соединение C-32 подвергали взаимодействию с тионилхлоридом в присутствии пиридина, получая соединение C-34.
Пример 63
[Формула 82]
Figure 00000082
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-35.
Пример 64
[Формула 83]
Figure 00000083
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-65.
Пример 65
[Формула 84]
Figure 00000084
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-105.
Пример 66
[Формула 85]
Figure 00000085
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-106.
Пример 67
[Формула 86]
Figure 00000086
Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-107.
Пример 68
[Формула 87]
Figure 00000087
К раствору соединения C-185 (300 мг) в метиленхлориде (20 мл) добавляли DAST (168 мкл) при -78°C, затем полученный раствор выдерживали при той же температуре в течение 1 часа. После завершения реакции раствор выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение C-220 (270 мг).
Соединение C-219 синтезировали из соединения C-144 по такой же методике.
Пример 69
[Формула 88]
Figure 00000088
К раствору соединения C-185 (250 мг) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляли хлорсульфонилизоцианат (69 мкл) при -45°C, затем полученный раствор перемешивали при -25°C в течение 3 часов. К раствору добавляли гидрокарбонат натрия (221 мг) и H2O (50 мкл) и всю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение C-214 (220 мг).
Соединение C-231 синтезировали из соединения C-202, а соединение C-236 получали из соединения C-216 так же, как в вышеуказанном примере.
Следующие ниже соединения синтезировали так же, как в вышеуказанном примере. “ClH” имеет такое же значение, как “HCl”. Описываются результаты измерения ЯМР, МС и т.пл. (см. табл. 1-64).
Экспериментальный пример 1
Оценка ингибиторов 11β-HSD1 (проба ферментной активности на 11β-HSD1 человека)
Ферментную активность для 11β-HSD1 человека определяли в 10 мкл конечном объеме анализируемой смеси, содержащей 50 мМ буфер фосфата натрия (рН 7,6), 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 0,42 мг/мл NADPH, 1,26 мг/мл глюкоза-6-фосфата, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, тестируемое соединение, рекомбинантный 11β-HSD1 человека и 5 мкМ кортизона в качестве субстрата. Реакцию начинали с добавления кортизона. После инкубации в течение 2 часов при 37°C добавляли 5 мкл меченного криптатом европия антитела против кортизона и 5 мкл кортизона, меченного XL665. После дополнительной инкубации в течение 2 часов при комнатной температуре измеряли сигнал гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). Продуцирование кортизона количественно оценивали по стандартной кривой, полученной с несколькими известными концентрациями кортизона в каждой пробе.
Количество продуцирования кортизона без соединений служило в качестве контроля, и рассчитывали процент ингибирования тестируемым соединением при каждой концентрации. Величину IC50 соединения для 11β-HSD1 получали, используя кривую ингибирования, полученную графическим нанесением процента ингибирования от концентрации тестируемого соединения.
Экспериментальный пример 2
Оценка ингибиторов 11β-HSD1 (проба ферментной активности на 11β-HSD1 мыши)
Ферментную активность для 11β-HSD1 мыши определяли в 10 мкл конечном объеме анализируемой смеси, содержащей 50 мМ буфер фосфата натрия (рН 7,6), 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 0,42 мг/мл NADPH, 1,26 мг/мл глюкоза-6-фосфата, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, тестируемое соединение, рекомбинантный 11β-HSD1 мыши и 2 мкМ 11-дегидрокортикостерона в качестве субстрата. Реакцию начинали с добавления 11-дегидрокортикостерона. После инкубации в течение 2 часов при 37°C добавляли 5 мкл меченного криптатом европия антитела против кортизона и 5 мкл кортизона, меченного XL665. После дополнительной инкубации в течение 2 часов при комнатной температуре измеряли сигнал HTRF. Продуцирование кортикостерона количественно оценивали по стандартной кривой, полученной с несколькими известными концентрациями кортикостерона в каждой пробе.
Количество продуцирования кортикостерона без соединений служило в качестве контроля, и рассчитывали процент ингибирования соединением при каждой концентрации. Величину IC50 соединения для 11β-HSD1 получали, используя кривую ингибирования, полученную графическим нанесением процента ингибирования от концентрации тестируемого соединения.
Результаты экспериментального примера 1 и 2 показаны в следующей ниже таблице.
Таблица 65
№ IC50 человека (мкМ) IC50 мыши (мкМ)
A-1 0,19 5,9
A-2 0,27 11
A-3 0,3 24,1
A-4 0,037 1,6
A-5 0,71 >30
A-6 0,0083 0,94
A-7 0,018 0,71
Экспериментальный пример 3
Материалы и методы в оральной абсорбции ингибитора 11β-HSD1.
(1) Животные
Самцов мыши C57BL/6J Jcl в возрасте 6 недель покупали у CLEA Япония. Через 1 неделю предварительного выращивания мышей использовали для данного исследования в возрасте 7 недель.
(2) Условия выращивания
Мышей помещали в комнату для содержания животных, в которой была установлена комнатная температура 23±2°C и влажность 55±10%, и время светового цикла составляло 12 часов [свет (8:00-20:00)/темнота (20:00-8:00)]. Мышам давали свободный доступ к твердой лабораторной пище (CE-2, CLEA Япония) и стерильной водопроводной воде на протяжении всего периода предварительного выращивания и экспериментального периода.
(3) Идентификация животных и клеток
Мышей идентифицировали маркировкой хвостов масляным маркером. Метки, идентифицирующие руководителя исследования, дату покупки, линию, пол и поставщика помещали на каждую клетку. Мышей содержали в количестве 20 мышей/клетка в периоде предварительного выращивания и 3 мыши/клетка в экспериментальном периоде.
(4) Состав группы
Оральное введение: 20 мг/кг (n=3)
Внутривенное введение: 5 мг/кг (n=3)
(5) Приготовление дозированной лекарственной формы
Дозированную суспензию для орального введения готовили, используя 0,5% водный раствор метилцеллюлозы (1500 сП). Дозированный раствор для внутривенного введения готовили, используя N-диметилацетамид/полиэтиленгликоль 400 (1/2).
(6) Метод дозирования
Что касается орального введения, дозированную суспензию при 10 мл/кг вводили в желудок, используя питательную трубку. Что касается внутривенного введения, дозированный раствор при 2,5 мл/кг вводили в каудальную вену, используя стеклянный шприц.
(7) Пункты оценки
Образцы крови собирали из сердца в каждый момент взятия пробы. Концентрацию лекарственного средства в плазме измеряли, используя ВЭЖХ или ЖХ/МС/МС.
(8) Статистический анализ
Площадь под кривой концентрация плазмы-время (AUC) рассчитывали с помощью WinNonline®, а биодоступность рассчитывали по величинам AUC после орального и внутривенного введения.
Следующие ниже примеры рецептур 1-8 представлены для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения и не имеют намерения ограничивать объем настоящего изобретения. Термин «активный ингредиент» означает соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
(Пример рецептуры 1)
Готовят твердые желатиновые капсулы со следующими ингредиентами:
  Доза (мг/капсулу)
Активный ингредиент 250
Крахмал (сухой) 200
Стеарат магния 10
Всего 460 мг
(Пример рецептуры 2)
Готовят таблетки со следующими ингредиентами:
  Доза (мг/таблетку)
Активный ингредиент 250
Целлюлоза (микрокристаллическая) 400
Диоксид кремния, тонкого измельчения 10
Стеариновая кислота 5
Всего 665 мг
Ингредиенты смешивают и прессуют для получения таблеток, масса каждой из которых составляет 665 мг.
(Пример рецептуры 3)
Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, готовят следующим образом.
Активный ингредиент 60 мг
Крахмал 45 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 35 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) 4 мг
Карбоксиметилированный крахмал натрия 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1 мг
Всего 150 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито №45 меш США и тщательно перемешивают. С полученным порошком смешивают водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, и затем данную смесь пропускают через сито №14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50°C и пропускают через сито №18 меш США. К гранулам добавляют карбоксиметилированный крахмал натрия, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито №60 меш США, перемешивают и затем прессуют на таблетирующей машине, получая таблетки, масса каждой из которых составляет 150 мг.
(Пример рецептуры 4)
Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:
Активный ингредиент 80 мг
Крахмал 59 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 59 мг
Стеарат магния 2 мг
Всего 200 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния перемешивают, пропускают через сито №45 меш США и данной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы в количестве 200 мг.
(Пример рецептуры 5)
Суппозитории, каждый из которых содержит 225 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом:
Активный ингредиент 225 мг
Глицериды насыщенной жирной кислоты 2000 мг
Всего 2225 мг
Активный ингредиент пропускают через сито №60 меш США и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимального необходимого тепла. Затем смесь выливают в форму для суппозитория номинальной емкостью 2 г и дают ей охладиться.
(Пример рецептуры 6)
Суппозитории, каждый из которых содержит 50 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом:
Активный ингредиент 50 мг
Натрий-карбоксиметилицеллюлоза 50 мг
Сироп 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Ароматизатор q.v.
Краситель q.v.
Очищенная вода до общего количества 5 мл
Активный ингредиент пропускают через сито №45 меш США и смешивают с натрий-карбоксиметилцеллюлозой и сиропом, получая однородную пасту. Раствор бензойной кислоты и ароматизатор разбавляют частью воды, добавляют и перемешивают. Затем добавляют достаточное количество воды, получая требуемый объем.
(Пример рецептуры 7)
Рецептуру для внутривенного введения можно приготовить следующим образом:
Активный ингредиент 100 мг
Глицериды насыщенной жирной кислоты 1000 мл
Раствор вышеуказанных ингредиентов обычно вводят внутривенно пациенту со скоростью 1 мл в минуту.
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141

Claims (23)

1. Соединение, представленное формулой (I)
[Формула I]
Figure 00000142

его фармацевтически приемлемая соль или сольват,
R1 представляет собой необязательно замещенный С1-10алкил или необязательно замещенный С2-8алкенил, или фенил, замещенный карбокси (С1-10алкилом) или (С1-10алкил) карбамоилом,
где необязательное замещение в указанном алкиле означает 1-2 заместителя, выбранных из гидрокси; карбокси; циано; С1-10алкилсульфонила; атомов галогена; карбамоила; С1-10алкилкарбамоила и ди (С1-10алкил) карбамоила, которые необязательно замещены карбокси, амино или амино(С1-10алкилом), необязательно N-замещенным С1-10алкильными группами; С1-10алкилсульфонилкарбамоила; C1-10алкилокси: С1-10алкилоксикарбонила; С1-10алкиламино, в котором алкильная часть необязательно замещена атомами галогена, карбокси, пиперидинилом или фенилом, который может быть замещен галогеном;
С1-10алкилкарбониламино, необязательно замещенного амино;
гетероарилкарбониламино, в котором гетероарил означает изоксазолил, замещенный карбокси;
5-6-членного гетероциклокарбониламино, содержащего 1-2 гетероатома азота;
гетероарилкарбониламино, в котором гетероарил означает изоксазолил, замещенный гидроксигруппой;
С1-10алкилоксикарбониламино;
фениламино, в котором фенил необязательно замещен карбокси или галогеном;
5-членного гетероарила, содержащего 3-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, необязательно замещенного С1-10алкилом или оксо;
5-9-членого моноциклического или бициклического гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома азота, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, галогена, карбокси, C1-10алкила, С1-10алкилсульфонила, карбамоила, С1-10алкилокси, амино, C1-10алкиламино, аминометила, ациламино, необязательно замещенного гидроксигруппой, С1-10алкилоксикарбониламино, C1-10алкилсульфониламино, пиримидинила, ацила, необязательно замещенного карбокси, и оксо;
5-6-членного гетероциклокарбонила, содержащего 1-2 гетероатома азота, необязательно замещенного С1-10алкилом, карбокси, карбоксиметилом, оксо, амино и аминометилом;
сульфамоиламино; гидроксиамидино; фенилокси, замещенного карбокси; имино, замещенного пиперидинилоксигруппой;
пиридиламино, необязательно замещенного карбокси;
амино, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными C1-10алкилсульфонила, пиперидинила, пирролидинила, C1-10алкокси, C1-10алкоксиС1-10алкила и амино(С1-10алкил)карбонила;
С3-6-циклоалкиламино;
оксазолидинила, замещенного оксо;
уреидо, необязательно замещенного 1-2 C1-10алкильными группами;
необязательное замещение в указанном алкениле означает 1-2 заместителя, выбранных из амино; гидрокси; карбокси; циано; атомов галогена; С1-10алкилокси; карбамоила, необязательно замещенного амино, пиперидинилом или гидроксиадамантилом;
С1-10алкилкарбамоила, который необязательно замещен амино, карбокси, С1-10алкокси, пирролидинилом или аминоС1-10алкилом, необязательно N-замещенным С1-10алкильными группами;
С1-10алкилоксикабонила; С1-10алкилкарбониламино;
С1-10алкилсульфониламино; С1-10алкоксикарбониламино;
оксадиазолила, необязательно замещенного C1-10алкилом;
оксазолидинила, замещенного оксо;
5-7-членного гетероциклокарбонила, содержащего 1-2 гетероатома азота, необязательно замещенного амино;
карбамоилокси, необязательно замещенного 1-2 С1-10алкильными группами;
изопропилиденаминокси;
5-7-членного гетероциклокарбонилокси, содержащего 1-2 гетероатома азота, необязательно замещенного C1-10алкоксикарбонилом; гетероарилтио, где гетероарил выбирают из 5-членного гетероарила, содержащего 2-3 гетероатома азота или серы;
уреидо, необязательно замещенного 1-2 С1-10алкильными группами;
R2 представляет собой группу формулы: -Y-R5,
где Y представляет собой -О- или -S-, и
R5 представляет собой фенил, циклогексил, разветвленный С3-10алкил, замещенный неразветвленный С1-10алкил, где заместитель этого замещенного неразветвленного алкила представляет собой С3-6циклоалкил, фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из C1-10алкила, галогена, С1-10алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, карбокси, циано, С1-10алкоксикарбонила, фенил(С1-2алкила), фенилокси, C1-2алкилендиокси;
5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома азота или серы, или 5-6-членный гетероцикл, содержащий гетероатом азота, необязательно замещенный С1-4алкилом, оксо или С1-10алкилоксикарбонилом;
R4 представляет собой водород или C1-10алкил;
R3 представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R6, где Z представляет собой -NR7- или -NR7-W-, и
R6 представляет собой необязательно замещенный С7-С10бициклический или трициклический циклоалкил,
или пиперидинил, необязательно замещенный С1-4алкильными группами;
где необязательное замещение в указанном циклоалкиле означает 1-4 заместителя, выбранных из группы, которая состоит из: гидрокси, галогена, С1-10алкила, необязательно замещенного гидрокси, карбамоилокси или амино, алкилкарбамоила, алкилокси, алкилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, циано, амино, карбамоила, сульфамоиламино, карбамоилокси и сульфамоилокси, где алкильные фрагменты содержат 1-10 атомов углерода;
R7 представляет собой водород или С1-10алкил, или
R6 и R7, взятые вместе, могут образовывать 6-7 членное кольцо, необязательно замещенное С1-10алкилом;
W представляет собой С1-10алкилен,
Х представляет собой =N-,
при условии, что исключаются соединения, в которых R2 представляет собой 2-(4-морфолино)этокси, 2-, 3- или 4-пиридилметокси, 1-метилпиперидинил-2-метокси, бензилокси или 4-замещенный бензилокси; и R3 представляет собой N-(1-адамантил)карбамоил, N-(2-адамантил)карбамоил и N-(3-норадамантил)карбамоил.
2. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R1 представляет собой замещенный алкил, где заместитель указанного замещенного алкила представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный 5-9-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома азота,
где заместители выбраны из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, галогена, алкила, алкилсульфонила, карбамоила, алкилокси, амино, алкиламино, ациламино, алкилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, пиримидинила, ацила и оксо, в случае, когда R1 означает алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклом, и
где заместители выбраны из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, пиперидинила, фенила, пиридила, пирролидинила, ацила, и алкилсульфонила, в случае когда R1 означает алкил, замещенный необязательно замещенной аминогруппой, где алкильные фрагменты содержат 1-10 атомов углерода.
3. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R1 представляет собой замещенный этил, где заместитель указанного замещенного этила представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный 5-9-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома азота, где заместители для аминогруппы и гетероциклильной группы определены в п.2.
4. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R1 представляет собой незамещенный С1-10алкил.
5. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором Y представляет собой -O-.
6. Соединение по п.5, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R5 представляет собой замещенный неразветвленный С1-10алкил, где заместитель указанного замещенного неразветвленного алкила представляет собой С3-С6циклоалкил.
7. Соединение по п.6, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R5 представляет собой замещенный метил, где заместитель указанного замещенного метила представляет собой С3-С6циклоалкил.
8. Соединение по п.6, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором С3-С6циклоалкил представляет собой циклогексил.
9. Соединение по п.5, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R5 представляет собой разветвленный С3-10алкил.
10. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором Z представляет собой -NR7-, и R7 имеет такое же значение, как определено в п.1.
11. Соединение по п.10, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R7 представляет собой водород.
12. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R6 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, где термин циклоалкил и заместители для циклоалкильной группы определены в п.1.
13. Соединение по п.12, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R6 представляет собой адамантил.
14. Соединение по п.12, его фармацевтически приемлемая соль или сольват,
в котором R3 представляет собой группу формулы (II):
Figure 00000143
15. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R1 представляет собой группу формулы:
-CH=CH-C(R9-R10)-R11-R12,
где R9 и R10 каждый независимо представляет собой водород, С1-4алкил,
R11 представляет собой -(CH2)n-, где n равно целому числу от 0 до 3, и
R12 представляет собой водород, гидрокси, атом галогена, карбокси, циано, необязательно замещенную 1-2 С1-4алкильными группами карбамоилоксигруппу, С1-4алкоксигруппу, пиперидинокарбонилокси, оксадиазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом;
группу формулы: -C(=O)-NR13R14,
где R13 и R14 каждый независимо представляет собой водород,
аминогруппу, необязательно замещенный С1-4алкил, где заместитель выбирают из карбокси, С1-4алкокси, пирролидинила, амино, необязательно замещенного 1-2 С1-4алкильными группами, гидроксиадамантил или пиперидинил, или R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать диазепановое кольцо, или
группу формулы: -NR15R16,
где R15 и R16 каждый независимо представляет собой водород, ацил, необязательно замещенный 1-2 С1-4алкильными группами карбамоил, C1-4алкилсульфонил, С1-4алкилоксикарбонил, или
R15 и R16, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо оксазолидинила, замещенное оксо.
16. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R1 представляет собой группу формулы:
-CH2-CH2-C(R9-R10)-R11-R12,
где R9 и R10 каждый независимо представляет собой водород, С1-4алкил,
R11 представляет собой -(CH2)n-, где n равно целому числу от 0 до 3, и
R12 представляет собой водород, гидрокси, карбокси, циано, пиперазинил, оксадиазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом;
группу формулы: -C(=O)-NR13R14,
где R13 и R14 каждый независимо представляет собой водород, С1-4алкил, необязательно замещенный карбокси, или амино, необязательно замещенный 1-2 С1-4алкильными группами, или
группу формулы: -NR15R16,
где R15 и R16 каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенный 1-2 С1-4алкильными группами карбамоил, C1-4алкилоксикарбонил, или R15 и R16, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо оксазолидинила, замещенное оксо.
17. Соединение по п.15 или 16, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором каждый из R9 и R10 независимо представляет собой C1-4алкил.
18. Соединение по п.15 или 16, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R11 представляет собой -(CH2)n-, где n равно целому числу от 0 до 1.
19. Соединение по п.15 или 16, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R12 представляет собой карбокси или циано.
20. Соединение по п.15 или 16, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R12 представляет собой группу формулы:
-C(=O)-NR13R14,
где R13 и R14 каждый независимо имеет такие же значения, которые определены соответственно для каждой из этих групп в пп.15 и 16.
21. Соединение по п.15 или 16, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R12 представляет собой группу формулы: -NR15R16,
где R15 и R16 каждый независимо имеет такие же значения, которые определены соответственно для каждой из этих групп в пп.15 и 16.
22. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD-1, которая включает соединение по любому из пп.1-21, его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.
23. Фармацевтическая композиция по п.22 для лечения и/или предупреждения диабета.
RU2008125158/04A 2005-11-21 2006-11-20 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЕ 1 ТИПА RU2443689C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005335995 2005-11-21
JP2005-335995 2005-11-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008125158A RU2008125158A (ru) 2009-12-27
RU2443689C2 true RU2443689C2 (ru) 2012-02-27

Family

ID=38048724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008125158/04A RU2443689C2 (ru) 2005-11-21 2006-11-20 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЕ 1 ТИПА

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8324265B2 (ru)
EP (1) EP1953145B1 (ru)
JP (1) JP4276280B2 (ru)
KR (1) KR101024227B1 (ru)
CN (2) CN102659659B (ru)
AU (1) AU2006316087B2 (ru)
BR (1) BRPI0618885A8 (ru)
CA (1) CA2630665C (ru)
NO (1) NO20082562L (ru)
RU (1) RU2443689C2 (ru)
TW (1) TWI399367B (ru)
WO (1) WO2007058346A1 (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006132197A1 (ja) 2005-06-07 2006-12-14 Shionogi & Co., Ltd. I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
CN102659659B (zh) 2005-11-21 2014-07-23 盐野义制药株式会社 具有I型11β羟基类固醇脱氢酶抑制活性的杂环化合物
EP2295411A1 (en) * 2006-03-22 2011-03-16 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazoles as 11-beta-hsd-1
EP2006286A4 (en) 2006-03-30 2010-04-07 Shionogi & Co ISOXAZOLE DERIVATIVE AND ISOTHIAZONE DERIVATIVITY WITH ANTICIPATING EFFECT ON 11 TYPE I BETA HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE
AR060901A1 (es) * 2006-05-12 2008-07-23 Jerini Ag Compuestos heterociclicos para la inhibicion de integrinas y uso de estos
JPWO2008053652A1 (ja) * 2006-11-02 2010-02-25 塩野義製薬株式会社 ヒドロキシアダマンタンアミンの製造方法
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200836719A (en) * 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101668524B (zh) * 2007-02-12 2012-10-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为11-β-HSD1抑制剂的吡唑衍生物
JPWO2008120655A1 (ja) 2007-03-30 2010-07-15 株式会社医薬分子設計研究所 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体
PL2163543T3 (pl) 2007-05-18 2015-06-30 Shionogi & Co Heterocykliczna pochodna zawierająca azot o aktywności hamującej dehydrogenazę 11-beta-hydroksysteroidową typu I
AU2008277783B2 (en) * 2007-07-17 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5550041B2 (ja) 2007-09-27 2014-07-16 塩野義製薬株式会社 チトクロームｐ４５０を用いたアダマンタン水酸化体の製造方法
EP2244705A1 (en) 2008-02-04 2010-11-03 AstraZeneca AB Novel crystalline forms of 4- [4- (2-adamantylcarbam0yl) -5-tert-butyl-pyrazol-1-yl]benzoic acid
FR2942797B1 (fr) * 2009-03-03 2011-04-29 Pf Medicament Derives de benzothiazines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
US8507493B2 (en) 2009-04-20 2013-08-13 Abbvie Inc. Amide and amidine derivatives and uses thereof
AU2010310518A1 (en) 2009-10-22 2012-06-07 Vanderbilt University mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
JP5686413B2 (ja) * 2009-12-22 2015-03-18 塩野義製薬株式会社 アダマンタンアミン誘導体
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
CN103209957A (zh) * 2010-08-09 2013-07-17 盐野义制药株式会社 氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物的制备方法
RU2606510C2 (ru) 2010-09-21 2017-01-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012124781A1 (ja) 2011-03-17 2012-09-20 塩野義製薬株式会社 ピラゾールカルボン酸誘導体の製造方法
KR101332805B1 (ko) * 2011-03-31 2013-11-27 한국화학연구원 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA2857438A1 (en) * 2011-11-30 2013-06-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Fungicidal n-bicycloalkyl and n-tricycloalkyl (thio)carboxamide derivatives
CN114668761A (zh) 2015-10-23 2022-06-28 威佛（国际）股份公司 新的膜铁转运蛋白抑制剂
WO2017094743A1 (ja) * 2015-11-30 2017-06-08 塩野義製薬株式会社 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する医薬組成物
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
CN111423396B (zh) * 2020-04-30 2023-01-06 沈阳药科大学 一种sEH抑制剂及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2004139063A (ru) * 2002-06-10 2005-06-27 Мерк энд Ко., Инк. (US) Ингибиторы 11-бэта-гидроксистероидной дегидрогеназы 1, полезные для лечения сахарного диабета, ожирения и дислипидемии

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226877A (en) 1979-05-14 1980-10-07 Abbott Laboratories Pyrazoles active in the central nervous system
JPS60214785A (ja) 1984-03-27 1985-10-28 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾ−ルスルホニルウレア誘導体、および植物生長調節剤または除草剤
JPH01207289A (ja) 1987-10-19 1989-08-21 Mitsui Toatsu Chem Inc アシルアミノアセトニトリル誘導体の製造法
JPH03223256A (ja) 1989-04-19 1991-10-02 Sumitomo Chem Co Ltd アミド系化合物およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
AU626402B2 (en) 1989-04-19 1992-07-30 Sumitomo Chemical Company, Limited An amide compound and its production and use
EP0566138B1 (en) 1992-04-17 1998-11-18 Hodogaya Chemical Co., Ltd. Amino thiazole derivatives and their use as fungicides
JPH0625199A (ja) 1992-04-17 1994-02-01 Hodogaya Chem Co Ltd チアゾール誘導体
IL105939A0 (en) 1992-06-11 1993-10-20 Rhone Poulenc Agriculture Herbicidal compounds and compositions
GB9517622D0 (en) 1995-08-29 1995-11-01 Univ Edinburgh Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations
JP3710826B2 (ja) 1996-10-01 2005-10-26 日本ゼオン株式会社 ポリマー分散組成物
EP0979228A4 (en) * 1997-03-18 2000-05-03 Smithkline Beecham Corp CANNABINOID RECEPTOR AGONISTS
DE19734664A1 (de) * 1997-08-11 1999-02-18 Bayer Ag (Hetero)Aryloxypyrazole
WO2001023358A1 (fr) 1999-09-27 2001-04-05 Sagami Chemical Research Center Derives pyrazole, intermediaires pour la preparation de ces derives, procedes de preparation des derives et intermediaires, et herbicides dont ces derives sont le principe actif
JP2004502432A (ja) 2000-07-05 2004-01-29 バイエル　アクチェンゲゼルシャフト ヒト１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１様酵素の調節
GB0107383D0 (en) 2001-03-23 2001-05-16 Univ Edinburgh Lipid profile modulation
JP4559690B2 (ja) * 2001-03-23 2010-10-13 公益財団法人相模中央化学研究所 ピラゾール誘導体とその製造中間体及びそれらの製造方法、並びにそれらを有効成分とする除草剤
BRPI0209726B1 (pt) 2001-05-31 2015-06-30 Nihon Nohyaku Co Ltd Derivado de anilida substituída, produto químico agrícola e hortícola, e, método para aplicar o mesmo
JP2004065194A (ja) 2002-08-09 2004-03-04 Sumitomo Chem Co Ltd 脂肪細胞関連因子の分析方法
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
EP1599447A1 (en) 2003-02-28 2005-11-30 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
EP1618090A1 (en) 2003-04-11 2006-01-25 Novo Nordisk A/S 11ß-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
US7659408B2 (en) * 2003-08-07 2010-02-09 Merck Sharp & Dhome Corp. Pyrazole carboxamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase-1
WO2005061462A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Neurogen Corporation Diaryl pyrazole derivatives and their use as neurokinin-3 receptor modulators
GT200500013A (es) 2004-01-23 2005-08-10 Amidas herbicidas
US7354938B2 (en) 2004-03-23 2008-04-08 Amgen Inc. Pyrazole compounds and uses related thereto
JP2007261945A (ja) 2004-04-07 2007-10-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20050245533A1 (en) 2004-04-29 2005-11-03 Hoff Ethan D Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenaseType 1 enzyme and their therapeutic application
US20050245534A1 (en) 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20050245532A1 (en) 2004-04-29 2005-11-03 Hoff Ethan D Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme and their therapeutic application
US20050261302A1 (en) 2004-04-29 2005-11-24 Hoff Ethan D Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme and their therapeutic application
CA2565843A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Pfizer Inc. Novel compounds of proline and morpholine derivatives
NZ551076A (en) 2004-05-07 2009-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2005112923A2 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation 5-anilino-4-heteroarylpyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
ES2334246T3 (es) 2004-08-30 2010-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados triciclos de adamantilamida como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.
EP1796657B1 (en) 2004-08-30 2009-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006048750A2 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Inc. Novel compounds of substituted and unsubstituted adamantyl amides
US20060148871A1 (en) 2005-01-05 2006-07-06 Rohde Jeffrey J Metabolic stabilization of substituted adamantane
MX2007008238A (es) 2005-01-05 2007-08-17 Abbott Lab Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
CA2594116A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
GB0506133D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
PT1928840E (pt) 2005-04-05 2011-10-03 Hoffmann La Roche 1h-pirazole-4-carboxamidas, a sua preparação e a sua utilização a título de inibidores de 11-betahidroxiesteróide desidrogenase
WO2006132197A1 (ja) 2005-06-07 2006-12-14 Shionogi & Co., Ltd. I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
KR100970294B1 (ko) * 2005-06-08 2010-07-15 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 복소환 화합물
CN102659659B (zh) 2005-11-21 2014-07-23 盐野义制药株式会社 具有I型11β羟基类固醇脱氢酶抑制活性的杂环化合物
EP2295411A1 (en) 2006-03-22 2011-03-16 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazoles as 11-beta-hsd-1
JP2007262022A (ja) 2006-03-29 2007-10-11 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規２−チオフェンカルボキサミド誘導体
EP2006286A4 (en) 2006-03-30 2010-04-07 Shionogi & Co ISOXAZOLE DERIVATIVE AND ISOTHIAZONE DERIVATIVITY WITH ANTICIPATING EFFECT ON 11 TYPE I BETA HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE
WO2007114125A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Shionogi & Co., Ltd. 微生物によるアダマンタン水酸化体の製造方法
WO2007144394A2 (en) 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
US20100022589A1 (en) 2006-07-27 2010-01-28 Mccoull William Pyridine-3-carboxamide compounds and their use for inhibiting 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008044656A1 (fr) 2006-10-06 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé d'imidazolidinone
WO2008051875A2 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Arete Therapeutics, Inc. Adamantylurea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors
JPWO2008053652A1 (ja) 2006-11-02 2010-02-25 塩野義製薬株式会社 ヒドロキシアダマンタンアミンの製造方法
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JPWO2008120655A1 (ja) 2007-03-30 2010-07-15 株式会社医薬分子設計研究所 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体
PL2163543T3 (pl) 2007-05-18 2015-06-30 Shionogi & Co Heterocykliczna pochodna zawierająca azot o aktywności hamującej dehydrogenazę 11-beta-hydroksysteroidową typu I
US8222417B2 (en) 2007-06-27 2012-07-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Compound having 11β-HSD1 inhibitory activity
AU2008277783B2 (en) 2007-07-17 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US7977358B2 (en) 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
WO2009056881A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds 313
KR20100095439A (ko) 2007-11-06 2010-08-30 아스트라제네카 아베 4-[4-(2-(아다만틸카르바모일)-5-ｔｅｒｔ-부틸피라졸-1-일]벤조산 - 465
EP2244705A1 (en) 2008-02-04 2010-11-03 AstraZeneca AB Novel crystalline forms of 4- [4- (2-adamantylcarbam0yl) -5-tert-butyl-pyrazol-1-yl]benzoic acid
MX2010011591A (es) 2008-04-22 2010-11-09 Astrazeneca Ab Pirimidin-5-carboxamidas sustituidas 281.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2004139063A (ru) * 2002-06-10 2005-06-27 Мерк энд Ко., Инк. (US) Ингибиторы 11-бэта-гидроксистероидной дегидрогеназы 1, полезные для лечения сахарного диабета, ожирения и дислипидемии

Also Published As

Publication number Publication date
EP1953145B1 (en) 2015-11-04
KR101024227B1 (ko) 2011-03-29
TW200730501A (en) 2007-08-16
NO20082562L (no) 2008-08-21
CN101312951A (zh) 2008-11-26
TWI399367B (zh) 2013-06-21
CA2630665C (en) 2011-03-15
JP4276280B2 (ja) 2009-06-10
AU2006316087A1 (en) 2007-05-24
CA2630665A1 (en) 2007-05-24
CN102659659A (zh) 2012-09-12
US8324265B2 (en) 2012-12-04
AU2006316087B2 (en) 2011-03-10
CN102659659B (zh) 2014-07-23
EP1953145A1 (en) 2008-08-06
JPWO2007058346A1 (ja) 2009-05-07
EP1953145A4 (en) 2011-08-24
BRPI0618885A8 (pt) 2018-06-26
BRPI0618885A2 (pt) 2012-04-17
KR20080067353A (ko) 2008-07-18
WO2007058346A1 (ja) 2007-05-24
RU2008125158A (ru) 2009-12-27
US20090170832A1 (en) 2009-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2443689C2 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЕ 1 ТИПА
US7041684B2 (en) Selective β3 adrenergic agonists
US20200115352A1 (en) Ssao inhibitor
US6060492A (en) Selective β3 adrenergic agonists
JP4637481B2 (ja) Ｃｄｓ１／ｃｈｋ２阻害剤および癌治療における化学療法または放射線療法の補助剤としての２−フェニルベンズイミダゾールおよびイミダゾ−［４，５］−ピリジン
JP2018197233A (ja) 新規な４，６−二置換アミノピリミジン誘導体
US20110294813A1 (en) Oxazolidinone derivative having inhibitory activity on 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
US7141595B2 (en) Amino benzothiazole compounds with NOS inhibitory activity
US9527850B2 (en) Benzyl piperidine compounds as lysophosphatidic acid (LPA) receptor antagonist
Li et al. Facile synthesis of C1-substituted β-carbolines as CDK4 inhibitors for the treatment of cancer
AU2006309576B2 (en) Ortho-substituted aniline derivative and antioxidant drug
CZ85797A3 (cs) Deriváty chinoxalinu, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US20230271966A1 (en) Prpk inhibitors
CZ20032341A3 (cs) Použití antagonistů GAL3 receptoru pro léčbu deprese a/nebo úzkosti
BG99289A (bg) Нови естери на никотиновата киселина
CN107304180B (zh) 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
Bozdag et al. Design and Synthesis of 1, 3-Diarylpyrazoles and Investigation of Their Cytotoxicity and Antiparasitic Profile
KR20120088398A (ko) Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 가지는 5각형의 헤테로방향족 화합물
JP2024519138A (ja) 抗ウイルス剤としての新規アザインドール誘導体
WO2013102929A1 (en) Novel compounds for treatment of diabetes, obesity or related disorders
JPH02202857A (ja) アミノアルコキシベンゼン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171121