BRPI0618885A2 - compostos heterocìclicos tendo atividade inibitória de 11beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo i - Google Patents

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Noriyuki Kurose
Mikayo Hayashi
Tomoyuki Ogawa
Koji Masuda
Eiichi Kojima
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Abstract

COMPOSTOS HETEROCìCLICOS TENDO ATIVIDADE INIBITóRIA DE 11BETA-HIDROXIESTEROIDE DESIDROGENASE TIPO I. A presente invenção refere-se a um composto útil como um inibidor da 11<255> -hidroxiesteroide desidrogenase tipo I é descrito. Um composto representado pela fórmula: um saí farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R~ 1~ é alquila opcionalmente substituida ou semelhantes, um de R^ 2^ e R^ 4^ é um grupo de fórmula: -Y-R^ 5^, em que Y é -O- ou semelhantes, R^ 5^ é alquila substituida (o substituinte é cicloalquila opcionaímente substituida ou semelhantes), alquila ramificada opcionalmente substituida ou semelhantes, o outro de R^ 2^ e R^ 4^ é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituida, R^ 3^ é um grupo de fórmula: -C(=O)-Z-R^ 6^, em que Z é -NR^ 7^- ou -NR^ 7^ R^ 6^ é cicloalquila opcionalmente substituida ou semelhantes, R^ 7^ é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituida, W é alquileno opcionalmente substituído, X é =N- ou semelhantes, com a condição de que compostos em que R^ 2^ é 2-(morforino) etóxi, R^ 3^ é N-(1-adamantil)carbamoíla e R^ 1^ é benzila sejam excluídos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS HETEROCÍCLICOS TENDO ATIVIDADE INIBITÓRIA DE 11BETA- HIDROXIESTEROIDE DESIDROGENASE TIPO I".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um composto farmaceuticamen- te útil com uma atividade inibitória para Ιΐβ-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1, nas partes que se seguem referido como 11βp-HSD-1.
Antecedentes da Técnica
11P-HSD-1 é uma enzima que converte esteroides inativos, 11β- desidroesteroide em seus esteroides ativos e é considerada como sendo importante no índice metabólico basal no corpo vivo (Documento Não- Patente N0 1). Além disso, camundongos de nocaute
11β-HSD-I têm a resistência para hiperglicemia induzida por o- besidade ou estress (Documento Não-Patente N0 2). Além disso, um fenô- meno similar foi observado em seres humanos na administração do inibidor de Ιΐβ-HSD-I, carbenoxolona (Documento Não-Patente N0 3). Estes fatos sugerem que os Ιΐβ-HSD-I inibidores podem ser úteis como fármacos para o tratamento de diabetes ou obesidade independente de insulina (Documen- to Não-Patente N0 4).
O Documento de Patente N0 1 descreve que derivados pirazóli- cos são úteis como herbicida. O Documento de Patente N0 2 descreve que derivados pirazólicos são úteis como pesticida. O Documento de Patente N0 3 descreve que derivados pirazólicos são úteis como herbicida. O Documen- to de Patente N0 4 descreve que derivados pirazólicos são úteis como inseti- cida. O Documento de Patente N0 5 descreve que derivados pirazólicos são úteis como inseticida. O Documento de Patente N0 6 descreve que derivados pirazólicos são úteis como pesticida. O Documento de Patente N0 7 descre- ve que derivados pirazólicos são úteis como herbicida. Os compostos reve- lados nestas patentes têm o grupo carbamoíla que é substituído com um substituinte selecionado entre um grupo consistindo em arila substituída, ari- Ialquila substituída, heteroarila substituída e alquila na 4a posição do anel pirazol, e são diferentes dos compostos na presente invenção. Além disso, os compostos tendo alquilóxi reto na 5a posição no anel pirazol são revelados no documento de patente N0 8 e úteis para o tra- tamento de esquizofrenia, e são diferentes da presente invenção.
Além disso, o documento de patente N0 9 descreve que os deri- vados pirazólicos mostrados abaixo são úteis como um agonista de receptor canabinoide, mas não descreve a atividade inibitória para 11p-HSD-1.
Fórmula 1
Documento Não-Patente N0 2, Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 1997, 94, 14924
Documento Não-Patente N0 3, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155
Documento Não-Patente N0 4, Lancet, 1997, 349, 1210
Documento de Patente N0 1, Patente Internacional N0 05/070889
Documento de Patente N0 2, Patente Internacional N0 02/096882
Documento de Patente N0 3, Patente Internacional N0 93/25535
Documento de Patente N0 4, Patente Japonesa N0 06-025199
Documento de Patente N0 5, Patente Japonesa N0 03-223256
Documento de Patente N0 6, Patente Japonesa N0 01-207289
Documento de Patente N0 7, Patente Japonesa N0 60-214785
Documento de Patente N0 8, Patente dos Estados Unidos N0
4226877
Documento de Patente N0 9, Patente Internacional N0 98/41519
Descoberta da Invenção
Problemas a serem resolvidos pela Invenção
A presente invenção proporciona compostos úteis tendo uma ati- vidade inibitória para 11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1.
Meios para Resolver o Problema
A presente invenção proporciona;
(1) Um composto representado pela fórmula (I):
Fórmula 2
<formula>formula see original document page 4</formula>
um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo,
em que
R1 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcional- mente substituído,
um de R2 e R4 é um grupo de fórmula: -Y-R5, em que Y é -O-ou -S -, e
R5 é alquila reta substituída em que o substituinte da referida al- quila reta é cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcional- mente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmen- te substituída ou heterociclo opcionalmente substituído,
alquila ramificada opcionalmente substituída, alquenila opcio- nalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcio- nalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído,
o outro de R2 e R4 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituí- da, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substitu- ida, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído,
R3 é um grupo de fórmula: -C(=0)-Z-R6,
em que Z é -NR7- ou -NR7-W-, e
R6 é cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, ou heterociclo opcionalmente substituído,
R7 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, ou R6 e R7 tomados juntos podem formar anel opcionalmente substituído,
W é alquileno opcionalmente substituído,
X é =N-ou =CR8-, e
R8 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, com a condição de que compostos em que R2 é 2-(morfolino) e- tóxi, R3 é N-(1-adamantil)carbamoíla e R1 é benzila sejam excluídos,
(2) O composto de acordo com o (1) acima, um sal farmaceuti- camente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R1 é alquila substituída
em que o substituinte da referida alquila substituída é amino opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído,
(3) O composto de acordo com o (1) acima, um sal farmaceuti- camente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R1 é etila substituída
em que o substituinte da referida etila substituída é amino opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído,
(4) O composto de acordo com o (1) acima, um sal farmaceutica- mente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R1 é alquila não- substituída,
(5) O composto de acordo com o (1) acima, um sal farmaceuti- camente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R2 é um grupo de fór- mula: -Y-R5,
em que Y e R5 têm o mesmo significado conforme definido no (1) acima,
(6) O composto de acordo com o (5) acima, um sal farmaceuti- camente aceitável ou um solvato do mesmo, em que Y é -O-,
(7) O composto de acordo com o (5) ou (6) acima, um sal farma- ceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R5 é alquila reta substituída em que o substituinte da referida alquila reta substituída é ciclo- alquila opcionalmente substituída,
(8) O composto de acordo com o (7) acima, um sal farmaceuti- camente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R5 é metila substituída
em que o substituinte da referida metila reta substituída é cicloalquila opcio- nalmente substituída,
(9) O composto de acordo com o (7) ou (8) acima, um sal farma- ceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que a referida cicloal- quila opcionalmente substituída é ciclo-hexila opcionalmente substituída,
(10) O composto de acordo com o (5) ou (6) acima, um sal far- maceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R5 é alquila ramificada,
(11) O composto de acordo com o (1) acima, um sal farmaceuti- camente aceitável ou um solvato do mesmo, em que Z é -NR7-, e R7 tem o mesmo significado conforme definido no (1) acima,
(12) O composto de acordo com o (11) acima, um sal farmaceu- ticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R7 é hidrogênio,
(13) O composto de acordo com o (1) acima, um sal farmaceuti- camente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R6 é cicloalquila opcio- nalmente substituída,
(14) O composto de acordo com o (13) acima, um sal farmaceu- ticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R6 é adamantila,
(15) O composto de acordo com o (13) acima, um sal farmaceu- ticamente aceitável ou um solvato do mesmo,
em que R3 é um grupo de fórmula (II):
Fórmula 3
<formula>formula see original document page 6</formula> (16) O composto de acordo com qualquer um dos (1) a (15) aci- ma, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que X é =N-,
(17) O composto de acordo com o (1) acima, um sal farmaceuti- camente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R1 é um grupo de fór- mula: -CH=CH-C(R9Rio)-R11-R12,
em que R9 e R10 são cada um de modo independente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou halogênio, ou R9 e R10 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual estão fixados podem formar um anel op- cionalmente substituído,
R11 é -(CH2)n-, em que η é um número inteiro de 0 a 3, e
R12 é hidrogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcional- mente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmen- te substituída, heterociclo opcionalmente substituído, alquiloxicarbonila op- cionalmente substituída, arilalquilcarbonila opcionalmente substituída, car- bamoíla opcionalmente substituída, tiocarbamoíla opcionalmente substituída, alquilsulfonila opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substi- tuída, sulfamoíla opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituí- do, carbamoilóxi opcionalmente substituído, alquilóxi opcionalmente substitu- ído ou alquiltio opcionalmente substituído,
um grupo de fórmula: -C(=0)-NR13R14,
em que R13 e R14 são cada um de modo independente hidrogê- nio, amino opcionalmente substituído, alquila opcionalmente substituída, al- quenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, ci- cloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituí- da, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, alquilsulfonila opcionalmente substitu- ida, arilsulfonila opcionalmente substituída, heteroarilsulfonila opcionalmente substituída ou heterociclossulfonila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados podem for- mar um anel opcionalmente substituído ou,
um grupo de fórmula: -NR15R161
em que R15 e R16 são cada um de modo independente hidrogê- nio, carbóxi, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcional- mente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcio- nalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclo op- cionalmente substituído, acila opcionalmente substituída, carbamoíla opcio- nalmente substituída, tiocarbamoíla opcionalmente substituída, alquilsulfonila opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substituída, alquiloxi- carbonila opcionalmente substituída ou sulfamoíla opcionalmente substituí- da, ou R15 e R16 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados podem formar anel opcionalmente substituído,
(18) O composto de acordo com o (1) acima, um sal farmaceuti- camente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R1 é um grupo de fór- mula: -CH2-CH2-C(R9Rio)-R11-R12,
em que R9, R10, R11 e R12 têm o mesmo significado conforme de- finido no acima (17),
(19) O composto de acordo com o (17) ou (18) acima, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R9 e R10 são
cada um de modo independente alquila opcionalmente substituída, ou R9 e R10 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual estão fixados podem formar anel opcionalmente substituído,
(20) O composto de acordo com qualquer um dos (17) a (19) a- cima, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que
R11 é -(CH2)n-, em que η é um número inteiro de 0 a 1,
(21) O composto de acordo com qualquer um dos (17) a (20) a- cima, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R12 é carbóxi, ciano ou heterociclo,
(22) O composto de acordo com qualquer um dos (17) a (20) a- cima, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R12 é um grupo de fórmula: -C(=0)-NR13R14, em que R13 e R14 são cada um de modo independente hidrogê- nio, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ciclo- alquila opcionalmente substituída, alquilsulfonila opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substituída, heteroarilsulfonila opcionalmente substituída, heterociclossulfonila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído, ou R13 e R14 tomados juntos com o átomo de ni- trogênio ao qual estão fixados podem formar um anel opcionalmente substi- tuído,
(23) O composto de acordo com qualquer um dos (17) a (20) a- cima, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R12 é um grupo de fórmula: -NR15R16,
em que R15 e R16 têm o mesmo significado conforme definido no (17) acima,
(24) O composto de acordo com o (23) acima, um sal farmaceu- ticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R15 é um grupo de fórmula: -C(=0)R',
em que R' é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcio- nalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída, amino opcionalmente substituído ou alquilóxi opcional- mente substituído,
(25) Uma composição farmacêutica a qual compreende o com- posto de acordo com qualquer um dos (1) a (24) acima, um sal farmaceuti- camente aceitável ou um solvato do mesmo como um ingrediente ativo,
(26) A composição farmacêutica de acordo com o (25) acima pa- ra tratar e/ou prevenir diabetes.
A presente invenção é caracterizada a seguir.
1) Possui um heteroanel contendo N de 5 membros,
2) Possui um substituinte de fórmula: -Y-R5 sobre o heteroanel de 5 membros acima,
3) R5 é alquila reta substituída em que o substituinte da referida alquila substituída é cicloalquila substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente subs- tituída ou heterociclo opcionalmente substituído, alquila ramificada opcio- nalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcio- nalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila op- cionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído,
4) Possui um substituinte de fórmula: -C(=0)-Z-R6 sobre o hete- roanel de 5 membros acima,
5) R6 é cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila op- cionalmente substituída, ou heterociclo opcionalmente substituído, ou R6 e R7 tomados juntos podem formar um anel opcionalmente substituído,
6) Possui alquila opcionalmente substituída, alquenila opcional- mente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcio- nalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído sobre um átomo de nitrogênio do heteroanel de 5 membros acima,
Efeito da Invenção
Os compostos da presente invenção possuem uma atividade ini- bitória para 11 β hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 e as composições far- macêuticas compreendendo os mesmos são muito úteis para um medica- mento, especialmente um medicamento para tratar e/ou prevenir hiperlipi- demia, diabetes, obesidade, arteriosclerose, aterosclerose, hiperglicemia e/ou síndrome X. Além disso, os compostos da presente invenção inibem seletivamente 11 β hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1. Os compostos pre- ferenciais nos presentes compostos têm uma alta estabilidade metabólica, uma fraca indução de enzima metabolizante de fármaco, uma fraca inibição de enzima metabolizante de fármaco ou uma alta absorção oral, e são espe- cialmente úteis para um medicamento. Além disso, a presente invenção in- clui compostos tendo um baixa desobstrução e um longo período de meia- vida para apresentar a atividade de fármaco.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
Os termos usados no presente relatório são explicados abaixo. Cada termo tem os seguintes significados sozinhos ou junto com outros ter- mos.
"Alquila" significa um grupo C1 a C10 alquila reta ou ramificada, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, n-hexila, iso-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila ou semelhantes. É preferencial um C1 a C6 alquila ou um C1 a C4 alquila, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopen- tila, terc-pentila, n-hexila, iso-hexila.
"Alquila reta" significa um grupo C1 a C10 alquila reta, por exem- plo, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n- nonila, n-decila ou semelhantes. É preferencial um C1 a C6 ou uma C1 a C4 alquila reta.
"Alquila ramificada" significa um grupo C3 a C10 alquila ramifica- da, por exemplo, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, isopentila, neo- pentila, terc-pentila, iso-hexila ou semelhantes. É preferencial um C3 a C6 alquila ramificada.
"Alquileno" significa um grupo divalente derivado do "alquila" a- cima, o qual inclui um C1 a C10 alquileno reto ou ramificado. É preferencial metileno, etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, etiletileno, pentameti- leno, hexametileno ou semelhantes.
"Alquenila" significa um grupo C2 a C8 alquenila reta ou ramifi- cada, o qual inclui um grupo tendo uma ou mais ligações duplas, por exem- plo 1 a 3 ligações duplas no "alquila" acima. É exemplificada vinila, 1-prope- nila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1,3-butadienila, 3-metil-2- butenila ou semelhantes.
"Alquinila" significa um grupo C2 a C8 alquinila reta ou ramifica- da, o qual inclui um grupo tendo uma ou mais ligações triplas, por exemplo 1 a 3 ligações triplas no "alquila" acima. É exemplificada etinila ou semelhan- tes. Além disso, "alquinila" pode possuir 1 a 3 ligações duplas.
"Cicloalquila" significa um grupo C3 a C15 hidrocarboneto cíclico saturado. Grupo hidrocarboneto cíclico ligado com ponte também é incluído. É exemplificado ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hepti- la, ciclo-octila ou hidrocarboneto cíclico ligado com ponte, exemplificado co- mo se segue.
Fórmula 4
<formula>formula see original document page 12</formula>
"Cicloalquenila" significa um grupo C3 a C7 hidrocarboneto alifá- tico insaturado, incluindo grupo hidrocarboneto cíclico ligado com ponte. É exemplificado ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila ou ciclo-heptenila. É preferencial ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila ou ciclo-hexenila. Além disso, cicloalquenila significa um grupo que tem ligação insaturada no grupo hidrocarboneto cíclico ligado com ponte exemplificado acima.
"Arila" significa um grupo hidrocarboneto aromático monocíclico (por exemplo, fenila) ou um grupo hidrocarboneto aromático fundido (por e- xemplo, 1-naftila, 2-naftila, 1-antrila, 2-antrila, 9-antrila, 1-fenantrila, 2-fenan- trila, 3-fenantrila, 4-fenantrila, 9-fenantrila e etc.). É preferencial fenila ou naf- til (1-naftila, 2-naftila) ou semelhantes.
"Heteroarila" significa um grupo monocíclico heterocíclico aromá- tico ou grupo heterocíclico aromático fundido.
O grupo heterocíclico aromático monocíclico significa um grupo derivado de heterociclo aromático de 5 a 8 membros o qual pode conter 1 a 4 átomos de oxigênio, enxofre e/ou nitrogênio no anel. A união de ligação pode ser em qualquer posição substituível.
O grupo heterocíclico aromático fundido significa um grupo deri- vado de heterociclo aromático de 5 a 8 membros o qual pode conter 1 a 4 átomos de oxigênio, enxofre e/ou nitrogênio no anel fundido com um a qua- tro entre um ou mais carbociclos aromáticos de 5 a 8 membros ou outros um ou mais heterociclos aromáticos de 5 a 8 membros. A união de ligação pode ser em qualquer posição substituível.
Por exemplo, é furila (por exemplo, furan-2-ila ou furan-3-ila), tie- nila (por exemplo, tiofeno-2-ila ou tiofeno-3-ila), pirrolila (por exemplo, pirrol- 1-ila, pirrol-2-ila ou pirrol-3-ila), imidazolila (por exemplo, imidazol-1-ila, imi- dazol-2-ila ou imidazol-4-ila), pirazolila (por exemplo, pirazol-1-ila, pirazol-3- ila ou pirazol-4-ila), triazolila (por exemplo, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-3- ila ou 1,2,4-triazol-4-ila), tetrazolila (por exemplo, tetrazol-1-ila, tetrazol-2-ila ou tetrazol-5-ila), oxazolila (por exemplo, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila ou oxazol- 5-ila), isoxazolila (por exemplo, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila ou isoxazol-5- ila), tiazolila (por exemplo, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila ou tiazol-5-ila), tiadiazolila, isotiazolila (por exemplo, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila ou isotiazol-5-ila), piri- dila (por exemplo, piridina-2-ila, piridina-3-ila ou piridina-4-ila), piridazinila (por exemplo, piridazina-3-ila ou piridazina-4-ila), pirimidinila (por exemplo, pirimidina-2-ila, pirimidina-4-ila ou pirimidina-5-ila), furazanila (por exemplo, furazan-3-ila), pirazinila (por exemplo, pirazine-2-ila), oxadiazolila (por exem- plo, 1,3,4-oxadiazol-2-ila), benzofurila (por exemplo, benzo[b]furan-2-ila, ben- zo[b]furan-3-ila, benzo[b]furan-4-ila, benzo[b]furan-5-ila, benzo[b]furan-6-ila ou benzo[b]furan-7-ila), benzotienila (por exemplo, benzo[b]tiofeno-2-ila, ben- zo[b]tiofeno-3-ila, benzo[b]tiofeno-4-ila, benzo[b]tiofeno-5-ila, benzo[b] tiofe- ηο-6-ila ou benzo[b]tiofeno-7-ila), benzimidazolila (por exemplo, benzimida- zol-1-ila, benzimidazol-2-ila, benzimidazol-4-ila ou benzimidazol-5-ila), di- benzofurila, benzoxazolila, quinoxalila (por exemplo, quinoxalina-2-ila, quino- xalina-5-ila ou quinoxalina-6-ila), cinolila (por exemplo, cinolina-3-ila, cinoli- na-4-ila, cinolina-5-ila, cinolina-6-ila, cinolina-7-ila ou cinolina-8-ila), quinazo- Iila (por exemplo, quinazolina-2-ila, quinazolina-4-ila, quinazolina-5-ila, qui- nazolina-6-ila, quinazolina-7-ila ou quinazolina-8-ila), quinolila (por exemplo, quinolina-2-ila, quinolina-3-ila, quinolina-4-ila, quinolina-5-ila, quinolina-6-ila, quinolina-7-ila ou quinolina-8-ila), ftalazinila (por exemplo, ftalazina-1-ila, fta- lazina-5-ila ou ftalazina-6-ila), isoquinolila (por exemplo, isoquinolina-1-ila, isoquinolina-3-ila, isoquinolina-4-ila, isoquinolina-5-ila, isoquinolina-6-ila, iso- quinolina-7-ila ou isoquinolina-8-ila), purila, pteridinila (por exemplo, pteridi- na-2-ila, pteridina-4-ila, pteridina-6-ila ou pteridina-7-ila), carbazolila, fenan- tridinila, acridinila (por exemplo, acridina-1-ila, acridina-2-ila, acridina-3-ila, acridina-4-ila ou acridina-9-ila), indolila (por exemplo, indol-1-ila, indol-2-ila, indol-3-ila, indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila ou indol-7-ila), isoindolila, fenazi- nila (por exemplo, fenazina-1-ila ou fenazina-2-ila), fenotiazinila (por exem- plo, fenotiazina-1-ila, fenotiazina-2-ila, fenotiazina-3-ila ou fenotiazina-4-ila) ou semelhantes.
"Heterociclo" significa um grupo heterociclo não aromático de 5 a 8 membros o qual pode conter 1 a 4 ou mais átomos de oxigênio, enxofre e/ou nitrogênio no anel. A união de ligação pode ser em qualquer posição substituível. Além disso, o grupo heterociclo não aromático pode ser substi- tuído com uma cadeia C1 a C5 alquileno ou uma cadeia C2 a C5 alquenileno para formar anel fundido (incluindo anel bicíclico) ou anel espiro, ou pode ser fundido com cicloalcano (é preferencial anel de 5 a 6 membros) ou anel ben- zeno. Heterociclo pode ser saturado ou insaturado, contanto que seja não aromático. É preferencial anel de 5 a 8 membros. É exemplificado 1-pirroli- nila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1-imi- dazolinila, 2-imidazolinila, 4-imidazolinila, 1-imidazolidinila, 2-imidazolidinila, 4-imidazolidinila, 1-pirazolinila, 3-pirazolinila, 4-pirazolinila, 1-pirazolidinila, 3- pirazolidinila, 4-pirazolidinila, piperidino, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperi- dinila, 1-piperazinila, 2-piperazinila, 2-morfolinila, 3-morfolinila, morfolino, tetra-hidropiranila, ou os seguintes grupos. Cada anel pode ser opcionalmen- te substituído em qualquer posição substituível. Fórmula 5
<formula>formula see original document page 15</formula>
"Um anel formado tomando juntos R6 e R7" significa anel de 5 a 8 membros incluindo o átomo de nitrogênio fixado a R7 no anel. O anel acima é fixado ao átomo de carbono do grupo carbonila através da união de Iiga- ção do átomo de nitrogênio fixado a R7. O anel é composto de ou mais áto- mos de carbono, oxigênio, enxofre ou semelhantes, além do átomo de nitro- gênio acima. O anel pode conter 1 a 4 ou mais átomos de oxigênio, enxofre e/ou nitrogênio no anel. Além disso, o anel pode ser substituído com cadeia C1 a C5 alquileno ou cadeia C2 a C5 alquenileno para formar anel fundido (incluindo anel biciclo), anel espiro ou pode ser fundido com cicloalcano (é preferencial anel de 5 a 6 membros) ou anel benzeno. O anel pode ser satu- rado ou insaturado. É preferencial anel de 5 a 8 membros, por exemplo, 1- pirrolinila, 1-pirrolidinila, 1-imidazolinila, 1-imidazolidinila, 1-pirazolinila, 1- pirazolidinila, piperidino, 1-piperadinila, morfolino, ou os seguintes grupos. Cada anel pode ser opcionalmente substituído. Fórmula 6
<formula>formula see original document page 16</formula>
"Um anel formado tomando juntos R9 e R10 com o átomo de car- bono ao qual estão fixados" significa anel hidrocarboneto de 3 a 15 membros saturado ou insaturado ou heteroanel saturado ou insaturado de 3 a 15 membros contendo 1 a 4 ou mais átomos de oxigênio, enxofre, e/ou nitrogê- nio no referido anel hidrocarboneto. É preferencial anel não aromático, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo- heptano, ciclo-octano, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclo-hepteno, ou semelhantes. É exemplificado heteroanel saturado ou insa- turado contendo 1 a 4 ou mais átomos de oxigênio, enxofre, e/ou nitrogênio no anel hidrocarboneto.
Por exemplo, um grupo de fórmula: -C(R9R10)-. em que R9 e R10 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual estão fixados podem for- mar um anel opcionalmente substituído, é exemplificado como se segue. Cada anel pode ser opcionalmente substituído.
Fórmula 7
<formula>formula see original document page 16</formula>
"Um anel formado tomando juntos R13 e R14 com o átomo de ni- trogênio ao qual estão fixados" e "um anel formado tomando juntos R15 e R16 com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados" significam heteroanel não aromático de 3 a 15 membros o qual pode conter 1 a 4 ou mais átomos de oxigênio, enxofre, e/ou nitrogênio além do átomo de nitrogênio acima no a- nel. O heteroanel não aromático pode formar ponte com cadeia C1 a C4 al- quila e ser fundido com cicloalcano (é preferencial anel de 5 a 6 membros) ou anel benzeno. O anel pode ser saturado ou insaturado, contanto que seja não aromático. É preferencial anel de 5 a 8 membros. Por exemplo, um gru- po de fórmula:-NR13R14 em que R13 e R14 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados podem formar um anel opcionalmente subs- tituído e um grupo de fórmula: -NR15R16 em que R15 e R16 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados podem formar um anel op- cionalmente substituído são exemplificados como se segue. 1-Pirrolinila1 1- pirrolidinila, 1-imidazolinila, 1-imidazolidinila, 1-pirazolinila, 1-pirazolidinila, piperidino, morfolino e o seguinte grupo são exemplificados. Cada anel pode ser opcionalmente substituído.
[Fórmula 8]
<formula>formula see original document page 17</formula> <formula>formula see original document page 18</formula>
"Cicloalquila opcionalmente substituída", "cicloalquenila opcio- nalmente substituída", "arila opcionalmente substituída", "heteroarila opcio- nalmente substituída", "heterociclo opcionalmente substituído", "alquila op- cionalmente substituída", "alquileno opcionalmente substituído", "alquenila opcionalmente substituída", "alquinila opcionalmente substituída", "alquila reta substituída", "alquila ramificada opcionalmente substituída", "um anel formado tomando juntos R6 e R7", "imino opcionalmente substituído", "um anel formado tomando juntos R9 e R10 com o átomo de carbono ao qual es- tão fixados", "um anel formado tomando juntos R13 e R14 com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados", "um anel formado tomando juntos R15 e R16 com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados" e "metileno opcional- mente substituído" pode ser substituído com 1 a 4 um ou mais substituintes selecionados entre um grupo consistindo de, por exemplo,
hidróxi, carbóxi, halogênio (por exemplo: F, Cl, Br, I),
alquila opcionalmente substituída (por exemplo: metila, etila, iso- propila, terc-butila, alquila halogenada (por exemplo: -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3),
alquiltio opcionalmente substituído (por exemplo: metiltio),
alquilsulfonila opcionalmente substituída (por exemplo: metanos- sulfonila, etanossulfonila), carbamoíla opcionalmente substituída (por exem- plo: alquilcarbamoíla opcionalmente substituída (por exemplo: metilcarbamo- íla, etilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla), alquilsulfonilcarbamoíla opcionalmen- te substituída), alquenila opcionalmente substituída (por exemplo: vinila), alquenilóxi opcionalmente substituído (por exemplo: vinilóxi, ali- lóxi),
alquinila (por exemplo: etinila), cicloalquila opcionalmente substi- tuída (por exemplo: ciclopropila), cicloalquenila opcionalmente substituída (por exemplo: ciclopropenila), alquilóxi opcionalmente substituído (por exem- plo: metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, carboximetilóxi), alquiloxicarbonila opcio- nalmente substituída (por exemplo: metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc- butoxicarbonila), nitro, nitroso, amino opcionalmente substituído (por exem- plo: alquilamino (por exemplo: metilamino, etilamino, dietilamino), acilamino (por exemplo: alquilcarbonilamino opcionalmente substituído, arilcarbonila- mino opcionalmente substituído, heteroarilcarbonilamino opcionalmente substituído, heterociclocarbonilamino opcionalmente substituído), arilalqui- lamino opcionalmente substituído (por exemplo: benzilamino, tritilamino), hidroxiamino, alquiloxicarbonilamino opcionalmente substituído, alquilsulfoni- lamino opcionalmente substituído, carbamoilamino opcionalmente substituí- do, arilsulfonilamino opcionalmente substituído, arilamino opcionalmente substituído), azida, arila opcionalmente substituída (por exemplo: fenila), ari- lalquila opcionalmente substituída (por exemplo: benzila), heteroarila opcio- nalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, ciano, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocianato, mercapto,
sulfamoíla opcionalmente substituída, acila (por exemplo: formila, alquilcarbonila opcionalmente substituída, alquenilcarbonila opcionalmente substituída, arilcarbonila opcionalmente substituída, heteroarilcarbonila op- cionalmente substituída, heterociclocarbonila opcionalmente substituída),
formilóxi, haloformila, oxalo, tioformila, tiocarbóxi,
ditiocarbóxi, tiocarbamoíla opcionalmente substituída,
sulfino, sulfo, sulfoamino, hidrazino, azida, ureído, amidino,
guanidino, ftalimida, oxo, alquileno, alquilenodióxi (-O-CH2-O-, - O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-, ou semelhantes), heterociclocarbonila opcionalmente substituída, fosfoéster (por exemplo, -P(=0)(0Et)2), cicloal- quiltio opcionalmente substituído, ariltio opcionalmente substituído, heteroa- riltio opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, ari- lóxi opcionalmente substituído, heterociclo-óxi opcionalmente substituído, imino opcionalmente substituído, alquilsulfonila opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substituída, alquilsulfinila opcionalmente substitu- ída, arilsulfinila opcionalmente substituída, alquilcarbonilóxi opcionalmente substituído, arilcarbonilóxi opcionalmente substituído, heteroarilcarbonilóxi opcionalmente substituído, heterociclcarbonilóxi opcionalmente substituído, alquilcarbonila opcionalmente substituída, arilcarbonila opcionalmente substi- tuída, heteroarilcarbonila opcionalmente substituída, ariloxicarbonila opcio- nalmente substituída, heteroariloxicarbonila opcionalmente substituída, hete- rociclo-oxicarbonila opcionalmente substituída, metileno opcionalmente substituído.
A parte alquila de "alquilsulfonila opcionalmente substituída", "al- quilsulfinila opcionalmente substituída", "alquilóxi opcionalmente substituído", "alquilsulfonilamino opcionalmente substituído", "alquilcarbonilóxi opcional- mente substituído", "alquilcarbonila opcionalmente substituída", "alquiloxi- carbonila opcionalmente substituída", "alquiloxicarbonilamino opcionalmente substituído", "alquiltio opcionalmente substituído", "alquilcarbamoíla opcio- nalmente substituída" e "alquilsulfonilcarbamoíla opcionalmente substituída" é o mesmo que a "alquila" acima. A parte alquila pode ser opcionalmente substituída com o mesmo substituinte que a "alquila opcionalmente substitu- ída" acima.
A parte alquenila de "alquenilcarbonila opcionalmente substituí- da", "alquenilóxi opcionalmente substituído" é o mesmo que a "alquenila" acima. A parte alquenila pode ser opcionalmente substituída com o mesmo substituinte que a "alquenila opcionalmente substituída" acima.
A parte cicloalquila de "cicloalquiltio opcionalmente substituído" é o mesmo que a "cicloalquila" acima. A parte cicloalquila pode ser opcional- mente substituída com o mesmo substituinte que a "cicloalquila opcional- mente substituída" acima.
A parte arila de "arilsulfonila opcionalmente substituída", "arilsul- finila opcionalmente substituída", "arilsulfonilamino opcionalmente substituí- do", "arilcarbonilóxi opcionalmente substituído", "ariloxicarbonila opcional- mente substituída", "arilcarbonila opcionalmente substituída", "arilamino op- cionalmente substituído", "ariltio opcionalmente substituído", "arilóxi opcio- nalmente substituído" é o mesmo que a "arila" acima. A parte arila pode ser opcionalmente substituída com o mesmo substituinte que a "arila opcional- mente substituída" acima.
A parte heteroarila de "heteroarilcarbonilóxi opcionalmente subs- tituído", "heteroarilcarbonila opcionalmente substituída", "heteroariloxicarbo- nila opcionalmente substituída", "heteroariltio opcionalmente substituído" e "heteroarilóxi opcionalmente substituído" é o mesmo que a "heteroarila" aci- ma. A parte heteroarila pode ser opcionalmente substituída com o mesmo substituinte que a "heteroarila opcionalmente substituída" acima.
A parte heterociclo de "heterociclocarbonilóxi opcionalmente substituído", "heterociclo-oxicarbonila opcionalmente substituída", "heteroci- clocarbonila opcionalmente substituída" e "heterociclo-óxi opcionalmente substituído" é o mesmo que o "heterociclo" acima. A parte heterociclo pode ser opcionalmente substituída com o mesmo substituinte que o "heterociclo opcionalmente substituído" acima.
A parte arila de "arilalquilamino opcionalmente substituído" é o mesmo que a "arila" acima e a parte alquila é o mesmo que a "alquila" aci- ma. A parte arila pode ser opcionalmente substituída com o mesmo substitu- inte que a "arila opcionalmente substituída" acima e a parte alquila pode ser opcionalmente substituída com o mesmo substituinte que a "alquila opcio- nalmente substituída" acima.
Um substituinte de "amino opcionalmente substituído", "carba- moilamino opcionalmente substituído", "carbamoíla opcionalmente substituí- da", "tiocarbamoíla opcionalmente substituída", "sulfamoíla opcionalmente substituída", "imino opcionalmente substituído" inclui alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substi- tuída, heteroarila opcionalmente substituída, acila, hidróxi, alquilsulfonila op- cionalmente substituída, alquilsulfinila opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substituída, arilsulfinila opcionalmente substituída, amino op- cionalmente substituído ou semelhantes. Um substituinte de "alquilsulfonila opcionalmente substituída", "alquilsulfinila opcionalmente substituída", "arilsulfonila opcionalmente substi- tuída," "arilsulfinila opcionalmente substituída" inclui o mesmo substituinte que alquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída.
"Acila" significa formila, alquilcarbonila opcionalmente substituí- da, alquenilcarbonila opcionalmente substituída, arilcarbonila opcionalmente substituída, heteroarilcarbonila opcionalmente substituída ou heterociclocar- bonila opcionalmente substituída.
Um substituinte de "alquilcarbonila opcionalmente substituída", "alquenilcarbonila opcionalmente substituída", "arilcarbonila opcionalmente substituída", "heteroarilcarbonila opcionalmente substituída", "heterociclo- carbonila opcionalmente substituída" inclui o mesmo substituinte que alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclo op- cionalmente substituído.
"Arilalquila" significa a alquila acima a qual é substituída com 1 a 3 da arila acima.
R1 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcional- mente substituído. Preferencialmente R1 é alquila substituída em que o subs- tituinte da referida alquila substituída é amino opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído, alquila não-substituída, um grupo de fórmula: -CH=CH-C(R9Rio)-R11-R12. ou um grupo de fórmula: -CH2-CH2- C(R9R10)-R11-R121 em que R9 e R10 são cada um de modo independente hi- drogênio, alquila opcionalmente substituída ou halogênio, ou R9 e R10 toma- dos juntos com o átomo de carbono ao qual estão fixados podem formar um anel opcionalmente substituído,
R11 é -(CH2)n- em que η é um número inteiro de 0 a 3, R12 é hidrogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcional- mente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmen- te substituída, heterociclo opcionalmente substituído, alquiloxicarbonila op- cionalmente substituída, arilalquilcarbonila opcionalmente substituída, car- bamoíla opcionalmente substituída, tiocarbamoíla opcionalmente substituída, alquilsulfonila opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substi- tuída, sulfamoíla opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituí- do, carbamoilóxi opcionalmente substituído, alquilóxi opcionalmente substitu- ído ou alquiltio opcionalmente substituído,
um grupo de fórmula: -C(=0)-NR13R14
em que R13 e R14 são cada um de modo independente hidrogê- nio, amino opcionalmente substituído, alquila opcionalmente substituída, al- quenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, ci- cloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituí- da, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, alquilsulfonila opcionalmente substitu- ída, arilsulfonila opcionalmente substituída, heteroarilsulfonila opcionalmente substituída, heterociclossulfonila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados podem for- mar um anel opcionalmente substituído ou,
um grupo de fórmula: -NR15R16
em que R15 e R16 são cada um de modo independente hidrogê- nio, carbóxi, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcional- mente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcio- nalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclo op- cionalmente substituído, acila opcionalmente substituída, carbamoíla opcio- nalmente substituída, tiocarbamoíla opcionalmente substituída, alquilsulfonila opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substituída, alquiloxi- carbonila opcionalmente substituída, sulfamoíla opcionalmente substituída, ou R15 e R16 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixa- dos podem formar anel opcionalmente substituído. Um de R2 e R4 é um grupo de fórmula: -Y-R5,
em que Y é -0-ou -S-, e
R5 é alquila reta substituída em que o substituinte de alquila reta substituída é cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcional- mente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmen- te substituída ou heterociclo opcionalmente substituído,
alquila ramificada opcionalmente substituída, alquenila opcio- nalmente substituída ou alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila op- cionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído,
o outro de R2 e R4 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituí- da, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substitu- ida, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído.
Preferencialmente R2 é um grupo de fórmula: -Y-R5 em que R5 tem o mesmo significado conforme definido no (1) acima. Mais preferencial como R2 é um grupo de fórmula: -Y-R5 em que Y é -O-, e R5 é alquila reta substituída em que o substituinte da referida alquila reta substituída é ciclo- alquila opcionalmente substituída. Como o referido alquila, são preferenciais metila, etila, propil (especialmente, metila). Como o referido cicloalquila, são preferenciais ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octil (especialmen- te, ciclo-hexila).
R3 é um grupo de fórmula: -C(=0)-Z-R6, em que Z é -NR7- ou -NR7-W-, e
R6 é cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila op- cionalmente substituída, ou heterociclo opcionalmente substituído,
R7 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, ou R6 e R7 tomados juntos podem formar anel opcionalmente substituído, W é alquileno opcionalmente substituído.
Preferencial como Z é -NR7- em que R7 tem o mesmo significado conforme definido no (1) acima. Mais preferencial como Z é -NH-.
Além disso, quanto um R61 cicloalquila opcionalmente substituída é preferencial. Adamantila (especialmente, 2-adamantil) é mais preferencial como R6.
X é =N- ou =CR8- em que R8 é hidrogênio ou alquila opcional- mente substituída. É preferencial =N-.
Quanto a R11 por exemplo, são preferenciais os seguintes grupos.
Fórmula 9
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R são cada um de modo independente alquila opcionalmente substi- tuída, e "Tet" significa tetrazorila. Fórmula 10
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que η é um número inteiro de 1 a 3. Fórmula 11
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R é alquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substi- tuída.
Quanto a um grupo de fórmula: -V-R51 por exemplo, os seguintes grupos são preferenciais.
Fórmula 12
<formula>formula see original document page 27</formula>
Quanto ao substituinte de alquila substituída de R51 são prefe- renciais os seguintes:
A) cicloalquila opcionalmente substituída (por exemplo, ciclopen- tila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila),
B) cicloalquenila opcionalmente substituída (por exemplo, ciclo- pentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila),
C) arila opcionalmente substituída (fenila, naftila),
D) heteroarila (por exemplo, piridila, imidazolila),
E) heterociclo opcionalmente substituído (por exemplo, 4-pipe-
ridinila, 2-pirrolidinila, morfolino, 2-morfolinila, piperidino, 3,5-dimetilmorfolino, piperazinila, N-terc-butoxicarbonil-3-piperidinila, 1-pirrolidinila, tetra-hidropira- nila). Quanto a cicloalquila opcionalmente substituída de R61 por e- xemplo, os seguintes grupos são preferenciais.
Fórmula 13
<formula>formula see original document page 28</formula> Fórmula 14
<formula>formula see original document page 29</formula>
Sais farmaceuticamnte aceitáveis dos compostos da presente in- venção são exemplificados como se segue. Sais básicos, por exemplo, são sais de metal de álcali tais como sódio, potássio ou semelhantes; sais de metal alcalino-terroso tais como cálcio, magnésio ou semelhantes; sais de amônio; sais de amina alifática tais como trimetilamina, trietilamina, diciclo- hexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, procaína, meglumi- na, dietanol amina, etileno diamina ou semelhantes; sais de arilalquil amina tal como Ν,Ν-dibenziletilenodiamina, benetamina ou semelhantes; sais de amina heteroaromática tais como piridina, picolina, quinolina, isoquinolina ou semelhantes; sais de amônio quaternário tais como tetrametilamônio, tetrae- tilamônio, benziltrimetilamônio, benziltrietilamônio, benziltributilamônio, metil- trioctilamônio, tetrabutilamônio ou semelhantes; sais de aminoácido básico tais como arginina, Iisina ou semelhantes.
Sais acidíferos, por exemplo, são sais de ácido inorgânico tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido carbônico, ácido hidrogenocarbônico, ácido perclórico ou semelhantes; sais de ácido orgânico tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico ou ácido ascórbico; sais de ácido sulfônico tais como ácido metanossulfônico, ácido isetiônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou se- melhantes; sais de aminoácido acidífero tais como ácido aspártico, ácido glutâmico ou semelhantes.
Solvato significa um solvato de um composto da presente inven- ção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, álcool (por exemplo, etanol) solvato, hidrato ou semelhantes. Quanto a hidrato, são exemplificados mono-hidrato, di-hidrato ou semelhantes.
Um método geral para produzir um composto da presente inven- ção é explicado abaixo. Cada símbolo é o mesmo que o (1) acima. Além dis- so, o tratamento da síntese orgânica convencional tal como extração, purifi- cação e semelhantes pode ser usado para a síntese de um composto da presente invenção.
Fórmula 15
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R1, R5 e R6 são os mesmos que o acima, R10 é um grupo de prote- ção (por exemplo, alquila ou semelhantes), R11 é um grupo de proteção (por exemplo, benzila ou semelhantes), e X é um grupo de partida (por exem- plo, halogênio ou semelhantes).
1a etapa
1a etapa é um processo para fabricar um composto de fórmula (II-2) o qual compreende reagir um composto de fórmula (11-1) com R1NH2NH2.
R10OH pode ser usado como um solvente da reação. Esta rea- ção pode ser realizada em temperatura ambiente ou sob temperatura de re- fluxo.
2a etapa
2a etapa é um processo para fabricar um composto de fórmula (II-3) o qual compreende reagir um composto de fórmula (II-2) com R11X.
Benzilhaleto pode ser como R11X.
Esta reação é preferencialmente realizada na presença de uma base e pode ser realizada em temperatura ambiente ou sob temperatura de refluxo. Acetona, dimetilformamida ou semelhantes podem ser usados como um solvente da reação.
3a etapa
3a etapa é um processo para fabricar um composto de fórmula (II-4) o qual compreende hidrolisar um composto de fórmula (II-3).
Esta reação pode ser realizada em um solvente hidratado e na presença de uma base. Um solvente hidratado inclui álcool hidratado, tetra- hidrofurano hidratado ou semelhantes. Pode ser usado o solvente misto de acima. Hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou semelhantes podem ser usa- dos como uma base. Esta reação pode ser realizada em temperatura ambi- ente ou sob temperatura de refluxo. A temperatura da reação preferencial é temperatura ambiente.
4a etapa
4a etapa é um processo para fabricar um composto de fórmula (II-5) o qual compreende reagir um composto de fórmula (II-4) com R6NHR7.
Esta reação pode ser realizada com a condição de reação co- nhecida como a condição usada para a reação de condensação de ácido carboxílico e amina. Por exemplo, pode ser usado um agente de condensa- ção tal como 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCCD)1 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (WSCI) ou semelhantes. 1-HidroxibenzotriazoI (HOBt)1 3,4-Di-hidro-hidróxi-4-oxo- 1,2,3-benzotriazina (HOOBt) ou semelhantes po- dem ser usados como um aditivo. Dimetilformamida pode ser usada como um solvente. Esta rea- ção pode ser realizada em temperatura ambiente.
Adicionalmente, depois da reação de amidação com R6NH2, o grupo R7 pode ser introduzido reagindo o composto obtido com R7X na pre- sença de uma base. Além disso, pode ser usado R6WNHR7, ao invés de R6NHR7.
5a etapa
5a etapa é um processo para fabricar um composto de fórmula (II-6) a qual compreende desproteger um grupo protetor de um composto de fórmula (II-5).
Quando R11 é grupo benzila, a reação de desproteção pode ser realizada por redução catalítica.
Álcool pode ser usado como um solvente. Esta reação pode ser realizada usando paládio-carbono (5-10%) como um catalisador sob atmos- fera de hidrogênio. 6a etapa
6a etapa é um processo para fabricar um composto de fórmula (I- 1) o qual compreende reagir um composto de fórmula (II-6) com R5X.
Esta reação pode ser realizada na presença de uma base. Car- bonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou semelhantes podem ser usados como uma base.
Esta reação pode ser realizada em temperatura ambiente ou sob temperatura de refluxo. Dimetilformamida pode ser usada como um solvente.
Um composto da presente invenção em que X é =CR8- pode ser sintetizado usando um composto tendo um anel pirrol ao invés de um anel pirazol descrito na fórmula (II-2) acima de acordo com o esquema explicado acima.
Vários substituintes de um composto da presente invenção po- dem ser introduzidos consultando (1) Alan R. Katriszly et al„ Comprehensive Heterocyclic Chemistry, (2) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Hete- rocyclic Chemistry II, (3) RODD1S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS, ou semelhantes. Um composto da presente invenção tem um alta atividade inibitó- ria para Ιΐβ-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1. Portanto, um composto da presente invenção pode ser usado para tratar e/ou prevenir uma doença relativa a Ιΐβ-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1, especialmente, hiperli- pidemia, diabetes, obesidade, arteriosclerose, aterosclerose, hiperglicemia e/ou síndrome X. Especialmente, um composto da presente invenção é útil para tratar e/ou prevenir diabetes.
Um composto da presente invenção pode ser administratado por via oral ou parenteral. Quando o presente composto é administrado por via oral, o presente composto pode ser usado em qualquer forma das formula- ções farmacêuticas convencionais, por exemplo, formulações sólidas tais como comprimidos, pós, grânulos, cápsulas ou semelhantes; formulações aquosas; suspensões oleaginosas; ou formulações de solução tais como xarope ou elixir. Quando o presente composto é administrado por via paren- teral, o presente composto pode ser usado como uma injeção de suspen- sões aquosas ou oleaginosas ou gotas nosais. Na preparação de semelhan- tes formulações, os excipientes farmacêuticos convencionais, agentes de ligação, lubrificantes, solventes aquosos, solventes oleaginosos, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, estabilizantes, e seme- Ihantes podem ser usados opcionalmente. Especialmente, um composto da presente invenção é preferencialmente usado como agentes orais.
Uma formulação de acordo com a presente invenção pode ser fabricada combinando (por exemplo, misturando) uma quantidade curativa- mente eficaz de um composto da presente invenção com um veículo ou dilu- ente farmaceuticamente aceitável. A formulação pode ser fabricada usando ingredientes de conhecimento geral e disponíveis facilmente de acordo com um método conhecido.
Uma dosagem de um composto da presente invenção depende da via de administração, idade, peso corporal, condições do paciente, e tipo de doença, mas em caso de administração oral, a dosagem diária para um adulto pode ser entre aproximadamente 0,05 mg ~ 3000 mg, preferencial- mente aproximadamente 0,1 mg ~ 1000 mg. A dosagem diária pode ser ad- ministrada em divisões. Quando um composto da presente invenção é admi- nistrado por via parenteral, a dosagem diária para um adulto pode ser entre aproximadamente 0,01 mg - 1000 mg, preferencialmente aproximadamente 0,05 mg ~ 500 mg. Além disso, um composto da presente invenção pode ser administrado com outros agentes curativos.
Exemplos são mostrados abaixo para explicação de detalhes a- dicionais da presente invenção, mas não se pretende que limitem o âmbito da presente invenção.
Exemplo 1
Fórmula 16
<formula>formula see original document page 34</formula>
A uma solução do Composto 1 (50,0 g) em etanol foi adicionada metilhidrazina (13,5 ml) gota a gota sob resfriamento, em seguida a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora e refluxada por 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um sólido. O sólido foi lavado com hexano para dar o Composto 2 (34,2 g).
A uma solução do Composto 2 (20,0 g) em dimetil formamida (200 ml) foram adicionados carbonato de potássio (48,7 g) e benzilbrometo (15,4 ml), em seguida a mistura resultante foi agitada em temperatura ambi- ente por 4 horas. O insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi vertido em uma solução de acetato de etila e solução aquosa de HCI a 0,1 N e ex- traído com acetato de etila. A extração foi lavada com solução aquosa de HCI a 0,1 N, H2O e salmoura, sucessivamente, em seguida secada com sul- fato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel para dar o Composto 3 (24,0 g).
A uma solução do Composto 3 (24,0 g) em metanol (150 ml) - te- tra-hidrofurano (30 ml) -H2O (130 ml) foi adicionada solução aquosa de hi- dróxido de lítio a 4 N (100 ml) sob resfriamento. A solução resultante foi agi- tada em temperatura ambiente por 30 min e a 60°C por 3 horas. A solução foi neutralizada com solução aquosa de HCI a 2 N sob resfriamento e extraí- da com acetato de etila. A extração foi lavada com H2O, salmoura e secada com sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo para dar o Composto 4 (18,9 g) como um cristal.
Fórmula 17
<formula>formula see original document page 35</formula>
A uma solução do Composto 4 (2,32 g), cloridrato de 2-amino- adamantano (2,25 g) e 1-hidroxibenztriazol (405 mg) em dimetil formamida (25 ml) foram adicionados trietilamina (3,35 ml) e cloridrato de 1-(3-dimetil- aminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,30 g) sucessivamente, em seguida a mis- tura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi vertida em uma solução de solução aquosa de HCl a 0,1 N e acetato de etila e extraída com acetato de etila. A extração foi lavada com H2O, salmoura e secada com sulfato de magnésio e concentrada a vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o Composto A-4 (3,12 g). Exemplo 2
Fórmula 18
<formula>formula see original document page 36</formula>
A uma solução do Composto A-4 (1,00 g) em etanol (10 ml) fo- ram adicionados 5% de Pd-C (174 mg), em seguida a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de H2 (1 atm) por quatro horas. O insolúvel foi remo- vido por filtração usando Celite, em seguida o filtrado foi concentrado a vá- cuo para dar o Composto 5 (711 mg) como um sólido.
A uma solução do Composto 5 (110 mg) em dimetil formamida (1,5 ml) foram adicionados carbonato de potássio (165 mg) e bromociclo- hexano (59 μΙ), em seguida a solução resultante foi agitada a 150°C por 1,5 hora usando micro-ondas. A solução da reação foi vertida em uma solução de solução aquosa de HCI a 0,1 Ne acetato de etila e extraída com acetato de etila. A extração foi lavada com H2O1 salmoura e secada com sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o Composto A-6 (16 mg). Exemplo 3
Fórmula 19
<formula>formula see original document page 37</formula>
A reação do Composto 2 com oxicloreto de fósforo deu o Com- posto 6. A reação do Composto 6 com tiofenol na presença de carbonato de césio deu o Composto A-2.
Exemplo 4
Fórmula 20
<formula>formula see original document page 37</formula>
O Composto A-3 foi ohbtido a partir da reação com fenol ao in- vés de tiofenol descrito no Exemplo 3.
Exemplo 5
Fórmula 21
<formula>formula see original document page 37</formula>
O Composto 3 e o regioisômero 3' foram sintetizados a partir do mesmo método descrito no Exemplo 1. <formula>formula see original document page 38</formula>
O Composto A-5 foi sintetizado usando o Composto 3'.
Exemplo 6
Fórmula 23
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma reação de redução catalítica do Composto A-4 deu o Com- posto 5. O composto obtido foi reagido com ciclo-hexilbrometo na presença de carbonato de potássio para proporcionar o Composto A-6. Exemplo 7
Fórmula 24
<formula>formula see original document page 39</formula>
O Composto 5 obtido no Exemplo 6 foi reagido com fenetilbro- meto para dar o Composto A-7. Adicionalmente, um composto da presente invenção pode ser obtido usando vários haletos bem como os haletos mos- trados nos Exemplos 6 e 7. Os Compostos C-36~38, 41 foram sintetizados de acordo com o método mostrado nos Exemplos acima.
Exemplo 8
Fórmula 25
<formula>formula see original document page 39</formula>
Os Compostos 8 e 8' foram sintetizados usando o Composto 1 como uma matéria-prima e HoCH2CH2NHNH2 ao invés de MeNHNH2 no Exemplo 1. O 8 obtido foi reagido com 2-adamantanamina para dar o Com- posto A-8. Exemplo 9
Fórmula 26
<formula>formula see original document page 40</formula>
De acordo com o esquema acima, o Composto A-33 foi prepara- do. Adicionalmente, o Composto C-70 foi sintetizado usando hidróxi ada- mantanamina ao invés de adamantanamina.
Exemplo 10
Fórmula 27
<formula>formula see original document page 40</formula>
O A-33 obtido foi reagido com cloreto de mesila na presença de trietilamina para dar o Composto B-1. O Composto B-1 foi reagido com vá- rias aminas para proporcionar os Compostos A-40, A-41, A-42, A-44, A-45 e A-46. Além disso, os Compostos C-1, 2,12 a 28, 51 a 53, 84,101,102,108 a 110 foram sintetizados a partir do Composto A-33. Além disso, os Com- postos C-3 to 6,11 foram sintetizados a partir do Composto A-44.
Exemplo 11
Fórmula 28
<formula>formula see original document page 41</formula>
O Composto 6 foi reagido com vários álcoois benzilicos para dar os Compostos Α-21, A-22, A-23 e A-24 através da reação de Mitsunobu.
Exemplo 12
Fórmula 29
<formula>formula see original document page 41</formula>
O Composto 6 foi reagido com vários benzilbrometos na presen- ça de carbonato de césio para dar os Compostos A-26, A-27 e A-28. Exemplo 13
Fórmula 30
<formula>formula see original document page 42</formula>
O Composto A-26 foi hidrolisado por álcali para proporcionar o Composto A-29.
Exemplo 14
Fórmula 31
<formula>formula see original document page 42</formula>
O Composto 4 foi reagido com 1-aminopiperidina para dar o Composto A-25. Os Compostos A-13, A-14, A-19, A-20, A-29, A-34 e A-35 foram sintetizados de acordo com o Exemplo acima.
Exemplo 15
Fórmula 32
<formula>formula see original document page 42</formula>
Os Compostos A-7, A-13, A-14, A-19, A-20, A-22, A-23, A-24, A-26, A-27, A-28, A-29, A-34, A-35, A-51, A-52 e A-59 a 65 foram sintetiza- dos a partir do Composto 6 através da reação de Mitsunobu ou reação de alquilação. Exemplo 16
Fórmula 33
<formula>formula see original document page 43</formula>
O Composto 11 foi reagido com sódio hidróxido para dar o Com- posto 12
Fórmula 34
<formula>formula see original document page 43</formula>
O Composto 12 foi reagido com várias aminas na presença de HOBt e WSC para proporcionar o Composto A-36. Os Compostos A-37, A-38, A-47 a 50, A-53, A-55, A-57, A-58, A-66, A-67, C-7 a 10, 45 e 54 a 58 foram sintetizados como no Exemplo acima.
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 43</formula>
O Composto A-50 foi reagido com iodeto de metila e iodeto de sódio para dar os Compostos A-54 e A-55. De acordo com o método acima, foram sintetizados os Compostos A-47 a 49, 57, 58, 66 e 67. Exemplo 18
Fórmula 36
<formula>formula see original document page 44</formula>
O Composto A-8 foi reagido com cloreto de mesila na presença de trietilamina para dar o Composto B-2. O Composto B-2 foi reagido com ftalimida de potássio para proporcionar o Composto B-9.
Exemplo 19
Fórmula 37
<formula>formula see original document page 44</formula>
O Composto B-2 foi reagido com azida de sódio para dar o Com- posto 14. O Composto 14 foi reagido com brometo de ciclo-hexilmetila para proporcionar o Composto B-3 e o Composto 15. Exemplo 20
Fórmula 38
<formula>formula see original document page 45</formula>
A redução catalítica de B-3, seguida por tratamento com ácido clorídrico para dar o Composto A-30 (sal HCl). A reação de amidação do produto obtido deu os Compostos C-61 e 62.
Exemplo 21
Fórmula 39
<formula>formula see original document page 45</formula> Exemplo 22
Fórmula 40
<formula>formula see original document page 46</formula>
De acordo com o esquema acima, os Compostos B-6 e B-7 fo- ram sintetizados a partir do Composto A-33.
Exemplo 23
Fórmula 41
<formula>formula see original document page 46</formula>
De acordo com o esquema acima, foram sintetizados os Com- postos C-39, 40, 42, 72, 73, 74, 75 e 76. Os Compostos C-79, 81, 151 a 153 foram sintetizados como no Exemplo acima. Exemplo 24
Fórmula 42
<formula>formula see original document page 47</formula>
De acordo com o esquema acima, foram sintetizados os Com- postos C-46, 47, 59 e 60.
Exemplo 25
Fórmula 43
<formula>formula see original document page 47</formula>
De cordo com o esquema acima, foi sintetizado o Composto
C-30. Exemplo 26
Fórmula 44
<formula>formula see original document page 48</formula>
De acordo com o esquema acima, foram sintetizados os Com- postos C-48, 49 e 50. Os Compostos C-126 a 128 foram sintetizados como no Exemplo acima.
Exemplo 27
Fórmula 45
<formula>formula see original document page 48</formula>
De acordo com o esquema acima, foram sintetizados os Com- postos C-43, 66, 77, 78 e 133. Exemplo 28
Fórmula 46
<formula>formula see original document page 49</formula>
De acordo com o esquema acima, foram sintetizados os Com- postos C-67, 68, 69, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 132 e E-33. Exemplo 29
Fórmula 47
<formula>formula see original document page 50</formula>
A uma solução do Composto 17 (5,7 g) em acetato de etila (160 ml) foi adicionado IBX (7,5 g), em seguida a mistura resultante foi refluxada por 6 horas. Depois do término da reação, o insolúvel foi removido por filtra- ção e o filtrado foi concentrado para dar o Composto 18 (5,6 g). O produto obtido foi usado para a reação seguinte sem purificação adicional.
A uma solução do Composto 18 em tetra-hidrofurano (40 ml) foi adicionado sal de fosfônio (13,5 g). Trietilamina (3,4 g) foi adicionada gota a gota à solução durante 20 min, em seguida toda a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Depois do término da reação, H2O (40 ml) foi adicionada à mistura, em seguida extraída com AcOEt. A camada or- gânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio e con- centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o Composto 19 (5,2 g). Uma solução de diisopropilamina (1,3 ml) em tetra-hidrofurano (60 ml) foi resfriada até -78°C, em seguida n- butillítio (3,25 ml, 2,8 M em hexano) foi adicionado gota a gota à solução. Depois de agitar a -78°C por 30min, o Composto 19 (2,8 g) em tetra-hidrofurano (40 ml) foi adicionado à solução e toda a mistura foi agitada por 30 min. Iodometano (1,4 ml) foi adi- cionado à mistura, em seguida toda a mistura foi deixada para aquecer gra- dualmante até 0°C. Depois de 3 horas, a mistura foi diluída com solução a- quosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel para dar o Composto 20 (2,42 g).
A uma solução do Composto 20 (173 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml) - metanol (2 ml) foi adicionada solução aquosa a 4 N de hidróxido de lítio (0,9 ml), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambi- ente por 24 horas. Depois do término da reação, a solução foi acidificada com solução aquosa a 2 N de HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio e con- centrada para dar o Composto 21 (181 mg). O produto obtido foi usado para a reação seguinte sem purificação adicional.
A uma solução do Composto 21 (181 mg) em dimetil formamida foram adicionados hidróxi adamantanamina (94 mg), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (118 mg), 1-hidroxibenzotriazol (21 mg) e trietilamina (121 μL), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Depois do término da reação, a solução foi diluída com solução aquosa a 2 N de HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura sucessivamente, e secada com sulfato de magnésio. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o Composto 22 (176 mg). A uma solução do Composto 22 (176 mg) em cloreto de metileno (3 ml) foi adicionado 4 N de HCI/dioxana (2 ml), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 26 horas. De- pois do término da reação, a solução foi diluída com éter diisopropílico para dar cristal. O cristal obtido foi coletado por filtração e lavado com éter diiso- propílico, e em seguida secado para dar o Composto C-182 (120 mg).
A uma solução do Composto C-182 (55 mg) em dimetil formami- da (1 ml) foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (30 mg), em seguida a solu- ção resultante foi agitada em temperatura ambiente por 45 min. Solução a- quosa a 28% de amônia (0,2 ml) foi adicionada à solução e a solução inteira foi agitada por 1,5 hora. Depois do término da reação, a solução foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 0,1 N de HCI e salmoura sucessivamente, e secada com sulfato de magnésio e concentrada. O cristal obtido foi lavado com éter dii- sopropílico para proporcionar o Composto C-144 (35 mg).
A uma solução do Composto C-144 (118 mg) em tetra- hidrofurano (4,4 ml)-metanol (0,4 ml) foram adicionados 10% de Pd-C (40 mg), em seguida a mistura resultante foi agitada por 3,5 horas. Sob atmosfe- ra de H2. Depois do término da reação, Pd-C foi removido por filtração e o solvente foi removido para dar o Composto C-181 (117 mg).
Compostos C-147, 160, 163,187 e 195 foram sintetizados como no Exemplo acima. Exemplo 30
<formula>formula see original document page 53</formula>
Fórmula 48
<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solução do Composto 23 em cloreto de metileno (100 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (50 ml), a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Depois do término da reação, o sol- vente foi removido e o resíduo foi diluído com H2O (100 ml) e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio e concentrada para dar o Composto 24 (16,6 g).
A uma solução do Composto 24 (16,6 g) em tolueno (70 ml) fo- ram adicionadas trietilamina (5,67 g), difenilfosforil azida (14,7 g), em segui- da a solução resultante foi agitada a 100°C por 3 horas. Depois do término da reação, a solução foi diluída com tolueno (70 ml) e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura sucessivamente, e secada com sulfato de magnésio e concentrada. O pro- duto obtido foi usado para a reação seguinte sem purificação adicional. De acordo com o procedimento acima, o 25 obtido foi dissolvido em tolueno (30 ml) e álcool 4-metoxibenzílico (10,6 g) foi adicionado à solu- ção. A solução foi agitada a 50°C por 24 horas. Depois do término da rea- ção, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o Composto 26 (19,2 g).
A uma solução do Composto 26 em cloreto de metileno (100 ml) foram adicionados anisol (13,6 g) e ácido trifluoroacético (20 ml), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. De- pois do término da reação, o solvente foi removido e o resíduo foi diluído com solução aquosa a 1 N de HCI (50 ml) e H2O (60 ml). A camada aquosa foi lavada com hexano e alcalificada com solução aquosa a 2 N de NaOH (30 ml). A solução foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio e concentrada para dar o Composto 27 (9,6 g).
A uma solução do Composto 27 (9,6 g) em cloreto de metileno (50 ml) foram adicionados piridina (3,9 g) e anidrido acético (4,0 g), em se- guida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Depois do término da reação, a solução foi diluída com clorofórmio e a ca- mada orgânica foi lavada com solução aquosa a 2 N de HCI1 solução satura- da de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura sucessivamente. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o Composto 28 (7,1 g).
A uma solução do Composto 28 (7,1 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) - metanol (20 ml) foi adicionada solução aquosa a 2 N de LiOH (21 ml), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Depois do término da reação, a solução foi acidificada com solução aquosa a 2 N de HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio e concentrada para dar o Composto 29 (6,3 g).
A uma solução do Composto 29 (102 mg) em cloreto de metileno (2 ml) foram adicionados hidróxi adamantanamina (81 mg), cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (82 mg), 1-hidroxibenzotriazol (14 mg) e trietilamina (115 μl), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 13 horas. Depois do término da reação, a solução foi acidificada com solução aquosa a 2 N de HCl e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de hidrogeno- carbonato de sódio e salmoura sucessivamente, e secada com sulfato de sódio. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para proporcionar o Composto C-202 (123 mg).
Os Compostos C-194 e 204 foram sintetizados como no Exemplo acima.
Exemplo 31
Fórmula 49
<formula>formula see original document page 55</formula>
A uma solução do Composto 30 (400 mg) em tolueno (8 ml) fo- ram adicionados trietilamina (180 μΙ) e difenilfosforil azida (279 μΙ), em se- guida a solução resultante foi agitada a 100°C por 2 horas. Depois de esfriar até 0°C, solução aquosa a 28% de amônia (2 ml) foi adicionada à solução e a solução inteira foi agitada em temperatura ambiente por 80 min. Depois do término da reação, H2O foi adicionada à solução e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de hidrogenocar- bonato de sódio e salmoura, e secada com sulfato de sódio e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o Composto 31 (303 mg).
A uma solução do Composto 31 (303 mg) em tetra-hidrofurano (3 ml) - metanol (1,5 ml) foi adicionada solução aquosa a 2 N de LiOH (0,68 ml), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas. Depois do término da reação, a solução foi diluída com H2O e a camada orgânica foi Iavacja com éter dietílico. A mistura foi acidificada com solução aquosa a 2 N de HCI, e extraída com acetato de etila-tetra-hidro- furano. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio e concentrada. O cristal obtido foi lavado com acetato de etila-hexano para proporcionar o Composto 32 (193 mg).
A uma solução do Composto 32 (193 mg) em dimetil formamida (4 ml) foram adicionados hidróxi adamantanamina (152 mg), cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (155 mg), 1-hidroxibenzotriazol (26 mg) e trietilamina (217 μl), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Depois do término da reação, a solução foi acidificada com solução aquosa a 2 N de HCI e extraída com cloreto de 1metileno. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de hidrogeno- carbonato de sódio e salmoura sucessivamente, e secada com sulfato de sódio. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o Composto C-186 (36 mg).
A uma solução do Composto C-186 (25 mg) em tetra-hidrofurano (1 ml)-metanol (0,1 ml) foram adicionados 10% de Pd-C (12 mg), em seguida a mistura resultante foi agitada por 24 horas sob atmosfera de H2. Depois do término da reação, Pd-C foi removido por filtração e o solvente foi removido para proporcionar o Composto C-184 (25 mg).
Os Compostos C-183, 185, 198 e 199 foram sintetizados como no Exemplo acima. Exemplo 32
Fórmula 50
<formula>formula see original document page 57</formula>
De acordo com o Exemplo 29, o Composto 33 foi sintetizado a partir do Composto 24. A uma solução do Composto 33 (149 mg) em cloreto de metileno (3 ml) foram adicionados piridina (74 μΙ) e ácido trifluoroacético anídrico (98 μΙ), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 45min. Depois do término da reação, solução aquosa de HCI foi adicionada à solução. A mistura foi extraída com acetato de etila e a ca- mada orgânica foi lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura sucessivamente, e secada com sulfato de sódio e concen- trada para dar o Composto 34 (141 mg).
De acordo com o procedimento acima, foi sintetizado o Compos- to C-192. Exemplo 33
Fórmula 51
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução do Composto 35 em cloreto de metileno (4 ml) foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (200 mg), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e resfriada até 0°C. Aceto- hidrazida (69 mg) em cloreto de metileno (2 ml) foi adicionado à solução e toda a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Depois do término da reação, solução aquosa de HCl foi adicionada à mistura. A extra- ção foi realizada com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, sucessiva- mente e secada com sulfato de sódio. O solvente foi removido para dar um cristal. O cristal obtido foi lavado com hexano para dar o Composto 36 (190 mg).
(2,8 ml) foi adicionado Reagente de Burgess (259 mg), em seguida a solu- ção resultante foi agitada a 120°C por 15 min usando micro-ondas. Depois do término da reação, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para proporcionar o Composto 37 (126 mg).
De acordo com o procedimento acima, foram sintetizados os Compostos C-190 e 191.
A uma solução do Composto 36 (140 mg) em tetra-hidrofurano Exemplo 34
Fórmula 52
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução do Composto 38 em tolueno (2 ml) foram adicio- nados 2-cloroetanol (103 μΙ), trietilamina (2 drops), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Depois do tér- mino da reação, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica-gel para dar o Composto 39 (215 mg).
A uma solução do Composto 39 (211 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml) - dimetil formamida (4 ml) foi adicionado hidreto de sódio (32 mg, sus- pensão em óleo a 60%), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 140 min. Depois do término da reação, solução aquosa de HCI foi adicionada à solução. A extração foi realizada com aceta- to de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sul- fato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o Composto 40 (191 mg).
De acordo com o procedimento acima, foram sintetizados os Compostos C-201 e 203. Exemplo 35
Fórmula 53
<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução do Composto 41 (237 mg) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram adicionados trietilamina (152 μl) e clorocarbonato de etila (84 μΙ) a 0°C, em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Boro-hidreto de sódio (69 mg) e H2O (1 ml) foram adicionados à solução a 0°C e toda a mistura foi agitada por 20 min. Depois do término da reação, solução aquosa de HCl foi adicionada à mistura. A extração foi reali- zada com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para proporcionar 42 (185 mg).
A uma solução de 42 (185 mg) em cloreto de metileno (5 ml) foi adicionado DAST (102 μl) a -78°C, em seguida a solução resultante foi agi- tada na mesma temperatura por 30 min. Depois do término da reação, solu- ção saturada de cloreto de amônio foi adicionada à solução. A extração foi realizada com acetato de etila e a camada orgânico foi secada com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para proporcionar o Composto 43 (62 mg).
De acordo com o procedimento acima, foi sintetizado o Composto C-179. Exemplo 36
<formula>formula see original document page 61</formula>
De acordo com o procedimento acima, a redução de ácido car- boxílico, o Composto C-182 deu o Composto C-193.
O Composto C-162 foi sintetizado como no Exemplo acima. De acordo com o Exemplo 29, o Composto C-164 foi sintetizado a partir do Composto C-162.
Exemplo 37
Fórmula 55
<formula>formula see original document page 61</formula>
De acordo com o esquema acima, foi sintetizado o Composto C-159. Exemplo 38
Fórmula 56
<formula>formula see original document page 62</formula>
De acordo com o esquema acima, foi sintetizado o Composto C-196.
Exemplo 39
Fórmula 57
<formula>formula see original document page 62</formula>
De acordo com o esquema acima, foi sintetizado o Composto C-197. As condições da reação, tais como reagente, temperatura da reação, tempo da reação, solvente, podem ser aplicadas à condição convencional.
Exemplo 40
Fórmula 58
<formula>formula see original document page 63</formula>
De acordo com o esquema acima, foi sintetizado o Composto C- 205. As condições da reação, tais como reagente, temperatura da reação, tempo da reação, solvente, podem ser aplicadas à condição convencional.
Exemplo 41
Fórmula 59
<formula>formula see original document page 63</formula>
De acordo com o esquema acima, foi sintetizado o Composto C- 207. As condições da reação, tais como reagente, temperatura da reação, tempo da reação, solvente, podem ser aplicadas à condição convencional. Exemplo 42
Fórmula 60
<formula>formula see original document page 64</formula>
De acordo com o esquema acima, o Composto C-209 foi sinteti- zado a partir do Composto C-208. As condições da reação, tais como rea- gente, temperatura da reação, tempo da reação, solvente, podem ser aplica- das à condição convencional.
Exemplo 43
<formula>formula see original document page 64</formula>
De acordo com o esquema acima, foram sintetizados os Com- postos C-130, 131, 200 e 206. As condições da reação, tais como reagente, temperatura da reação, tempo da reação, solvente, podem ser aplicadas à condição convencional. Exemplo 44
Fórmula 62
<formula>formula see original document page 65</formula>
A uma solução de malonato dietil etoximetileno (21,6 g) em eta- nol (80 ml) foi adicionado gota a gota hidrazina etanol (8 g) em etanol (20 ml) durante 30 min a -4°C. A solução resultante foi agitada a 40°C por 1 hora e o solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secada com sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (80 ml) e a solução foi refluxada por 18 horas. Depois do término da reação, o solvente foi removido para dar o Composto 45 (18,5 g).
A uma solução do Composto 45 (6,3 g) em dimetil formamida (30 ml) foram adicionados carbonato de césio (15,4 g) e brometo de isobutila (5,6 g), em seguida a mistura resultante foi agitada a 70°C por 3 horas. De- pois do término da reação, H2O (60 ml) foi adicionada à mistura. A extração foi realizada com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com sal- moura e secada com sulfato de magnésio e concentrada para dar o Com- posto 46 (5,7 g).
A uma solução do Composto 46 (8,0 g) em metanol (70 ml) foi adicionada solução aquosa a 2 N de NaOH (60 ml), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Depois do tér- mino da reação, a solução foi acidificada com solução aquosa a 2 N de HCI (65 ml) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio e concentrada. O cristal obtido foi lavado com éter diisopropílico para proporcionar o Composto 47 (6,0 g).
A uma solução do Composto 47 (5,0 g) em dimetil formamida (50 ml) foram adicionados cloridrato de 2-adamantanamina (5,35 g), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,04 g), 1-hidroxibenzotriazol (3,55 g) e trietilamina (7,6 ml), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Depois do término da reação, a so- lução foi diluída com solução aquosa a 2 N de HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de hidrogenocar- bonato de sódio e salmoura, e secada com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o Composto 48 (4,0 g).
A uma solução do Composto 48 (4,0 g) em acetato de etila (80 ml) foi adicionado IBX (6,2 g), em seguida a mistura resultante foi refluxada por 6 horas. Depois do término da reação, a matéria insolúvel foi removida por filtração e o solvente foi concentrado para dar o Composto 49 (4,0 g). O produto obtido foi usado para a reação seguinte sem purificação adicional.
A uma solução do Composto 49 (4,0 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi adicionado (carbetoxietilideno)trifenil fosforano (5,27 g), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Depois do término da reação, a solução foi diluída com H2O e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o Composto 50 (3,9 g).
A uma solução de diisopropilamina (2,72 ml) em tetra- hidrofurano (40 ml) foi adicionado gota a gota n-BuLi (12,2 ml, 1,59 M em hexano) a -78°C. Depois de agitar na mesma temperatura por 45 min, 50 (3,9 g) em tetra-hidrofurano (40 ml) foi adicionada à solução e a solução in- teira foi agitada por 1 hora. Iodometano (0,6 ml) foi adicionado à solução, em seguida a solução foi agitada por 1,5 hora. Depois do término da reação, a solução foi diluída com solução aquosa a 2 N de HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para proporcionar o Composto 51 (2,4 g).
A uma solução do Composto 51 (280 mg) em tetra-hidrofurano (2,5 ml)-metanol (2,5 ml) foi adicionada solução aquosa a 2 N de NaOH (2,5 ml), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Depois do término da reação, a solução foi acidificada com solu- ção aquosa a 2 N de HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgâni- ca foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. O solvente foi removido para dar o Composto C-137 (259 mg).
A uma solução do Composto C-137 (141 mg) em dimetil forma- mida (3 ml) foram adicionados terc-butil- 2-aminoetilcarbamato (68 mg), clo- ridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (76 mg) e 1-hidroxiben- zo-triazol (53 mg), em seguida a solução resultante foi agitada em tempera- tura ambiente por 24 horas. Depois do término da reação, a solução foi diluí- da com solução aquosa a 2 N de HCI e extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura sucessivamente, e secada com sulfato de sódio. O solven- te foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de síli- ca-gel para dar o Composto 52 (146 mg). A uma solução do Composto 52 (146 mg) em dioxana (1,5 ml) foi adicionado 4 N de HCI/dioxana (1,5 ml), em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Depois do término da reação, a solução foi diluída com éter diisopropílico para dar cristal. O cristal foi cole- tado por filtração e lavado com éter diisopropílico e secado para proporcio- nar o Composto C-134 (94 mg).
Os Compostos C-129, D-13 to 35 foram sintetizados a partir do mesmo método.
Exemplo 45
Fórmula 63
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução do Composto C-137 (118 mg) em etanol (3 ml) foi adicionado 10% de Pd-C (12 mg), em seguida a mistura resultante foi agita- da por 5 horas sob atmosfera de H2. Depois do término da reação, Pd-C foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado para dar o Composto C-138 (116 mg). De acordo com o procedimento convencional, foi sintetizado o Composto C-135.
Adicionalmente, os Compostos C-139, D1 a 12 foram sintetiza- dos como no Exemplo acima. Exemplo 46
Fórmula 64
<formula>formula see original document page 69</formula>
De acordo com o procedimento sintético dos Compostos C-137 e C-142 foram sintetizados. O Composto C-142 foi convertido nos Compostos C-149,150,154 a 156 e 175 pelo procedimento convencional.
Exemplo 47
Fórmula 65
<formula>formula see original document page 69</formula>
De acordo com o procedimento sintético dos Compostos C-137 e C-143 foi sintetizado. O Composto C-143 foi convertido nos Compostos C- 147,148 e 157 pelo procedimento convencional. Exemplo 48
Fórmula 66
<formula>formula see original document page 70</formula>
De acordo com o procedimento sintético do Composto C-184 (E- xemplo 31), os compostos acima foram sintetizados a partir do Composto Ο- 137.
Exemplo 49
Fórmula 67
<formula>formula see original document page 70</formula>
De acordo com o esquema acima, foram sintetizados os Com- postos C-177 e 178. Exemplo 50
Fórmula 68
<formula>formula see original document page 71</formula>
De acordo com o procedimento sintético do Composto C-193 (Exemplo 36), o Composto C-168 foi sintetizado a partir do Composto C-137. Adicionalmente, o Composto C-168 foi convertido no Composto C-172 pelo procedimento acima. Exemplo 51
Fórmula 69
<formula>formula see original document page 72</formula>
De acordo com o procedimento sintético do Composto C-191 (Exemplo 33), o Composto C-180 foi sintetizado a partir do Composto C-137.
Exemplo 52
Fórmula 70
<formula>formula see original document page 72</formula>
Hidrólise do Composto C-119 deu o Composto C-88, seguida pe- la redução catalítica do Composto C-88 deu o Composto C-89. Exemplo 53
<formula>formula see original document page 73</formula>
Fórmula 71
<formula>formula see original document page 73</formula>
De acordo com o esquema acima, o Composto C-91 foi sintetizado a partirdo Composto C-88.
Fórmula 72
<formula>formula see original document page 73</formula>
De acordo com o procedimento acima, foram sintetizados os se- guintes compostos. Exemplo 54
Fórmula 73
<formula>formula see original document page 74</formula>
De acordo com o esquema acima, foram sintetizados os Com- postos 53 e 54. O Composto C-120 foi sintetizado a partir do Composto 53.
Exemplo 55
Fórmula 74
<formula>formula see original document page 74</formula>
A matéria-prima acima foi hidrolisada para proporcionar os Com- postos 55 e 56. O Composto 55 foi condensado com amina, seguida por desproteção por HCI para dar o Composto C-125. O Composto 56 foi con- densado com amina, seguida por desproteção por HCl para dar o Composto C-124. Exemplo 56
Fórmula 75
<formula>formula see original document page 75</formula>
De acordo com o esquema acima, foi obtido o Composto C-121.
Exemplo 57
Fórmula 76
<formula>formula see original document page 75</formula>
De acordo com o esquema acima, foram obtidos os Compostos C-123 e 122. Exemplo 58
Fórmula 77
<formula>formula see original document page 76</formula>
De acordo com o esquema acima, foi obtido o Composto C-136. Exemplo 59
Fórmula 78
<formula>formula see original document page 77</formula>
De acordo com o esquema acima, foram obtidos os Compostos C-210 e 211. Exemplo 60
Fórmula 79
<formula>formula see original document page 78</formula>
De acordo com o esquema acima, foram obtidos os Compostos C-29 e 31. Foi sintetizado o Composto C-104 bem como o exemplo de exe- cução mencionado acima.
Exemplo 61
Fórmula 80
<formula>formula see original document page 78</formula>
De acordo com o esquema acima, foi sintetizado o Composto C-32, seguido por reação com 1,1'-carbonildiimidazol para dar o Composto C-33.
Exemplo 62
Fórmula 81
<formula>formula see original document page 79</formula>
O Composto C-32 foi reagido com tionil cloreto na presença de piridina para proporcionar o Composto C-34.
Exemplo 63
Fórmula 82
<formula>formula see original document page 79</formula>
De acordo com o esquema acima, foi sintetizado o Composto C-35. Exemplo 64
Fórmula 83
<formula>formula see original document page 80</formula>
De acordo com o esquema acima, foi sintetizado o Composto C-65.
Exemplo 65
Fórmula 84
<formula>formula see original document page 80</formula>
De acordo com o esquema acima, foi sintetizado o Composto C-105. Exemplo 66
Fórmula 85
<formula>formula see original document page 81</formula>
De acordo com o esquema acima, foi sintetizado o Composto C-106. Exemplo 67
<formula>formula see original document page 82</formula>
De acordo com o esquema acima, foi sintetizado o Composto C-107.
Exemplo 68
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução do Composto C-185 (300 mg) em cloreto de meti- leno (20 ml) foi adicionado DAST (168 μl) a -78°C, em seguida a solução resultante ficou na mesma temperatura por 1 hora. Depois do término da reação, a solução foi vertida em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o Composto C- 220 (270 mg).
O Composto C-219 foi sintetizado a partir do Composto C-144 pelo mesmo procedimento. Exemplo 69
Fórmula 88
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução do Composto C-185 (250 mg) em tetra-hidro- furano (2,5 ml) foi adicionado isocianato de clorossulfonila (69 μΙ) a -45°C, em seguida a solução resultante foi agitada a -25°C por 3 horas. Hidrogeno- carbonato de sódio (221 mg) e H2O (50 μΙ) foram adicionados à solução e toda a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o Composto C-214 (220 mg).
O Composto C-231 foi sintetizado a partir do Composto C-202, e o Composto C-236 foi obtido a partir do Composto C-216 como no Exemplo acima.
Os compostos seguintes foram sintetizados como no Exemplo acima. "CIH" tem o mesmo significado que "HCI" na tabela seguinte. Foram revelados os resultados da medição de RMN1 MS e ponto de fusão. Tabela 1
<table>table see original document page 84</column></row><table> Tabela 2
<table>table see original document page 85</column></row><table> Tabela 3
<table>table see original document page 86</column></row><table> Tabela 4
<table>table see original document page 87</column></row><table> Tabela 5
<table>table see original document page 88</column></row><table> Tabela 6
<table>table see original document page 89</column></row><table> Tabela 7
<table>table see original document page 90</column></row><table> Tabela 8
<table>table see original document page 91</column></row><table> Tabela 9
<table>table see original document page 92</column></row><table> Tabela 10
<table>table see original document page 93</column></row><table> Tabela 11
<table>table see original document page 94</column></row><table> Tabela 12
<table>table see original document page 95</column></row><table> Tabela 13
<table>table see original document page 96</column></row><table> Tabela 14
<table>table see original document page 97</column></row><table> Tabela 15
<table>table see original document page 98</column></row><table> Tabela 16
<table>table see original document page 99</column></row><table> Tabela 17
<table>table see original document page 100</column></row><table> Tabela 18
<table>table see original document page 101</column></row><table> Tabela 19
<table>table see original document page 102</column></row><table> Tabela 20
<table>table see original document page 103</column></row><table> Tabela 21
<table>table see original document page 104</column></row><table> Tabela 22
<table>table see original document page 105</column></row><table> Tabela 23
<table>table see original document page 106</column></row><table> Tabela 24
<table>table see original document page 107</column></row><table> Tabela 25
<table>table see original document page 108</column></row><table> Tabela 26
<table>table see original document page 109</column></row><table> Tabela 27
<table>table see original document page 110</column></row><table> Tabela 28
<table>table see original document page 111</column></row><table> Tabela 29
<table>table see original document page 112</column></row><table> Tabela 30
<table>table see original document page 113</column></row><table> Tabela 31
<table>table see original document page 114</column></row><table> Tabela 32
<table>table see original document page 115</column></row><table> Tabela 33
<table>table see original document page 116</column></row><table> Tabela 34
<table>table see original document page 117</column></row><table> Tabela 35
<table>table see original document page 118</column></row><table> Tabela 36
<table>table see original document page 119</column></row><table> Tabela 37
<table>table see original document page 120</column></row><table> Tabela 38
<table>table see original document page 121</column></row><table> Tabela 39
<table>table see original document page 122</column></row><table> Tabela 40
<table>table see original document page 123</column></row><table> Tabela 41
<table>table see original document page 124</column></row><table> Tabela 42
<table>table see original document page 125</column></row><table> Tabela 43
<table>table see original document page 126</column></row><table> Tabela 44
<table>table see original document page 127</column></row><table> Tabela 45
<table>table see original document page 128</column></row><table> Tabela 46
<table>table see original document page 129</column></row><table> Tabela 47
<table>table see original document page 130</column></row><table> Tabela 48
<table>table see original document page 131</column></row><table> Tabela 49
<table>table see original document page 132</column></row><table> Tabela 50
<table>table see original document page 133</column></row><table> Tabela 51
<table>table see original document page 134</column></row><table> Tabela 52
<table>table see original document page 135</column></row><table> Tabela 53
<table>table see original document page 136</column></row><table> Tabela 54
<table>table see original document page 137</column></row><table> Tabela 55
<table>table see original document page 138</column></row><table> Tabela 56
<table>table see original document page 139</column></row><table> Tabela 57
<table>table see original document page 140</column></row><table> Tabela 58
<table>table see original document page 141</column></row><table> Tabela 59
<table>table see original document page 142</column></row><table> Tabela 60
<table>table see original document page 143</column></row><table> Tabela 61
<table>table see original document page 144</column></row><table> Tabela 62
<table>table see original document page 145</column></row><table> Tabela 63
<table>table see original document page 146</column></row><table> Tabela 64
<table>table see original document page 147</column></row><table>
Exemplo Experimental 1
Avaliação de 11B-HSD1 inibidores (teste da atividade enzimática sobre 11β- HSD1 humana)
A atividade enzimática para 11p-HSD1 humana foi determinada em um volume final de 10 μl de mistura de teste contendo 50 mM de tampão de fosfato de sódio (pH 7.6), 1 mg/ml de albumina sérica bovina, 0,42 mg/ml de NADPH, 1,26 mg/ml de glicose-6-fosfato, glicose-6-fosfato desidrogena- se, composto de teste, Ιΐβ-HSDI humana recombinante, e 5 μΜ de cortiso- na como substrato. A reação foi iniciada com a adição de cortisona. Depois de incubação por 2 horas a 37°C, 5 μl de anticorpo anticortisol marcado com criptato de európio e 5 μΙ de cortisol marcado com XL665 foram adicionados. Depois de incubação adicional por 2 horas em temperatura ambiente, foi medido o sinal de fluorescência em tempo resolvido homogênea (HTRF). A produção de cortisol foi quantificada por uma curva padrão gerada com vá- rias concentrações conhecidas de cortisol em cada teste.
Foi calculada a quantidade de produção de cortisol sem compos- tos serviu como controle, e a percentagem de inibição por composto de teste em cada concentração. O valor da IC50 do composto para 11p-HSD1 foi ob- tida usando a curva de inibição gerada plotando a percentagem de inibição versus a concentração de composto de teste.
Exemplo Experimental 2
Avaliação de 11B-HSD1 inibidores (teste da atividade enzimática sobre 116- HSD1 de camundonao)
A atividade enzimática para atividade de 11β-HSD1 de camun- dongo foi determinada em um volume final 10 μl de mistura de teste conten- do 50 mM de tampão de fosfato de sódio (pH 7.6), 1 mg/ml de albumina sé- rica bovina, 0,42 mg/ml de NADPH1 1,26 mg/ml de glicose-6-fosfato, glicose- 6-fosfato desidrogenase, composto de teste, 11β-HSD1 de camundongo re- combinante, e 2 μΜ de 11-desidrocorticosterona como substrato. A reação foi iniciada com a adição de 11-desidrocorticosterona. Depois de incubação por 2 horas a 37°C, 5 μl de anticorpo anticortisol marcado com criptato de európio e 5 μl de cortisol marcada com XL665 foram adicionados. Depois de incubação adicional por 2 horas em temperatura ambiente, foi medido o sinal da HTRF. A produção de corticosterona foi quantificada por uma curva pa- drão gerada com várias concentrações conhecidas de corticosterona em cada teste.
A quantidade de produção de corticosterona sem compostos serviu como controle, e foi calculada a percentagem de inibição por compos- to em cada concentração. O valor da IC50 do composto para 11β-HSD1 foi obtido usando a curva de inibição gerada plotando a percentagem de inibi- ção versus a concentração de composto de teste.
Os resultados dos exemplos experimentais 1 e 2 são mostrados na tabela seguinte. Tabela 65
<table>table see original document page 149</column></row><table>
Exemplo Experimental 3
Materiais e métodos na absorção oral de 11B-HSD1 inibidor
(1) Animais
Camundongos C57BL/6J Jcl machos foram adquiridos da CLEA Japan na idade de 6 semanas. Depois de 1 semana de criação preliminar, os camundongos foram usados para este estudo na idade de 7 semanas
(2) Condições de criação
Os camundongos foram colocados em um ambiente animal, o qual foi ajustado em temperatura ambiente de 23 ± 2°C e umidade de 55 ± 10%, e o tempo do ciclo de iluminação foi de 12 horas [luz (8:00 às 20:00)/ escuro (20:00 às 8:00)]. Os camundongos foram deixados com livre acesso a alimento laboratorial sólido (CE-2, CLEA Japan) e água corrente esteriliza- da durante os períodos de criação preliminar e experimental.
(3) Identificação dos animais e das gaiolas
Os camundongos foram identificados por marcação da cauda com uma caneta marcadora a óleo. Etiquetas identificando o diretor do estu- do, a data de aquisição, linhagem, sexo e fornecedor foram colocadas sobre cada gaiola. Os camundongos foram alojados por 20 camundongos/gaiola no período de criação preliminar, e 3 camundongos/gaiola no período expe- rimental.
(4) Composição do grupo
Administração oral: 20 mg/kg (n = 3)
Administração intravenosa: 5 mg/kg (n = 3) (5) Preparação da formulação da dosagem
A dosagem da suspensão para administração oral foi preparada usando 0,5% de metil celulose (1500 cP) aqueous solution. A dosagem da suspensão para administração intravenosa foi preparada usando N-dimetil- acetamida/polietileno glicol 400 (1/2).
(6) Método de dosagem
Quanto à administração oral, a dosagem da suspensão a 10 mL/kg foi administrada dentro do estômago usando um tubo para alimenta- ção. Quanto à administração intravenosa, a dosagem da suspensão a 2,5 mL/kg foi administrada dentro da veia caudal usando uma seringa de vidro.
(7) Itens da avaliação
As amostras de sangue foram coletadas do coração em cada ponto de amostragem. A concentração de fármaco no plasma foi medida usando HPLC ou LC/MS/MS.
(8) Análise estatística
A área sob a curva concentração plasmática-tempo (AUC) foi calculada por WinNonlin®, e a biodisponibilidade foi calculada pelos valores da AUC depois de administração oral e intravenosa.
Os exemplos de formulação seguintes 1 a 8 são proporcionados para ilustrar adicionalmente a presente invenção e não se pretende que limi- tem o âmbito da presente invenção. O termo de "ingrediente ativo" significa um composto da presente invenção, um sal farmacêutico aceitável, ou um hidrato do mesmo.
(Exemplo de Formulação 1)
Cápsulas de gelatina dura são preparadas com os seguintes in- gredientes:
<table>table see original document page 150</column></row><table> (Exemplo de Formulação 2)
Comprimidos são preparados com os seguintes ingredientes:
<table>table see original document page 151</column></row><table>
Os ingredientes são combinados e prensados para formar com- primidos cada um pesando 665 mg.
(Exemplo de Formulação 3)
Comprimidos, cada um contendo 60 mg de ingrediente ativo, são preparados como se segue.
<table>table see original document page 151</column></row><table>
O ingrediente ativo, amido, e celulose são passados através de uma peneira de mesh N0 45 U.S., e muito bem misturados. A solução aquo- sa contendo polivinilpirrolidona é misturada com o pó obtido, e em seguida a mistura é passada através de uma peneira de mesh N0 14 U.S. Os grânulos produzidos deste modo são secados a 50°C e passados através de uma pe- neira de mesh N0 18 U.S. O carboximetil amido de sódio, estearato de mag- nésio, e talco, passados previamente através de uma peneira de mesh N0 60 U.S., são adicionados aos grânulos, misturados, e em seguida comprimidos em uma máquina de produção de tabletes para produzir tabletes cada um pesando 150 mg. (Exemplo de Formulação 4)
Cápsulas, cada uma contendo 80 mg de ingrediente ativo, são
preparadas como se segue:
Ingrediente ativo 80 mg
Amido 59 mg
Microcristais de celulose 59 mg
Estearato de magnésio 2 mg
Total 200 mg
O ingrediente ativo, celulose, amido, e estearato de magnésio são combinados, passados através de uma peneira de mesh N0 45 U.S., e preenchidos dentro de cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg. (Exemplo de Formulação 5)
Supositórios, cada um contendo 225 mg de ingrediente ativo, são preparados como se segue:
Ingredienteativo 225 mg
Glicerídeos de ácidos graxos saturados 2000 mg
Total 2225 mg
O ingrediente ativo é passado através de uma peneira de mesh N0 60 U.S. e suspendido nos glicerídeos de ácidos graxos saturados previ- amente fundidos usando o calor mínimo necessário. A mistura é em seguida vertida dentro de um molde de supositório de capacidade nominal de 2 g e deixada para esfriar. (Exemplo de Formulação 6)
Suspensões, cada uma contendo 50 mg de ingrediente ativo, são preparadas como se segue:
Ingrediente ativo 50 mg Sódio carboximetil celulose 50 mg
Xarope 1,25 mL
Solução de ácido benzoico 0,10 mL
Aroma q.v.
Cor q.v.
Água purificada até o total 5 mL O ingrediente ativo é passado através de uma peneira de mesh N° 45 U.S., e misturado com a sódio carboximetil celulose e xarope para formar uma pasta lisa. A solução de ácido benzoico e aroma são diluídos com uma porção da água, adicionados e agitados. Em seguida água sufici- ente é adicionada para produzir o volume requerido. (Exemplo de Formulação 7)
Uma formulação intravenosa pode ser preparada como se se- gue:
Ingredienteativo 100mg
Glicerídeos de ácidos graxos saturados 1000 mL A solução dos ingredientes acima é geralmente administrada por via intravenosa a um paciente em um índice de 1 mL por minuto.

Claims (26)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): Fórmula 1 <formula>formula see original document page 154</formula> um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R1 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcional- mente substituído, um de R2 e R4 é um grupo de fórmula: -Y-R5, em que Y é -O-ou -S -, e R5 é alquila reta substituída em que o substituinte da referida al- quila reta substituída é cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila op- cionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído, alquila ramificada opcionalmente substituída, alquenila opcio- nalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcio- nalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído, o outro de R2 e R4 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituí- da, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substitu- ída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído, R3 é um grupo de fórmula: -C(=0)-Z-R6, em que Z é -NR7- ou -NR7-W-, e R6 é cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila op- cionalmente substituída, ou heterociclo opcionalmente substituído, R7 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, ou R6 e R7 tomados juntos podem formar anel opcionalmente substituído, W é alquileno opcionalmente substituído, X é =N- ou =CR8-, e R8 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, com a condição de que compostos em que R2 é 2-(morforino) e- tóxi, R3 é N-(1-adamantil)carbamoíla e R1 é benzila sejam excluídos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal farmaceu- ticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila substituída em que o substituinte da referida alquila substituída é amino opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal farmaceu- ticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é etila substituída em que o substituinte da referida etila substituída é a- mino opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal farmaceu- ticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila não-substituída.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal farmaceu- ticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo de fórmula: -Y-R5, em que Y e R5 têm o mesmo significado conforme definido na reivindicação 1.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, um sal farmaceu- ticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é -O-.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5 ou 6, um sal far- maceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é alquila reta substituída em que o substituinte da referida alquila reta substituída é cicloalquila opcionalmente substituída.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, um sal farmaceu- ticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é metila substituída em que o substituinte da referida metila reta substitu- ída é cicloalquila opcionalmente substituída.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou 8, um sal far- maceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que a referida cicloalquila opcionalmente substituída é ciclo-hexila opcio- nalmente substituída.
10. Composto de acordo com a reivindicação 5 ou 6, um sal far- maceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é alquila ramificada.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal farma- ceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é -NR7-, e R7 tem o mesmo significado conforme definido na reivindi- cação 1.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, um sal farma- ceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal farma- ceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6 é cicloalquila opcionalmente substituída.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, um sal farma- ceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6 é adamantila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, um sal farma- ceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo de fórmula (II): Fórmula 2 <formula>formula see original document page 157</formula>
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que X é =N-.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal farma- ceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo de fórmula: -CH=CH-C(R9Rio)-R11-R12, em que R9 e R10 são cada um de modo independente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou halogênio, ou R9 e R10 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual estão fixados podem formar um anel op- cionalmente substituído, R11 é -(CH2)n-, em que η é um número inteiro de 0 a 3, e R12 é hidrogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcional- mente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmen- te substituída, heterociclo opcionalmente substituído, alquiloxicarbonila op- cionalmente substituída, arilalquilcarbonila opcionalmente substituída, car- bamoíla opcionalmente substituída, tiocarbamoíla opcionalmente substituída, alquilsulfonila opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substi- tuída, sulfamoíla opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituí- do, carbamoilóxi opcionalmente substituído, alquilóxi opcionalmente substitu- ído ou alquiltio opcionalmente substituído, um grupo de fórmula: -C(=0)-NR13R14, em que R13 e R14 são cada um de modo independente hidrogê- nio, amino opcionalmente substituído, alquila opcionalmente substituída, al- quenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, ci- cloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituí- da, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, alquilsulfonila opcionalmente substitu- ída, arilsulfonila opcionalmente substituída, heteroarilsulfonila opcionalmente substituída ou heterociclossulfonila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados podem for- mar um anel opcionalmente substituído ou, um grupo de fórmula: -NR15R16, em que R15 e R16 são cada um de modo independente hidrogê- nio, carbóxi, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcional- mente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcio- nalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclo op- cionalmente substituído, acila opcionalmente substituída, carbamoíla opcio- nalmente substituída, tiocarbamoíla opcionalmente substituída, alquilsulfonila opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substituída, alquiloxi- carbonila opcionalmente substituída ou sulfamoíla opcionalmente substituí- da, ou R15 e R16 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados podem formar anel opcionalmente substituído.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal farma- ceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo de fórmula: -CH2-CH2-C(R9Rio)-R11-R12. em que R9, R10, R11 e R12 têm o mesmo significado conforme de- finido na reivindicação 17.
19. Composto de acordo com a reivindicação 17 ou 18, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 e R10 são cada um de modo independente alquila opcional- mente substituída ou R9 e R10 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual estão fixados podem formar anel opcionalmente substituído.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -17 a 19, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em que R11 é -(CH2)n-, caracterizado pelo fato de que η é um número inteiro de -0 a 1.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -17 a 20, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R12 é carbóxi, ciano ou heterociclo.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -17 a 20, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R12 é um grupo de fórmula: -C(=0)-NR13R14, em que R13 e R14 são cada um de modo independente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, alquilsulfonila opcionalmente substituída, arilsulfo- nila opcionalmente substituída, heteroarilsulfonila opcionalmente substituída, heterociclossulfonila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído, ou R13 e R14 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados podem formar um anel opcionalmente substituído.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -17 a 20, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R12 é um grupo de fórmula: -NR15R161 em que R15 e R16 têm o mesmo significado conforme definido na reivindicação 17.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, um sal farma- ceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R15 é um grupo de fórmula: -C(=0)R', em que R' é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcio- nalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída, amino opcionalmente substituído ou alquilóxi opcional- mente substituído.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações -1 a 24, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo como um ingrediente ativo.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que é para tratar e/ou prevenir diabetes.
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