JP4276280B2 - I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物 - Google Patents
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Description
これらの知見は、この酵素の選択的阻害剤はインスリン非依存性糖尿病や肥満における治療薬としての可能性を示唆するものである(非特許文献4)。
また特許文献8には、統合失調症に有用であるピラゾール化合物が記載されているが、5位が直鎖状のアルキルオキシであり、本発明の化合物と異なる。
さらに特許文献9には、以下に示すピラゾール誘導体が、カンナビノイドレセプターに対してアゴニスト作用を有することが記載されているが、この化合物が11β−HSD−1阻害活性を有することは記載されていない。
(1)
式(I):
(式中、R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
R2及びR4のいずれか一方は、式:−Y−R5(式中、Yは−O−または−S−であり、R5は置換された直鎖状のアルキル(置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル)、置換されていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである)で示される基であり、R2及びR4の他方は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
R3は、式:−C(=O)−Z−R6(式中、Zは−NR7−または−NR7−W−で示される基であり、R6は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクルであり、R7は水素または置換されていてもよいアルキルであるか、またはR6とR7は一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、Wは置換されていてもよいアルキレンである)で示される基であり、
Xは=N−または=CR8−であり、R8は水素または置換されていてもよいアルキルである、但し、R2が2−(モルホリノ)エトキシ、R3がN−(1−アダマンチル)カルバモイル、かつR1がベンジルの場合を除く。)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(2)R1が置換されたアルキル(置換基としては、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヘテロサイクル)である前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(3)R1が置換されたエチル(置換基としては、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヘテロサイクル)である前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(4)R1が非置換アルキルである前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(5)R2が式:−Y−R5(式中、Y及びR5は前記(1)と同義)である前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(6)Yが−O−である前記(5)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(7)R5が置換された直鎖状のアルキル(置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル)である前記(5)または(6)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(8)R5が置換された直鎖状のメチル(置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル)である前記(7)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(9)前記置換されていてもよいシクロアルキルが、置換されていてもよいシクロヘキシルである前記(7)または(8)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(10)R5が分枝状のアルキルである前記(5)または(6)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(11)Zが−NR7−(式中、R7は前記(1)と同義)である前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(12)R7が水素である前記(11)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(13)R6が置換されていてもよいシクロアルキルである前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(14)R6がアダマンチルである前記(13)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(15)
R3が式( II ):
である前記(13)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(16)Xが=N−である前記(1)〜(15)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(17)R1が、式:−CH=CH−C(R9R10)−R11−R12であり、
R9およびR10はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであり、またはR9とR10は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
R11は−(CH2)n―(ここでnは0〜3の整数)であり、
R12は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールアルキルカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシもしくは置換されていてもよいアルキルチオである)で示される基、
式:−C(=O)−NR13R14(ここでR13およびR14はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニルもしくはR13とR14は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい)で示される基または、
式:−NR15R16(ここでR15およびR16はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくはR15とR16は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい)で示される基である前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(18)R1が、式:−CH2−CH2−C(R9R10)−R11−R12(式中、R9、R10、R11及びR12は前記(17)と同義)で示される基である前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(19)R9およびR10がそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキルまたはR9とR10は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい、前記(17)または(18)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(20)R11が−(CH2)n−(ここでnは0〜1の整数)である前記(17)〜(19)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(21)R12がカルボキシ、シアノまたはヘテロサイクルである前記(17)〜(20)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(22)R12が式:−C(=O)−NR13R14(ここでR13およびR14はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニルもしくは置換されていてもよいヘテロサイクルまたはR13とR14は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい)で示される基である、前記(17)〜(20)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(23)R12が式:−NR15R16(式中R15およびR16は前記(17)と同義)で示される基である、前記(17)〜(20)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(24)R15が式:−C(=O)R’(式中、R’は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアルキルオキシである)で示される基である、前記(23)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(25)前記(1)〜(24)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
(26)糖尿病の治療薬及び/もしくは予防薬である前記(25)記載の医薬組成物、に関する。
本発明化合物の特徴としては、以下の特徴を挙げることができる。
1)含窒素5員へテロ環を有すること、
2)上記5員へテロ環が置換基(−Y−R5)を有すること、
3)R5は置換されたアルキル(置換基としては、置換されたシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル)、置換されていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであるであること、
4)上記5員へテロ環に、置換基(−C(=O)−Z−R6)を有すること
5)R6は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、またはR7と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
6)上記5員へテロ環の窒素原子上に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルを有する。
「アルキル」は、炭素数1〜10個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数1〜6または1〜4個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「直鎖状のアルキル」は、炭素数1〜10個の直鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ぺンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルが挙げられる。好ましくは、炭素数1〜6または1〜4個の直鎖状のアルキルである。
「分枝状のアルキル」は、炭素数3〜10個の分枝状のアルキル基を意味し、例えば、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、イソヘキシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数3〜6の分枝状のアルキルである。
「アルキレン」は、上記「アルキル」から誘導される2価の基を意味し、炭素数1〜10個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味する。特に、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが好ましい。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に1個又はそれ以上(例えば、1〜3個)の二重結合を有する炭素数2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に1個又はそれ以上(例えば、1〜3個)の三重結合を有する炭素数2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル等が挙げられる。なお、アルキニルは、さらに1〜3個の二重結合を有していてもよい。
「シクロアルキル」は、炭素数3〜15の環状飽和炭化水素基(橋かけ環式炭化水素基も含む)を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルや、橋かけ環式炭化水素基(以下に例を示す)が挙げられる。
「シクロアルケニル」は、炭素数3〜7個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基(橋かけ環式炭化水素基も含む)を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。また、上記に例示した橋かけ環式炭化水素基の環内に不飽和結合を有する基も含まれる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基(例:フェニル)及び多環芳香族炭化水素基(例: 1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリル、1−フェナントリル、2−フェナントリル、3−フェナントリル、4−フェナントリル、9−フェナントリル等)を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル(1−ナフチル、2−ナフチル)が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素原子を環内に1〜4個含んでいてもよい5〜8員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素原子を環内に1〜4個含んでいてもよい5〜8員の芳香環が、1〜4個の5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の5〜8員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル(例: 2−フリル、3−フリル)、チエニル(例: 2−チエニル、3−チエニル)、ピロリル(例: 1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例: 1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例: 1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、トリアゾリル(例: 1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾリール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例:1−テトラゾリル、2−テトラゾリル、5−テトラゾリル)、オキサゾリル(例:2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソキサゾリル(例:3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル)、チアゾリル(例:2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、チアジアゾリル、イソチアゾリル(例:3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例:2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例:3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例:2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、フラザニル(例:3−フラザニル)、ピラジニル(例:2−ピラジニル)、オキサジアゾリル(例:1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、ベンゾフリル(例:2−ベンゾ[b]フリル、3−ベンゾ[b]フリル、4−ベンゾ[b]フリル、5−ベンゾ[b]フリル、6−ベンゾ[b]フリル、7−ベンゾ[b]フリル)、ベンゾチエニル(例:2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンズイミダゾリル(例:1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル(例:2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル)、シンノリニル(例:3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、キナゾリル(例:2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノリル(例:2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、フタラジニル(例:1−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル)、イソキノリル(例:1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、プリル、プテリジニル(例:2−プテリジニル、4−プテリジニル、6−プテリジニル、7−プテリジニル)、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル(例:1−アクリジニル、2−アクリジニル、3−アクリジニル、4−アクリジニル、9−アクリジニル)、インドリル(例:1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル、ファナジニル(例:1−フェナジニル、2−フェナジニル)又はフェノチアジニル(例:1−フェノチアジニル、2−フェノチアジニル、3−フェノチアジニル、4−フェノチアジニル)等が挙げられる。
「ヘテロサイクル」は、酸素原子、硫黄原子、及び/又は窒素原子を環内に1〜4個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい5〜8員の非芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数1〜5のアルキレン鎖または炭素数2〜5のアルケニレン鎖で置換され、縮合環(ビシクロ環を含む)、スピロ環を形成していてもよく、シクロアルカン(5〜6員が好ましい)やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは5〜8員環である。例えば、1−ピロリニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、1−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニル、4−ピラゾリジニル、ピペリジノ、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルや、以下の基が例示される。各環は置換されていてもよい。
たとえば、式:−C(R9R10)−(式中、R9とR10は隣接する炭素原子と一緒になって環を形成する)としては、以下の基があげられる。各環は、置換されていてもよい。
ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン(例:F、Cl、Br、I)、
置換されていてもよいアルキル(例:メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ハロゲン化アルキル(例:CF3、CH2CF3、 CH2CCl3))、
置換されていてもよいアルキルチオ(例:メチルチオ)、
置換されていてもよいアルキルスルホニル(例:メタンスルホニル、エタンスルホニル)、
置換されていてもよいカルバモイル(例:置換されていてもよいアルキルカルバモイル(例:メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル)、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル)、
置換されていてもよいアルケニル(例:ビニル)、
置換されていてもよいアルケニルオキシ(例:ビニルオキシ、アリルオキシ)、
アルキニル(例:エチニル)、
置換されていてもよいシクロアルキル(例:シクロプロピル)、
置換されていてもよいシクロアルケニル(例:シクロプロペニル)、
置換されていてもよいアルキルオキシ(例:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、カルボキシメチルオキシ)、
置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル(例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、ニトロ、ニトロソ、
置換されていてもよいアミノ(例:アルキルアミノ(例:メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ)、アシルアミノ(例:置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換されていてもよいアリールカルボニルアミノ、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルアミノ)、置換されていてもよいアリールアルキルアミノ(例:ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニルアミノ、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換されていてもよいカルバモイルアミノ、置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ)、
アジド、
置換されていてもよいアリール(例:フェニル)、
置換されていてもよいアリールアルキル(例:ベンジル)、
置換されていてもよいヘテロアリール、
置換されていてもよいヘテロサイクル、
シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
置換されていてもよいスルファモイル、
アシル(例:ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル)、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、
ジチオカルボキシ、置換されていてもよいチオカルバモイル、
スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、
グアニジノ、フタルイミド、オキソ、アルキレン、
アルキレンジオキシ(−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−、−O−CH2−CH2−CH2−O−等)、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル、リン酸エステル基(たとえば、−P(=O)(OEt)2)、置換されていてもよいシクロアルキルチオ、置換されていてもよいアルールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、
置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、
置換されていてもよいヘテロサイクロオキシ、置換されていてもよいイミノ、
置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、
置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアリールスルフィニル、置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルオキシ、
置換されていてもよいアルキルカルボニル、
置換されていてもよいアリールカルボニル、
置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、
置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、
置換されていてもよいヘテロサイクルオキシカルボニル、
置換されていてもよいメチレン
等からなる群から選択される、1〜4個の当該置換基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアルキルスルホニル」、「置換されていてもよいアルキルスルフィニル」、「置換されていてもよいアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ」、「置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ」、「置換されていてもよいアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアルキルオキシカルボニルアミノ」、「置換されていてもよいアルキルチオ」、「置換されていてもよいアルキルカルバモイル」、「置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、上記「置換されていてもよいアルキル」の置換基と同様の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアルケニルカルボニル」、「置換されていてもよいアルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義であり、上記「置換されていてもよいアルケニル」の置換基と同様の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいシクロアルキルチオ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同意義であり、上記「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基と同様の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアリールスルフィニル」、「置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ」、「置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいアリールアミノ」、「置換されていてもよいアルールチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシ」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義であり、上記「置換されていてもよいアリール」の置換基と同様の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル」、
「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」と同意義であり、上記「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基と同様の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロサイクルオキシカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクロオキシ」のヘテロサイクル部分は、上記「ヘテロサイクル」と同意義であり、上記「置換されていてもよいヘテロサイクル」の置換基と同様の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアリールアルキルアミノ」のアリール部分は上記「アリール」と同意義であり、アルキル部分は上記「アルキル」と同意義であり、アリール部分は上記「置換されていてもよいアリール」の置換基と同様の基で置換されていてもよく、アルキル部分は上記「置換されていてもよいアルキル」の置換基と同様の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいカルバモイルアミノ」、「置換されていてもよいカルバモイル」、「置換されていてもよいチオカルバモイル」、「置換されていてもよいスルファモイル」、「置換されていてもよいイミノ」の置換基としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルフィニル、置換されていてもよいアミノなどがあげられる。
「置換されていてもよいアルキルスルホニル」、「置換されていてもよいアルキルスルフィニル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアリールスルフィニル」の置換基としては、置換されていてもよいアルキルや置換していてもよいアリールの置換基と同じ置換基をあげることができる。
アシルとは、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルを意味する。
「置換されていてもよいアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアルケニルカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル」の置換基としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換していてもよいアリール、置換していてもよいヘテロアリール、置換していてもよいヘテロサイクルの置換基と同じ置換基をあげることができる。
アリールアルキルとは、上記アリールが1〜3個置換した上記アルキルを意味する。
好ましくは、置換されたアルキル(置換基としては、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヘテロサイクル)、非置換アルキル、式:−CH=CH−C(R9R10)−R11−R12で示される基、または式:−CH2−CH2−C(R9R10)−R11−R12で示される基(ここで、R9およびR10はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであり、またはR9とR10は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、R11は−(CH2)n―(ここでnは0〜3の整数)であり、R12は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールアルキルカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシもしくは置換されていてもよいアルキルチオである)で示される基、式:−C(=O)−NR13R14(ここでR13およびR14はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニルもしくはR13とR14は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい)で示される基または、式:−NR15R16(ここでR15およびR16はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくはR15とR16は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい)で示される基である。)である。
R2及びR4のいずれか一方は、式:−Y−R5(式中、Yは−O−または−S−であり、R5は置換された直鎖状のアルキル(置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル)、置換されていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである)で示される基であり、
R2及びR4の他方は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである。
好ましくはR2が、式:−Y−R5(式中、R5は前記(1)と同義)であり、さらに好ましくは、Yが−O−であり、R5が置換された直鎖状のアルキル(置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル)である。このとき、該アルキルとしては、好ましくは、メチル、エチル、プロピル(特にメチル)であり、該シクロアルキルとしては、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル(特に、シクロヘキシル)である。
R3は、式:−C(=O)−Z−R6(式中、Zは−NR7−または−NR7−W−で示される基であり、R6は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクルであり、R7は水素または置換されていてもよいアルキルであるか、またはR6とR7は一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、Wは置換されていてもよいアルキレンである)で示される基である。
このときZについては、好ましくは、−NR7−(式中、R7は前記(1)と同義)であり、さらに好ましくは−NH−である。またR6については、好ましくは、置換されていてもよいシクロアルキルであり、さらに好ましくはアダマンチル(特に、2−アダマンチル)である。
Xは=N−または=CR8−(R8は水素または置換されていてもよいアルキルである。)であり、好ましくは、=N−である。
(上記構造式中、Rはそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキル、Tetはテトラゾリル)
(上記、構造式中、nは1から3のいずれかの整数値を表す。)
(上記構造式中、Rは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール)
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアリールアルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
式(II−1)で示される化合物に、R1NH2NH2を反応させ、式(II−2)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、R10OHを用いることができる。本工程は、室温または加熱還流下で行うことができる。
式(II−2)で示される化合物に、R11Xを反応させ、式(II−3)で示される化合物を製造する工程である。
R11Xとしては、ベンジルハライドなどを用いることができる。
本工程は塩基の存在下で行うことが好ましく、室温または加熱還流下で行うことができる。反応溶媒としては、アセトン、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
式(II−3)で示される化合物を加水分解して、式(II−4)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、含水溶媒下で行うことができ、塩基の存在下で行うことができる。含水溶媒しては、含水アルコール、含水テトラヒドロフランなどを用いることができ、それらの混合溶媒も用いることもできる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。本工程は、室温または加熱還流下で行うことができる。好ましくは、室温である。
式(II−4)で示される化合物にR6NHR7を反応させて、式(II−5)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、カルボン酸とアミンの縮合反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCD)や、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSCI)などを縮合剤として用いることができる。なお、添加剤として、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)や、3,4−ジヒドロ−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBt)などを用いることができる。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。本工程は、室温で行うことができる。
なお、R6NH2を反応させて、アミド化後、R7Xを塩基の存在下で反応させて、R7基を導入することもできる。また、R6NHR7の代わりに、R6WNHR7を用いることもできる。
式(II−5)で示される化合物の保護基を脱保護して、式(II−6)で示される化合物を製造する工程である。
R11がベンジル基である場合は、接触還元により脱保護することができる。
溶媒としては、アルコールを用いることができる。本工程は、水素気流下、触媒としてパラジウム炭素(5〜10%)を用いて行うことができる。
式(II−6)で示される化合物に、R5Xを反応させ、式(I−1)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、塩基存在下で行うことができる、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。
本工程は、室温または過熱還流下で行うことができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる(例:混合する)ことによって製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人1日あたり約0.05mg〜3000mg、好ましくは、約0.1mg〜1000mgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人1日あたり約0.01mg〜1000mg、好ましくは、約0.05mg〜500mgを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することもできる。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
化合物1(50.0g)のエタノール(150ml)溶液に、氷冷下メチルヒドラジン(13.5ml)を滴下し、室温で1時間攪拌後、4時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた固体をヘキサンで洗浄し化合物2(34.2g)を得た。
化合物2(20.0g)のジメチルホルムアミド(200ml)溶液に炭酸カリウム(48.7g)とベンジルブロマイド(15.4ml)を加え室温で4時間攪拌した。不溶物をろ過により除去し、濾液を酢酸エチル−0.1N塩酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を0.1N塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し化合物3(24.0g)を得た。
氷例下、化合物3(24.0g)のメタノール(150ml)−テトラヒドロフラン(30ml)−水(130ml)溶液に4N水酸化リチウム水溶液(100ml)を加え室温で30分間、60℃で3時間攪拌した。反応液を氷例下2N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して化合物4(18.9g)を結晶で得た。
化合物4(2.32g)、2−アミノアダマンタン塩酸塩(2.25g)と1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール(405mg)のジメチルホルムアミド(25ml)溶液にトリエチルアミン(3.35ml)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.30g)を順次加え、室温で一晩攪拌した。反応液を0.1N塩酸水溶液−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し化合物A−4(3.12g)を得た。
化合物A−4(1.00g)のエタノール(10ml)溶液に5%パラジウム−炭素(174mg)を加え、1気圧水素下4時間攪拌した。不溶物をセライトろ過で除き、濾液を減圧濃縮して化合物5(711mg)を固体で得た。
化合物5(110mg)のジメチルホルムアミド(1.5ml)溶液に炭酸カリウム(165mg)とブロモシクロヘキサン(59μl)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で1時間半加熱攪拌した。反応液を0.1N塩酸水溶液−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し化合物A−6(16mg)を得た。
化合物18 (5.6g)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)にホスホニウム塩 (13.5g)を加え、そこにトリエチルアミン(3.4g)を20分かけて滴下した。その後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水(40ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物19 (5.2g)を得た。
ジイソプロピルアミン(1.3ml)のテトラヒドロフラン溶液(60ml)を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(3.25ml、2.8Mへキサン溶液)を滴下した。同温度にて30分間攪拌した後に、化合物19 (2.8g)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)を加え、更に30分間攪拌した。次にヨードメタン(1.4ml)を加え、0℃まで徐々に昇温した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物20 (2.42g)を得た。
化合物20(173mg)のテトラヒドロフラン(4ml)―メタノール(2ml)混合液に4N水酸化リチウム水溶液(0.9ml)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加え酸性とした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物21 (181mg)を得た。精製することなく次の反応に用いた。
化合物21(181mg)のジメチルホルムアミド溶液にヒドロキシアダマンタンアミン(94mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(118mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(21mg)、トリエチルアミン(121μl)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物22 (176mg)を得た。
化合物22 (176mg)のジクロロメタン溶液(3ml)に、4N 塩酸/ジオキサン溶液(2ml)を加え、室温にて26時間攪拌した。反応終了後、ジイソプロピルエーテルで希釈し、析出した結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した後に化合物C-182 (120mg)を得た。
化合物C−182 (55mg)のジメチルホルムアミド溶液(1ml)に1,1'-カルボニルジイミダゾール(30mg)を加え、室温にて45分間攪拌した。次に28%アンモニア水溶液(0.2ml)を加え、更に1時間30分攪拌した。反応終了後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1N塩酸水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、C−144(35mg)を得た。
化合物C−144 (118mg)のテトラヒドロフラン(4.4ml)―メタノール(0.4ml)混合液に10% パラジウム炭素(40mg)を加え、水素ガス気流下、3.5時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ過し、溶媒を留去し、C−181 (117mg)を得た。
同様にして、化合物C−147、160、163、187、195を合成した。
化合物24 (16.6g)のトルエン溶液(70ml)にトリエチルアミン(5.67g)、ジフェニルホスフォリルアジド(14.7g)を加え、100℃で3時間攪拌した。反応終了後、トルエン(70ml)で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。このまま次の反応に用いた。
上で得られた化合物25をトルエン(30ml)に溶解し、4-メトキシベンジルアルコール(10.6g)を加え50℃で24時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物26 (19.2g)を得た。
化合物26 (19.2g)のジクロロメタン溶液(100ml)に、アニソール(13.6g)、トリフルオロ酢酸(20ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、1N 塩酸水溶液(50ml)、水(60ml)で希釈した。水層をヘキサンで洗浄した後に、2N 水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を加えてアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、化合物27 (9.6g)を得た。
化合物27 (9.6g)のジクロロメタン溶液(50ml)にピリジン(3.9g)、無水酢酸(4.0g)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、クロロホルムで希釈し、有機層を2N 塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物28 (7.1g)を得た。
化合物28(7.1g)のテトラヒドロフラン(20ml)―メタノール(20ml)混合液に、2N 水酸化リチウム水溶液(21ml)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応終了後、2N 塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物29(6.3g)を得た。
化合物29 (102mg)のジクロロメタン溶液(2ml)に、ヒドロキシアダマンタンアミン(81mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(82mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(14mg)、トリエチルアミン(115μl)を加え、室温にて13時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加えて酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物C−202 (123mg)を得た。
同様にして、化合物C−194、204を合成した。
化合物31 (303mg)のテトラヒドロフラン(3ml)―メタノール(1.5ml)混合液に、2N 水酸化リチウム水溶液(0.68ml)を加え、室温にて19時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。次に、2N 塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチル―ヘキサン混合液で洗浄し、化合物32 (193mg)を得た。
化合物32 (193mg)のジメチルホルムアミド溶液(4ml)に、ヒドロキシアダマンタンアミン(152mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(155mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(26mg)、トリエチルアミン(217μl)を加え、室温にて18時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加えて酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物C−186(36mg)を得た。
化合物C−186 (25mg)のテトラヒドロフラン(1ml)―メタノール(0.1ml)混合液に10% パラジウム炭素(12mg)を加え、水素ガス気流下、24時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ過し、溶媒を留去し、C−184(25mg)を得た。
同様にして、C−183、185、198、199を合成した。
化合物36 (140mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.8ml)にBurgess Reagent(259mg)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で15分間反応を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物37 (126mg)を得た。
以下、先に記載した方法に従い、化合物C−190、191を合成した。
化合物39 (211mg)のテトラヒドロフラン(4ml)―ジメチルホルムアミド(4ml)混合液に、0℃で水素化ナトリウム(32mg, 60% oil suspension)を加え、室温にて140分間攪拌した。反応終了後、塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物40 (191mg)を得た。
以下、先に記載した方法に従い、化合物C−201、203を合成した。
化合物42 (185mg)のジクロロメタン溶液(5ml)を-78℃に冷却し、DAST(102μl)を加え、同温度で30分攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物43 (62mg)を得た。
以下、先に記載した方法に従い、化合物C−179を合成した。
化合物45 (6.3g)のジメチルホルムアミド溶液(30ml)に、炭酸セシウム(15.4g)、臭化イソブチル(5.6g)を加え、70℃で3時間攪拌した。反応終了後、水(60ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、化合物46 (5.7g)を得た。
化合物46(8.0g)のメタノール溶液(70ml)に、2N水酸化ナトリウム水溶液(60ml)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液(65ml)を加え酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物47 (6,0g)を得た。
化合物47 (5.0g)のジメチルホルムアミド溶液(50ml)に2-アダマンタンアミン塩酸塩(5.35g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(5.04g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.55g)、トリエチルアミン(7.6ml)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、2N 塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物48 (4.0g)を得た。
化合物48(4.0g)の酢酸エチル溶液(80ml)にIBX(6.2g)を加え、6時間加熱還流を行った。反応終了後、不溶物をろ過し、溶媒を留去して化合物49 (4.0g)を得た。精製することなく次の反応に用いた。
化合物49 (4.0g)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)に、(カルベトキシエチリデン)トリフェニルホスホラン(5.27g)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物50 (3.9g)を得た。
ジイソプロピルアミン(2.72ml)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(12.2ml、1.59Mへキサン溶液)を滴下した。同温度にて45分間攪拌した後に、化合物50 (3.9g)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)を加え、更に1時間攪拌した。次にヨードメタン(0.6ml)を加え、1時間30分攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物51 (2.4g)を得た。
化合物51 (280mg)のテトラヒドロフラン(2.5ml)―メタノール(2.5ml)混合液に2N水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加え酸性とした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物C−137(259mg)を得た。
化合物C−137(141mg)のジメチルホルムアミド溶液(3ml)にN-(2-アミノエチル)カルバミン酸tert-ブチル(68mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(76mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(53mg)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、2N 塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物52 (146mg)を得た。
化合物52 (146mg)のジオキサン溶液(1.5ml)に、4N 塩酸/ジオキサン溶液(1.5ml)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応終了後、ジイソプロピルエーテルで希釈し、析出した結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した後に化合物C−134 (94mg)を得た。
同様の方法により、化合物C−129、化合物D−13〜35を合成した。
同様にして化合物C−202を出発原料にして、化合物C−231を、また、化合物C−216を出発原料にして。化合物C−236を合成した。
11β-HSD1阻害剤の評価法(ヒト11β-HSD1 に対する化合物の評価)
基質にはコルチゾン(5μM)を用い、50 mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.6)、ウシ血清アルブミン(1mg/ml)、NADPH (0.42mg/ml)、グルコース−6−リン酸 (1.26 mg/ml)、グルコース−6−リン酸デヒドリゲナーゼ、阻害剤、基質、酵素で構成される反応溶液中で反応を行なった(全量で10μl)。37℃、2時間反応後、XL-665標識コルチゾール溶液 (5μl)、Cryptate標識抗コルチゾール抗体溶液 (5μl) 添加し、室温で2時間反応後、蛍光強度(HTRF法)を測定した。実験ごとに濃度既知のコルチゾールで作成した標準曲線からコルチゾール濃度を算出した。
阻害剤を含まない時に生成されたコルチゾールまたはコルチコステロン濃度をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻害曲線から阻害剤の11β-HSD1 に対する50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
(試験例2)
11β-HSD1阻害剤の評価法(マウス 11β-HSD1に対する化合物の評価)
基質には11−デヒドロコルチコステロン(10μM)を用い、50 mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.6)、ウシ血清アルブミン(1 mg/ml)、NADPH (0.42 mg/ml)、グルコース−6−リン酸 (1.26 mg/ml)、グルコース−6−リン酸デヒドリゲナーゼ、阻害剤、基質、酵素で構成される反応溶液中で反応を行なった(全量で10μl)。37℃、2時間反応後、XL-665標識コルチコステロン溶液 (5μl)、Cryptate標識抗コルチコステロン抗体溶液 (5 μl) 添加し、室温で2時間反応後、蛍光強度を測定した(HTRF法)。実験ごとに濃度既知のコルチコステロンで作成した標準曲線からコルチコステロン濃度を算出した。
阻害剤を含まない時に生成されたコルチゾールまたはコルチコステロン濃度をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻害曲線から阻害剤の11β-HSD1 に対する50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
糖尿病に対する11β-HSD1 阻害剤の経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物 6週齢の雄性C57BL/6J Jclマウスを日本クレアより購入し、1週間の予備飼育の後、7週齢で実験に使用した。
(2)飼育条件 マウスは、飼育環境として温度は23±2℃、湿度は55±10%に設定され、照明は8:00〜20:00点灯、20:00〜8:00消灯のサイクルに設定されている。予備飼育中、実験期間中は固形飼料(CE−2、日本クレア)および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)個体およびケージの識別 マウスの尾に油性インクで個体番号を記し識別を行った。ケージには試験責任者名、入荷日、系統、性別、供給元を記したラベルを付け、予備飼育中は20匹/ケージで飼育した。実験開始後は3匹/ケージで飼育した。
(4)投与量、群分けの設定 経口投与、静脈内投与の投与量により、以下のように群を設定した。
経口投与 20mg/kg(n=3)
静脈内投与 5mg/kg(n=3)
(5)投与液の調製 調製法は以下に示した。経口投与媒体として、0.5%メチルセルロース(1500cP)を用い懸濁液を調整した。静脈内投与媒体として、N,N-ジメチルアセトアミド/ポリエチレングリコール400(=1/2)を用い、可溶化溶液を調整した。
(6)投与方法 経口投与は、10mL/kgの割合で経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、2.5mL/kgの割合でガラスシリンジにより尾静脈から投与した。
(7)評価項目 採血は心臓からの時点採血とし、血漿中薬物濃度をHPLCまたはLC/MS/MSを用いて測定した。
(8)統計解析 血漿中濃度推移について、非線型最小プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCからバイオアベイラビリティを算出した。
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する:
用量
(mg/カプセル)
活性成分 250
デンプン(乾燥) 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
錠剤は下記の成分を用いて製造する:
用量
(mg/錠剤)
活性成分 250
セルロース(微結晶) 400
二酸化ケイ素(ヒューム) 10
ステアリン酸 5
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量665mgの錠剤にする。
活性成分60mgを含む錠剤は次のように製造する:
活性成分 60mg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン(水中10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
滑石 1mg
合計 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースはNo.45メッシュU.S.のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を50℃で乾燥してNo.18メッシュU.S.ふるいに通す。あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量150mgの錠剤を得る。
活性成分80mgを含むカプセル剤は次のように製造する:
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに200mgずつ充填する。
活性成分225mgを含む坐剤は次のように製造する:
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分をNo.60メッシュU.S.のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ2gの型に入れて冷却する。
活性成分50mgを含む懸濁剤は次のように製造する:
活性成分 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1.25ml
安息香酸溶液 0.10ml
香料 q.v.
色素 q.v.
精製水を加え合計 5ml
活性成分をNo.45メッシュU.S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
静脈用製剤は次のように製造する:
活性成分 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
Claims (25)
- 式(I):
R2は、式:−Y−R5(式中、Yは−O−または−S−であり、R5は置換された直鎖状のアルキル(置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル)、置換されていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである)で示される基であり、R4は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
R3は、式:−C(=O)−Z−R6(式中、Zは−NR7−または−NR7−W−で示される基であり、R6は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクルであり、R7は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Wは置換されていてもよいアルキレンである)で示される基であり、
Xは=N−である、但し、R2が2−(4−モルホリノ)エトキシ、2−、3−、もしくは4−ピリジルメトキシ、1−メチルピペリジニル−2−メトキシ、ベンジルオキシまたは4−置換ベンジルオキシであり、かつR3がN−(1−アダマンチル)カルバモイル、N−(2−アダマンチル)カルバモイルまたはN−(3−ノルアダマンチル)カルバモイルの場合を除く。)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - R 4 が水素である請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R1が置換されたアルキル(置換基としては、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヘテロサイクル)である請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R1が置換されたエチル(置換基としては、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヘテロサイクル)である請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R1が非置換アルキルである請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- Yが−O−である請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R5が置換された直鎖状のアルキル(置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル)である請求項6記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R5が置換された直鎖状のメチル(置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル)である請求項7記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 前記置換されていてもよいシクロアルキルが、置換されていてもよいシクロヘキシルである請求項7または8記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R5が分枝状のアルキルである請求項6記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- Zが−NR7−(式中、R7は請求項1と同義)である請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R7が水素である請求項11記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R6が置換されていてもよいシクロアルキルである請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R6がアダマンチルである請求項13記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R1が、式:−CH=CH−C(R9R10)−R11−R12であり、
R9およびR10はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであり、またはR9とR10は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
R11は−(CH2)n―(ここでnは0〜3の整数)であり、
R12は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールアルキルカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシもしくは置換されていてもよいアルキルチオである)で示される基、
式:−C(=O)−NR13R14(ここでR13およびR14はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニルもしくはR13とR14は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい)で示される基または、
式:−NR15R16(ここでR15およびR16はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくはR15とR16は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい)で示される基である請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - R1が、式:−CH2−CH2−C(R9R10)−R11−R12( 式中、R9、R10、R11及びR12は請求項16と同義)で示される基である請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R9およびR10がそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキルまたはR9とR10は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい、請求項16または17記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R11が−(CH2)n−(ここでnは0〜1の整数)である請求項16〜18のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R12がカルボキシ、シアノまたはヘテロサイクルである請求項16〜19のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R12が式:−C(=O)−NR13R14(ここでR13およびR14はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニルもしくは置換されていてもよいヘテロサイクルまたはR13とR14は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい)で示される基である、請求項16〜19のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R12が式:−NR15R16(式中R15およびR16は請求項16と同義)で示される基である、請求項16〜19のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R15が式:−C(=O)R’(式中、R’は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアルキルオキシである)で示される基である、請求項22記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 請求項1〜23のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
- 糖尿病の治療薬及び/もしくは予防薬である請求項24記載の医薬組成物。
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