JP5147109B2 - I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物 - Google Patents
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Description
これらの知見は、この酵素の選択的阻害剤はインスリン非依存性糖尿病や肥満における治療薬としての可能性を示唆するものである(非特許文献4)。
特許文献2には、高血圧や炎症の治療に有用な化合物として、イソキサゾール基が記載されているが、4位には置換基を有さない構造に限定されており、本発明化合物のように置換基を有する構造は開示されていない。
特許文献3から6にはI型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する、種々の化合物が開示されている。
特許文献3及び4には、フェニル基が中心に記載されており、本発明のイソキサゾール基については開示されていない。
特許文献5には、本発明のイソキサゾール基については開示されていない。
特許文献6には、本発明のピラゾール基が記載されているが、4位は、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキル(置換基はヒドロキシまたはフッ素)であり、本発明化合物のようなシクロヘキシル基については記載されていない。
(1)
式(I):
R1は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
R2及びR3のいずれか一方は、式:−C(=O)−Y−R4(式中、Yは−NR9−、−C(=O)−、−CH2−、単結合または−NR9−W−で示される基であり、R4は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、R9は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Wは置換されていてもよいアルキレンである)で示される基であり、
他方は、式:−V−R5(式中、Vは単結合、−O−、−C(=O)−、−SO2−または−NR6−であり、R6は水素または置換されていてもよいアルキルであり、R5は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクルである)で示される基、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Xは単結合、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−C≡C−、−C(=O)−、−NR7−、−C(=O)−NR7−、−NR7−C(=O)−、−SO2−NR7−、−CH=CH−または−NR7−SO2−であり、
Uは単結合または置換されていてもよいアルキレンであり、
R7は水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Zは−S−、−O−または−NR8−であり、
R8は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、またはR2と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(2)R2が式:−C(=O)−Y−R4(式中、Y及びR4は前記(1)と同義)である前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(3)Yが−NR9−(式中、R9は前記(1)と同義)または単結合である前記(2)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(4)R9が水素である前記(3)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(5)R3が式:−V−R5(式中、Vは単結合であり、R5は前記(1)と同義)である前記(2)〜(4)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(6)R3が式:−V−R5(式中、Vは−O−であり、R5は前記(1)と同義)である前記(2)〜(4)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(7)R5が置換されていてもよいアルキルである前記(5)または(6)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(8)R5が、式:−CH2−C(R10R11)−C(=O)−NR12R13( 式中、R10およびR11はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであるか、または、R10とR11は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、R12およびR13はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、またはR12とR13は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい)で示される基である前記(6)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(9)R5がメチルである前記(5)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(10)R1が置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールである前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(11)R1がシクロヘキシルまたはフェニルである前記(10)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(12)Uが単結合である前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(13)Xが−S−である前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(14)Zが−O−である前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(15)R4が置換されていてもよいシクロアルキルである前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(16)R4が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいアダマンチルである前記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(17)前記(1)〜(16)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
(18)糖尿病の治療薬及び/もしくは予防薬である前記(17)記載の医薬組成物、に関する。
また、本発明には、
(19)式(I)で示される化合物を投与することを特徴とする、糖尿病の治療および/または予防方法、
(20)糖尿病の治療薬および/または予防薬を製造するための、式(I)で示される化合物の使用も包含される。
本発明化合物の特徴としては、以下の特徴を挙げることができる。
1)2個のヘテロ原子を有する含窒素5員へテロ環を有すること、
2)上記5員へテロ環の4位に置換基(−XUR1)を有すること、
3)R1が置換されていてもよい環式基(置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル)であること、
4)R2またはR3のいずれか一方が、式:−C(=O)−Y−R4で示される基で置換されていること、
5)R4が置換されていてもよい環式基(置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル)であること。
「アルキル」は、炭素数1〜10個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数1〜6または1〜4個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルキレン」は、上記「アルキル」から誘導される2価の基を意味し、炭素数1〜10個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味する。特に、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが好ましい。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に1個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数3〜15の環状飽和炭化水素基(橋かけ環式炭化水素基も含む)を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルや、橋かけ環式炭化水素基(以下に例を示す)が挙げられる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基(例:フェニル)及び多環芳香族炭化水素基(例: 1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリル、1−フェナントリル、2−フェナントリル、3−フェナントリル、4−フェナントリル、9−フェナントリル等)を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル(1−ナフチル、2−ナフチル)が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素原子を環内に1〜4個含んでいてもよい5〜8員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素原子を環内に1〜4個含んでいてもよい5〜8員の芳香環が、1〜4個の5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の5〜8員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル(例: 2−フリル、3−フリル)、チエニル(例: 2−チエニル、3−チエニル)、ピロリル(例: 1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例: 1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例: 1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、トリアゾリル(例: 1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾリール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例:1−テトラゾリル、2−テトラゾリル、5−テトラゾリル)、オキサゾリル(例:2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソキサゾリル(例:3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル)、チアゾリル(例:2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、チアジアゾリル、イソチアゾリル(例:3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例:2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例:3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例:2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、フラザニル(例:3−フラザニル)、ピラジニル(例:2−ピラジニル)、オキサジアゾリル(例:1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、ベンゾフリル(例:2−ベンゾ[b]フリル、3−ベンゾ[b]フリル、4−ベンゾ[b]フリル、5−ベンゾ[b]フリル、6−ベンゾ[b]フリル、7−ベンゾ[b]フリル)、ベンゾチエニル(例:2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンズイミダゾリル(例:1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル(例:2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル)、シンノリニル(例:3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、キナゾリル(例:2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノリル(例:2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、フタラジニル(例:1−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル)、イソキノリル(例:1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、プリル、プテリジニル(例:2−プテリジニル、4−プテリジニル、6−プテリジニル、7−プテリジニル)、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル(例:1−アクリジニル、2−アクリジニル、3−アクリジニル、4−アクリジニル、9−アクリジニル)、インドリル(例:1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル、ファナジニル(例:1−フェナジニル、2−フェナジニル)又はフェノチアジニル(例:1−フェノチアジニル、2−フェノチアジニル、3−フェノチアジニル、4−フェノチアジニル)等が挙げられる。
「ヘテロサイクル」は、酸素原子、硫黄原子、及び/又は窒素原子を環内に1〜4個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数1〜4のアルキレン鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン(5〜6員が好ましい)やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは5〜8員環である。例えば、1−ピロリニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、1−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニル、4−ピラゾリジニル、ピペリジノ、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルや、以下の基が例示される。
アルコキシ、アルキルチオのアルキル部分は、上記アルキルを意味する。
置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルの置換基としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアルキル、アシル、ヒドロキシなどがあげられる。
アシルとは、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアルキルカルボニルを意味する。
アラルキルとは、上記アリールが1〜3個置換した上記アルキルを意味する。
R12またはR13が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクルの場合、置換基としては、カルボキシ、置換されていてもよいアルキルチオ(たとえば、カルボキシメチルチオ)、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル(たとえば、カルボキシメチル、ピペリジニルメチル)、ヘテロサイクルが好ましい。
R2及びR3のいずれか一方は、式:−C(=O)−Y−R4(式中、Yは−NR9−、−C(=O)−、−CH2−、単結合または−NR9−W−で示される基であり、R4は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、R9は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Wは置換されていてもよいアルキレンである)で示される基であり、好ましくは、R2が−C(=O)−Y−R4である。このときYについては、好ましくは、−NR9−(式中、R9は水素または置換されていてもよいアルキルである)または単結合であり、さらに好ましくは、−NR9−(式中、R9が水素)である。R4については、好ましくは置換されてもよいシクロアルキルであり、さらに好ましくはフェニルまたはアダマンチルである。
他方は、式:−V−R5(式中、Vは単結合、−O−、−C(=O)−、−SO2−または−NR6−であり、R6は水素または置換されていてもよいアルキルであり、R5は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである)で示される基、ハロゲンまたはヒドロキシであり、好ましくは、R3が−V−R5(式中、Vは単結合または−O−)である。
Vが単結合のとき、R5は、好ましくは、置換されてもよいアルキルであり、さらに好ましくはメチルである。
Vが−O−のとき、R5は、好ましくは、置換されてもよいアルキルである。置換されていてもよいアルキルには、式:−CH2−C(R10R11)−C(=O)−NR12R13( 式中、R10およびR11はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであるか、または、R10とR11は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、R12およびR13はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、またはR12とR13は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい)で示される基も包含される。
Xは単結合、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−C≡C−、−C(=O)−、−NR7−、−C(=O)−NR7−、−NR7−C(=O)−、−SO2−NR7−、−CH=CH−または−NR7−SO2−(R7は水素または置換されていてもよいアルキルである。)であり、好ましくは−S−である。
Uは単結合または置換されていてもよいアルキレンであり、好ましくは単結合である。
Zは−S−、−O−または−NR8−(R8は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、またはR2と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい。)である。好ましくは−O−である。
式:
R1は、フェニルまたはシクロヘキシル、
R2は、以下に示されるいずれかの基:
Xは、−S−、−SO−、−SO2−、−C≡C−または単結合、
Uは単結合、
Zは−S−、−O−、−N(−Me)−、−NH−、−N(−Ph)−または−N(−CH2CH2OH)−。)で示される化合物。
式:
R1はフェニル、
R2は、Me、−OMe、−OEt、−OBn、−OCH2CH2OMe、−OCH2CH2NMe2、−OCH2CH2NHMeまたは−OCH2CH2NH2、
R3は、以下に示されるいずれかの基:
Uは単結合、
Zは−N(−Me)−、−NH−、−N(−Ph)−または−N(−CH2CH2OH)−。)で示される化合物。
たとえば、式:−C(R10R11)−(式中、R10とR11は隣接する炭素原子と一緒になって環を形成する)としては、以下の基があげられる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
式(II-1)で示される化合物に、塩基存在下で、ジスルフィド(R1USSUR1)を反応させて、式(II-2)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどを使用することができる。反応は、0℃以下で行うのが好ましく、例えば、−78℃で行うことができる。塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。
式(II-2)で示される化合物に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させ、式(II-3)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリンなどを用いることができる。本工程は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で行うことが好ましい。反応は0℃〜50℃、例えば室温で行うことができる。
式(II-3)で示される化合物に、R4YMgBr(例えば、置換フェニルマグネシウムブロミドなど)を反応させ、式を反応させ、式(I-1)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを用いることができる。反応は、室温以下で行うのが好ましい。例えば、氷冷下で行うことができる。
式(II-4)で示される化合物を、塩基の存在下で加水分解し、式(II-5)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、水、含水アルコール(例えば、メタノール水溶液など)、テトラヒドロフランを用いることができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。
式(II-5)で示される化合物に、塩基の存在下、R1USSUR1を反応させ、式(II-6)で示される化合物を製造する工程である。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを用いることができる。反応は、0℃以下で行うことができる、例えば、-78℃で行うことができる。塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。
式(II-6)で示される化合物に、R4NH2を反応させ、式(I-2)で示される化合物を製造する工程である。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなどを用いることができる。本工程は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で行うことができる。反応は室温で行うことができる。
式(II-7)で示される化合物に、塩基存在下、R1CHOを反応させ、式(II-8)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどを用いることができる。反応は、0℃以下で行うのが好ましく、例えば、-78℃で行うことができる。塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。
式(II-8)で示される化合物に、トリエチルシランを反応させ、ヒドロキシ基を脱離させ、その後、R4NH2を反応させ、式(I-3)で示される化合物を得る工程である。脱ヒドロキシ工程に用いる溶媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸などを挙げることができる。なお、本脱ヒドロキシ工程は、氷冷下で行うのが好ましい。また、次の工程であるR4NH2を用いる工程は、室温で行うことができる。本縮合工程は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で行うことができる。
式(II-9)で示される化合物に、塩基存在下で、ジメチルホルムアミドを反応させ、式(II-10)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを用いることができる。塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。本工程は、0℃以下で行うのが好ましく、例えば、-78℃で行うことができる。
式(II-10)で示される化合物に塩化チオニルを反応させ、次にR4NH2を反応させ、式(II-11)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどを用いることができる。塩化チオニルを反応させる工程は、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で行うのが好ましい。本工程は室温以上で行うことができる。例えば、70℃で行うことができる。酸クロライドの生成後、反応液を冷却し、R4NH2を反応させる。塩基の存在下で行うのが好ましく、塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンなどを用いることができる。
式(II-11)で示される化合物に、ピペリジンを反応させ、シッフベース形成後、還元剤で還元し、式(I-4)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレンなどを用いることができる。本工程は、触媒量の酸(たとえば、酢酸など)の存在下で行うのが好ましい。塩基としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどを用いることができる。本工程は、室温で行うことができる。なお、ピペリジン以外のアミノ基を有する化合物を用いることもでき、式I-4に示される以外の本発明化合物も製造することができる。
式(II-12)で示される化合物に、よう素を反応させ、次にR4NH2を反応させ、式(II-13)で示される化合物を製造することができる。本工程は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを用いることができる。反応は、0℃以下で行うことができる。例えば、-78℃で行うことができる。
R4NH2を反応させる工程は、上記で既に説明した縮合条件と同様の条件で行うことができる。
式(II-13)で示される化合物に、鈴木反応を行い、式(I-5)で示される化合物を製造する工程である。溶媒としては、ジオキサン(含水ジオキサン)、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどを用いることができる。
本工程は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、塩基(たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウムなど)の存在下、R1UXB(OH)2(たとえば、置換フェニルホウ酸など)を反応させて行う。室温または加熱下で行うことができる。
式(II-14)で示される化合物に、塩化チオニルをアルコール溶媒中で反応させ、エステル体を製造し、ついで、硝酸テトラメチルアンモニウムを無水トリフルオロメタンスルホン酸存在下で反応させ、式(II-15)で示される化合物を製造する工程である。
アルコールとしては、メタノール、エタノールなどを用いることができる。エステル体を製造する工程は、室温以上で行うことができる。たとえば、50℃で行うことができる。
ニトロ基の導入時の溶媒は、塩化メチレン、クロロホルムなどを用いることができる。反応は加熱還流下で行うことができる。
式(II-15)で示される化合物を、還元し、式(II-16)で示される化合物を製造する工程である。本工程は、含水酢酸中で鉄粉、亜鉛、スズを用いて行うことができる。本工程は、加熱下で行うことができる。
式(II-16)で示される化合物に、R1CHOを反応させ、シッフベースを形成し、還元剤を用いて還元し、式(II-17)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレンなどを用いることができる。触媒量の酸(たとえば、酢酸)の存在下で行うことがこのましい。還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどを用いることができる。
式(II-17)で示される化合物を塩基の存在下で加水分解し、その後、R4NH2を縮合させる工程である。各工程の条件は、上記の方法と同様の条件で行うことができる。
式(II-18)で示される化合物に、塩基の存在下で、R1COClを反応させ、式(II-19)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、トルエン、塩化メチレンなどを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリンなどを用いることができる。本工程は、室温で行うことができる。
式(II-19)で示される化合物を塩基存在下でエステル部分を加水分解し、R4NH2を反応させ、式(I-7)で示される化合物を製造する工程である。
これらの反応は、通常の加水分解の条件や縮合条件で行うことができる。
式(II-20)で示される化合物に、塩基の存在下でシュウ酸ジエチルを反応させ、ついで、ヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させ、式(II-21)で示される化合物を製造する工程である。
塩基としては、t-ブトキシカリウムなどを用いることができる。本工程は、氷冷下で行うことができる。溶媒としては、テトラヒドロフランなどを用いることができる。
ヒドロキシルアミンとの反応は、室温または加熱還流下で行うことができる。
式(II-21)で示される化合物を還元して、式(II-22)で示される化合物を製造する工程である。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用いることができる。溶媒としては、エタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒、テトラヒドロフランを用いることができる。
式(II-22)で示される化合物をメシル化し、ついでニトロ化し、式(II-23)で示される化合物を製造する工程である。メシル化は、室温または氷冷下で行うことができる。溶媒としては、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどを用いることができる。メシル化剤としては、塩化メタンスルホン酸、などを用いることができる。
ニトロ化は、上記の方法と同様の条件で行うことができる。
式(II-23)で示される化合物に、RSHを反応させ、式(II-24)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、アセトニトリルなどを用いることができる。本工程は、炭酸セシウムなどの存在下で行うことがこのましい。本工程は、室温で行うことができる。
式(II-24)で示される化合物を還元して、式(II-25)で示される化合物を製造する工程である。反応条件は、上記のニトロ基の還元と同様の条件で行うことができる。
式(II-26)で示される化合物を酸化し、式(I-11)で示される化合物を製造する工程である。溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどを用いることができる。酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸などを用いることができる。反応は、室温またはそれ以上で行うことができる。たとえば、50℃で行うことができる。
本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる(例:混合する)ことによって製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人1日あたり約0.05mg〜3000mg、好ましくは、約0.1mg〜1000mgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人1日あたり約0.01mg〜1000mg、好ましくは、約0.05mg〜500mgを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することもできる。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
窒素雰囲気下、26(150mg)の酢酸(3ml)-水(1ml)溶液に、鉄粉(108mg)を加え、50℃で加熱攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、酢酸エチル、アンモニア水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し27(44mg)を得た。
30(1.3g)のテトラヒドロフラン/メタノール(1/1)(26mL)溶液に、1N水酸化リチウム水溶液(12mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテルで抽出し、抽出水層を2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサンで洗浄し31(1.2g)を得た。
窒素雰囲気下、31(600mg)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(3.8mL, 1.58Mヘキサン溶液)を加え、-78℃から室温に自然昇温させ0.5時間攪拌した。再び-78℃に冷却後、ジフェニルジスルフィド(717mg) を加え、-78℃から0℃に自然昇温させ1.0時間攪拌した。反応終了後、希塩酸を加えた後、1N水酸化ナトリウム水溶液を用いてPh8.0に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出水層を2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサンで洗浄し32(781mg)を得た。
窒素雰囲気下、32(1.7g)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、1-アダマンタンアミン(681mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(790mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1g)を加え、室温で3日間攪拌した。反応終了後、2N塩酸−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し33(1.4g)を得た。
窒素雰囲気下、33(1.4g)に、25%臭化水素/酢酸(20mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製することによって34(885mg)を得た。
窒素雰囲気下、34(215mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、2-ジメチルアミノエタノール(52mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液、トリフェニルホスフィン(152mg)、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル(109μL)を加え、室温で1時間攪拌した。更に、2-ジメチルアミノエタノール(52mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液、トリフェニルホスフィン(152mg)、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル(109μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し35 (B-21) (103mg)を得た。
11β-HSD1阻害剤の評価法(ヒト11β-HSD1 に対する化合物の評価)
基質にはコルチゾン(5μM)を用い、50 mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.6)、ウシ血清アルブミン(1mg/ml)、NADPH (0.42mg/ml)、グルコース−6−リン酸 (1.26 mg/ml)、グルコース−6−リン酸デヒドリゲナーゼ、阻害剤、基質、酵素で構成される反応溶液中で反応を行なった(全量で10μl)。37℃、2時間反応後、XL-665標識コルチゾール溶液 (5μl)、Cryptate標識抗コルチゾール抗体溶液 (5μl) 添加し、室温で2時間反応後、蛍光強度(HTRF法)を測定した。実験ごとに濃度既知のコルチゾールで作成した標準曲線からコルチゾール濃度を算出した。
阻害剤を含まない時に生成されたコルチゾールまたはコルチコステロン濃度をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻害曲線から阻害剤の11β-HSD1 に対する50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
試験例2
11β-HSD1阻害剤の評価法(マウス 11β-HSD1に対する化合物の評価)
基質には11−デヒドロコルチコステロン(10μM)を用い、50 mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.6)、ウシ血清アルブミン(1 mg/ml)、NADPH (0.42 mg/ml)、グルコース−6−リン酸 (1.26 mg/ml)、グルコース−6−リン酸デヒドリゲナーゼ、阻害剤、基質、酵素で構成される反応溶液中で反応を行なった(全量で10μl)。37℃、2時間反応後、XL-665標識コルチコステロン溶液 (5μl)、Cryptate標識抗コルチコステロン抗体溶液 (5 μl) 添加し、室温で2時間反応後、蛍光強度を測定した(HTRF法)。実験ごとに濃度既知のコルチコステロンで作成した標準曲線からコルチコステロン濃度を算出した。
阻害剤を含まない時に生成されたコルチゾールまたはコルチコステロン濃度をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻害曲線から阻害剤の11β-HSD1 に対する50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
糖尿病に対する11β-HSD1 阻害剤の経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物 6週齢の雄性C57BL/6J Jclマウスを日本クレアより購入し、1週間の予備飼育の後、7週齢で実験に使用した。
(2)飼育条件 マウスは、飼育環境として温度は23±2℃、湿度は55±10%に設定され、照明は8:00〜20:00点灯、20:00〜8:00消灯のサイクルに設定されている。予備飼育中、実験期間中は固形飼料(CE−2、日本クレア)および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)個体およびケージの識別 マウスの尾に油性インクで個体番号を記し識別を行った。ケージには試験責任者名、入荷日、系統、性別、供給元を記したラベルを付け、予備飼育中は20匹/ケージで飼育した。実験開始後は3匹/ケージで飼育した。
(4)投与量、群分けの設定 経口投与、静脈内投与の投与量により、以下のように群を設定した。
経口投与 20mg/kg(n=3)
静脈内投与 5mg/kg(n=3)
(5)投与液の調製 調製法は以下に示した。経口投与媒体として、0.5%メチルセルロース(1500cP)を用い懸濁液を調整した。静脈内投与媒体として、N,N-ジメチルアセトアミド/ポリエチレングリコール400(=1/2)を用い、可溶化溶液を調整した。
(6)投与方法 経口投与は、10mL/kgの割合で経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、2.5mL/kgの割合でガラスシリンジにより尾静脈から投与した。
(7)評価項目 採血は心臓からの時点採血とし、血漿中薬物濃度をHPLCまたはLC/MS/MSを用いて測定した。
(8)統計解析 血漿中濃度推移について、非線型最小プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCからバイオアベイラビリティを算出した。
製剤例
以下に示す製剤例1〜8は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩、又はそれらの水和物を意味する。
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する:
用量
(mg/カプセル)
活性成分 250
デンプン(乾燥) 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
錠剤は下記の成分を用いて製造する:
用量
(mg/錠剤)
活性成分 250
セルロース(微結晶) 400
二酸化ケイ素(ヒューム) 10
ステアリン酸 5
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量665mgの錠剤にする。
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する:
重量
活性成分 0.25
エタノール 25.75
プロペラント22(クロロジフルオロメタン) 74.00
合計 100.00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント22の一部に加え、−30℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
活性成分60mgを含む錠剤は次のように製造する:
活性成分 60mg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン(水中10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
滑石 1mg
合計 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースはNo.45メッシュU.S.のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を50℃で乾燥してNo.18メッシュU.S.ふるいに通す。あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量150mgの錠剤を得る。
活性成分80mgを含むカプセル剤は次のように製造する:
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに200mgずつ充填する。
活性成分225mgを含む坐剤は次のように製造する:
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分をNo.60メッシュU.S.のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ2gの型に入れて冷却する。
活性成分50mgを含む懸濁剤は次のように製造する:
活性成分 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1.25ml
安息香酸溶液 0.10ml
香料 q.v.
色素 q.v.
精製水を加え合計 5ml
活性成分をNo.45メッシュU.S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
静脈用製剤は次のように製造する:
活性成分 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
Claims (15)
- 式:
R1は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
R 2 は、式:−C(=O)−Y−R4(式中、Yは−NR9−、−C(=O)−、−CH2−、単結合または−NR9−W−で示される基であり、R4は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、R9は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Wは置換されていてもよいアルキレンである)で示される基であり、
R 3 は、式:−V−R5(式中、Vは単結合または−O−であり、R 5は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクルである)で示される基であり、
Xは−S−であり、
Uは単結合または置換されていてもよいアルキレンであり、
Zは−O−である)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - Yが−NR9−(式中、R9は請求項1と同義)または単結合である請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R9が水素である請求項2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R3が式:−V−R5(式中、Vは単結合であり、R5は請求項1と同義)である請求項2または3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R3が式:−V−R5(式中、Vは−O−であり、R5は請求項1と同義)である請求項2または3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R5が置換されていてもよいアルキルである請求項4または5記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R5が式:−CH2−C(R10R11)−C(=O)−NR12R13( 式中、R10およびR11はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであるか、または、R10とR11は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、R12およびR13はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、またはR 12とR 13は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい)で示される基である請求項5記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R5がメチルである請求項4記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R1が置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールである請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R1がシクロヘキシルまたはフェニルである請求項9記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- Uが単結合である請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R4が置換されていてもよいシクロアルキルである請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R4が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいアダマンチルである請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
- 糖尿病の治療薬及び/もしくは予防薬である請求項14記載の医薬組成物。
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