JPWO2006132197A1 - Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物 - Google Patents

Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物 Download PDF

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Abstract

I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤として有用な化合物を提供する。
式：
Figure 2006132197

（式中、
Ｒ１は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル等であり、
Ｒ２及びＲ３のいずれか一方は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ４（式中、Ｙは−ＮＲ９−等で示される基であり、Ｒ４は置換されていてもよいシクロアルキル等であり、Ｒ９は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Ｗは置換されていてもよいアルキレンである）で示される基であり、
他方は、式：−Ｖ−Ｒ５（式中、Ｖは単結合、−Ｏ−等であり、Ｒ６は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ５は水素、置換されていてもよいアルキル等である）で示される基であり、
Ｘは単結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、等であり、
Ｕは単結合または置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ７は水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
Ｒ８は水素、置換されていてもよいアルキル等）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

Description

本発明はI型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素（11βhydroxysteroid dehydrogenase type 1）（以下、11β−HSD−1とする）阻害活性を有し、医薬として有用な化合物に関する。
11β−HSD−１は、不活性型ステロイドである11β−デヒドロステロイドを活性型ステロイドに変換する酵素であり、生体の基礎代謝において重要な意義を有すると考えられている（非特許文献１）。また、この11β−HSD−１ノックアウトマウスでは肥満やストレスに伴う高血糖に対して抵抗性を有する（非特許文献２）。さらに、ヒトにおいても11β−HSD−１阻害薬であるカルベノキソロンを投与すると同様の現象が認められた（非特許文献３）。
これらの知見は、この酵素の選択的阻害剤はインスリン非依存性糖尿病や肥満における治療薬としての可能性を示唆するものである（非特許文献４）。
特許文献１には、ヘテロ環誘導体が、キナーゼインヒビターとして癌、アルツハイマー、ウィルス感染症、自己免疫疾患に有用であることが記載されているが、I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性については記載されていない。
特許文献２には、高血圧や炎症の治療に有用な化合物として、イソキサゾール基が記載されているが、４位には置換基を有さない構造に限定されており、本発明化合物のように置換基を有する構造は開示されていない。
特許文献３から６にはI型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する、種々の化合物が開示されている。
特許文献３及び４には、フェニル基が中心に記載されており、本発明のイソキサゾール基については開示されていない。
特許文献５には、本発明のイソキサゾール基については開示されていない。
特許文献６には、本発明のピラゾール基が記載されているが、４位は、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキル（置換基はヒドロキシまたはフッ素）であり、本発明化合物のようなシクロヘキシル基については記載されていない。
国際公開第ＷＯ０３／０１３５１７号パンフレット ＵＳＰ４,５６２,１８７ 国際公開第ＷＯ０４／０５６７４４号パンフレット 国際公開第ＷＯ０４／０５６７４５号パンフレット 国際公開第ＷＯ０４／０６５３５１号パンフレット 国際公開第ＷＯ０５／０１６８７７号パンフレット Clin.Endocrinol 、１９９６年、第４４巻、４９３ページ Proc.Nat.Acad.Sci.USA、１９９７年、第９４巻、１４９２４ページ J.Clin.Endocrinol.Metab. 、１９９５年、第８０巻、３１５５ページ ランセット(Lancet)、１９９７年、第３４９巻、１２１０ページ
本発明の目的は、優れたI型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤を提供することである。
本発明は、
（１）
式（Ｉ）：
Figure 2006132197
 （式中、
Ｒ１は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ２及びＲ３のいずれか一方は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ４（式中、Ｙは−ＮＲ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、単結合または−ＮＲ９−Ｗ−で示される基であり、Ｒ４は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、Ｒ９は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Ｗは置換されていてもよいアルキレンである）で示される基であり、
他方は、式：−Ｖ−Ｒ５（式中、Ｖは単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＮＲ６−であり、Ｒ６は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ５は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｘは単結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ７−、−ＣH＝ＣＨ−または−ＮＲ７−ＳＯ２−であり、
Ｕは単結合または置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ７は水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
Ｒ８は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、またはＲ２と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２）Ｒ２が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ４（式中、Ｙ及びＲ４は前記（１）と同義）である前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３）Ｙが−ＮＲ９−（式中、Ｒ９は前記（１）と同義）または単結合である前記（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（４）Ｒ９が水素である前記（３）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（５）Ｒ３が式：−Ｖ−Ｒ５（式中、Ｖは単結合であり、Ｒ５は前記（１）と同義）である前記（２）〜（４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（６）Ｒ３が式：−Ｖ−Ｒ５（式中、Ｖは−Ｏ−であり、Ｒ５は前記（１）と同義）である前記（２）〜（４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（７）Ｒ５が置換されていてもよいアルキルである前記（５）または（６）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（８）Ｒ５が、式：−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３（ 式中、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであるか、または、Ｒ１０とＲ１１は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、またはＲ１２とＲ１３は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基である前記（６）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）Ｒ５がメチルである前記（５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１０）Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールである前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１１）Ｒ1がシクロヘキシルまたはフェニルである前記（１０）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１２）Ｕが単結合である前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１３）Ｘが−Ｓ−である前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１４）Ｚが−Ｏ−である前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１５）Ｒ４が置換されていてもよいシクロアルキルである前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１６）Ｒ４が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいアダマンチルである前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１７）前記（１）〜（１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
（１８）糖尿病の治療薬及び/もしくは予防薬である前記（１７）記載の医薬組成物、に関する。
また、本発明には、
（１９）式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする、糖尿病の治療および/または予防方法、
（２０）糖尿病の治療薬および/または予防薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物の使用も包含される。
本発明化合物の特徴としては、以下の特徴を挙げることができる。
１）２個のヘテロ原子を有する含窒素５員へテロ環を有すること、
２）上記５員へテロ環の４位に置換基（−ＸＵＲ１）を有すること、
３）Ｒ１が置換されていてもよい環式基（置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）であること、
４）Ｒ２またはＲ３のいずれか一方が、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ４で示される基で置換されていること、
５）Ｒ４が置換されていてもよい環式基（置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）であること。
本発明化合物はI型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は、I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素を選択的に阻害し、代謝安定性がよく、薬物代謝酵素の誘導も少なく、また、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さく、経口吸収性の高い化合物であり、特に医薬として有用である。更にクリアランスが小さく、半減期が薬効を発現するために十分長い。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって以下の意義を有する。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルキレン」は、上記「アルキル」から誘導される２価の基を意味し、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味する。特に、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが好ましい。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基（橋かけ環式炭化水素基も含む）を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルや、橋かけ環式炭化水素基（以下に例を示す）が挙げられる。
Figure 2006132197
 「シクロアルケニル」は、炭素数３〜７個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例： １−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例： ２−フリル、３−フリル）、チエニル（例： ２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例： １−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例： １−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例： １−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例： １，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「ヘテロサイクル」は、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数１〜４のアルキレン鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルや、以下の基が例示される。
Figure 2006132197
「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「R10とR11が隣接する炭素原子と一緒になって形成する環」、「R12とR13が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環」、「置換されていてもよいアルキルチオ」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、 ＣＨ２ＣＣｌ３）、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、置換されていてもよいカルバモリルアミノ、ヘテロサイクルカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ）、アジド、アリール（例：フェニル）、アラルキル（例：ベンジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ（例：メチルチオ、カルボキシメチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル（例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル）、スルファモイル、アシル（例：ホルミル、アセチル）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、アルキレン、アルキレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−等）、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル等からなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。
アルコキシ、アルキルチオのアルキル部分は、上記アルキルを意味する。
置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルの置換基としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアルキル、アシル、ヒドロキシなどがあげられる。
アシルとは、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアルキルカルボニルを意味する。
アラルキルとは、上記アリールが１〜３個置換した上記アルキルを意味する。
Ｒ１２またはＲ１３が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクルの場合、置換基としては、カルボキシ、置換されていてもよいアルキルチオ（たとえば、カルボキシメチルチオ）、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル（たとえば、カルボキシメチル、ピペリジニルメチル）、ヘテロサイクルが好ましい。
Ｒ１は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、好ましくは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールであり、さらに好ましくはシクロヘキシルまたはフェニルである。
Ｒ２及びＲ３のいずれか一方は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ４（式中、Ｙは−ＮＲ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、単結合または−ＮＲ９−Ｗ−で示される基であり、Ｒ４は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、Ｒ９は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Ｗは置換されていてもよいアルキレンである）で示される基であり、好ましくは、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ４である。このときＹについては、好ましくは、−ＮＲ９−（式中、Ｒ９は水素または置換されていてもよいアルキルである）または単結合であり、さらに好ましくは、−ＮＲ９−（式中、Ｒ９が水素）である。Ｒ４については、好ましくは置換されてもよいシクロアルキルであり、さらに好ましくはフェニルまたはアダマンチルである。
他方は、式：−Ｖ−Ｒ５（式中、Ｖは単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＮＲ６−であり、Ｒ６は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ５は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基、ハロゲンまたはヒドロキシであり、好ましくは、Ｒ３が−Ｖ−Ｒ５（式中、Ｖは単結合または−Ｏ−）である。
Ｖが単結合のとき、Ｒ５は、好ましくは、置換されてもよいアルキルであり、さらに好ましくはメチルである。
Ｖが−Ｏ−のとき、Ｒ５は、好ましくは、置換されてもよいアルキルである。置換されていてもよいアルキルには、式：−ＣＨ2−C（Ｒ10Ｒ11）−Ｃ（＝Ｏ）−NＲ12Ｒ13( 式中、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであるか、または、Ｒ10とＲ11は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、またはR12とR13は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい)で示される基も包含される。
Ｘは単結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ７−、−ＣH＝ＣＨ−または−ＮＲ７−ＳＯ２−（Ｒ７は水素または置換されていてもよいアルキルである。）であり、好ましくは−Ｓ−である。
Ｕは単結合または置換されていてもよいアルキレンであり、好ましくは単結合である。
Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ８−（Ｒ８は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、またはＲ２と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい。）である。好ましくは−Ｏ−である。
本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
式：
Figure 2006132197
 （式中、
Ｒ１は、フェニルまたはシクロヘキシル、
Ｒ２は、以下に示されるいずれかの基：
Figure 2006132197
 Ｒ３は、Ｍｅ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＢｎ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅまたは−ＮＨＣＯＭｅ、
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ≡Ｃ−または単結合、
Ｕは単結合、
Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（−Ｍｅ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（−Ｐｈ）−または−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−。）で示される化合物。
また、本発明化合物のうち、別の態様として、以下の化合物も好ましい。
式：
Figure 2006132197
 （式中、
Ｒ１はフェニル、
Ｒ２は、Ｍｅ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＢｎ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
Ｒ３は、以下に示されるいずれかの基：
Figure 2006132197
 Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−または単結合、
Ｕは単結合、
Ｚは−Ｎ（−Ｍｅ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（−Ｐｈ）−または−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−。）で示される化合物。
Ｒ４の置換されていてもよいシクロアルキルとしては、例えば、以下の基が好ましい。
Figure 2006132197
Figure 2006132197
Ｒ５の置換されていてもよいアルキルの置換基としては、Ａ）置換されていてもよいアミノ（置換基としては、アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいカルバモリル（置換基としては、アルキル）、ヘテロサイクルカルボニル（例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル）、アリールスルホニル）、Ｂ）置換されていてもよいヘテロサイクル（例えば、４−ピペリジル、２−ピロリジニル、２−モルホリニル、ピペリジノ、３，５−ジメチルモルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−ピペリジニル、１−ピロリジニル、テトラヒドロピラニル）、Ｃ）アジド、Ｄ）置換されていてもよいカルバモイル（置換基としては、アルキル、アルキルスルホニル）、Ｅ）置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル（例えば、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、３，５−ジメチルモルホリノカルボニル）、Ｆ）カルボキシ、Ｇ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、イミダゾリル）、Ｈ）アルコキシカルボニル、Ｉ）シアノなどが好ましい。
Ｒ１０とＲ１１が隣接する炭素原子と一緒になって形成する環としては、３〜１５の飽和または不飽和の炭化水素環や、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１〜４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンや、それらに酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１〜４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環が例示される。
たとえば、式：−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−（式中、Ｒ１０とＲ１１は隣接する炭素原子と一緒になって環を形成する）としては、以下の基があげられる。
Figure 2006132197
Ｒ１２とＲ１３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環としては、３〜１５の飽和または不飽和の、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような環としては、例えば、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどが例示される。該環は、さらに５〜８員の環が結合していてもよい。たとえば、スピロ結合を介して結合していてもよい。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物とは、本発明化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。
本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。各記号の意味は、上記（１）に記載の基と同意義である。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
Figure 2006132197
 （上記式中の各記号の意義は、上記（１）と同意義である。）
第１工程
式（II-1）で示される化合物に、塩基存在下で、ジスルフィド（Ｒ１ＵＳＳＵＲ１）を反応させて、式（II-2）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどを使用することができる。反応は、０℃以下で行うのが好ましく、例えば、−７８℃で行うことができる。塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。
第２工程
式（II-2）で示される化合物に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させ、式（II-3）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリンなどを用いることができる。本工程は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で行うことが好ましい。反応は０℃〜５０℃、例えば室温で行うことができる。
第３工程
式（II-3）で示される化合物に、Ｒ４ＹＭｇＢｒ（例えば、置換フェニルマグネシウムブロミドなど）を反応させ、式を反応させ、式（I-1）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを用いることができる。反応は、室温以下で行うのが好ましい。例えば、氷冷下で行うことができる。
Figure 2006132197
 （上記式中の各記号の意義は、上記（１）と同意義である。）
第４工程
式（II-4）で示される化合物を、塩基の存在下で加水分解し、式（II-5）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、水、含水アルコール（例えば、メタノール水溶液など）、テトラヒドロフランを用いることができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。
第５工程
式（II-5）で示される化合物に、塩基の存在下、Ｒ１ＵＳＳＵＲ１を反応させ、式（II-6）で示される化合物を製造する工程である。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを用いることができる。反応は、０℃以下で行うことができる、例えば、-78℃で行うことができる。塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。
第６工程
式（II-6）で示される化合物に、Ｒ４ＮＨ２を反応させ、式（I-2）で示される化合物を製造する工程である。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなどを用いることができる。本工程は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で行うことができる。反応は室温で行うことができる。
Figure 2006132197
 （上記式中の各記号の意義は、上記（１）と同意義である。）
第７工程
式（II-7）で示される化合物に、塩基存在下、Ｒ１ＣＨＯを反応させ、式（II-8）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどを用いることができる。反応は、０℃以下で行うのが好ましく、例えば、-78℃で行うことができる。塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。
第８工程
式（II-8）で示される化合物に、トリエチルシランを反応させ、ヒドロキシ基を脱離させ、その後、Ｒ４ＮＨ２を反応させ、式（I-3）で示される化合物を得る工程である。脱ヒドロキシ工程に用いる溶媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸などを挙げることができる。なお、本脱ヒドロキシ工程は、氷冷下で行うのが好ましい。また、次の工程であるＲ４ＮＨ２を用いる工程は、室温で行うことができる。本縮合工程は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で行うことができる。
Figure 2006132197
 （上記式中の各記号の意義は、上記（１）と同意義である。）
第９工程
式（II-9）で示される化合物に、塩基存在下で、ジメチルホルムアミドを反応させ、式（II-10）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを用いることができる。塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。本工程は、０℃以下で行うのが好ましく、例えば、-78℃で行うことができる。
第１０工程
式（II-10）で示される化合物に塩化チオニルを反応させ、次にＲ４ＮＨ２を反応させ、式（II-11）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどを用いることができる。塩化チオニルを反応させる工程は、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で行うのが好ましい。本工程は室温以上で行うことができる。例えば、70℃で行うことができる。酸クロライドの生成後、反応液を冷却し、Ｒ４ＮＨ２を反応させる。塩基の存在下で行うのが好ましく、塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンなどを用いることができる。
第１１工程
式（II-11）で示される化合物に、ピペリジンを反応させ、シッフベース形成後、還元剤で還元し、式（I-4）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレンなどを用いることができる。本工程は、触媒量の酸（たとえば、酢酸など）の存在下で行うのが好ましい。塩基としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどを用いることができる。本工程は、室温で行うことができる。なお、ピペリジン以外のアミノ基を有する化合物を用いることもでき、式I-4に示される以外の本発明化合物も製造することができる。
Figure 2006132197
 （上記式中の各記号の意義は、上記（１）と同意義である。）
第１２工程
式（II-12）で示される化合物に、よう素を反応させ、次にＲ４ＮＨ２を反応させ、式（II-13）で示される化合物を製造することができる。本工程は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを用いることができる。反応は、０℃以下で行うことができる。例えば、-78℃で行うことができる。
Ｒ４ＮＨ２を反応させる工程は、上記で既に説明した縮合条件と同様の条件で行うことができる。
第１３工程
式（II-13）で示される化合物に、鈴木反応を行い、式（I-5）で示される化合物を製造する工程である。溶媒としては、ジオキサン（含水ジオキサン）、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどを用いることができる。
本工程は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、塩基（たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウムなど）の存在下、Ｒ１ＵＸＢ（ＯＨ）２（たとえば、置換フェニルホウ酸など）を反応させて行う。室温または加熱下で行うことができる。
Figure 2006132197
 （上記式中の各記号の意義は、上記（１）と同意義である。）
第１４工程
式（II-14）で示される化合物に、塩化チオニルをアルコール溶媒中で反応させ、エステル体を製造し、ついで、硝酸テトラメチルアンモニウムを無水トリフルオロメタンスルホン酸存在下で反応させ、式（II-15）で示される化合物を製造する工程である。
アルコールとしては、メタノール、エタノールなどを用いることができる。エステル体を製造する工程は、室温以上で行うことができる。たとえば、50℃で行うことができる。
ニトロ基の導入時の溶媒は、塩化メチレン、クロロホルムなどを用いることができる。反応は加熱還流下で行うことができる。
第１５工程
式（II-15）で示される化合物を、還元し、式（II-16）で示される化合物を製造する工程である。本工程は、含水酢酸中で鉄粉、亜鉛、スズを用いて行うことができる。本工程は、加熱下で行うことができる。
第１６工程
式（II-16）で示される化合物に、Ｒ１ＣＨＯを反応させ、シッフベースを形成し、還元剤を用いて還元し、式（II-17）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレンなどを用いることができる。触媒量の酸（たとえば、酢酸）の存在下で行うことがこのましい。還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどを用いることができる。
第１７工程
式（II-17）で示される化合物を塩基の存在下で加水分解し、その後、Ｒ４ＮＨ２を縮合させる工程である。各工程の条件は、上記の方法と同様の条件で行うことができる。
Figure 2006132197
 （上記式中の各記号の意義は、上記（１）と同意義である。）
第１８工程
式（II-18）で示される化合物に、塩基の存在下で、Ｒ１ＣＯＣｌを反応させ、式（II-19）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、トルエン、塩化メチレンなどを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリンなどを用いることができる。本工程は、室温で行うことができる。
第１９工程
式（II-19）で示される化合物を塩基存在下でエステル部分を加水分解し、Ｒ４ＮＨ２を反応させ、式（I-7）で示される化合物を製造する工程である。
これらの反応は、通常の加水分解の条件や縮合条件で行うことができる。
Figure 2006132197
 （上記式中の各記号の意義は、上記（１）と同意義である。）
第２０工程
式（II-20）で示される化合物に、塩基の存在下でシュウ酸ジエチルを反応させ、ついで、ヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させ、式（II-21）で示される化合物を製造する工程である。
塩基としては、t-ブトキシカリウムなどを用いることができる。本工程は、氷冷下で行うことができる。溶媒としては、テトラヒドロフランなどを用いることができる。
ヒドロキシルアミンとの反応は、室温または加熱還流下で行うことができる。
第２１工程
式（II-21）で示される化合物を還元して、式（II-22）で示される化合物を製造する工程である。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用いることができる。溶媒としては、エタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒、テトラヒドロフランを用いることができる。
第２２工程
式（II-22）で示される化合物をメシル化し、ついでニトロ化し、式（II-23）で示される化合物を製造する工程である。メシル化は、室温または氷冷下で行うことができる。溶媒としては、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどを用いることができる。メシル化剤としては、塩化メタンスルホン酸、などを用いることができる。
ニトロ化は、上記の方法と同様の条件で行うことができる。
第２３工程
式（II-23）で示される化合物に、ＲＳＨを反応させ、式（II-24）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、アセトニトリルなどを用いることができる。本工程は、炭酸セシウムなどの存在下で行うことがこのましい。本工程は、室温で行うことができる。
第２４工程
式（II-24）で示される化合物を還元して、式（II-25）で示される化合物を製造する工程である。反応条件は、上記のニトロ基の還元と同様の条件で行うことができる。
このようにして製造された式(II-25)で示される化合物は、フリーのアミノ基を有するため、本発明化合物を製造する際に、中間体として有用である。アミノ基を修飾することにより、各種の本発明化合物を製造することができる。アミド誘導体として、式(I-8)で示される化合物、式(I-9)で示される化合物、式(I-10)で示される化合物などを製造することができる。また、スルホンアミド体等も製造することができる。
Figure 2006132197
 （上記式中の各記号の意義は、上記（１）と同意義である。）
第２６工程
式（II-26）で示される化合物を酸化し、式（I-11）で示される化合物を製造する工程である。溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどを用いることができる。酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸などを用いることができる。反応は、室温またはそれ以上で行うことができる。たとえば、50℃で行うことができる。
本発明化合物の各種の置換基は、(1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等を参考にして、導入することができる。
本発明化合物は、優れたI型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する。従って、I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素が関与する疾患、特に、高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸなどの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、糖尿病の治療または予防おいては、有用である。
本発明に使用される化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明に使用される化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤若しくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明に使用される化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。特に、経口剤として使用する場合が好ましい。
本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例：混合する）ことによって製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することもできる。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
Figure 2006132197
 窒素雰囲気下、1(5g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(31.9ml, 2.71Mヘキサン溶液)を加え、-78℃から-30℃に自然昇温させた。再び-78℃に冷却後、ジフェニルジスルフィド(10.31g) のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を加えた。反応終了後、希塩酸を加えた後、水−ジエチルエーテルにあけ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逆抽出し、逆抽出水層をジエチルエーテルで洗浄した。逆抽出水層を濃塩酸で中和し、析出物を濾取、水洗し2(6.41g)を得た。
窒素雰囲気下、2(1.5g)のクロロホルム(15ml)溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(808mg)、トリエチルアミン(1.33ml)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.03g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.47g)を加え、室温で攪拌した。反応終了後クロロホルムで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し3(1.06g)を得た。
窒素雰囲気下、3(200mg)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に、フェニルマグネシウムブロミド(1.08ml, 1Mテトラヒドロフラン溶液)を氷冷下加えた。反応終了後、希塩酸を加えた後、水−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し4 (A-9) (188mg)を得た。
Figure 2006132197
5(890mg)のメタノール(20ml)溶液に、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液(3.12ml)を加え攪拌した。反応終了後、2N塩酸で中和し、反応液からメタノールを減圧留去した。残渣をクロロホルムで希釈後、水−クロロホルムにあけ、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し6(643mg)を得た。
窒素雰囲気下、6(400mg)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(3.89ml, 1.58Mヘキサン溶液)を加え、-78℃から-30℃に自然昇温させた。再び-78℃に冷却後、ジシクロヘキシルジスルフィド(773mg) のテトラヒドロフラン(4ml)溶液を加えた。反応終了後、希塩酸を加えた後、水−ジエチルエーテルにあけ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逆抽出し、逆抽出水層をジエチルエーテルで洗浄した。逆抽出水層を濃塩酸で中和し、ジエチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し7(309mg)を得た。
窒素雰囲気下、7(100mg)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、1-アダマンタンアミン(88.2mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(78.8mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(112mg)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、2N塩酸−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し8 (A-19) (65mg)を得た。
Figure 2006132197
窒素雰囲気下、1(2g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(12.8ml, 2.71Mヘキサン溶液)を加え、-78℃から-30℃に自然昇温させた。再び-78℃に冷却後、ベンズアルデヒド(1.76ml) のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加えた。反応終了後、希塩酸を加えた後、水−ジエチルエーテルにあけ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逆抽出し、逆抽出水層をジエチルエーテルで洗浄した。逆抽出水層を濃塩酸で中和し、ジエチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し9(2.81g)を得た。
窒素雰囲気下、9(100mg)のトリフルオロ酢酸(2ml)溶液に、氷冷下トリエチルシラン(137μl)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、トリフルオロ酢酸を減圧濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド(2ml)溶液に溶解し、窒素雰囲気下、1-アダマンタンアミン(97.3mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(86.9mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(123mg)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、2N塩酸−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し10 (A-22) (10mg)を得た。
Figure 2006132197
窒素雰囲気下、1(3g)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(32.9ml, 1.58Mヘキサン溶液)を加え、-78℃から-30℃に自然昇温させた。再び-78℃に冷却後、ジメチルホルムアミド(3.66ml) のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加え、-78℃から0℃に自然昇温させた。反応終了後、希塩酸を加えた後、水−ジエチルエーテルにあけ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逆抽出し、逆抽出水層をジエチルエーテルで洗浄した。逆抽出水層を濃塩酸で中和し、ジエチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し11(2.32g)を得た。
11(500mg)のトルエン(10ml)溶液に、塩化チオニル(0.47ml)、ジメチルホルムアミド(100μl)を加え、70℃で攪拌した。トルエンを減圧濃縮後ピリジン(10ml)に溶解し、窒素雰囲気、氷冷下、1-アダマンタンアミン(97.3mg)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、ピリジンを減圧濃縮、酢酸エチルで希釈し、2N塩酸−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し12(341mg)を得た。
窒素雰囲気下、12(100mg)のクロロホルム(2ml)溶液に、ピペリジン(68.7μl)、酢酸(6μl)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(110mg)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、水−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し13 (A-23) (95mg)を得た。
Figure 2006132197
窒素雰囲気下、1(1g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(6.39ml, 2.71Mヘキサン溶液)を加え、-78℃から-30℃に自然昇温させた。再び-78℃に冷却後、ヨウ素(2.4g) のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を加えた。反応終了後、希塩酸を加えた後、水−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド(25ml)溶液に溶解し、窒素雰囲気下、1-アダマンタンアミン(1.43g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.28g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.81g)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、2N塩酸−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し14(2.47g)を得た。
窒素雰囲気下、14(100mg)のジオキサン(1.5ml)溶液に、フェニルホウ酸(37.9mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(15mg)、1M炭酸ナトリウム水溶液(0.388ml)を加え、100℃で加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し15 (A-24) (79mg)を得た。
Figure 2006132197
窒素雰囲気下、1(5g)のエタノール(100ml)溶液に、塩化チオニル(3.44ml)を加え、50℃で加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しエチルエステル体(6.3g)を得た。窒素雰囲気下、硝酸テトラメチルアンモニウム(6.81g)の塩化メチレン(40ml)溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸(8.41ml)を加えた。次に、エチルエステル体(5.17g)の塩化メチレン(15ml)溶液を加えた後、一晩加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、水−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し16(5.38g)を得た。
窒素雰囲気下、16 (4g)の酢酸(60ml)-水(20ml)溶液に、鉄粉(5.58g)を加え、50℃で加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、水−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し17(2.03g)を得た。
窒素雰囲気下、17 (100mg)のクロロホルム(2ml)溶液に、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(107μl)、酢酸(10.1μl)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(187mg)を加え、70℃で加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、水−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し18(88mg)を得た。
18(80mg)のメタノール(2ml)溶液に、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液(150μl)を加え、室温で攪拌した。更に、2N水酸化ナトリウム水溶液(30μl)を加え、40℃で加熱攪拌した。反応終了後、2N塩酸で中和、クロロホルムで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド(4ml)溶液に溶解し、窒素雰囲気下、1-アダマンタンアミン(227mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(60.9mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(86.4mg)を加え、60℃で一晩加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し19 (A-25) (59mg)を得た。
Figure 2006132197
シクロヘプタンカルボン酸(194μl)のトルエン(7ml)溶液に、塩化チオニル(0.206ml)、ジメチルホルムアミド1滴を加え、70℃で攪拌した。トルエンを減圧濃縮後、塩化メチレン(3ml)に溶解し、窒素雰囲気、氷冷下、17(200mg)の塩化メチレン(2ml)溶液、トリエチルアミン(0.246ml)加え、室温で攪拌した。反応終了後、水−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し20(290mg)を得た
20 (100mg)のメタノール(2ml)溶液に、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液(170μl)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、2N塩酸で中和、クロロホルムで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド(2ml)溶液に溶解し、窒素雰囲気下、1-アダマンタンアミン(77.1mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(68.9mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(97.7mg)を加え、室温で攪拌した。反応液終了後、2N塩酸−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し21 (A-26) (132mg)を得た。
Figure 2006132197
窒素雰囲気、氷冷下、t-ブトキシカリウム(6.92g)のテトラヒドロフラン(90ml)溶液にシュウ酸ジエチル(9.14ml)、1-アダマンチルメチルケトン(10g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を加えた。反応終了後、冷1N塩酸−酢酸エチルを加えた後、水−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(150ml)溶液に溶解し、窒素雰囲気下ヒドロキシルアミン塩酸塩(8.58g)を加え、室温で攪拌した。更に、反応液を加熱還流した後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し23(13.4mg)を得た。
窒素雰囲気下、23(6g)のエタノール(60ml)-テトラヒドロフラン(40ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(907mg)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に希塩酸を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣に水−酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し24(5.05g)を得た。
窒素雰囲気、氷冷下、24(1g)のトルエン(20ml)溶液に、トリエチルアミン(0.657ml) 、塩化メタンスルホン酸(0.332ml)を加えた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。窒素雰囲気、氷冷下、硝酸テトラn-ブチルアンモニウム(1.96g)の塩化メチレン(6ml)溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.08ml)を加えた後、室温で攪拌した。次に、残渣を塩化メチレン(2ml)に溶解し加えた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し25(1.44g)を得た。
窒素雰囲気下、25(300g)のアセトニトリル(6ml)溶液に、4-フルオロチオフェノール(98.6μl) 、炭酸セシウム(329mg)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し26(299mg)を得た。
窒素雰囲気下、26(150mg)の酢酸(3ml)-水(1ml)溶液に、鉄粉(108mg)を加え、50℃で加熱攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、酢酸エチル、アンモニア水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し27(44mg)を得た。
化合物27のアミノ基を修飾することにより、各種の誘導体を合成することができる。
Figure 2006132197
 窒素雰囲気下、4(100mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液にメタクロロ過安息香酸(175mg)を加え、50℃で攪拌した。更に、メタクロロ過安息香酸(175mg)を加えた後、加熱還流した。反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製した後、酢酸エチルージエチルエーテル−ヘキサンより再結晶化し28 (A-20) (93mg)を得た。
Figure 2006132197
 窒素雰囲気下、29(1.0g)のアセトン(20mL)溶液に、炭酸カリウム(1.9g)を加え70℃にて1時間攪拌した後に、臭化ベンジル(1.3mL)を加え、70℃にて2時間、室温で16時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾紙濾過、減圧濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し30(1.3g)を得た。
30(1.3g)のテトラヒドロフラン/メタノール(1/1)(26mL)溶液に、1N水酸化リチウム水溶液(12mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテルで抽出し、抽出水層を2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサンで洗浄し31(1.2g)を得た。
窒素雰囲気下、31(600mg)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(3.8mL, 1.58Mヘキサン溶液)を加え、-78℃から室温に自然昇温させ0.5時間攪拌した。再び-78℃に冷却後、ジフェニルジスルフィド(717mg) を加え、-78℃から0℃に自然昇温させ1.0時間攪拌した。反応終了後、希塩酸を加えた後、1N水酸化ナトリウム水溶液を用いてPh8.0に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出水層を2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサンで洗浄し32(781mg)を得た。
窒素雰囲気下、32(1.7g)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、1-アダマンタンアミン(681mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(790mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1g)を加え、室温で3日間攪拌した。反応終了後、2N塩酸−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し33(1.4g)を得た。
窒素雰囲気下、33(1.4g)に、25%臭化水素/酢酸(20mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製することによって34(885mg)を得た。
窒素雰囲気下、34(215mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、2-ジメチルアミノエタノール(52mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液、トリフェニルホスフィン(152mg)、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル(109μL)を加え、室温で1時間攪拌した。更に、2-ジメチルアミノエタノール(52mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液、トリフェニルホスフィン(152mg)、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル(109μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し35 (B-21) (103mg)を得た。
上記と同様に、以下のスキームに従って、化合物B−20、34〜36、46、48〜52，55〜58、67〜70、82〜85、87〜95、99〜102、104〜115、118〜120、C−8、75〜85，92を合成した。
Figure 2006132197
Figure 2006132197
Figure 2006132197
 上記に従って、化合物B−71〜72、81、86、103、117、C−1〜7、9〜24、31〜74、86〜91、93〜120を合成した。
Figure 2006132197
 上記のスキームに従って、化合物B-62、B-63を合成した。
Figure 2006132197
 上記のスキームに従って、化合物B-73、B-74、B-75を合成した。
Figure 2006132197
 上記のスキームに従って、化合物B-1、B-2、B-3、B-4を合成した。
Figure 2006132197
 上記のスキームに従って、化合物B-9、B-10を合成した。
Figure 2006132197
 上記のスキームに従って、化合物B-11、B-12を合成した。
Figure 2006132197
 上記のスキームに従って、化合物B-5、B-6、B-7、B-8、B-13、B-14を合成した。
Figure 2006132197
 上記のスキームに従って、化合物B-125、B-126を合成した。
上記の実施例と同様に、以下の化合物を合成した。なお、液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー（ＬＣ−ＭＳ）の分析は以下の条件で行った。測定にはウォーターズ製のＬＣ−ＭＳ装置を用いた。カラムとして、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製の Ｌｕｎａ５μＣ１８（２）１００Ａ（５０ｍｍ × ４．６０ｍｍΦ）を使用し、流速 ３．０ｍＬ／ｍｉｎ でアセトニトリル濃度（１０％〜１００％／３分）の直線勾配をかけて溶出し測定した。
Figure 2006132197
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試験例１
11β-HSD1阻害剤の評価法（ヒト11β-HSD1 に対する化合物の評価）
基質にはコルチゾン（5μM）を用い、50 mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH 7.6）、ウシ血清アルブミン(1mg/ml)、NADPH (0.42mg/ml)、グルコース−6−リン酸 (1.26 mg/ml)、グルコース−6−リン酸デヒドリゲナーゼ、阻害剤、基質、酵素で構成される反応溶液中で反応を行なった（全量で10μl）。37℃、２時間反応後、XL-665標識コルチゾール溶液 (5μl)、Cryptate標識抗コルチゾール抗体溶液 (5μl) 添加し、室温で2時間反応後、蛍光強度（HTRF法）を測定した。実験ごとに濃度既知のコルチゾールで作成した標準曲線からコルチゾール濃度を算出した。
阻害剤を含まない時に生成されたコルチゾールまたはコルチコステロン濃度をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻害曲線から阻害剤の11β-HSD1 に対する50%阻害濃度（IC50値）を算出した。
試験例２
11β-HSD1阻害剤の評価法（マウス 11β-HSD1に対する化合物の評価）
基質には１１−デヒドロコルチコステロン（10μM）を用い、50 mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH 7.6）、ウシ血清アルブミン(1 mg/ml)、NADPH (0.42 mg/ml)、グルコース−6−リン酸 (1.26 mg/ml)、グルコース−6−リン酸デヒドリゲナーゼ、阻害剤、基質、酵素で構成される反応溶液中で反応を行なった（全量で10μl）。37℃、2時間反応後、XL-665標識コルチコステロン溶液 (5μl)、Cryptate標識抗コルチコステロン抗体溶液 (5 μl) 添加し、室温で2時間反応後、蛍光強度を測定した（HTRF法）。実験ごとに濃度既知のコルチコステロンで作成した標準曲線からコルチコステロン濃度を算出した。
阻害剤を含まない時に生成されたコルチゾールまたはコルチコステロン濃度をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻害曲線から阻害剤の11β-HSD1 に対する50%阻害濃度（IC50値）を算出した。
試験例１及び２の結果を以下の表に示す。
Figure 2006132197
試験例３
糖尿病に対する11β-HSD1 阻害剤の経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物 ６週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｊｃｌマウスを日本クレアより購入し、１週間の予備飼育の後、７週齢で実験に使用した。
（２）飼育条件 マウスは、飼育環境として温度は２３±２℃、湿度は５５±１０％に設定され、照明は８：００〜２０：００点灯、２０：００〜８：００消灯のサイクルに設定されている。予備飼育中、実験期間中は固形飼料（ＣＥ−２、日本クレア）および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）個体およびケージの識別 マウスの尾に油性インクで個体番号を記し識別を行った。ケージには試験責任者名、入荷日、系統、性別、供給元を記したラベルを付け、予備飼育中は２０匹／ケージで飼育した。実験開始後は３匹／ケージで飼育した。
（４）投与量、群分けの設定 経口投与、静脈内投与の投与量により、以下のように群を設定した。
経口投与 ２０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）
静脈内投与 ５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）
（５）投与液の調製 調製法は以下に示した。経口投与媒体として、０.５％メチルセルロース（１５００ｃP）を用い懸濁液を調整した。静脈内投与媒体として、N，N-ジメチルアセトアミド／ポリエチレングリコール４００（＝１／２）を用い、可溶化溶液を調整した。
（６）投与方法 経口投与は、１０ｍL／ｋｇの割合で経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、２．５ｍL／ｋｇの割合でガラスシリンジにより尾静脈から投与した。
（７）評価項目 採血は心臓からの時点採血とし、血漿中薬物濃度をＨＰＬＣまたはＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（８）統計解析 血漿中濃度推移について、非線型最小プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティを算出した。
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩、又はそれらの水和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
デンプン（乾燥） ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０ｍｇ
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５０
セルロース（微結晶） ４００
二酸化ケイ素（ヒューム） １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量
活性成分 ０．２５
エタノール ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００
合計 １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 ６０ｍｇ
デンプン ４５ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液） ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
滑石 １ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶性セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ
合計 ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍｌ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
香料 ｑ．ｖ．
色素 ｑ．ｖ．
精製水を加え合計 ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。

Claims (18)

  1. 式：
    Figure 2006132197
     （式中、
    Ｒ１は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
    Ｒ２及びＲ３のいずれか一方は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ４（式中、Ｙは−ＮＲ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、単結合または−ＮＲ９−Ｗ−で示される基であり、Ｒ４は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、Ｒ９は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Ｗは置換されていてもよいアルキレンである）で示される基であり、
    他方は、式：−Ｖ−Ｒ５（式中、Ｖは単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＮＲ６−であり、Ｒ６は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ５は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
    Ｘは単結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ７−、−ＣH＝ＣH−または−ＮＲ７−ＳＯ２−であり、
    Uは単結合または置換されていてもよいアルキレンであり、
    Ｒ７は水素または置換されていてもよいアルキルであり、
    Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
    Ｒ８は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、またはＲ２と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. Ｒ２が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ４（式中、Ｙ及びＲ４は請求項１と同義）である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. Ｙが−ＮＲ９−（式中、Ｒ９は請求項１と同義）または単結合である請求項２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ９が水素である請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｒ３が式：−Ｖ−Ｒ５（式中、Ｖは単結合であり、Ｒ５は請求項１と同義）である請求項２〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ３が式：−Ｖ−Ｒ５（式中、Ｖは−Ｏ−であり、Ｒ５は請求項１と同義）である請求項２〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ５が置換されていてもよいアルキルである請求項５または６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ５が式：−ＣＨ2−C（Ｒ10Ｒ11）−Ｃ（＝Ｏ）−NＲ12Ｒ13( 式中、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであるか、または、Ｒ10とＲ11は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、またはR12とR13は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基である請求項６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｒ５がメチルである請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールである請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｒ1がシクロヘキシルまたはフェニルである請求項１０記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｕが単結合である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. Ｘが−Ｓ−である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. Ｚが−Ｏ−である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. Ｒ４が置換されていてもよいシクロアルキルである請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  16. Ｒ４が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいアダマンチルである請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  17. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  18. 糖尿病の治療薬及び/もしくは予防薬である請求項１７記載の医薬組成物。



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