JP2006273844A - 新規ベンゾジアゼピン類 - Google Patents
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- 0 CCC(C)C1C(C)=C(*(C)(CC)CC)C(C)=C(*)[C@]1*(C)=CC Chemical compound CCC(C)C1C(C)=C(*(C)(CC)CC)C(C)=C(*)[C@]1*(C)=CC 0.000 description 1
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Abstract
【解決手段】 一般式(I):
(式中、R1、R2、R3、及びR4は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル等;又はR1とR2、R2とR3、R3とR4が一緒になって、隣接する炭素原子を含んで置換されていてもよい炭素環等を形成してもよい;R5及びR6は同一又は異なって、水素原子等;R7及びR8は同一又は異なって、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−C6アルキル等;R9は置換されていてもよいC1−C6アルキル等;R10は水素原子等)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【選択図】 なし
Description
医薬活性を有する2,5−ジヒドロベンゾジアゼピン類としては、特許文献1、2および非特許文献1に、3−カルボキシ−2,5−ジヒドロベンゾジアゼピン類が、心臓脈管系疾患の治療効果を有することが開示されていろ。しかしながら、抗腫瘍活性についてはなんら記載されていなかった。
すなわち、本発明は、1)一般式(I):
R1とR2、R2とR3、又はR3とR4が一緒になって、隣接する炭素原子を含んで置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R5及びR6は同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、置換されていてもよいC2−C6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル、置換されていてもよいC2−C6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル;
R7及びR8は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ;
R9は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ;
R10は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいC2−C6アルキニル、置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、又は置換されていてもよいアリール;
ただし、R9がヒドロキシ又は置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、及びR7及びR8の一方が水素原子である場合、R7及びR8の他方は水素原子、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールではない)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
2)R2及びR3が同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいC1−C6アルキルである1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
3)R5及びR6が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニルである1)又は2)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
4)R9がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキルである1)〜3)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
5)R7及びR8の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキルである1)〜4)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
6)R2及びR3が同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいC1−C6アルキル;R5及びR6が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル;R7及びR8の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキル;R9がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキル;R10が水素原子である1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
7)一般式(I−A):
R1とR2、R2とR3、R3とR4が一緒になって、隣接する炭素原子を含んで置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R5及びR6は同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、置換されていてもよいC2−C6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル;
R7及びR8は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
8)R5及びR6が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニルである7)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
9)R9がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキルである7)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
10)R7及びR8の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキルである7)〜9)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
11)R2及びR3が同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいC1−C6アルキル;R5及びR6が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル;R7及びR8の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキル;R9がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキル;R10が水素原子である7)記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、それらの溶媒和物、
12)1)〜11)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
13)抗腫瘍剤である12)記載の医薬組成物、
14)一般式(II):
で示される化合物と一般式(III):
で示される化合物を反応させることを特徴とする、一般式(IV):
で示される化合物の製造方法、に関する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「アルキル」とは、炭素数1〜10の直鎖状又は分枝状の1価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが挙げられる。炭素数1〜6の直鎖又は分枝状のアルキルが好ましく、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、n−ヘキシルが挙げられる。さらに、炭素数1〜4の直鎖又は分枝状のアルキルがより好ましく、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
「アルケニル」とは、1〜3個の二重結合を有する炭素数2〜10の直鎖状又は分枝状の1価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、ビニル、1−プロペニル、アリル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、1,3−ブタジエニル、3−メチル−2−ブテニル、2,3ジメチル−2−ヘキセニル等が挙げられる。炭素数2〜6の直鎖又は分枝状のアルケニルが好ましく、具体的には、ビニル、1−プロペニル、アリル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、1,3−ブタジエニル、3−メチル−2−ブテニルが挙げられる。さらに、炭素数2〜4の直鎖又は分枝状のアルケニルがより好ましく、具体的には、アリル、イソプロペニル、3−ブテニルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニル」を意味する。
「アルキニル」とは、1〜3個の三重結合を有する炭素数2〜10の直鎖状又は分枝状の1価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、エチニル、プロパルギル等が挙げられる。炭素数2〜6の直鎖又は分枝状のアルキニルが好ましく、具体的には、プロパルギルが挙げられる。特に、炭素数2〜4の直鎖又は分枝状のアルキニルがより好ましく、具体的には、プロパルギルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニル」を意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素数3〜10のシクロアルキルを包含し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。炭素数3〜6のシクロアルキルが好ましく、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニル」とは、炭素数3〜10のシクロアルケニルを包含し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。炭素数3〜6のシクロアルケニルが好ましく、具体的には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルケニル」を意味する。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、n−ヘプチルオキシ、n−オクチルオキシ等が挙げられる。特に、炭素数1〜6のアルコキシが好ましく、具体的にはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。「アルケニルオキシ」としては、例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、3−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、5−ペンテニルオキシ、3−メチル−2−ブテニルオキシ、2,3ジメチル−2−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。特に、炭素数1〜6のアルケニルオキシが好ましく、具体的にはビニルオキシ、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、3−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、5−ペンテニルオキシ、3−メチル−2−ブテニルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニルオキシ」を意味する。
「アルキニルオキシ」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同意義である。「アルキニルオキシ」としては、例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、3−ブチニルオキシ、2−ペンチニルオキシ、5−ペンチニルオキシ、3−メチル−2−ブチニルオキシ、2,3−ジメチル−2−ヘキシニルオキシ等が挙げられる。特に、炭素数1〜6のアルコキシが好ましく、具体的にはエチニルオキシ、プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、3−ブチニルオキシ、2−ペンチニルオキシ、5−ペンチニルオキシ、3−メチル−2−ブチニルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニルオキシ」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同意義である。「シクロアルキルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等が挙げられる。炭素数3〜6のシクロアルキルオキシが好ましく、具体的には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキルオキシ」を意味する。
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ、n−ヘプチルチオ、n−オクチルチオ等が挙げられる。特に、炭素数1〜6の直鎖又は分枝状のアルキルチオが好ましく、具体的にはメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
「アルケニルチオ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。「アルケニルチオ」としては、例えば、ビニルチオ、アリルチオ、2−ブテニルチオ、3−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、5−ペンテニルチオ、3−メチル−2−ブテニルチオ、2,3−ジメチル−2−ヘキセニルチオ等が挙げられる。特に、炭素数2〜6の直鎖又は分枝状のアルケニルチオ」が好ましく、具体的にはビニルチオ、アリルチオ、2−ブテニルチオ、3−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、5−ペンテニルチオ、3−メチル−2−ブテニルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニルチオ」を意味する。
「シクロアルキルチオ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同意義である。「シクロアルキルチオ」としては、例えば、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、シクロオクチルチオ等が挙げられる。炭素数3〜6のシクロアルキルチオが好ましく、具体的には、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキルチオを意味する。
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル等)、アリール(例えば、フェニル、ナフチル等)、アシル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等)等が挙げられる。アミノ基の窒素原子が、これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。「置換されていてもよいアミノ」としては、具体的には、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、i−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ、アセチルアミノ、N−アセチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノが好ましい。
「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル等)、アリール(例えば、フェニル、ナフチル等)、アシル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等)等が挙げられる。アミノ基の窒素原子が、これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。「置換されていてもよいカルバモイル」としては、具体的には、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルが好ましい。
「アシル」とは、下記「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」等を包含する。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、t−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、n−ヘキシルカルボニル、n−ヘプチルカルボニル、n−オクチルカルボニル等が挙げられる。特に、メチルカルボニル、エチルカルボニル等が好ましい。特に「アルキル」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルキル」を有する「アルキルカルボニル」を意味する。
「アルケニルカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルケニル」が置換した基を意味し、例えば、ビニルカルボニル、アリルカルボニル、2−ブテニルカルボニル、3−ブテニルカルボニル、2−ペンテニルカルボニル、5−ペンテニルカルボニル、3−メチル−2−ブテニルカルボニル、2,3−ジメチル−2−ヘキセニルカルボニル等が挙げられる。特に、ビニルカルボニル、アリルカルボニルが好ましい。特に「アルケニル」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルケニル」を有する「アルケニルカルボニル」を意味する。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルコキシ」が置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニル、n−ヘキシルオキシカルボニル、n−ヘプチルオキシカルボニル、n−オクチルオキシカルボニル等が挙げられる。特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が好ましい。特に「アルコキシ」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルコキシ」を有する「アルコキシカルボニル」を意味する。
「アルケニルオキシカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルケニルオキシ」が置換した基を意味し、例えば、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2−ブテニルオキシカルボニル、3−ブテニルオキシカルボニル、2−ペンテニルオキシカルボニル、5−ペンテニルオキシカルボニル、3−メチル−2−ブテニルオキシカルボニル、2,3−ジメチル−2−ヘキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。特に、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルが好ましい。特に「アルケニルオキシ」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルケニルオキシ」を有する「アルケニルカルボニル」を意味する。
「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルスルホニル」を意味する。
「シクロアルカン」とは、3〜10員のシクロアルカンを包含し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。5〜8員のシクロアルカンが好ましく、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
「シクロアルケン」とは、3〜10員のシクロアルケンを包含し、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等が挙げられる。5〜8員のシクロアルケンが好ましく、具体的には、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、炭素数6〜14の芳香族炭素環を包含し、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等が挙げられる。特に、ベンゼンが好ましい。
「アリール」とは、炭素数6〜14のアリールを包含し、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
「複素環」とは、下記「芳香族へテロ環」および下記「非芳香族へテロ環」を包含する。
「芳香族へテロ環」とは、窒素原子、酸素原子、および/又は硫黄原子を1〜4個含む炭素数1〜9の芳香族へテロ環を包含し、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、フラザン、ピラジン、オキサジアゾール等が挙げられる。
「非芳香族へテロ環」とは、窒素原子、酸素原子、および/又は硫黄原子を1〜3個含む炭素数1〜5の非芳香族へテロ環を包含し、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子、および/又は硫黄原子を1〜4個含む炭素数1〜9のヘテロアリールを包含し、例えば、フリル(例えば、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例えば、2−チエニル、3−チエニル)、ピロリル(例えば、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例えば、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾリール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例えば、1−テトラゾリル、2−テトラゾリル、5−テトラゾリル)、オキサゾリル(例えば、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例えば、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、チアゾリル(例えば、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、チアジアゾリル、イソチアゾリル(例えば、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例えば、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例えば、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、フラザニル(例えば、3−フラザニル)、ピラジニル(例えば、2−ピラジニル)、オキサジアゾリル(例えば、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾフリル(例えば、2−ベンゾ[b]フリル、3−ベンゾ[b]フリル、4−ベンゾ[b]フリル、5−ベンゾ[b]フリル、6−ベンゾ[b]フリル、7−ベンゾ[b]フリル)、ベンゾチエニル(例えば、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンズイミダゾリル(例えば、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル(例えば、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル)、シンノリニル(例えば、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、キナゾリル(例えば、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノリル(例えば、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、フタラジニル(例えば、1−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル)、イソキノリル(例えば、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、プリル、プテリジニル(例えば、2−プテリジニル、4−プテリジニル、6−プテリジニル、7−プテリジニル)、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル(例えば、1−アクリジニル、2−アクリジニル、3−アクリジニル、4−アクリジニル、9−アクリジニル)、インドリル(例えば、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル、ファナジニル(例えば、1−フェナジニル、2−フェナジニル)、またはフェノチアジニル(例えば、1−フェノチアジニル、2−フェノチアジニル、3−フェノチアジニル、4−フェノチアジニル)等が挙げられる。
「アリールオキシ」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールオキシ」としては、例えば、フェノキシ、ナフトキシ(例えば、1−ナフトキシ、2−ナフトキシ等)、アントリルオキシ(例えば、1−アントリルオキシ、2−アントリルオキシ等)、フェナントリルオキシ(例えば、1−フェナントリルオキシ、2−フェナントリルオキシ等)等が挙げられる。特に、フェノキシ、ナフトキシが好ましい。
「アリールチオ」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールチオ」としては、例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ(例えば、1−ナフチルチオ、2−ナフチルチオ)、アントリルチオ(例えば、1−アントリルチオ、2−アントリルチオ等)、フェナントリルオキシ(例えば、1−フェナントリルチオ、2−フェナントリルチオ等)等が挙げられる。特に、フェニルチオ、ナフチルチオが好ましい。
「アリールカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールカルボニル」としては、例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル(例えば、1−ナフチルカルボニル、2−ナフチルカルボニル)、アントリルカルボニル(例えば、1−アントリルカルボニル、2−アントリルカルボニル等)、フェナントリルカルボニル(例えば、1−フェナントリルカルボニル、2−フェナントリルカルボニル等)等が挙げられる。特に、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニルが好ましい。
「アリールオキシカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールオキシカルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル(例えば、1−ナフトキシカルボニル、2−ナフトキシカルボニル)、アントリルオキシカルボニル(例えば、1−アントリルオキシカルボニル、2−アントリルオキシカルボニル等)、フェナントリルオキシ(例えば、1−フェナントリルオキシカルボニル、2−フェナントリルオキシカルボニル等)等が挙げられる。特に、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルが好ましい。
「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールスルホニル」としては、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル(例えば、1−、ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル)等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アリールスルホニル」を意味する。
置換基としては、例えば、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、ハロゲン原子又はアルコキシで置換されていてもよいアルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、1−メトキシエチル等)、アルケニル(例えば、ビニル等)、アルキニル(例えば、エチニル等)、置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル等)、アリール(例えば、フェニル等)、ヘテロアリール(例えば、2−ピリジル等)、ヒドロキシ、ハロゲン原子またはフェニルで置換されていてもよいアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ等)、アルケニルオキシ(例えば、アリルオキシ等)、アルキルチオ(例えば、メチルチオ、エチルチオ等)、カルボキシ、アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル等)、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル等)、ニトロ、シアノ、ホルミル、オキソ、メルカプト、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル等)、およびアリールスルホニル(例えば、フェニルスルホニル等)等が挙げられる。
R1としては、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキルが好ましい。
R2としては、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキルが好ましい。
R3としては、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキルが好ましい。
R4としては、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキルが好ましい。
R5としては、水素原子が好ましい。
R6としては、水素原子が好ましい。
R7としては、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシが好ましく、さらにトリフルオロメチルがより好ましい。
R8としては、ハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキルが好ましく、さらにトリフルオロメチルがより好ましい。
R9としては、ハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキルが好ましく、さらにトリフルオロメチルがより好ましい。
R10としては、水素原子、C1−C6アルキルが好ましく、さらに水素原子がより好ましい。
特に、R7がヒドロキシ、R8がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキル、R9はR8と同一の基である化合物が好ましい。
R1としては、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキルが好ましい。
R2としては、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキルが好ましい。
R3としては、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキルが好ましい。
R4としては、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキルが好ましい。
R5としては、水素原子が好ましい。
R6としては、水素原子が好ましい。
R7としては、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシが好ましく、さらにトリフルオロメチルがより好ましい。
R8としては、ハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキルが好ましく、さらにトリフルオロメチルがより好ましい。
R1とR2、R2とR3、又はR3とR4が一緒になって、隣接する炭素原子を含んで置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R11は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ;
R12は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ;
R13は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいC2−C6アルキニル、置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、又は置換されていてもよいアリール;
R15は、C1−C6アルコキシ;
R16は、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、置換されていてもよいC2−C6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル、置換されていてもよいC2−C6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル;
R17は、水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、置換されていてもよいC2−C6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル、置換されていてもよいC2−C6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル;
R18及びR19は同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、置換されていてもよいC2−C6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル、置換されていてもよいC2−C6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル;
R20は、ハロゲン原子;
R21は、置換されていてもよいC1−C6アルキル又は置換されていてもよいC1−C6アルケニル;
Mは、酸素原子、硫黄原子、またはNR22(R22は、水素原子、C1−C6アルキル、又はアシル;
Xは、ハロゲン原子又はOR16(R16は、前記と同意義);
Zは、酸素原、硫黄原子、又はNH)
第1工程
一般式(II)で示される化合物と一般式(IIIa)で示される化合物を縮合させて、一般式(IVa)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、ニトリル類(例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等)、エーテル類(テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレン等)、ジメチルスルホキシド、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルイミダゾリジノン)等を使用することができる。特にニトリル類が好ましく、さらにアセトニトリルがより好ましい。
一般式(IIIa)で示される化合物は一般式(II)で示される化合物に対して、0.5当量〜4当量用いることができる。0.5当量〜2当量が好ましく、さらに0.7当量〜1.5当量がより好ましい。
なお、一般式(IIIa)で示される化合物は、シンセシス(Synthesis)、1990年、p. 347−350に示された方法を用いて、ビニルエーテル化合物とアシル化試薬とを反応させることにより一挙に合成することができる。また、ケミストリー レターズ(Chem. Lett.)、1976年、p. 499−502に示された方法やシンセシス(Synthesis)、1991年、p. 483−486に示された方法等によって得られるアシル体(Z=O)、そのチオアシル体(Z=S)あるいはイミノ体(Z=N)を、さらに所望のアシル化剤(R12CO化剤)と反応させる2段階の方法によっても合成することが可能であるが、これらの方法に限定されるものではない。
化合物(II)と(IIIa)との環化反応は塩基非存在下で進行するが、必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等)、無機塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)等を用いることができる。
反応時間は、0.5時間〜48時間、好ましくは0.5時間〜6時間で行うことができる。
反応温度は、0℃から溶媒の還流温度、好ましくは10℃〜50℃で行うことができる。
一般式(II)で示される化合物としては、1,2−フェニレンジアミン、4−クロロ−1,2−フェニレンジアミン、4−メチル−1,2−フェニレンジアミン、4−メトキシ−1,2−フェニレンジアミン、3−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン、4−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン、4−クロロ−5−フルオロ−1,2−フェニレンジアミン、4,5−ジクロロ−1,2−フェニレンジアミン、3,5−ジブロモ−1,2−フェニレンジアミン、4,5−ジメチル−1,2−フェニレンジアミンが好ましい。
第2工程
一般式(IVa)で示される化合物と一般式(V)で示される化合物を縮合させて、一般式(VI)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、ニトリル類(例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等)、エーテル類(テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレン等)、ジメチルスルホキシド、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルイミダゾリジノン)等を使用することができる。特にニトリル類が好ましく、さらにアセトニトリルがより好ましい。
一般式(V)で示される化合物は一般式(IVa)で示される化合物に対して、0.5当量〜4当量用いることができる。0.5当量〜2当量が好ましい。
一般式(V)で示される化合物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水ペンタフルオロ酢酸、無水安息香酸、塩化メタンスルホニル、ジメチル硫酸、ヨウ化メチルが好ましい。
必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等)、無機塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等)等を用いることができる。
反応時間は、0.5時間〜72時間で行うことができる。
反応温度は、−20℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
第3工程
一般式(VI)で示される化合物の−Z−R17がヒドロキシである場合、該化合物をハロゲン化剤と反応させて、一般式(VII)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、ニトリル類(例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等)、エーテル類(テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレン等)、ジメチルスルホキシド、1,2−ジクロロエタン、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルイミダゾリジノン)等を使用することができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三臭化リン等を用いることができる。ハロゲン化剤は一般式(VI)で示される化合物に対して、0.5当量〜4当量用いることができる。0.5当量〜2当量が好ましい。
必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等)、無機塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等)を用いることができる。
反応時間は、0.5時間〜72時間で行うことができる。
反応温度は、−20℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
第4工程
一般式(VII)で示される化合物と一般式(VIII)で示される化合物を縮合させて、一般式(IX)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、ニトリル類(例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等)、エーテル類(テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレン等)、ジメチルスルホキシド、1,2−ジクロロエタン、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルイミダゾリジノン)等を使用することができる。
一般式(VIII)で示される化合物としては、アルコール類(例えば、メタノール、エタノール等)、メルカプタン類(例えば、メルカプタン、メチルメルカプタン等)、アミン類(例えば、メチルアミン、ジメチルアミン等)等を用いることができる。一般式(VIII)示される化合物は一般式(VII)で示される化合物に対して、0.5当量〜4当量用いることができる。0.5当量〜2当量が好ましい。
必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等)、無機塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等)を用いることができる。
反応時間は、0.5時間〜72時間で行うことができる。
反応温度は、−20℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
なお、各工程で得られた化合物は、そのまま次の工程に用いることができるが、必要であれば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。
第1工程
一般式(II)で示される化合物と一般式(X)で示される化合物を縮合させて、一般式(XI)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、ニトリル類(例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等)、エーテル類(テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ジメチルスルホキシド、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルイミダゾリジノン)等を使用することができる。
一般式(X)で示される化合物は一般式(II)で示される化合物に対して、0.5当量〜4当量用いることができる。0.5当量〜2当量が好ましい。
必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等)、無機塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等)を用いることができる。
反応時間は、0.5時間〜72時間で行うことができる。
反応温度は、−20℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
第2工程
一般式(XI)で示される化合物と一般式(XII)で示される化合物を縮合させて、一般式(XIII)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、アルコール類(例えば、メタノール、エタノール等)、ニトリル類(例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等)、エーテル類(テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレン等)、ジメチルスルホキシド、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルイミダゾリジノン)等を使用することができる。
一般式(XII)で示される化合物は一般式(XI)で示される化合物に対して、0.5当量〜4当量用いることができる。0.5当量〜2当量が好ましい。
必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等)、無機塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等)を用いることができる。
反応時間は、0.5時間〜72時間で行うことができる。
反応温度は、−20℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
第3工程
一般式(XIII)で示される化合物と一般式(V)で示される化合物を縮合させて、一般式(XIV)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、ニトリル類(例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等)、エーテル類(テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレン等)、ジメチルスルホキシド、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルイミダゾリジノン)等を使用することができる。特にニトリル類が好ましく、さらにアセトニトリルがより好ましい。
一般式(V)で示される化合物は一般式(XIII)示される化合物に対して、0.5当量〜4当量用いることができる。0.5当量〜2当量が好ましい。
一般式(V)で示される化合物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水ペンタフルオロ酢酸、無水安息香酸、塩化メタンスルホニル、ジメチル硫酸、ヨウ化メチルが好ましい。
必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等)、無機塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等)等を用いることができる。
反応時間は、0.5時間〜72時間で行うことができる。
反応温度は、−20℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
なお、各工程で得られた化合物は、そのまま次の工程に用いることができるが、必要であれば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。
溶媒としては、ニトリル類(例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等)、エーテル類(テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレン等)、ジメチルスルホキシド、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルイミダゾリジノン)等を使用することができる。特にニトリル類が好ましく、さらにアセトニトリルがより好ましい。
一般式(III)で示される化合物は一般式(II)示される化合物に対して、0.5当量〜4当量用いることができる。0.5当量〜2当量が好ましい。
必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等)、無機塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等)等を用いることができる。
反応時間は、0.5時間〜72時間で行うことができる。
反応温度は、−20℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
なお、得られた化合物は、そのまま次の工程に用いることができるが、必要であれば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。
塩化チオニルは一般式(IV)示される化合物に対して、0.5当量〜4当量用いることができる。0.5当量〜2当量が好ましい。
反応時間は、1分間〜6時間で行うことができる。
反応温度は、−20℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
なお、得られた化合物は、必要であれば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。
溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物および任意の数の水分子を配位する水和物を包含する。溶媒和物としては、式(I)で示される化合物又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。
本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液の非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤(例えば、トウモロコシでん粉等)、充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等)、崩壊剤(例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等)又は滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム等)などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤(例えば、メチルセルロース等)、乳化剤(例えば、レシチン等)、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。
本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物(あるとすれば)などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重1kgあたり、1日0.01〜100mg、好ましくは0.01〜10mg、より好ましくは0.1〜10mg、非経口投与の場合、体重1kgあたり、1日0.001〜100mg、好ましくは0.001〜1mg、より好ましくは0.01〜1mgを投与する。これを1〜4回に分割して投与すればよい。
実施例1 2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物1)の合成
1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−(イソブトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(292.0 mg, 1.0 mmol)とオルトフェニレンジアミン(113.5 mg, 1.1 mmol)のアセトニトリル(4 mL)溶液を室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、333.0 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(9:1))し、2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物1、277.1 mg, 84.9%)を得た。物性は表2に示した。
実施例2 2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−8−メチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物2a)と2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7−メチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物2b)の合成
1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−(イソブトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(292.2 mg, 1.0 mmol)と4−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(128.3 mg, 1.1 mmol)のアセトニトリル(4 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、375.8 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(9:1))し、2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−8−メチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物2a)と2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7−メチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物2b)の混合物(272.9 mg, 80.2%)を得た。
実施例3 2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−9−メチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物3a)と2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物3b)の合成
1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−(イソブトキシメチレン)ペンタン−2,3−ジオン(584.4 mg, 2.0 mmol)と3−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(256.7 mg, 2.1 mmol)のアセトニトリル(8 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、670.0 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(9:1))し、2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−9−メチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物3a)と2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物3b)の混合物(470.9 mg, 69.2%)を得た。
実施例4 1−(8−クロロ−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物4a)と1−(7−クロロ−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物4b)の合成
1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−(イソブトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(584.4 mg, 2.0 mmol)と4−クロロベンゼン−1,2−ジアミン(300.0 mg, 2.1 mmol)のアセトニトリル(8 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、644.1 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(4:1))し、1−(8−クロロ−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物4a)と1−(7−クロロ−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物4b)の混合物(400.2 mg, 69.6%)を得た。
実施例5 2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−8−ニトロ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物5a)と2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7−ニトロ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物5b)の合成
1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−(イソブトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(292.1 mg, 1.0 mmol)と4−ニトロベンゼン−1,2−ジアミン(153.1 mg, 1.1 mmol)のアセトニトリル(4 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、402.6 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(2.4:1))し、2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−8−ニトロ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物5a)と2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7−ニトロ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物5b)の混合物(319.5 mg, 76.1%)を得た。
実施例6 4−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−4−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシリック アシッド(化合物6a)と2−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシリック アシッド(化合物6b)の合成
1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−(イソブトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(292.2 mg, 1.0 mmol)と3,4−ジアミノベンゾイック アシッド(153.0 mg, 1.1 mmol)のジメチルスルホキシド(4 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、331.0 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(1.6:1))し、4−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−4−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシリック アシッド(化合物6a)と2−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシリック アシッド(化合物6b)の混合物(250.9 mg, 67.8%)を得た。
実施例7 4−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−4−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシリック アシッド メチル エステル(化合物7a)と2−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシリック アシッド メチル エステル(化合物7b)の合成
1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−(イソブトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(146.1 mg, 0.5 mmol)と3,4−ジアミノベンゾイック アシッド メチル エステル(87.2 mg, 0.5 mmol)のアセトニトリル(2 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、191.9mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(2:1))し、4−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−4−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシリック アシッド メチル エステル(化合物7a)と2−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシリック アシッド メチル エステル(化合物7b)の混合物(157.4 mg, 81.9%)を得た。
実施例8 4−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−4−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシリック アシッド ノルマルブチル エステル(化合物8a)と2−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシリック アシッド ノルマルブチル エステル(化合物8b)の合成
1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−(イソブトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(144.6 mg, 0.5 mmol)と3,4−ジアミノベンゾイック アシッド ノルマルブチル エステル(109.3 mg, 0.5 mmol)のアセトニトリル(2 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、217.7 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(2:1))し、4−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−4−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシリック アシッド ノルマルブチル エステル(化合物8a)と2−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−4−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシリック アシッド ノルマルブチル エステル(化合物8b)の混合物(189.7 mg, 89.0%)を得た。
実施例9 1−(8−ベンゾイル−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物9a)と1−(7−ベンゾイル−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物9b)の合成
1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−(イソブトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(292.1 mg, 1.0 mmol)と(3,4−ジアミノフェニル)フェニルメタノン(212.3 mg, 1.1 mmol)のアセトニトリル(4 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、484.2 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(2.1:1))し、1−(8−ベンゾイル−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物9a)と1−(7−ベンゾイル−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物9b)の混合物(329.4 mg, 76.5%)を得た。
実施例10 1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−[[4−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−4−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]メチレン]ペンタン−2,4−ジオン(化合物10a)と1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−[[2−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]メチレン]ペンタン−2,4−ジオン(化合物10b)の合成
1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−(イソブトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(286.0 mg, 1.0 mmol)とベンゼン−1,2,4−トリアミン(130.0 mg, 1.0 mmol)のアセトニトリル(4 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、298.2 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(4:1))し、1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−[[4−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−4−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]メチレン]ペンタン−2,4−ジオン(化合物10a)と1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−[[2−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]メチレン]ペンタン−2,4−ジオン(化合物10b)の混合物(88.0 mg, 32.7%)を得た。
1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−(イソブトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(875.5 mg, 3.0 mmol)と4,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(429.0 mg, 3.2 mmol)のアセトニトリル(12 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、1084.3 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(9:1))し、2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物11、852.8 mg, 87.1%)を得た。
実施例12 1−(7,8−ジクロロ−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物12)の合成
1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−(イソブトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(292.2 mg, 1.0 mmol)と4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミン(185.9 mg, 1.1 mmol)のアセトニトリル(4 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、455.4 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(2.4:1))し、1−(7,8−ジクロロ−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物12、342.2 mg, 82.2%)を得た。
実施例13 2−クロロ−1−[2−(クロロジフルオロメチル)−2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2,2−ジフルオロエタノン(化合物13)の合成
1,5−ジクロロ−1,1,5,5−テトラフルオロ−3−(イソブトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(325.1 mg, 1.0 mmol)と4,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(143.0 mg, 1.1 mmol)のアセトニトリル(4 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、409.8 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(3.6:1))し、2−クロロ−1−[2−(クロロジフルオロメチル)−2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2,2−ジフルオロエタノン(化合物13、305.9 mg, 78.9%)を得た。
実施例14 2,2,2−トリクロロ−1−(2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物14a)と2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−トリクロロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物14b)の合成
1,1,1−トリクロロ−5,5,5−トリフルオロ−3−[1−イソブトキシメチリデン]ペンタン−2,4−ジオン(341.5 mg, 1 mmol)と4,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(143.0 mg, 1.1 mmol)のアセトニトリル(4 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、392.9 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(9:1))し、2,2,2−トリクロロ−1−(2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物14a)と2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−トリクロロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物14b)の混合物(299.0 mg, 74.1%)を得た。
実施例15 2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−ペンタフルオロエチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)プロパン−1−オン(化合物15)と4−[(2−アミノ−4.5−ジメチル−1−フェニルアミノ)メチレン]−1,1,1,2,2,6,6,7,7,7−デカフルオロヘプタン−3,5−ジオン(化合物16)の合成
1,1,1,2,2,6,6,7,7,7−デカフルオロ−4−イソブトキシメチレンヘプタン−3,5−ジオン(953.0 mg, 2.4 mmol)と4,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(347.5 mg, 2.6 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、1173.9 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(9:1))し、2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−ペンタフルオロエチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)プロパン−1−オン(化合物15)と4−[(2−アミノ−4.5−ジメチル−1−フェニルアミノ)メチレン]−1,1,1,2,2,6,6,7,7,7−デカフルオロヘプタン−3,5−ジオン(化合物16)の混合物(1017.3 mg, 92.2%、15: 46.1%, 16: 46.1%)を得た。
実施例16 2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)プロパン−1−オン(化合物17)の合成
1,1,1,5,5,6,6,6−オクタフルオロ−3−(イソブトキシメチレン)ヘキサン−2,4−ジオン(171.1 mg, 0.5 mmol)と4,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(71.5 mg, 0.5 mmol)のアセトニトリル(2 mL)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、233.3 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−酢酸エチル(9:1))し、2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)プロパン−1−オン(化合物17、199.2 mg, 73.2%)を得た。
実施例17 2,2,2−トリフルオロ−1−[2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]エタノン(化合物18)の合成
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物11、178.6 mg, 0.5 mmol)の無水トリフルオロ酢酸(2 mL, 14.2 mmol)溶液を、室温で4時間反応させたのち、溶媒を留去して、2,2,2−トリフルオロ−1−[2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]エタノン(化合物18、222.5 mg, 98.8%)を得た。
実施例18 1−(1−アセチル−2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物19)の合成
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物11、175.1 mg, 0.5 mmol)と無水酢酸(54.0 mg, 0.5 mmol)のクロロホルム(2 ml)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、1−(1−アセチル−2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物19、204.8 mg, 86.0%)を得た。
実施例19 2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−イル]プロパン−1−オン(化合物20)の合成
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物11、178.0 mg, 0.5 mmol)の無水ペンタフルオロプロピオン酸(2 mL, 10.3 mmol)溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−[2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−イル]プロパン−1−オン(化合物20、211.6 mg, 84.6%)を得た。
実施例20 2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボキシリック アシッド ターシャリー−ブチルエステル(化合物21)の合成
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物11、177.2 mg, 0.5 mmol)とジ−ターシャリー−ブトキシジカーボネート(545.0 mg, 2.5 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を、室温で48時間反応させたのち、溶媒を留去して、2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボキシリック アシッド ターシャリー−ブチルエステル(化合物21、185.1 mg, 81.5%)を得た。
なお、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10bの各合成例においては、異性体混合物が生成したので、薄層シリカゲルクロマトグラフィー処理等を適宜繰り返すことにより分離された一方の異性体の物性を示した。
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物11、354.2 mg, 1 mmol)と塩化チオニル(0.076 ml, 1.05 mmol)とをアセトニトリル(4 m L)中にて5分間、室温にて反応させたのち、溶媒を留去して、1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−((N−スルフィニル−4,5−ジメチルアニリン−2−イル)アミノメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(化合物48、396.0 mg, 99.0%)を黄色結晶として得た。なお、この反応はクロロホルム中においてもまったく同様の条件で問題なく進行し、相当するスルフィニルアニリン誘導体(化合物48)が定量的に得られた。
実施例22 1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−((N−スルフィニルアニリン−2−イル)アミノメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(化合物49)の合成
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物1、326.2 mg, 1 mmol)と塩化チオニル(0.076 ml, 1.05 mmol)とをアセトニトリル(4 m L)中にて5分間、室温にて反応させたのち、溶媒を留去して、1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−((N−スルフィニルアニリン−2−イル)アミノメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(化合物49、363.2 mg, 97.6%)を得た。
実施例23 1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−((N−スルフィニル−4−ニトロアニリン−2−イル)アミノメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(化合物50a)と1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−((N−スルフィニル−5−ニトロアニリン−2−イル)アミノメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(化合物50b)の合成
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−8−ニトロ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物5a)と2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−7−ニトロ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物5b)との混合物(186.3 mg, 0.5 mmol)と、塩化チオニル(0.076 m L , 1.05 mmol)とをアセトニトリル(2 m L)中にて30分間、室温にて反応させたのち、溶媒を留去して、1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−((N−スルフィニル−4−ニトロアニリン−2−イル)アミノメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(化合物50a)と1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−((N−スルフィニル−5−ニトロアニリン−2−イル)アミノメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(化合物50b)の混合物(204.5mg, 98.0%)を得た。
実施例24 1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−((N−スルフィニル−4−ベンゾイルアニリン−2−イル)アミノメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(化合物51a)と1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−((N−スルフィニル−5−ベンゾイルアニリン−2−イル)アミノメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(化合物51b)の合成
1−(8−ベンゾイル−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物9a)と1−(7−ベンゾイル−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物9b)との混合物(433.2 mg, 1 mmol)と、塩化チオニル(0.076 m L , 1.05 mmol)とをアセトニトリル(4 m L)中にて30分間、室温にて反応させたのち、溶媒を留去して、1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−((N−スルフィニル−4−ベンゾイルアニリン−2−イル)アミノメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(化合物51a)と1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−((N−スルフィニル−5−ベンゾイルアニリン−2−イル)アミノメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(化合物51b)の混合物(449.7 mg, 94.4%)を得た。
実施例25 3−N−スルフィニルアミノ−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−ブタ−1−エニルアミノ)安息香酸(化合物52)の合成
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)エタノン(化合物1、370.2 mg, 1 mmol)と塩化チオニル(0.36 m L , 5 mmol)とをアセトニトリル(4 m L)中にて1時間、室温にて反応させたのち、溶媒を留去して、3−N−スルフィニルアミノ−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−ブタ−1−エニルアミノ)安息香酸(化合物52、291.3 mg, 70.0%)を得た。
実施例26 1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−((N−スルフィニル−4,5−クロロアニリン−2−イル)アミノメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(化合物53)の合成
1−(7,8−ジクロロ−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(化合物12、395.1 mg, 1 mmol)と塩化チオニル(0.076 m L , 1.05 mmol)とをアセトニトリル(4 m L)中にて5分間、室温にて反応させたのち、溶媒を留去して、1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−3−((N−スルフィニル−4,5−クロロアニリン−2−イル)アミノメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(化合53、404.5 mg, 91.7%)を得た。
なお、50a、50b、51a、51bの各合成例においては、異性体混合物が生成したので、薄層シリカゲルクロマトグラフィー処理等を適宜繰り返すことにより分離された一方の異性体の物性を示した。
試験例1 抗腫瘍活性試験
96well plateに各種ヒト細胞を1000個/wellで播種し、24時間培養後、3倍段階希釈した検体(最高濃度 100μM)を添加する。3日間培養後、各濃度での増殖阻害率を測定し、50%阻害濃度 (IC50、nM) を算定し、表5に示した。
増殖阻害率は以下の方法で測定した。すなわち、各wellにWST−8(同仁化学)を5もしくは10μL添加、充分な呈色反応が得られたら、96well plate reader (NJ−2300、日本InterMed)でOD450/620を測定し、薬剤非添加のwellの値を100%として阻害率を求めた。
以下に示す製剤例1〜10は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例1
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する:
用量
(mg/カプセル)
活性成分 250
デンプン(乾燥) 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
製剤例2
錠剤は下記の成分を用いて製造する:
用量
(mg/錠剤)
活性成分 250
セルロース(微結晶) 400
二酸化ケイ素(ヒューム) 10
ステアリン酸 5
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量665mgの錠剤にする。
製剤例3
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する:
重量
活性成分 0.25
エタノール 25.75
プロペラント22(クロロジフルオロメタン) 74.00
合計 100.00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント22の一部に加え、−30℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例4
活性成分60mgを含む錠剤は次のように製造する:
活性成分 60mg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン(水中10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
滑石 1mg
合計 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースはNo.45メッシュU.S.のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を50℃で乾燥してNo.18メッシュU.S.ふるいに通す。あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量150mgの錠剤を得る。
製剤例5
活性成分80mgを含むカプセル剤は次のように製造する:
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに200mgずつ充填する。
製剤例6
活性成分225mgを含む坐剤は次のように製造する:
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分をNo.60メッシュU.S.のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ2gの型に入れて冷却する。
製剤例7
活性成分50mgを含む懸濁剤は次のように製造する:
活性成分 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1.25ml
安息香酸溶液 0.10ml
香料 q.v.
色素 q.v.
精製水を加え合計 5ml
活性成分をNo.45メッシュU.S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例8
静脈用製剤は次のように製造する:
活性成分 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
Claims (14)
- 一般式(I):
R1とR2、R2とR3、R3とR4が一緒になって、隣接する炭素原子を含んで置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R5及びR6は同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、置換されていてもよいC2−C6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル;
R7及びR8は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ;
R9は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ;
R10は、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいC2−C6アルキニル、置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、又は置換されていてもよいアリール;
ただし、R9がヒドロキシ又は置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、及びR7及びR8の一方が水素原子である場合、R7及びR8の他方は水素原子、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールではない)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。 - R2及びR3が同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいC1−C6アルキルである請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R5及びR6が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニルである請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R9がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキルである請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R7及びR8の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキルである請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R2及びR3が同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいC1−C6アルキル;R5及びR6が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル;R7及びR8の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキル;R9がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキル;R10が水素原子である請求項1記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、それらの溶媒和物。
- 一般式(I−A):
R1とR2、R2とR3、R3とR4が一緒になって、隣接する炭素原子を含んで置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R5及びR6は同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、置換されていてもよいC2−C6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいC1−C6アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル;
R7及びR8は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ、置換されていてもよいC2−C6アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。 - R5及びR6が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニルである請求項7記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R9がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキルである請求項7記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R7及びR8の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキルである請求項7〜9のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R2及びR3が同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいC1−C6アルキル;R5及びR6が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル;R7及びR8の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキル;R9がハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキル;R10が水素原子である請求項7記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、それらの溶媒和物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 抗腫瘍剤である請求項12記載の医薬組成物。
- 一般式(II):
で示される化合物と一般式(III):
で示される化合物を反応させることを特徴とする、一般式(IV):
で示される化合物の製造方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103435562A (zh) * | 2013-08-26 | 2013-12-11 | 华东理工大学 | 6-取代苯并二氮卓-2,4-二酮类化合物及其用途 |
WO2017129759A1 (en) * | 2016-01-28 | 2017-08-03 | Solvay Sa | Halogen substituted diketones, pyrazole compounds and processes for the manufacture of pyrazole compounds |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4647561A (en) * | 1985-08-05 | 1987-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,5-benzodiazepine compounds |
US4650797A (en) * | 1986-07-18 | 1987-03-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 1,5-benzodiazepine compounds |
-
2006
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4647561A (en) * | 1985-08-05 | 1987-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,5-benzodiazepine compounds |
US4650797A (en) * | 1986-07-18 | 1987-03-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 1,5-benzodiazepine compounds |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103435562A (zh) * | 2013-08-26 | 2013-12-11 | 华东理工大学 | 6-取代苯并二氮卓-2,4-二酮类化合物及其用途 |
CN103435562B (zh) * | 2013-08-26 | 2016-02-24 | 华东理工大学 | 6-取代苯并二氮卓-2,4-二酮类化合物及其用途 |
WO2017129759A1 (en) * | 2016-01-28 | 2017-08-03 | Solvay Sa | Halogen substituted diketones, pyrazole compounds and processes for the manufacture of pyrazole compounds |
CN108884051A (zh) * | 2016-01-28 | 2018-11-23 | 索尔维公司 | 卤素取代的二酮化合物、吡唑化合物及用于制造吡唑化合物的方法 |
JP2019504840A (ja) * | 2016-01-28 | 2019-02-21 | ソルヴェイ(ソシエテ アノニム) | ハロゲン置換ジケトン、ピラゾール化合物およびピラゾール化合物の製造方法 |
US10829456B2 (en) | 2016-01-28 | 2020-11-10 | Solvay Sa | Halogen substituted diketones, pyrazole compounds and processes for the manufacture of pyrazole compounds |
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