JP2013067649A

JP2013067649A - ヒドロキシアダマンタンアミンの製造方法

Info

Publication number: JP2013067649A
Application number: JP2012275396A
Authority: JP
Inventors: Hideaki Watabe; 秀昭渡部
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2006-11-02
Filing date: 2012-12-18
Publication date: 2013-04-18
Also published as: WO2008053652A1; EP2088136A1; EP2610241A1; EP2088136A4; KR101109436B1; CN101578257A; KR20090077013A; US20110269971A1; JPWO2008053652A1; US20100105923A1; US8524951B2; US8084646B2; TW200833649A

Abstract

【課題】医薬品の合成原料または中間体として有用な１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンの誘導体および製造方法の提供。
【解決手段】

（式中、Ｒ１およびＲ２は水素）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の、結晶であり、粉末Ｘ線回折の主なピークの回折角２θが9.9、14.8、16.0、17.2、17.5、19.8度である。
【選択図】なし

Description

本発明は１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンの製造方法に関する。

１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンは医薬品合成原料または中間体として有用な化合物であり、例えば特許文献１、特許文献２および特許文献３に記載の１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する化合物の合成中間体として利用可能である。
非特許文献１および非特許文献２には、２−アミノアダマンタンに硝酸と硫酸の混合物などを反応させ、水酸化を行うことにより１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンを製造する方法が記載されている。該反応では生成するジアステレオマーの比率はシン体に有利であり、シン体：アンチ体が３：１から１：１であることが記載されている。
非特許文献３のＴａｂｌｅ１、Ｅｎｔｒｙ６には、５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンとベンジルアミンをＨ_２／５％Ｐｔ−Ｃ存在下で反応させ、アンチ体：シン体が１：１で得られることが記載されている。また、Ｔａｂｌｅ２、Ｅｎｔｒｙ８には、５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンとベンジルアミンをＨ_２／５％Ｒｈ−ＣおよびＡｌ（ｉＯＰｒ）_３存在下で反応させ、アンチ体：シン体が２．７：１で得られることが記載されている。これら２つの実験例におけるアンチ体・シン体の生成比率は^１Ｈ−ＮＭＲで測定されたものであり、いずれの化合物も単離されていない。
特許文献１には、５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンとＬ（−）−１−フェニル−エチルアミンを、不均一触媒（例えば、炭素に担持されているロジウム）の存在下で反応させ、得られるジアステレオマーをカラムクロマトグラフィーにより精製し、アンチ体を単離後、脱ベンジル化を受けさせることで１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンのアンチ体を製造する方法が記載されている。
特許文献２には、５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンとアンモニア／メタノールを水素化ほう素ナトリウムの存在下で反応させ、得られるジアステレオマー混合物をアミド化に付し、得られるアミド体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、アンチ体を製造する方法が記載されている。
特許文献３には、１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンのジアステレオマー混合物とカルボン酸をアミド化に付し、得られるアミド体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、アンチ体を製造する方法が記載されている。
いずれの文献記載の方法においても、得られるジアステレオマー混合物をカラムクロマトグラフィーで精製する必要があり、工業的利用は困難であった。
ＺｈｕｒｎａｌＯｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉＫｈｉｍｉｉ１９７６、１２（１１）、２３６９ＫｈｉｍｉｋｏＦａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉＺｈｕｒｎａｌ１９８６、２０（７）、８１０ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ４７（２００６）８０６３国際公開第ＷＯ０４／０５６７４５号パンフレット国際公開第ＷＯ０５／１０８３６８号パンフレット国際公開第ＷＯ０５／０１６８７７号パンフレット

本発明の目的は、医薬品の合成原料または中間体として有用な１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンの効率的な製造法を提供することである。

本発明者は、１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンの効率的な製造法として、特許文献１とは異なり、５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンと式（Ｉ）で示されるベンジルアミンを、還元剤の存在下で反応させ、得られるジアステレオマーを結晶化により精製できることを見出した。また、得られたアンチ体に脱ベンジル化を受けさせることで１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンのアンチ体を高純度で製造できることを見出した。
本発明は、
（１）
式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイルまたはＲ^１とＲ^２は結合する炭素原子が隣接する場合、隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される化合物と５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンを還元剤の存在下で反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同意義）で示される化合物の製造方法。
（２）
酸を添加した還元的アミノ化を包含する、前記（１）記載の製造方法。
（３）
酸が有機酸および無機酸（ただし、金属化合物からなる酸を除く）である、前記（２）記載の製造方法。
（４）
還元的アミノ化において使用する還元剤がヒドリド還元剤である、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）
還元剤がトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、テトラヒドロほう酸リチウム、ピリジンボラン錯体、テトラヒドロフランボラン錯体、硫化ジメチル−ボラン錯体、２−ピコリンボラン錯体およびナトリウムからなる群から選択される還元剤である、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（６）
使用する溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフランおよび水からなる群から選択される溶媒である、前記（３）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）
使用する溶媒がジクロロメタン、メタノールまたはエタノールである、前記（６）記載の製造方法。
（８）
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記（１）と同意義）で示される化合物から、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記（１）と同意義）で示される化合物を分離することを特徴とする、式（ＩＩＩ）：で示される化合物の製造方法。
（９）
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記（１）と同意義）で示される化合物を脱保護することを特徴とする、化合物（ＩＶ）：

で示される化合物の製造方法。
（１０）
前記（８）記載の製造方法により式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記（１）と同意義）で示される化合物を製造する工程を包含する、前記（９）記載の化合物（ＩＶ）：

で示される化合物の製造方法。
（１１）
前記（１）から（７）のいずれかに記載の製造方法により式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記（１）と同意義）で示される化合物を製造する工程を包含する、前記（１０）記載の化合物（ＩＶ）：

の製造方法。
（１２）
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記（１）と同意義）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
（１３）
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイルまたはＲ^１とＲ^２は結合する炭素原子が隣接する場合、隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される化合物（ただし、Ｒ^１およびＲ^２が同時に水素である場合を除く）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
（１４）
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記（１）と同意義）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
（１５）
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイルまたはＲ^１とＲ^２は結合する炭素原子が隣接する場合、隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される化合物（ただし、Ｒ^１およびＲ^２が同時に水素である場合を除く）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
（１６）
前記（９）〜（１１）のいずれかに記載の方法により化合物（ＩＶ）を得、得られた（ＩＶ）を、
式（Ｖ）：Ａ−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｘ
（式中、Ａは置換されていてもよい環式炭化水素基または置換されていてもよい複素環式基であり、Ｒ^３は単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−または−ＮＲ^６−であり、Ｒ^４は単結合または置換されていてもよいアルキレンであり、Ｒ^５は単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘは水酸基、ハロゲンまたは水酸基から導かれる脱離基であり、Ｒ^６は水素または置換されていてもよいアルキルである）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）：

で示される化合物の製造方法、
（１７）
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記（１）と同意義）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の、結晶。
（１８）
Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシである、前記（１７）記載の結晶。
（１９）
Ｒ^１およびＲ^２が水素であり、粉末Ｘ線回折の主なピークの回折角２θが9.9、14.8、16.0、17.2、17.5、19.8度である、前記（１７）または（１８）記載の結晶。
を提供する。

後述の試験結果から明らかな通り、本発明の化合物（ＩＶ）は医薬品等の合成原料または中間体として有用な化合物である。また、化合物（ＩＶ）の新規製造方法は高収率かつ安全な方法として工業的製造に利用可能である。

本明細書中において「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素、塩素および臭素が好ましい。

「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。

「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。

「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。

「ハロゲン化アルキル」とは、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキルを包含する。アルキル部分およびハロゲン部分は上記と同様である。

「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。

「シクロアルケニル」は、炭素数３〜７個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。

「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。

「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。

「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、チエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。

「ヘテロサイクル」とは、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員環が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等があげられる。

「環式炭化水素基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」を包含する。
「複素環式基」とは、上記「ヘテロアリール、ヘテロサイクル」を包含する。

「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルカルボニル」および「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。

「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルカルボニル」の「シクロアルキル」部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。

「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールスルホニル」、「アリールカルボニル」および「アリールチオ」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。

「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロアリールスルホニル」および「ヘテロアリールオキシカルボニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。

「ヘテロサイクルカルボニル」、「ヘテロサイクルスルホニル」および「ヘテロサイクルオキシカルボニル」のヘテロサイクル部分は、上記「ヘテロサイクル」を意味する。

「ハロゲン化アルコキシ」のアルコキシ部分およびハロゲン部分は上記と同様である。

「アシル」とは、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルケニルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルを意味する。

「アラルキル」とは、上記「アリール」が１〜３個置換した上記「アルキル」を意味する。

「アラルキルカルボニル」のアラルキル部分は上記と同様である。

「アルキレン」とは、メチレンが１〜６個連続した２価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン等が挙げられる。

Ｒ^１とＲ^２は結合する炭素原子が隣接する場合、隣接する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。該環は、５〜７員（好ましくは、５員または６員）の、ヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい、飽和または不飽和の環を意味する。たとえば、Ｒ^１とＲ^２が結合するベンゼン環と共に形成する環式基としては、以下の基が例示される。

「水酸基から導かれる脱離基」とは、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＮｓ等があげられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を表す。

「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルコキシ」、「置換されていてもよいアルキルスルホニル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいスルファモイル」、「Ｒ^１とＲ^２が、隣接する炭素原子と一緒になって形成する置換されていてもよい環」、「置換されていてもよい環式炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよいアルキレン」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＣｌ_３）、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例：ＯＣＦ_３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェノキシ）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモリルアミノ、ヘテロサイクルカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ）、アジド、アリール（例：フェニル）、アラルキル（例：ベンジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例：メチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル（例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル）、スルファモイル、アシル（例：ホルミル、アセチル）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホニル、スルフィニル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アルキレン、置換されていてもよいアルキレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−等）、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロサイクルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクルスルホニル、チオカルバモイル」、「スルファモイル」等からなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。

「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルキレンジオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ」、「置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルオキシ」、「置換されていてもよいアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル」、「置換されていてもよいアルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロサイクルチオ」、「置換されていてもよいアルキルスルホニル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＣｌ_３）、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例：ＯＣＦ_３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェノキシ）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモリルアミノ、ヘテロサイクルカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ）、アジド、アリール（例：フェニル）、アラルキル（例：ベンジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例：メチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル（例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル）、スルファモイル、アシル（例：ホルミル、アセチル）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホニル、スルフィニル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アルキレン、アルキレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−等）、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロサイクルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクルスルホニル等からなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。

「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいカルバモイル」、「置換されていてもよいチオカルバモイル」、「置換されていてもよいスルファモイル」の置換基としては、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクルオキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクルスルホニル、アシル、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィニル、アミノなどが挙げられる。

本発明化合物のうち、式（Ｉ）で示される化合物としては、以下の態様が好ましい。

式（Ｖ）及び式（ＶＩ）中のＡとしては、好ましくは、置換されていてもよい複素環式基である。さらに好ましくは、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルが挙げられる。より好ましくは、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ベンゾオキサジン、ベンゾフラン、ピロロピリジンが挙げられる。限定されないが、特に、イソキサゾール及びピラゾールが好ましい。また、Ａとして、置換されていてもよい環式炭化水素基が挙げられる。好ましくは、フェニルである。
置換基としては、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^ａＲ^ｂ）−Ｒ^ｃ−Ｒ^ｄで示される基又は式：−（ＣＲ^ｅＲ^ｆ）_ｍ−Ｃ（Ｒ^ａＲ^ｂ）−Ｒ^ｃ−Ｒ^ｄで示される基等が挙げられる。
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル又はハロゲンであり、
又はＲ^ａとＲ^ｂは隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒ^ｃは−（ＣＨ_２）ｎ−（ここでｎは０〜３の整数である。）であり、
Ｒ^ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ｇＲ^ｈで示される基又は式：−ＮＲ^ｉＲ^ｊで示される基であり、
Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは各々独立して水素、ハロゲン又は置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル若しくはＲ^ｇとＲ^ｈは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒ^ｉ及びＲ^ｊは各々独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、若しくはＲ^ｉとＲ^ｊは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒ^７は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
ｍは各々独立して１〜３の整数である。
Ｒ^１は、好ましくは、単結合である。
Ｒ^２は、好ましくは、単結合である。
Ｒ^３は、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
Ｘは、好ましくは、水酸基である。
式（Ｖ）及び式（ＶＩ）で表される化合物及びそれらの調製方法の詳細は、国際公開第２００６／１３２１９７号パンフレット、国際公開第２００７／０５８３４６号パンフレット、ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０５６５３８、特願２００７−１３２２５９に集合的に記載されている。

以下に示すように、本発明化合物のうち、式（ＩＩ）で示される化合物は式（ＩＩ’）および式（ＩＩ’’）で示される化合物と同等であり、式（ＩＩＩ）で示される化合物は式（ＩＩＩ’）および式（ＩＩＩ’’）で示される化合物と同等であり、式（ＩＶ）で示される化合物は式（ＩＶ’）および式（ＩＶ’’）で示される化合物と同等である。

また、本発明化合物のうち、式（ＩＩ’’）で示される化合物は式（ＩＩＩ）で示される化合物および式（ＩＩＩ’’’）で示される化合物の混合物を意味する。

「有機酸」とは、酸性を示す有機化合物の総称であり、例えば、ギ酸、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
「無機酸」とは、酸性を示す無機化合物の総称であり、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
「金属化合物からなる酸」とは、塩基と結合する時に電子対を受け取ることができる酸のうち、金属元素を含有する化合物を意味する、例えばＡｌ（ｉ−ＯＰｒ）_３、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３、ＴｉＣｌ_４、ＦｅＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＳｎＣｌ_４などが挙げられる。

「ヒドリド還元剤」とは、求核剤として水素供与することができる試薬を意味する。
例えば、トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、テトラヒドロほう酸リチウム、ピリジンボラン錯体、テトラヒドロフランボラン錯体、２−ピコリンボラン錯体、硫化ジメチル−ボラン錯体、シアノ水素化ほう素ナトリウム、水素化トリエチルほう素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、Ｒｅｄ−Ａｌ〔水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム〕、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ〔水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ほう素リチウム〕、Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ〔水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ほう素カリウム〕、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）等が挙げられる。

還元的アミノ化では、上記ヒドリド還元剤を使った還元以外に、触媒存在下で水素添加反応により還元することもできる。触媒としては、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、白金、ニッケルからなる触媒を用いることができる。触媒存在下で水素添加反応を行う場合は反応系中でヒドリドが発生するので、該反応条件も上記「ヒドリド還元剤」に包含される。
また、ナトリウムを用いた還元的アミノ化を行うこともできる。

本発明化合物の塩としては、製薬上許容される塩が好ましい。製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。

溶媒和物とは、本発明化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。

化合物（ＩＶ）は例えば以下の方法で合成することができる。

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同意義であり、式（Ｉ）で示される化合物および５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンは公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）

（第１工程）
式（Ｉ）で示される化合物と５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンを還元剤存在下で反応させる工程である。
反応は、溶媒としては、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）および水等である。
限定されないが、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフランおよび水である。
さらに好ましくは、ジクロロメタン、メタノール、エタノールである。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンの重量をｖ（ｇ）としたとき、溶媒の最少量は約１ｖ（ｍｌ）、好ましくは約２ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約３ｖ（ｍｌ）である。最大量は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約２０ｖ（ｍｌ）、好ましくは約１５ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約１０ｖ（ｍｌ）である。このようにして調製した溶液に化合物（Ｉ）と酸を添加すればよい。
化合物（Ｉ）は使用量を直接反応液に添加してもよく、溶媒に溶解してから添加してもよい。使用量は、５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンに対し、１〜１．５当量用いることができる。
酸は５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンに対し、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。酸としては、酢酸、ギ酸、クエン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、塩酸、硫酸などの酸を用いることができる。また、該工程においては、酸を用いなくても反応は進行するが、好ましくは使用する。酸としては、酢酸が好ましい。
該反応液は特に制限されないが、イミン体を形成するために、通常約０〜５０℃、好ましくは約２０〜４０℃で通常５分〜５時間、好ましくは１０分〜２時間攪拌すればよい。
このようにして調製した反応液を、特に制限されないが、約−２０〜１０℃、好ましくは約−１０〜５℃に冷却し、還元剤をゆっくり添加する。還元剤としては、例えばトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、テトラヒドロほう酸リチウム、ピリジンボラン錯体、テトラヒドロフランボラン錯体、２−ピコリンボラン錯体、硫化ジメチル−ボラン錯体、ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム、水素化トリエチルほう素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、Ｒｅｄ−Ａｌ〔水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム〕、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ〔水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ほう素リチウム〕、Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ〔水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ほう素カリウム〕、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）等を用いることができる。好ましくは、トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、テトラヒドロほう酸リチウム、ピリジンボラン錯体、テトラヒドロフランボラン錯体、２−ピコリンボラン錯体、ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムおよびＲｅｄ−Ａｌである。好ましくは、水素化ほう素ナトリウムである。使用量は、特に制限されないが、０．５〜１５当量、好ましくは１〜１０当量用いることができる。
該反応液は、特に制限されないが、約２０〜４０℃、好ましくは約２０〜３０℃で通常１０分〜３６時間、好ましくは３０分〜２４時間攪拌すればよい。

（第２工程）
ジアステレオマー混合物から結晶化により精製し、アンチ体を得る工程である。
結晶化に用いる溶媒は、特に制限されないが、可溶溶媒に該混合物を溶解させた後、貧溶媒を加えて結晶を析出させることができる。可溶溶媒としては、例えばエステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）およびハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）等である。
貧溶媒としては、例えば飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）および水等を用いることができる。可溶溶媒と貧溶媒の体積比率は、５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンの重量をｖ（ｇ）としたとき、特に制限されないが、可溶溶媒の量は約２ｖ（ｍｌ）以下、好ましくは約１．５ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約１ｖ（ｍｌ）であり、貧溶媒の量は、約２０ｖ（ｍｌ）以下、好ましくは約１５ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約１０ｖ（ｍｌ）である。可溶溶媒のみで結晶化を行える場合は、貧溶媒は使用しなくてもよい。
該結晶化は、特に制限されないが、約−２０〜４０℃、好ましくは約０〜３０℃で攪拌すればよい。
得られた結晶はろ過等により得ることができる。この時、シン体はろ液に溶解しているため、晶析による精製効果が得られる。

第２工程で製造される式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の結晶は、粉末Ｘ線回折によってＸ線回折パターンを得ることができる。
該結晶は安定で、上記の製造工程を行う上で又は式（ＶＩ）で表わされるジアステレオマーを有効成分として含有する医薬組成物を製造する上で取り扱い易く、また高純度であることから医薬組成物を製造するために有用な結晶である。
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の結晶については、後記実施例２にＸ線回折パターンを示す（Ｘ線回折測定条件：管球ＣｕＫα線、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ、ｄｓｉｎθ＝ｎλ（ｎは整数、ｄは面間隔（単位：オングストローム）、θは回折角（単位：度）））。
これらの結晶は、各回折角又は面間隔の値によって特徴づけられる。

（第３工程）
式（ＩＩＩ）で示される化合物を脱ベンジル化に付し、式（ＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）である。溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、式（ＩＩＩ）で示される化合物の重量をｖ（ｇ）としたとき、溶媒の最少量は約１ｖ（ｍｌ）、好ましくは約２ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約３ｖ（ｍｌ）である。最大量は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約３０ｖ（ｍｌ）、好ましくは約２５ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約２０ｖ（ｍｌ）である。このようにして調製した溶液に不均一触媒を加え、水素ガスの存在下で接触還元を行えばよい。
不均一触媒は、例えばパラジウム／炭素触媒、プラチナ／炭素触媒などを用いることができる。使用量は、特に制限されないが、０．００１〜１当量、好ましくは０．１〜１当量用いることができる。
該反応液は、特に制限されないが、約０〜８０℃、好ましくは約２０〜４０℃で通常１時間〜３６時間、好ましくは２時間〜２４時間攪拌すればよい。
該工程は、常圧の水素ガス雰囲気下で行うことができるが、加圧雰囲気下で行うこともできる。

（第４工程）
式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物を反応させ、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。
Ｒ^５が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが水酸基の場合は、該工程において縮合剤および塩基を用いることができる。縮合剤としては、例えば１，１−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）等が使用できる。塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）などが挙げられる。
Ｒ^５が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘがハロゲンである場合は、該工程において上記記載の塩基を用いることができる。
Ｒ^３が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^４が置換されていてもよいアルキレンであり、Ｒ^５が
単結合であり、Ｘがハロゲンまたは水酸基から導かれる脱離基である場合は、該工程において上記の塩基を用いることができる。
反応条件は、特に制限されないが、約−２０〜１００℃、好ましくは約−１０〜８０℃で通常１時間〜３６時間、好ましくは１時間〜２４時間攪拌すればよい。
こうして得られた化合物（ＶＩ）は１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤およびＤｉｐｅｐｔｉｄｙｌＰｅｐｔｉｄａｓｅＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、Ｊａｋ３阻害剤等として有用である。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。

式（Ｉ）：

が、式（ＶＩＩ）：

である場合、５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンと式（ＶＩＩ）で示される化合物との還元的アミノ化を行った結果を表１に示す。

（ここで、ｒ．ｔ．は室温を意味する。）

（実験番号２）
５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（９．９８ｇ、６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、化合物Ｉ−１（７．２１ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）と酢酸（４．４６ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を加え室温で1時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２．５０ｇ、６６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で６時間攪拌し、室温で終夜放置した。反応液を氷冷し、水（３０ｍｌ）を加え攪拌した後、２M 塩酸（７０ｍｌ）を加えた。水層をクロロホルム（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層に２M 塩酸（1０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）を加えて抽出した。水層を合併し、２M 水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を加えてｐＨ＝８に調整し、クロロホルム（１００ｍｌ）を加えて抽出した。水層をクロロホルム（５０ｍｌ）で再度抽出し、有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合併後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧留去し、固体（１１．４ｇ、粗収率＝７３．８％）を得た。この固体はNMR分析（３００ＭＨz）により、アンチ体とシン体が３．７対１の比率で存在する混合物（ＩＩ−１）であった。
この固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）に加温溶解し、ヘキサン（１００ｍｌ）を加えて１５分間攪拌後、氷冷下１時間攪拌した。生成した結晶を濾過し、結晶（６．２４ｇ、粗収率＝４０．４％）を得た。この結晶はNMR分析（３００ＭＨz）により、アンチ体〔化合物（ＩＩＩ−１）〕とシン体が２０対１の比率で存在する混合物であり、晶析による精製効果が認められた。
化合物（ＩＩＩ−１）¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ1.34 - 2.09 (m, 13H), 2.79 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 7.24 - 7.36 (m, 5H)．
融点：106 ℃
粉末Ｘ線回折の結果を表２および図１に示す。

主なピークの回折角：２θ＝9.9、14.8、16.0、17.2、17.5、19.8度

化合物ＩＩＩ−１（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加え水素ガスを２．５時間導入した。触媒を濾別した後、濾液を減圧留去し、化合物ＩＶの残渣（１００ｍｇ、粗収率＝１０２．６％）を得た。
化合物（ＩＶ）¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ1.17 - 1.95 (m 11H), 2.50 (m, 2H), 2.84 (brs, 1H).
¹³C NMR (75.4 MHz, CDCl₃): δ29.3 (2C), 30.0 (1C), 36.8 (2C), 44.8 (2C), 45.6 (1C), 54.3 (1C), 67.5 (1C).

（実験番号１５）
５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（０．９９ｇ、６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、化合物（Ｉ−２）（含量９８％）（０．８８ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）と酢酸（０．４５ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を加え室温で２０分間攪拌した後、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷冷し、２M 塩酸（８ｍｌ）と水（１５ｍｌ）を加え、しばらく攪拌した。水層をクロロホルム（１５ｍｌおよび１０ｍｌ）で洗浄し、有機層に水（１５ｍｌ）を加えて抽出した。水層を合併し、２M 水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）を加えてｐＨ＝８〜９に調整し、クロロホルム（１５ｍｌ）を加えて抽出した。水層をクロロホルム（１０ｍｌ）で再度抽出し、有機層を飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合併後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧留去して無色オイル（１．５４ｇ、粗収率＝８９．３％）を得た。このオイルはNMR分析（３００ＭＨz）により、アンチ体とシン体が２．２対１の比率で存在する混合物（ＩＩ−２）であった。
このオイルを酢酸エチル（２ｍｌ）に加温溶解し、ヘプタン（３０ｍｌ）を加えて攪拌後生成した結晶を濾過し、結晶（０．３６ｇ、粗収率＝２０．８％）を得た。この結晶はNMR分析（３００ＭＨz）により、アンチ体〔化合物（ＩＩＩ−２）〕とシン体が４５対１の比率で存在する混合物であり、晶析による精製効果が認められた。
化合物（ＩＩＩ−２）¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ1.33 - 2.07 (m, 13H), 2.76 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.86 (dd, J = 2.1Hz, 6.6Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
融点：75 ℃.

（実験番号１６）
５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（０．９９ｇ、６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、化合物（Ｉ−３）（含量９７％）（０．７８ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）と酢酸（０．４５ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した後、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で2日間攪拌した。反応液を氷冷し、２M 塩酸（８ｍｌ）と水（１５ｍｌ）を加え、しばらく攪拌した。水層をクロロホルム（１５ｍｌおよび１０ｍｌ）で洗浄し、有機層に水（１５ｍｌ）を加えて抽出した。水層を合併し、２M 水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）を加えてｐＨ＝８〜９に調整し、クロロホルム（１５ｍｌ）を加えて抽出した。水層をクロロホルム（１０ｍｌ）で再度抽出し、有機層を飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合併後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧留去して無色オイル（１．５１ｇ、粗収率＝９１．４％）を得た。このオイルはNMR分析（３００ＭＨz）により、アンチ体とシン体が約４対１の比率で存在する混合物（ＩＩ−３）であった。
このオイルを酢酸エチル（２ｍｌ）に加温溶解し、ヘプタン（３０ｍｌ）を加えて攪拌後生成した結晶を濾過し、結晶（０．３２ｇ、粗収率＝１９．２％）を得た。この結晶はNMR分析（３００ＭＨz）により、アンチ体〔化合物（ＩＩＩ−３）〕とシン体が約１３対１の比率で存在する混合物であり、晶析による精製効果が認められた。
化合物（ＩＩＩ−３）¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1.34 - 2.06 (m, 13H), 2.76 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 6.97- 7.03 (m, 2H), 7.65 - 7.33 (m, 2H).
融点：79 ℃.

（実験番号１７）
５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（０．９９ｇ、６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、化合物（Ｉ−４）（含量９８％）（０．８２ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）と酢酸（０．４５ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を加え室温で２０分間攪拌した後、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で2日間攪拌した。反応液を氷冷し、２M 塩酸（８ｍｌ）と水（１５ｍｌ）を加え、しばらく攪拌した。水層をクロロホルム（１５ｍｌおよび１０ｍｌ）で洗浄し、有機層に水（１５ｍｌ）を加えて抽出した。水層を合併し、２M 水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）を加えてｐＨ＝８〜９に調整し、クロロホルム（１５ｍｌ）を加えて抽出した。水層をクロロホルム（１０ｍｌ）で再度抽出し、有機層を飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合併後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧留去して無色オイル（１．３５ｇ、粗収率＝７７．１％）を得た。このオイルはNMR分析（３００ＭＨz）により、目的のアンチ体とシン体が約３対１の比率で存在する混合物（ＩＩ−４）であった。
このオイルを酢酸エチル（２ｍｌ）に加温溶解し、ヘプタン（３０ｍｌ）を加えて攪拌後生成した結晶を濾過し、結晶（０．３１ｇ、粗収率＝１７．７％）を得た。この結晶はNMR分析（３００ＭＨz）により、アンチ体〔化合物（ＩＩＩ−４）〕とシン体が約１４対１の比率で存在する混合物であり、晶析による精製効果が認められた。
化合物（ＩＩＩ−４）¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1.34 - 2.05 (m, 13H), 2.75 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 7.27-7.29 (m, 4H).
融点：91 ℃.

（実験番号１８）
５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（０．９９ｇ、６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、化合物（Ｉ−５）（含量９７％）（０．８７ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）と酢酸（０．４５ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した後、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷冷し、２M 塩酸（８ｍｌ）と水（１５ｍｌ）を加え、しばらく攪拌した。水層をクロロホルム（１５ｍｌおよび１０ｍｌ）で洗浄し、有機層に水（１５ｍｌ）を加えて抽出した。水層を合併し、２M 水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）を加えてｐＨ＝８〜９に調整し、クロロホルム（１５ｍｌ）を加えて抽出した。水層をクロロホルム（１０ｍｌ）で再度抽出し、有機層を飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合併後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧留去して無色オイル（１．１５ｇ、粗収率＝７０．６％）を得た。このオイルはNMR分析（３００ＭＨz）により、目的のアンチ体とシン体が約５対１の比率で存在する混合物（ＩＩ−５）であった。
このオイルを酢酸エチル（２ｍｌ）に加温溶解し、ヘプタン（２０ｍｌ）を加えて攪拌後生成した結晶を濾過し、結晶（０．５３ｇ、粗収率＝３２．７％）を得た。この結晶はNMR分析（３００ＭＨz）により、アンチ体〔化合物（ＩＩＩ−５）〕とシン体が約５０対１の比率で存在する混合物であり、晶析による精製効果が認められた。
化合物（ＩＩＩ−５）¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1.32 - 2.07 (m, 13H), 2.33 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1Hz, 2H).
m.p. = 103 ℃.

化合物Ｖ−１(150mg)のジメチルホルムアミド溶液（ＤＭＦ）(5ml)に、窒素雰囲気下、モノヒドロキシ−２−アダマンタナミン(140mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）(31mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）(174mg)、トリエチルアミン（ＴＥＡ）(180μl)を加え、室温で14時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液(30ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物ＶＩ−１(226mg)を得た。
NMR:(CDCl3);δ1.06(d,J=6.6Hz,6H),1.53-2.20(m,14H),3.72(s,3H),3.98(d,J=6.6Hz,2H),6.25-6.30(m,1H),7.71(s,1H)
（参考例１）

実施例２で得られた濾過時の母洗液を減圧濃縮し溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９４：６）を行ない、式（ＩＩＩ−１’）：

に相当するフラクション溶液を集めた。この溶液を減圧濃縮すると油状物が得られ、しばらく室温で放置すると化合物（ＩＩＩ−１’）の固体（０．９８ｇ）が得られた。
化合物（ＩＩＩ−１’）¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ1.46 - 1.71 (m, 9H), 2.06-2.15 (m, 4H), 2.67 (dd, J = 2.4Hz, 2.4Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 7.24-7.34 (m, 5H).
融点：72 ℃.
（比較例１）

特許文献１記載の方法により、化合物（ＶＩＩＩ）：

を１１．０ｇ（アンチ体：シン体＝３：１）製造した。得られた化合物（ＶＩＩＩ）にＡｃＯＥｔ（１１ｍＬ）を加え溶解し、室温下、ヘキサン（１１０ｍＬ）をゆっくり加えた。溶液が薄く濁った後、しばらく攪拌すると少量の油状物が壁面に付着したが、結晶の析出は認められなかった。

本発明方法により、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を効率的に製造することが可能であり、工業的製法として有用である。

実施例２で得られた化合物（ＩＩＩ−１）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。

Claims

式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の、結晶。
粉末Ｘ線回折の主なピークの回折角２θが9.9、14.8、16.0、17.2、17.5、19.8度である、請求項１記載の結晶。