KR20090077013A - 히드록시아다만탄아민의 제조 방법 - Google Patents

히드록시아다만탄아민의 제조 방법 Download PDF

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KR20090077013A
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Abstract

1-히드록시-4-아미노아다만탄의 제조 방법이 하기에 제시된다:
Figure 112009032949224-PCT00053
[식 중, R1 및 R2 는 각각 수소, 할로겐, 카르복시, 니트로, 임의 치환된 알킬,임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 알킬설포닐, 임의 치환된 아릴설포닐, 또는 임의 치환된 설파모일, 또는 R1 과 R2 는 결합하는 탄소 원자가 인접하는 경우, 인접하는 탄소 원자와 함께 치환된 고리를 형성할 수 있음].

Description

히드록시아다만탄아민의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCTION OF HYDROXYADAMANTANEAMINE}
본 발명은 1-히드록시-4-아미노아다만탄의 제조 방법에 관한 것이다.
1-히드록시-4-아미노아다만탄은 의약품을 합성하기 위한 원료 또는 중간체로 유용한 화합물로서, 예를 들어 특허 문헌 1, 특허 문헌 2, 및 특허 문헌 3 에 기술된 활성을 저해하는 11 β-히드록시스테로이드 탈수소효소를 갖는 화합물을 합성하기 위한 중간체로서 이용될 수 있다.
비특허 문헌 1 및 비특허 문헌 2 에는 2-아미노아다만탄을 수산화하기 위해 질산 및 황산의 혼합물과 함께 반응시켜 1-히드록시-4-아미노아다만탄을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 상기 반응에서, 제조된 부분입체이성질체의 비율은 신 이성질체(syn isomer)에 유리하고, 신이성질체 : 반이성질체(anti isomer)가 3:1 내지 1:1 이다.
비특허 문헌 3의 표 1, 6 번에는, 5-히드록시-2-아다만타논과 벤질아민을 H2/5%Pt－C 존재 하에서 반응시켜, 반이성질체 : 신이성질체가 1:1 로 얻어지는 것이 기재되어 있다. 또한, 표 2, 8 번에는, 5-히드록시-2-아다만타논과 벤질아 민을 H2/5%Rh－C 및 Al(iOPr)3 존재 하에서 반응시켜, 반이성질체 : 신이성질체가 2.7：1 로 얻어지는 것이 기재되어 있다. 상기 2개의 실험예에서 반이성질체/신이성질체의 생성 비율은 1H－NMR로 측정되었고, 어떤 화합물도 단리되지 않았다.
특허 문헌 1에는, 5-히드록시-2-아다만타논 및 L(-)-1-페닐-에틸아민을 불균일 촉매(예를 들어, 탄소에 담지된 로듐)의 존재 하에서 반응시켜 얻어지는 부분입체이성질체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 반이성질체를 단리한 후, 탈벤질화시켜 1-히드록시-4-아미노아다만탄의 반이성질체를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
특허 문헌 2에는, 5-히드록시-2-아다만타논과 암모니아/메탄올을 보로히드라이드나트륨의 존재 하에서 반응시켜, 얻어지는 부분입체이성질체 혼합물을 아미드화하고, 얻어지는 아미도 이성질체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 반이성질체를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
특허 문헌 3에는, 1-히드록시-4-아미노아다만탄의 부분입체이성질체 혼합물과 카르복실산을 아미드화하여 얻어지는 아미드 이성질체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 반이성질체를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
어느 문헌에 기재된 방법에 의하더라도, 얻어지는 부분입체이성질체 혼합물은 칼럼 크로마토그래피 정제가 필요하고, 이에 공업적 이용은 곤란하였다.
[비특허 문헌 1] Zhurnal Organicheskoi Khimii 1976, 12(11), 2369
[비특허 문헌 2] Khimiko Farmatsevticheskii Zhurnal 1986, 20(7), 810
[비특허 문헌 3] Tetrahedron Letters 47 (2006) 8063
[특허 문헌 1] WO 04/056745
[특허 문헌 2] WO 05/108368
[특허 문헌 3] WO 05/016877
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은, 의약품의 합성 원료 또는 중간체로서 유용한 1-히드록시-4-아미노아다만탄의 효율적인 제조 방법을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자는 1-히드록시-4-아미노아다만탄의 효율적인 제조 방법으로서, 특허 문헌 1과는 달리, 5-히드록시-2-아다만타논과 화학식 (I) 로 나타내는 벤질아민을 환원제의 존재 하에 반응시켜 얻어지는 부분입체이성질체를 결정화하여 정제할 수 있음을 발견하였다. 또한, 얻어진 반이성질체를 탈벤질화하여 1-히드록시-4-아미노아다만탄의 반이성질체를 고순도로 제조할 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 하기를 포함한다:
(1) 환원제의 존재 하에서, 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 및 5-히드록시-2-아다만타논을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물의 제조 방법:
Figure 112009032949224-PCT00001
(식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 카르복시, 니트로, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 알킬설포닐, 임의 치환된 아릴설포닐, 또는 임의 치환된 설파모일, 또는 R1 과 R2 는 결합하는 탄소 원자가 인접하는 경우, 인접하는 탄소 원자와 함께 취하여져 임의 치환된 고리를 형성할 수 있음);
Figure 112009032949224-PCT00002
(식 중, R1 및 R2 는 상기와 같이 정의됨).
(2) 상기 (1) 에 있어서, 산이 첨가되는 환원적 아미노화를 포함하는 제조 방법.
(3) 상기 (3) 에 있어서, 산은 유기산 또는 무기산(단, 금속 화합물로 이루어진 산을 제외)인, 제조 방법.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 환원적 아미노화에 사용된 환원제는 히드라이드 환원제인, 제조 방법
(5) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 환원제는 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 테트라히드로보레이트, 피리딘 보란 착물, 테트라히드로푸란 보란 착물, 디메틸설파이트-보란 착물, 2-피콜린 보란 착물 및 나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 환원제인, 제조 방법.
(6) 상기 (3) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 톨루엔, 테트라히드로푸란 및 물로 이루어진 군에서 선택된 용매인, 제조 방법.
(7) 상기(6) 에 있어서, 사용된 용매는 디클로로메탄, 메탄올 또는 에탄올인, 제조 방법.
(8) 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물로부터 하기 화학식 (III) 로 나타내는 화합물을 분리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 (III) 으로 나타내는 화합물의 제조 방법:
Figure 112009032949224-PCT00003
(식 중, R1 및 R2 는 상기 (1) 에서와 같이 정의됨);
Figure 112009032949224-PCT00004
(식 중, R1 및 R2 는 상기 (1) 에서와 같이 정의됨).
(9) 하기 화학식 (III) 으로 나타내는 화합물을 탈보호하는 것을 포함하는, 하기 화학식 (IV) 으로 나타내는 화합물 제조 방법:
Figure 112009032949224-PCT00005
(식 중, R1 및 R2 는 상기 (1) 에서와 같이 정의됨);
Figure 112009032949224-PCT00006
(식 중, R1 및 R2 는 상기 (1) 에서와 같이 정의됨).
(10) 상기 (9) 에 있어서, 상기 (8) 에 따른 방법에 의해 하기 화학식 (III) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (IV) 로 나타내는 화합물의 제조 방법:
Figure 112009032949224-PCT00007
(식 중, R1 및 R2 는 상기 (1) 에서와 같이 정의됨);
Figure 112009032949224-PCT00008
.
(11) 상기 (10)에 있어서, 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화합물(IV) 의 제조 방법:
Figure 112009032949224-PCT00009
(식 중, R1 및 R2 는 상기 (1) 에서와 같이 정의됨);
Figure 112009032949224-PCT00010
.
(12) 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 또는 그 용매화물:
Figure 112009032949224-PCT00011
(식 중, R1 및 R2 는 상기 (1) 에서와 같이 정의됨).
(13) 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 또는 그 용매화물:
Figure 112009032949224-PCT00012
(식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 카르복시, 니트로, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 알킬설포닐, 임의 치환된 아릴설포닐, 또는 임의 치환된 설파모일, 또는 R1 과 R2 는 결합하는 탄소 원자가 인접하는 경우, 인접하는 탄소 원자와 함께 취하여져 임의 치환된 고리를 형성할 수 있음)( 단, R1 및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외됨).
(14) 하기 화학식 (III) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 또는 그 용매화물:
Figure 112009032949224-PCT00013
(식 중, R1 및 R2 는 상기 (1) 에서와 같이 정의됨).
(15) 하기 화학식 (III) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 또는 그 용매화물:
Figure 112009032949224-PCT00014
(식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 카르복시, 니트로, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 알킬설포닐, 임의 치환된 아릴설포닐, 또는 임의 치환된 설파모일, 또는 R1 과 R2 는 결합하는 탄소 원자가 인접하는 경우, 인접하는 탄소 원자와 함께 취하여져 임의 치환된 고리를 형성할 수 있음)(단, R1 및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외됨).
(16) 상기 (9) 내지 (11) 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 화합물 (IV) 를 얻고, 얻어진 (IV) 를 하기 화학식 (V) 로 나타내는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (VI) 로 나타내는 화합물의 제조 방법:
A-R3-R4-R5-X (V)
(식 중, A는 임의 치환된 시클릭 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며, R3는 단일 결합, -C(=O)-, -O- 또는 -NR6- 이며, R4는 단일 결합 또는 임의 치환된 알킬렌이며, R5는 단일결합 또는 -C(=O)- 이며, X는 히드록시기, 할로겐, 또는 히드록시기로부터 유도되는 이탈기이며, R6는 수소 또는 임의 치환된 알킬임);
Figure 112009032949224-PCT00015
.
(17) 하기 화학식 (III) 으로 나타내는 화합물 또는 그 염 또는 그 용매화물의 결정:
Figure 112009032949224-PCT00016
(식 중, R1 및 R2 는 상기 (1) 에서와 같이 정의됨).
(18) 상기 (17)에 있어서, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 알콕시인, 결정.
(19) 상기 (17) 또는 (18)에 있어서, R1 및 R2가 수소이고, 분말 X선 회절의 주된 피크의 회절각 2θ가 9.9, 14.8, 16.0, 17.2, 17.5, 및 19.8 도인, 결정.
발명의 효과
후술하는 시험 결과로부터, 본 발명의 화합물(IV)는 의약품의 합성 원료 또는 중간체로서 유용한 화합물이란 것이 명백하다. 또한, 화합물(IV)의 신규 제조 방법은 고수율이며, 또한 안전한 방법으로서 공업적 제조에 이용될 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 명세서에 있어서, "할로겐" 이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 특히 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"알킬" 이란, 탄소수 1 내지 10 의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 포함하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 있다. 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4 의 알킬이 바람직하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실이 있다.
"시클로알킬" 이란, 탄소수 3 내지 15 의 고리형 포화 탄화수소기를 포함하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 교상결합 시클릭탄화수소기, 스피로탄화수소기 등이 있다. 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 교상결합 시클릭탄화수소기를 들 수 있다.
"교상결합 시클릭탄화수소기"란, 2 이상의 고리가 2 이상의 원자를 공유하고 있는 탄소수 5 내지 8의 지방족환으로부터 수소 원자를 1개 제거하여 유도된 기를 포함한다. 구체적으로는 비시클로［2.1.0］펜틸, 비시클로［2.2.1］헵틸, 비시클로［2.2.2］옥틸 및 비시클로［3.2.1］옥틸, 트리시클로［2.2.1.0］헵틸 등을 들 수 있다.
"스피로 탄화수소기"란, 2개의 탄화수소 고리가 1개의 탄소 원자를 공유하여 이루어진 환으로부터 수소를 1개 제거하여 유도된 기를 포함한다. 구체적으로는 스피로［3.4］옥틸 등을 들 수 있다.
"할로겐화 알킬"이란, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 포함한다. 알킬 부분 및 할로겐 부분은 상기 기술한 바와 같다.
"알케닐"이란, 상기 "알킬"에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐을 포함하며, 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 3-메틸-2-부테닐 등이 있다.
"시클로알케닐"은, 탄소수 3 내지 7의 고리형의 불포화 지방족탄화수소기를 포함하며, 예를 들어, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐이 있고, 바람직하게는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 또는 시클로헥세닐이다. 시클로알케닐에는, 고리에 불포화 결합을 갖는 교상결합 시클릭탄화수소기 및 스피로 탄화수소기가 포함된다.
"알키닐"이란, 상기 "알킬"에 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지상의 알키닐을 포함하며, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등이 있다.
"아릴"이란, 단환(monocyclic) 방향족 탄화수소기(예：페닐) 또는 다환(polycyclic) 방향족 탄화수소기(예：1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 9-페난트릴 등)를 포함한다. 바람직한 예는 페닐 또는 나프틸(1-나프틸, 2-나프틸)을 포함한다.
"헤테로아릴"이란, 단환 방향족 헤테로시클릭기 및 축합 방향족 헤테로시클릭기를 포함한다. 단환 방향족 헤테로시클릭기는, 임의로는 산소 원자, 황 원자, 및/또는 질소 원자를 고리내에 1 내지 4개 포함하고 5 내지 8원의 방향 고리로부터 유도되는, 치환 가능한 임의의 위치에 결합을 가질 수 있는 기를 의미한다. 축합 방향족 헤테로시클릭기는, 임의로는 산소 원자, 황 원자, 및/또는 질소 원자를 하나의 고리 내에 1 내지 4개 포함하고, 5 내지 8 원의 방향 고리가 1 내지 4개의 5 내지 8 원의 방향족 탄소환 혹은 다른 5 내지 8 원의 방향족 헤테로사이클(들)과 축합되는, 치환 가능한 임의의 위치에 결합을 가질 수 있는 기를 의미한다.
"헤테로아릴"의 예는, 푸릴(예：2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐(예：2-티에닐, 3-티에닐), 피롤릴(예：1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴(예：1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴(예：1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 트리아졸릴(예：1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일), 테트라졸릴(예：1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴), 옥사졸릴(예：2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이소옥사졸릴(예：3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴), 티아졸릴(예：2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴(예：3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 피리딜(예：2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐(예：3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피리미디닐(예：2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 푸라자닐(예：3-푸라자닐), 피라지닐(예：2-피라지닐), 옥사디아졸릴(예：1,3,4-옥사디아졸-2-일), 벤조푸릴(예：2-벤조［b］푸릴, 3-벤조［b］푸릴, 4-벤조［b］푸릴, 5-벤조［b］푸릴, 6-벤조［b］푸릴, 7-벤조［b］푸릴), 벤조티에닐(예：2-벤조［b］티에닐, 3-벤조［b］티에닐, 4-벤조［b］티에닐, 5-벤조［b］티에닐, 6-벤조［b］티에닐, 7-벤조［b］티에닐), 벤즈이미다졸릴(예：1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴), 디벤조푸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살릴(예：2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐), 시놀리닐(예：3-시놀리닐, 4-시놀리닐, 5-시놀리닐, 6-시놀리닐, 7-시놀리닐, 8-시놀리닐), 퀴나졸릴(예：2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 8-퀴나졸리닐), 퀴놀릴(예：2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 프탈라지닐(예：1-프탈라지닐, 5-프탈라지닐, 6-프탈라지닐), 이소퀴놀릴(예：1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 푸릴, 프테리디닐(예：2-프테리디닐, 4-프테리디닐, 6-프테리디닐, 7-프테리디닐), 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐(예：1-아크리디닐, 2-아크리디닐, 3-아크리디닐, 4-아크리디닐, 9-아크리디닐), 인돌릴(예：1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴, 페나지닐(예：1-페나지닐, 2-페나지닐), 페노티아지닐(예：1-페노티아지닐, 2-페노티아지닐, 3-페노티아지닐, 4-페노티아지닐) 등을 포함한다.
"헤테로사이클"이란, 임의로는 산소 원자, 황 원자, 및/또는 질소 원자를 고리 내에 1 내지 4개 포함하고, 치환가능한 임의의 위치에 결합을 가질 수 있는 비방향족 헤테로시클릭기를 포함한다. 또한, 그러한 비방향족 헤테로시클릭기가 탄소수 1 내지 4의 알킬 사슬로 더욱 가교될 수 있고, 또는 시클로알칸(5 내지 6 원 고리가 바람직하다)이나 벤젠고리와 축합할 수 있다. 헤테로사이클은 비방향족인 이상 포화 또는 불포화될 수 있다. 5 내지 8 원 고리가 바람직하다. 예를 들어, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1-피라조리닐, 3-피라조리닐, 4-피라조리닐, 1-피라졸릴디닐, 3-피라졸릴디닐, 4-피라졸릴디닐, 피페리디노, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 2-모르폴디닐, 3-모르폴리닐, 모르포리노, 테트라히드로피라닐 등이 있다
"시클릭탄화수소기"란, 상기 "시클로알킬", "시클로알케닐", 또는 "아릴"을 포함한다.
"헤테로사이클기"란, 상기 "헤테로아릴 또는 헤테로사이클"을 포함한다.
"알콕시", "알콕시카르보닐", "알킬설포닐", "알킬카르보닐" 및 "알킬티오"의 알킬 부분은 상기 "알킬"을 의미한다.
"시클로알킬설포닐", "시클로알킬옥시카르보닐" 및 "시클로알킬카르보닐"의 "시클로알킬"부분은, 상기 "시클로알킬"을 의미한다.
"아릴옥시", "아릴옥시카르보닐", "아릴설포닐", "아릴카르보닐" 및 "아릴티오"의 아릴 부분은 상기 "아릴"을 의미한다.
"헤테로아릴카르보닐", "헤테로아릴설포닐" 및 "헤테로아릴옥시카르보닐"의 헤테로아릴 부분은 상기 "헤테로아릴"을 의미한다.
"헤테로사이클카르보닐", "헤테로사이클설포닐" 및 "헤테로사이클옥시카르보닐"의 헤테로사이클 부분은 상기 "헤테로사이클"을 의미한다.
"할로겐화 알콕시"의 알콕시 부분 및 할로겐 부분은 상기 기재된 바와 같다.
"아실"이란, 포르밀, 임의 치환된 알킬 카르보닐, 임의 치환된 알케닐 카르보닐, 임의 치환된 시클로알킬카르보닐, 임의 치환된 시클로알케닐 카르보닐, 임의 치환된 아릴카르보닐, 임의 치환된 헤테로아릴카르보닐, 임의 치환된 헤테로사이클카르보닐을 포함한다.
"아르알킬"이란 상기 "아릴"이 1 내지 3개 치환한 상기 "알킬"을 의미한다.
"아르알킬카르보닐"의 아르알킬 부분은 상기 기재된 바와 같다.
"알킬렌"이란, 1 내지 6개 메틸렌(들)을 포함하는 2가의 군을 포함하는데, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌 등을 들 수 있다.
R1 및 R2는 결합하는 탄소 원자가 인접하는 경우, 인접하는 탄소 원자와 함께 취해져서 고리를 형성할 수 있다. 그 고리는, 5 내지 7 원(바람직하게는, 5원 또는 6원)의, 임의로는 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 포화 또는 불포화의 고리를 의미한다. 예를 들어, R1 과 R2가 결합하는 벤젠고리와 함께 형성하는 환형 기로서, 하기의 기가 예시된다.
Figure 112009032949224-PCT00017
"히드록시기로부터 유도되는 이탈기"란, -OMs, -OTs, -OTf, -ONs 등을 예로 들 수 있다. 여기서, "Ms"는 메탄설포닐기, "Ts"는 파라톨루엔설포닐기, "Tf"는 트리플루오로메탄설포닐기, "Ns"는 오르토니트로벤젠설포닐기를 나타낸다.
"임의 치환된 알킬", "임의 치환된 알콕시", "임의 치환된 알킬설포닐", "임의 치환된 아릴설포닐", "임의 치환된 설파모일", "R1 과 R2가, 인접하는 탄소 원자와 함께 형성하는 임의 치환된 고리", "임의 치환된 시클릭탄화수소기", "임의 치환된 헤테로사이클기", 및 "임의 치환된 알킬렌"은, 예를 들어, 히드록시, 카르복시, 할로겐, 할로겐화알킬(예：CF3, CH2CF3, CH2CCl3), 알킬(예：메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 알케닐(예：비닐), 알키닐(예：에티닐), 시클로알킬(예：시클로프로필), 시클로알케닐(예：시클로프로페닐), 알콕시(예：메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 할로겐화알콕시(예：OCF3), 알케닐옥시(예：비닐옥시, 알릴옥시), 아릴옥시(예：페녹시), 알콕시카르보닐(예：메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 니트로, 니트로소, 임의 치환된 아미노(예：알킬아미노(예：메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노), 아실아미노(예：아세틸아미노, 벤조일아미노), 아르알킬아미노(예：벤질아미노, 트리틸아미노), 히드록시아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 카르바몰릴아미노, 헤테로사이클카르보닐 아미노, 아릴설포닐아미노), 아지드, 아릴(예：페닐), 아르알킬(예：벤질), 시아노, 이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메르캅토, 알킬티오(예：메틸티오), 알킬설포닐(예：메탄설포닐, 에탄설포닐), 임의 치환된 카르바모일(예：알킬카르바모일(예：메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일), 알킬설포닐카르바모일), 설파모일, 아실(예：포르밀, 아세틸), 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 설피노, 설포, 설포닐, 설피닐, 설포아미노, 히드라지노, 아지도, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미도, 옥소, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬렌, 임의 치환된 알킬렌디옥시(-O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O- 등), 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴카르보닐옥시, 헤테로사이클카르보닐옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로사이클카르보닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클티오, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클설포닐, 티오카르바모일, 설파모일 등으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있는 1 내지 4의 치환기로 치환될 수 있다.
"임의 치환된 시클로알킬", "임의 치환된 시클로알케닐", "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", "임의 치환된 헤테로사이클", "임의 치환된 알킬렌", "임의 치환된 알킬렌디옥시", "임의 치환된 헤테로아릴옥시", "임의 치환된 헤테로사이클옥시", "임의 치환된 알콕시카르보닐", "임의 치환된 아릴옥시 카르보닐", "임의 치환된 헤테로아릴 옥시카르보닐", "임의 치환된 헤테로사이클옥시카르보닐", "임의 치환된 알킬카르보닐옥시", "임의 치환된 아릴카르보닐옥시", "임의 치환된 헤테로아릴카르보닐옥시", "임의 치환된 헤테로사이클카르보닐옥시", "임의 치환된 알킬카르보닐", "임의 치환된 아릴카르보닐", "임의 치환된 헤테로아릴카르보닐", "임의 치환된 헤테로사이클카르보닐", "임의 치환된 알킬티오", "임의 치환된 아릴티오", "임의 치환된 헤테로아릴티오", "임의 치환된 헤테로사이클티오", "임의 치환된 알킬설포닐", "임의 치환된 아릴설포닐", "임의 치환된 헤테로아릴설포닐", 및 "임의 치환된 헤테로사이클설포닐" 은, 예를 들어, 히드록시, 카르복시, 할로겐, 할로겐화알킬(예：CF3, CH2CF3, CH2CCl3), 알킬(예：메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 알케닐(예：비닐), 알키닐(예：에티닐), 시클로알킬(예：시클로프로필), 시클로알케닐(예：시클로프로페닐), 알콕시(예：메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 할로겐화알콕시(예：OCF3), 알케닐옥시(예：비닐옥시, 알릴옥시), 아릴옥시(예：페녹시), 알콕시카르보닐(예：메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 니트로, 니트로소, 임의 치환된 아미노(예：알킬아미노(예：메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노), 아실아미노(예：아세틸아미노, 벤조일아미노), 아르알킬아미노(예：벤질아미노, 트리틸아미노), 히드록시아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 카르바몰릴아미노, 헤테로사이클카르보닐아미노, 아릴설포닐아미노), 아지도, 아릴(예：페닐), 아르알킬(예：벤질), 시아노, 이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메르캅토, 알킬티오(예：메틸티오), 알킬설포닐(예：메탄설포닐, 에탄설포닐), 임의 치환된 카르바모일(예：알킬카르바모일(예：메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일), 알킬설포닐카르바모일), 설파모일, 아실(예：포르밀, 아세틸), 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 티오 포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 설피노, 설포, 설포닐, 설피닐, 설포아미노, 히드라지노, 아지도, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미도, 옥소, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬렌, 알킬렌디옥시(-O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O- 등), 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릭기, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴카르보닐옥시, 헤테로사이클카르보닐옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로사이클카르보닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클티오, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클설포닐 등으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있는 1 내지 4의 치환기로 치환될 수 있다.
"임의 치환된 아미노", "임의 치환된 카르바모일", "임의 치환된 티오카르바모일", 및 "임의 치환된 설파모일" 의 치환기의 예는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로사이클카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클옥시카르보닐, 설파모일, 알킬설포닐, 카르바모일, 시클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클설포닐, 아실, 히드록시, 설포닐, 설피닐, 아미노 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 가운데, 화학식 (I) 로 나타내는 화합물로서 하기의 것이 바람직하다.
Figure 112009032949224-PCT00018
Figure 112009032949224-PCT00019
바람직하게는, 화학식 (V) 및 화학식 (VI) 중 A는 임의 치환된 헤테로시클릭기이다. 더욱 바람직하게는, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 헤테로사이클을 들 수 있다. 보다 바람직한 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 테트라히드로티오펜, 벤조옥사진, 벤조푸란, 또는 피롤로피리딘을 포함한다. 특히, 이소옥사졸 및 피라졸이 바람직하지만 이에 한정되지는 않는다. 또한, A로서 임의 치환된 시클릭탄화수소기를 예로 들 수 있다. 페닐이 바람직하다.
치환기의 예는, -OR7, -SR7, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클, 화학식：-CH=CH-C(RaRb)-Rc-Rd로 나타내는 기 또는 화학식：-(CReRf)m-C(RaRb)-Rc-Rd로 나타내는 기 등을 포함한다.
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬 또는 할로겐이며, 또는 Ra 및 Rb는 인접하는 탄소 원자와 함께 취하여져 임의 치환된 고리를 형성할 수 있다.
Rc는 -(CH2)n-(여기서 n은 0 내지 3의 정수)이고,
Rd는 수소, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클, 화학식：-C(=O)-NRgRh로 나타내는 기 또는 화학식：-NRiRj로 나타내는 기이며,
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의 치환된 알킬이며,
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 알킬설포닐, 임의 치환된 시클로알킬설포닐, 임의 치환된 아릴설포닐, 임의 치환된 헤테로아릴설포닐, 임의 치환된 헤테로사이클설포닐, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 카르바모일이고, 혹은 Rg와 Rh는 인접하는 질소 원자와 함께 취하여져 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고,
Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, 카르복시, 히드록시, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 카르바모일, 임의 치환된 티오카르바모일, 임의 치환된 알킬설포닐, 임의 치환된 시클로알킬설포닐, 임의 치환된 아릴설포닐, 임의 치환된 헤테로아릴설포닐, 임의 치환된 헤테로사이클설포닐, 임의 치환된 알콕시카르보닐, 임의 치환된 시클로알킬옥시카르보닐, 임의 치환된 아릴옥시카르보닐, 임의 치환된 헤테로아릴옥시카르보닐, 임의 치환된 헤테로사이클옥시카르보닐, 임의 치환된 알킬카르보닐, 임의 치환된 시클로알킬카르보닐, 임의 치환된 아릴카르보닐, 임의 치환된 헤테로아릴카르보닐, 임의 치환된 헤테로사이클카르보닐, 임의 치환된 설파모일이고, 혹은 Ri와 Rj는 인접하는 질소 원자와 함께 취하여져 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고,
R7는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 헤테로사이클이며,
m은 1 내지 3의 정수이다.
R1는, 바람직하게는, 단일결합이다.
R2는, 바람직하게는, 단일결합이다.
R3는, 바람직하게는, -C(=O)-이다.
X는, 바람직하게는, 히드록시기이다.
화학식 (V) 및 화학식 (VI)에서 나타내지는 화합물 및 그들의 제조 방법의 자세한 사항은, 국제 공개 제 2006/132197호 팜플렛, 국제 공개 제 2007/058346호 팜플렛, PCT/JP2007/056538, 일본 특허출원 2007-132259 에 종합적으로 기술되어 있다.
하기와 같이, 본 발명의 화합물 가운데, 화학식 (II) 로 나타내는 화합물은 화학식 (II') 및 화학식 (II'') 로 나타내는 화합물과 같고, 화학식 (III) 로 나타내는 화합물은 화학식 (III') 및 화학식 (III'') 로 나타내는 화합물과 같고, 화학식 (IV) 로 나타내는 화합물은 화학식 (IV') 및 화학식 (IV'') 로 나타내는 화합물과 같다.
Figure 112009032949224-PCT00020
또한, 본 발명의 화합물 가운데, 화학식 (II'') 로 나타내는 화합물은 화학식 (III) 로 나타내는 화합물 및 화학식 (III''') 로 나타내는 화합물의 혼합물을 의미한다.
Figure 112009032949224-PCT00021
"유기산"이란, 산성을 나타내는 유기 화합물의 총칭이며, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 벤조산, 벤젠설폰산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 등이 있다.
"무기산"이란, 산성을 나타내는 무기 화합물의 총칭이며, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산 등이 있다.
"금속 화합물로 이루어지는 산"이란, 염기와 결합할 때에 한쌍의 전자를 받을 수 있는 산 가운데, 금속 원소를 함유하는 화합물을 의미하며, 예를 들어 Al(i-OPr)3, AlCl3, BF3, TiCl4, FeCl3, ZnCl2, SnCl4 등이 있다.
"히드라이드 환원제"란, 친핵제로서 수소를 공여할 수 있는 시약을 의미한다. 예를 들어, 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 테트라히드로보레이트, 피리딘 보란 착물, 테트라히드로푸란 보란 착물, 2-피콜린 보란 착물, 설피드디메틸-보란 착물, 나트륨 시아노보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, Red-Al[나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄히드라이드], L-셀렉트라이드[리튬 트리(sec-부틸)보로히드라이드], K-셀렉트라이드[칼륨 트리(sec-부틸)보로히드라이드], DIBAL-H(디이소부틸알루미늄히드라이드) 등이 있다.
환원적 아미노화에서, 상기 히드라이드 환원제를 사용한 환원 이외에, 촉매 존재 하에 수소 첨가 반응에 의해서도 환원할 수 있다. 촉매로서는, 루테늄, 로듐, 팔라듐, 백금, 또는 니켈이 사용될 수 있다. 촉매 존재 하에서 수소 첨가 반응을 실시하는 경우에는 반응계에서 히드라이드가 발생하므로, 그 반응 조건도 상기 "히드라이드 환원제"에 포함된다.
또한, 나트륨을 사용하여 환원적 아미노화를 실시할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 염으로서, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 염의 예로서, 하기의 염이 있다.
염기성염의 예로서, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염；칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염；암모늄염；트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로 헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, 메글루민염, 디에탄올아민염 및 에틸렌디아민염 등의 지방족아민염； N,N-디벤질에틸렌디아민, 베네타민염 등의 아르알킬아민염；피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염, 이소 퀴놀린염 등의 헤테로시클릭 방향족 아민염；테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트리메틸암모늄염, 벤질트리에틸암모늄염, 벤질트리부틸암모늄염, 메틸트리옥틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등의 제4급 암모늄염；아르기닌염, 리신염 등의 염기성 아미노산염 등이 있다.
산성염의 예로서, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염, 과염소산염 등의 무기산염；아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 말레산염, 푸말산염, 타르타르산염, 말산염, 시트르산염, 아스코르브산염 등의 유기 산염；메탄설폰 산염, 이세티온산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 설폰산염；아스파라긴산염, 글루타민산염 등의 산성 아미노산 등을 들 수 있다.
용매화물이란, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물을 의미하며, 예를 들어, 알코올(예：에탄올) 용매화물, 수화물 등이 있다. 수화물에는 일수화물, 이수화물 등이 있다.
화합물(IV)은 예를 들어 하기의 방법으로 합성할 수 있다:
Figure 112009032949224-PCT00022
(식 중, R1 및 R2는 상기와 동일한 의미이며; 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 및 5-히드록시-2-아다만타논은 공지된 화합물이 이용될 수 있고, 공지된 화합물로부터 통상적인 방법에 의해 유도된 화합물이 이용될 수 있다).
(제 1 단계)
제 1 단계는 화학식 (I) 로 나타내는 화합물과 5-히드록시-2-아다만타논을 환원제 존재 하에서 반응시키는 단계이다.
반응에서, 용매의 예로서 N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 방향족 탄화수소(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화탄화수소(예, 시클로헥산, 헥산 등), 할로겐화탄화수소(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르(예, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등), 케톤(예, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴(예, 아세토니트릴 등), 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등), 물 및 그들의 혼합 용매 등이 있다. 할로겐화탄화수소(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴(예, 아세토니트릴 등), 에테르(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등) 또는 물 등이 바람직하다.
N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 물이 바람직하지만, 이에 한정되지는 않는다.
디클로로메탄, 메탄올, 또는 에탄올이 더욱 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않고, 반응하기 위한 용액 또는 슬러리를 형성할 수 있는 임의의 양이 사용될 수 있다. 예를 들어, 5-히드록시-2-아다만타논의 중량을 ｖ(g)로 했을 때, 용매의 최소량은 약 1ｖ(ml), 바람직하게는 약 2ｖ(ml), 보다 바람직하게는 약 3ｖ(ml)이다. 최대량은 특별히 한정되지는 않지만, 생산 효율의 점을 고려하면 약 20ｖ(ml), 바람직하게는 약 15ｖ(ml), 보다 바람직하게는 약 10ｖ(ml)이다. 이와 같이 하여 제조한 용액에 화합물(I)과 산을 첨가할 수 있다.
화합물(I)의 사용량을 반응액에 직접 첨가할 수 있고, 용매에 용해하고 나서 첨가할 수도 있다. 사용량은, 5-히드록시-2-아다만타논에 대해, 1~1.5 당량이다.
산은 5-히드록시-2-아다만타논에 대해, 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량 사용될 수 있다. 산으로는, 아세트산, 포름산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 인산, 염산, 또는 황산 등의 산을 사용할 수 있다. 또, 상기 단계에 있어서는, 산을 이용하지 않아도 반응은 진행하지만, 바람직하게는 산을 사용한다. 아세트산이 산으로서 바람직하다.
상기 반응액은 이민 형태를 형성하기 위해서, 통상 약 0 내지 50℃, 바람직하게는 약 20 내지 40℃ 에서 통상 5분 내지 5시간, 바람직하게는 10분 내지 2시간 동안 교반될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
이와 같이 제조한 반응액을, 약 -20 내지 10℃, 바람직하게는 약 -10 내지 5℃로 냉각하되, 이에 제한되지는 아니하고, 환원제를 천천히 첨가한다. 환원제의 예로서, 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 테트라히드로보레이트, 피리딘 보란 착물, 테트라히드로푸란 보란 착물, 2-피콜린 보란 착물, 디메틸설파이드-보란 착물, 나트륨, 나트륨 시아노보로히드라이드, 리튬 트리에틸보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, Red-Al[나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드], L-셀렉트라이드[리튬 트리(sec-부틸)보로히드라이드], K-셀렉트라이드[칼륨 트리(sec-부틸)보로히드라이드], DIBAL-H(디이소부틸알루미늄 히드라이드) 등이 있다. 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 테트라히드로보레이트, 피리딘 보란 착물, 테트라히드로푸란 보란 착물, 2-피콜린 보란 착물, 나트륨, 리튬 알루미늄 이드라이드 및 Red-Al 이 바람직하다. 나트륨 보로히드라이드가 바람직하다. 사용량은 0.5 내지 15 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이 사용되지만, 이에 제한되지는 않는다.
그 반응액은 약 20 내지 40℃, 바람직하게는 약 20 내지 30℃ 에서 통상 10분 내지 36시간, 바람직하게는 30분 내지 24시간 동안 교반될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
(제 2 단계)
제 2 단계는 부분입체이성질체 혼합물로부터 결정화 정제에 의해 반이성질체를 얻는 단계이다.
결정화에 사용하는 용매는 특별히 제한되지는 않고, 가용 용매에 상기 혼합물을 용해시킨 후, 빈용매를 첨가하여 결정을 석출시킬 수 있다. 가용 용매의 예로서, 에스테르(예, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등), 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올), 케톤(예, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 에테르(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족탄화수소(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등) 및 할로겐화탄화수소(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등)가 있다.
빈용매로서, 예를 들어 포화탄화수소(예, 시클로헥산, 헥산 등), 에테르(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등) 및 물 등이 사용될 수 있다. 가용 용매와 빈용매의 체적 비율은, 5-히드록시-2-아다만타논의 중량을 ｖ(g)로 했을 때, 특별히 제한되지 않지만, 가용 용매의 양은 약 2ｖ(ml) 이하, 바람직하게는 약 1.5ｖ(ml), 보다 바람직하게는 약 1ｖ(ml)이며, 빈용매의 양은, 약 20ｖ(ml) 이하, 바람직하게는 약 15ｖ(ml), 보다 바람직하게는 약 10ｖ(ml)이다. 가용 용매만으로 결정화를 실시할 수 있는 경우에는, 빈용매는 사용하지 않아도 된다. 상기 결정화에서, 교반은 약 -20 내지 40℃, 바람직하게는 약 0 내지 30℃에서 실시되지만, 이에 제한되지는 않는다.
생성된 결정은 여과 등에 의해 얻을 수 있다. 이 경우, 신이성질체가 여과액에 용해되어있기 때문에, 결정화에 의한 정제 효과가 얻어진다.
제 2 단계로 제조되는 화학식 (III) 로 나타내는 화합물 결정의 X선 회절 패턴은 분말 X선 회절에 의해 얻어질 수 있다.
상기 결정은 안정하기 때문에, 상기의 제조 단계를 실시, 또는 화학식 (VI)에서 표현되는 부분입체이성질체를 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물을 제조하는데 있어서 취급하기 쉽고, 또 고순도인 것으로부터 의약 조성물을 제조하기 위해서 유용한 결정이다.
화학식 (III) 로 나타내는 화합물 결정에서, 하기 실시예 2 의 X선 회절 패턴이 보인다(X선 회절 측정 조건：관 형의 가늘고 긴 전구 CuKα선, 관 전압 40 kV, 관 전류 40 mA, dsinθ=nλ(n는 정수, d는 간격(단위：Å),θ는 회절각(단위：도))).
상기 결정은, 각각의 회절각 또는 간격값에 의해 특징된다.
(제 3 단계)
제 3 단계는 화학식 (IV) 로 나타내는 화합물을 제조하기 위해 화학식 (III) 로 나타내는 화합물을 탈벤질화하는 단계이다.
용매로서, 제 1 단계에서 기술된 용매가 사용될 수 있다. 에테르(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등)이 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않고, 반응성 용액 또는 슬러리를 형성할 수 있는 임의의 양이 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (III) 로 나타내는 화합물의 중량을 ｖ(g)로 했을 때, 용매의 최소량은 약 1ｖ(ml), 바람직하게는 약 2ｖ(ml), 보다 바람직하게는 약 3ｖ(ml)이다. 최대량은 특별히 한정 되지 않지만, 생산 효율을 고려하면 약 30ｖ(ml), 바람직하게는 약 25ｖ(ml), 보다 바람직하게는 약 20ｖ(ml)이다. 이와 같이 제조한 용액에 불균일 촉매가 첨가되고, 수소 가스의 존재 하에서 환원이 실시될 수 있다.
불균일 촉매로서, 예를 들어 팔라듐/탄소 촉매, 플라티나/탄소 촉매 등을 사용할 수 있다. 사용량은, 특별히 제한되지 않지만, 0.001 내지 1 당량, 바람직하게는 0.1 내지 1 당량을 사용할 수 있다.
상기 반응액은, 특별히 제한되지 않지만, 약 0 내지 80℃, 바람직하게는 약 20 내지 40℃에서 통상 1시간 내지 36시간, 바람직하게는 2시간 내지 24시간 교반 될 수 있다.
상기 단계는, 상압의 수소 가스 대기하에서 실시할 수가 있고, 또는 가압 대기하에서 실시할 수도 있다.
Figure 112009032949224-PCT00023
(제 4 단계)
제 4 단계는 화학식 (IV) 로 나타내는 화합물과 화학식 (V) 로 나타내는 화합물을 반응시켜, 화학식 (VI) 로 나타내는 화합물을 제조하는 단계이다.
용매로서는, 제 1 공정에서 기술된 용매를 사용할 수 있다.
R5가 -C(=O)- 이며, X가 히드록시기인 경우, 단계에서 축합제 및 염기를 사용할 수 있다. 축합제로서는, 예를 들어 1,1-카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 수용성 카르보디이미드(1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드) 등이 사용될 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 금속 수소화물(예, 나트륨 히드라이드 등), 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등), 금속 알콕시드(예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등), 탄산수소나트륨, 금속나트륨, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등) 등이 있다.
R5가 -C(=O)- 이며 X가 할로겐인 경우, 단계에서 상기 기술된 염기를 사용할 수 있다.
R3가 -C(=O)-, R4가 임의 치환된 알킬렌이며, R5가 단일결합, X가 할로겐 또는 히드록시기로부터 유도된 이탈기인 경우 단계에서 상기 염기를 사용할 수 있다.
반응 조건은, 특별히 제한되지 않지만, 약 -20 내지 100℃, 바람직하게는 약 -10 내지 80℃ 에서 통상 1시간 내지 36시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 동안 교반될 수 있다.
상기 얻어진 화합물(VI)은 11β-히드록시 스테로이드 탈수소효소 저해제 및 디펩티딜 펩디다아제 IV (DPP IV) 저해제, Jak3 저해제 등으로서 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 한층 더 상세하게 설명하지만, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
화학식 (I) 및 화학식 (VII) 이 하기와 같은 경우, 5-히드록시-2-아다만타논과 화학식 (VII) 로 나타내는 화합물과의 환원적 아미노화를 실시한 결과를 표 1 에 나타낸다:
Figure 112009032949224-PCT00024
Figure 112009032949224-PCT00025
[표 1]
Figure 112009032949224-PCT00026
실시예 2
Figure 112009032949224-PCT00027
(실험 번호 2)
5-히드록시-2-아다만타논(9.98g, 60mmol)을 디클로로메탄(150ml)에 용해시키고, 여기에 화합물 I-1(7.21ml, 66mmol)과 아세트산(4.46ml, 78mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 여기에 나트륨 보로히드라이드(2.50g, 66mmol)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 방치하였다. 상기 반응액을 얼음-냉각시키고, 여기에 물(30ml)을 첨가하였으며, 상기 혼합물을 교반하고, 이후 여기에 2M 염산(70ml)을 첨가하였다. 수층을 클로로포름(20ml)으로 세정하고, 유기층을 2M 염산(10ml) 및 물(40ml)로 추출하였다. 수층을 병합하고, 2M 수산화나트륨 수용액(70ml)을 첨가하여 ph= 8 로 조절하고, 상기 병합된 수층을 클로로포름(100ml)으로 추출하였다. 클로로포름(50ml)으로 수층을 재차 추출하고, 유기층을 포화 염수(50ml)로 세정하였다. 유기층을 병합하고, 황산나트륨으로 건조하였으며, 유기용매를 갑압하에 증발시켜 고체(11.4g, 미정제 수율=73.8%)를 얻었다. NMR 분석(300 MHz)에 의하면, 상기 고체는 반이성질체와 신이성질체가 3.7대 1의 비율로 존재하는 혼합물(II-1)이었다.
상기 고체를 따뜻한 에틸아세테이트(10ml)에 용해시키고, 헥산(100ml)을 첨가하고, 그 후 상기 혼합물을 15분간 교반한 후, 1시간 동안 얼음-냉각 하에 교반시켰다. 생성된 결정을 여과하여 결정(6.24g, 미정제 수율=40.4%)을 얻었다. NMR 분석(300 MHz)에 의하면, 상기 결정은 반이성질체[화합물(III-1)]과 신이성질체가 20 대 1의 비율로 존재하는 혼합물이며, 결정화에 의한 정제 효과를 확인하였다.
화합물(III-1) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.34 ~ 2.09 (m, 13H), 2.79 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 7.24 ~ 7.36 (m, 5H).
용융점 : 106 ˚C
분말 X선 회절의 결과를 표 2 및 도 1 에 나타낸다.
[표 2]
Figure 112009032949224-PCT00028
주 피크의 회절각：2θ=9.9, 14.8, 16.0, 17.2, 17.5, 및 19.8도
실시예 3
Figure 112009032949224-PCT00029
화합물 III-1(150mg)을 테트라히드로푸란(3ml)에 용해시키고, 여기에 10% 팔라듐탄소(30mg)를 첨가하며, 수소 가스를 2.5시간 동안 주입하였다. 촉매를 여과하고, 이후 여과액을 감압 하에 증발시켜 화합물 IV의 잔사(100mg, 미정제 수율=102.6%)를 얻었다.
화합물(IV) 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ1.17 ~ 1.95 (m, 11H), 2.50 (m, 2H), 2.84 (brs, 1H).
13C NMR (75.4 MHz, CDCl3):δ29.3 (2C), 30.0 (1C), 36.8 (2C), 44.8 (2C), 45.6 (1C), 54.3 (1C), 67.5 (1C).
실시예 4
Figure 112009032949224-PCT00030
(실험 번호 15)
5-히드록시-2-아다만타논(0.99g, 6mmol)을 디클로로메탄(15ml)에 용해시키 고, 여기에 화합물(I-2)(함량 98%)(0.88ml, 6.6mmol)와 아세트산(0.45ml, 7.8mmol)을 첨가하여, 실온에서 20분간 교반한 후, 여기에 나트륨 보로히드라이드(0.25g, 6.6mmol)를 얼음-냉각 하에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응액을 얼음-냉각시키고, 여기에 2M 염산(8ml)과 물(15ml)을 첨가하여 한동안 교반하였다. 수층을 클로로포름(15ml 및 10ml)으로 세정하고, 유기층을 물(15ml)로 추출하였다. 수층을 병합하고, 2M 수산화나트륨 수용액(9ml)을 첨가하여 pH= 8 내지 9로 조정하고, 상기 병합된 수층을 클로로포름(15ml)으로 추출하였다. 클로로포름(10ml)으로 수층을 재차 추출하고, 유기층을 포화 염수(15ml)로 세정하였다. 유기층을 병합하고, 이후 황산나트륨으로 건조하였으며, 유기 용매를 감압 하에 증발시켜 무색 오일(1.54g, 미정제 수율=89.3%)을 얻었다. NMR 분석(300 MHz)에 의하면, 상기 오일은 반이성질체와 신이성질체가 2.2 대 1의 비율로 존재하는 혼합물(II-2)이었다.
상기 오일을 따뜻한 아세트산에틸(2ml)에 용해시키고, 여기에 헵탄(30ml)을 첨가하여 교반한 후, 생성된 결정을 여과하여, 결정(0.36g, 미정제 수율=20.8%)을 얻었다. NMR 분석(300 MHz)에 의하면, 상기 결정은 반이성질체[화합물(III-2)]및 신이성질체가 약 45 대 1의 비율로 존재하는 혼합물이며, 결정화에 의한 정제 효과를 확인하였다.
화합물 (III-2) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.33 ~ 2.07 (m, 13H), 2.76 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.86 (dd, J = 2.1 Hz, 6.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
용융점 : 75 ˚C
실시예 5
Figure 112009032949224-PCT00031
(실험 번호 16)
5-히드록시-2-아다만타논(0.99g, 6mmol)을 디클로로메탄(15ml)에 용해시키고, 여기에 화합물(I-3)(함량 97%)(0.78ml, 6.6mmol)와 아세트산(0.45ml, 7.8mmol)을 첨가하여, 실온에서 15분간 교반한 후, 여기에 나트륨 보로히드라이드(0.25g, 6.6mmol)를 얼음-냉각 하에 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응액을 얼음-냉각시키고, 여기에 2M 염산(8ml)과 물(15ml)을 첨가하여 한동안 교반하였다. 수층을 클로로포름(15ml 및 10ml)으로 세정하고, 유기층을 물(15ml)로 추출하였다. 수층을 병합하고, 2M 수산화 나트륨 수용액(9ml)을 첨가하여 pH= 8 내지 9 로 조정하고, 상기 병합된 수층을 클로로포름(15ml)으로 추출하였다. 클로로포름(10ml)으로 수층을 재차 추출하고, 유기층을 포화 염수(15ml)로 세정하였다. 유기층을 병합하고, 이후 황산나트륨으로 건조하였으며, 유기 용매를 감압 하에 증발시켜 무색 오일(1.51g, 미정제 수율=91.4%)을 얻었다. NMR 분석(300 MHz)에 의하면, 상기 오일은 반이성질체와 신이성질체가 약 4 대 1의 비율로 존재하는 혼합물(II-3)이었다.
상기 오일을 따뜻한 아세트산에틸(2ml)에 용해시키고, 헵탄(30ml)을 첨가하여 교반한 후, 생성된 결정을 여과하여 결정(0.32g, 미정제 수율=19.2%)을 얻었다. NMR 분석(300 MHz)에 의하면, 상기 결정은 반이성질체[화합물(III-3)]과 신이성질체가 13 대 1의 비율로 존재하는 혼합물이며, 결정화에 의한 정제 효과를 확인하였다.
화합물 (III-3) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.34 ~ 2.06 (m, 13H), 2.76 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 6.97 ~ 7.03 (m, 2H), 7.65 ~ 7.33 (m, 2H).
용융점 : 79 ˚C
실시예 6
Figure 112009032949224-PCT00032
(실험 번호 17)
5-히드록시-2-아다만타논(0.99g, 6mmol)을 디클로로메탄(15ml)에 용해시키고, 여기에 화합물(I-4)(함량 98%)(0.82ml, 6.6mmol)와 아세트산(0.45ml, 7.8mmol)을 첨가하여, 실온에서 20분간 교반한 후, 나트륨 보로히드라이드(0.25g, 6.6mmol)를 얼음-냉각 하에 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 얼음-냉각시키고, 여기에 2M 염산(8ml)과 물(15ml)을 첨가하여 한동안 교반하였다. 수층을 클로로포름(15ml 및 10ml)으로 세정하고, 유기층을 물(15ml)로 추출하였다. 수층을 병합하고, 2M 수산화나트륨 수용액(15ml)을 첨가하여 pH= 8 내지 9로 조정하고, 상기 병합된 수층을 클로로포름(15ml)으로 추출하였다. 클로로포름(10ml)으로 수층을 재차 추출하고, 유기층을 포화 염수(15ml)로 세정하였다. 유기층을 병합하고, 이후 황산나트륨으로 건조하였으며, 유기 용매를 감압 하에 증발시켜 무색 오일(1.35g, 미정제 수율=77.1%)을 얻었다. NMR 분석(300 MHz)에 의하면, 상기 오일은 반이성질체와 신이성질체가 약 3 대 1의 비율로 존재하는 혼합물(II-4)이었다.
상기 오일을 따뜻한 아세트산에틸(2ml)에 용해시키고, 헵탄(30ml)을 첨가하여 교반한 후, 생성된 결정을 여과하여 결정(6.24g, 미정제 수율=40.4%)을 얻었다. NMR 분석(300 MHz)에 의하면, 상기 결정은 반이성질체[화합물(III-4)]과 신이성질체가 14 대 1의 비율로 존재하는 혼합물이며, 결정화에 의한 정제 효과를 확인하였다.
화합물 (III-4) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.34 ~ 2.05 (m, 13H), 2.75 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 7.27 ~ 7.29 (m, 4H).
용융점 : 91 ˚C
실시예 7
Figure 112009032949224-PCT00033
(실험 번호 18)
5-히드록시-2-아다만타논(0.99g, 6mmol)을 디클로로메탄(15ml)에 용해시키고, 여기에 화합물(I-5)(함량 97%)(0.87ml, 6.6mmol)와 아세트산(0.45ml, 7.8mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반한 후, 나트륨 보로히드라이드(0.25g, 6.6mmol)를 얼음-냉각 하에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 얼음-냉각시키고, 여기에 2M 염산(8ml)과 물(15ml)을 첨가하여 한동안 교반하였다. 수층을 클로로포름(15ml 및 10ml)으로 세정하고, 유기층을 물(15ml)로 추출하였다. 수층을 병합하고, 2M 수산화나트륨 수용액(9ml)을 첨가하여 pH= 8 내지 9로 조정하고 , 상기 병합된 수층을 클로로포름(15ml)으로 추출하였다. 클로로포름(10ml)으로 수층을 재차 추출하고, 유기층을 포화 염수(15ml)로 세정하였다. 유기층을 병합하고, 이후 황산나트륨으로 건조하였으며, 유기 용매를 감압 하에 증발시켜 무색 오일(1.15g, 미정제 수율=70.6%)을 얻었다. NMR 분석(300 MHz)에 의하면, 상기 오일은 반이성질체와 신이성질체가 약 5 대 1의 비율로 존재하는 혼합물(II-5)이었다.
상기 오일을 따뜻한 아세트산에틸(2ml)에 용해시키고, 헵탄(20ml)을 첨가하여 교반한 후, 생성된 결정을 여과시켜 결정(0.53g, 미정제 수율=32.7%)을 얻었다. NMR 분석(300 MHz)에 의하면, 상기 결정은 반이성질체[화합물(III-5)]과 신이성질체가 50 대 1의 비율로 존재하는 혼합물이며, 결정화에 의한 정제 효과를 확인하였다.
화합물 (III-5) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.32 ~ 2.07 (m, 13H), 2.33 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
용융점 = 103 ˚C
실시예 8
Figure 112009032949224-PCT00034
화합물 V-1(150mg)의 디메틸포름아미드 용액(DMF)(5ml)에, 질소 대기하에, 모노히드록시-2-아다만타나민(140mg), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)(31mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산 염(WSC)(174mg), 및 트리에틸아민(TEA)(180μl)을 첨가하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 여기에 2N 염산 수용액(30ml)을 첨가하고, 이어서 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염수로 차례로 세정하였고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켰고, 잔사는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 VI-1(226 mg)을 얻었다.
1H NMR: (CDCl3); δ 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.53 ~ 2.20 (m, 14H), 3.72 (s, 3H), 3.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.25 - 6.30 (m, 1H), 7.71 (s, 1H).
(참고예 1)
실시예 2 에서 생성된 여과시의 모세액(mother washed solution)을 감압 하에 농축시켜, 용매를 증발시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름：메탄올 = 100：0 ~ 94：6)을 실시하였고, 하기와 같은 화학식 (III-1')에 상당하는 분획 용액을 얻었다. 이 용액을 감압하에 농축시켜 오일을 얻고, 한동안 실온에 방치하여 화합물(III-1')의 고체(0.98g)을 얻었다.
Figure 112009032949224-PCT00035
화합물 (III-1’) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.46 ~ 1.71 (m, 9H), 2.06 ~ 2.15 (m, 4H), 2.67 (dd, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 7.24 ~ 7.34 (m, 5H).
용융점 : 72 ˚C.
(비교예 1)
특허 문헌 1 기재된 방법에 따라, 하기의 화합물(VIII) 11.0g(반이성질체：신이성질체 = 3：1)을 제조하였다. 생성된 화합물(VIII) 에 AcOEt(11ml)을 첨가하여, 이를 용해시키고, 실온 하에 헥산(110ml)을 천천히 첨가하였다. 용액 이 약간 탁해진 후, 이를 한동안 교반하면 소량의 오일이 벽면에 부착되지만, 결정의 석출은 확인되지 않았다.
Figure 112009032949224-PCT00036
본 발명의 방법에 따르면, 화합물(III) 및 (IV)을 효율적으로 제조하는 것이 가능하고, 상기 방법은 공업적 제법으로서 유용하다.
도 1 은 실시예 2 에서 얻어진 화합물(III-1) 결정의 분말 X선 회절 패턴과 그 피크 값이다. 세로축은 강도, 가로축은 회절 각도(2θ, 단위：도)를 나타낸다.

Claims (19)

  1. 환원제의 존재 하에서, 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 및 5-히드록시-2-아다만타논을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물의 제조 방법:
    Figure 112009032949224-PCT00037
    (식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 카르복시, 니트로, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 알킬설포닐, 임의 치환된 아릴설포닐, 또는 임의 치환된 설파모일, 또는 R1 과 R2 는 결합하는 탄소 원자가 인접하는 경우, 인접하는 탄소 원자와 함께 취하여져 임의 치환된 고리를 형성할 수 있음);
    Figure 112009032949224-PCT00038
    (식 중, R1 및 R2 는 상기와 같이 정의됨).
  2. 제 1 항에 있어서, 산이 첨가되는 환원적 아미노화를 포함하는 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 산은 유기산 또는 무기산(단, 금속 화합물로 이루어진 산을 제외)인, 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 환원적 아미노화에 사용된 환원제는 히드라이드 환원제인, 제조 방법
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제는 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 테트라히드로보레이트, 피리딘 보란 착물, 테트라히드로푸란 보란 착물, 디메틸설파이트-보란 착물, 2-피콜린 보란 착물 및 나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 환원제인, 제조 방법.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 톨루엔, 테트라히드로푸란 및 물로 이루어진 군에서 선택된 용매인, 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 사용된 용매는 디클로로메탄, 메탄올 또는 에탄올인, 제조 방법.
  8. 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물로부터 하기 화학식 (III) 로 나타내는 화합물을 분리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 (III) 으로 나타내는 화합물의 제조 방법:
    Figure 112009032949224-PCT00039
    (식 중, R1 및 R2 는 제 1 항에서와 같이 정의됨);
    Figure 112009032949224-PCT00040
    (식 중, R1 및 R2 는 제 1 항에서와 같이 정의됨).
  9. 하기 화학식 (III) 으로 나타내는 화합물을 탈보호하는 것을 포함하는, 하기 화학식 (IV) 으로 나타내는 화합물의 제조 방법:
    Figure 112009032949224-PCT00041
    (식 중, R1 및 R2 는 제 1 항에서와 같이 정의됨);
    Figure 112009032949224-PCT00042
    (식 중, R1 및 R2 는 제 1 항에서와 같이 정의됨).
  10. 제 9 항에 있어서, 제 8 항에 따른 방법에 의해 하기 화학식 (III) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (IV) 로 나타내는 화합물의 제조 방법:
    Figure 112009032949224-PCT00043
    (식 중, R1 및 R2 는 제 1 항에서와 같이 정의됨);
    Figure 112009032949224-PCT00044
    .
  11. 제 10 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화합물(IV) 의 제조 방법:
    Figure 112009032949224-PCT00045
    (식 중, R1 및 R2 는 제 1 항에서와 같이 정의됨);
    Figure 112009032949224-PCT00046
    .
  12. 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 또는 그 용매화물:
    Figure 112009032949224-PCT00047
    (식 중, R1 및 R2 는 제 1 항에서와 같이 정의됨).
  13. 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 또는 그 용매화물:
    Figure 112009032949224-PCT00048
    (식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 카르복시, 니트로, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 알킬설포닐, 임의 치환된 아릴설포닐, 또는 임의 치환된 설파모일, 또는 R1 과 R2 는 결합하는 탄소 원자가 인접하는 경우, 인접하는 탄소 원자와 함께 취하여져 임의 치환된 고리를 형성할 수 있음)( 단, R1 및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외됨).
  14. 하기 화학식 (III) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 또는 그 용매화물:
    Figure 112009032949224-PCT00049
    (식 중, R1 및 R2 는 제 1 항에서와 같이 정의됨).
  15. 하기 화학식 (III) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 또는 그 용매화물:
    Figure 112009032949224-PCT00050
    (식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 카르복시, 니트로, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 알킬설포닐, 임의 치환된 아릴설포닐, 또는 임의 치환된 설파모일, 또는 R1 과 R2 는 결합하는 탄소 원자가 인접하는 경우, 인접하는 탄소 원자와 함께 취하여져 임의 치환된 고리를 형성할 수 있음)(단, R1 및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외됨).
  16. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 화합물 (IV) 를 얻고, 얻어진 (IV) 를 하기 화학식 (V) 로 나타내는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (VI) 로 나타내는 화합물의 제조 방법:
    A-R3-R4-R5-X (V)
    (식 중, A는 임의 치환된 시클릭 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며, R3는 단일 결합, -C(=O)-, -O- 또는 -NR6- 이며, R4는 단일 결합 또는 임의 치환된 알킬렌이며, R5는 단일결합 또는 -C(=O)- 이며, X는 히드록시기, 할로겐, 또는 히드록시기로부터 유도되는 이탈기이며, R6는 수소 또는 임의 치환된 알킬임);
    Figure 112009032949224-PCT00051
    .
  17. 하기 화학식 (III) 으로 나타내는 화합물 또는 그 염 또는 그 용매화물의 결정:
    Figure 112009032949224-PCT00052
    (식 중, R1 및 R2 는 제 1 항에서와 같이 정의됨).
  18. 제 17 항에 있어서, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 알콕시인, 결정.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, R1 및 R2가 수소이고, 분말 X선 회절의 주된 피크의 회절각 2θ가 9.9, 14.8, 16.0, 17.2, 17.5, 및 19.8 도인, 결정.
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