CN108884051A - 卤素取代的二酮化合物、吡唑化合物及用于制造吡唑化合物的方法 - Google Patents

卤素取代的二酮化合物、吡唑化合物及用于制造吡唑化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108884051A
CN108884051A CN201780019913.XA CN201780019913A CN108884051A CN 108884051 A CN108884051 A CN 108884051A CN 201780019913 A CN201780019913 A CN 201780019913A CN 108884051 A CN108884051 A CN 108884051A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
group
alkyl
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780019913.XA
Other languages
English (en)
Inventor
S.瓦斯曼
J.尧恩宙斯
S.莫罗斯
J.法布尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Solvay SA
Original Assignee
Solvay SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay SA filed Critical Solvay SA
Publication of CN108884051A publication Critical patent/CN108884051A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18One oxygen or sulfur atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及新的卤素取代的二酮化合物、新的吡唑化合物、用于制造吡唑化合物的方法、以及用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法。

Description

卤素取代的二酮化合物、吡唑化合物及用于制造吡唑化合物 的方法
本申请要求欧洲申请号16153112.4、欧洲申请号16162487.9和欧洲申请号16196175.0的优先权,这些申请的全部内容出于所有目的通过引用结合在此。本发明涉及新的卤素取代的二酮化合物、新的吡唑化合物、用于制造吡唑化合物的方法、以及用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法。
3-卤代甲基吡唑-4-基羧酸和酯是农用化学品和药物活性成分的合成中的有价值的中间体。含有此类吡唑结构单元的农用化学品活性成分是,例如,2’-[1,1’-双环丙-2-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰苯胺(氟唑环菌胺),如例如在WO2006015866中所描述;3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(3',4',5'-三氟苯基)苯基]吡唑-4-甲酰胺(氟唑菌酰胺),如例如在WO2006087343中所描述;N-(3′,4′-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰胺(联苯吡菌胺),如例如在WO2003070705中所描述;3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1,2,3,4-四氢-9-(1-甲基乙基)-1,4-桥亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(吡唑萘菌胺),如例如在WO2004035589中所描述;(RS)-N-[9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(苯并烯氟菌唑),如例如在WO07048556中所描述。通常,3-卤代甲基吡唑-4-基羧酸(经常通过其酯的水解获得)被转化成羧酰胺,例如在转化成3-卤代甲基吡唑-4-基羧酸卤化物之后。其他转化(其中羧酰胺直接由酯或酸产生)也已进行了描述,如在WO2012055864和WO 2007/031323中。所有以上引用的专利申请出于所有目的特此结合。
EP2297111B1描述了由2-(氨基亚甲基)-3-氧代丁酸酯开始制造3-卤代甲基吡唑-4-基羧酸酯。
因此,本发明涉及一种根据式(I)的化合物
残基R1、R2、R4、R5、以及Y将在随后的描述中定义。
本发明进一步涉及一种用于制造根据式(II)的化合物的方法
该方法包括使具有式(I)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应的步骤
其中R3和R10将在随后的描述中详细描述,并且R1和R4与随后的描述中对于具有式(I)的化合物所描述的相同。
本发明进一步涉及一种具有式(VII)的化合物
其中R1、R2、R3、以及R4在随后的描述中定义;以及一种用于制造该化合物的方法。
在另一方面,本发明涉及用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法,该方法包括以上提及的用于制造具有式(II)或(VII)的化合物的方法或两种方法。具体地说,当R10在(II)中是H时,通常通过形成羧酸卤化物或酸酐、并且随后与具有式(VI)NHR12Q的胺反应来活化羧酸官能团,其中R12选自下组,该组由以下项组成:H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基基团,其中H和C1-C4-烷基是优选的,其中Q是任选取代的芳基或杂芳基基团。在用于制造农用化学化合物或药物化合物的另一种方法中,该方法包括用于制造具有式(II)的化合物(当R10选自下组,该组由以下项组成时:C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基基团,尤其是当R10是C1–C4-烷基时)的方法,如WO2012055864中所描述,其中使具有式(II)的化合物与具有式(VI)NR12HQ的胺在至少一种碱的存在下接触,其中R12是如以上所定义的,其中Q是任选取代的芳基或杂芳基基团。在用于制造农用化学化合物或药物化合物的又一种方法中,该方法包括使(VII)与具有式(VI)NR12HQ的胺反应的步骤,该步骤任选地在将(VII)转化成(II)且任选地活化(II)的步骤(当R10是H时)之后,例如通过转化成卤化物或酸酐。这种方法还可以包括由(I)制造具有式(VII)的化合物的步骤。在一个特定实施例中,(VII)用于制造农用化学化合物或药物化合物,而无需任选地在至少一种不为(VI)的碱存在下通过与(VI)反应来将中间体转化成相应的羧酸和/或羧酸卤化物或酸酐。该至少一种不为(VI)的碱优选是二烷基胺或三烷基胺,例如三乙胺。
在本发明中,单数名称旨在包括复数;例如,“溶剂”旨在也表示“多于一种溶剂”或“多种溶剂”。
在本发明的上下文中,术语“包含”旨在包括“由……组成”的含义。
当在具体的E/Z几何结构中描绘双键时,这旨在还表示另一种几何形式以及其混合物。波形键旨在表示E几何形状、Z几何形状以及其任何混合物。
本发明的第一化合物具有式(I)
R1选自下组,该组由以下项组成:CF2Cl、CF2H、CFCl2、CFClH、CF2Br、CCl3、CF3、CBr3、以及CI3。优选地,R1选自下组,该组由以下项组成:CF2Cl、CF2H、CFCl2、CFClH、以及CF2Br。更优选地,R1选自下组,该组由以下项组成:CF2Cl、CF2H、CFCl2、以及CFClH。甚至更优选地,R1选自由CF2Cl和CF2H组成的组。在最优选的方面,R1是CF2H。
R2是CHal3,其中Hal是卤素,并且每个Hal是独立选择的;
其中,当R2是CF3时,R1含有两个、一个或零个氟原子,或当R2是CCl3时,R1含有两个、一个或零个氯原子;
优选地,CHal3中的所有Hal都是相同的Hal种类;因此,CHal3优选选自下组,该组由以下项组成:CCl3、CF3、CBr3、以及CI3;R2通常选自下组,该组由以下项组成:CCl3、CF3、CBr3、以及CI3;优选地,R2选自由CCl3、CF3和CBr3组成的组。更优选地,R2选自由CCl3和CF3组成的组。在一个非常优选的方面,R2是CCl3。在另一个非常优选的方面,R2是CF3
Y选自下组,该组由以下项组成:S、O、以及NR6,其中O和NR6是优选的
R4选自下组,该组由以下项组成:H、X’、OR’、SR’、COOR'、C(O)NR'2,其中R'在C(O)NR'2中是独立选择的,其中R'是氢或C1-C12-烷基基团、CN、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基,其各自任选地被一个或多个选自下组的基团取代,该组由以下组成:-R'、-X'、-OR'、-SR'、-NR'2、-SiR'3、-COOR'、-(C-O)R'、-CN、以及-CONR'2,其中R'是独立选择的,其中R'是氢或C1-C12-烷基基团,并且X'是F、Cl、Br或I;当R4是C1-C12-烷基基团时,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、以及叔丁基是优选的,并且甲基和乙基是最优选的;
R5和R6独立地选自下组,该组由以下项组成:C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C10-环烷基基团,其各自任选地被一个或多个选自下组的基团取代,该组由以下组成:-R'、-X'、-OR'、-SR'、-NR'2、-SiR'3、-COOR'、-CN、以及-CONR'2,其中R'是氢或C1-C12-烷基基团,该烷基基团优选地选自下组,该组由以下项组成:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、以及叔丁基,并且X'是F、Cl、Br或I,
或者,当Y=NR6时,R5与R6和这两个基团所附接的氮原子一起是任选取代的5至10元杂环基团,该杂环基团除氮原子外还可以含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员。
在一个特定方面,Y是S,其中R5是氢或C1-C12-烷基基团,优选C1-C4-烷基基团。
为了本发明的目的,定义C1-C12-烷基包含在此对于烷基基团所定义的最大范围。确切地,这个定义包含,例如,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、以及正十二烷基的含义。经常地,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、以及叔丁基是最优选的选自C1-C12-烷基组的残基。
如在本发明中使用的术语“C3-C10-环烷基”表示包含3至10个碳原子、尤其是3至6个碳原子的单环、二环或三环的烃基基团。单环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。双环基团的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、以及双环[3.2.1]辛基。三环基团的实例是金刚烷基和高金刚烷基(homoadamantyl)。
术语“C2-C6-烯基基团”表示包含碳链和至少一个双键的基团。烯基基团是例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
关于基团-NR5R6的定义,术语“5至10元杂环基团”表示具有5、6、7、8、9或10个环成员的含氮单环或双环基团,该杂环基团经由氮原子与具有式(I)或(II)的化合物的剩余部分附接,该杂环基团除氮原子外还可以具有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员并且其是未取代的或可以具有1、2或3个取代基。这些取代基,如果它们与该杂环基团的碳原子附接,则优选选自下组,该组由以下项组成:卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、以及C1-C4-卤代烷氧基,并且如果它们与该杂环基团的另一个氮原子附接,则优选选自由C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基组成的组。5至10元杂环基团的实例是吡咯-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、咪唑-1-基、咪唑啉-1-基、3-甲基咪唑啉-1-基、3-乙基咪唑啉-1-基、3-丙基咪唑啉-1-基、3-(1-甲基乙基)咪唑啉-1-基、3-丁基咪唑啉-1-基、3-(1,1-二甲基乙基)咪唑啉-1-基、吡唑-1-基、吡唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、2-乙基吡唑烷-1-基、2-丙基吡唑烷-1-基、2-(1-甲基乙基)吡唑烷-1-基、2-丁基吡唑烷-1-基、2-(1,1-二甲基乙基)吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基、4-丁基哌嗪-1-基、4-(1,1-二甲基乙基)哌嗪-1-基、吲哚-1-基、二氢吲哚-1-基、异吲哚-1-基、异吲哚啉-1-基、吲唑-1-基、吲唑啉-1-基、2-甲基吲唑啉-1-基、吲唑啉-2-基、以及1-甲基吲唑啉-1-基,其中以上提及的这些杂环基团是未取代的,或环碳原子中的1、2或3个携带选自下组的取代基,该组由以下组成:卤素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、以及C1-C4-卤代烷氧基。优选的杂环基团是任选取代的哌啶基和任选取代的吗啉基。
在本发明的上下文中,除非另外定义,否则芳基基团是可以含有一个、两个或更多个选自由O、N、P、以及S组成的组的杂原子并且可以任选地被另外的基团取代的芳香族烃基团,这些另外的基团选自下组,该组由以下项组成:R'、-X'、-OR'、-SR'、-NR'2、-SiR'3、-COOR'、-(C-O)R'、-CN、以及-CONR'2,其中R′和X’是如上所定义的。
在一方面,术语“芳基”是C5-C18-芳基。术语“C5-C18-芳基”表示在此对于具有5至18个骨架原子的芳基基团所定义的最大范围,其中碳原子可以被杂原子替代,从而形成杂芳基。确切地,这个定义包括例如以下各项的含义:环戊二烯基、苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基、以及蒽基;2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、以及1,3,4-三唑-2-基;1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基;3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、以及1,2,4-三嗪-3-基。
在本发明的上下文中,除非另外定义,否则芳基烷基基团(芳烷基基团)是被芳基基团取代的烷基基团,这些烷基基团可以具有C1-8-亚烷基链并且在芳基骨架或该亚烷基链中可以被一个或多个选自由O、N、P、以及S组成的组的杂原子取代,并且任选地被选自下组的另外的基团取代,该组由以下组成:R'、-X'、-OR'、-SR'、-NR'2、-SiR'3、-COOR'、-(C-O)R'、-CN、以及-CONR'2,其中R′(其可以进一步含有一个或多个选自由N、O、P、以及S组成的组的杂原子)和X’是如上所定义的。
C7-C19-芳烷基基团的定义包括在此对于在骨架和亚烷基链中共具有7至19个原子的芳基烷基基团所定义的最大的范围。确切地,这个定义包含,例如,苯甲基和苯乙基的含义。
在本发明的上下文中,除非另外定义,否则烷基芳基基团(烷芳基基团)是被烷基基团取代的芳基基团,这些芳基基团可以具有C1-C8-亚烷基链并且在芳基骨架或该亚烷基链中可以被一个或多个选自由O、N、P、以及S组成的组的杂原子取代,并且任选地被选自下组的另外的基团取代,该组由以下组成:R'、-X'、-OR'、-SR'、-NR'2、-SiR'3、-COOR'、-(C-O)R'、-CN、以及-CONR'2,其中R′(其可以进一步含有一个或多个选自由N、O、P、以及S组成的组的杂原子)和X’是如上所定义的。
C7-C19-烷基芳基基团的定义包括在此对于在骨架和亚烷基链中共具有7至19个原子的烷基芳基基团所定义的最大的范围。确切地,这个定义包括,例如,甲苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基或3,5-二甲基苯基的含义。
在关于具有式(I)的化合物的第一优选实施例中,Y是O,R1是CF2Cl,R2是CCl3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于具有式(I)的化合物的第二优选实施例中,Y是O,R1是CF2Cl,R2是CF3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于具有式(I)的化合物的第三优选实施例中,Y是O,R1是CF2H,R2是CCl3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于具有式(I)的化合物的第四优选实施例中,Y是O,R1是CF2H,R2是CF3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于具有式(I)的化合物的第五优选实施例中,Y是O,R1是CF2H,R2是CBr3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于具有式(I)的化合物的第六优选实施例中,Y是O,R1是CF2Cl,R2是CF3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于具有式(I)的化合物的第七优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2Cl,R2是CCl3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于具有式(I)的化合物的第八优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2Cl,R2是CF3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于具有式(I)的化合物的第九优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2H,R2是CCl3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于具有式(I)的化合物的第十优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2H,R2是CF3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于具有式(I)的化合物的第十一优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2H,R2是CBr3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于具有式(I)的化合物的第十二优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2Cl,R2是CF3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于具有式(I)的化合物的第十三优选实施例中,Y是O,R1是CF3,R2是CCl3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于具有式(I)的化合物的第十四优选实施例中,Y是NR6,R1是CF3,R2是CCl3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于具有式(I)的化合物的第十五优选实施例中,实施例七至十二的一个甲基基团R5被C2-C12-烷基、C3-C10-环烷基、芳基或芳烷基替代。
在关于具有式(I)的化合物的第十六优选实施例中,实施例十三的R6中的另一甲基基团被C2-C12-烷基、C3-C10-环烷基、芳基或芳烷基替代。
在关于具有式(I)的化合物的第十七优选实施例中,关于具有式(I)的化合物的第一至第六或第十三优选实施例的乙基基团R5被甲基、C3-C12-烷基、C3-C10-环烷基、芳基或芳烷基替代。
在关于具有式(I)的化合物的第十八优选实施例中,关于具有式(I)的化合物的第一至第六或第十三优选实施例的乙基基团R5被甲基、C3-C12-烷基、C3-C10-环烷基、芳基或芳烷基替代。
在关于具有式(I)的化合物的第十九优选实施例中,关于具有式(I)的化合物的第七至第十七优选实施例的R5和R6与这两个基团所附接的氮原子一起是任选取代的5至10元杂环基团,该杂环基团除氮原子外还可以含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员。
以上优选的残基Y、R1、R2、R4、R5、以及R6也适用于本发明的其他化合物,特别是适用于(II)、(VII)、(XIII)、(IVa)、(IVb)、(IX)、以及(XII)。
已发现具有式(I)的化合物特别适用作制造具有式(II)或(VII)的化合物中的起始材料或中间体,该具有式(II)或(VII)的化合物是用于制造农用化学品或药物活性成分的有价值的中间体。当与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应时,–C(O)R2基团可以例如在环化所需的反应条件下与环化同时转化成C(O)OR10基团。在一个优选的方面,该反应是在至少一种除(III)、(VIII)和(V)以外的碱存在下进行的。化合物(II)也可以通过将(I)环化成(VII)、随后将C(O)R2基团转化成COOR10基团来获得,如将在后文所解释的。具有式(VII)的化合物也可以被转化成具有式(IX)的化合物,如将在后文所解释的。
因此,本发明涉及一种用于制造根据式(II)的化合物的方法
该方法包括使具有式(I)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应的步骤
其中在(III)和(V)中的R3,或者在(VIII)中的R3、R3’和R3”彼此独立地选自下组,该组由以下项组成:C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、以及(对于R3’和R3”来说)H,其各自任选地被一个或多个选自下组的基团取代,该组由以下组成:-R'、-X'、-OR'、-SR'、-NR'2、-SiR'3、-COOR”、-CN、以及-CONR'2,其中R'是氢或在-CONR'2中相同或不同的C1-C12-烷基基团,并且X'是F、Cl、Br或I;
R10选自下组,该组由以下项组成:H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基基团,其各自任选地被一个或多个选自下组的基团取代,该组由以下组成:-R'、-X'、-OR'、-SR'、-NR'2、-SiR'3、-COOR'、-(C-O)R'、-CN、以及-CONR'2,其中R'是氢或在-CONR'2中相同或不同的C1-C12-烷基基团,并且X'是F、Cl、Br或I,其中优选的是,R10选自H和C1-C4-烷基,并且R10=H是最优选的;
并且其中(I)是如以上所定义的。
具有式(VIII)的N-烷基腙已在文献(Zhurnal Organicheskoi Khimii[有机化学杂志](1968),4(6),986-92)中进行了描述,并且可以通过使可商购的具有式(III)的肼与具有式R3’R3”C=O的羰基化合物反应而获得。
R8选自由R9组成的组,其中R9表示C1-C12-烷基、OR9和NR11R11’,其中R11和R11’独立地选自由C1-C12-烷基和H组成的组。具有式(V)的化合物已在WO2015097658中进行了描述,其出于所有目的特此通过引用而结合。
具有式(III)和(VIII)的化合物在由化合物(I)制造化合物(II)中是优选的。
在一个其他优选的方面,具有式(VIII)的化合物在由化合物(I)制造化合物(II)、(VII)和/或(IX)中是优选的。在由化合物(I)制造(II)、(VII)和/或(IX)中使用化合物(VIII)可以使得环化中的区域选择性提高以获得(II)、(VII)和/或(IX)。如上所述,式(VIII)中的R3’和R3”独立地选自下组,该组由以下项组成:C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、以及H。在一个优选的方面,R3’是H并且R3”选自下组,该组由以下项组成:C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基,其中甲基、乙基、异丙基、以及芳基是优选的,并且芳基=苯是更优选的。在一方面,该芳基(优选苯)残基被任选地取代,优选被一个或多个NR3’R3”基团取代,其中NH2是优选的,例如处于(VIII)的3位中的C-原子的附接位置的对位。在(VIII)与(I)的反应过程中释放的对-氨基-苯甲醛可以通过酸性/碱性萃取方法容易地回收,以便于再循环。当具有式(VIII)的化合物在由化合物(I)制造化合物(II)、(VII)和/或(IX)中优选时,(VIII)与(I)之间的反应优选在催化剂、更优选酸性催化剂存在下进行。适合的催化剂是例如,CH3COOH、CF3COOH、KHSO4、H2SO4、NaHSO4、以及HCl。该催化剂可以相对于化合物(I)以高达化学计算量使用,如0.95或1当量。
在另一个优选的方面,(VIII)与(I)之间的反应优选在催化剂不存在下进行。
当具有式(VIII)的化合物与(I)反应时,通常形成所希望的中间体(XIV),如下文所描述。当使(XIV)与酸接触时,如下文所描述,通常释放具有式R3’R3”C(O)的化合物。该化合物(例如苯甲醛)可以例如通过萃取或优选蒸馏(如降膜蒸馏)从反应混合物中除去。具有式R3’R3”C(O)的化合物也可以在使该中间体与酸和碱接触以获得具有式(XIII)的化合物之后除去。在这种情况下,R3’R3”C(O)可以例如通过有机萃取含有(XIII)的水相而除去。R3’R3”C(O)因此可以有效地再循环。
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第一优选实施例中,在具有式(I)的化合物中Y是O,R1是CF2Cl,R2是CCl3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第二优选实施例中,在具有式(I)的化合物中Y是O,R1是CF2Cl,R2是CF3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第三优选实施例中,在具有式(I)的化合物中Y是O,R1是CF2H,R2是CCl3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第四优选实施例中,在具有式(I)的化合物中Y是O,R1是CF2H,R2是CF3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第五优选实施例中,在具有式(I)的化合物中Y是O,R1是CF2H,R2是CBr3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第六优选实施例中,在具有式(I)的化合物中Y是O,R1是CF2Cl,R2是CF3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第七优选实施例中,在具有式(I)的化合物中Y是O,R1是CF3,R2是CCl3,R4是H,并且R5是乙基。
在上述关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的优选实施例中,在具有式(III)的化合物中R3优选是甲基。
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第八优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2Cl,R2是CCl3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第九优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2Cl,R2是CF3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第十优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2H,R2是CCl3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第十一优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2H,R2是CF3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第十二优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2H,R2是CBr3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第十三优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2Cl,R2是CF3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第十四优选实施例中,Y是NR6,R1是CF3,R2是CCl3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第十五优选实施例中,实施例八至十四的(I)中的一个甲基基团R5被C2-C12-烷基、C3-C10-环烷基、芳基或芳烷基替代。
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第十六优选实施例中,实施例十四的另一个甲基基团R6被C2-C12-烷基、C3-C10-环烷基、芳基或芳烷基替代。
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第十七优选实施例中,关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第一至第六优选实施例的乙基基团R5被甲基、C3-C12-烷基、C3-C10-环烷基、芳基或芳烷基替代。
在关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第十八优选实施例中,关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的第八至第十七优选实施例的R5和R6与这两个基团所附接的氮原子一起是任选取代的5至10元杂环基团,该杂环基团除氮原子外还可以含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员。
关于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的优选实施例的以上优选残基(如Y、R1、R2、R4、R5、以及R6)也适用于本发明的其他化合物,特别是适用于(I)、(VII)、(XIII)、(IVa)、(IVb)、(IX)、以及(XII),以及由(II)或(I)制造那些化合物中的任一种。
在根据本发明的方法中,具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物通常基于1mol的式(I)以等于或大于0.8mol、优选等于或大于0.9mol、并且更优选等于或大于0.95mol的量使用。经常地,具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物基于1mol的式(I)以等于或小于1.2mol、优选等于或小于1.1mol、并且更优选等于或小于1.05mol的量使用。在一方面,化合物(III)是优选的。
具有式(III)或(V)的化合物,优选(III),也可以以其水合物形式、或以盐形式、更具体地卤化物形式使用。
在另一方面,具有式(III)的化合物以其无水形式使用。在又另一方面,具有式(III)的化合物以水溶液形式使用,或以溶剂和水的混合物形式使用。这通常具有以下优点:以较低有害形式提供式(III)。
当使具有式(I)的化合物与具有式(VIII)的化合物反应时,通常形成具有式(XIV)的中间体作为所希望的中间体。
在一个实施例中,该方法进一步包括酸处理通过(I)与(VIII)的反应形成的中间体(XIV)或通过(I)与(V)的反应形成的中间体的步骤。通过(I)与(VIII)的反应形成(XIV)是优选的,特别是当Y=NR6时。“酸处理”表示向中间体中加入酸,该酸可以是水性或非水性的。非水性酸可以是例如,HCl、H2SO4或路易斯酸如AlCl3。水性酸可以是例如,H2SO4水溶液或HCl水溶液,优选HCl水溶液。NaHSO4也可以用作酸。经常地,如果通过(I)与(VIII)或(V)之间的反应尚未实现或尚未完全实现环化,则催化量的酸,例如相对于化合物(I)1mol%的酸足以实现中间体的环化。更高量的酸(如1至100mol%)也可以用于实现环化。
本发明还涉及一种具有式(XIV)的化合物,其中R1、R2、R4、R3、R3’、以及R3”是如前所定义;以及具有式(XIV)的化合物用于制造具有式(II)、(VII)或(XIII)的化合物的用途,和/或具有式(XIV)的化合物用于制造农用化学或药物活性化合物的用途。优选的具有式(XIV)的化合物在表1中给出。
R1 R2 R3 R3’ R3 R4
(VIX).1 CHF2 CCl3 CH3 H 苯基 H
(VIX).2 CClF2 CCl3 CH3 H 苯基 H
(VIX).3 CF3 CCl3 CH3 H 苯基 H
(VIX).4 CHF2 CF3 CH3 H 苯基 H
(VIX).5 CClF2 CF3 CH3 H 苯基 H
(VIX).6 CCl3 CF3 CH3 H 苯基 H
(VIX).7 CHF2 CBr3 CH3 H 苯基 H
(VIX).8 CClF2 CBr3 CH3 H 苯基 H
(VIX).9 CF3 CBr3 CH3 H 苯基 H
表1:具有式(VIX)的优选化合物
当反应在水存在下进行时,反应混合物中的水含量通常是等于或大于0.1wt%、优选等于或大于1wt%、并且更优选等于或大于5wt%。经常地,该水含量是等于或小于50wt%、优选等于或小于40wt%并且更优选等于或小于30wt%。重量百分比涉及相对于反应混合物的重量百分比。这涉及(I)与(III)、(VIII)或(V)的反应。
当反应在水存在下进行时,该反应经常是在通常等于或大于-80℃、优选等于或大于-50℃、并且更优选等于或大于-20℃的温度下进行。经常地,当反应在水存在下进行时,该温度是等于或小于100℃、优选等于或小于50℃、并且更优选等于或小于20℃。
当使(XIV)与酸接触以获得如上所述的具有式(VII)的化合物时,基本上无水的反应可以是优选的。该反应可以在环境温度(即从20℃至25℃)下进行。优选地,该反应在升高的温度下进行。经常地,该温度是等于或大于30℃、优选等于或大于50℃、更优选等于或大于70℃、并且甚至更优选等于或大于90℃。通常,该温度是等于或小于200℃、优选等于或小于190℃并且更优选等于或小于180℃。通常有利的是在使(XIV)与酸接触后,在从10秒至30分钟的时间内将反应混合物加热至所希望的反应温度。等于或小于15分钟、优选等于或小于10分钟、并且优选等于或小于5分钟的时间通常是适当的。经常地,等于或大于10秒、等于或大于30秒、或等于或大于60秒的时间是适当的。在形成具有式(VII)的化合物时,在给定时间内加热至温度的较高温度下进行反应可以提高区域选择性。在这一反应中使用的酸的量可以取决于酸强度,并且通常是从1至100mol%的化合物(XIV)。酸的量通常是等于或大于1mol%、等于或大于10mol%、等于或大于25mol%、等于或大于50mol%、或甚至等于或大于100mol%。在一方面,酸甚至可以按过量使用,例如作为反应的溶剂。
具有式(I)的化合物与化合物(III)、(VIII)或(V),优选(III)或(VIII)的反应通常这样进行:首先将具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物加入适合的溶剂中,设定所希望的反应温度,并且然后添加(在适当情况下)呈在前一反应步骤过程中获得的溶液和/或反应混合物形式的具有式(I)的化合物。在一方面,具有式(I)的化合物是呈通过前一步骤获得的粗溶液的形式,在该前一步骤中形成具有式(I)的化合物。
在另一方面,首先加入具有式(I)的化合物(任选地作为在适当溶剂中的溶液的形式),设定所希望的反应温度,并且然后添加(在适当情况下)呈在准备过程中获得的溶液和/或反应混合物形式的具有式(III)、(VIII)或(V)、优选(V)的化合物。在一方面,具有式(I)的化合物是呈通过前一步骤获得的粗溶液的形式,在该前一步骤中形成具有式(I)的化合物。
在具有式(I)的化合物与化合物(III)、(VIII)或(V)、优选(III)或(VIII)的反应中,也可以这样进行:将具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物与化合物(I)同时加入反应混合物和/或溶剂中。
适用于使具有式(I)的化合物与化合物(III)、(VIII)或(V)、优选(III)或(VIII)反应的适当溶剂是例如,质子极性溶剂,如优选地具有1至4个碳原子的脂肪族醇,尤其是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇,其中乙醇是优选的;非极性非质子溶剂,例如芳香族烃,如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、异丙苯、氯苯、硝基苯或叔丁基苯;非质子极性溶剂,如环状或非环状醚,尤其是二乙醚、叔丁基甲醚(MTBE)、环戊基甲醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷;环状或非环状胺,尤其是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮;脲,如N,N′-二甲基-N,N′-亚乙基脲(DMEU)、N,N′-二甲基-N,N′-亚丙基脲(DMPU)或四甲基脲;或脂肪族腈,尤其是乙腈或丙腈,或以上提及的溶剂的混合物。在一方面,溶剂是基本上无水的。当存在具有式R10-OH的醇时,可以获得具有式(II)的化合物,其中R10与在R10-OH中相同,特别是当存在碱时。在一个特定方面,制备(II)或(VII)的反应在溶剂R3’R3”C(O)存在下进行,该溶剂可以增强环化的区域选择性。
在另一方面,该溶剂可以包含水。
当获得具有式(XIV)的中间体时,该中间体可以被分离或用作粗中间体。当分离该中间体时,这通常可以通过除去存在的任何溶剂和任选地结晶、蒸馏(特别是薄膜蒸馏)、色谱法和升华的步骤中的至少一个来实现。在一个优选的方面,具有式(I)的化合物与化合物(III)、(VIII)或(V)、优选(III)的反应可以(在适当情况下)在至少一种碱的存在下进行。在一方面,碱的存在是优选的。术语“碱”表示不为(III)、(VIII)或(V)的碱。为此目的适合的碱是有机碱,例如上述的非环状叔胺,如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁基二甲胺或乙基二环己胺;上述的环状叔胺,如N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N′-二甲基哌嗪、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶或4-二甲基氨基吡啶;或双环胺,如二氮杂双环十一烯(DBU)或二氮杂双环壬烯(DBN)。三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺是优选的,并且三甲胺是特别优选的。也适合作为碱的是无机化合物,例如碱金属和碱土金属氢氧化物,如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙;碱金属和碱土金属氧化物,如氧化锂、氧化钠、氧化钙或氧化镁;碱金属和碱土金属碳酸盐,如碳酸锂或碳酸钙;碱金属碳酸氢盐,如碳酸氢钠;碱金属和碱土金属氢化物,如氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙;或氨基碱金属,如氨基锂、氨基钠或氨基钾。适合的碱还是醇化物。当存在具有式MxOR10或My(OR10)2的醇化物时,可以获得具有式(II)的化合物,其中R10与在MxOR10或My(OR10)2中相同。Mx旨在表示一元金属离子,如碱金属离子,特别是钠或钾。My旨在表示二元金属离子,如碱土金属离子,特别是Sr、Ca或Ba。
在根据本发明的方法中,当存在于化合物(I)与(III)、(VIII)或(V)、优选(III)之间的反应中时,碱通常基于1mol的式(I)以等于或大于0.8mol、优选等于或大于0.9mol、并且更优选等于或大于0.95mol的量使用。经常地,碱基于1mol的式(I)以等于或小于1.2mol、优选等于或小于1.1mol、并且更优选等于或小于1.05mol的量使用。在另一方面,碱可以基于化合物(I)以催化量使用,例如,以每摩尔的化合物(I)从约0.001至0.2摩尔的量使用。然而,碱也可以基于具有式(I)的化合物以大量过量使用(例如作为溶剂),或者当碱除了其作为催化或等摩尔助剂的量外还含有R10时,可以基于(I)来计算碱的过量。
如果具有式(I)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)、优选(III)的化合物的反应在水和碱的存在下进行,则在一方面,碱优选选自以上提及的无机化合物,确切地选自以上提及的碱金属或碱土金属碱,并且特别是选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物,如NaOH或KOH。在另一方面,碱选自由醇化物和叔胺、以及仲胺组成的组。关于所使用的量,以上披露的量适用。
在根据本发明的用于制备具有式(II)、(VII)或(IX)的化合物的方法的一个方面,具有式(I)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)、优选(III)、并且更优选(VIII)的化合物的反应基本上无水地进行。
对于本发明,术语《基本上无水的》旨在表示溶剂、试剂、反应混合物和/或添加剂具有小于500ppm、并且特别是小于100ppm的水含量。在所陈述的水含量中不考虑在该反应或任何反应过程中释放的水。
当反应基本上无水地进行时,该反应经常是在通常等于或大于-80℃、优选等于或大于-60℃、并且更优选等于或大于-10℃的温度下进行。经常地,当反应在水存在下进行时,该温度是等于或小于100℃、优选等于或小于60℃、并且更优选等于或小于40℃。
如果具有式(I)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)、优选(III)的化合物的反应基本上无水地进行,则在一方面,碱优选选自碱土金属和碱金属碳酸盐和以上提及的有机碱,特别是选自有机碱并且确切地选自以上提及的吡啶和非环状叔胺,如吡啶或三乙胺。在另一方面,碱是醇化物。关于所使用的量,以上所述的量适用。
化合物(II)可以羧酸盐(XIII)的形式存在。在一方面,在使具有式(I)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应的步骤之后,化合物(II)可以羧酸盐(XIII)的形式存在。当在通过使具有式(I)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应来由(I)制造(II)的方法中存在碱时,或当在该步骤之后将碱加入反应产物中时,或在使通过具有式(I)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物之间的反应形成的任何中间体环化后将碱加入反应混合物中时,尤其可以是这种情况。
羧酸盐(XIII)的抗衡离子可以优选地是对应于在通过使具有式(I)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应的反应中存在的碱或在该步骤之后加入的碱的碱性阳离子B--,例如如果使用碱金属和碱土金属氢氧化物作为碱,则是碱金属和碱土金属阳离子。具体地说,阳离子B-可以选自Na+、K+、Li+、Ca2+、以及Mg2+的组,其中K+和Na+是优选的。该阳离子也可以是有机碱的阳离子,如季铵阳离子或具有式NR43 3H+的阳离子,其中每个R43独立地是H或有机基团,例如选自甲基、乙基、正丙基或异丙基、或异丁基、正丁基或叔丁基。
用于由(I)制造化合物(II)的方法可以包括酸化包含羧酸盐(XIII)的反应混合物的步骤,以便获得其中R10=H的游离羧酸(II)。酸化通过加入适合的酸、特别是水性酸来实现,这些酸可以是无机酸,如HCl、H2SO4或HNO3;或有机酸,如柠檬酸。术语“酸化”通常表示通过添加酸至等于或小于pH 7、并且优选等于或小于pH 5的值来调节反应混合物的pH。“酸化”通常表示将pH值调节至等于或大于1的值。例如,从1至2的pH值可以是适合的。
所获得反应混合物的后处理和具有式(II)的化合物的分离以常规方式进行,例如通过除去溶剂(例如在减压下)、通过水性萃取后处理或通过这些措施的组合进行。进一步纯化可以例如通过结晶或通过色谱法进行。经常地,产物已经以纯度获得,这使得进一步纯化步骤变得多余。
在本发明的一个实施例中,用于制造具有式(III)的化合物的方法包括还原性脱卤的步骤,其中在还原性脱卤步骤之前R1是为CF2Cl的R1’,并且在还原性脱卤步骤之后R1是为CHF2的R1”。在一方面,在具有式(I)的化合物中,R1是为CClF2的R1’,使化合物(I)与具有式(III)的化合物反应以形成具有式(II)的化合物,其中R1是为CClF2的R1’;随后,使具有式(II)的化合物经受还原性脱卤的步骤以形成具有式(II)的化合物,其中R1是为CHF2的R1”。对于此步骤,在WO 2012010692中描述了反应条件和试剂,出于所有目的将其通过引用结合在此,如对于其中具有式(II)的化合物的还原性脱卤所披露的。
在本发明的另一个实施例中,用于制造具有式(III)的化合物的方法包括还原性脱卤的步骤,其中在还原性脱卤步骤之前R1是为CF2Cl的R1’,并且在还原性脱卤步骤之后R1是为CHF2的R1”,其中随后,在具有式(I)的化合物中,R1是为CClF2的R1’,使具有式(I)的化合物经受还原性脱卤的步骤以形成具有式(I)的化合物,其中R1是为CHF2的R1”。随后,使化合物(I)(其中R1是为CHF2的R1”)与具有式(III)的化合物反应以形成具有式(II)的化合物,其中R1是CClF2。对于此步骤,反应条件和试剂可以从WO2012010692获得,出于所有目的将其通过引用结合在此,如对于其中具有式(II)的化合物的还原性脱卤所披露的,或可替代地,反应条件和试剂可以从WO2009021987获得,出于所有目的将其通过引用结合在此,如对于其中所披露的RCFClC(O)Cl的酯化烯酮加合物的还原性脱卤所披露的。
在本发明的一个实施例中,包括使具有式(I)的化合物与(III)、(VIII)或(V)、优选(III)反应的步骤的用于制造具有式(II)的化合物的方法进一步包括制造具有式(I)的化合物的步骤。在一方面,制造化合物(I)的步骤包括使具有式(IVa)的化合物与具有式(Va)或(Vb)的化合物反应以获得化合物(I)。
在另一方面,制造化合物(I)的步骤包括使具有式(IVb)的化合物与具有式(Vc)或(Vd)的化合物反应以获得化合物(I)。
在以上实施例中,如果Y=NR6,则Y、R5和R6是如以上对于(I)所定义的。X”选自下组,该组由以下项组成:F、Cl、Br、以及I。优选地,X”是F或Cl。在一些方面,其可以取决于在反应条件下的稳定性、反应性、可获得性、以及其物理性质,F优选作为X”。在其他情况下,优选Cl是X”。R1、R4和R2是如以上对于具有式(I)的化合物已经披露所定义的。
已知具有式Va和Vc的化合物是羧酸卤化物。落入式Va和Vc的许多化合物是熟知的并且可商购的。例如,二氟乙酰氟的制造披露于EP 694523和US 5905169中,出于所有目的将其通过引用结合在此。例如,二氟氯代乙酰氯的制造以及三氟乙酰氯的制造披露于US5545298或US 5569782中,出于所有目的将其通过引用结合在此。例如从WO2014195929中已知卤化的羧酸酐(如Vb和Vd)的制造,出于所有目的将其通过引用结合在此。在一方面,具有式(IVe)R1-C(O)-O-C(O)-R2的化合物也可以用于化合物(I)的制造。例如,混合酸酐的制造描述于WO200117939中,出于所有目的将其通过引用结合在此,并且也可以适用于具有式(IVe)的化合物。
由化合物(IVa)或(IVb)制造化合物(II)的步骤通常在适合的溶剂或适合的溶剂的混合物存在下进行。适合的溶剂是,例如,非极性非质子溶剂,例如芳香族烃,如苯、甲苯、二甲苯;或(环)脂肪族烃,如己烷、环己烷等;以及还有以上提及的溶剂的混合物。适合的有机溶剂的实例同样是非质子极性溶剂,例如环状和非环状醚,如二乙醚、叔丁基甲醚(MTBE)、二异丙基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷;环状或非环状胺,如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮;脲,如N,N′-二甲基-N,N′-亚乙基脲(DMEU)、N,N′-二甲基-N,N′-亚丙基脲(DMPU)或四甲基脲;或脂肪族腈,如乙腈或丙腈。卤代烃溶剂,如氯仿或二氯甲烷也可以是适合的溶剂。乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、以及氯仿是优选的溶剂。
在另一方面,由化合物(IVa)或(IVb)制造化合物(I)的步骤可以在溶剂不存在下进行。
在一方面,由化合物(IVa)或(IVb)制造化合物(I)的步骤在至少一种碱的存在下进行,这是优选的。当Y=NR6时,该碱不同于具有式(IVa)或(IVb)的碱。特别适合的是有机环状和非环状芳香族或非芳香族碱,如三乙胺、二异丙胺、吡啶、嘧啶、三甲胺、三丁胺、二异丙基乙胺、叔丁基二甲胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N′-二甲基哌嗪、三甲基吡啶、二甲基吡啶或4-二甲基氨基吡啶;以及双环胺,如二氮杂双环十一烯(DBU)或二氮杂双环壬烯(DBN)。无机碱也适合作为在由化合物(IVa)制造化合物(I)的步骤中存在的碱,例如碱金属和碱土金属碳酸盐,如碳酸锂或碳酸钙;碱金属碳酸氢盐,如碳酸氢钠;碱金属和碱土金属氧化物,如氧化锂、氧化钠、氧化钙或氧化镁;碱金属和碱土金属氢化物,如氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙;或氨基碱金属,如氨基锂、氨基钠或氨基钾。中性有机碱,如DMF或乙酰胺特别适合作为碱。当在(IVa)或(IVb)中Y=NR6时,碱的存在特别有利。
在一方面,由化合物(IVa)或(IVb)制造化合物(I)的步骤在碱不存在下进行。当该反应在碱不存在下进行时,有利的是在稀释和较低温度下进行,以避免与可能形成的HX”发生副反应。当不存在碱时,优选的是从10℃至40℃、优选20℃至25℃的反应温度。
在根据本发明的方法的一个方面中,用于由具有式(IVa)或(IVb)的化合物制备具有式(I)的化合物基本上无水地进行。
对于本发明,术语《基本上无水的》旨在表示溶剂、试剂、反应混合物和/或添加剂具有小于500ppm、并且特别是小于100ppm的水含量。在所陈述的水含量中不考虑在该反应过程中释放的水。
由化合物(IVa)或(IVb)制造化合物(I)的步骤经常是在通常等于或大于-80℃、优选等于或大于-70℃、并且更优选等于或大于-60℃的温度下进行。经常地,该温度是等于或小于80℃、优选等于或小于60℃并且更优选等于或小于40℃。
在由化合物(IVa)或(IVb)制造化合物(I)的步骤中,具有式Va、Vb、Vc、Vd、或Ve的化合物通常基于1mol的式(IVa)或(IVb)以等于或大于0.8mol、优选等于或大于0.9mol、并且更优选等于或大于0.95mol的量使用。经常地,具有式(IVa)或(IVb)的化合物基于1mol的式(IVa)或(IVb)以等于或小于1.2mol、优选等于或小于1.1mol、并且更优选等于或小于1.05mol的量使用。还可以使用3、5或更多摩尔当量的Va、Vb、Vc、Vd的量,以使得这些化合物用作溶剂。在一些情况下,已经表明这可以加速反应。过量的量可以被再循环到反应中,例如,在通过萃取和/或蒸馏回收后。
在根据本发明的方法中,当存在于由化合物(IVa)或(IVb)制造化合物(I)的步骤中时,碱通常基于1mol的式(IVa)或(IVb)以等于或大于0.8mol、优选等于或大于0.9mol、并且更优选等于或大于0.95mol的量使用。经常地,碱基于1mol的式(IVa)或(IVb)以等于或小于1.2mol、优选等于或小于1.1mol、并且更优选等于或小于1.05mol的量使用。在另一方面,碱可以基于化合物(I)以催化量使用,例如,以每摩尔的化合物(IVa)或(IVb)从约0.001至0.2摩尔的量使用。然而,碱也可以基于具有式(IVa)或(IVb)的化合物以大量过量使用,例如作为溶剂。
当在(Va)或(Vc)中X”=F时,可能有利的是通过存在适合的Cl源如LiCl或CaCl2在反应过程中将X”原位转化成Cl。例如,当(Va)或(Vc)是二氟乙酰氟或三氟乙酰氟时,可以是这种情况。当该反应基本上无水地进行时,该反应通常是有效的。
在由化合物(IVa)或(IVb)制造化合物(I)的步骤中,该反应可以在环境压力下使用,或者(如果适合)在升高的压力下使用。如果反应物中的一种在反应温度下是气态的,则这是特别有利的。适合的升高的压力是例如从大于1巴至10巴。
在一方面,当由(IVa)或(IVb)制造时(例如在制造具有式(II)的化合物中),将具有式(I)的化合物进一步用作粗反应产物。还可以将该反应产物与该反应中产生的任何盐分离,例如通过过滤、洗涤、倾析或旋转,并且然后进一步反应而无进一步的纯化。当希望时,还可以将该粗反应混合物纯化,例如通过蒸馏、结晶、色谱法或蒸馏。
在一个实施例中,用于由具有式(I)的化合物制造具有式(II)的化合物的方法进一步包括由具有式(VIa)或(VIb)的化合物制造具有式(IVa)或(IVb)(其中Y=NR6)的化合物的步骤。
LG是适合的离去基团,优选地LG是烷氧基R7O-或芳氧基ArO-。R7选自下组,该组由以下项组成:C1-C12-烷基或C3-C10-环烷基基团,其各自任选地被一个或多个选自下组的基团取代,该组由以下组成:-R'、-X'、-OR'、-SR'、-NR'2、-SiR'3、-COOR'、-(C-O)R'、-CN、以及-CONR'2,其中R'是氢或C1-C12-烷基基团,并且X'是F、Cl、Br或I。优选地,R7是甲基、乙基、正丙基或异丙基、或异丁基、正丁基或叔丁基,其中甲基和乙基是最优选的R7。在一个特别优选的方面,化合物(IVb)是由(VIb)制造,其中R2是CCl3,并且LG是EtO-。在另一个特别优选的方面,化合物(IVb)是由(VIb)制造,其中R2是CF3,并且LG是EtO-。具有式(VIb)和(VIa)化合物是可商购的,如4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(ETFBO),并且它们的制造是本领域技术人员已知的,例如从WO2010000871(ETFBO),其出于所有目的通过引用结合在此;或Tietze,L.F.等人,Organic Syntheses[有机合成],69,238-244;1990(4-乙氧基-1,1,1-三氯-3-丁烯-2-酮ETCBO)。
在由具有式(VIa)或(VIb)的化合物制造(IVa)或(IVb)的步骤中,R5和R6具有与对于具有式(I)的化合物相同的含义。在一个优选的方面,R5和R6是甲基或乙基。
在另一方面,本发明涉及用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法,该方法包括以上提及的用于制造具有式(II)、(VII)或(I)的化合物的方法。具体地说,当R10是H时,通常通过形成羧酸卤化物或酸酐、并且随后与具有式(VI)NHR12Q的胺反应来活化羧酸官能团,其中R12选自下组,该组由以下项组成:H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基基团,其中H和C1-C4-烷基是优选的,以获得具有式(IX)的化合物
其中,Q是任选取代的芳基或杂芳基基团。该芳基或杂芳基基团也可以是双环或三环的,其中与该芳基或杂芳基基团结合的一个或多个环可以是非芳香族的。通常地,Q选自下组,该组由以下项组成:苯基、萘、1,2,3,4-四氢化萘、2,3-二氢-1H-茚、1,3-二氢异苯并呋喃、1,3-二氢苯并[c]噻吩、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、噻吩、呋喃、噻唑(thioazole)、噻二唑、噁唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、三嗪、四嗪、噻嗪、氮杂卓、以及二氮杂卓,其各自任选地被取代。在特定的方面,Q选自以下定义的Q1至Q38:
其中R42是氢、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基基团,该基团可以被1至6个取代基取代,每个取代基独立地选自卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基、COO-C1-4烷基、=N-OH、=N-0-(C1-4烷基)、C3-8环烷基(其本身可以被1至3个取代基(每个取代基独立地选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基)取代)、以及C4-8环烯基(其本身可以被1至3个取代基(每个取代基独立地选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、以及C1-4卤代烷氧基)取代);
或R42是C3-8环烷基、C4-8环烯基或C5-8环二烯基基团,该基团可以被1至3个取代基取代,每个取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4硫代烷基、C3-6环烷基(其本身可以被1至3个取代基(每个取代基独立地选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基)取代)、以及苯基(其本身可以被1至5个独立选择的卤素原子取代);
或R42是C6-12双环烷基、C6-12双环烯基或C6-12双环二烯基基团,该基团可以被1至3个取代基取代,每个取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、以及C1-4卤代烷基;
或R42是苯基,该基团可以被1至3个取代基取代,每个取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C(H)=N-OH、C(H)=N-O(C1-6烷基)、C(C1-6烷基)=N-OH、C(C1-6烷基)=N-O-(C1-6烷基)、(E)C≡CR、(E)nCR34=CR32R33、苯基(其本身可以被1至3个取代基(每个取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C(H)=N-OH、C(H)=N-O(C1-6烷基)、C(C1-6烷基)=N-OH、以及C(C1-6烷基)=N-O-(C1-6烷基))取代)、以及噻吩基(其本身可以被1至3个取代基(每个取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C(H)=N-OH、C(H)=N-O(C1-6烷基)、C(C1-6烷基)=N-OH、以及C(C1-6烷基)=N-O-(C1-6烷基))取代);
或R42是5至6元杂环,其中该杂环含有1至3个杂原子,每个杂原子独立地选自氧、硫以及氮,其中该杂环可以被1至3个取代基取代,每个取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C(H)=N-O-(C1-6烷基)和C(C1-6烷基)=N-O-(C1-6烷基)、C2-5烯基、C2-5炔基、CHO、COOC1-C6烷基、CrC4烷氧基-C1-C4烷基、CrC4卤代烷氧基-C1-C4烷基、(E)PC≡CR、(E)nCR34=CR32R33、苯基(其本身可以被1至3个取代基(每个取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C(H)=N-OH、C(H)=N-O(C1-6烷基)、C(C1-6烷基)=N-OH、以及C(C1-6烷基)=N-O-(C1-6烷基))取代)、以及噻吩基(其本身可以被1至3个取代基(每个取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C(H)=N-OH、C(H)=N-O(C1-6烷基)、C(C1-6烷基)=N-OH、以及C(C1-6烷基)=N-O-(C1-6烷基))取代),并且其中该5-6元杂环的相邻碳原子上的两个取代基可以一起形成基团–CR42a–CR42a=CR42a–CR42a-,其中每个R42a独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C(H)=N-OH、C(H)=N-O(C1-6烷基)、C(C1-6烷基)=N-OH、以及C(C1-6烷基)=N-O-(C1-6烷基);
或R42是含有3至13个碳原子和至少一个硅原子的脂肪族饱和或不饱和基团,其中该脂肪族基团可以含有1至3个杂原子,每个杂原子独立地选自氧、氮和硫,并且其中该脂肪族基团可以被1至4个独立选择的卤素原子取代;
或R42是(CRa Rb)m-Cy-(CRc Rd)n-A1
或R42是C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6卤代烯氧基、C2-6炔氧基(alkinyloxy)、C3-6环烷基氧基、C1-4烷基-C3-7环烷基氧基、C5-7环烯基氧基或C1-4烷基-C5-7环烯基氧基;
E是C1-4亚烷基;
p是0或1;
R31是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、C1-4卤代烷氧基(C1-4)烷基或Si(C1-4烷基)3
R32和R33各自独立地是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基;
R31是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基;
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或C1-4烷基基团,该基团可以被1至6个取代基取代,每个取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、以及三氟硫代甲氧基;
Cy是碳环或杂环3-7元环,其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的并且可以含有硅原子作为环成员,其中(CRa Rb)m和(CRc Rd)n可以结合至Cy的同一碳原子或硅原子或结合至由1、2或3个环成员分开的不同原子,其中该碳环或杂环3-7元环可以被1至6个取代基取代,每个取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、以及卤代-C1-4烷氧基;
A1是Si(Op1E1)(OqE2)(O≤E3),并且前提是Cy含有硅原子作为环成员,则A1还可以是氢;
E1和E2独立地是甲基或乙基;
E3是C1-4烷基或C2-4烯基基团,该基团可以被一个杂原子间断,该杂原子选自O、S和N,并且其中该C1-4烷基或C2-4烯基基团可以被1至3个独立选择的卤素原子取代;
m和n各自独立地是0、1、2或3;
p1、q和s各自独立地是0或1;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、以及R18a各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4硫代烷基或C1-4硫代卤代烷基;
R19、R20、R21、R22、以及R23各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C(O)CH3、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4硫代烷基、C1-4硫代卤代烷基、羟甲基或C1-4烷氧基甲基;
T是单键或双键;并且
A是O、N(R24)、S或(CR25R26)(CR27R28)m1(CR29R30)n1
R24是氢、C1-4烷基、甲酰基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、C(=O)C1-4烷基(其可以被卤素或C1-4-烷氧基取代)、或C(=O)O-C1-6烷基(其可以被卤素、C1-4烷氧基或CN取代);
R25、R26、R27、R28、R29、以及R30各自独立地是氢、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-6烷基(其可以被1至3个取代基取代,该取代基选自卤素、羟基、=O、C1-4烷氧基、O-C(O)-C1-4烷基、苯基、萘基、蒽基、芴基、茚满基或3-7元碳环(该碳环本身可以被1至3个甲基基团取代))、C1-6烯基(其可以被1至3个取代基取代,该取代基选自卤素、羟基、=O、C1-4烷氧基、O-C(O)-C1-4烷基、苯基、萘基、蒽基、芴基、茚满基或3-7元碳环(该碳环本身可以被1至3个甲基基团取代))、或3-7元碳环(其可以含有1个杂原子,该杂原子选自氮和氧),并且其中该3-7元碳环可以被1至3个甲基基团取代;
或R25、R26与它们所附接的碳原子一起形成羰基基团、3-5元碳环(其可以被1至3个甲基基团取代)、C1-6亚烷基(其可以被1至3个甲基基团取代)、或C3-6环亚烷基(其可以被1至3个甲基基团取代);
m1是0或1;
n1是0或1;
R19a是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基基团,该基团可以被1至6个取代基取代,每个取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、甲酰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、HC(OR35)=N-、以及R36R37NN=C(H)-;
R35、R36和R37彼此独立地是氢或C1-C4烷基;
R19b是C1-C6烷基基团,该基团可以被1至6个取代基取代,每个取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、甲酰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、HC(OR38)=N-、以及R39R40NN=C(H)-;
R38、R39和R30彼此独立地是氢或C1-C4烷基;
R19c是氢或卤素;以及这些化合物的互变异构体/同分异构体/对映异构体。
在关于用于制造化合物(IX)的方法的第一具体优选实施例中,该方法包括用于制造具有式(II)、(I)或(VII)的化合物的方法,Q是具有式Q39的基团
其中R41、R42b、R42c、以及R42d各自独立地是氢或卤素,所述卤素尤其是氯或氟。
在关于用于制造化合物(IX)的方法的第二具体优选实施例中,该方法包括用于制造具有式(II)、(I)或(VII)的化合物的方法,Q是具有式Q40的基团
在关于用于制造化合物(IX)的方法的第三具体优选实施例中,该方法包括用于制造具有式(II)、(I)或(VII)的化合物的方法,Q是具有式Q41或Q43的基团
在关于用于制造化合物(IX)的方法的第四具体优选实施例中,该方法包括用于制造具有式(II)、(I)或(VII)的化合物的方法,优选地其中R1是CF3,Q是具有式Q42的基团
在关于用于制造化合物(IX)的方法的第五具体优选实施例中,该方法包括用于制造具有式(II)、(I)或(VII)的化合物的方法,优选地其中R1是CF3,Q是WO2007009717中的表W的具有式A的基团,具体地说在WO2007009717中的表W中关于化合物W.145或W.146披露的基团A。
在用于制造农用化学化合物或药物化合物的另一种方法中,该方法包括用于制造具有式(II)的化合物(当R10选自下组,该组由以下项组成时:C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基基团,尤其是当R10是C1–C4-烷基时)的方法,使具有式(II)的化合物与具有式(VI)NR12HQ的胺在至少一种不为NR12HQ的碱存在下接触,其中R12是如以上所定义的,其中Q是如以上定义的,其中该至少一种碱优选选自下组,该组由以下项组成:空间位阻的醇化物,如叔丁醇钾、叔丁醇钠,锂化合物和硅化合物。这种程序的细节例如在WO2012055864中进行了描述。
在用于制造农用化学化合物或药物化合物的另一种方法中,该方法包括用于制造具有式(II)的化合物(当R10选自下组,该组由以下项组成时:C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基基团,尤其是当R10是C1–C4-烷基时)的方法,如WO2012055864中所描述,其中使具有式(II)的化合物与具有式(VI)NR12HQ的胺在至少一种路易斯酸存在下、优选在至少一种包含至少一种卤素配体的路易斯酸存在下接触,其中R12是如以上所定义的,其中Q是如以上所定义的。
在如上所述的用于制造农用化学化合物的方法中,获得了例如化合物,如N-(3′,4′-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰胺、3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(3',4',5'-三氟苯基)苯基]吡唑-4-甲酰胺、N-(2-双环丙基-2-基苯基)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺、3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1,2,3,4-四氢-9-(1-甲基乙基)-1,4-桥亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺或N-[(1RS,4SR)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(和同分异构体)。
本发明还涉及具有式(VII)的化合物
其中R1、R2、R3和R4是如以上所定义的。(VII)的实例在表2中给出。
表2:具有式(VII)的示例性化合物
本发明进一步涉及一种用于制造根据式(VII)的化合物的方法
该方法包括使具有式(I)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应的步骤
其中R1、R2、R3、R4、R3‘、R3“、以及R8是如以上所定义的。
在包括使具有式(I)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应的步骤的用于制造(VII)的方法中,使具有式(I)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应的步骤优选在除(III)、(VIII)或(V)以外的碱不存在下进行。关于其他反应条件,如溶剂、温度或化学计量,如对于(II)的制造所描述的条件适用。在另一方面,用于制造(VII)的方法基本上无水地进行。在(I)与(VIII)的反应中,如前所述,通常形成所希望的中间体(XIV)。该反应优选无水地进行。
本发明还涉及一种用于制造具有式(II)的化合物的方法,该方法包括使具有式(VII)的化合物与碱接触的步骤。该碱可以是无机碱或有机碱。适合的无机碱是例如碱金属和碱土金属氢氧化物,如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙;碱金属和碱土金属氧化物,如氧化锂、氧化钠、氧化钙或氧化镁;碱金属和碱土金属碳酸盐,如碳酸锂或碳酸钙;碱金属碳酸氢盐,如碳酸氢钠;碱金属和碱土金属氢化物,如氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙;或氨基碱金属,如氨基锂、氨基钠或氨基钾。适合的有机碱是例如伯胺、仲胺或叔胺,如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁基二甲胺或乙基二环己胺;上述的环状叔胺,如N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N′-二甲基哌嗪、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶或4-二甲基氨基吡啶;或双环胺,如二氮杂双环十一烯(DBU)或二氮杂双环壬烯(DBN)。本发明还涉及一种用于制造具有式(II)的化合物的方法,该方法包括使具有式(VII)的化合物与碱在水和/或醇存在下接触的步骤,其中该化合物(II)是如以上所定义的,并且该具有式(VII)的化合物是如以上所定义的。优选地,碱是胺,优选地该碱是三烷基胺,如三乙胺。在另一方面,碱是醇化物,例如像乙醇钠。碱也可以是具有式MxOR10或My(OR10)2的醇化物,其中R10≠H,其是如以上所定义的。
当存在时,醇可以是具有式R10OH的醇,其中R10≠H。
在使式具有式(VII)的化合物与碱接触的步骤之后,化合物(II)可以羧酸盐的形式存在。
羧酸盐(XIII)的抗衡离子可以优选地是对应于在使具有式(VII)的化合物与碱接触的步骤中存在的碱的碱性阳离子B-,例如如果使用碱金属和碱土金属氢氧化物作为碱,则是碱金属和碱土金属阳离子。具体地说,阳离子B-可以选自Na+、K+、Li+、Ca2+、以及Mg2+的组,其中K+和Na+是优选的。该阳离子也可以是有机碱的阳离子,如季铵阳离子或具有式NR43 3H+的阳离子,其中每个R43独立地是H或有机基团,例如选自甲基、乙基、正丙基或异丙基、或异丁基、正丁基或叔丁基。
用于由(VII)制造化合物(II)的方法可以包括酸化包含羧酸盐(XIII)的反应混合物的步骤,以便获得其中R10=H的游离羧酸(II)。酸化通过加入适合的酸、特别是水性酸来实现,这些酸可以是无机酸,如HCl、H2SO4、NaHSO4或HNO3;或有机酸,如柠檬酸。术语“酸化”通常表示通过添加酸至等于或小于pH 7、并且优选等于或小于pH 5的值来调节反应混合物的pH。“酸化”通常表示将pH值调节至等于或大于1的值。例如,从1至2的pH值可以是适合的。
具有式(VII)的化合物还可以通过具有式(XI)的化合物(其可以通过具有式(X)的化合物与BF3的反应获得)与具有式(IVb)的化合物反应以使得获得具有式(XII)的化合物而获得。然后使(XII)与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应,其中(III)是优选的,以获得具有式(VII)的化合物。具有式(X)的化合物优选是1,1,2,2-四氟-N,N-二甲基乙胺或1,1,2,2,2-五氟-N,N-二甲基乙胺。(XII)中的Y优选地是NR6。R6和R5是如以上对于化合物(I)所定义的。用于氟酰化的亚胺盐的产生和进一步应用描述于例如E.Schmitt等人,Org.Lett.[有机化学通讯],2015,17(18),第4510–4513页或WO2008152138中。在一方面,R1是CF2H,R2是CF3或CCl3,其中CCl3是优选的,并且R4是H。在另一方面,R1是CF3,R2是CF3或CCl3,其中CCl3是优选的,并且R4是H。在两个方面,Y优选地是NR6,其中R6和R5=甲基。此外,在两个方面,R6和R5可以形成环,如吡咯烷基或哌啶基。(X)、(XI)或(XII)中的氮原子上的甲基基团也可以独立地被C2-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C8-环烷基、苄基或苯基替代,或者与它们所附接的氮一起表示3至8元杂环。BF3可以被另一种路易斯酸替代。
当在(XII)与(III)、(VIII)或(V)的反应中存在至少一种碱时,可以直接获得(II)或呈(XIII)形式的(II)。
本发明进一步涉及具有式(XII)的化合物,其中Y、R2、R1、R4、R6、以及R5是如以上所定义的。
在关于具有式(XII)的化合物的第一优选实施例中,Y是O,R1是CF2Cl,R2是CCl3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于具有式(XII)的化合物的第二优选实施例中,Y是O,R1是CF2Cl,R2是CF3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于具有式(XII)的化合物的第三优选实施例中,Y是O,R1是CF2H,R2是CCl3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于具有式(XII)的化合物的第四优选实施例中,Y是O,R1是CF2H,R2是CF3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于具有式(XII)的化合物的第五优选实施例中,Y是O,R1是CF2H,R2是CBr3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于具有式(XII)的化合物的第六优选实施例中,Y是O,R1是CF2Cl,R2是CF3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于具有式(XII)的化合物的第七优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2Cl,R2是CCl3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于具有式(XII)的化合物的第八优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2Cl,R2是CF3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于具有式(XII)的化合物的第九优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2H,R2是CCl3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于具有式(XII)的化合物的第十优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2H,R2是CF3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于具有式(XII)的化合物的第十一优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2H,R2是CBr3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于具有式(XII)的化合物的第十二优选实施例中,Y是NR6,R1是CF2Cl,R2是CF3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于具有式(XII)的化合物的第十三优选实施例中,Y是O,R1是CF3,R2是CCl3,R4是H,并且R5是乙基。
在关于具有式(XII)的化合物的第十四优选实施例中,Y是NR6,R1是CF3,R2是CCl3,R4是H,并且R5和R6是CH3
在关于具有式(XII)的化合物的第十五优选实施例中,实施例七至十二的一个甲基基团R5被C2-C12-烷基、C3-C10-环烷基、芳基或芳烷基替代。
在关于具有式(XII)的化合物的第十六优选实施例中,实施例十三的R6中的另一甲基基团被C2-C12-烷基、C3-C10-环烷基、芳基或芳烷基替代。
在关于具有式(XII)的化合物的第十七优选实施例中,关于具有式(XII)的化合物的第一至第六或第十三优选实施例的乙基基团R5被甲基、C3-C12-烷基、C3-C10-环烷基、芳基或芳烷基替代。
在关于具有式(XII)的化合物的第十八优选实施例中,关于具有式(XII)的化合物的第一至第六或第十三优选实施例的乙基基团R5被甲基、C3-C12-烷基、C3-C10-环烷基、芳基或芳烷基替代。
在关于具有式(XII)的化合物的第十九优选实施例中,关于具有式(XII)的化合物的第七至第十七优选实施例的R5和R6与这两个基团所附接的氮原子一起是任选取代的5至10元杂环基团,该杂环基团除氮原子外还可以含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员。
本发明还涉及具有式(XII)的化合物用于制造具有式(II)、(VII)或(XIII)的化合物的用途。
本发明进一步涉及一种用于制造具有式(II)、(VII)或(XIII)的化合物的方法,该方法包括使具有式(XII)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应的步骤,该方法任选地在碱的存在下进行,并且该方法任选地包括酸化包含具有式(XIII)的化合物的反应混合物的步骤。
本发明还涉及一种用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法,该方法包括使用该化合物用于制造具有式(II)、(VII)或(XIII)的化合物,或该方法包括用于制造具有式(II)、(VII)或(XIII)的化合物的方法,该方法包括使具有式(XII)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应的步骤,该方法任选地在碱的存在下进行,并且该方法任选地包括酸化包含具有式(XIII)的化合物的反应混合物的步骤。
在一个实施例中,本发明涉及用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法,其中使化合物(VII)与至少一种具有式(VI)NR12HQ的胺反应,其中R12选自下组,该组由以下项组成:H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基基团,其中H和C1-C4-烷基是优选的,其中Q是如以上所定义的。在一个优选的实施例中,(VII)中的R2是CCl3,R1是CF2H、CClF2或CF3,其中CF2H是优选的,R4是H,并且R3是甲基。在一个优选的实施例中,(VII)中的R2是CF3,R1是CF2H、CClF2或CF3,其中CF2H和CF3是优选的,R4是H,并且R3是甲基。在一方面,该方法进一步包括如上所述的用于制造根据式(VII)的化合物的方法。在一个具体实施例中,本发明涉及用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法,其中使(VII)与具有式(VI)NR12HQ的胺反应,其中R12选自下组,该组由以下项组成:H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基基团,其中H和C1-C4-烷基是优选的,以获得具有式(IX)的化合物
优选地,在以上描述的方法中,在反应中存在至少一种不为(VI)的另外的碱。优选地,存在于(VI)与(VII)之间的反应中的不为(IV)的该至少一种另外的碱是非亲核碱。该至少一种另外的非亲核碱可以是有机碱或无机碱。适合的非亲核有机碱是例如,N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环十一-7-烯(DBU)、2,6-二-叔-丁基吡啶、磷腈碱如t-Bu-P4、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)、N,N,N′,N″,N″-五甲基二亚乙基三胺(PMDTA)、1,1,4,7,10,10-六甲基三亚乙基四胺;N,N,N',N'四甲基乙二胺(TMEDA);N,N,N',N'-四乙基乙二胺(TEEDA),通常是叔胺如三乙胺,或空间位阻的仲胺如二异丙胺或N,N-二异丙基乙胺。在有机非亲核碱中,TMG、三乙胺、PMDTA、以及二异丙胺是优选的。最优选的是TMG。适合的非亲核无机碱是例如,叔丁醇钾或叔丁醇钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或氨基钾、四甲基哌啶锂、氢化钠、以及氢化钾。存在于反应中的至少一种、优选非亲核的另外的碱通常以与化合物(VII)相关的累积亚化学计量的量存在。“累积”旨在表示反应中存在的所有非亲核的另外的碱的总和。通常,反应中存在的至少一种、优选非亲核的另外的碱以等于或大于1mol%、优选等于或大于5mol%、更优选等于或大于10mol%的与化合物(VII)相关的累积量存在。等于或大于20mol%或甚至30mol%的量也是适合的。通常,反应中存在的至少一种、优选非亲核的另外的碱以小于100mol%、优选等于或小于50mol%、更优选等于或小于40mol%的与化合物(VII)相关的累积量存在。在另一方面,反应中存在的至少一种、优选非亲核的另外的碱也可以以等于或大于反应中存在的(VII)的量的累积量使用。例如,至少一种另外的碱可以以2或3倍摩尔过量存在。至少一种另外的碱可以充当溶剂。
用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法(其中使化合物(VII)与具有式(VI)的胺反应)通常在至少一种溶剂的存在下进行。该至少一种溶剂有利地是非亲核的非质子溶剂。适合的溶剂是例如,任选取代的芳香族烃(例如像二甲苯、苯或甲苯)、任选取代的脂肪族烃(如己烷)、或卤代烃(如氯仿)、醚(如二乙醚或THF)、六甲基磷酰胺(HMPT)、二甲亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)。优选地,该至少一种溶剂是甲苯。优选地,该反应以从90:10至20:80的溶剂:(VII)的比例进行。优选地,溶剂/(VII)的比例是40:60至60:40。用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法(其中使化合物(VII)与具有式(VI)的胺反应)通常在从-40℃至110℃的温度下进行。通常,该反应在等于或大于-40℃、优选等于或大于-30℃、并且更优选大于-20℃的温度下进行。经常地,该反应在等于或小于110°、优选等于或小于90℃、并且更优选等于或小于-70℃的温度下进行。在一方面,首先使反应物在给定间隔内的第一温度下接触,并且在完成添加反应物后,任选地在该第一反应温度下一定时间后,在给定温度间隔内的第二温度下反应。在完成添加反应物后的反应时间通常是从10分钟至48小时。经常地,在完成添加反应物后的反应时间是等于或大于10分钟、优选等于或大于30分钟、并且更优选等于或大于1小时。经常地,在完成添加反应物后的反应时间是等于或小于48小时、优选等于或小于24小时、并且更优选等于或小于12小时。在一些情况下,3小时的反应时间是有利的。通常,通过例如在真空和/或加热下除去挥发物来对反应混合物进行后处理,其之后通常加入水或水相。加入脂肪族或芳香族烃如己烷也可以是有利的。通常固体产物可以用水和/或脂肪族烃如己烷研磨。在用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法中,其中使化合物(VII)与具有式(VI)的胺反应,该具有式(VI)的胺通常以略微化学计量过量使用。经常地,具有式(VI)的胺基于(VII)的量以等于或大于1.05摩尔当量、优选等于或大于1.1摩尔当量、并且更优选等于或大于1.1摩尔当量的量存在。通常,具有式(VI)的胺基于(VII)的量以等于或小于2摩尔当量、优选等于或小于1.9摩尔当量、并且更优选等于或小于1.8摩尔当量的量存在。
在这种用于制造农用化学化合物的方法中,获得了例如化合物,如N-(3′,4′-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰胺、3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(3',4',5'-三氟苯基)苯基]吡唑-4-甲酰胺、N-(2-双环丙基-2-基苯基)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺、3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1,2,3,4-四氢-9-(1-甲基乙基)-1,4-桥亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-[2-(1,3-二甲基丁基)噻吩-3-基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(吡噻菌胺)、或N-[(1RS,4SR)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(和同分异构体)。
在本发明的一个实施例中,使两种或更多种具有式(VI)化合物与具有式(VII)的化合物反应以获得至少两种具有式(IX)的化合物的混合物。
至少两种或更多种具有式(VI)的化合物的比例取决于化合物(IX)的预期比例,并且可以是例如10:90、20:80、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、80:20或90:10。
根据本发明的新的化合物和方法允许有效的合成农用化学化合物或药物化合物。用于获得农用化学活性成分或药物活性成分或其中间体的本发明方法通常包括比目前可用的方法更少的步骤,从而允许经济上和生态上有利的制造。经常地,这些方法步骤展示了良好至优异的产率和选择性。废物通常可以被减少。
如果通过引用结合在此的任何专利、专利申请、以及公开物的披露内容与本申请的说明相冲突到了可能导致术语不清楚的程度,则本说明应当优先。
以下实例旨在进一步说明本发明而不对其进行限制。
实例
通过在EP1644306B1,实例2中描述的方法获得4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(ETFBO)。通过用三氯乙酰氯交换三氟乙酰氯来以相同的方式获得4-乙氧基-1,1,1-三氯丁-3-烯-2-酮(ETCBO)。二氟乙酰氟(DFAF)和氯二氟乙酰氯(CDAC)可以从商业来源获得或根据本说明书中引用的公开物进行制造。3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-胺、3',4',5'-三氟联苯基-2-胺、以及2-(二(环丙烷)-2-基)苯胺可以从商业来源获得。
实例1:4-(二甲基氨基)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮
将4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(ETFBO,20g,0,12mol)与120mL的二氯甲烷混合并冷却至-5℃。添加40%v/v的二甲胺水溶液(1.1当量),将该混合物在-5℃下搅拌10分钟,通过除去冰浴温至室温并且在室温下搅拌1小时。将该混合物用盐水洗涤,经NaSO4干燥并且在真空中除去挥发物。该产物不经进一步纯化即使用,或者也可以从冷Et2O/己烷(1:50)中重结晶。
实例2:3-((二甲基氨基)亚甲基)-1,1,1,5,5-五氟戊烷-2,4-二酮
将20g的实例1的产物与140mL的二氯甲烷混合。添加吡啶(1.05当量)并且将该混合物冷却至-15℃。在60分钟的时间段内引入二氟乙酰氟(DFAF,1.05当量)。将该混合物在-15℃下搅拌20分钟,缓慢温至室温并且然后加热至50℃持续24小时。将该混合物冷却至20℃,用水(80mL)稀释,充分混合,分离各相并且将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物在真空中浓缩以除去挥发物。
实例3:3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
将单甲基肼(在水中40%v/v,1.05当量)、15g的实例2的产物和2NKOH水溶液(1.1当量)与80ml的乙腈混合。将该混合物在室温下搅拌14小时。然后将该混合物加热至80℃持续30分钟,冷却至室温,并且在真空中除去挥发物。将有机相用乙酸乙酯洗涤两次,并且将有机相丢弃。将水相用2N HCl酸化,过滤所得悬浮液并用冷水洗涤固体以产生产物。
实例4:1-氯-3-(乙氧基亚甲基)-1,1,5,5,5-五氟戊烷-2,4-二酮
将20g的ETFBO与140mL的二氯甲烷混合。添加吡啶(1.05当量)并且将该混合物冷却至-15℃。在60分钟的时间段内添加在二氯甲烷中的氯二氟乙酰氟(CDAC,1.05当量)。将该混合物在-15℃下搅拌20分钟,缓慢温至室温并且然后加热至50℃持续24小时。将混合物冷却至20℃,用水(80mL)稀释,充分混合,分离各相并且将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以除去挥发物。
可替代地,不使反应混合物经受水性萃取步骤,但任选地在不完全或完全浓缩之后直接用于环化反应,如实例5中。
实例5:1-(3-(氯二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟乙酮
将单甲基肼(在水中40%v/v,1.05当量)和15g在大约20mL二氯甲烷中的实例4的产物用80ml的乙腈稀释。在真空中除去二氯甲烷。将该混合物在室温下搅拌14小时。在真空中除去挥发物。将混合物用四氢呋喃稀释,并且用盐水洗涤THF相。将有机相经NaSO4干燥并且在真空中除去挥发物。
实例6:1,1,1-三氯-3-(乙氧基亚甲基)-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮
将20g的ETCBO溶解于40mL吡啶中,并且将混合物冷却至-15℃。在60分钟的时间段内引入二氟乙酰氟(DFAF,2当量)。将该混合物在-15℃下搅拌20分钟,缓慢温至室温,然后加热至50℃并且在50℃下搅拌另外24小时。该反应产物任选地在不完全或完全浓缩后用作实例7中的粗产物。
实例7:2,2,2-三氯-1-(3-二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮
将单甲基肼(MMH,在水中40%v/v,1.05当量)冷却至-20℃,并且将15g的在大约45mL二氯甲烷中的实例6的粗产物添加至该MMH。在1小时后,将混合物缓慢温至室温并且用20mL的水稀释。将混合物用1N HCl酸化,将有机相分离,经Na2SO4干燥,并且在真空中除去挥发物。将粗产物通过柱色谱法(二氯甲烷:己烷2:3)纯化。
实例8:3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
将单甲基肼(在水中40%v/v,1.05当量)、15g的实例7的产物和2N KOH水溶液(1.1当量)与80ml的乙腈混合。将该混合物在室温下搅拌14小时。然后将该混合物加热至80℃持续30分钟,冷却至室温,并且在真空中除去挥发物。将有机相用乙酸乙酯洗涤两次,并且将有机相丢弃。将水相用2N HCl酸化,过滤所得悬浮液并用冷水洗涤固体以产生产物。
实例9:联苯吡菌胺(N-(3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基- 1H-吡唑-4-甲酰胺)
将实例7的产物(5.0g,18mmol)和3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-胺(4.6g,18mmol)溶解于30ml干燥甲苯中。向此溶液中加入1,1,3,3-四甲基胍(TMG,0.2当量),并且将该混合物在室温下搅拌16小时。将所得黄色悬浮液的挥发物蒸发,并且用冷水研磨残余物以产生灰色悬浮液。过滤固体、用水洗涤并且干燥,从而产生粗联苯吡菌胺。
实例10:氟唑菌酰胺(3-(二氟甲基)-1-甲基-N-(3',4',5'-三氟联苯基-2-基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺)
使用实例9的程序获得氟唑菌酰胺,其中使用3',4',5'-三氟联苯基-2-胺代替3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-胺。
实例11:氟唑环菌胺(N-(2-(二(环丙烷)-2-基)苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H- 吡唑-4-甲酰胺)
使用实例9的程序获得氟唑环菌胺,其中使用2-(二(环丙烷)-2-基)苯胺代替3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-胺。
实例12:1,1,1-三氯-3-(乙氧基亚甲基)-5,5,5-三氟戊烷-2,4-二酮
将20g的ETCBO与40mL吡啶在哈氏合金(hastelloy)反应器中混合。将反应器密封,并且在60分钟的时间段内引入三氟乙酰氯(TFAC,2当量)。使混合物达到50℃的温度并且搅拌16小时。该反应产物任选地在不完全或完全浓缩后用作实例13中的粗产物。
实例13:2,2,2-三氯-1-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮
将单甲基肼(在水中40%v/v,1.05当量)和15g的实例12的产物与80ml的乙腈在室温混合。将该混合物在室温下搅拌14小时。在真空中除去挥发物以产生粗反应产物。
实例14:1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
使用实例8的程序获得1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸,其中使用实例13的产物代替实例7的产物。
实例15:3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
使通过1,1,1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮与二甲胺之间的反应获得的0.231mol的1,1,1-三氯-4-(二甲基氨基)-丁-3-烯-2-酮与0.46mol的在二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的二氟乙酰氯在Na2CO3存在下反应以在水性后处理、干燥合并的有机相并且蒸发挥发物后获得呈黄色晶体的1,1,1-三氯-3-((二甲基氨基)亚甲基)-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮。将0.178mol(1当量)的1,1,1-三氯-3-((二甲基氨基)亚甲基)-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮悬浮于乙醇中,并且与1当量1-亚苄基-2-甲基肼在1当量NaHSO4存在下在室温下反应8小时。将所得悬浮液在水中淬灭,过滤所得悬浮液,用水洗涤并干燥,以获得呈浅黄色固体的(3-(2-亚苄基-1-甲基肼基)亚甲基)-1,1,1-三氯-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮。将0.162mol的(3-(2-亚苄基-1-甲基肼基)亚甲基)-1,1,1-三氯-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮悬浮于二甲氧基乙烷中并且添加63mL的2.5M HCl水溶液。将该混合物在室温下搅拌20小时,然后稀释于乙酸乙酯中。将合并的有机相用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥并且蒸发以产生呈黄色液体的2,2,2-三氯-1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮。将0.1497(1当量)的2,2,2-三氯-1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮稀释于甲苯中,并且添加1.1当量作为10%水溶液的NaOH。将混合物在室温下搅拌过夜。分离甲苯相,用甲苯萃取水相并将合并的有机相丢弃。将水相在冰中冷却并且在剧烈搅拌下添加约18mL的32%HCl以达到1-2的pH。将所得悬浮液过滤,用冷水洗涤并且在真空中干燥。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸作为固体以+99%纯度获得并且不含区域异构体。由1,1,1-三氯-3-((二甲基氨基)亚甲基)-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮开始、经三个步骤的合并产率是77%。
实例16:2,2,2-三氯-1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮
在氮气下,将17.73g(49.49mmol)的BF3于乙腈中的19%溶液冷却至0℃,并且添加7.38g(50.22mmol)的1,1,2,2-四氟-N,N-二甲基乙胺(TFEDMA)。将混合物缓慢温至23℃,在此温度下搅拌2小时,并且冷却至0℃。缓慢添加10.74g(50mmol)的通过1,1,1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮与二甲胺之间的反应获得的1,1,1-三氯-4-(二甲基氨基)-丁-3-烯-2-酮于10mL无水乙腈中的溶液。将混合物缓慢温至23℃并且在此温度下搅拌2小时。中间产物文那米定碱盐可以不经进一步纯化即使用。将该溶液在冰上冷却,并且添加2.73g(59.33mmol)的于乙腈中的甲基肼。将混合物温至23℃,并且在此温度下搅拌48小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭,分离各相并且用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并且除去溶剂。产物2,2,2-三氯-1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮作为粗产物获得。

Claims (23)

1.一种根据式(I)的化合物
其中,
R1选自下组,该组由以下项组成:CF2Cl、CF2H、CFCl2、CFClH、CF2Br、CCl3、CF3、CBr3、以及CI3
R2是CHal3,其中Hal是卤素,并且每个Hal是独立选择的
其中,当R2是CF3时,R1含有两个、一个或零个氟原子,或者
当R2是CCl3时,R1含有两个、一个或零个氯原子,
Y选自下组,该组由以下项组成:S、O、以及NR6,其中O和NR6是优选的,
R4选自下组,该组由以下项组成:H、X’、COOR'、OR’、SR’、C(O)NR'2,其中R’在C(O)NR'2中是独立选择的,其中R'是氢或C1-C12-烷基基团、CN、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基,其中的每一项任选地被取代,并且X'是F、Cl、Br、或I;
R5和R6独立地选自下组,该组由以下项组成:C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C10-环烷基基团,其中的每一项任选地被取代
或者,当Y=NR6时,R5和R6与这两个基团所附接的氮原子一起是任选取代的5至10元杂环基团,该杂环基团除氮原子外还可以含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中,R2选自下组,该组由以下项组成:CCl3、CF3、CBr3、以及CI3
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中,
R1是CF2Cl,Y是O,R2是CCl3,R4是H,R5是乙基,或者
R1是CF2Cl,Y是O,R2是CF3,R4是H,R5是乙基,或者
R1是CF2H,Y是O,R2是CCl3,R4是H,R5是乙基,或者
R1是CF2H,Y是O,R2是CF3,R4是H,R5是乙基,或者
R1是CF2H,Y是O,R2是CBr3,R4是H,R5是乙基,或者
R1是CF2Cl,Y是O,R2是CF3,R4是H,R5是乙基,或者
R1是CF2Cl,Y是NR6,R2是CCl3,R4是H,R5和R6是CH3,或者
R1是CF2Cl,Y是NR6,R2是CF3,R4是H,R5和R6是CH3,或者
R1是CF2H,Y是NR6,R2是CCl3,R4是H,R5和R6是CH3,或者
R1是CF2H,Y是NR6,R2是CF3,R4是H,R5和R6是CH3,或者
R1是CF2H,Y是NR6,R2是CBr3,R4是H,R5和R6是CH3,或者
R1是CF3,Y是O,R2是CCl3,R4是H,R5是乙基,或者
R1是CF3,Y是NR6,R2是CCl3,R4是H,R5和R6是CH3,或者
R1是CF2Cl,Y是NR6,R2是CF3,R4是H,R5和R6是CH3
4.一种用于制造根据式(II)的化合物的方法
该方法包括使具有式(I)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应的步骤
H2N-NHR3 (III)
其中在(III)和(V)中的R3,或在(VIII)中的R3、R3’和R3”彼此独立地选自下组,该组由以下项组成:C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、以及对于R3’和R3”来说H,其中的每一项任选地被取代,
R10选自下组,该组由以下项组成:H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基基团,其中的每一项任选地被取代,
R8选自下组,该组由以下项组成:R9=C1-C12-烷基、OR9和NR11R11’、N,N-二异丙基乙胺,其中R11和R11’独立地选自由C1-C12-烷基和H组成的组,
并且其中(I)是如根据权利要求1至3中任一项所定义的。
5.根据权利要求4所述的方法,其中,该方法在至少一种碱的存在下进行。
6.一种具有式(VII)的化合物
其中,R1、R2、R3和R4是如根据权利要求1至4中任一项所定义的。
7.一种用于制造根据式(VII)的化合物的方法
该方法包括使具有式(I)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应的步骤
H2N-NHR3 (III)
其中在(III)和(V)中的R3,或在(VIII)中的R3、R3’和R3”彼此独立地选自下组,该组由以下项组成:C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、以及对于R3’和R3”来说H,其中的每一项任选地被取代,
R10选自下组,该组由以下项组成:H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基基团,其中的每一项任选地被取代,
R8选自下组,该组由以下项组成:R9=C1-C12-烷基、OR9和NR11R11’,其中R11和R11’独立地选自由C1-C12-烷基和H组成的组,
并且其中(I)是如根据权利要求1至3中任一项所定义的。
8.一种用于制造具有式(II)的化合物的方法,其包括使具有式(VII)的化合物与碱接触的步骤,其中该化合物(II)是根据权利要求4所定义的,并且该具有式(VII)的化合物是根据权利要求5所定义的。
9.根据权利要求4、5或8中任一项所述的方法,其中,该具有式(II)的化合物以羧酸酯(XIII)的形式存在,并且其中使包含该具有式(XIII)的化合物的反应混合物经受酸化以获得其中R10=H的游离羧酸(II)。
10.根据权利要求4、5、7、8或9所述的方法,其中,R1选自下组,该组由以下项组成:CF2Cl、CF2H、CFCl2、CFClH、CF3、以及CF2Br。
11.根据权利要求10所述的方法,其中,R2选自由CCl3、CF3和CBr3组成的组。
12.根据权利要求4、5或7至11中任一项所述的方法,其包括使具有式(IVa)的化合物与具有式(Va)或(Vb)的化合物反应以获得化合物(I)的步骤
或者其包括使具有式(IVb)的化合物与具有式(Vc)或(Vd)的化合物反应以获得化合物(I)的步骤
其中R1、R2、R4、以及R5是根据以上权利要求中任一项所定义的。
13.根据权利要求12所述的方法,其中,该使具有式(IVa)的化合物与具有式(Va)或(Vb)的化合物反应的步骤或该使具有式(IVb)的化合物与具有式(Vc)或(Vd)的化合物反应的步骤在至少一种碱的存在下进行。
14.根据权利要求12或13所述的方法,其进一步包括使具有式(VIa)或(VIb)的化合物根据以下反应方案反应以获得具有式(IVa)或(IVb)的化合物的步骤,其中在(IVa)和(IVb)中,Y=NR6,其中LG是适合的离去基团,并且R4、R1、R5、以及R6是如根据权利要求1至3中任一项所定义的
15.一种用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法,其包括使用根据权利要求1、2、3或6中任一项所述的化合物,或者其包括根据权利要求4、5或7至14中任一项所述的方法。
16.一种用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法,其中,使根据权利要求6所述的化合物(VII)与至少一种具有式(VI)NR12HQ的胺反应,其中R12选自下组,该组由以下项组成:H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基基团,其中H和C1-C4-烷基是优选的,并且其中Q是任选取代的芳基或杂芳基基团。
17.根据权利要求15或16所述的方法,其中,R1选自由CF2H、CF3和CCl2H组成的组。
18.一种具有式(XII)的化合物,
其中,R1、R2、R4、Y、R5、以及R6是如以上所定义的。
19.具有式(XII)的化合物用于制造具有式(II)、(VII)或(XIII)的化合物的用途。
20.一种用于制造具有式(II)、(VII)或(XIII)的化合物的方法,其包括使具有式(XII)的化合物与具有式(III)、(VIII)或(V)的化合物反应的步骤,其任选地在碱的存在下进行,并且其任选地包括酸化包含具有式(XIII)的化合物的反应混合物的步骤。
21.一种用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法,其包括使用根据权利要求18所述的化合物,或者其包括根据权利要求20所述的方法。
22.一种具有式(XIV)的化合物,
其中R1、R2、R4、R3、R3’、以及R3”是如以上所定义的。
23.一种具有式(XIV)的化合物用于制造具有式(II)、(VII)或(XIII)的化合物的用途。
CN201780019913.XA 2016-01-28 2017-01-27 卤素取代的二酮化合物、吡唑化合物及用于制造吡唑化合物的方法 Pending CN108884051A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16153112.4 2016-01-28
EP16153112 2016-01-28
EP16162487.9 2016-03-25
EP16162487 2016-03-25
EP16196175 2016-10-28
EP16196175.0 2016-10-28
PCT/EP2017/051797 WO2017129759A1 (en) 2016-01-28 2017-01-27 Halogen substituted diketones, pyrazole compounds and processes for the manufacture of pyrazole compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108884051A true CN108884051A (zh) 2018-11-23

Family

ID=57960426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780019913.XA Pending CN108884051A (zh) 2016-01-28 2017-01-27 卤素取代的二酮化合物、吡唑化合物及用于制造吡唑化合物的方法

Country Status (6)

Country Link
US (2) US10829456B2 (zh)
EP (1) EP3408259A1 (zh)
JP (1) JP2019504840A (zh)
KR (1) KR20180108695A (zh)
CN (1) CN108884051A (zh)
WO (1) WO2017129759A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110461822A (zh) * 2017-03-27 2019-11-15 Agc株式会社 含卤素吡唑羧酸及其中间体的制造方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105541716B (zh) 2015-03-26 2024-02-23 Agc株式会社 吡唑衍生物的制造方法
WO2018024644A1 (en) * 2016-08-02 2018-02-08 Solvay Sa Manufacture of hydrazinyl compounds useful in the manufacture of pyrazole carboxylic acid and derivatives, hydrazinyl compounds and their use
CN111372908A (zh) 2017-09-04 2020-07-03 索尔维公司 用于制造二氟乙酰氯的方法和中间体
CN107987021A (zh) * 2017-11-24 2018-05-04 上海应用技术大学 一种3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法
EP3495351A1 (en) * 2017-12-08 2019-06-12 Solvay Sa Oxidation of a pyrazolyl ketone compound to the corresponding carboxylic acid
US20200305431A1 (en) * 2017-12-22 2020-10-01 Solvay Sa Process for the manufacture of pyrazole compounds
KR20200103744A (ko) * 2017-12-22 2020-09-02 솔베이(소시에떼아노님) 이미늄 화합물의 제조 방법 및 피라졸 유도체 제조에서의 이의 응용
CN111566093A (zh) * 2017-12-22 2020-08-21 索尔维公司 吡唑甲酸衍生物及其前体的制造方法
CN110526810A (zh) * 2018-05-25 2019-12-03 浙江蓝天环保高科技股份有限公司 一种1,1,1-三氟-4-乙氧基戊-3-烯-2-酮的制备方法
EP3605699A1 (en) 2018-07-31 2020-02-05 Solvay Sa New components for electrolyte compositions

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0569912A1 (de) * 1992-05-15 1993-11-18 Hoechst Schering AgrEvo GmbH 4-Alkyl-substituierte Pyrimidin-5-carboxanilide, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide
US20050020564A1 (en) * 2003-05-01 2005-01-27 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
JP2006273844A (ja) * 2005-02-17 2006-10-12 Shionogi & Co Ltd 新規ベンゾジアゼピン類

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4342601A1 (de) 1993-08-13 1995-02-16 Solvay Fluor & Derivate Verfahren zur Herstellung von Poly- und Perfluorcarbonsäurechloriden
ES2119952T3 (es) 1993-12-23 1998-10-16 Solvay Fluor & Derivate Procedimiento para la preparacion de cloruros de acidos polifluoroclorocarboxilicos y perfluorocarboxilicos bajo adicion de cloro.
JP3632243B2 (ja) 1994-07-28 2005-03-23 旭硝子株式会社 ジフルオロ酢酸フルオリドおよびジフルオロ酢酸エステルの製造方法
US5905169A (en) 1995-03-20 1999-05-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for producing polyfluoroacyl compositions
US6248923B1 (en) 1999-09-03 2001-06-19 Eastman Chemical Company Process for the production of fluorocarboxylic acid anhydrides
DE10215292A1 (de) 2002-02-19 2003-08-28 Bayer Cropscience Ag Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide
GB0224316D0 (en) 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP1620405A2 (en) * 2003-05-01 2006-02-01 Abbott Laboratories Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
DE10325715A1 (de) 2003-06-06 2004-12-23 Solvay Fluor Und Derivate Gmbh Vereinfachte Herstellung von Alkenonen
GB0418048D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Syngenta Participations Ag Method for protecting useful plants or plant propagation material
DE102005007160A1 (de) 2005-02-16 2006-08-24 Basf Ag Pyrazolcarbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
CA2615518A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Syngenta Participations Ag Pyrazole-4- carboxamide derivatives as microbiocides
JP5118043B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト アミドの生成方法
TWI374126B (en) 2005-10-25 2012-10-11 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
JP5559678B2 (ja) 2007-06-15 2014-07-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ジフルオロメチル置換ピラゾール化合物の製造方法
US8481778B2 (en) 2007-08-16 2013-07-09 Solvay (Societe Anonyme) Process for the preparation of esters of 4-fluorosubstituted 3-oxo-alcanoic acids
ES2386940T3 (es) 2008-05-02 2012-09-06 Basf Se Método para la preparación de ésteres halosustituidos de ácido 2-(aminometiliden)-3-oxobutírico
US8519195B2 (en) 2008-07-04 2013-08-27 Solvay Sa Process for the manufacture of alkenones
JP2010030970A (ja) 2008-07-31 2010-02-12 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド誘導体
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
CN103068805A (zh) 2010-07-23 2013-04-24 索尔维公司 1-取代-3-氟烷基-吡唑-4-羧酸酯的制备方法
JP6367556B2 (ja) 2010-10-27 2018-08-01 ソルヴェイ(ソシエテ アノニム) ピラゾール−4−カルボキサミドの製造方法
EP2810931B1 (en) 2013-06-06 2018-04-25 Solvay SA Process for the preparation of halogenated carboxylic anhydrides
ITMI20132201A1 (it) 2013-12-23 2015-06-24 Isagro Spa Processo per la sintesi regioselettiva di pirazoli

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0569912A1 (de) * 1992-05-15 1993-11-18 Hoechst Schering AgrEvo GmbH 4-Alkyl-substituierte Pyrimidin-5-carboxanilide, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide
US20050020564A1 (en) * 2003-05-01 2005-01-27 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
JP2006273844A (ja) * 2005-02-17 2006-10-12 Shionogi & Co Ltd 新規ベンゾジアゼピン類

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ETSUJI OKADA等: "FACILE SYNTHETIC METHODS FOR 3- AND 5-TRIFLUOROMETHY-4-TRIFLUOROACETYL PYRAZOLES AND THEIR CONVERSION INTO PYRAZOLE-4-CARBOXYLIC ACIDS", 《HETEROCYCLES》 *
FERNANDA A ROSA等: "N- and C-acylation in β-enamino ketones: structural effects on regiocontrol", 《SYNLETT》 *
NORIO OTA等: "A CONVENIENT SYNTHESIS OF FLUORINE-CONTAINING DIHYDROBENZO[b][1,4]DIAZEPINOLS AND ITS APPLICATION TO A SYNTHESIS OF NOVEL N-SULFINYLANILINES", 《HETEROCYCLES》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110461822A (zh) * 2017-03-27 2019-11-15 Agc株式会社 含卤素吡唑羧酸及其中间体的制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20210040043A1 (en) 2021-02-11
KR20180108695A (ko) 2018-10-04
EP3408259A1 (en) 2018-12-05
JP2019504840A (ja) 2019-02-21
WO2017129759A1 (en) 2017-08-03
US10829456B2 (en) 2020-11-10
US20190031616A1 (en) 2019-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108884051A (zh) 卤素取代的二酮化合物、吡唑化合物及用于制造吡唑化合物的方法
CN102026981B (zh) 1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸衍生物的区域选择性制备方法
AU2008218130B2 (en) Fluorine-containing pyrazolecarbonitrile derivative and method for producing the same, and fluorine-containing pyrazolecarboxylic acid derivative obtained by using the fluorine-containing pyrazolecarbonitrile derivative and method for producing the same
WO2016152886A1 (ja) ピラゾール誘導体の製造方法
US20080194836A1 (en) Process for Preparing Substituted Phenylpyrazole Ureas
CN105934428B (zh) 制备5-氟-1h-吡唑的方法
EP2623496A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,5-bis (fluoralkyl)-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten und 3,5-bis(fluoralkyl)-pyrazolen
US9815803B2 (en) Process for the preparation of substituted cycloserines
JP2019515938A (ja) 3−(ハロアルキルまたはホルミル)−1h−ピラゾール−4−カルボン酸またはエステルを含む組成物、その製造、およびカルボキサミド調製のためのその使用
CN109790126A (zh) 用于制造吡唑甲酸及衍生物的肼基化合物的制造、肼基化合物及其用途
CN104703972A (zh) 3,5-双(卤烷基)-吡唑-4-甲酸衍生物的脱羧方法
WO2012176717A1 (ja) ピラゾール化合物の製造方法
WO2003099794A1 (en) Synthesis of diaryl pyrazoles
CN104650093A (zh) 一种西地那非类似物的合成方法
WO2017140593A1 (en) Process for the manufacture of carboxamides
WO2011009552A1 (de) Neue alkoxyenone und enaminoketone und ein verfahren zu deren herstellung
CN111587241A (zh) 亚胺鎓化合物的制造方法及其在制造吡唑衍生物中的应用
EP3002279A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Aminotriazolyl)-Sulfid-Derivaten
DK2464636T3 (en) METHOD FOR PREPARING 2,4-DIOXOTETRAHYDROFURAN-3-CARBOXYLATES
CN106458918A (zh) 经由酮亚胺的酰化来制备3,5‑双(卤代烷基)吡唑的方法
JP2021506857A (ja) ピラゾール化合物の製造方法
JP2013006782A (ja) ピラゾール化合物の製造方法
EP3412659A1 (en) Processes for the manufacture of sulfur-substituted pyrazole derivatives
DE60223683T2 (de) 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionsäurenitrile, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von 5-amino-4-nitrosopyrazolen bzw. salzen davon unter einsatz dieser verbindungen
WO2022259210A1 (en) Novel process for preparation of 1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-5-ol

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20181123