KR20200103744A - 이미늄 화합물의 제조 방법 및 피라졸 유도체 제조에서의 이의 응용 - Google Patents

이미늄 화합물의 제조 방법 및 피라졸 유도체 제조에서의 이의 응용 Download PDF

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KR20200103744A
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에티네 슈미트
야니스 야운쳄스
알렉산더 슐츠
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솔베이(소시에떼아노님)
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Abstract

이미늄 화합물의 제조 방법 및 피라졸 유도체 제조에서의 이의 응용. 본 발명은 이미늄 화합물의 제조 방법, 및 피라졸 유도체 제조에서의, 구체적으로는 약제학적 활성 화합물 또는 농약 활성 화합물의 제조 방법에서의 이의 응용에 관한 것이다.

Description

이미늄 화합물의 제조 방법 및 피라졸 유도체 제조에서의 이의 응용
본 출원은 유럽 특허출원 제17210017.4호에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 이미늄 화합물의 제조 방법, 및 피라졸 유도체 제조에서의, 구체적으로는 약제학적 활성 화합물 또는 농약 활성 화합물의 제조 방법에서의 이의 응용에 관한 것이다.
치환된 피라졸 카르복실산 유도체, 구체적으로는 3-할로메틸피라졸-4-일 카르복실산 유도체는 농약 활성 성분 및 약제학적 활성 성분의 합성에서 가치 있는 중간체이다. 그러한 피라졸 빌딩 블록(building block)을 함유하는 농약 활성 성분에는, 예를 들어 다음과 같은 것이 있다: 예를 들어 WO2006015866에 기재된 바와 같은 2'-[1,1'-바이사이클로프로프-2-일]-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-카르복스아닐리드(세닥산), 예를 들어 WO2006087343에 기재된 바와 같은 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-[2-(3',4',5'-트리플루오로페닐)페닐]피라졸-4-카르복스아미드(플룩사피록사드), 예를 들어 WO2003070705에 기재된 바와 같은 N-(3',4'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-일)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-카르복스아미드(빅사펜), 예를 들어 WO2004035589에 기재된 바와 같은 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-[1,2,3,4-테트라하이드로-9-(1-메틸에틸)-1,4-메타노나프탈렌-5-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드(이소피라잠), 예를 들어 WO07048556에 기재된 바와 같은 (RS)-N-[9-(디클로로메틸렌)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈린-5-일]-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(벤조빈디플루피르).
치환된 피라졸 카르복실산 유도체, 구체적으로는 3-할로메틸피라졸-4-일 카르복실산 유도체는, 예를 들어 WO2017129759 또는 WO2016152886에 기재된 바와 같이, 디카르보닐 유도체의 고리화 및 이에 후속되는 유리 산으로의 전환에 의해 수득될 수 있다. 종종 일어나는 문제는 WO2016152886에서와 같은 더 많은 양의 폐기물의 생성인데, 여기서는 산화적 형성을 위한 많은 양의 차아할로겐산의 사용이 2개의 가능한 반응 부위를 갖는 하이드라진 시약의 불충분한 구별로 인해 또는 디카르보닐 중간체에서 친핵성 공격에 대한 2개의 잠재적인 부위의 불충분한 구별로 인해 고리화에서 불리하고 불충분한 선택성을 나타낸다. 또 다른 난제는 중간체에 대한 접근일 수 있다. 본 발명에 따른 방법이 상기에 언급된 문제를 극복하고, 이에 따라 치환된 피라졸 카르복실산 유도체의 제조를 위한 개선된 방법을 제공한다는 것을 이제 알아내었다.
따라서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응을 포함한다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 A-는 후속 설명에서 정의될 것이다. 본 발명은 추가로 화학식 IV, VII 및 VIII의 화합물(이들은 후속 정의에서 상세히 정의될 것임)의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
[화학식 IV]
Figure pct00002
[화학식 VII]
Figure pct00003
[화학식 VIII]
Figure pct00004
적어도 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 선택적으로 화합물 IV, VII 및/또는 VIII의 적어도 하나의 제조 방법을 포함하는 농약 활성 화합물 및 약제학적 활성 화합물의 제조 방법이 본 발명의 추가의 목적이다.
본 발명에서, 단수형 표기는 복수형을 포함하고자 하며; 예를 들어, "용매"는 "하나 초과의 용매" 또는 "복수의 용매"도 나타내고자 한다.
본 발명의 모든 양태 및 구현예는 조합 가능하다.
본 발명과 관련하여, 용어 "포함하는"은 "~로 이루어진"의 의미를 포함하고자 한다.
특정 E/Z 기하 구조에서 이중 결합이 표시되어 있는 경우, 이는 또한 다른 기하 형태뿐만 아니라 이들의 혼합물을 나타내고자 한다. 하나 이상의 입체중심을 갖는 화합물은 입체화학적으로 순수한 이성질체를 포함하는 입체이성질체들의 모든 혼합물을 포함하고자 한다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응을 포함한다:
Figure pct00005
(상기 식에서, R1은 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 독립적으로, C1-C12-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성하며, 복소환 라디칼은 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
R4는 CF3, CCl3 및 CBr3로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R5는 C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로, H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, R6 및 R7 중 적어도 하나는 H와 상이하고,
R8은 H, X', COOR', OR', SR', C(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 기 R'은 독립적으로 C(O)NR'2에서 선택되며, 여기서 R'은 수소, C1-C12-알킬 기, CN, C2-C6 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, X'은 할로겐 원자이고,
A-는 Cl-, BF4 -, PF6 -, SbF6 -, AlCl3F- 및 AlCl4 -로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명과 관련하여, 용어 "C1-C12-알킬 기"는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 나타내고자 한다. 이 기는, 예를 들어 n-노닐 및 이의 이성질체, n-데실 및 이의 이성질체, n-운데실 및 이의 이성질체 및 n-도데실 및 이의 이성질체, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸 및 이의 이성질체, n-헥실 및 이의 이성질체, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸 및 이의 이성질체 및 n-옥틸 및 이의 이성질체를 포함한다. 종종, C1 내지 C4 알킬 기가 C1-C12 알킬 기의 가장 바람직한 기이다. 용어 "C1-C4-알킬 기"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 나타내고자 한다. 이 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸을 포함한다. 일반적으로, 알킬 기는 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, S*는 R', -X', -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN 및 -CONR'2로 이루어지며, 여기서 R'은 독립적으로, 수소 및 C1-C12-알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, X'은 F, Cl, Br, 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 넓은 정의에서, 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 R1은 바람직하게는 적어도 하나의 플루오린 원자로 치환된 C1-4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R1은 적어도 하나의 플루오린 원자 및 선택적으로 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 치환된 에틸 또는 메틸 기이다. 이 정의는, 예를 들어 CH2F, CF3, CCl2F, CBr2H, CF2H, CCl2H, CHFCl, CHFCF3 및 CHFOCF3를 포함한다. R1은 더욱 더 바람직하게는 적어도 하나의 플루오린 원자 및 선택적으로 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 치환된 메틸 기이다. 더 바람직한 양태에서, R1은 CF2H 또는 CF3이며, CF2H가 가장 바람직하다.
용어 "C2-C6 알케닐"은 탄소 사슬 및 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 기를 나타내고자 한다. 알케닐 기는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐이다. 일반적으로, C2-C6 알케닐 기는 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "C3-C10-사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 구체적으로는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 단환, 2환 또는 3환 탄화수소 기를 나타내고자 한다. 단환 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이 포함된다. 2환 기의 예에는 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸 및 바이사이클로[3.2.1]옥틸이 포함된다. 3환 기의 예는 아다만틸 및 호모아다만틸이다. 일반적으로, C3-C10-사이클로알킬 기는 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명과 관련하여, C2-12 알키닐 기는 달리 정의되지 않는 한, 적어도 하나의 이중 불포화체(삼중 결합)를 함유하고, 선택적으로 1개, 2개, 또는 그 이상의 단일 또는 이중 불포화체, 또는 O, N, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 직쇄, 분지형 또는 고리형 탄화수소 기이다. 일반적으로, C2-12-알키닐 기는 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 정의 C2-12-알키닐은 알키닐 기에 대해 본 명세서에 정의된 가장 큰 범위를 포함한다. 구체적으로는, 이 정의는, 예를 들어 에티닐(아세틸레닐); 프로프-1-이닐 및 프로프-2-이닐의 의미를 포함한다.
용어 "아릴 기"는 고리계 내에 5 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 C5-C18 단환 및 다환 방향족 탄화수소를 나타내고자 한다. 구체적으로는, 이 정의는, 예를 들어 사이클로펜타디에닐, 페닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐의 의미를 포함한다. 일반적으로, 아릴 기는 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴 기"는, 고리계 내에 5 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 C5-C18 단환 및 다환 방향족 탄화수소에서, 하나 이상의 메틴(-C=) 및/또는 비닐렌(-CH=CH-) 기가 방향족 시스템의 특성인 연속 π-전자계를 유지하도록 하는 방식으로 3가 또는 2가 헤테로원자, 구체적으로는 질소, 산소 및/또는 황으로 각각 대체된 것을 나타내고자 한다. 구체적으로는, 이 정의는, 예를 들어 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일; 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일; 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일의 의미를 포함한다. 일반적으로, 헤테로아릴 기는 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타내고자 하며, 이는 C1-C8-알킬렌 사슬을 갖고, 아릴 골격 또는 알킬렌 사슬에서 O, N, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있다.
질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼은, R2와 R3 및 이들 둘이 부착되어 있는 질소 원자가 그러한 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성할 때 형성될 수 있으며, 예를 들어 피롤리딘 라디칼, 피페리딘 라디칼, 헥사메틸렌이민 라디칼, 모르폴린 라디칼 또는 티오모르폴린 라디칼일 수 있다.
바람직한 양태에서, A-는 AlCl3F-, BF4 - 또는 AlCl4 -이다. BF4 -가 더 바람직하다.
또 다른 바람직한 양태에서, R4는 CCl3이다.
R2 및 R3은 바람직하게는 동일하며, 바람직하게는 둘 모두 메틸 또는 에틸이며, 가장 바람직하게는 둘 모두 메틸이다. 화학식 II의 화합물의 제조는, 예를 들어 문헌[E. Schmitt et al, Eur. J. Org. Chem. 2015, 6052-6060]에 기재되어 있다. 화학식 II의 화합물이 A-로서 BF4 -를 가지는 경우, 1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄아민은 BF3(가스)에 비하여 BF3 에테레이트(BF3 .Et2O)와 반응되는 것이 바람직하다. BF3(가스)에 비하여 (BF3 .Et2O)의 사용은 화합물 I의 제조를 위한 단계의 제어를 개선할 수 있는 것으로 관찰되었다. 화학식 I의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 즉각적인 고리화는 종종 방지될 수 있는데, 이는 이점으로 여겨진다. 화합물 II의 제조에서는, BF3(바람직하게는 에테레이트 형태)가 1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄아민과의 반응을 위한 시약으로서 AlCl3에 비하여 바람직하다.
R8은 바람직하게는 H 또는 X'이며, F가 X'으로서 바람직하다. 가장 바람직한 R8은 H이다.
바람직한 양태에서, R5는 H, CH3 또는 선택적으로 치환된 벤질이다. CH3가 더 바람직하다.
R6 및 R7은 바람직하게는 각각 독립적으로 H, C1-C12-알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, R6 및 R7 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 H가 아니며; 즉, R6 및 R7 중 적어도 하나는 H와 상이하다. 가장 바람직한 양태에서, R6 및 R7 둘 모두는 메틸이거나, R6은 H이고 R7은 선택적으로 치환된 페닐이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 하기 반응도식에 따른 방법에 관한 것이다:
Figure pct00006
(상기 식에서, A-는 AlCl3F-, AlCl4 - 또는 BF4 -임).
화학식 III의 화합물은 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:
Figure pct00007
Y는 OR12 또는 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R12, R13 및 R14는 독립적으로, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 R13과 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성하며, 복소환 라디칼은 질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. R4, R8, R5, R6 및 R7은 상기에서와 같이 정의된다. Y가 OR12인 경우, R12는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. Y가 NR13R14인 경우, R13 및 R14는 메틸이거나, 또는 R13과 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 라디칼을 형성하는 것이 바람직하다. 바람직한 양태에서, 화학식 X의 화합물에서의 Y는 NR13R14이다. Y가 NR13R14인 화학식 III의 화합물은 Y가 OR12인 화학식 III의 화합물로부터 화합물 HNR13R14와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 그러한 화합물은 당업계에 잘 알려져 있으며, 이에는, 예를 들어 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온(ETFBO)(이는, 예를 들어 WO2010000871에 기재된 방법을 통해 수득될 수 있으며, 이는 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함됨), 또는 4-에톡시-1,1,1-트리클로로-3-부텐-2-온(ETCBO)(이는, 예를 들어 문헌[Tietze, L. F. et al, Organic Syntheses, 69, 238-244; 1990]에 기재된 방법을 통해 수득될 수 있음)이 있다. 화학식 XI의 하이드라존은 문헌[Zhurnal Organicheskoi Khimii (1968), 4(6), 986-92.]에 기재되어 있으며, 구매 가능한 하이드라진을 카르보닐 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 화학식 III의 화합물(여기서, Y는 NR13R14임)과 화학식 XI의 화합물의 반응은 유리하게는 촉매, 예컨대 CH3COOH, H2SO4, KHSO4, HNO3, H2PO4, NaH2PO4, HCl, CF3SO3H, CF3COOH 및/또는 CH3COONa의 존재에 의해 향상될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화합물 I의 제조 방법을 포함하고, 화학식 I의 화합물을 산과 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00008
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 A-는 상기에서와 같이 정의됨). 바람직한 양태에서, R1은 CF2H이고, R2 및 R3은 메틸이고, R4는 CCl3이고, R5는 메틸이고, R8은 H이고, R6 및 R7은 메틸이거나, R6은 H이고 R7은 페닐이고, A-는 AlCl3F-, AlCl4 - 또는 BF4 -이다. 이들 조건은 하이드라존 모이어티(moiety)의 절단에 더하여 고리화가 달성되도록 선택된다. 화학식 I로부터의 화학식 IV의 화합물의 제조에서 산은 일반적으로 CH3COOH, H2SO4, KHSO4, HNO3, H2PO4, NaH2PO4, HCl, CF3SO3H, CF3COOH 및 CH3COONa로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 산은 물의 존재 하에 적용되거나 비수성 형태로 물의 실질적인 부재 하에 적용될 수 있다. 예를 들어, 묽은 수성 산이 화학식 V의 중간 화합물(이는 하기에서 설명될 것임)로 이어질 수 있으며; 화학식 I의 화합물을 의도적으로 고리화하여 화학식 IV의 화합물을 직접 산출하기 위하여, 1 N 이상의 노르말 농도를 갖는 수성 산을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 진한 산, 예컨대 진한 H2SO4가 바람직하다. 화학식 I의 화합물과 산의 반응에서 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃, 더 바람직하게는 20℃ 내지 70℃로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함하고, 화학식 V의 화합물이 형성될 수 있게 하는 반응 조건 하에서 산 또는 염기의 존재 하에 화학식 I의 화합물을 물과 접촉시키는 단계 및 이에 후속하여 화학식 V의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 IV의 화합물(여기서, 화학식 I, V 및 VI의 화합물에서의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 A-는, 존재하는 경우, 상기에서와 같이 정의됨)을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00009
화학식 I로부터의 화학식 V의 화합물의 제조에서 산은 일반적으로 CH3COOH, H2SO4, KHSO4, HNO3, H2PO4, NaH2PO4, HCl, CF3SO3H, CF3COOH 및 CH3COONa로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화합물 I의 화합물 V로의 전환을 위하여 수성 산을 사용하는 것이 바람직할 수 있으며, 구체적으로는 1 N 이하의 수성 산을 사용한다. 화학식 I의 화합물을 화학식 V의 화합물로 전환시키는 단계에서 염기가 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물로부터의 화학식 V의 화합물의 제조에서 염기는 일반적으로 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 사용되는 산 또는 염기의 양은 화합물 I의 양을 기준으로 바람직하게는 0.8 내지 5.0 eq, 더 바람직하게는 0.9 내지 4.0 eq, 더욱 더 바람직하게는 1.0 내지 2.0 eq이다. 사용되는 물의 양은 특별히 제한되지는 않으며, 바람직하게는 화합물 I의 양의 0.5 내지 20배(중량%), 더 바람직하게는 0.8 내지 5배(중량%)이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 VII의 화합물의 제조 방법으로서, 이 방법은 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 포함하고, 화학식 IV의 화합물을 염기와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 R1, R4, R5 및 R8은 상기에서와 같이 정의된다.
Figure pct00010
화학식 IV의 화합물로부터의 화학식 VII의 화합물의 제조에서 염기는 일반적으로 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 무기 염기는 바람직하게는 수성 매질 중에서 사용된다. 화학식 VI의 화합물은 일반적으로 화학식 VI의 카르복실레이트 음이온으로서 수득되며, 여기서 반대 양이온은 상보적인 염기 양이온, 예컨대 Na+ 또는 K+의 양이온이다.
Figure pct00011
화학식 IV의 화합물로부터 화학식 VII의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 IV의 화합물을 염기와 접촉시킨 후에, 화학식 VII의 화합물을 수득하기 위하여 종종 중간체 VI을 적어도 하나의 산과 접촉시킨다. 화학식 VI의 화합물의 화학식 VII의 화합물로의 전환에 사용되는 적어도 하나의 산은 카르복실산을 생성하기에 충분한 산성을 갖는 산이며, 이에는, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염화수소산, 황산, 질산, 인산 및 유기 산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 메탄 설폰산 및 파라-톨루엔 설폰산이 있다. 산의 양은 일반적으로 화학식 VII의 화합물 및/또는 화학식 VI의 화합물을 포함하는 반응 혼합물이 pH 5 이하, 또는 바람직하게는 pH 3 이하로 설정되도록 결정된다. 화학식 VII의 화합물은 일반적으로 용매 추출, 증류, 승화, 결정화, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 분취용 박층 크로마토그래피, 분취용 액체 층 크로마토그래피 및/또는 용매 세척에 의해 단리되고 정제되며, 유기 용매에 의한 추출, 용매의 증발 및 후속 세척/재결정화가 바람직하다. 단리 및 정제에 사용되는 용매는, 예를 들어 지방족 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 방향족 탄화수소-유형 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 아니솔; 에테르-유형 용매, 예컨대 디에틸 에테르, t-부틸메틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 1,2-디메톡시에탄; 알코올-유형 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로필 알코올; 지방족 탄화수소-유형 용매, 예컨대 헵탄, 헥산, 사이클로헥산 및 메틸사이클로헥산; 에스테르-유형 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 니트릴-유형 용매, 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 및 케톤-유형 용매, 예컨대 메틸 이소부틸 케톤으로부터 선택된다. 물이 종종 용매 및/또는 생성물 세척에 사용된다.
본 발명에 따른 또 다른 목적은 약제학적 활성 화합물 또는 농약 활성 화합물의 제조 방법으로서, 이 방법은 화학식 I, VII 및/또는 IV의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 구체적으로는, 본 발명은 약제학적 활성 화합물 또는 농약 활성 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I, VII 및/또는 IV의 화합물의 제조 방법을 포함하며, 농약 활성 화합물 또는 약제학적 활성 화합물은 화학식 VIII의 화합물이다:
[화학식 VIII]
Figure pct00012
(상기 식에서, R9는 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-사이클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, H 및 C1-C4-알킬이 바람직하고, Q는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, R1, R8 및 R9는 선행하는 양태, 구현예 또는 변형예 중 임의의 것에서 상기 정의된 바와 같이 정의됨). R9는 바람직하게는 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 H이며, H가 가장 바람직하다. 일반적으로, Q는 아릴 또는 헤테로아릴 기이며, 이는 상기 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 더 구체적으로는, Q는 선택적으로 치환된 방향족 카르보사이클, 비방향족 또는 방향족 복소환 기일 수 있으며, 이들 모두는 또한 2환 또는 3환일 수 있으며, 이때 방향족 카르보사이클 또는 복소환 기에 결합된 하나 이상의 고리는 비방향족일 수 있다. 종종, Q는 페닐, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 2,3-디하이드로-1H-인덴, 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 1,3-디하이드로벤조[c]티오펜, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌, 티오펜, 푸란, 티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 테트라진, 티아진, 아제핀 및 디아제핀으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 상기 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 양태에서, Q는 화학식 Q1의 기이다:
[화학식 Q1]
Figure pct00013
상기 식에서, 각각의 R10은 독립적으로, 수소 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 할로겐은 특히 염소 또는 플루오린이다. 구체적으로는, Q1은 잔기 3',4'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-일 또는 잔기 3',4',5'-트리플루오로페닐)페닐이다.
또 다른 양태에서, Q는 화학식 Q2의 기이다:
[화학식 Q2]
Figure pct00014
또 다른 양태에서, Q는 화학식 Q3의 기(이의 모든 입체이성질체를 포함함)이다:
[화학식 Q3]
Figure pct00015
또 다른 양태에서, Q는 화학식 Q4의 기이다:
[화학식 Q4]
Figure pct00016
추가의 양태에서, Q는 화학식 Q5의 기(이의 모든 입체이성질체를 포함함)이며, 여기서 R11은 H 또는 할로겐이며, 구체적으로는 R11은 Cl이다:
[화학식 Q5]
Figure pct00017
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법은 화학식 IV의 화합물을 화학식 IX의 화합물 NHR9Q와 접촉시키는 단계를 포함한다. 그러한 절차의 상세내용은 WO2017129759에 제공되어 있으며, 이는 모든 목적을 위하여 참고로 포함된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법은 화학식 VII의 화합물을 활성화된 카르복실산, 바람직하게는 카르복실산 할라이드로 전환시키는 단계 및 화학식 VII의 활성화된 카르복실산 형태를 화학식 IX의 화합물 NHR9Q와 접촉시키는 단계를 포함한다. 화학식 VII의 화합물이 카르복실산 할라이드로 전환되는 경우, 이러한 전환은 당업자에게 알려진 방법에 의해, 예를 들어 화학식 VII의 화합물을 할로겐화제와 접촉시킴으로써 달성되며, 할로겐화제는 종종 염화옥살릴, 염화티오닐, 삼염화인, PCl5, POCl3 및 COCl2 및 오염화인, Ph3P 및 CCl4 및 시아누르산 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이어서, 화학식 VII의 화합물의 카르복실산 할라이드를, 바람직하게는 유기 염기의 존재 하에 화학식 IX의 화합물 NHR9Q와 접촉시키는데, 이때 상기 유기 염기는 화학식 IX의 화합물과 상이하며; 바람직하게는, 그러한 염기는 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필아민이다. 화학식 VII의 화합물은 또한 아실화제와의 반응에 의해 화학식 VII의 활성화된 카르복실산 형태로 전환될 수 있으며, 적합한 아실화제는 일반적으로 카르복실산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물 및 트리플루오로아세트산 무수물, 및 카르복실산 할라이드, 예컨대 트리플루오로아세틸 클로라이드를 포함한다. 화학식 VII의 화합물과 아실화제의 반응 시에, 염기, 예컨대 트리에틸 아민의 존재가 유리할 수 있다. 이어서, 수득된 화학식 VII의 화합물의 아실화된 형태를 화학식 IX의 화합물 NHR9Q와 접촉시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응에서는, 화학식 IX의 화합물과 상이한 염기가 존재하는 것이 또한 유리할 수 있으며; 바람직하게는, 그러한 염기는 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필아민이다. 화학식 VII의 화합물은 또한 CDI(카르보닐디이미다졸)와의 반응에 의해 활성화된 형태로 전환될 수 있다. CDI에 의한 카르복실산의 활성화(이는 마찬가지로 화학식 IX의 화합물과의 반응 전에 제1 단계에서 화학식 VII의 화합물에 적용될 수 있음)는, 예를 들어 문헌[E.K. Woodman et al, Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (1), pp 106-113]에 기재되어 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약제학적 활성 화합물 또는 농약 활성 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I, VII 및/또는 IV의 화합물의 제조 방법을 포함하며, 구체적으로는 농약 활성 화합물 또는 약제학적 활성 화합물은 화학식 VIII의 화합물이며, 농약 활성 화합물은 세닥산, 플루오피람, 벤조빈디플루피르, 빅사펜, 플룩사피록사드, 이소피라잠, 펜플루펜 및 펜티오피라드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 방법은 연속적으로, 반배치식(semi-batchwise)으로 또는 배치식으로 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 피라졸 유도체를 제조하기 위한 핵심 중간체 I에 대한 접근을 제공하며, 핵심 중간체 I은 결국 농약 활성 화합물 및 약제학적 활성 화합물의 제조에서 핵심 중간체이다. 일반적으로, 피라졸 고리화의 선택성이 향상되며; 불순물을 야기할 수 있는, 불포화 중간체에 대한 카르복실산 할라이드 또는 무수물, 예컨대 R1C(O)F, R1C(O)Cl 또는 (R1(O)C)2O의 첨가를 수반하는 출발 물질의 제조가 방지된다.
본 명세서에 참고로 포함된 임의의 특허, 특허 출원, 및 간행물의 개시 내용이 용어를 불명확하게 할 수 있는 정도로 본 출원의 설명과 상충된다면, 본 설명이 우선시 될 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고서 더 상세히 설명하고자 하는 것이다.
본 발명에 따른 출발 물질은 구매 가능하거나 당업자에게 알려진 방법을 통해 입수 가능하다.
실시예 1 4-(2-벤질리덴)-1-메틸하이드라지닐)-1,1,1-트리클로로부트-3-엔-2-온
Figure pct00018
217.5 g(1 mol)의 1,1,1-트리클로로-4-에톡시부트-3-엔-2-온(ETCBO)을 150 mL의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨다. 150 mL의 에틸 아세테이트 중, 벤즈알데하이드와 메틸하이드라진의 반응에 의해 수득된 141 g(1.05 mol)의 1-벤질리덴-2-메틸하이드라진을, 수조를 사용하여 반응을 냉각시키면서 첨가한다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, 여과하고, 고체를 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고, 고체를 진공 중에서 건조시킨다.
실시예 2 4-(2-벤질리덴)-1-메틸하이드라지닐)-1,1,1-트리클로로부트-3-엔-2-온으로부터 출발하는, 비나미디늄 염(Ia)
Figure pct00019
2 g의 AlCl3(68.7 mmol)를 질소 하에 테플론 플라스크 내로 넣는다. 50 mL의 무수 디클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 10.2 g의 1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄아민(TFEDMA)을 10분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 실시예 1로부터의 4-(2-벤질리덴)-1-메틸하이드라지닐)-1,1,1-트리클로로부트-3-엔-2-온 20 g을 교반하면서 질소 플럭스 하에 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 이어서 질소 하에 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. CD3CN 중에서의 1H-NMR에 의한 대조 조사는 92%의 전환율을 나타내었다.
실시예 3 2,2,2-트리클로로-1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온
Figure pct00020
실시예 2의 혼합물에 3.21 g의 H2SO4(d=1.84, 0.5 eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 상에서 켄칭하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 층들을 합하였다. GC-MS는 2,2,2-트리클로로-1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온의 존재를 나타내었다.
실시예 4: 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00021
2,2,2-트리클로로-1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온을 함유하는 실시예 3의 유기 상을 50℃에서 1시간 동안 15% 수성 NaOH(1.2 eq)로 처리하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 세척하고, 수성 층을 0℃에서 7.1 mL의 HCl(물 중 37%)로 산성화하였다. 0℃에서 15분 후에, 혼합물을 여과하고, 고체를 냉수로 헹구고, 하룻밤 진공 중에서 건조시켰다. 실시예 2로부터 출발하여 전체 수율은 72.4%이었다.
실시예 5 4-(2-벤질리덴)-1-메틸하이드라지닐)-1,1,1-트리클로로부트-3-엔-2-온으로부터 출발하는, 비나미디늄 염(Ib)
Figure pct00022
테플론 플라스크 내에서, 7.36 g의 BF3 .Et2O(1.06 eq, d = 1.15, 51.9 mmol)를 질소 하에 실온에서 50 mL의 무수 디클로로메탄 중 7.69 g(1.06 eq, 51.9 mmol)의 1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄아민(TFEDMA)의 용액과 혼합한다. 실온에서 1시간 후에, 실시예 1로부터의 15 g(1.0 eq, 49.1 mmol)의 4-(2-벤질리덴)-1-메틸하이드라지닐)-1,1,1-트리클로로부트-3-엔-2-온을 교반하면서 질소 플럭스 하에 실온에서 일부씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 이어서 질소 하에 50℃에서 1.15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. CD3CN 중에서의 1H-NMR에 의한 대조 조사는 완전한 전환율을 나타내었다.
실시예 6 2,2,2-트리클로로-1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온
Figure pct00023
실시예 5의 혼합물에 7.8 mL의 H2SO4(d=1.84, 3 eq)를 2.7 mL의 H2O와 함께 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가 1 eq H2SO4를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. CD3CN 중에서의 1H-NMR은 (Ib)의 완전한 고리화를 나타내었다. 혼합물을 얼음 상에서 켄칭하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 층들을 합하였다. GC-MS는 2,2,2-트리클로로-1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온의 존재를 나타내었다.
실시예 7: 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00024
2,2,2-트리클로로-1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온을 함유하는 실시예 6의 유기 상을 50℃에서 1시간 동안 15% 수성 NaOH(15.7 mL, 1.2 eq)로 처리하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 세척하고, 수성 층을 0℃에서 5.3 mL의 HCl(물 중 37%)로 산성화하였다. 0℃에서 15분 후에, 혼합물을 여과하고, 고체를 냉수로 헹구고, 하룻밤 진공 중에서 건조시켰다. 실시예 5로부터 출발하여 전체 수율은 67%이었다.
실시예 8: 빅사펜(N-(3',4'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-일)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드)
Figure pct00025
5.0 g(18 mmol)의 2,2,2-트리클로로-1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에타논, 및 3',4'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-아민(4.6 g, 18 mmol)을 혼합하고, 10 ml의 톨루엔으로 희석시킨다. 이 용액에 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(TMG, 0.2 eq)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 황색 현탁액의 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 냉수로 분쇄한다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 조(crude) 빅사펜을 산출한다.
실시예 9: 플룩사피록사드 (3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-(3',4',5'-트리플루오로바이페닐-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드)
Figure pct00026
실시예 8의 절차를 사용하여 플룩사피록사드를 수득하며, 여기서 3',4'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-아민 대신에 3',4',5'-트리플루오로바이페닐-2-아민을 사용한다.
실시예 10: 세닥산 (N-(2-(바이(사이클로프로판)-2-일)페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드)
Figure pct00027
실시예 8의 절차를 사용하여 세닥산을 수득하며, 여기서 3',4'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-아민 대신에 2-(바이(사이클로프로판)-2-일)아닐린을 사용한다.
실시예 11 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드
Figure pct00028
실시예 7 또는 실시예 4에 의해 수득된 3-(디플루오로클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 톨루엔 중 염화옥살릴(1.25 eq)로 처리하고, 몇 방울의 디메틸포름아미드를 첨가한다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 카르복실 클로라이드를 산출한다.
실시예 12 빅사펜(N-(3',4'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-일)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드)
3',4'-디클로로-5-플루오로-1,1'-바이페닐-2-아민(1.3 mmol) 및 실시예 11에서 수득된 3-(디플루오로클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 클로라이드(1.56 mmol)를 6 ml의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, 2.6 mmol의 트리에틸아민과 혼합한다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 사이클로헥산/아세트산 에틸 에스테르를 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피를 수행하여 빅사펜을 산출한다.
실시예 13: 플룩사피록사드(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-(3',4',5'-트리플루오로바이페닐-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드)
실시예 12의 절차를 사용하여 플룩사피록사드를 수득하며, 여기서 3',4'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-아민 대신에 3',4',5'-트리플루오로바이페닐-2-아민을 사용한다.
실시예 14: 세닥산(N-(2-(바이(사이클로프로판)-2-일)페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드)
실시예 12의 절차를 사용하여 세닥산을 수득하며, 여기서 3',4'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-아민 대신에 2-(바이(사이클로프로판)-2-일)아닐린을 사용한다.

Claims (15)

  1. 화학식 I에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응을 포함하는, 방법:
    Figure pct00029

    (상기 식에서,
    R1은 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 독립적으로, C1-C12-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성하며, 복소환 라디칼은 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
    R4는 CF3, CCl3 및 CBr3로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5는 C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로, H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, R6 및 R7 중 적어도 하나는 H와 상이하고,
    R8은 H, X', COOR', OR', SR', C(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 기 R'은 독립적으로 C(O)NR'2에서 선택되며, 여기서 R'은 수소, C1-C12-알킬, CN, C2-C6 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, X'은 할로겐 원자이고,
    A-는 Cl-, BF4 -, PF6 -, SbF6 -, AlCl3F- 및 AlCl4 -로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, R1은 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 메틸 기이며, 바람직하게는 R1은 CHF2 또는 CF3인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A-는 AlCl3F-, BF4 - 또는 AlCl4 -인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CCl3인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 H 또는 X'인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, CH3 및 선택적으로 치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로, H, C1-C12-알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, R6 및 R7 중 적어도 하나는 H와 상이한, 방법.
  8. 화학식 IV의 화합물의 제조 방법으로서,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하고, 화학식 I의 화합물을 산과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00030

    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 A-는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서와 같이 정의됨).
  9. 제8항에 있어서, 산은 CH3COOH, H2SO4, HNO3, H2PO4, KHSO4, NaH2PO4, HCl, CF3SO3H, CF3COOH 및 CH3COONa로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  10. 화학식 IV의 화합물의 제조 방법으로서,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하고, 화학식 V의 화합물이 형성될 수 있게 하는 반응 조건 하에서 산 또는 염기의 존재 하에 화학식 I의 화합물을 물과 접촉시키는 단계 및 이에 후속하여 화학식 V의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 IV의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 A-는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서와 같이 정의됨)을 형성하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00031
    .
  11. 화학식 VII의 화합물의 제조 방법으로서,
    제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하고, 화학식 IV의 화합물을 염기와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 R1, R4, R5 및 R8은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서와 같이 정의되는, 방법:
    Figure pct00032
    .
  12. 약제학적 활성 화합물 또는 농약 활성 화합물의 제조 방법으로서,
    제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 농약 활성 화합물 또는 약제학적 활성 화합물은 화학식 VIII의 화합물인, 방법:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00033

    (상기 식에서, R9는 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-사이클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, H 및 C1-C4-알킬이 바람직하고, Q는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, R1, R8 및 R9는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서와 같이 정의됨).
  14. 제13항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 화학식 IX의 화합물 NHR9Q와 접촉시키는 단계를 포함하거나, 화학식 VII의 화합물을 활성화된 카르복실산, 바람직하게는 카르복실산 할라이드로 전환시키는 단계 및 화학식 VII의 활성화된 카르복실산 형태를 화학식 IX의 화합물 NHR9Q와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 농약 활성 화합물은 세닥산, 플루오피람, 벤조빈디플루피르, 빅사펜, 플룩사피록사드, 이소피라잠, 펜플루펜 및 펜티오피라드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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