KR20200103741A - 피라졸 카르복실산 유도체 및 이의 전구체의 제조 방법 - Google Patents

피라졸 카르복실산 유도체 및 이의 전구체의 제조 방법 Download PDF

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KR20200103741A
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야니스 야운쳄스
알랙산더 슐츠
우타 클라센
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솔베이(소시에떼아노님)
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Abstract

본 발명은 피라졸 카르복실산 유도체 및 이의 전구체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

피라졸 카르복실산 유도체 및 이의 전구체의 제조 방법
본 출원은 유럽 특허출원 제17210019.0호에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 피라졸 카르복실산 유도체 및 이의 전구체의 제조 방법에 관한 것이다.
치환된 피라졸 카르복실산 유도체, 구체적으로는 3-할로메틸피라졸-4-일 카르복실산 유도체는 농약 활성 성분 및 약제학적 활성 성분의 합성에서 가치 있는 중간체이다. 그러한 피라졸 빌딩 블록(building block)을 함유하는 농약 활성 성분에는, 예를 들어 다음과 같은 것이 있다: 예를 들어 WO2006015866에 기재된 바와 같은 2'-[1,1'-바이사이클로프로프-2-일]-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-카르복스아닐리드(세닥산), 예를 들어 WO2006087343에 기재된 바와 같은 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-[2-(3',4',5'-트리플루오로페닐)페닐]피라졸-4-카르복스아미드(플룩사피록사드), 예를 들어 WO2003070705에 기재된 바와 같은 N-(3',4'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-일)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-카르복스아미드(빅사펜), 예를 들어 WO2004035589에 기재된 바와 같은 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-[1,2,3,4-테트라하이드로-9-(1-메틸에틸)-1,4-메타노나프탈렌-5-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드(이소피라잠), 예를 들어 WO07048556에 기재된 바와 같은 (RS)-N-[9-(디클로로메틸렌)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈린-5-일]-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(벤조빈디플루피르). 일반적으로, 상응하는 에스테르의 가수분해에 의해 종종 수득되는 3-할로메틸피라졸-4-일 카르복실산은, 예를 들어 3-할로메틸피라졸-4-일 카르복실산 할라이드로의 전환 후에 카르복스아미드로 전환된다. 카르복스아미드가 에스테르 또는 산으로부터 직접 생성되는 다른 전환이 또한, 예를 들어 WO2012055864 및 WO 2007/031323에 기재되어 있다. 상기 언급된 모든 특허 출원은 모든 목적을 위하여 본 명세서에 포함된다.
피라졸 중간체의 제조에서는, 종종 불포화 아실 유도체가 하이드라진 또는 하이드라진 유도된 화합물을 사용하여 고리화된다. 그러한 고리화 반응에서 위치선택성의 최적화는 하이드라진 대신에 하이드라진 유도체, 예컨대 하이드라존을 사용함으로써 달성되는 것으로 보고되어 있다. EP2247577A는, 이미노-화합물인 불포화 아실 유도체 또는 아크릴산 유도체와 하이드라존 화합물 사이의 만족스러운 반응을 유도하기 위하여 촉매가 필요하며, 이러한 촉매는 KHSO4, HCl 또는 H2SO4와 같은 산성 촉매임을 개시한다. 그러한 산은 또한 하이드라존 화합물의 붕해를 촉진시켜 하이드라진을 방출하고, 이어서 이는 감소된 또는 부재하는 위치선택성으로 불포화 아실 유도체와 반응하여 피라졸을 형성할 수 있다. 또한, 반응 혼합물 내로의 그러한 산의 첨가는 혼합물의 복잡성, 후처리 절차 및 폐기물 처리를 가중시킨다. 전체적으로, 그러한 산성 촉매의 첨가는 불리할 수 있다.
놀랍게도, 하이드라존 화합물과 불포화 아실 유도체의 반응이 아민 염의 존재 하에 향상될 수 있음을 이제 알아내었다. 아민 염은 하이드라존 화합물의 분해를 유도하지 않으며, 이는 불포화 아실 유도체와 하이드라존 사이의 반응이 위치선택적 방식으로 반응하는 능력을 보존한다. 더욱이, 아민 염은 아실 유도체와 하이드라존 화합물의 반응 이전 단계로부터, 예를 들어 불포화 아실 유도체의 제조 단계에서 반응 혼합물에 존재할 수 있다. 따라서, 아실 유도체와 하이드라존 사이의 반응 이전 단계의 공동-생성물(co-product)이 폐기되기보다는, 후속 단계의 보조제 또는 촉매로서 작용할 수 있다. 따라서, 다운스트림 생성물, 예컨대 피라졸 화합물의 제조가 더 높은 수율, 선택성, 반응 순서에 사용되는 더 적은 추가의 물질, 이에 따른 더 적은 부산물, 더 적은 폐기물 및 더 적은 후처리 취급이 달성될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응을 포함하며, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응 시에 아민 염이 존재한다:
Figure pct00001
(상기 식에서, Z, Y 및 R1 내지 R6은 상세한 설명에서와 같이 정의됨).
본 발명은 추가로 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로,
[화학식 IV]
Figure pct00002
이 방법은 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 화학식 V의 화합물의 제조 방법을 포함하고, 이는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
[화학식 V]
Figure pct00003
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서:
[화학식 VI]
Figure pct00004
(상기 식에서, R17 및 Q는 후속 설명에서 정의된 바와 같음), 이 방법은 화학식 IV의 화합물 및/또는 화학식 V의 화합물의 제조 방법 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명에서, 단수형 표기는 복수형을 포함하고자 하며; 예를 들어, "용매"는 "하나 초과의 용매" 또는 "복수의 용매"도 나타내고자 한다.
본 발명의 모든 양태 및 구현예는 조합 가능하다.
본 발명과 관련하여, 용어 "포함하는"은 "~로 이루어진"의 의미를 포함하고자 한다.
특정 E/Z 기하 구조에서 이중 결합이 표시되어 있는 경우, 이는 또한 다른 기하 형태뿐만 아니라 이들의 혼합물도 나타내고자 한다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응을 포함하며, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응 시에 아민 염이 존재한다:
Figure pct00005
(상기 식에서, Z는 O, S 및 N+R7R8로부터 선택되며, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로, C1-C12-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성하며, 복소환 라디칼은 질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
R1은, 선택적으로 치환된 C1 내지 C4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 C(O)OR9, CN, C(O)R10 및 C(O)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 R11과 R12는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성하며, 복소환 라디칼은 질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
Y는 OR13, NR14R15 및 SR16 중에서 선택되며, 여기서 R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 R14와 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성하며, 복소환 라디칼은 질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
R3은 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로, H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H와 상이하고,
R4는 H, X', COOR', OR', SR', C(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 기 R'은 독립적으로 C(O)NR'2에서 선택되며, 여기서 R'은 수소, C1-C12-알킬, CN, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, X'은 할로겐 원자임).
본 발명과 관련하여, 용어 "C1-C12-알킬 기"는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 나타내고자 한다. 이 기는, 예를 들어 n-노닐 및 이의 이성질체, n-데실 및 이의 이성질체, n-운데실 및 이의 이성질체 및 n-도데실 및 이의 이성질체, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸 및 이의 이성질체, n-헥실 및 이의 이성질체, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸 및 이의 이성질체 및 n-옥틸 및 이의 이성질체를 포함한다. 종종, C1 내지 C4 알킬 기가 C1-C12 알킬 기의 가장 바람직한 기이다. 용어 "C1-C4-알킬 기"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 나타내고자 한다. 이 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸을 포함한다. 지시된 경우, 알킬 기는 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, S*는 R', -X', -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN 및 -CONR'2로 이루어지며, 여기서 R'은 독립적으로, 수소 및 C1-C12-알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, X'은 F, Cl, Br, 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "C2-C6 알케닐"은 탄소 사슬 및 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 기를 나타내고자 한다. 알케닐 기는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐이다. 지시된 경우, C2-C6 알케닐 기는 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "C3-C10-사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 구체적으로는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 단환, 2환 또는 3환 탄화수소 기를 나타내고자 한다. 단환 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이 포함된다. 2환 기의 예에는 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸 및 바이사이클로[3.2.1]옥틸이 포함된다. 3환 기의 예는 아다만틸 및 호모아다만틸이다. 지시된 경우, C3-C10-사이클로알킬 기는 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명과 관련하여, C2-12 알키닐 기는 달리 정의되지 않는 한, 적어도 하나의 이중 불포화체(삼중 결합)를 함유하고, 선택적으로 1개, 2개, 또는 그 이상의 단일 또는 이중 불포화체, 또는 O, N, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 직쇄, 분지형 또는 고리형 탄화수소 기이다. 지시된 경우, C2-12-알키닐 기는 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 정의 C2-12-알키닐은 알키닐 기에 대해 본 명세서에 정의된 가장 큰 범위를 포함한다. 구체적으로는, 이 정의는, 예를 들어 에티닐(아세틸레닐); 프로프-1-이닐 및 프로프-2-이닐의 의미를 포함한다.
용어 "아릴 기"는 고리계 내에 5 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 C5-C18 단환 및 다환 방향족 탄화수소를 나타내고자 한다. 구체적으로는, 이 정의는, 예를 들어 사이클로펜타디에닐, 페닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐의 의미를 포함한다. 일반적으로, 아릴 기는 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴 기"는, 고리계 내에 5 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 C5-C18 단환 및 다환 방향족 탄화수소에서, 하나 이상의 메틴(-C=) 및/또는 비닐렌(-CH=CH-) 기가 방향족 시스템의 특성인 연속 π-전자계를 유지하도록 하는 방식으로 3가 또는 2가 헤테로원자, 구체적으로는 질소, 산소 및/또는 황으로 각각 대체된 것을 나타내고자 한다. 구체적으로는, 이 정의는, 예를 들어 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일; 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일; 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일의 의미를 포함한다. 일반적으로, 헤테로아릴 기는 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타내고자 하며, 이는 C1-C8-알킬렌 사슬을 갖고, 아릴 골격 또는 알킬렌 사슬에서 O, N, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있다.
질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼은, Y가 NR14R15이고 R14와 R15 또는 R11과 R12와 이들 2개의 라디칼이 부착되어 있는 질소 원자가 그러한 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성할 때 형성될 수 있으며, 예를 들어 피롤리딘 라디칼, 피페리딘 라디칼, 헥사메틸렌이민 라디칼, 모르폴린 라디칼 또는 티오모르폴린 라디칼일 수 있다.
화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응 시에 존재하게 되는 "아민 염"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물과 상이한 아민 염의 존재를 나타내고자 한다. 일 양태에서, 아민 염은 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응 전에, 예를 들어 화학식 I의 화합물과의 혼합물로 존재한다. 그러한 혼합물은, 예를 들어 화합물 I의 제조를 위한 이전 반응에 의해 수득될 수 있으며, 여기서는 아민 염이 공동-생성물로서 형성된다. 또 다른 양태에서, 아민 염은 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 첨가 전에 반응 혼합물에 첨가되거나, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 중 하나와 동시에 첨가되거나, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물이 반응 혼합물에 첨가된 후에 첨가된다. 일반적으로, 아민 염의 촉매량은 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물 사이의 반응을 향상시키기에 충분할 수 있다. 또 다른 양태에서, 아민 염은 바람직하게는 화학식 I의 양을 기준으로 0.8 내지 1.3 당량의 양으로 존재한다. 일 양태에서, 아민 염의 음이온은 할라이드 음이온, 예컨대 F-, Cl-, Br- 또는 I-와의 할라이드 염이며, F-, Cl- 및 Br-가 바람직하며, Cl-가 가장 바람직하다. 아민 염은 암모니아로부터, 1급, 2급 또는 3급 아민으로부터 유도될 수 있으며, 아민 염은 3급 아민으로부터 유도되는 것이 가장 바람직하다. 적합한 아민은 최대 약 12개의 탄소의 1급, 2급 또는 3급 지방족, 지환족 또는 방향족 아민, 또는 디아민이다. 바람직한 양태에 따르면, 3급 방향족 아민이 특히 바람직하다. 적합한 아민의 예에는 암모니아, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피페리딘, 피리딘, 2,6-루티딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘 및 디메틸아미노피리딘이 포함되며, 2,6-루티딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 및 피리딘이 바람직하며, 피리딘이 가장 바람직하다. 아민 염은 바람직하게는 예를 들어 트리에틸아민 하이드로클로라이드, 피리디늄 하이드로플루오라이드 및 피리디늄 하이드로클로라이드로부터 선택되는 할라이드 염이다. 가장 바람직한 아민 염은 피리디늄 하이드로클로라이드이다. 일 양태에서, 하나 초과의 아민 염이 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응 시에 존재한다.
본 발명에 따르면, R1은, 선택적으로 치환된 C1 내지 C4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 양태에서, R1은 C1 내지 C4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬 기는 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된다. 적어도 하나의 할로겐 원자는 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되며, F 및 Cl이 바람직하다. R1은, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CBr3, CBr2H, CBrH2, CI3, CI2H, CBr2Cl, CCl2Br, C2F5, C2Br5 및 C2Cl5로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 더 바람직하게는, R1은 CF3, CHF2, CCl3, CHCl2 및 CH2Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며, CF3 및 CF2H가 바람직하며, CHF2가 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 가장 넓은 정의에서, R2는 C(O)OR9, CN, C(O)R10 및 C(O)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 치환체들 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되거나, 또는 R11과 R12는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 치환체들 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성하며, 복소환 라디칼은 질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. R9는 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기이며, 메틸 및 에틸이 바람직하다. R11 및 R12는 바람직하게는 독립적으로, C1 내지 C4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 메틸 및 에틸이 바람직하다. 일 양태에서, R2가 C(O)R10인 것이 특히 바람직하다. R10은 종종 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 치환체들 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 C1 내지 C4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 양태에서, R10은 바람직하게는 비치환된 메틸 기이다. 또 다른 양태에서, R10은 C1 내지 C4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬 기는 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된다. R10은, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CBr3, CBr2H, CBrH2, CI3, CI2H, CBr2Cl, CCl2Br, C2F5, C2Br5 및 C2Cl5로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, CF3, CCl3, CBr3, CI3, C2Br5 및 C2Cl5가 바람직하며, CCl3이 가장 바람직하다.
본 발명에 따르면, Z는 O, S 및 N+R7R8로부터 선택되며, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로, C1-C12-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성하며, 복소환 라디칼은 질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. Z가 N+R7R8인 경우, 일반적으로 반대 음이온 A-가 존재한다. A-는 Cl-, BF4 -, PF6 -, SbF6 - 및 AlCl4 -로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, BF4 - 및 AlCl4 -가 바람직하며, BF4 -가 가장 바람직하다. 그러한 화합물은, 예를 들어 WO2008/022777로부터 알려져 있다. R7 및 R8은 바람직하게는 C1 내지 C6 알킬 기의 군으로부터 선택되며, 메틸 및 에틸이 가장 바람직하다.
Z가 O 또는 N+R7R8인 것이 바람직하며, Z가 O인 것이 가장 바람직하다. 본 발명에 따르면, 가장 넓은 정의에서, Y는 OR13, NR14R15 및 SR16 중에서 선택되며, 여기서 R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 R14와 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성하며, 복소환 라디칼은 질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. Y가 OR13인 경우, R13은 바람직하게는 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1 내지 C4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더 바람직하게는, R13은 메틸 또는 에틸이다. Y가 SR16인 경우, R16은 바람직하게는 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1 내지 C4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더 바람직하게는, R16은 메틸 또는 에틸이다. Y가 바람직하게 NR14R15인 경우, R14 및 R15는 바람직하게는 독립적으로, 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1 내지 C4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R14와 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성하며, 복소환 라디칼은 질소 원자에 더하여, 이 경우에 피롤리딘 라디칼 또는 피페리딘 라디칼이 바람직하며, 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 바람직한 양태에서, Y는 NMe2이다. 또 다른 바람직한 양태에서, Y는 질소 원자를 통해 화학식 II의 화합물에 부착된 피롤리딘 라디칼이다.
본 발명의 가장 넓은 정의에 따르면, R3은 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 적어도 하나의 치환체로 선택적으로 치환된다. 바람직한 양태에서, R3은 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1 내지 C4 기이거나, 아르알킬 기인데, 이때 아르알킬 기에서 아릴 기(이는 바람직하게는 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐 기임)는 C1-C8-알킬렌 사슬(이는 바람직하게는 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 사슬임)에 의해 화학식 III의 화합물 또는 화학식 III의 화합물로부터 제조되는 후속 화합물에 부착된다. 가장 바람직하게는, R3은 메틸 기이다.
일반적으로, 화학식 III 및 후속 화합물에서의 R5 및 R6은 각각 독립적으로, H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H와 상이하다. 바람직하게는, R5 및 R6은 각각 독립적으로, C1 내지 C4 알킬 기, H 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직한 일 양태에서 R5는 H이고, R6은 페닐이다. 더 바람직한 또 다른 양태에서, R5는 메틸이고, R6은 메틸이다. H를 제외한 상기 것들 각각은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 가장 넓은 정의에 따르면, 화학식 II의 화합물, 및 화학식 II의 화합물로부터 제조되는 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 제조하는 화합물에서의 R4는 H, X', COOR', OR', SR', C(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 기 R'은 독립적으로 C(O)NR'2에서 선택되며, 여기서 R'은 수소, C1-C12-알킬, CN, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 상기에 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, X'은 할로겐 원자이며, X'은 일반적으로 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R4는 H 또는 X'이다. 더 바람직하게는, R4는 H, F 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되며, H가 가장 바람직하다.
화학식 III의 화합물은 유리 하이드라존 형태로 또는 염(예컨대, 하이드로클로라이드 염) 형태로 사용될 수 있다. 화학식 III의 화합물은, 예를 들어 1-벤질리덴-2-메틸하이드라진 또는 1-벤질리덴-2-메틸하이드라진 하이드로클로라이드일 수 있다. 상기에 정의된 바와 같이, 화학식 III의 화합물이 이의 염 형태로 사용되는 경우, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응 시에 존재하는 아민 염은 화학식 III의 화합물과 상이하다. 화학식 III의 하이드라존은 문헌[Zhurnal Organicheskoi Khimii (1968), 4(6), 986-92.]에 기재되어 있으며, 구매 가능한 하이드라진을 카르보닐 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
통상적으로, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 불활성 유기 용매 중에서 달성된다. 불활성 유기 용매의 예는 특히 비양성자성 유기 용매, 예컨대 방향족 탄화수소 및 할로탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 쿠멘, 클로로벤젠 및 tert-부틸벤젠, 고리형 또는 비고리형(acyclic) 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르(MTBE), tert-부틸 에틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산, 카르복실산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴, 지방족 할로탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로메탄 및 이들의 혼합물이다. 본질적으로 무수 조건(즉, 용액 중 물 함량이 용매의 총 중량을 기준으로 1% 미만, 특히 0.1% 미만임) 하에 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 반응을 수행하는 것이 유리할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 일반적으로 0 내지 180℃ 범위, 바람직하게는 10 내지 150℃ 범위의 온도에서 본 발명에 따라 화학식 III의 하이드라존과 반응된다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 잔기들의 특히 바람직한 조합이 표 1에 요약되어 있다. 지시된 R1, R2, R3, R10, R4, Y 및 Z의 조합은 R5 및 R6이 Me인 경우에도 적용된다.
[표 1] 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 잔기들의 특히 바람직한 조합
Figure pct00006
Figure pct00007
본 발명은 추가로 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법을 포함하고, 화학식 I의 화합물을 산과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물 및 화학식 IV의 화합물에서의 Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 일반적으로 또는 상류 및 하류 화합물에서 상기에 정의된 바와 같다.
Figure pct00008
화학식 I의 화합물과 접촉하여 화학식 IV의 화합물의 형성을 달성하는 산은 일반적으로 CH3COOH, H2SO4, KHSO4, NaH2PO4, HCl, CF3SO3H, CF3COOH 및 포름산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. HCl 및 H2SO4가 바람직하다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물의 양을 기준으로 0.01 내지 1 당량의 산의 양이 반응을 달성하기에 적합하다. 화학식 I의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 고리화 반응 시에 첨가되는 산의 양은 화학식 I의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 고리화를 달성하는 것으로 의도된 양에 더하여, 화학식 III의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계로부터 존재하는 임의의 염기 HNR14R15를 중화시키기에 충분한 것으로 계산되는 것이 유리하다. 화학식 I 화합물의 고리화는 일반적으로 -20℃ 내지 +150℃의 온도에서, 바람직하게는 -10℃ 내지 +100℃의 온도에서, 특히 바람직하게는 -10 내지 50℃에서 수행된다. 종종, 이 반응은 대기압 하에 수행된다. 이 반응을 위한 적합한 용매는, 예를 들어 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드, 또는 설폰, 예컨대 설폴란; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n- 또는 이소프로판올, 부탄올; 카르복실산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트이다.
본 발명은 추가로 화학식 V의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 포함하며:
Figure pct00009
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 일반적으로 또는 상류 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IV) 또는 후속 하류 화합물에서 상기에서와 같이 정의됨), 하기 단계들 중 적어도 하나를 포함한다:
a) R2가 C(O)R10이며, R10은 CX3, C2X5, n-C3X7 또는 이소-C3X7, n-, 이소- 또는 tert-C4X9로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 모든 기에서 X는 동일하거나 상이하고, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 화학식 IV의 화합물을 수성 염기와 접촉시키는 단계,
b) R2가 C(O)R10이며, R10은 C1-C12-알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10-사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 화학식 IV의 화합물을 산화제와 접촉시키는 단계,
c) R2가 CN 또는 C(O)OR9인 경우, 화학식 IV의 화합물을 산 또는 염기와 접촉시키는 단계.
화학식 V의 제조 방법이 단계 a)를 포함하는 경우, R10은 종종 CCl3, C2Cl5, n-C3Cl7 또는 이소-C3Cl7, n-, 이소- 또는 tert-C4Cl9, CBr3, C2Br5, n-C3Br7 또는 이소-C3Br7, n-, 이소- 또는 tert-C4Br9로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R10은 CCl3 또는 CBr3이며, 가장 바람직하게는, R10 is CCl3이다. 단계 a)에서, 화학식 IV의 화합물은 염기와 접촉된다. 염기는 수성 염기이다. 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물, 예컨대 산화리튬, 산화나트륨, 산화칼슘 또는 산화마그네슘, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬 또는 탄산칼슘, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물, 예컨대 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘, 또는 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 아미드, 나트륨 아미드 또는 칼륨아미드로부터 선택된다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물이 바람직하다. 단계 a)는 일반적으로 화학식 Vi의 중간체를 통해 진행되는 것으로 추정된다:
Figure pct00010
화학식 IV의 화합물로부터 화학식 V의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 IV의 화합물을 수성 염기와 접촉시킨 후에, 화학식 V의 화합물을 수득하기 위하여 종종 중간체 Vi를 적어도 하나의 산과 접촉시킨다. 적어도 하나의 산은, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산, 및 유기 산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 메탄 설폰산 및 파라-톨루엔 설폰산으로부터 선택될 수 있다.
R10이 CH(3-m)Xm(여기서, m은 0 내지 2임), C2H(5-m)Xm(여기서, m은 0 내지 4임), n- 또는 이소-C3H(7-m)Xm(여기서, m은 0 내지 6임), n-, 이소- 또는 tert-C4H(9-m)Xm(여기서, m은 0 내지 8임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 화학식 V의 화합물의 제조 방법은 화학식 IV의 화합물을 할로겐화제와 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 할로겐화제는 종종 차아할로겐산염(hypohalite), 염기 B와 할라이드, 할라이드, 예컨대 F2, Cl2, Br2 및 I, 혼합(할로겐간(interhalogen)) 할라이드, 예컨대 BrCl, ClF, ClF, ICl, N-할로석신이미드, 예컨대 N-플루오로석신이미드, N-브로모석신이미드, N-클로로석신이미드 및 N-요오도석신이미드, 할로겐화티오닐, 예컨대 불화티오닐, 브롬화티오닐, 염화티오닐 및 요오드화티오닐, 삼할로겐화인, 예컨대 PCl3, PBr3, PI3, 오할로겐화인, 예컨대 PCl5, PBr5, Et3N.3HF(TREAT-HF), (HF)x.Pyr(Olah 시약), Et2NSF3(DAST), (Me2N)3S(Me)3SiF2(TASF), PhIF2, BF3, XeF2, CH3COOF, CF3COOF, CF3OF, FOClO3, N-플루오로벤젠설폰이미드 클로라이드 및 설푸릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "차아할로겐산염"은 차아할로겐산(hypohalous acid) HOX 또는 이의 염을 나타내고자 하며, 여기서 음이온은 BrO-, FO-, IO- 및 ClO-로부터 선택되고, 양이온은 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온이다. 종종, 차아할로겐산염은 NaOCl, Ca(OBr)2, NaOBr 및 Ca(ClO)2로부터 선택된다. "염기 B와 할라이드" 배합물은 F2, Cl2, Br2 및 I2와 수성 무기 염기 B, 예컨대 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 또는 유기 염기 B, 예컨대 NEt3의 배합물을 나타내고자 한다. 이 반응에 의해, 기 R10 상의 할로겐 원자 X의 수는 초기 개수로부터 증가될 수 있으며, 예를 들어 CH3에서 CHX2로, CH3에서 CH2X로, CH3에서 CX3으로, CHX2에서 CX3으로, C2H5에서 부분 또는 완전 할로겐화된 에틸로, 이소-프로필에서 부분 또는 완전 할로겐화된 n-프로필로, 이소-프로필에서 부분 또는 완전 할로겐화된 n-프로필로, 그리고 n-, 이소- 또는 n-부틸에서 부분 또는 완전 할로겐화된 n-, 이소- 또는 n-부틸로 증가될 수 있다. 완전 할로겐화가 달성될 때, 단계 a)가 적용될 수 있다.
화학식 V의 제조 방법이 단계 b)를 포함하는 경우, R2는 C(O)R10이며, R10은 C1-C12-알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10-사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 화학식 IV의 화합물을 산화제와 접촉시킨다. R10은 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기의 군으로부터 선택되며, 가장 바람직하게는 메틸이다. 산화제는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 할로겐, 예컨대 염소, 브롬, 요오드; 할로겐 및 이의 염의 옥소산, 예컨대 차아염소산 및 이의 염, 차아브롬산 및 이의 염, 아염소산 및 이의 염, 요오드산 및 이의 염, 과요오드산 및 염; 과산화물, 예컨대 과산화수소; 및 분자 산소를 포함한다. 옥소산 염 반대 양이온의 예에는 Na+, K+, 1/2Ca2+, NH+ 등이 포함된다. 산화제가 산소인 경우, 바람직하게는 촉매가 존재하며, 이러한 촉매에는, 예를 들어 금속 함유 촉매가 있으며, 이러한 금속 함유 촉매에는, 예를 들어 Ti, Zr, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Tc, Re, Fe, Ru, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd 및 Hg의 산화물, 질산염, 아세트산염, 할로겐화물, 또는 수소화물이 있다. 바람직한 금속 촉매는 Fe(NO3)3 또는 이의 수소화물, Co(NO3)3 또는 이의 수소화물, Ni(NO3)3 또는 이의 수소화물, Co(NO3)3 또는 이의 수소화물, Mn(NO3)3 또는 이의 수소화물, Zn(NO3)3 또는 이의 수소화물, Mn(OAc2), Co(OAc2), Cu(OAc2), CuCl2 또는 이의 수소화물, CuO, CuBr2, CuCl, CuBr, CuI 및 Re2O7을 포함한다.
산화제로는, 염소 함유 산화제가 바람직하며, 차아염소산 또는 이의 염이 더 바람직하며, 차아염소산이 특히 바람직하다.
단계 b)의 산화 반응은 산성, 중성 및 염기성 조건 하에 수행될 수 있다. 염기성 조건 하에, 예를 들어, 염기성 산화제가 산화제로서 사용되는 경우 또는 산화 반응이 염기성 조건 하에 수행되는 경우, 화합물 V의 카르복실레이트(이는 전술된 바와 같은 화학식 Vi의 화합물임)가 형성되며, 이는 산과의 접촉에 의해 화학식 V의 화합물로 변환될 수 있다. 적어도 하나의 산은, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산, 및 유기 산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 메탄 설폰산 및 파라-톨루엔 설폰산으로부터 선택될 수 있다.
화합물 IV의 화합물 V로의 산화에서 단계 b)에서 존재할 수 있는 염기의 예에는, 구체적으로는 할로겐이 산화제인 경우, 무기 염기 및 유기 염기가 포함된다. 무기 염기의 예에는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물, 예컨대 산화리튬, 산화나트륨, 산화칼슘, 산화마그네슘 등; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산칼슘 등; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물, 예컨대 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화칼슘; 및 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드 등이 포함된다. 유기 염기의 예에는 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디메틸아민 등 및 암모니아가 포함된다. 염기로는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 산화물, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 및 알칼리 금속 중탄산염이 바람직하며, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물이 추가로 바람직하며, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘이 가장 바람직하다.
화학식 V의 화합물의 제조 방법이 단계 c)를 포함하는 경우, R2는 CN 또는 C(O)OR9이고, 화학식 IV의 화합물을 산 또는 염기와 접촉시킨다. R2가 C(O)OR9인 경우, R9는 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 기의 군으로부터 선택되며, 메틸 및 에틸이 가장 바람직하다. 산 또는 염기에 의한 기 CN의 카르복실산으로의 전환은, 예를 들어 문헌[Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol.II, 4th Edition, 1953, p. 533-535]으로부터 당업자에게 알려져 있다. 산 또는 염기에 의한 기 C(O)OR9의 카르복실산으로의 전환은 당업자에게 알려져 있다.
화학식 V의 화합물은 약제학적 활성 화합물 또는 농약 활성 화합물, 구체적으로는 SDHI 살진균제 부류의 카르복스아미드, 특히 세닥산, 플루오피람, 벤조빈디플루피르, 빅사펜, 플룩사피록사드, 이소피라잠, 펜플루펜 및 펜티오피라드의 제조를 위한 중요한 중간체이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서, 이 방법은 화학식 V의 화합물의 제조 방법을 포함하고, 제1 단계 및 제2 단계를 추가로 포함하며, 제1 단계에서는 화학식 V의 화합물을 할로겐화제, 아실화제 또는 CDI(카르보닐디이미다졸)와 반응시키고, 제2 단계에서는 제1 단계로부터의 생성물을 화학식 VII의 화합물 NHR17Q와 접촉시키며, 여기서 R17은 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-사이클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, H 및 C1-C4-알킬이 바람직하고, Q는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
Figure pct00011
화학식 V의 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 경우, 할로겐화제는 종종 염화옥살릴, 염화티오닐, 삼염화인, PCl5, POCl3 및 COCl2 및 오염화인, Ph3P 및 CCl4 및 시아누르산 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 제1 단계에서 화학식 V의 화합물을 카르복실산 할라이드로 변환시키고, 이어서 제2 단계에서 이를 화학식 VII의 화합물과 반응시킨다.
화학식 V의 화합물이 아실화제와 반응되는 경우, 적합한 아실화제는 일반적으로 카르복실산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물 및 트리플루오로아세트산 무수물, 및 카르복실산 할라이드, 예컨대 트리플루오로아세틸 클로라이드를 포함한다. 화학식 V의 화합물과 아실화제의 반응 시에, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재가 유리할 수 있다.
CDI에 의한 카르복실산의 활성화(이는 마찬가지로 화학식 VII의 화합물과의 반응 전에 제1 단계에서 화학식 V의 화합물에 적용될 수 있음)는, 예를 들어 문헌[E.K. Woodman et al, Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (1), pp 106-113]에 기재되어 있다.
화학식 VII의 화합물 NHR17Q에서, R17은 바람직하게는 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 H이며, H가 가장 바람직하다.
일반적으로, Q는 아릴 또는 헤테로아릴 기이며, 이는 상기 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 더 구체적으로는, Q는 선택적으로 치환된 방향족 카르보사이클, 비방향족 또는 방향족 복소환 기일 수 있으며, 이들 모두는 또한 2환 또는 3환일 수 있으며, 이때 방향족 카르보사이클 또는 복소환 기에 결합된 하나 이상의 고리는 비방향족일 수 있다. 종종, Q는 페닐, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 2,3-디하이드로-1H-인덴, 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 1,3-디하이드로벤조[c]티오펜, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌, 티오펜, 푸란, 티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 테트라진, 티아진, 아제핀 및 디아제핀으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 상기 정의된 바와 같은 기 S*의 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 양태에서, Q는 화학식 Q1의 기이다:
[화학식 Q1]
Figure pct00012
상기 식에서, 각각의 R18은 독립적으로, 수소 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 할로겐은 특히 염소 또는 플루오린이다. 구체적으로는, Q1은 잔기 3',4'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-일 또는 잔기 3',4',5'-트리플루오로페닐)페닐이다.
또 다른 양태에서, Q는 화학식 Q2의 기이다:
[화학식 Q2]
Figure pct00013
또 다른 양태에서, Q는 화학식 Q3의 기(이의 모든 입체이성질체를 포함함)이다:
[화학식 Q3]
Figure pct00014
또 다른 양태에서, Q는 화학식 Q4의 기이다:
[화학식 Q4]
Figure pct00015
추가의 양태에서, Q는 화학식 Q5의 기(이의 모든 입체이성질체를 포함함)이며, 여기서 R19는 H 또는 할로겐이며, 구체적으로는 R19는 Cl이다:
[화학식 Q5]
Figure pct00016
화학식 V의 화합물과 할로겐화제, 아실화제 또는 CDI의 반응의 생성물의 반응 시에는, 염기, 예컨대 트리에틸아민이 존재하는 경우 유리할 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 VI의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 전술된 바와 같은 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 포함하고, 단계 d) 및 단계 e) 중 하나를 추가로 포함한다:
d) 화학식 IV의 화합물에서의 R2가 C(O)R10이며, R10은 화학식 IV의 화합물에서 CX3, C2X5, n-C3X7 또는 이소-C3X7, n-, 이소- 또는 tert-C4X9로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 모든 기에서 X는 동일하거나 상이하고, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 화학식 IV의 화합물을 화학식 NHR17Q의 화합물(여기서, R17 및 Q는 상기에서와 같이 정의됨)과 접촉시키는 단계, 또는
e) 화학식 IV의 화합물에서의 R2가 C(O)OR9(여기서, R9는 상기에서와 같이 정의됨)인 경우, 화학식 IV의 화합물을 화학식 NHR17Q의 화합물(여기서, R17 및 Q는 상기에서와 같이 정의됨), 및 루이스 산 또는 염기로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과 접촉시키는 단계.
화학식 VI의 화합물의 제조 방법이 단계 d)를 포함하는 경우, 화학식 IV의 화합물에서 R10은 종종 CCl3, C2Cl5, n-C3Cl7 또는 이소-C3Cl7, n-, 이소- 또는 tert-C4Cl9, CBr3, C2Br5, n-C3Br7 또는 이소-C3Br7, n-, 이소- 또는 tert-C4Br9로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R10은 CF3, CCl3 또는 CBr3이며, 가장 바람직하게는, R10은 CCl3이다. 그러한 화합물 IV와 화학식 VII의 화합물 NHR17Q의 반응의 원리는 WO2017/129759에 기재되어 있으며, 이는 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다.
화학식 VI의 화합물의 제조 방법이 단계 e)를 포함하는 경우, 화학식 IV의 화합물에서의 R2가 C(O)OR9(여기서, R9는 상기에서와 같이 정의되며, 바람직하게는 메틸 또는 에틸임)인 경우, 화학식 IV의 화합물을 화학식 NHR17Q의 화합물(여기서, R17 및 Q는 상기에서와 같이 정의됨), 및 루이스 산 또는 염기로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과 접촉시킨다. 염기 또는 루이스 산의 존재 하의 그러한 화합물 IV와 화학식 VII의 화합물 NHR17Q의 반응의 원리는 WO2012055864 및 WO2016/016298에 기재되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다.
화학식 II의 화합물은 잘 확립되어 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물(여기서, R2는 기 C(O)R10임)은 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물 또는 화학식 X의 화합물의 반응에 의해 수득될 수 있으며, 여기서 화학식 IX의 화합물에서의 X''은 F, Cl 및 Br로부터 선택되며, 바람직하게는 F 또는 Cl이다. Z, R1, R4, R10 및 Y는 화합물 I 내지 화합물 VI 중 임의의 것에 대해 상기 정의된 것과 동일하다:
Figure pct00017
화학식 II의 화합물(여기서, Y는 기 NR14R15임)은 화학식 II의 화합물(여기서, Y는 OR13임)을 각각의 아민 HNR14R15와 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물(여기서, Y는 OR13)로부터 수득될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물이 또한 종래 기술에서 잘 알려져 있으며, 이에는, 예를 들어 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온(ETFBO)(이는, 예를 들어 WO2010000871에 기재된 방법을 통해 수득될 수 있으며, 이는 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함됨), 또는 4-에톡시-1,1,1-트리클로로-3-부텐-2-온(ETCBO)(이는, 예를 들어 문헌[Tietze, L. F. et al, Organic Syntheses, 69, 238-244; 1990]에 기재된 방법을 통해 수득될 수 있음)이 있다. 화학식 II의 화합물(여기서, Z는 N+R7R8임)은, 예를 들어 WO2016152886에 기재된 바와 같은 1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄올아민과 루이스 산, 예컨대 BF3의 반응으로부터 수득된 시약의 첨가로부터 수득될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 카르복실산 할라이드이다. 화학식 IX에 속하는 많은 화합물은 잘 확립되어 있으며 구매 가능하다. 디플루오로아세틸 플루오라이드의 제조가, 예를 들어 EP694523 및 US5905169에 개시되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다. 디플루오로클로로아세틸 클로라이드의 제조뿐만 아니라 트리플루오로아세틸클로라이드의 제조가, 예를 들어 US5545298 또는 US5569782에 개시되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다. 카르복실산 무수물, 예컨대 화학식 X의 화합물의 제조는, 예를 들어 WO2014195929로부터 알려져 있으며, 이는 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다. 화합물 VIII로부터 화합물 II를 제조하는 단계는 일반적으로 적합한 용매 또는 적합한 용매들의 혼합물의 존재 하에 수행된다. 적합한 용매는, 예를 들어 비극성 비양성자성 용매, 예를 들어 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 또는 지방족(지환족) 탄화수소, 예컨대 헥산, 사이클로헥산 등, 및 또한 상기 언급된 용매들의 혼합물이다. 적합한 유기 용매의 예에는 마찬가지로 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 고리형 및 비고리형 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르(MTBE), 디이소프로필 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산, 고리형 또는 비고리형 아미드, 예컨대 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 우레아, 예컨대 N,N'-디메틸-N,N'-에틸렌우레아(DMEU), N,N'-디메틸-N,N'- 프로필렌우레아(DMPU) 또는 테트라메틸우레아, 또는 지방족 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴이 있다. 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 클로로포름 또는 디클로로메탄이 또한 적합한 용매일 수 있다. 에틸아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄 및 클로로포름이 바람직한 용매이다.
또 다른 양태에서, 화합물 VIII로부터 화합물 II를 제조하는 단계는 용매의 부재 하에 수행될 수 있다.
일 양태에서, 화합물 VIII로부터 화합물 II(여기서, R2는 C(O)R10임)를 제조하는 단계는 적어도 하나의 염기의 존재 하에 수행되며, 이것이 바람직하다. 이 염기는 Y가 NR14R15인 경우 화학식 VIII의 염기와 상이하다. 유기 고리형 및 비고리형 방향족 또는 비방향족 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘, 피리미딘, 트리메틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, tert-부틸디메틸아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, 콜리딘, 루티딘 또는 4- 디메틸아미노피리딘, 및 2환 아민, 예컨대 디아자바이사이클로운데센(DBU) 또는 디아자바이사이클로노넨(DBN)이 특히 적합하다. 화합물 VIII로부터 화합물 II를 제조하는 단계에 존재하는 염기로서 무기 염기가 또한 적합하며, 이에는, 예를 들어 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬 또는 탄산칼슘, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물, 예컨대 산화리튬, 산화나트륨, 산화칼슘 또는 산화마그네슘, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물, 예컨대 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘, 또는 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 아미드, 나트륨 아미드 또는 칼륨 아미드가 있다. 중성 유기 염기, 예컨대 DMF 또는 아세트아미드가 염기로서 특히 적합하다. 염기의 존재는 화학식 VIII의 화합물에서 Y가 NR14R15인 경우 특히 유리하다.
화학식 VIII의 화합물로부터 화학식 II의 화합물(여기서, R2는 C(O)R10임)을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 일 양태에서, 이는 본질적으로 무수인 상태로 수행된다.
본 발명에 있어서, 용어 "본질적으로 무수인"은 용매, 시약, 반응 혼합물 및/또는 첨가제가 500 ppm 미만, 구체적으로는 100 ppm 미만의 물 함량을 가짐을 나타내고자 한다. 반응 동안 방출되는 물은 언급된 물 함량에서 고려되지 않는다. 화학식 VIII의 화합물로부터 화합물 II를 제조하는 단계는 종종 일반적으로 -80℃ 이상, 바람직하게는 -70℃ 이상, 더 바람직하게는 -60℃ 이상인 온도에서 수행된다. 종종, 이 온도는 80℃ 이하, 바람직하게는 60℃ 이하, 더 바람직하게는 40℃ 이하이다.
본 발명의 일 바람직한 양태에서, 화학식 II의 화합물(여기서, R2는 C(O)R10임)은 염기의 존재 하에 화학식 IX의 화합물을 사용하여 화학식 VIII의 화합물로부터 제조된다. 염기는, 화학식 I의 화합물의 제조 시에 존재하는 본 발명에 따른 아민 염을 유도하는 아민이다. 적합한 아민은 아민 염을 유도하기에 적합한 아민을 규정하고 있는 섹션에 기재되어 있으며, 특히 적합한 아민은 피리딘 및 트리에틸아민이다. 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응 시에 염기로서 존재하는 아민은 화학식 IX의 화합물의 X''을 갖는 아민 염을 형성하며, X''는 바람직하게는 Cl 또는 F이다. 예를 들어, 피리딘 하이드로클로라이드, 피리딘 하이드로플루오라이드, 트리에틸아민 하이드로클로라이드 또는 트리에틸아민 하이드로플루오라이드가 형성된다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 유리하게는, 화학식 VIII의 화합물과 화학식 XI의 화합물의 반응 시에 형성되는 아민 염은 화학식 II의 화합물을 포함하는 혼합물로부터 제거되지 않고, 화학식 II의 화합물을 포함하는 혼합물 중에 남아 있으며, 이에 따라 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응에 아민 염으로서 전달되어 화학식 I의 화합물이 수득된다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 아민 염의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고, 화학식 I의 화합물의 제조 단계에서 존재하는 아민 염을 유도하는 아민인 염기의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 아민 염인 공동-생성물과 함께 수득하도록 하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00018
본 발명에 따른 화합물 I의 제조 방법 및 선택적으로 상류 및 하류 단계는 화학식 I의 화합물 및 이의 하류 생성물 IV, V 및 VI의 효율적인 제조를 가능하게 하는데, 이때 이들 하류 생성물은 농약 또는 제약 분야에서 활성 성분을 위한 중간체이거나 농약 또는 제약 분야에서 이들 자체가 활성 성분이다. 이 방법은 고수율로 진행되어 생성물의 효율적인 제조를 가능하게 할 뿐만 아니라, 폐기물을 피하거나 심지어는 상류 단계로부터의 공동-생성물 아민 염의 형태로 폐기물을 활용한다. 예를 들어 바람직한 생성물의 분해를 초래할 수 있는 종래 기술로부터 알려진 산성 촉매 또는 보조제를 피하면서, 비교적 온화한 조건 하에 화합물 I의 제조 방법을 수행할 수 있다.
본 명세서에 참고로 포함된 임의의 특허, 특허 출원, 및 간행물의 개시 내용이 용어를 불명확하게 할 수 있는 정도로 본 출원의 설명과 상충된다면, 본 설명이 우선시 될 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고서 더 상세히 설명하고자 하는 것이다.
실시예 1 1,1,1-트리클로로-4-에톡시부트-3-엔-2-온(ATCBO)
Figure pct00019
1,1,1-트리클로로-4-에톡시부트-3-엔-2-온(ETCBO, 0.46 mol)을 150 mL의 톨루엔 중에 용해시킨다. 이 혼합물에 21.7 g(0.48 mol)의 디메틸아민 가스를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 1,1,1-트리클로로-4-(디메틸아미노)-부트-3-엔-2-온(ATCBO)으로의 완전한 전환이 GC에 의해 모니터링된다. 혼합물을 1 리터 플라스크 내로 옮기고, 휘발성 물질을 부분적으로 제거한다. 남아 있는 액체는 톨루엔, EtOH 및 ATCBO를 함유한다. 혼합물을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용한다.
실시예 2 (1,1,1-트리클로로-3-((디메틸아미노)-메틸렌)-5,5-디플루오로펜탄-2,4-디온
Figure pct00020
0.46 mol의 ATCBO를 함유하는 실시예 1에서 수득된 혼합물을 200 mL의 톨루엔으로 희석시킨다. 44.3 mL의 피리딘을 첨가하고(0.55 mol, 1.2 eq), 65.19 g(0.55 mol)의 2,2-디플루오로아세틸 클로라이드를 용매 수준 하에서 시린지를 통해 첨가한다. 1H-NMR이 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한다.
실시예 3 3-((2-(벤질리덴)-1-메틸하이드라지닐)메틸렌)-1,1,1-트리클로로-5,5-디플루오로펜탄-2,4-디온
Figure pct00021
벤즈알데하이드와 메틸하이드라진의 반응에 의해 수득된 70 g의 1-벤질리덴-2-메틸하이드라진을 실시예 2에서 수득된 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다.
실시예 4 2,2,2-트리클로로-1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온
Figure pct00022
실시예 3의 혼합물에, 32 mL의 진한 H2SO4를 60℃에서 적가한다. 첨가가 완료된 후에, 1H-NMR 모니터링이 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 60℃에서 추가 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨다. 25 mL의 물을 첨가한다. 수성 상을 분리하고, 톨루엔으로 2회 추출하고, 유기 상을 합한다. 합한 유기 상을 다음 단계에 사용한다.
실시예 5 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00023
실시예 4로부터의 혼합물에 80 mL의 물 중 26.2 g의 NaOH를 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 60℃까지 가열한다. 완전한 전환이 1H-NMR에 의해 모니터링된다. 상들을 분리하고, 수성 상을 40 mL의 톨루엔으로 추출한다. 수성 상을 격렬한 교반 하에 32% 수성 HCl(66 mL)로 산성화한다. 형성된 현탁액을 교반 하에 0℃까지 냉각시키고, 여과하고, 냉수(3 x 60 mL의 물)로 세척한다. 습윤 케이크를 공기 스트림 하에 실온에서 수 시간 동안 건조시켜 생성물을 산출한다.
실시예 6 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 클로라이드
실시예 5에 의해 수득된 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 톨루엔 중 염화옥살릴(1.25 eq)로 처리하고, 몇 방울의 디메틸포름아미드를 첨가한다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 카르복실 클로라이드를 산출한다.
실시예 7 빅사펜
3',4'-디클로로-5-플루오로-1,1'-바이페닐-2-아민(1.3 mmol) 및 실시예 6에서 수득된 3-(디플루오로클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 클로라이드(1.56 mmol)를 6 ml의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, 2.6 mmol의 트리에틸아민과 혼합한다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 사이클로헥산/아세트산 에틸 에스테르를 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피를 수행하여 빅사펜을 산출한다.
실시예 8: 플룩사피록사드(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-(3',4',5'-트리플루오로바이페닐-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드)
Figure pct00024
실시예 7의 절차를 사용하여 플룩사피록사드를 수득하며, 여기서 3',4'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-아민 대신에 3',4',5'-트리플루오로바이페닐-2-아민을 사용한다.
실시예 9: 세닥산(N-(2-(바이(사이클로프로판)-2-일)페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드)
Figure pct00025
실시예 7의 절차를 사용하여 세닥산을 수득하며, 여기서 3',4'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-아민 대신에 2-(바이(사이클로프로판)-2-일)아닐린을 사용한다.
용매로서 헥산, 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트를 각각 사용하여 유사한 조건 하에 추가의 실험이 수행될 수 있다. 용매로서 톨루엔, 헥산, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트를 각각 사용하고 R1은 CF3를 사용하여 유사한 조건 하에 추가의 실험이 수행될 수 있다.
실시예 10: 1,1,1-트리클로로-4-에톡시부트-3-엔-2-온(ATCBO)
1,1,1-트리클로로-4-에톡시부트-3-엔-2-온(ETCBO, 0.46 mol)을 200 mL의 i-프로필-아세테이트 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 21.7 g(0.48 mol)의 디메틸아민 가스를 실온에서 첨가하였다. 온화한 발열성이 관찰되었다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1,1,1-트리클로로-4-(디메틸아미노)-부트-3-엔-2-온(ATCBO)으로의 완전한 전환이 1H-NMR에 의해 모니터링되었다. 혼합물을 1 리터 플라스크 내로 옮기고, 휘발성 물질을 500 mbar/80℃에서 부분적으로 제거하였다. 남아 있는 액체는 톨루엔, EtOH 및 ATCBO를 함유하였다. 혼합물을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 11 (1,1,1-트리클로로-3-((디메틸아미노)-메틸렌)-5,5-디플루오로펜탄-2,4-디온
0.46 mol의 ATCBO를 함유하는 실시예 10에서 수득된 혼합물을 300 mL의 i-프로필-아세테이트로 희석시켰다. 44.3 mL의 피리딘을 첨가하고(0.55 mol, 1.2 eq), 65.19 g(0.55 mol)의 2,2-디플루오로아세틸 클로라이드를 용매 수준 하에서 시린지를 통해 첨가하였다. 1H-NMR이 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다.
실시예 12 3-((2-(벤질리덴)-1-메틸하이드라지닐)메틸렌)-1,1,1-트리클로로-5,5-디플루오로펜탄-2,4-디온
벤즈알데하이드와 메틸하이드라진의 반응에 의해 수득된 70 g의 1-벤질리덴-2-메틸하이드라진을 실시예 11에서 수득된 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다.
실시예 13 2,2,2-트리클로로-1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온
Figure pct00026
실시예 12의 혼합물에, 32 mL의 진한 H2SO4를 50℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 1H-NMR 모니터링이 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 50℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 25 mL의 물을 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, i-프로필-아세테이트로 2회 추출하고, 유기 상을 합하였다. 합한 유기 상을 다음 단계에 사용하였다.
실시예 14 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 13으로부터의 혼합물에 80 mL의 물 중 26.2 g의 NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃까지 가열하였다. 약간의 결정화가 일어났으며, 이 시점에 20 mL의 물을 첨가하였다. 15 mL의 물 중 추가 6 g의 NaOH를 첨가하여 완전한 전환을 유도하였다. 완전한 전환이 1H-NMR에 의해 모니터링되었다. 상들을 분리하고, 수성 상을 40 mL의 i-프로필-아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 격렬한 교반 하에 32% 수성 HCl(66 mL)로 산성화하였다. 형성된 황색의 농후한 현탁액을 교반 하에 10℃까지 냉각시키고, 여과하고, 냉수(3 x 60 mL의 물)로 세척하였다. 습윤 케이크를 공기 스트림 하에 실온에서 수 시간 동안 건조시켜 66.56 g(0.378 mol)의 베이지색 고체 생성물을 산출하였다. 수율 82.12%는 실시예 9에서의 ETCBO의 초기 양을 기준으로 계산된 수율(5단계에 걸친 수율)이다. 1H-NMR 순도는 +99%이었다.

Claims (15)

  1. 화학식 I에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응을 포함하며, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응 시에 아민 염이 존재하는, 방법:
    Figure pct00027

    (상기 식에서, Z는 O, S 및 N+R7R8로부터 선택되며, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로, C1-C12-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성하며, 복소환 라디칼은 질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
    R1은, 선택적으로 치환된 C1 내지 C4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 C(O)OR9, CN, C(O)R10 및 C(O)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 R11과 R12는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성하며, 복소환 라디칼은 질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
    Y는 OR13, NR14R15 및 SR16 중에서 선택되며, 여기서 R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 R14와 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성하며, 복소환 라디칼은 질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
    R3은 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로, H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10-사이클로알킬, C2-12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H와 상이하고,
    R4는 H, X', COOR', OR', SR', C(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 기 R'은 독립적으로 C(O)NR'2에서 선택되며, 여기서 R'은 수소, C1-C12-알킬, CN, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, X'은 할로겐 원자임).
  2. 제1항에 있어서, 아민 염의 음이온은 할라이드 음이온인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 아민 염은 2급 또는 3급 아민으로부터 유도되며, 3급 방향족 아민이 바람직한, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 3급 방향족 아민 염은 2,6-루티딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘 또는 피리딘의 할라이드 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 피리디늄 하이드로클로라이드가 바람직한, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1 내지 C4 알킬 기의 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬 기는 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, R1은 CF3, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CBr3, CBr2H, CBrH2, CI3, CI2H, CBr2Cl, CCl2Br, C2F5, C2Br5 및 C2Cl5로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C(O)R10이며, R10은 C1-C12-알킬, C3-C10-사이클로알킬 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O 또는 N+R7R8인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 NR14R15이며, 여기서 R14 및 R15는 각각 독립적으로, C1-C12-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴 및 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 R14와 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 복소환 라디칼을 형성하며, 복소환 라디칼은 질소 원자에 더하여, 고리 구성원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 및 C1-C12-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H 및 X'으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. 화학식 IV의 화합물의 제조 방법으로서,
    제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하고, 화학식 I의 화합물을 산과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서와 같이 정의되는, 방법:
    Figure pct00028
    .
  13. 화학식 V의 화합물의 제조 방법으로서,
    제12항에 따른 방법을 포함하고:
    Figure pct00029

    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제12항에서와 같이 정의됨), 하기 단계들 중 적어도 하나를 포함하는, 방법:
    a) R2가 C(O)R10이며, R10은 CX3, C2X5, n-C3X7 또는 이소-C3X7, n-, 이소- 또는 tert-C4X9로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 모든 기에서 X는 동일하거나 상이하고, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 화학식 IV의 화합물을 수성 염기와 접촉시키는 단계,
    b) R2가 C(O)R10이며, R10은 C1-C12-알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10-사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬 또는 선택적으로 치환된 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 화학식 IV의 화합물을 산화제와 접촉시키는 단계,
    c) R2가 CN 또는 C(O)OR9인 경우, 화학식 IV의 화합물을 산 또는 염기와 접촉시키는 단계.
  14. 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
    제13항에 따른 방법을 포함하고, 제1 단계 및 제2 단계를 추가로 포함하며, 제1 단계에서는 화학식 V의 화합물을 할로겐화제, 아실화제 또는 CDI와 반응시키고, 제2 단계에서는 제1 단계로부터의 생성물을 화학식 VII의 화합물 NHR17Q와 접촉시키며, 여기서 R17은 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-사이클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, H 및 C1-C4-알킬이 바람직하고, Q는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기인, 방법:
    Figure pct00030
    .
  15. 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
    제12항의 방법을 포함하고, 단계 d) 및 단계 e) 중 하나를 추가로 포함하는, 방법:
    d) 화학식 IV의 화합물에서의 R2가 C(O)R10이며, R10은 CX3, C2X5, n-C3X7 또는 이소-C3X7, n-, 이소- 또는 tert-C4X9로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 모든 기에서 X는 동일하거나 상이하고, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 화학식 IV의 화합물을 화학식 NHR17Q의 화합물(여기서, R17 및 Q는 제14항에서와 같이 정의됨)과 접촉시키는 단계, 또는
    e) 화학식 IV의 화합물에서의 R2가 C(O)OR9(여기서, R9는 제1항에서와 같이 정의됨)인 경우, 화학식 IV의 화합물을 화학식 NHR17Q의 화합물(여기서, R17 및 Q는 제14항에서와 같이 정의됨), 및 루이스 산 또는 염기로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과 접촉시키는 단계.
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