JP2021506872A

JP2021506872A - イミニウム化合物の製造のための方法、及びピラゾール誘導体の製造におけるそれらの適用

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Publication number: JP2021506872A
Application number: JP2020533793A
Authority: JP
Inventors: ヤニシュヤンゼンス，; アレクサンダーシュルツ，; エティエンヌシュミット，
Original assignee: ソルヴェイ（ソシエテアノニム）
Priority date: 2017-12-22
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2021-02-22
Also published as: WO2019122194A1; KR20200103744A; US20210179563A1; EP3728197A1; CN111587241A

Abstract

イミニウム化合物の製造のための方法、及びピラゾール誘導体の製造におけるそれらの適用。本発明は、イミニウム化合物の製造のための方法、及びピラゾール誘導体の製造におけるそれらの適用、特に、薬剤学的又は農芸化学的活性化合物の製造のための方法に関する。【選択図】なし

Description

本出願は、その出願の全内容が全ての目的のために参照により本明細書中に組み込まれている欧州特許出願公開第１７２１００１７．４号に対する優先権を主張する。

本発明は、イミニウム化合物の製造のための方法、及びピラゾール誘導体の製造におけるそれらの適用、特に、薬剤学的又は農芸化学的活性化合物の製造のための方法に関する。

置換ピラゾールカルボン酸誘導体、特に、３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸誘導体は、農芸化学的及び薬剤学的活性成分の合成における貴重な中間体である。このようなピラゾール構造ブロックを含有する農芸化学的活性成分は例えば、例えば、国際公開第２００６０１５８６６号パンフレットに記載されているような２’−［１，１’−ビシクロプロパ−２−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサニリド（セダキサン）、例えば、国際公開第２００６０８７３４３号パンフレットに記載されているような３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［２−（３’，４’，５’−トリフルオロフェニル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（フルキサピロキサド）、例えば、国際公開第２００３０７０７０５号パンフレットに記載されているようなＮ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（ビキサフェン）、例えば、国際公開第２００４０３５５８９号パンフレットに記載されているような３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−９−（１−メチルエチル）−１，４−メタノナフタレン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（イソピラザム）、例えば、国際公開第０７０４８５５６号パンフレットに記載されているような（ＲＳ）−Ｎ−［９−（ジクロロメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタリン−５−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ベンゾビンジフルピル）である。

置換ピラゾールカルボン酸誘導体、特に、３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸誘導体は、例えば、国際公開第２０１７１２９７５９号パンフレット又は国際公開第２０１６１５２８８６号パンフレットに記載されているように、ジカルボニル誘導体の環化及び遊離酸へのそれに続く変換によって得ることができる。頻繁に起こる問題は、例えば、国際公開第２０１６１５２８８６号パンフレットに記載されているより大量の廃棄物が生じることであり、ここで、酸化形成のための大量の次亜ハロゲン酸の使用は、好ましくなく、２つの可能性がある反応部位を担持するヒドラジン試薬の不十分な識別による、又はジカルボニル中間体における求核攻撃のための２つの潜在的な部位の不十分な識別による、環化における不十分な選択性。別の課題は、中間体へのアクセスであり得る。本発明による方法は、上記の問題を克服し、このように、置換ピラゾールカルボン酸誘導体の製造のための改善された方法を提供することが今や見出されてきた。

このように、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物の反応を含む、式（Ｉ）による化合物を製造するための方法に関し、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＡ⁻は、引き続く記載において定義する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法を含む、引き続く定義においてさらに定義する式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物の製造のための方法に関する。

少なくとも式（Ｉ）の化合物の製造のための方法、並びに任意選択で化合物（ＩＶ）、（ＶＩＩ）及び／又は（ＶＩＩＩ）の製造のための少なくとも１つの方法を含む農芸化学的及び薬剤学的活性化合物の製造のための方法は、本発明のさらなる目的である。

本発明において、単数形での指示は、複数を含むことを意図する。例えば、「１つの溶媒」はまた、「１つより多い溶媒」又は「複数の溶媒」を表すことを意図する。

本発明の全ての態様及び実施形態は、組み合わせることができる。

本発明の状況において、用語「含むこと」は、「からなること」の意味を含むことを意図する。

二重結合が特定のＥ／Ｚ幾何学的配置で示されているとき、これは他の幾何学的形状及びこれらの混合物をまた表すことを意図する。１つ若しくは複数の立体中心を担持する化合物は、立体化学的に純粋な異性体を含めた立体異性体の全ての混合物を含むことを意図する。

本発明は、第１の態様において、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物の反応を含む、式（Ｉ）による化合物を製造するための方法に関し、

式中、Ｒ^１は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されているＣ_１〜４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、アリール、及びアラルキル基からなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されているか、又はＲ^２及びＲ^３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成し、これは、それらが付着している窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得、
Ｒ^４は、ＣＦ_３、ＣＣｌ_３及びＣＢｒ_３からなる群から選択され、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されており、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されており、ここで、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つは、Ｈと異なり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｘ’、ＣＯＯＲ’、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２からなる群から選択され、ここで、基Ｒ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２において独立に選択され、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル基、ＣＮ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されており、Ｘ’は、ハロゲン原子であり、
Ａ⁻は、Ｃｌ⁻、ＢＦ_４ ⁻、ＰＦ_６ ⁻、ＳｂＦ_６ ⁻、ＡｌＣｌ_３Ｆ⁻及びＡｌＣｌ_４ ⁻からなる群から選択される。

本発明の状況において、用語「Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル基」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキル基を表すことを意図する。この基は、例えば、ｎ−ノニル及びその異性体、ｎ−デシル及びその異性体、ｎ−ウンデシル及びその異性体、ｎ−ドデシル及びその異性体、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びその異性体、ｎ−ヘキシル及びその異性体、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル及びその異性体、並びにｎ−オクチル及びその異性体を含む。頻繁に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル基の最も好ましい基である。用語「Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基」は、１〜４つの炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキル基を表すことを意図する。この基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチルを含む。一般に、アルキル基は、基Ｓ^＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよく、ここで、Ｓ^＊は、Ｒ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’_２、−ＳｉＲ’_３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’_２からなり、式中、Ｒ’は、水素及びＣ_１〜Ｃ_１２−アルキル基からなる群から独立に選択され、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩからなる群から選択される。Ｒ^１は、その最も広範な定義において、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されているＣ_１〜４アルキル基からなる群から選択され、好ましくは、少なくとも１つのフッ素原子で置換されているＣ_１〜４アルキル基からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ^１は、少なくとも１つのフッ素原子で、及び任意選択で上記に定義されているような基Ｓ^＊の１つ又は複数の置換基で置換されている、エチル又はメチル基である。この定義は、例えば、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＣｌ_２Ｆ、ＣＢｒ_２Ｈ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＣｌ_２Ｈ、ＣＨＦＣｌ、ＣＨＦＣＦ_３及びＣＨＦＯＣＦ_３を含む。Ｒ^１は、さらにより好ましくは、少なくとも１つのフッ素原子で、及び任意選択で上記に定義されているような基Ｓ^＊の１つ又は複数の置換基で置換されているメチル基である。より好ましい態様では、Ｒ^１は、ＣＦ_２Ｈ又はＣＦ_３であり、ＣＦ_２Ｈが、最も好ましい。

用語「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」は、炭素鎖及び少なくとも１つの二重結合を含む基を表すことを意図する。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルである。一般に、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基は、上記に定義されているような基Ｓ^＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。

用語「Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、特に、３〜６つの炭素原子を含む単環式、二環式又は三環式炭化水素基を表すことを意図する。単環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを含む。二環式基の例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びビシクロ［３．２．１］オクチルを含む。三環式基の例は、アダマンチル及びホモアダマンチルである。一般に、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル基は、上記に定義されているような基Ｓ^＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。

本発明の状況において、Ｃ_２〜１２アルキニル基は、他に定義されない限り、少なくとも１つの二重不飽和（三重結合）を含有する直鎖、分岐状又は環状炭化水素基であり、１つ、２つ若しくはそれより多い単一若しくは二重不飽和、又はＯ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１つ、２つ若しくはそれより多いヘテロ原子を任意選択で有し得る。一般に、Ｃ_２〜１２−アルキニル基は、上記に定義されているような基Ｓ^＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。定義Ｃ_２〜１２−アルキニルは、アルキニル基について本明細書において定義した最も大きな範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、意味エチニル（アセチレニル）；プロパ−１−イニル及びプロパ−２−イニルを含む。

用語「アリール基」は、環系において５〜１８個の炭素原子を有するＣ_５〜Ｃ_１８単環式及び多環式の芳香族炭化水素を表すことを意図する。具体的には、この定義は、例えば、意味シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチル及びアントラセニルを含む。一般に、アリール基は、上記に定義されているような基Ｓ^＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。

用語「ヘテロアリール基」は、環系において５〜１８個の炭素原子を有するＣ_５〜Ｃ_１８単環式及び多環式の芳香族炭化水素を表すことを意図し、ここで、１つ又は複数のメチン（−Ｃ＝）及び／又はビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基は、芳香族系に典型的な連続π電子系を維持するように、それぞれ、三価若しくは二価のヘテロ原子、特に、窒素、酸素及び／又は硫黄で置き換えられている。具体的には、この定義は、例えば、意味２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル及び１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル及び１，２，４−トリアジン−３−イルを含む。一般に、ヘテロアリール基は、上記に定義されているような基Ｓ^＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。

用語「アラルキル」は、アリール基で置換されており、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキレン鎖を有し、且つアリール骨格又はアルキレン鎖においてＯ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子で置換されていてもよい、アルキル基を表すことを意図する。

任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカル（窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得、Ｒ^２あるとき形成し得、Ｒ^３びに２つが付着している窒素原子は、このような任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成する）は、例えば、ピロリジンラジカル、ピペリジンラジカル、ヘキサメエチレンイミンラジカル、モルホリンラジカル又はチオモルホリンラジカルでよい。

好ましい態様では、Ａ⁻は、ＡｌＣｌ_３Ｆ⁻、ＢＦ_４ ⁻又はＡｌＣｌ_４ ⁻である。ＢＦ_４ ⁻が、より好ましい。

別の好ましい態様では、Ｒ^４は、ＣＣｌ_３である。

Ｒ^２及びＲ^３は好ましくは、同じであり、好ましくは、両方ともメチル又はエチルであり、最も好ましくは、両方ともメチルである。式（ＩＩ）の化合物の製造は、例えば、Ｅ．Ｓｃｈｍｉｔｔｅｔａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，６０５２−６０６０に記載されている。式（ＩＩ）の化合物が、Ａ⁻としてＢＦ_４ ⁻を有するとき、１，１，２，２−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンが、ＢＦ_３（ガス）上でＢＦ_３エーテラート（ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ）と反応することが好ましい。ＢＦ_３（ガス）と比較した（ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ）の使用は、化合物（Ｉ）の製造のためのステップの制御を改善させることができることが観察されてきた。（ＩＶ）への（Ｉ）の即時の環化は防止できることが多く、これは利点と見られる。化合物（ＩＩ）の製造において、（好ましくは、エーテラートの形態での）ＢＦ_３は、１，１，２，２−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンとの反応のための反応体としてＡｌＣｌ_３より好ましい。

Ｒ^８は好ましくは、Ｈ又はＸ’であり、Ｆは、Ｘ’として好ましい。最も好ましいＲ^８は、Ｈである。

好ましい態様では、Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３又は任意選択で置換されているベンジルである。ＣＨ_３がより好ましい。

Ｒ^６及びＲ^７は、好ましくは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル及びアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、上記に定義されているような基Ｓ^＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、ここで、Ｒ^６及びＲ^７の１つが、Ｈであるとき、他方は、Ｈではなく、すなわち、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つは、Ｈと異なる。最も好ましい態様では、Ｒ^６及びＲ^７の両方は、メチルであるか、又はＲ^６は、Ｈであり、Ｒ^７は、任意選択で置換されているフェニルである。

好ましい態様では、本発明は、下記のスキームによる方法に関し、

式中、Ａ⁻は、ＡｌＣｌ_３Ｆ⁻、ＡｌＣｌ_４ ⁻又はＢＦ_４ ⁻である。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物とを反応させることによって得ることができる。

Ｙは、ＯＲ^１２又はＮＲ^１３Ｒ^１４からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されているか、又はＲ^１３及びＲ^１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成し、これは、窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得る。Ｒ^４、Ｒ^８、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、上のように定義される。Ｙが、ＯＲ^１２であるとき、Ｒ^１２は好ましくは、メチル又はエチルである。Ｙが、ＮＲ^１３Ｒ^１４であるとき、Ｒ^１３及びＲ^１４は、メチルであるか、又はＲ^１３及びＲ^１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジンラジカルを形成することが好ましい。好ましい態様では、式（Ｘ）の化合物におけるＹは、ＮＲ^１３Ｒ^１４である。式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ^１３Ｒ^１４である）は、化合物ＨＮＲ^１３Ｒ^１４との反応によって、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｙは、ＯＲ^１２である）から得ることができる。このような化合物、例えば、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれている、例えば、国際公開第２０１００００８７１号パンフレットに記載されている方法によって得ることができる４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（ＥＴＦＢＯ）、又は、例えば、Ｔｉｅｔｚｅ，Ｌ．Ｆ．ｅｔａｌ，ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ，６９，２３８−２４４；１９９０に記載されている方法によって得ることができる（４−エトキシ−１，１，１−トリクロロ−３−ブテン−２−オンＥＴＣＢＯ）は、当技術分野で周知である。式（ＸＩ）のヒドラゾンは、文献（ＺｈｕｒｎａｌＯｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉＫｈｉｍｉｉ（１９６８），４（６），９８６−９２）に記載されてきており、市販のヒドラジンとカルボニル化合物とを反応させることによって得ることができる。式（ＸＩ）の化合物との式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ^１３Ｒ^１４である）の反応は、触媒、例えば、ＣＨ_３ＣＯＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＫＨＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ＨＣｌ、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、ＣＦ_３ＣＯＯＨ及び／又はＣＨ_３ＣＯＯＮａの存在によって有利に増進し得る。

本発明はまた、化合物（Ｉ）の製造のための方法を含み、式（Ｉ）の化合物を酸と接触させるステップをさらに含む、式（ＩＶ）の化合物の製造のための方法に関し、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＡ⁻は、上のように定義される。好ましい態様では、Ｒ^１は、ＣＦ_２Ｈであり、Ｒ^２及びＲ^３は、メチルであり、Ｒ^４は、ＣＣｌ_３であり、Ｒ^５は、メチルであり、Ｒ^８は、Ｈであり、Ｒ^６及びＲ^７は、メチルであるか、又はＲ^６は、Ｈであり、Ｒ^７は、フェニルであり、Ａ⁻は、ＡｌＣｌ_３Ｆ⁻、ＡｌＣｌ_４ ⁻若しくはＢＦ_４ ⁻である。ヒドラゾン部分の切断に加えて環化が達成されるように、条件は選択される。式（Ｉ）からの式（ＩＶ）の化合物の製造における酸は一般に、ＣＨ_３ＣＯＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＫＨＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ＨＣｌ、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、ＣＦ_３ＣＯＯＨ及びＣＨ_３ＣＯＯＮａからなる群から選択される。酸は、水の存在下で、又は水の実質的な非存在下でそれらの非水性形態で適用することができる。例えば、水性希釈酸は、下記で説明する式（Ｖ）の中間化合物をもたらし得る。（ＩＶ）を直接生じさせる（Ｉ）の意図する環化のために、１Ｎ若しくはそれ超の規定度の酸性水溶液を使用することが好ましくてもよい。濃酸、例えば、濃Ｈ_２ＳＯ_４が好ましい。式（Ｉ）の化合物と酸との反応における温度は一般に、０℃〜１００℃、好ましくは、２０℃〜８０℃、より好ましくは、２０℃〜７０℃から選択される。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法を含む、式（ＩＶ）の化合物の製造のための方法に関し、これは、酸又は塩基の存在下で式（Ｖ）の化合物が形成させることを可能とする反応条件下で式（Ｉ）の化合物を水と接触させるステップ、式（Ｖ）の化合物を酸と接触させて式（ＩＶ）の化合物を形成させるそれに続くステップを含み、ここで、（Ｉ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＡ⁻は、存在する場合、上のように定義される。

式（Ｉ）からの式（Ｖ）の化合物の製造における酸は一般に、ＣＨ_３ＣＯＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＫＨＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ＨＣｌ、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、ＣＦ_３ＣＯＯＨ及びＣＨ_３ＣＯＯＮａからなる群から選択される。（Ｖ）への化合物（Ｉ）の変換のための酸性水溶液、特に、１Ｎ若しくはそれ未満の酸性水溶液を使用することが好ましくてもよい。塩基が式（Ｉ）の化合物を式（Ｖ）の化合物へと変換させるステップにおいて使用されるとき、式（Ｉ）からの式（Ｖ）の化合物の製造における塩基は一般に、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、並びに有機塩基、例えば、トリエチルアミン及びピリジンからなる群から選択される。使用される酸又は塩基の量は、化合物（Ｉ）の量をベースとして、好ましくは、０．８〜５．０当量、より好ましくは、０．９〜４．０当量、さらに好ましくは、１．０〜２．０当量である。使用される水の量は、特に制限されず、好ましくは、化合物（Ｉ）の量の０．５〜２０倍（重量％）、より好ましくは、０．８〜５倍（重量％）である。

本発明の別の目的は、式（ＩＶ）の化合物の製造のための方法を含み、式（ＩＶ）の化合物を塩基と接触させるステップをさらに含む、式（ＶＩＩ）の化合物の製造のための方法であり、ここで、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^８は、上のように定義される。

式（ＩＶ）からの式（ＶＩＩ）の化合物の製造における塩基は一般に、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、並びに有機塩基、例えば、トリエチルアミン及びピリジンからなる群から選択される。無機塩基は好ましくは、水性媒体中で使用される。式（ＶＩ）の化合物は一般に、式（ＶＩ）のカルボン酸アニオンとして得られ、ここで、対カチオンは、相補的塩基性カチオンのカチオン、例えば、Ｎａ^＋又はＫ^＋である。

式（ＩＶ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を得るために、式（ＩＶ）の化合物を塩基と接触させた後に、頻繁に、中間体（ＶＩ）を、式（ＶＩＩ）の化合物を得るために、少なくとも１種の酸と接触させる。式（ＶＩＩ）の化合物への式（ＶＩ）の化合物の変換のために使用される少なくとも１種の酸は、カルボン酸を生じさせるのに十分な酸性度を有する酸、例えば、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、並びに有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸及びパラ−トルエンスルホン酸である。酸の量は一般に、式（ＶＩＩ）及び／又は（ＶＩ）の化合物を含む反応混合物を、ｐＨ５以下、又は好ましくは、ｐＨ３以下となるように決定される。式（ＶＩＩ）の化合物は一般に、溶媒抽出、蒸留、昇華、結晶化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体層クロマトグラフィー及び／又は溶媒洗浄によって単離及び精製され、ここで、有機溶媒による抽出、溶媒の蒸発及びそれに続く洗浄／再結晶化が好ましい。単離及び精製において使用される溶媒は、例えば、脂肪族ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタン；芳香族炭化水素タイプの溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン及びアニソール；エーテルタイプの溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及び１，２−ジメトキシエタン；アルコールタイプの溶媒、例えば、メタノール、エタノール及びプロピルアルコール；脂肪族炭化水素タイプの溶媒、例えば、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン及びメチルシクロヘキサン；エステルタイプの溶媒、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ブチル；ニトリルタイプの溶媒、例えば、アセトニトリル及びプロピオニトリル；並びにケトンタイプの溶媒、例えば、メチルイソブチルケトンから選択される。水は、溶媒及び／又は生成物洗浄のために使用されることが多い。

本発明による別の目的は、式（Ｉ）、（ＶＩＩ）及び／又は（ＩＶ）の化合物の製造のための方法を含む、薬剤学的又は農芸化学的活性化合物の製造のための方法である。特に、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩＩ）及び／又は（ＩＶ）の化合物の製造のための方法を含む、薬剤学的又は農芸化学的活性化合物の製造のための方法に関し、ここで、農芸化学的又は薬剤学的活性化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、

式中、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル又はＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_４−アルキルが好ましく、ここで、Ｑは、任意選択で置換されているアリール又はヘテロアリール基であり、Ｒ^１、Ｒ^８及びＲ^９は、前述の態様、実施形態又は変形形態のいずれかにおいて上記で定義したように定義する。Ｒ^９は好ましくは、メチル、エチル、シクロプロピル又はＨであり、Ｈが最も好ましい。一般に、Ｑは、上記で定義したような基Ｓ^＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換することができるアリール又はヘテロアリール基である。さらに具体的には、Ｑは、任意選択で置換されている芳香族炭素環、非芳香族若しくは芳香族複素環式基でよく、これらの全てはまた、二環式又は三環式でよく、ここで、芳香族炭素環又は複素環式基に結合している１つ又は複数の環は、非芳香族であり得る。頻繁に、Ｑは、フェニル、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、テトラジン、チアジン、アゼピン及びジアゼピンからなる群から選択され、これらのそれぞれは、上記で定義したような基Ｓ^＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。一態様では、Ｑは、式Ｑ１の基であり、

式中、各Ｒ^１０は、水素又はハロゲンからなる群から独立に選択され、前記ハロゲンは特に、塩素又はフッ素である。特に、Ｑ１は、残基３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル又は残基３’，４’，５’−トリフルオロフェニル）フェニルである。

別の態様では、Ｑは、式Ｑ２の基である。

別の態様では、Ｑは、全てのその立体異性体を含めた式Ｑ３の基である。

さらに別の態様では、Ｑは、式Ｑ４の基である。

さらなる態様では、Ｑは、その立体異性体の全てを含めた式Ｑ５の基であり、ここで、Ｒ^１１は、Ｈ又はハロゲンであり、特に、Ｒ^１１は、Ｃｌである。

本発明のさらなる態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造のための方法は、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ）ＮＨＲ^９Ｑの化合物と接触させるステップを含む。このような手順の詳細は、全ての目的のために参照により組み込まれている国際公開第２０１７１２９７５９号パンフレットに示されている。本発明のまた別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造のための方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を活性化カルボン酸、好ましくは、カルボン酸ハライドへと変換させるステップ、及び式（ＶＩＩ）の活性化カルボン酸形態を式（ＩＸ）ＮＨＲ^９Ｑの化合物と接触させるステップを含む。式（ＶＩＩ）の化合物が、カルボン酸ハライドへと変換されるとき、この変換は、当業者には公知の方法によって、例えば、（ＶＩＩ）を、塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、ＰＣｌ_５、ＰＯＣｌ_３及びＣＯＣｌ_２及び五塩化リン、Ｐｈ_３Ｐ及びＣＣｌ_４及び塩化シアヌルからなる群から頻繁に選択されるハロゲン化剤と接触させることによって達成される。次いで、式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸ハライドを、好ましくは、式（ＩＸ）の化合物と異なる有機塩基の存在下で、式（ＩＸ）ＮＨＲ^９Ｑの化合物と接触させる。好ましくは、このような塩基は、トリエチルアミン、ピリジン又はジイソプロピルアミンである。式（ＶＩＩ）の化合物はまた、アシル化剤との反応によって式（ＶＩＩ）の活性化カルボン酸形態へと変換することができ、ここで、適切なアシル化剤は一般に、カルボン酸無水物、例えば、酢酸無水物及びトリフルオロ酢酸無水物、及びカルボン酸ハライド、例えば、塩化トリフルオロアセチルを含む。式（ＶＩＩ）の化合物とアシル化剤との反応において、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在は、有利であり得る。次いで、式（ＶＩＩ）の化合物の得られたアシル化形態を、式（ＩＸ）ＮＨＲ^９Ｑの化合物と接触させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。この反応において、式（ＩＸ）の化合物と異なる塩基が存在することはまた有利であり得る。好ましくは、このような塩基は、トリエチルアミン、ピリジン又はジイソプロピルアミンである。式（ＶＩＩ）の化合物はまた、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）との反応によってその活性化形態へと変換することができる。ＣＤＩによるカルボン酸の活性化は、式（ＩＸ）の化合物との反応の前の第１のステップにおける式（ＶＩＩ）の化合物に適応することができるように、例えば、Ｅ．Ｋ．Ｗｏｏｄｍａｎｅｔａｌ，Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．，２００９，１３（１），ｐｐ１０６−１１３に記載されている。

好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩＩ）及び／又は（ＩＶ）の化合物の製造のための方法を含む、薬剤学的又は農芸化学的活性化合物の製造のための方法に関し、特に、ここで、農芸化学的又は薬剤学的活性化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、農芸化学的活性化合物は、セダキサン、フルオピラム、ベンゾビンジフルピル、ビキサフェン、フルキサピロキサド、イソピラザム、ペンフルフェン及びペンチオピラドからなる群から選択される。

本発明による方法は、連続的、半バッチ式又はバッチ式に行うことができる。

本発明による方法は、農芸化学的及び薬剤学的活性化合物の製造における重要中間体であるピラゾール誘導体の製造のための重要中間体（Ｉ）へのアクセスを可能とする。一般に、ピラゾール環化の選択性は、増進される；不純物をもたらし得る、不飽和中間体へのカルボン酸ハライド又は無水物、例えば、Ｒ^１Ｃ（Ｏ）Ｆ、Ｒ^１Ｃ（Ｏ）Ｃｌ又は（Ｒ^１（Ｏ）Ｃ）_２Ｏの添加が関与する出発材料の調製が回避される。

参照により本明細書中に組み込まれている任意の特許、特許出願、及び公開資料の開示が、これがある用語を不明確とし得る程度まで本出願の記載と対立する場合、本記載が優先する。

下記の実施例は、本発明を限定することなく本発明をさらに説明することを意図する。

本発明による出発材料は、市販されているか、又は当業者には公知の方法によって得ることができる。

実施例１
４−（２−ベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）−１，１，１−トリクロロブタ−３−エン−２−オン

２１７．５ｇ（１モル）の１，１，１−トリクロロ−４−エトキシブタ−３−エン−２−オン（ＥＴＣＢＯ）を、１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解する。１５０ｍＬの酢酸エチル中の、ベンズアルデヒド及びメチルヒドラジンの反応によって得られる１４１ｇ（１．０５モル）の１−ベンジリデン−２−メチルヒドラジンを加え、その間に反応物を水浴で冷却する。反応の完了の後、反応混合物を室温にて２時間撹拌する。懸濁液を０℃に冷却し、濾過し、固体を冷たい酢酸エチルで洗浄し、固体を真空中で乾燥させる。

実施例２
４−（２−ベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）−１，１，１−トリクロロブタ−３−エン−２−オンから出発するビナミジニウム塩（Ｉａ）

２ｇのＡｌＣｌ_３（６８．７ミリモル）を、窒素下でＴｅｆｌｏｎフラスコ中に入れる。５０ｍＬの無水ジクロロメタンを加えた。混合物を０℃に冷却した。１０．２ｇの１，１，２，２−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（ＴＦＥＤＭＡ）を、１０分に亘って注意深く加えた。１時間後０℃にて、実施例１からの２０ｇの４−（２−ベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）−１，１，１−トリクロロブタ−３−エン−２−オンを、０℃にて窒素フラックス下で撹拌しながら少しずつ加えた。添加の完了の後、混合物を室温に温め、次いで、窒素下で５０℃にて５時間加熱した。混合物を、室温に冷却した。ＣＤ_３ＣＮ中の^１Ｈ−ＮＭＲによるコントロールは、９２％の変換を示した。

実施例３
２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン

実施例２の混合物に、３．２１ｇのＨ_２ＳＯ_４（ｄ＝１．８４、０．５当量）を加え、混合物を室温にて３０分間撹拌した。混合物を氷上でクエンチし、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。層を合わせた。ＧＣ−ＭＳは、２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オンの存在を示した。

実施例４
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オンを含有する実施例３の有機相を、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．２当量）で５０℃にて１時間処理した。混合物を室温に冷却した。層を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄し、水層を０℃にて７．１ｍＬのＨＣｌ（水中３７％）で酸性化した。１５分後０℃にて、混合物を濾過し、固体を冷水ですすぎ、一晩真空中で乾燥させた。実施例２から出発する全収率は、７２．４％であった。

実施例５
４−（２−ベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）−１，１，１−トリクロロブタ−３−エン−２−オンから出発するビナミジニウム塩（Ｉｂ）

Ｔｅｆｌｏｎフラスコ中で、７．３６ｇのＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１．０６当量、ｄ＝１．１５、５１．９ミリモル）を、５０ｍＬの無水ジクロロメタン中の７．６９ｇ（１．０６当量、５１．９ミリモル）の１，１，２，２−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（ＴＦＥＤＭＡ）の溶液と窒素下で室温にて混合する。１時間後室温にて、実施例１からの１５ｇ（１．０当量、４９．１ミリモル）の４−（２−ベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）−１，１，１−トリクロロブタ−３−エン−２−オンを、窒素フラックス下で撹拌しながら室温にて少しずつ加えた。添加の完了の後、混合物を室温に温め、次いで、窒素下で５０℃にて１．１５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。ＣＤ_３ＣＮ中の^１Ｈ−ＮＭＲによるコントロールは、完全な変換を示した。

実施例６
２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン

実施例５の混合物に、７．８ｍＬのＨ_２ＳＯ_４（ｄ＝１．８４、３当量）を、２．７ｍＬのＨ_２Ｏと一緒に加え、混合物を７０℃にて３０分間撹拌した。さらなる１当量のＨ_２ＳＯ_４を加え、混合物を１時間７０℃にて、次いで、室温にて１時間撹拌した。ＣＤ_３ＣＮ中の^１Ｈ−ＮＭＲは、（Ｉｂ）の完全な環化を示した。混合物を氷上でクエンチし、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。層を合わせた。ＧＣ−ＭＳは、２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オンの存在を示した。

実施例７
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オンを含有する実施例６の有機相を、１５％ＮａＯＨ水溶液（１５．７ｍＬ、１．２当量）で５０℃にて１時間処理した。混合物を室温に冷却した。層を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄し、水層を０℃にて５．３ｍＬのＨＣｌ（水中の３７％）で酸性化した。１５分後０℃にて、混合物を濾過し、固体を冷水ですすぎ、一晩真空中で乾燥させた。実施例５から出発する全収率は、６７％であった。

実施例８
ビキサフェン（Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）

５．０ｇ（１８ミリモル）の２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン、及び３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミン（４．６ｇ、１８ミリモル）を混合し、１０ｍｌのトルエンで希釈する。この溶液に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ、０．２当量）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌する。このように得られた黄色の懸濁液の揮発性物質を蒸発させ、残渣を冷水で粉砕する。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗ビキサフェンを得る。

実施例９
フルキサピロキサド（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）

フルキサピロキサドは、実施例８の手順を使用して得るが、ここで、３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミンの代わりに３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−アミンを使用する。

実施例１０
セダキサン（Ｎ−（２−（ビ（シクロプロパン）−２−イル）フェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）

セダキサンは、実施例８の手順を使用して得るが、ここで、３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミンの代わりに２−（ビ（シクロプロパン）−２−イル）アニリンを使用する。

実施例１１
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド

実施例７又は４によって得た３−（ジフルオロクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を、トルエン中の塩化オキサリル（１．２５当量）で処理し、数滴のジメチルホルムアミドを加える。混合物を減圧下で濃縮し、塩化カルボキシルを得る。

実施例１２
ビキサフェン（Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
（１，３ミリモル）の３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−アミン、及び実施例１１によって得た（１．５６ミリモル）の３−（ジフルオロクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩化物を、６ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２．６ミリモルのトリエチルアミンと混合する。混合物を６０℃にて１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチルエステルを使用したシリカ上のクロマトグラフにかけ、ビキサフェンを得る。

実施例１３
フルキサピロキサド（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
フルキサピロキサドは、実施例１２の手順を使用して得るが、ここで、３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミンの代わりに３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−アミンを使用する。

実施例１４
セダキサン（Ｎ−（２−（ビ（シクロプロパン）−２−イル）フェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
セダキサンは、実施例１２の手順を使用して得るが、ここで、３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミンの代わりに２−（ビ（シクロプロパン）−２−イル）アニリンを使用する。

Claims

式（Ｉ）による化合物を製造するための方法であって、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物の反応

（式中、
Ｒ^１は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されているＣ_１〜４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、アリール、及びアラルキル基からなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されているか、又はＲ^２及びＲ^３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成し、これは、それらが付着している窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得、
Ｒ^４は、ＣＦ_３、ＣＣｌ_３及びＣＢｒ_３からなる群から選択され、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されており、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されており、ここで、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つは、Ｈと異なり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｘ’、ＣＯＯＲ’、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２からなる群から選択され、ここで、基Ｒ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２において独立に選択され、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、ＣＮ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されており、Ｘ’は、ハロゲン原子であり、
Ａ⁻は、Ｃｌ⁻、ＢＦ_４ ⁻、ＰＦ_６ ⁻、ＳｂＦ_６ ⁻、ＡｌＣｌ_３Ｆ⁻及びＡｌＣｌ_４ ⁻からなる群から選択される）
を含む、方法。
Ｒ^１が、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されているメチル基であり、好ましくは、Ｒ^１が、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３である、請求項１に記載の方法。
Ａ⁻が、ＡｌＣｌ_３Ｆ⁻、ＢＦ_４ ⁻又はＡｌＣｌ_４ ⁻である、請求項１又は２に記載の方法。
Ｒ^４が、ＣＣｌ_３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^８が、Ｈ又はＸ’である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^５が、Ｈ、ＣＨ_３及び任意選択で置換されているベンジルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^６及びＲ^７が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル及びアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれが、任意選択で置換されており、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つが、Ｈと異なる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
式（ＩＶ）の化合物の製造のための方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法を含み、式（Ｉ）の化合物を酸と接触させるステップをさらに含み、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＡ⁻は、請求項１〜７のいずれか一項に定義されている、方法。
前記酸が、ＣＨ_３ＣＯＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＰＯ_４、ＫＨＳＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ＨＣｌ、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、ＣＦ_３ＣＯＯＨ及びＣＨ_３ＣＯＯＮａからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
式（ＩＶ）の化合物の製造のための方法であって、式（Ｖ）の化合物が形成することを可能とする反応条件下で酸又は塩基の存在下で式（Ｉ）の化合物を水と接触させるステップ、それに続く、式（Ｖ）の化合物を酸と接触させて式（ＩＶ）の化合物を形成させるステップを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法を含み、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＡ⁻は、請求項１〜７のいずれか一項に定義されている、方法。
式（ＶＩＩ）の化合物の製造のための方法であって、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法を含み、且つ式（ＩＶ）の化合物を塩基と接触させるステップをさらに含み、ここで、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^８は、請求項１〜７のいずれか一項に定義されている、方法。
薬剤学的又は農芸化学的活性化合物の製造のための方法であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法を含む、方法。
前記農芸化学的又は薬剤学的活性化合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル又はＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_４−アルキルが好ましく、Ｑは、任意選択で置換されているアリール又はヘテロアリール基であり、Ｒ^１、Ｒ^８及びＲ^９は、請求項１〜７のいずれか一項に定義されている）である、請求項１２に記載の方法。
式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ）ＮＨＲ^９Ｑの化合物と接触させるステップを含むか、又は式（ＶＩＩ）の化合物を活性化カルボン酸、好ましくは、カルボン酸ハライドへと変換させるステップ、及び式（ＶＩＩ）の前記活性化カルボン酸形態を式（ＩＸ）ＮＨＲ^９Ｑの化合物と接触させるステップを含む、請求項１３に記載の方法。
前記農芸化学的活性化合物が、セダキサン、フルオピラム、ベンゾビンジフルピル、ビキサフェン、フルキサピロキサド、イソピラザム、ペンフルフェン及びペンチオピラドからなる群から選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。