EP2010492A2 - Derives d 'aminomethyl pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives d 'aminomethyl pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique

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EP2010492A2
EP2010492A2 EP07731288A EP07731288A EP2010492A2 EP 2010492 A2 EP2010492 A2 EP 2010492A2 EP 07731288 A EP07731288 A EP 07731288A EP 07731288 A EP07731288 A EP 07731288A EP 2010492 A2 EP2010492 A2 EP 2010492A2
Authority
EP
European Patent Office
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group
formula
substituted
alkyl
unsubstituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07731288A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Francis Barth
Christian Congy
Philippe Pointeau
Murielle Rinaldi-Carmona
Lionel Barre
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Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
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Definitions

  • the present invention relates to aminomethyl pyridine derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • R 1 and R 3 may represent an aryl group and R may represent an alkylcarbonylaminoalkyl group.
  • Patent application WO 2002/055502 describes compounds of formula:
  • Patent application WO2006 / 113704 describes compounds of formula
  • Patent application WO 2006/042 955 discloses pyridine derivatives which are antagonists of CB cannabinoid receptors, of formula:
  • Novel aminomethylpyridine derivatives have now been found which possess CB and centrally and / or peripherally located cannabinoid CB 1 receptor antagonist properties.
  • Z represents a group N (R 3) XR 4, N (R 5 ) COOR 5 or OCON (R 3) R 5 ;
  • X represents a group -CO-, -SO2-, -CON (Rg) - or -CSN (RO) -;
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 7) alkyl or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a saturated or unsaturated heterocyclic radical; of 3 to 8 members which may contain one or more other heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen, said radical being unsubstituted or substituted by one or more C 1 -C 4 alkyl group; R 3 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group;
  • R4 represents:
  • a non-aromatic carbocyclic radical (unsubstituted C3-C12X or substituted one or more times by identical or different substituents chosen from a (Cj-C alkyl ⁇ , hydroxyl, (Cj-C alkoxy ⁇ , (Ci-C4) alkylthio cyano;
  • a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyl or (C 1 -C 4) alkoxy group, (C 1 -C 4) alkylthio, trifluoromethylthio, cyano, nitro, (C 1 -C 4) alkanoyl, phenyl, a group S (O) n Alk, OS (O) n Alk or NR7R.8;
  • a phenylcyclopropyl group the phenyl group being unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyl, (C 1 -C 4) alkoxy group; (C1-C4) alkylthio, trifluoromethylthio, cyano, nitro, (C1-C4) alkanoyl, phenyl, a group S (O) n AIk, OS (O) n AIk or NR 7 Rg; .
  • R4 may be (C1-C8) alkanoyl or benzoyl or benzylcarbonyl, the phenyl group of said groups being unsubstituted or substituted by identical or different substituents chosen from halogen atom, (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyl, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, trifluoromethylthio, cyano, nitro, (Cl- C4) alkanoyl, phenyl, a group S (O) n AIk, OS (O) n AIk or NR 7 Rg;
  • R 5 represents a phenyl that is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro or (C 1 -C 4) alkoxy group; (C 1 -C 4) alkylthio, trifluoromethylthio, a group S (O) n Alk, OS (O) n Alk or NR 7 R 8 ;
  • Rg represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R4 and Rg together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute a heterocyclic radical of 3 to 8 atoms, containing or not a second heteroatom selected from an unsubstituted oxygen, sulfur or nitrogen atom; or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group; a (C 1 -C 4) alkanoyl group; a group NRyRg or CONR 7 Rg; a phenyl group which is unsubstituted or substituted one or more times by a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy or trifluoromethyl, (C 1 -C 4) alkylthio, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio or a group OS (O) n AIk 5 S (O) n Alk or NR 7 Rg; - R ⁇ and Rg each independently represent a hydrogen atom, a (Ci-
  • n 0, 1 or 2;
  • Alk represents a (C 1 -C 7) alkyl group; in the form of base or addition salt, and in the hydrate or solvate state.
  • the present invention is particularly related to the compounds of formula (I) in which:
  • Z represents a group N (R 3 ) X R N (R 3) COOR 5 or OCON (R 3 ) R 5 ;
  • X represents a group -CO-, -SO2-, -CON (RO) - OR -CSN (RO) -;
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 7) alkyl or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute a saturated or unsaturated heterocyclic radical; of 3 to 8 members which may contain one or more other heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen, said radical being unsubstituted or substituted by one or more C 1 -C 4 alkyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R4 represents:
  • a non-aromatic (C 3 -C 4 ) carbocyclic radical which is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents selected from (C 1 -C 4) alkyl, hydroxyl, (C 1 -C 4) alkoxy, (Ci -C4) alkylthio, cyano;
  • ⁇ 4 P had * represent a group (Ci-C6) alkanoyl or benzoyl or benzylcarbonyl, the phenyl group of said groups being unsubstituted or substituted by identical or different substituents selected from halogen atom, (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyl, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, trifluoromethylthio, cyano, nitro, (C1-C4) alkanoyl, phenyl, a group S (O) n Alk, OS (O) n Alk or NRyRg;
  • R 5 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro or (C 1 -C 4) alkoxy group; (C1-C4) alkylthio, trifluoromethylthio, S (O) n Alk, OS (O) n AUc;
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group
  • R4 and Rg together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms, containing or not a second heteroatom selected from an unsubstituted oxygen, sulfur or nitrogen atom; or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group; a (C 1 -C 4) alkanoyl group; a group NRyRg or CONRyRg; a phenyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy or trifluoromethyl group, (C 1 -C 4) alkylthio group, trifluoromethoxy group, trifluoromethylthio group or an OS group (O) n Alk, S (O) n Alk;
  • Rg each independently represent a hydrogen atom, a (Ci-C4) alkyl group or Ry and Rg together with the nitrogen atom to which they are attached, constitute a saturated heterocyclic radical; from 4 to 8 atoms may contain another heteroatom selected from a nitrogen atom, oxygen or sulfur;
  • - Aq and Ar2 represent each independently of each other a phenyl which is unsubstituted or substituted by a halogen atom, a (C 1 -C 5) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, cyano group , nitro or a group S (O) n AUc or OS (O) n AIk; - 11 represents O, 1 or 2;
  • R1 to R4, Aq and Ar2 are as defined for (I);
  • R4 to R4, Aq and Ar2 are as defined for (I);
  • the compounds of formula (IC) in which Z represents a group -N (R 3) CON (R 8) R 4 and R 1 to R 4, Ar 1 and Ar 2 are as defined for (I);
  • X represents a group -CO-, -SO2- or -CON (RO) - >
  • R 1 and R 2 are as defined for (I);
  • R3 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group
  • R4 represents:
  • a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4) alkoxy group, (C 1 -C 4) alkylthio, trifluoromethylthio, cyano, (C 1 -C 4) alkanoyl, phenyl or a group S (O) n Alk or OS (O) n Alk; .
  • a benzyl which is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, (C 1 -C 4) alkoxy, cyano, phenyl or a group S (O) n AIk or OS (O) n AIk;
  • Rg represents a hydrogen atom or a group (Cj-C4 alkyl
  • R4 and Rg together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms, containing or not a second heteroatom selected from an unsubstituted oxygen, sulfur or nitrogen atom; or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group; a (C 1 -C 4) alkanoyl group; a group NR7R3 or CONR ⁇ Rg; a phenyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy or trifluoromethyl group;
  • R7 and Rg each independently represent a hydrogen atom, a (C1-C4) alkyl group or R7 and R ⁇ together with the nitrogen atom to which they are attached, constitute a chosen heterocyclic radical; from piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, azepinyl or morpholinyl;
  • Ar2 each independently represent a phenyl group unsubstituted or substituted by a halogen atom, a (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 8) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethylthio, trifluoromethoxy, or a group S (O) n AIk or OS (O) n AIk;
  • n 0, 1 or 2;
  • AUc represents a (C 1 -C 4) alkyl group; in the form of base or addition salt, and in the hydrate or solvate state.
  • R 1 and R 2 each independently represent a (C 1 -C 7) alkyl or
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a radical selected from azeridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, morpholinyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl; - R.3 represents a hydrogen atom or a methyl;
  • R4 represents:
  • (C5-C7) cycloalkyl unsubstituted or substituted one or more times with methyl; . a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms, oxygenated, sulfurous or nitrogenous, saturated, unsubstituted or substituted one or more times with a methyl; . phenyl substituted one or more times with a halogen atom or groups independently selected from trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio,
  • Ar 2 are each independently of one another a phenyl substituted with one or two substituents independently selected from a halogen atom and a methoxy, methylthio, trifluoromethylthio, trifluoromethoxy, SO 2 Alk, OSO 2 Alk; in the form of base or addition salt, and in the hydrate or solvate state.
  • R - R ⁇ Q i R 2 are each independently of the other (Ci-C7) alkyl or
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical selected from azeridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, morpholinyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl;
  • R3 represents a hydrogen atom or a methyl
  • R4 represents:
  • a (C5-C io) has lkyl e;
  • (C5-C7) cycloalkyl unsubstituted or substituted one or more times with methyl; . a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms, oxygenated, sulfurous or nitrogenous, saturated, unsubstituted or substituted one or more times with a methyl; . phenyl substituted one or more times with groups independently selected from halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, (C 1 -C 4) alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, SO 2 Alk or OSO 2 AIk ;
  • Rg represents a hydrogen atom or a methyl
  • Ar 2 are each independently of one another a phenyl substituted with one or two substituents independently selected from a halogen atom and a methoxy, methylthio, trifluoromethylthio, trifluoromethoxy, SO 2 AUc, OSO 2 Alk; in the form of base or addition salt, and in the hydrate or solvate state.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • a (C 1 -C 4) alkoxy or (C 1 -C 8) alkoxy group an O-alkyl radical in which the alkyl group is as defined above.
  • the non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic radicals include mono or polycyclic condensed or bridged radicals.
  • Monocyclic radicals include cycloalkyls for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl; cyclohexyl and cyclopentyl being preferred.
  • the fused, bridged or spiro di- or tricyclic radicals include, for example, norbornyl, bornyl, isobornyl, noradamantyl, adamantyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl radicals; bicyclo [3.1.1] heptyl.
  • the 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic radicals consisting of two substituents together with the nitrogen atom to which they are attached include saturated radicals such as azeridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, perhydroazepinyl, perhydroazocinyl; the saturated or unsaturated radicals additionally containing a second heteroatom selected from an oxygen, sulfur or nitrogen atom, such as imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, imidazolyl, pyrazolyl isothiazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl; thiazolyl.
  • Unsaturated 3 to 8 membered nitrogen heterocyclic radicals further comprising one or more heteroatoms include imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl isothiazoly
  • Heterocyclic radicals of 3 to 8 saturated or unsaturated oxygen, sulfur or nitrogen atoms include, in particular, furyl, téfrahydrofuryl, thienyl and pyrrolyl.
  • formula (IA) there are compounds of formula (IA) in which:
  • Z represents an NHCOR4 group
  • R 1 and R 2 each independently represent a (C 1 -C 7) alkyl or
  • R j and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a radical selected from azeridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, morpholinyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl;
  • R4 is 2-propylpentyl, 1-propylbutyl, 5-methylnonyl, 4-methylheptyl, 4-methyl-2,6-dimethylheptyl, cyclopentyl, tetramethylcyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, 1,1,4,4 tetramethylcyclopentyl, 2,2,5,5-tetramethylfuranyl, 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidinyl, a phenyl group which is unsubstituted or substituted by a halogen atom, a trifluoromethyl, a trifluoromethoxy, a trifluoromethylthio or by an SC group ⁇ Alk or OSO2Alk;
  • Z represents a group -NHCONHR4
  • R 1 and R 2 each independently represent a (C 1 -C 7) alkyl or
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a radical selected from azeridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, morpholinyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl;
  • R 4 represents a cyclohexyl group, a phenyl group which is unsubstituted or substituted by a halogen atom, a methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or trifluoromethylthio group;
  • Ar2 each independently represent a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents independently selected from chlorine, bromine, methoxy or methylthio; as bases or addition salts and as hydrates or solvates.
  • R4SO2Hal (IV) in which R4 is as defined for (I) and HaI represents a halogen atom, preferentially chlorine, when a compound of formula (IB) is to be prepared in where X is -SO2-;
  • a compound of formula (II) as defined above can be treated with an aryloxycarbonyl halide of formula HaICOORs in which R5 is as defined for (I) to form an intermediate compound of formula:
  • the compounds of formula (IF) in which Z represents an OCONHR5 group are prepared by a process characterized in that a compound of formula:
  • a compound of formula (I) in which R 3 and / or R 8 is (C 1 -C 4) alkyl can be prepared by alkylation of a compound of formula (I) wherein R 3 and / or R 8 is an atom hydrogen, by methods known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (I): (IA), (IB), (IC), (DD), (IE) or (IF) thus obtained is converted into one of its acid addition salts. .
  • an activated derivative of the acid of formula (III), such as an acid chloride or an acid may be used.
  • reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran, and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran
  • the compounds of formula (IV) are commercially available or described in the literature, or may be prepared according to methods described therein such as in J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008; J. Med. Chem, 1977, 20 (10), 1235-1239; EP0469984; WO95 / 18105.
  • the compounds of formula (IV) can be prepared by halogenation of the corresponding sulfonic acids or their salts, for example their sodium or potassium salts.
  • the reaction is carried out in the presence of a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride, without solvent or in a solvent such as a halogenated hydrocarbon or N, N-dimethylformamide and at a temperature of between -10 ° C. and 200 ° C.
  • a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride
  • aryloxycarbonyl halides useful in the preparation of a compound of formula (V) are known or prepared by known methods.
  • step a1 a reducing agent such as LiAfflLj is used. to convert the ester of formula (VI) to an alcohol of formula (VII).
  • step b the compound of formula (VII) carrying a hydroxymethyl group is engaged in a Mitsunobu reaction in the presence of phthalimide to give a compound of formula (VIII) which, treated with hydrazine hydrate, during a last step C 1 , leads to the compound (II) expected.
  • step a 2 The bromination of step a 2 is carried out by N-bromosuccinimide (NBS) in the presence of AIBN and benzoyl peroxide, under UV irradiation in a solvent such as CCI4.
  • NBS N-bromosuccinimide
  • AIBN AIBN
  • benzoyl peroxide a solvent such as CCI4.
  • XI dibromed derivative
  • XII monobromine derivative
  • step b 2 the monobromine derivative is treated with the amine HNRjR2 in the presence of a base such as triethylamine in a solvent such as racetonitrile to obtain the compound of formula (VI).
  • a base such as triethylamine
  • a solvent such as racetonitrile
  • step C 2 the hydrolysis of the dibromo derivative is carried out with silver nitrate in the presence of sodium acetate, in a solvent such as a water / THF mixture.
  • step ck treated with an amine of formula HNR1R2 in the presence of NaBH (OAc) 3 to obtain the compound of formula (VI).
  • the compounds of formula (X) are prepared according to known methods such as those described in WO 03/082191 and WO 2005/00817.
  • the compounds of formula (VII) may also be prepared according to the following reaction scheme:
  • step a3 the saponification is carried out in a basic medium, for example in the presence of potassium hydroxide. Then, step b3 is carried out in the presence of a reducing agent, for example BH3.
  • a reducing agent for example BH3.
  • step d3 an oxidizing agent such as metachloroperbenzoic acid is used to prepare the pyridine N-oxide derivative of formula (XVII) and then by rearrangement (according to BH Lipshutz et al., Tetraheron, 1998, 54, 6999-7012).
  • the action of benzenesulfonyl chloride makes it possible to prepare the chlorinated derivative of formula (XVIII) from which compounds of formula (VII) which are differently substituted on the amine function can be prepared.
  • R 1 to R 3 are as defined for (I), are novel and constitute a further aspect of the present invention.
  • R 1, R 2, Aq and A 4 are as defined for lice (I), are novel and constitute a further aspect of the present invention.
  • Step c) may be carried out by a Mitsonobu reaction, for example in the presence of diethylazodicarboxylate and triphenylphosphine.
  • Buffer solution ⁇ H 2: solution of 16.66 g of KHSO4 and 32.32 g of K2SO4 in 1 liter of water.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • Et 2 O ether: diethyl ether 2N hydrochloric ether: 2N solution of hydrochloric acid in diethyl ether diisopropyl ether iso ether
  • NaHMDS sodium hexamethylenedisilazane
  • NBS N-bromosuccinimide
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the molecular peak (MH) and the retention time (tr) are measured in minutes (min).
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water.
  • solvent B 0.005% TFA in acetonitrile.
  • the UV detection is carried out between 210 nm and 220 nm and the mass detection in electrospray ionization mode (ESI) positive at atmospheric pressure.
  • ESI electrospray ionization mode
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water.
  • solvent B 0.005% TFA in acetonitrile.
  • Gradient The percentage of solvent B varies from 0 to 90% in 20 minutes with a plateau at 90% of B for 10 minutes.
  • the UV detection is carried out between 210 nm and 220 nm and the mass detection in electrospray ionization mode (ESI) positive at atmospheric pressure.
  • ESI electrospray ionization mode
  • the eluent is composed as follows: solvent A: 10 mM ammonium acetate (pH about 7). solvent B: acetonitrile.
  • the UV detection is carried out at 220 nm and the mass detection in electrospray ionization mode (ESI) positive, at atmospheric pressure.
  • ESI electrospray ionization mode
  • conditions A are the conditions used for LC / MS.
  • Ethyl 6- (4-chlorophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -2-methylnicotinate is placed in solution in 20 ml of CCI4, then 4.8 g of NBS, 0.69 g of benzoyl are added. peroxide and 0.35 g of AIBN and heated under reflux under UV radiation. After one week, the reaction medium is concentrated under vacuum and the residue is taken up in 200 ml of DCM. The organic phase is washed with 2 ⁇ 200 ml of water, dried over Na 2 SO 4, filtered and brought to dryness to give 6.12 g of crude product. The crude is purified twice on silica eluting with Cyclohexane / AcOEt. We recover 2 main fractions:
  • step A 3 g of the monobromous compound obtained in step A are placed in 100 ml of acetonitrile. 0.50 ml of pyrrolidine and 0.92 ml of TEA are added. The mixture is stirred for 2 hours at RT. The solvents are evaporated, taken up in 100 ml of DCM and washed with a saturated solution of NaHCO 3. The organic phase is dried over Na 2 SO 4, filtered and evaporated to dryness. 2.4 g of the expected compound is obtained, identical to the product obtained in stage C according to TLC analysis (thin layer chromatography).
  • N - ⁇ [6- (4-bromophenyl) -5- (2,4-dicuorophenyl) -2- (methoxynethyl) pyridin-3-yl] methyl is prepared.
  • step G of Preparation 1 The compound obtained in step G of Preparation 1 is placed in solution in DCM and the TEA is added, followed by dropwise addition of 0.14 g of 4-trifluoromethoxybenzene sulphonyl chloride. The mixture is stirred for 2 hours at RT.
  • the reaction medium is diluted with 100 ml of DCM and the organic phase is washed with 100 ml of distilled water, then dried over Na 2 SO 4, filtered and evaporated to dryness to obtain 450 mg of crude product.
  • the crude is purified by chromatography on silica eluting with DCM / MeOH of 0 to 2% in 1 hour. The fractions containing the purified product are combined and brought to dryness to give 300 mg of the expected compound in base form.
  • the purified product is salified with hydrochloride according to the standard method. 214 mg of the expected dihydrochloride are obtained.
  • the organic phase is dried over Na 2 SO 4, filtered and brought to dryness.
  • the crude product obtained is diluted in 200 ml of dioxane / water (50/50, v / v). 1.77 g of K2CO3 are added. The mixture is stirred for 5 hours under reflux. Evaporate to dryness. The reaction medium is washed with water and extracted with DCM. It is dried over Na 2 SO 4, filtered and the filtrate is concentrated to dryness.
  • the crude product is purified by chromatography on silica eluting with DCM / MeOH from 0 to 3% in 1 hour. The purified product is brought to dryness to give 1.5 g of the expected compound.
  • the compounds of formula (I) have a very good in vitro affinity (IC50 ⁇ 5.10 M) for CB cannabinoid receptors, under the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
  • the toxicity of the compounds of formula (I) is compatible with their use as a medicament.
  • the invention relates to medicaments for human or veterinary medicine which comprise a compound of formula (I), or a solvate or a hydrate of the compound of formula (I).
  • the compounds according to the invention can be used in humans or animals (in particular in mammals including, but not limited to, dogs, cats, horses, cattle, sheep) in the treatment or prevention of diseases involving CB cannabinoid receptors.
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children, and the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances, including in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • disorders related to the use of psychotropic substances including in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease, as well as in the treatment of disturbances of attention or alertness.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of acute or chronic neurodegenerative diseases, including chorea, Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, peripheral acute pain, chronic pain of inflammatory origin, pain induced by anticancer treatment.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in human or veterinary medicine in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance ) and / or eating behaviors, especially for the treatment of obesity or bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, endocrine, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, chronic cirrhosis of the liver, fatty liver, steatohepatitis, asthma, Raynaud's syndrome, glaucoma , disorders of fertility, termination of pregnancy, premature delivery, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, in particular autoimmune and neuroinflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases leading to demyelination, multiple sclerosis, infectious and viral diseases such as encephalitis, stroke and as a medicinal aments for cancer chemotherapy, for the treatment of Guillain-Barré syndrome and for the treatment of bone diseases and osteoporosis.
  • autoimmune and neuroinflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases leading to demyelination, multiple sclerosis, infectious and viral
  • the compounds of formula (I) are particularly useful for the treatment of psychotic disorders, in particular schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorders (ADHD) in hyperkinetic children; for the treatment of appetite and obesity disorders; for the treatment of memory and cognitive deficits; for the treatment of alcohol dependence, nicotine addiction, ie for alcohol withdrawal and smoking cessation.
  • ADHD attention deficit and hyperactivity disorders
  • the compounds of formula (I) according to the present invention are useful in the treatment and prevention of appetite disorders, metabolic disorders, gastrointestinal disorders, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, psychotic disorders, alcohol dependence, nicotine addiction.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), and its solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, a solvate or hydrate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions according to the present invention may contain, besides a compound of formula (I), one (or more) other active ingredient useful in the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent
  • a nicotinic agonist a partial nicotinic agonist
  • an antidepressant an antispychotic, an anxiolytic
  • an anticancer agent or an antiproliferative agent an anticancer agent or an antiproliferative agent
  • an opioid antagonist as well as : an agent improving the memory
  • antidiabetic means a compound belonging to one of the following classes: sulfonylureas, biguanidines, alpha glucosidase inhibitors, thiazolidinedione, metiglinids and insulin and insulin analogues.
  • a compound such as a PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonist) agonist, a dopamine agonist, a leptin receptor agonist, a serotonin reuptake inhibitor, a beta-3 agonist, a CCK-A agonist, an NPY inhibitor, an MC4 receptor agonist, a Melanin Concentrating Hormone (MCH) receptor antagonist, an antagonist of the orexin, a phosphodiesterase inhibitor, an inhibitor of 11 ⁇ HSD (11- ⁇ -hydroxy steroid dehydrogenase), a DPP-IV (dipeptidyl peptidase IV) inhibitor, an antagonist (or histamine H3 inverse agonist, a CNTF derivative (of English Ciliary Neurotrophic Factor), a GHS (Growth Hormone Secretagogue) receptor agonist, a ghrelin modulator, a diacyglycerol
  • PPAR Peroxisome Proliferator Activated
  • beneficial agent for treating osteoporosis, is meant, for example, bisphosphonates.
  • inhibitors of PTP 1 B English Protein Tyrosine Phosphase -IB
  • agonists of VPAC 2 receptors modulators of GLK, retinoid modulators, glycogen phosporylase inhibitors (HGLPa), glucagon antagonists, glucose-6 phosphate inhibitors, pyruvate dehydrogenase kinase (PKD) activators, RXR modulators, FXR, LXR, Inhibitors of SGLT (English Sodium-Dependent Glucose Transporter), inhibitors of CETP (English Cholesterylester Transfer Protein), inhibitors of squalene synthetase, squalene epoxidase inhibitors, triglyceride synthesis inhibitors, inducer
  • the compound of formula (I), one of its pharmaceutically acceptable salts or one of their solvates and the other associated active ingredient may be administered simultaneously, separately or spread over time.
  • Extended use means the sequential administration of the first compound of the composition of the invention, included in a pharmaceutical form, and then the second compound of the composition according to the invention, included in a separate pharmaceutical form. .
  • the lapse of time elapsing between the administration of the first compound of the composition according to the invention and the administration of the second compound of the same composition according to the invention generally does not exceed 24 hours.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of disorders or diseases above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, forms of topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous forms of rectal administration and implants.
  • oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, forms of topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous forms of rectal administration and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or hydrates or solvates.

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Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule : (I) dans laquelle : Z représente un groupe N(R<SUB>3</SUB>)XR<SUB>4</SUB>, N(R<SUB>3</SUB>)COOR<SUB>5</SUB> ou OCON(R<SUB>3</SUB>)R<SUB>5</SUB>; X représente un groupe -CO-, -SO<SUB>2</SUB>-, -CON(R<SUB>6</SUB>)- ou CSN(R<SUB>6</SUB>)-; - R<SUB>1</SUB> et R<SUB>2</SUB> représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>7</SUB>)alkyle ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé; R<SUB>3</SUB> et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>4</SUB>)alkyle; - R<SUB>4 </SUB>représente :. un groupe (C<SUB>3</SUB>-C<SUB>10</SUB>)alkyle \ un radical carbocyclique; un radical hétérocyclique; un indolyle; un tétrahydronaphtalényle, un naphtalényle; un benzothiophényle ou un benzoruryle; un phényle; un benzodioxyle; un phénoxyméthylène, un 1-phénoxyéthylène; un phénylcyclopropyle; R<SUB>5</SUB> représente un phényle; A<SUB>1 </SUB>et Ar<SUB>2 </SUB>représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non substitué ou substitué; n représente 0, 1 ou 2; AIk représente un groupe (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>7</SUB>)alkyle; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.

Description

DERIVES D 'AMINOMETHYL PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés d'aminométhyl pyridine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La demande de brevet internationale WO 03/082191 décrit des dérivés de pyridine de formule :
dans laquelle les substituants r\ à xη ont différentes valeurs.
Le brevet US 5 916 905 décrit des dérivés de pyridine de formule :
3 4 2 dans laquelle R et R peuvent représenter un groupe aryle et R peut représenter un groupement alkylcarbonylaminoalkyle.
La demande de brevet WO 2002/055502 décrit des composés de formule :
La demande de brevet WO2006/113 704 décrit des composés de formule
dans laquelle B peut représenter un atome d'azote, A et C représentant des atomes de carbone. La demande de brevet WO 2004/111 034 décrit des dérivés de pyrazine de formule :
Ces composés sont décrits comme étant des modulateurs des récepteurs CB ^. La demande de brevet WO 2006/042 955 décrit des dérivés de pyridine antagonistes des récepteurs CB j aux cannabinoïdes, de formule :
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés d'aminométhylpyridine qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CBj des cannabinoïdes localisés au niveau central et / ou périphérique.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :
dans laquelle :
- Z représente un groupe N(R3)XR4, N(Rs)COOR5 ou OCON(R3)R5 ;
- X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CON(Rg)- ou -CSN(RO)- ;
- Ri et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un (Cj-C7)alkyle ou Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé, de 3 à 8 chaînons pouvant contenir un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupe (Cj-C^alkyle ; - R.3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj-C^alkyle ;
- R4 représente :
. un groupe (C3-Cio)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12X non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe (Cj-C^alkyle, hydroxyle, (Cj-C^alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, cyano ;
. un radical hétérocyclique de 3 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Ci-C4)alkylthio, cyano, nitro ou par un groupe oxo ;
. un indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Ci-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
. un tétrahydronaphtalényle ; un naphtalényle ;
. un benzothiophényle ou un benzofuryle ;
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, (Cj- C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (Ci-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk ou NR7R.8 ;
. un benzodioxyle ;
. un phénoxyméthylène, un 1-phénoxyéthylène, les groupes phényle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C^ -C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, (C \- C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (Ci-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk ou NR7Rg ; les groupes méthylène ou éthylène étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ou par un (C3-C7)cycloalkyle ;
. un phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Ci~C4)alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (Ci-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk ou NR7Rg ; . un (Cj-C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi : (i) un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ; (iï) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci- C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Ci-C4)alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Ci-C4)alcanoyle, cyano, nitro, phényle, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk ou NRyRg ; (iii) un radical hétérocyclique de 3 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C \- C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Cj-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Ci-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
. de plus lorsque X représente un groupe -CON(Rg)- ou -CSN(Rg)-, R4 peut représenter un groupe (Cj-Cg)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou benzylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, (Cj-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (Cl-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk ou NR7Rg ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro, (Cj- C4)alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk ou NR7R8 ;
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle ;
- ou R4 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 3 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-C4)alkyle ; un groupe (Cj-C4)alcanoyle ; un groupement NRyRg ou CONR7Rg ; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, (C \- C4)alcoxy ou trifluorométhyle, (Ci-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio ou un groupement OS(O)nAIk5 S(O)nAIk ou NR7Rg ; - Rγ et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)atkyle ou R7 et Rs ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique saturé de 4 à 8 atomes pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ; - Aq et Aτ2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, (Cj- Cg)alcoxy, (Cj-C6)alkylthio, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk ou NR7R8 ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un groupe (Ci-C7)alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
La présente invention est tout particulièrement relative aux composés de formule (I) dans laquelle :
- Z représente un groupe N(R3)XR^ N(R3)COOR5 ou OCON(R3)Rs ;
- X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CON(RO)- OU -CSN(RO)- ;
- Rj et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un (Ci-C7)alkyle ou Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé, de 3 à 8 chaînons pouvant contenir un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupe (Cj-C^alkyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci -C4)alkyle ;
- R4 représente :
. un groupe (C3-C jo)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C^)5 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, cyano ;
. un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Ci~C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (Cj- C4)alkylthio, cyano, nitro ;
. un indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C;[-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (Ci-C4)alkylthio, cyano, nitro ; n tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ; un naphtalényle -1 ou -2 ; n benzothiophényle ou un benzofuryle ; n phéήyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Cj-C^alcoxy, (Cj- C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (Cj-C^alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAJk, OS(O)nAIk ou NRjRg ; n benzodioxyle ; un phénoxyméthylène, un 1-phénoxyéthylène, les groupes phényle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, (Cj- C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (Ci-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk ou NR7Rg ; les groupes méthylène ou éthylène étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-C4)alkyle ou par un (C3-C7)cycloalkyle ; n phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Cj-C4)alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (Ci-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk ou NR7Rg ; n (Cj-C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi : (i) un radical carbocy clique non aromatique en C3-Q2 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci~C4)alkyle ; (ii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C \- C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Ci-C4)alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Ci-C4)alcanoyle, cyano, nitro, phényle, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk ou NR7Rs ; (iii) un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C\- C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C-[-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (Ci-C4)alkylthio, cyano, nitro ; . de plus lorsque X représente un groupe -CON(RO)- OU -CSN(RO)-, ^4 Peu* représenter un groupe (Ci-C6)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou benzylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Cj-C^alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (Ci-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk ou NRyRg ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro, (Cj- C4)alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, S(O)nAIk, OS(O)nAUc ;
- Rβ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle ;
- ou R4 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-C4)aUcyle ; un groupe (Ci-C4)alcanoyle ; un groupement NRyRg ou CONRyRg ; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (Cj-C4)alkyle, (Cj- C4)alcoxy ou trifluorométhyle, (Ci-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio ou un groupement OS(O)nAIk, S(O)nAIk ;
- Ry et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou Ry et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique saturé de 4 à 8 atomes pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
- Aq et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C5)alkyle, (Cj- Cg)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAUc ou OS(O)nAIk ; - 11 représente O, 1 ou 2 ;
- AIk représente un groupe (Ci-C4)alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on distingue :
- les composés de formule (IA) dans laquelle Z représente un groupe -N(R3)COR4 et
R\ à R4, Aq et Ar2 sont tels que définis pour (I) ;
- les composés de formule (IB) dans laquelle Z représente un groupe -N(R3)SO2R4 et
R^ à R4 , Aq et Ar2 sont tels que définis pour (I) ; - les composés de formule (IC) dans laquelle Z représente un groupe -N(R3)CON(Rg)R4 et Ri à R4, Ar 1 et Ar2 sont tels que définis pour (I) ;
- les composés de formule (ID) dans laquelle Z représente un groupe -N(R.3)CSN(R6)R4 et Rj à R4, Aq et Ar2 sont tels que définis pour (I) ;
- les composés de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe
-N(R3)COOR5 et Rj à R4, Aq et Arç sont tels que définis pour (I) ;
- les composés de formule (IF) dans laquelle Z représente un groupe
-O-CO-NR3R5 et Ri à R4, Aq et Ar2 sont tels que définis pour (I). Plus particulièrement, la présente invention se rapporte aux composés de formule:
dans laquelle :
- X représente un groupe -CO-, -SO2- ou -CON(RO)- >
- Rj et R2 sont tels que définis pour (I) ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- R4 représente :
. un groupe (C3-Cio)alkyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-Ci2)> non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-C^alkyle ;
. un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C;[-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Ci -C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (Cj- C4)alkylthio, cyano, nitro ;
. un indolyle non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un atome d'halogène, un groupe (Cj-C4)alkyle ou un groupe (Cj-C4)alcoxy ;
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (Ci-C4)alcoxy, (C]^C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, (Ci-C4)alcanoyle, phényle ou un groupement S(O)nAIk ou OS(O)nAIk ; . un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Cj-C^alcoxy, cyano, phényle ou un groupement S(O)nAIk ou OS(O)nAIk ;
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj-C^alkyle ;
- ou R4 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ; un groupe (C;[-C4)alcanoyle ; un groupement NR7R3 ou CONRγRg ; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, (C \- C4)alcoxy ou trifluorométhyle ;
- R7 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou R7 et Rβ ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pipéridinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, azepinyle ou morpholinyle ;
- Aq et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (Ci-Cg)alkyle, (Ci-Cg)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, ou un groupement S(O)nAIk ou OS(O)nAIk ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- AUc représente un groupe (C;[-C4)alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Plus particulièrement encore, la présente invention est relative aux composés de formule :
dans laquelle :
- R^ et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (C;[-C7)alkyle ou
Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azepinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ; - R.3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- R4 représente :
• un (C5-Clo)alkyle ;
. un (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; . un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; . un phényle substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ou des groupes choisis indépendamment parmi un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Cj-C^alcoxy, (Ci-C4)alkylthio,
SO2AIk ou OSO2AIk ;
- Aq et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène et un groupe méthoxy, méthylthio, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, SO2AIk, OSO2AIk ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Plus particulièrement encore, la présente invention est relative aux composés de formule :
dans laquelle :
- R\ Qi R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (Ci-C7)alkyle ou
Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- R4 représente :
. un (C5-C;io)alkyle ;
. un (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; . un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; . un phényle substitué une ou plusieurs fois par des groupes choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C;[-C4)alcoxy, (Cj-C^alkylthio, SO2AIk ou OSO2AIk ;
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- Aq et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène et un groupe méthoxy, méthylthio, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, SO2AUc, OSO2AIk ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe (Cj-C^allcyle ou respectivement (C;[-C6)alkyle, (Cj-C7)alkyle, (C3- Cio)alkyle, (C5-Cio)alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, en (C1-C4), ou respectivement en (Ci-Cg), (C1-C7), (C3-C10) ou (Cζ-C\Q). A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, 1-éthylpropyle, 1-propylbutyle, 2- propylpentyle, 5-méthylnonyle, 4-méthylheptyle, 4-méthyl-2,6-diméthylheptyle etc.;
- un groupe (Cj-C^alcoxy ou respectivement (Ci-Cg)alcoxy : un radical O-alkyle où le groupe alkyle est tel que défini précédemment.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-Ci2 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle ; le cyclohexyle et le cyclopentyle étant préférés. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécanyle, bicyclo[2.2.1]heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle ; bicyclo[3.1.1] heptyle.
Les radicaux hétérocycliques azotés de 3 à 8 chaînons constitués par deux substituants ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés comprennent les radicaux saturés tels que azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, perhydroazépinyle, perhydroazocinyle ; les radicaux saturés ou insaturés contenant en outre un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, tels que imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle isothiazolyle, isoxazolyle, triazolyle, tetrazolyle, oxazolyle, thiazolyle. Les radicaux hétérocycliques azotés insaturés de 3 à 8 chaînons comprenant en outre un ou plusieurs hétéroatomes comprennent imidazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle isothiazolyle, isoxazolyle.
Les radicaux hétérocycliques de 3 à 8 atomes oxygénés, soufrés ou azotés, saturés ou insaturés, comprennent en particulier furyle, téfrahydrofuryle, thiényle, pyrrolyle. Tout particulièrement, on distingue les composés de formule (IA) dans laquelle :
- Z représente un groupe NHCOR4 ;
- Ri et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (Ci-C7)alkyle ou
Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tetrazolyle, triazolyle ;
- R4 représente un groupe 2-propylpentyle, 1-propylbutyle, 5-méthylnonyle, 4- méthylheptyle, 4-méthyl-2,6-diméthylheptyle, un groupe cyclopentyle, tétraméthylcyclopentyle, cyclohexyle, tétrahydrofuranyle, pyrrolidinyle, 1,1,4,4- tétraméthylcyclopentyle, 2,2,5,5-tétraméthylfuranyle, 2,2,5,5- tétraméthylpyrrolidinyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un trifiuorométhylthio ou par un groupement SC^Alk ou OSθ2Alk ;
- et/ou Aq et Aτ2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome de chlore, de brome ou un groupe méthoxy ou méthylthio; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. On distingue également les composés de formule (IC) dans laquelle :
- Z représente un groupe -NHCONHR4 ;
- Ri et R.2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (Ci-C7)alkyle ou
Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ;
- R4 représente un groupe cyclohexyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, par un groupe méthoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluorométhylthio ;
- Aq et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome de chlore, de brome, un groupe méthoxy ou méthylthio; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
Parmi les composés décrits de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin- 1 -ylméthyl)pyridin- 3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhoxy)benzamide ;
N-{[6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(tétrazol-2-ylméthyl)pyridin-3- yl]méthyl} -4-(trifluorométhyl)benzamide ;
N-{[6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-[l,2,4]triazol-l-ylméthyl- pyridin-3-yl]méthyl} -4-(trifluorométhyl)benzamide ;
N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin- 1 -ylméthyl)pyridin- 3 -yljméthyl} -2-propylpentanamide ;
N-{[6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-l-ylméthyl)pyridin- 3-yl]méthyl} -4-((trifluorométhyl)thio)benzamide ;
N-{[6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(piperidin-l-yl]méthyl)pyridin- 3 -yl]méthyl} -4-(trifluorométhoxy)benzamide ;
N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(morpholin-4- yl]méthyl)pyridin-3-yl]méthyl} -4-(trifluorométhoxy)benzamide ;
N-{[6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-pyrazol-l-yl]méthyl)pyridin-3- yljméthyl} -4-(trifluorométhoxy)benzamide ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R.3)XR4 ou N(R3)COOR.5 selon le procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :
dans laquelle les substituants Rj à R3 et Ar 1, Ar2 sont tels que définis pour (I) :
- soit par un acide de formule R4CO2H (III) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule R4Sθ2Hal (IV) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I) et HaI représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2- ;
- soit par un isocyanate de formule R4-N = C = O (VII) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), pour préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CONH- ;
- soit par un isothiocyanate de formule R4-N=C=S (VII bis) dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus pour (I) pour préparer un composé de formule (ID) dans laquelle X représente un groupe -CSNH- ;
- soit par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule HalCOOR5 dans laquelle R5 est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsque l'on doit préparer un composé de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe N(R.3)COOR5.
Alternativement, on peut traiter un composé de formule (II) tel que défini ci- dessus par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule HaICOORs dans laquelle R5 est tel que défini pour (I) pour former un composé intermédiaire de formule :
dans laquelle les substituants Ri à R5 sont tels que définis pour (I)5 que l'on traite ensuite par une aminé de formule R4R6NH (VI) dans laquelle R4 et Rg sont tels que définis pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CON(Rg)-.
Selon l'invention, les composés de formule (IF) dans laquelle Z représente un groupe OCONHR5 sont préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :
par un isocyanate de formule R5-N = C = O.
Le cas échéant, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R3 et/ou Rg représente un (Cj-C^alkyle par alkylation d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 et/ou Rg est un atome d'hydrogène, par des méthodes connues de l'homme de l'art.
Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) : (IA), (IB), (IC), (DD), (IE) ou (IF) ainsi obtenu en l'un de ses sels d'addition à un acide.
Lors de la préparation d'un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO-, on peut utiliser un dérivé activé de l'acide de formule (III), tel qu'un chlorure d'acide ou un acide activé par le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou par l'hexafluorophosphate de benzotriazol- 1 -yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), l'hexafluorophosphate de benzotriazol- l-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP) ou le tétrafluoroborate de 2-(lH"-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3- tétraméthyluronium (TBTU).
Lors de la préparation d'un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2-, la réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458 ; J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 2008 ; J. Med.Chem, 1977, 20(10), 1235-1239 ; EP0469 984 ; WO95/18105. Par exemple les composés de formule (IV) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leurs sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que roxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogène ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -1O0C et 200°C.
Les halogénures d'aryloxycarbonyle utiles dans la préparation d'un composé de formule (V) sont connus ou préparés par des méthodes connues.
Les composés de formule (II) sont préparés selon le Schéma réactionnel ci-après :
SCHEMA l
LiAlH4/ether
AIk' représente un (Ci-C4)alkyle ou un benzyle.
(VIE)
NH2NH2, H2OMeOH
(vπi) Cn)
A l'étape ai on utilise un agent réducteur tel que LiAfflLj. pour transformer l'ester de formule (VI) en alcool de formule (VII).
A l'étape bls le composé de formule (VII) portant un groupe hydroxyméthyle est engagé dans une réaction de Mitsunobu en présence de phtalimide pour donner un composé de formule (VIII) qui, traité par l'hydrate d'hydrazine, au cours d'une dernière étape C1, conduit au composé (II) attendu.
Les composés de formule (VI) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel ci-après :
SCHEMA 2
TEA / CH3CN
(XH) + HNR1R2 (VT) ou b2 HNR1R2R.^
La bromation de l'étape a2 est réalisée par le N- bromosuccinimide (NBS) en présence de AIBN et de peroxyde de benzoyle, sous irradiation UV dans un solvant tel que CCI4. On obtient un dérivé dibromé (XI) et un dérivé monobromé (XII).
A l'étape b2, on traite le dérivé monobromé par l'aminé HNRjR2 en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant tel que racétonitrile pour obtenir Ie composé de formule (VI).
A l'étape C2, l'hydrolyse du dérivé dibromé est réalisée par le nitrate d'argent en présence d'acétate de sodium, dans un solvant tel qu'un mélange eau / THF. A l'étape ck, on traite par une aminé de formule HNR1R2 en présence de NaBH(OAc)3 pour obtenir le composé de formule (VI).
Les composés de formule (X) sont préparés selon des méthodes connues telles que celles décrites dans WO 03/082191 et WO 2005/00817.
Les composés de formule (VII) peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
SCHEMA 3
CXVHI)+ HNR1R2
(XK) cm
A l'étape a3, la saponification est effectuée en milieu basique, par exemple en présence de potasse. Ensuite, l'étape b3 est réalisée en présence d'un agent réducteur, par exemple BH3.
L'estérification par le chlorure de benzoyle (c3) permet de protéger la fonction alcool.
A l'étape d3 on utilise un agent oxydant tel que l'acide métachloroperbenzoïque pour préparer le dérivé pyridine N-oxyde de formule (XVII) puis par un réarrangement (selon B.H. Lipshutz et al, Tetraheron, 1998, 54, 6999-7012) l'action du chlorure de benzènesulfonyle permet de préparer le dérivé chloré de formule (XVIII) à partir duquel on peut préparer des composés de formule (VII) différemment substitués sur la fonction aminé.
Les composés de formule :
dans laquelle :
- Rj à R3, Aq et Aτ2 sont tels que définis pour (I), sont nouveaux et constituent un aspect ultérieur de la présente invention.
Les composés de formule :
dans laquelle : - R\, R.2, Aq et A^ sont tels que définis poux (I), sont nouveaux et constituent un aspect ultérieur de la présente invention.
Les composés de formule (VII) sont préparés à partir des composés de formule (VI) comme indiqué dans le schéma 1 ou à partir des composés de formule (XVIII) comme indiqué dans le schéma 3.
Selon la présente invention, lorsque le groupement NR4R2 est sensible aux agents réducteurs, on peut également préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R-3)XR4 par un procédé caractérisé en ce que : a) on traite un composé de formule :
(XX ) dans laquelle les substituants Aq , Ar2 et R3 sont tels que définis pour (I) :
- soit par un acide de formule R4CO2H (III) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), ou par un dérivé activé dudit acide ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule R^SC^Hal (IV) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I) et HaI représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore ;
- soit par un isocyanate de formule R4-N = C = O (VTI) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I) ;
- soit par un isothiocyanate de formule R-J-N=C=S (VII bis) dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus pour (I) ; b) on traite le composé ainsi obtenu de formule :
(XXI ) par un agent désalkylant tel que BBrç ou l'acide bromhydrique. c) on traite le composé ainsi obtenu de formule :
(XXII ) par une aminé de formule HNRj R2.
L'étape c) peut être réalisée par une réaction de Mitsonobu par exemple en présence de diéthylazodicarboxylate et de triphénylphosphine.
On peut également préparer intermédiairement un composé de formule :
(xxm) dans laquelle L représente un groupe partant et effectuer ensuite une substitution par une aminé HNR4R2 par des méthodes connues de l'homme de l'art, pour obtenir le composé de formule (I). Ce dernier procédé est particulièrement approprié pour préparer un composé de formule (IA), (IB), (IC) ou (ID) dans laquelle NR4R2 représente un radical tétrazolyle, triazolyle.
Les composés de formule (XX) sont préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet internationale WO 2006/042 955.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes :
AcOEt : acétate d'éthyle
AcONa : acétate de sodium
AIBN : 2,2'-Azobis(2-méthylρropionitrile)
APTS : acide paratόhxène sulfonique
DCM : dichlorométhane
DEAD : diéthylazodicarboxylate
Solution tampon ρH=2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau. DMSO : diméthylsulfoxyde
DPEA : diisopropyléthylamine
DMF : N,N-diméthylformamide
Et2O : éther : éther diéthylique éther chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique
NaBH(OAc)3 : triacetoxyborohydrure de sodium
NaHMDS : hexaméthylènedisilazane de sodium
NBS : N-bromosuccinimide
PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium
TA : température ambiante
TBTU : tétrafluoroborate de 2-(lHr-benzotriazol-l-yl)yloxytris(pyrrolidino) phosphonium
TEA : triéthylamine
THF : tétrahydrofurane
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH ) et le temps de rétention (tr) en minutes (mn).
Conditions A :
(S)
On utilise une colonne Symmetry Waters Cl 8, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, à température ambiante, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
. solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau . solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 90 % en 10 minutes avec un plateau à 90 % de B pendant 5 minutes.
La détection UV est effectuée entre 210 nm et 220 nm et la détection de masse en mode ionisation electrospray (ESI) positif, à pression atmosphérique.
Conditions B :
On utilise une colonne Symmetry Waters Cl 8, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, à température ambiante, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
. solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau . solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 90 % en 20 minutes avec un plateau à 90 % de B pendant 10 minutes.
La détection UV est effectuée entre 210 nm et 220 nm et la détection de masse en mode ionisation electrospray (ESI) positif, à pression atmosphérique.
Conditions C :
On utilise une colonne Symmetry Waters C 18, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, à température ambiante, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit : . solvant A : acétate d'ammonium 10 mM (pH environ 7) . solvant B : acétonitrile.
Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 90 % en 10 minutes avec un plateau à 90 % de B pendant 5 minutes.
La détection UV est effectuée à 220 nm et la détection de masse en mode ionisation electrospray (ESI) positif, à pression atmosphérique.
Sauf indication contraire, les conditions A sont les conditions utilisées pour LC/MS.
Préparation 1
A) 6-(4-Chlorophényl)-2-(dibromométhyl)-5-(2,4-dichloropriényl)nicotmate d'éthyle et 6-(4-chlorophényl)-2-(bromométhyl)-5-(2,4-dicliloropliényl)nicotinate d'éthyle.
On place le 6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylnicotinate d'éthyle en solution dans 20 ml de CCI4 puis on ajoute 4,8 g de NBS, 0,69 g de benzoyle peroxide et 0,35 g de AIBN et on chauffe à reflux sous rayonnement UV. Au bout d'une semaine, le milieu réactionnel est concentré sous vide puis le résidu est repris par 200 ml de DCM. La phase organique est lavée par 2 x 200 ml d'eau, séchée sur Na2Sθ4, filtrée et amenée à sec pour donner 6,12 g de produit brut. Le brut est purifié 2 fois sur silice en éluant par Cyclohexane/AcOEt. On récupère 2 fractions principales :
. 1,1 g du dérivé dibromé, . 3,42 g du dérivé monobromé.
LC/MS (Conditions B) : MH = 575,6 ; tr = 21,84 mn. LC/MS (Conditions B) : MH+ = 497,8 ; tr = 21,20 mn.
B) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-formylnicotinate.
On place 6,4 g du composé dibromé obtenu à l'étape A, 7,8 g d'acétate de sodium et 30,25 g de nitrate d'argent dans 600 ml de mélange THF/eau : (5/1 ;v/v). On chauffe à reflux pendant 24 heures. La réaction est traitée : le solide inorganique est éliminé par filtration puis le solvant est évaporé et le produit brut est chromatographié sur silice en éluant par 5 à 12 % d'AcOEt dans le cyclohexane en 1 heure. Les fractions purifiées sont réunies et concentrées à sec pour donner après séchage 1,98 g du composé attendu. LC/MS : MH+ = 433,8 ; tr = 12,02 mn.
C) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-pyrrolidin-l-yl méthyl)nicotinate d'éthyle.
On place 1,98 g du composé obtenu à l'étape B, 0,42 ml de pyrrolidine et 1,93 g de NaBH(OAc)3 dans 45,5 ml de DCM, puis on agite à TA pendant 2 heures. Le milieu est dilué par 50 ml d'eau distillée puis extrait par 100 ml de DCM ; la phase organique est séchée sur Na2SU4, filtrée et amenée à sec pour donner 2,38 g du composé attendu. LC/MS : MH+ = 488,9 ; tr = 8,46 mn.
D) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-pyrrolidin- 1 -yl méthyl)nicotinate d'éthyle.
On place 3 g du composé monobromé obtenu à l'étape A dans 100 ml d'acétonitrile. On ajoute 0,50 ml de pyrrolidine et 0,92 ml de TEA. On agite 2 heures à TA. On évapore les solvants, reprend par 100 ml de DCM et lave par une solution saturée de NaHCÛ3. On sèche la phase organique sur Na2S04, filtre et évapore à sec. On obtient 2,4 g du composé attendu, identique au produit obtenu à l'étape C selon l'analyse CCM (chromatographié couche mince).
E) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-pyrrolidin- 1 -yl méthyl)pyridin-3~yl) méthanol.
On place 2,38 g du composé obtenu à l'étape C en solution dans 20 ml d'éther puis on ajoute à 0°C 0,27 g de LiAlILj par petites spatulées. On laisse agiter 2 heures. Le milieu est traité à O0C, on dilue par 100 ml d'éther, puis on ajoute 0,28 ml d'eau distillée, puis 0,28 ml de NaOH 4N et 0,84 ml d'eau distillée jusqu'à l'obtention d'un précipité. On agite le mélange 1 heure à TA puis on filtre le solide formé, on rince par 50 ml de DCM puis 50 ml de MeOH. Le solvant est éliminé par évaporation puis le résidu est repris par 100 ml de DCM, la phase organique est lavée par 100 ml d'eau distillée, séchée sur Na2Sθ4, filtrée et amenée à sec pour donner 1,92 g du composé attendu. LC/MS (Conditions B) : MH = 446,9 ; tr = 11,29 mn.
F) 2-(6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-l-yl méthyl) pyrrodin-
3 -yl)méthyl- l/f-isoindole- 1 ,3-(2H)-dione. On place 1,92 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,1 g de triphénylphospine et 0,64 g de phtalimide dans 71,5 ml de THF. A -10°C on ajoute goutte à goutte 0;76 g de DEAD puis on laisse à TA 1 nuit. Le milieu réactionnel est dilué par 200 ml d'éther. La phase organique est lavée par 100 ml de tampon pH = 2, par 100 ml d'une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2Sθ4, filtrée et amenée à sec. On obtient 5,85 g de produit attendu sous forme brute. Le brut est purifié sur silice en éluant au DCM/MeOH de 0 à 3 % en 1 heure. Les fractions contenant le produit purifié sont réunies et amenées à sec pour donner 510 mg du composé attendu. LC/MS : MH = 575,9 ; tr = 8,56 mn. G) l-(6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-l-yl méthyl)pyridin-3- yl)méthanamine.
On place 0,51 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,09 ml d'hydrazine monohydrate en solution dans 8,84 ml de MeOH et porte à reflux pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est amené à sec puis repris par 100 ml d'eau distillée et 100 ml de DCM. La phase organique est lavée par 100 ml de solution saturée de NaHCθ3 saturé, et par 100 ml d'une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2Sθ4, filtrée, et amenée à sec pour donner 423 mg du composé attendu, utilisé tel quel à l'étape suivante. LC/MS : MH+ = 445,9 ; tr - 6,28 mn.
Préparation 2
A) Acide 6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylnicotinique.
On place 103 g d'ester éthylique de l'acide 6-(4-bromophényl)-5-(2,4- dichlorophényl)-2-méthylnicotinique et 67 g de potasse dans 200 ml d'éthanol. Après 2 heures sous agitation, on évapore à sec puis on lave par Et2O et on extrait à l'eau. On acidifie la phase aqueuse et extrait le produit avec Et2O puis on sèche sur Na2Sθ4, filtre et amène la solution à sec. On obtient 90 g de l'acide attendu. LC/MS : MH+ = 436 ; tr = 10,95 mn.
B) 6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthylpyridin-3-yl)méthanol.
On dilue 171,5 ml d'une solution de BH3 dans THF IN dans 200 ml de THF supplémentaire et on y ajoute à 0°C 30 g de l'acide préparé à l'étape précédente dilué dans du THF. Après 12 heures sous agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 100 ml de MeOH à température ambiante. On refroidit à O0C, ajoute 100 ml d'éther chlorhydrique puis on laisse 3 heures sous agitation. On évapore à sec, lave par une solution de NaHCθ3 saturée puis extrait au DCM. On sèche sur Na2Sθ4, filtre et amène le filtrat à sec pour obtenir 29 g du composé attendu. LC/MS : MH+ = 422 ; tr = 9,71 mn. C) Benzoate de 6-(4-bromophényl)-5-(2;i4-dichloropliényl)-2-(inétliylpyridiii-
3-yl)méthyle.
On place 58 g du composé obtenu à l'étape précédente, 19,6 g de chlorure de benzoyle et 38,1 ml de triéthylamine dans 200 ml de DCM et on laisse 4 heures sous agitation à température ambiante. On lave par une solution saturée de NaHCθ3 puis extrait au DCM. On sèche sur Na2$θ4, filtre et amène à sec le filtrat, pour obtenir 55 g du composé attendu. LC/MS : MH+ = 526 ; tr = 12,74 mn.
D) (6-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl- 1 -oxidopyridin-3 - yl)méthylbenzoate.
On place 55 g du composé obtenu à l'étape précédente et 72 g d'acide métachloroperbenzoïque dans 200 ml de DCM et laisse sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. On lave le milieu réactionnel par une solution saturée de NaHCθ3 puis par de l'eau. On extrait au DCM la phase aqueuse et les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, puis filtrées et concentrées à sec pour obtenir 55 g du composé attendu. LC/MS (Conditions C): MH+ = 542 ; tr = 11,09 mn.
E) Benzoate de (6-(4-bromophényl)-2-(chlorométhyl)-5-(2,4-dichlorophényl) pyridin-3-yl)méthyle.
On place 55 g du composé obtenu à l'étape précédente dilué dans 100 ml de toluène et on chauffe à 80°C. Puis on ajoute en 15 minutes 35,8 g de chlorure de benzenesulfonyle dilué dans 30 ml de toluène et on laisse 72 heures à 80°C sous agitation. On refroidit le milieu réactionnel à 0°C, lave par une solution de HCl à 5%, par une solution saturée de Na2COs puis par de l'eau. On extrait au toluène, sèche sur Na2Sθ4, filtre et amène à sec le filtrat pour obtenir 36 g du composé attendu. LC/MS : MH+ = 560 ; tr = 13,18 mn.
F) Benzoate de (6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-((diéthylamino)méthyl) pyridin-3-yl)méthyle.
On place 6 g du composé obtenu à la l'étape précédente, 2,7 g de diéthylamine et 5,9 g de K2CO3 dans 100 ml d'acétonitrile et on laisse 3 heures sous agitation à reflux. On évapore à sec, lave à l'eau puis extrait au DCM. On sèche sur Na2Sθ4, filtre puis concentre la solution à sec pour obtenir 2,7 g du composé attendu.
Préparation 3
Benzoate de (6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-((4-méthylpipérazin- 1 -yl)méthyl)pyridin-3 -yl)méthyle. On place 6 g du composé obtenu à la Préparation 2, étape E, et 1 g de N- méthylpipérazine dans 100 ml de DCM avec 1,49 ml de TEA et on laisse sous agitation 10 heures à 4O0C. On lave le milieu réactionnel à l'eau et on extrait au DCM. On sèche sur Na2Sθ4, filtre puis concentre la solution à sec pour obtenir 2,5 g du composé attendu. LC/MS : MH+ = 624 ; tr = 8,56 mn.
Préparation 4
A) Benzoate de (6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-pyrazol-l-yl méthyl)pyridin-3 -yl)méthyle.
On place 1,45 g de pyrazole dans 50 ml de THF avec 0,85 g de NaH et on laisse 2 heures sous agitation à température ambiante ; on ajoute 6 g du composé obtenu à la Préparation 2, Etape E et on laisse sous agitation pendant 3 heures à 70°C. On lave le milieu réactionnel à l'eau et extrait par AcOEt. On sèche sur Na2Sθ4, filtre puis concentre la solution à sec pour obtenir 3 g du composé attendu. LC/MS : MH+ = 592 ; tr = 12,49 mn.
B) (6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(l/i-pyrazol-l-ylméthyl)pyridin-3- yl)méthanol.
On place 3 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1,4 g de potasse dans 100 ml d'éthanol et on laisse 1 heure sous agitation à température ambiante. On évapore à sec, lave à l'eau et extrait au DCM. On sèche sur Na2Sθ4, filtre puis concentre la solution à sec pour obtenir 3 g du composé attendu.
C) l-(6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-pyrazol-l-ylméthyl)pyridin-3- yl)méthanamine.
Ce composé est préparé en suivant le mode opératoire décrit aux étapes F et G de la Préparation 1. LC/MS : MH+ = 487 ; tr = 7,54 mn.
A partir des composés de formule (XIX) obtenus aux Préparations 2 et 3 on prépare les composés de formule (VII) puis les composés de formule (II) correspondant. Ces composés sont décrits dans les tableaux I et II ci-après.
Ainsi, les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques intermédiaires de composés selon l'invention. Dans ces tableaux Me représente un groupe méthyle. TABLEAUI
TABLEAUII
Préparation 5
En opérant selon le procédé décrit dans WO 2006/042 955 on prépare le : N-{[6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dicUorophényl)-2-(méώoxyrnéthyl)pyridin-3-yl] méthyl}-4-(trifluorométhyl)benzamide.
EXEMPLE 1 : Composé N° 1
N-{[6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-l-ylrnéthyl)pyridin- 3-yl]méthyl}-4-(trifluorométlioxy)benzamide.
On place le composé obtenu à l'étape G de la Préparation 1 en solution dans le DCM et ajoute la TEA puis goutte à goutte 0,14 g de chlorure de 4-trifluorométhoxy benzène sulfonyle. On laisse agiter 2 heures à TA. Le milieu réactionnel est dilué par 100 ml de DCM et la phase organique est lavée par 100 ml d'eau distillée, puis on sèche sur Na2S04, filtre et amène à sec pour obtenir 450 mg de produit brut. Le brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au DCM/MeOH de 0 à 2 % en 1 heure. Les fractions contenant le produit purifié sont réunies et amenées à sec pour donner 300 mg du composé attendu sous forme de base. Le produit purifié est salifié en chlorhydrate selon la méthode standard. On obtient 214 mg du dichlorhydrate attendu. LCMS : MH+ = 633,9 ; tr = 9,03 mn.
EXEMPLE 2 : Composé N° 26 A) N- { [6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)pyridin-3 - yl]méthyl}-4-(trifluorométhyl)benzamide.
Ce composé est préparé selon WO 2006/042 955. LC/MS : MH+ = 623 ; tr - 12,2 mn. B) N-{[6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)pyridm-3- yl]méthyl}-4-(trifluorométhyl)benzamide. On place 2 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml de DCM, puis on ajoute lentement à -3O0C 12,8 ml de BBrç en solution IN dans DCM. On agite 12 heures à température ambiante. Le milieu est lavé dans 200 ml d'eau et repris dans 100 ml de DCM. La phase organique est séchée sur Na2Sθ4, filtrée et amenée à sec. Le produit brut obtenu est dilué dans 200 ml de dioxanne/eau (50/50 ; v/v). On y ajoute 1,77 g de K2CO3. On agite 5 heures à reflux. On évapore à sec. On lave le milieu réactionnel à l'eau et on extrait au DCM. On sèche sur Na2Sθ4, filtre et concentre le filtrat à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au DCM/MeOH de 0 à 3 % en 1 heure. Le produit purifié est amené à sec pour donner 1,5 g du composé attendu. LC/MS : MH+ = 609 ; tr = 11,44 mn.
C) N-{[6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-tétrazol-l-yl méthyl)pyridin-3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhoxy)benzamide.
On place 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,73 ml de tétrazole à 3% en solution dans l'acétonitrile, 0,31 g de triphénylphosphine dans 100 ml de THF. On additionne à 00C, 0,22 g de DEAD dilué dans 20 ml de THF. On agite 3 heures à 00C puis 2 heures à TA. Le milieu réactionnel amené à sec, puis lavé à l'eau est repris dans 100 ml de DCM. La phase organique est séchée sur Na2Sθ4, filtrée et amenée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au DCM/MeOH de 0 à 1 % en 1 heure. Le produit purifié est amené à sec pour donner 0,15 g de composé attendu. LC/MS : MH+ = 661 ; tr = 19,1 mn.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention préparés à partir des intermédiaires décrits ci-dessus. Dans ce tableau, Me représente un groupe méthyle.
TABLEAU III
Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 < 5.10 M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB\, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi- Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
L'interaction d'un composé selon l'invention avec les récepteurs CBl présents dans le cerveau est déterminée chez la souris avec le test de binding ex vivo du [3H]- CP55940 après une injection intraveineuse ou une administration orale comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 35O1 240-244 et M. Rinaldi- Carmona et al., Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 31O1 905-914 et Rinaldi-Carmona M. et al., JPET 2004, 310, 905-914. L'interaction d'un composé selon l'invention avec les récepteurs CBl présents à la périphérie est déterminée chez la souris avec le test de réversion de l'effet inhibiteur du CP55940 sur transit gastrointestinal après une administration orale comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 31O1905-914.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I), ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal (notamment chez les mammifères incluant de façon non limitative les chiens, les chats, les chevaux, les bovins, les moutons) dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB ^.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l' ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques, incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire, les douleurs induites par un traitement anticancéreux.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans la médecine humaine ou vétérinaire dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'interruption de grossesse, de l'accouchement prématuré, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l' arthrite rhumatoïde, l' arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement des maladies des os et de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), et de ses solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir à côté d'un composé de formule (I) un (ou plusieurs) autre principe actif utile dans le traitement des troubles et maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) selon la présente invention associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un autre antagoniste ou modulateurs allostériques des récepteurs CB \ aux cannabinoïdes ;
- un modulateur des récepteurs CB2 aux cannabinoïdes ;
- un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion ;
- un antagoniste calcique ;
- un diurétique ;
- un béta-bloquant ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme ;
- un agoniste nicotinique, un agoniste nicotinique partiel ;
- un antidépresseur, un antispychotique, un anxiolytique ;
- un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ;
- un antagoniste des opioïdes ; ainsi que : - un agent améliorant la mémoire ;
- un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ou des symptômes de sevrage ;
- un agent utile pour traiter Postéoporose ;
- un anti-inflammatoire non stéroïdien ou stéroïdien ;
- un anti-infectieux ;
- un analgésique ;
- un antiasthmatique.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides ainsi que l'insuline et les analogues de l'insuline.
Par autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme, on entend un composé tel qu'un agoniste PPAR (de l'anglais Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonist), un agoniste de la dopamine, un agoniste des récepteurs de leptine, un inhibiteur du reuptake de la sérotonine, un béta-3 agoniste, un CCK-A agoniste, un inhibiteur de NPY,un agoniste des récepteurs MC4, un antagoniste des récepteurs MCH (de l'anglais Melanin Concentrating Hormone), un antagoniste de l'orexine, un inhibiteur de phosphodiesterase, un inhibiteur de llβHSD (11-β- hydroxy steroid deshydrogenase), un inhibiteur de DPP-IV (dipeptidyl peptidase IV), un antagoniste (ou agoniste inverse de l'histamine H3, un dérivé CNTF (de l'anglais Ciliary Neurotrophic Factor), un agoniste des récepteurs GHS (de l'anglais Growth Hormone Secretagogue, un modulateur de la ghréline, un inhibiteur de diacyglycerol acyltransferase (DGAT), un inhibiteur de phosphodiesterase (PDE), un agoniste d'hormone thyroïdienne, un antagoniste des récepteurs glucocorticoïdes, un inhibiteur de stearoyl-CoA- desaturase (SCD), un modulateur des transporteurs de phosphate, de glucose, d'acide gras, de dicarboxylate, un antagoniste 5HT2, un antagoniste 5HTβ, un agoniste de la bombesine.
Par agent utile, pour traiter l'ostéoporose, on entend par exemple, les biphosphonates.
Selon la présente invention, on peut également associer d'autres composés ayant des propriétés antihyperlipemiantes, antihypercholesterolemiantes, antidiabétiques ou anti-obésité. Plus particulièrement on peut associer des composés appartenant à l'une des classes suivantes : les inhibiteurs de PTP 1 B (de l'anglais Protein Tyrosine Phosphase -IB), les agonistes des récepteurs VPAC 2, les modulateurs de GLK, les modulateurs retinoides, les inhibiteurs de glycogen phosporylase (HGLPa), les antagonistes du glucagon, les inhibiteurs de glucose-6 phosphate, les activateurs de pyruvate dehydrogenase kinase (PKD), les modulateurs de RXR, FXR, LXR, les inhibiteurs de SGLT (de l'anglais Sodium Dépendant Glucose Transporter), les inhibiteurs de CETP (de l'anglais Cholesterylester Transfer Protein), les inhibiteurs de squalene synthetase, les inhibiteurs de squalene epoxidase, les inhibiteurs de synthèse des triglycérides, les inducteurs de récepteurs LDL (de l'anglais Low Density Lipoprotein), les inhibiteurs de EBAT, les inhibiteurs de FBPase (fructose- 1,6- biphosphatase), les modulateurs de CART (de l'anglais Cocaïne-Amphétamine- Regulated Transcript),les modulateurs MC 4 (mélanocortin 4), les antagonistes des récepteurs de l'oréxine, les modulateurs de récepteurs GLP-I (de l'anglais Glucafon Like Peptide-1).
Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I), un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvats et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
On entend par « utilisation simultanée » l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique.
On entend par « utilisation séparée » l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte.
On entend par « utilisation étalée dans le temps » l'administration successive, du premier composé de la composition de l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans ce cas, le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule :
dans laquelle :
- Z représente un groupe N(R3)XR4, N(R3)COOR5 ou OCON(R3)R5 ;
- X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CON(RO)- OU -CSN(RO)- ;
- R^ et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un (Cj-C7)alkyle ou Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé, de 3 à 8 chaînons pouvant contenir un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupe (Ci-C4)alkyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ;
- R4 représente :
. un groupe (C3-Cio)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe (Cj-C^alkyle, hydroxyle, (Cj-C^alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, cyano ;
. un radical hétérocyclique de 3 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C4)alkyle, hydroxyle, . trifluorométhyle, (C;[-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Cj-C4)aUcylthio, cyano, nitro ou par un groupe oxo ;
. un indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe
(C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C;[-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Ci-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
. un tétrahydronaphtalényle ; un naphtalényle ;
. un benzothiophényle ou un benzofuryle ;
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Cj-C^alcoxy, (Ci- C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (Ci-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk ouNRγRg ; . un benzodioxyle ;
. un phénoxyméthylène, un 1-phénoxyéthylène, les groupes phényle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Cj-C4)alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (Ci-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nADc ou NRγRg ; les groupes méthylène ou éthylène étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-C4)alkyle ou par un (C3-C7)cycloalkyle ;
. un phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (Ci-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAUc ou NR7R.8 ; . un (Cj-C2)ahcylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi :
(i) un radical carbocy clique non aromatique en C3-C12 n°n substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ;
(ii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C \- C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Ci-C4)alcoxy, (Cj[-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Cj-C4)alcanoyle, cyano, nitro, phényle, un groupement S(O)nAUc, OS(O)nAIk ou NRγRg ;
(iii) un radical hétérocyclique de 3 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Ci-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
. de plus lorsque X représente un groupe -CON(Rg)- ou -CSN(Rg)-, R4 peut représenter un groupe (Ci-C6)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou benzylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Cj-C^alcoxy, (Cj-C^alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (Cl-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk ou NR7Rg ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro, (C ^- C4)alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk Ou NR7R8 ;
- Rβ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- ou R4 et Rβ ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 3 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-C4)alkyle ; un groupe (Ci- C4)alcanoyle ; un groupement NRyRg ou CONR7Rg ; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (Cl-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy ou trifluorométhyle, (Ci-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio ou un groupement OS(O)nAIk, S(O)nAIk ou NR7Rg ;
- R7 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Cj-C4)alkyle ou R7 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique saturé de 4 à 8 atomes pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
- Ax\ et Aτ2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, (Cj- Cg)alcoxy, (Ci-C^alkylthio, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAIk, OS(O)nAIk ou NR7Rg ;
- n représente O, 1 ou 2 ;
- AIk représente un groupe (Ci-C7)alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat ;
2. Composé selon la revendication 1 de formule :
dans laquelle :
- X représente un groupe -CO-, -SO2- ou -CON(Rg)- ;
- Rj et R2 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1 ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- R4 représente :
. un groupe (C3-Cio)alkyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12X non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-C4)alkyle ;
. un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Cj-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (Ci-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
. un indolyle non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou un groupe (Cj-C4)alcoxy ;
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (Ci-C4)alcoxy, (C;[-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, (Ci-C4)alcanoyle, phényle ou un groupement
S(O)nAIk ou OS(O)nAIk ;
. un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Ci-C4)alcoxy, cyano, phényle ou un groupement S(O)nAIk ou OS(O)nAIk ;
- Rβ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- ou R4 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ; un groupe (C \- C4)alcanoyle ; un groupement NR7R.8 ou CONRyRg ; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ;
- R7 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C;[-C4)alkyle ou R7 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pipéridinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, azepinyle ou morpholinyle ;
- Aq et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (Ci- C6)alkyle, (Ci-C(5)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, ou un groupement S(O)nAIk ou OS(O)nAIk ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un groupe (Ci-C4)alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
3. Composé selon la revendication 1 de formule :
dans laquelle :
- R\ et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (Ci-C7)alkyle ou R\ et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azepinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- R4 représente :
. un (C5-C io)alkyle ;
. un (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;
. un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;
. un phényle substitué une ou plusieurs fois par des groupes choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Cj-C^alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, SO2AIk ou OSO2AIk ;
- Aq et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène et un groupe méthoxy, méthylthio, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, SO2AIk, OSO2AIk ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
4. Composé selon la revendication 1 de formule :
dans laquelle :
- Ri et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (Cj-C7)alkyle ou Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- R4 représente :
. un (C5-Cio)alkyle ;
. un (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;
. un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;
. un phényle substitué une ou plusieurs fois par des groupes choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Cj-C^alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, SO2AIk ou OSO2AIk ;
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- Ar 1 et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène et un groupe méthoxy, méthylthio, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, Sθ2Alk, OSC^Alk ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 5. Composé selon la revendication 3 de formule (IA) dans laquelle :
- Z représente un groupe NHCOR4 ;
- R^ et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (Cj-C7)alkyle ou Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ;
- R4 représente un groupe 2-propylpentyle, 1-propylbutyle, 5-méthylnonyle, 4- méthylheptyle, 4-méthyl-2,6-diméthylheptyle, un groupe cyclopentyle, tétraméthylcyclopentyle, cyclohexyle, tétrahydrofuranyle, pyrrolidinyle, 1,1,4,4- tétraméthylcyclopentyle, 2,2,5,5-tétraméthylfuranyle, 2,2,5,
5- tétraméthylpyrrolidinyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un trifluorométhylthio ou par un groupement Sθ2Alk ou OSC^Alk ;
- et/ou Ari et Aτ2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome de chlore, de brome ou un groupe méthoxy ou méthylthio; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
6. Composé selon la revendication 4 de formule (IC) dans laquelle :
- Z représente un groupe -NHCONHR4 ;
- R\ et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (Ci-C7)alkyle ou Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ;
- R4 représente un groupe cyclohexyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, par un groupe méthoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluorométhylthio ;
- Ax\ et Aτ2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome de chlore, de brome, un groupe méthoxy ou méthylthio ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R.3)XR4 ou N(R.3)COOR5 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :
dans laquelle les substituants Rj à R3 et Aq, A12 sont tels que définis pour (I) :
- soit par un acide de formule R4CO2H (lu) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule R4Sθ2Hal (IV) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I) et HaI représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2- ;
- soit par un isocyanate de formule R4-N = C = O (VII) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), pour préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CONH- ;
- soit par un isothiocyanate de formule R-J-N=C=S (VII bis) dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus pour (I) pour préparer un composé de formule (ID) dans laquelle X représente un groupe -CSNH- ;
- soit par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule HalCOOR5 dans laquelle R5 est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsque l'on doit préparer un composé de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe N(R3)COOR5.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (IF) dans laquelle Z représente un groupe OCONHR5 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :
par un isocyanate de formule R5-N =0=0.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R.3)XR4 caractérisé en ce que : a) on traite un composé de formule :
(XX) dans laquelle les substituants Aq , Arç et R3 sont tels que définis pour (I) :
- soit par un acide de formule R4CO2H (III) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), ou par un dérivé activé dudit acide ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule R4Sθ2Hal (IV) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I) et HaI représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore ;
- soit par un isocyanate de formule R4-N = C = O (VII) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I) ;
- soit par un isothiocyanate de formule R4-N=C=S (VII bis) dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus pour (I) ; b) on traite le composé ainsi obtenu de formule :
(XXl) par un agent désalkylant tel que BBrç ou l'acide bromhydrique. c) on traite le composé ainsi obtenu de formule :
(XXII) par une aminé de formule HNR4R2.
10. Composé de formule :
dans laquelle :
- Rj, R2, Aq et Ar2 sont tels que définis pour (I)à la revendication 1.
11. Composé de formule :
dans laquelle :
- Rj à R3, Aq et Ar2 sont tels que définis pour (I), à la revendication 1.
12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
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