CA2645961A1 - Derives d 'aminomethyl pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Francis Barth
Christian Congy
Philippe Pointeau
Murielle Rinaldi-Carmona
Lionel Barre
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Sanofi Aventis France
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Sanofi-Aventis
Francis Barth
Christian Congy
Philippe Pointeau
Murielle Rinaldi-Carmona
Lionel Barre
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Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule : (I) dans laquelle : Z représente un groupe N(R3)XR4, N(R3)COOR5 ou OCON(R3)R5; X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CON(R6)- ou CSN(R6)-; - R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé; R3 et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; - R4 représente :. un groupe (C3-C10)alkyle \ un radical carbocyclique; un radical hétérocyclique; un indolyle; un tétrahydronaphtalényle, un naphtalényle; un benzothiophényle ou un benzoruryle; un phényle; un benzodioxyle; un phénoxyméthylène, un 1-phénoxyéthylène; un phénylcyclopropyle; R5 représente un phényle; A1 et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non substitué ou substitué; n représente 0, 1 ou 2; AIk représente un groupe (C1-C7)alkyle; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.

Description

DERIVES D'AMINOMETHYL PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.

La présente invention se rapporte à des dérivés d'aminométhyl pyridine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La demande de brevet internationale WO 03/082191 décrit des dérivés de pyridine de formule :

rDN rs rl r7 dans laquelle les substituants r1 à r7 ont différentes valeurs.
Le brevet US 5 916 905 décrit des dérivés de pyridine de formule :

Rz R4 ~ I (~) N Ri dans laquelle R3et R4 peuvent représenter un groupe aryle et R2 peut représenter un groupement alkylcarbonylaminoalkyle.
La demande de brevet WO 2002/055502 décrit des composés de forrnule :
r4 \ I .
rl ~ (3) r3 N r2 La demande de brevet WO2006/113 704 décrit des composés de forrnule :
A13 Ara Z-Y-X C Arl dans laquelle B peut représenter un atome d'azote, A et C représentant des atomes de carbone.
2 La demande de brevet WO 2004/111 034 décrit des dérivés de pyrazine de formule :

~ I

Ces composés sont décrits comme étant des modulateurs des récepteurs CB 1.
La demande de brevet WO 2006/042 955 décrit des dérivés de pyridine antagonistes des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes, de forinule :
J~3 R4 ~
R
R6 Ri R9 Rs On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés d'aminométhylpyridine qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB1 des cannabinoïdes localisés au niveau central et / ou périphérique.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :

N, CH2-Z

A, lar2 dans laquelle :
- Z représente un groupe N(R3)XR4, N(R3)COOR5 ou OCON(R3)R5 ;
- X représente un groupe -CO-, -S02-, -CON(R6)- ou -CSN(R6)- ;
- Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé, de 3 à 8 chaînons pouvant contenir un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupe (C1-C4)alkyle ;
3 - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- Ri représente :
un groupe (C3-Clp)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe (Cl-Cq.)alkyle, hydroxyle, (Cl-Cq.)alcoxy, (Cl-Cq.)alkylthio, cyano ;
un radical hétérocyclique de 3 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-Cq,)alkylthio, cyano, nitro ou par un groupe oxo ;
un indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C 1-Cç)alkylthio, cyano, nitro ;
un tétrahydronaphtalényle ; un naphtalényle ;
un benzothiophényle ou un benzofuryle ;
un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (Cl-Cq.)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
un benzodioxyle ;
un phénoxyméthylène, un 1-phénoxyéthylène, les groupes phényle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Cl-Cq.)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7Rg ; les groupes méthylène ou éthylène étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-Cq.)alkyle ou par un (C3-C7)cycloalkyle ;
un phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Cl-Cç)alcoxy, (Cl-Cq.)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
4 un (C1-C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi :
(i) un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ;
(ii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, (Cl-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-C4)alcanoyle, cyano, nitro, phényle, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
(iii) un radical hétérocyclique de 3 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé
ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
de plus lorsque X représente un groupe -CON(R6)- ou -CSN(R6)-, R4 peut représenter un groupe (C1-C6)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou benzylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi atome d'halogène, un groupe (C 1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
- R6 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- ou R4 et R6 enseinble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 3 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; un groupe (C1-C4)alcanoyle ; un groupement NR7R8 ou CONR7R8 ; un groupe phényle non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio ou un groupement OS(O)nA1k, S(O)nAlk ou NR7R8 ;

- R7 et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique saturé de 4 à 8 atomes pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
- Arl et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkylthio, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7Rg ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un groupe (C1-C7)alkyle ;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
La présente invention est tout particulièrement relative aux composés de formule (I) dans laquelle :
- Z représente un groupe N(R3)XR4, N(R3)COOR5 ou OCON(R3)R5 ;
- X représente un groupe -CO-, -S02-, -CON(R6)- ou -CSN(R6)-;
- Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé, de 3 à 8 chaînons pouvant contenir un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupe (C1-C4)alkyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- R4 représente :
un groupe (C3-C10)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, (C 1 -C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, cyano ;
un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C 1 -C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C 1-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
un indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C 1-C4)alkylthio, cyano, nitro ;

un tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ; un naphtalényle -1 ou -2 ;
un benzothiophényle ou un benzofuryle ;
un phériyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
un benzodioxyle ;
un phénoxyméthylène, un 1-phénoxyéthylène, les groupes phényle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C 1 -C4)alcoxy, (C 1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8; les groupes méthylène ou éthylène étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ou par un (C3-C7)cycloalkyle ;
un phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C 1 -C4)alcoxy, (C 1 -C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
un (C1-C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi :
(i) un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C 1 -C4)alkyle ;
(ii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C 1-C4)alcanoyle, cyano, nitro, phényle, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
(iii) un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé
ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C 1-C4)alkylthio, cyano, nitro ;

de plus lorsque X représente un grôupe -CON(R6)- ou -CSN(R6)-, R4 peut représenter un groupe (C1-C6)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou benzylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi atome d'halogène, un groupe (C 1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, S(O)nAlk, OS(O)nAlk;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- ou R4 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; un groupe (C1-C4)alcanoyle ; un groupement NR7RB ou CONR7R8 ; un groupe phényle non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio ou un groupement OS(O)nAlk, S(O)nAlk ;
- R7 et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique saturé de 4 à 8 atomes pouvant conteriir un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
- Arl et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAlk ou OS(O)nAlk ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle ;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
Parnù les composés de formule (I) objets de l'invention, on distingue :
- les composés de formule (IA) dans laquelle Z représente un groupe -N(R3)COR4 et Rl à R4, Arl et Ar2 sont tels que définis pour (I) ;
- les composés de formule (IB) dans laquelle Z représente un groupe -N(R3)S02R4 et Rl à Rq. , Arl et Ar2 sont tels que définis pour (I) ;

- les composés de formule (IC) dans laquelle Z représente un groupe -N(R3)CON(R6)R4 et R1 à R4, Arl et Ar2 sont tels que défmis pour (I) ;
- les composés de formule (ID) dans laquelle Z représente un groupe -N(R3)CSN(R6)R4 et Rl à R4, Arl et Ar2 sont tels que définis pour (I) ;
- les composés de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe -N(R3)COOR5 et Rl à R4, Ar1 et Ar2 sont tels que définis pour (I) ;
- les composés de formule (IF) dans laquelle Z représente un groupe -O-CO-NR3R5 et Rl à R4, Arl et Ar2 sont tels que définis pour (I).
Plus particulièrement, la présente invention se rapporte aux composés de formule:

N CH2- i -X-R4 Ari ArZ (I bis) dans laquelle :
- X représente un groupe -CO-, -S02- ou -CON(R6)- ;
- Rl et R2 sont tels que définis pour (I) ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- R4 représente :
un groupe (C3-Cip)alkyle ;
un radicàl carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un groupe (C 1 -C4)alkyle ;
un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cl-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C1-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
un indolyle non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe (Cl-C4)alcoxy ;
un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cl-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (Cl-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, (Cl-C4)alcanoyle, phényle ou un groupement S(O)nAlk ou OS(O)nAlk ;

un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Cl-C4)alcoxy, cyano, phényle ou un groupement S(O)nAlk ou OS(O)nAlk ;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- ou R4 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent û.n radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-C4)alkyle ; un groupe (Cl-C4)alcanoyle ; un groupement NR7R8 ou CONR7R8 ; un groupe phényle non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ;
- R7 et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pipéridinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, azepinyle ou morpholinyle ;
- Arl et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, ou un groupement S(O)nAlk ou OS(O)nAlk ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un groupe (Cl-C4)alkyle ;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Plus particulièrement encore, la présente invention est relative aux composés de formule :
CH2NR1Ra N CH2-i -COR4 Arl Ar2 (I A) dans laquelle :
- Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (C1-C7)alkyle ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ;

- R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- R4 représente :
un (C5-C10)alkyle ;
un (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;
un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;
un phényle substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ou des groupes choisis indépendamment parmi un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, SO2Alk ou OSO2AIk ;
- Arl et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué
par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène et un groupe méthoxy, méthylthio, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, SO2Alk, OSO2Alk ;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Plus particulièrement encore, la présente invention est relative aux composés de formule :

CH2 I-CO- i-R4 Arl Ar2 (I C) dans laquelle :
- Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (C1-C7)alkyle ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- R4 représente :
. un (C5-C10)alkyle ;
. un (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;
un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;

un phényle substitué une ou plusieurs fois par des groupes choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Cl-C4)alcoxy, (Cl-C4)alkylthio, SO2Alk ou OSO2Alk ;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- Arl et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué
par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène et un groupe méthoxy, méthylthio, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, SO2Alk, OSO2Alk ;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe (Cl-C4)alkyle ou respectivement (C1-C6)alkyle, (Cl-C7)alkyle, (C3-C10)alkyle, (C5-C10)alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, en (Cl-C4), ou respectivement en (Cl-C6), (CI'C7), (C3-C10) ou (C5-C10)= A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, 1-éthylpropyle, 1-propylbutyle, 2-propylpentyle, 5-méthylnonyle, 4-méthylheptyle, 4-méthyl-2,6-diméthylheptyle etc...;
- un groupe (C1-C4)alcoxy ou respectivement (C 1 -C6)alcoxy : un radical O-alkyle où
le groupe alkyle est tel que défini précédemment.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle ; le cyclohexyle et le cyclopentyle étant préférés.
Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobomyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécanyle, bicyclo[2.2.1]heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle ;
bicyclo[3.1.1]
heptyle.
Les radicaux hétérocycliques azotés de 3 à 8 chaînons constitués par deux substituants ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés comprennent les radicaux saturés tels que azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, perhydroazépinyle, perhydroazocinyle ; les radicaux saturés ou insaturés contenant en outre un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, tels que imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle isothiazolyle, isoxazolyle, triazolyle, tetrazolyle, oxazolyle, thiazolyle. Les radicaux hétérocycliques azotés insaturés de 3 à
8 chaînons comprenant en outre un ou plusieurs hétéroatomes comprennent imidazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle isothiazolyle, isoxazolyle.
Les radicaux hétérocycliques de 3 à 8 atomes oxygénés, soufrés ou azotés, saturés ou insaturés, comprennent en particulier fiuryle, tétrahydrofuryle, thiényle, pyrrolyle.
Tout particulièrement, on distingue les composés de formule (IA) dans laquelle :
- Z représente un groupe NHCOR4 ;
- Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (C1-C7)alkyle ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ;
- Rq, représente un groupe 2-propylpentyle, 1-propylbutyle, 5-méthylnonyle, 4-méthylheptyle, 4-méthyl-2,6-diméthylheptyle, un groupe cyclopentyle, tétraméthylcyclopentyle, cyclohexyle, tétrahydrofuranyle, pyrrolidinyle, 1,1,4,4-tétraméthylcyclopentyle, 2,2,5,5-tétraméthylfuranyle, 2,2,5,5-tétraméthylpyrrolidinyle, un groupe phényle * non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un trifluoroinéthyle, un trifluorométhoxy, un trifluorométhylthio ou par un groupement SO2Alk ou OSO2Alk ;
- et/ou Arl et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome de chlore, de brome ou un groupe méthoxy ou méthylthio;
à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.

On distingue également les composés de formule (IC) dans laquelle :
- Z représente un groupe -NHCONH24 ;
- Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (C1-C7)alkyle ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ;
- R4 représente un groupe cyclohexyle, un groupe phényle non substitué ou substitué
par un atome d'halogène, par un groupe méthoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluorométhylthio ;
- Arl et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome de chlore, de brome, un groupe méthoxy ou méthylthio;
à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
Parmi les composés décrits de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin- 1 -ylméthyl)pyridin-3 -yl]méthyl} -4-(trifluorométhoxy)benzamide ; _ N- { [6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(tétrazol-2-ylméthyl)pyridin-yl]méthyl}-4-(trifluorométhyl)benzamide ;
N- { [6-(4-bromopliényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- [ 1,2,4] triazol-1-ylméthyl-pyridin-3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhyl)benzamide ;
N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin- 1 -ylméthyl)pyridin-3-yl]méthyl}-2-propylpentanamide ;
N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-1-ylméthyl)pyridin-3-yl]méthyl}-4-((trifluorométhyl)thio)benzamide ;
N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(piperidin-1-yl]méthyl)pyridin-3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhoxy)benzamide ;
N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(morpholin-4-yl]méthyl)pyridin-3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhoxy)benzamide ;
N- { [6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-pyrazol-1-yl]méthyl)pyridin-3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhoxy)benzamide ;
à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.

Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R3)XRq. ou N(R3)COOR5 selon le procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :

CH2NRiR2 Arl ~ (Il) z dans laquelle les substituants Rl à R3 et Arl, Ar2 sont tels que défmis pour (I) - soit par un acide de formule R4CO2H (III) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé
de forrnule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule R4SO2Ha1 (IV) dans laquelle est tel que défmi pour (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X
représente un groupe -S02- ;
- soit par un isocyanate de formule R4-N = C = O(VII) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), pour préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X
représente un groupe -CONH- ;
- soit par un isothiocyanate de formule R4-N=C=S (VII bis) dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus pour (I) pour préparer un composé de formule (ID) dans laquelle X représente un groupe -CSNH- ;
- soit par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule Ha1COOR5 dans laquelle est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsque l'on doit préparer un composé de forrnule (IE) dans laquelle Z représente un groupe N(R3)COOR5.
Alternativement, on peut traiter un composé de formule (II) tel que défini ci-dessus par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule Ha1COOR5 dans laquelle est tel que défmi pour (I) pour former un composé intermédiaire de formule :

CH2NRiR2 13 N ~ CH2-NCOOR5 Arl Ar ~-(~) z dans laquelle les substituants Rl à R5 sont tels que définis pour (I), que l'on traite ensuite par une amine de formule R4R6NH (VI) dans laquelle R4 et R6 sont tels que définis pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X
représente un groupe -CON(R6)-.
Selon l'invention, les composés de formule (IF) dans laquelle Z représente un groupe OCONHR5 sont préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :

(Vil) Arl Ar2 par un isocyanate de formule R5-N = C= O.
Le cas échéant, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R3 et/ou R6 représente un (C1-C4)alkyle par alkylation d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 et/ou R6 est un atome d'hydrogène, par des méthodes connues de l'homme de l'art.
Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) :(IA), (IB), (IC), (ID), (IE) ou (IF) ainsi obtenu en l'un de ses sels d'addition à un acide.
Lors de la préparation d'un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO-, on peut utiliser un dérivé activé de l'acide de formule (III), tel qu'un chlorure d'acide ou un acide activé par le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou par l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP) ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTU).
Lors de la préparation d'un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -S02-, la réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458 ; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008 ; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239 ; EP0469 984 ; W095/18105.

Par exemple les composés de formule (IV) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leiars sels, par exemple de leurs sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -10 C et 200 C.
Les halogénures d'aryloxycarbonyle utiles dans la préparation d'un composé de formule (V) sont connus ou préparés par des méthodes connues.
Les composés de formule (II) sont préparés selon le Schéma réactionnel ci-après :

CHaNRiRz CH2NRiR2 CO Alk' N~ 2 LiA1H4/ether N CH2OH
Ar al 1 Arl Ar2 Ar2 m (VII) Alk' représente un (C1-Cç)alkyle ou un benzyle.
O
O CH2NIt1R2 / P(C6H5)3, DEAD ~ CHz -N
~ + ~ ~ I bl N 1 Ar O

Ar2 (VR
NH2NH2, H2O/MeOH
(Vu (II) cl A l'étape al on utilise un agent réducteur tel que LiA1Hq4 pour transformer l'ester de formule (VI) en alcool de formule (VII).
A l'étape bl, le composé de formule (VII) portant un groupe hydroxyméthyle est engagé dans une réaction de Mitsunobu en présence de phtalimide pour donner un composé de formule (VIII) qui, traité par l'hydrate d'hydrazine, au cours d'une dernière étape cl, conduit au composé (II) attendu.
Les composés de formule (VI) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel ci-après :

CH3 CHBr2 CH2Br N -- COOAlk COOAlk N COO1 NBS,AIBN/W N +

Ar a2 Arl Arl Ar2 ArZ Ar2 (X) (n (Xii) + HNR1R2 b - (~
ou 2 HNR1R2R'2 CHBrZ
N COOAIk HCO
COOAIk AgNO3/AcONa N ~ I HNR1R2/NaBHO(Ac)3 Ar (V
i ~z 2 ~ ~
c Ar2 M
(Xnl) La bromation de l'étape a2 est réalisée par le N- bromosuccinimide (NBS) en présence de AIBN et de péroxyde de benzoyle, sous irradiation UV dans un solvant tel que CC14. On obtient un dérivé dibromé (XI) et un dérivé monobromé (XII).
A l'étape b2, on traite le dérivé monobromé par l'amine HNR1R2 en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant tel que l'acétonitrile pour obtenir le composé de formule (VI).
A l'étape c2, l'hydrolyse du dérivé dibromé est réalisée par le nitrate d'argent en présence d'acétate de sodium, dans un solvant tel qu'un mélange eau / THF.

A l'étape d2, on traite par une amine de formule HNR1R2 en présence de NaBH(OAc)3 pour obtenir le composé de formule (VI).
Les composés de formule (X) sont préparés selon des méthodes connues telles que celles décrites dans WO 03/082191 et WO 2005/00817.
Les composés de formule (VII) peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel suivant :

N -- COOAIk N COOH BH3 CH2OH
I -~
Ar a3 ~ y b3 i i Ar2 Ar2 Ara (X) (XN) (XV) J__COCl CH3 -N CHZ O-CO \ /

c3 Ar1 d3 Ar2 (XVI) O~N+ ~ CH2-O-CO N I' CHZ-O-CO

Arl e3 Arl Ar2 Ar2 (XVII) (XVID:) CHZ NR1R2 CH2 NRiRi KOH N i I CH2OH
(XVIII)+HNRiR2 base 30 Ni CH2 O-CO
~ 1 Ar Ar 1 i -Ara (XIX) (VII) A l'étape a3, la saponification est effectuée en milieu basique, par exemple en présence de potasse. Ensuite, l'étape b3 est réalisée en présence d'un agent réducteur, par exemple BH3.
L'estérification par le chlorure de benzoyle (c3) permet de protéger la fonction alcool.
A l'étape d3 on utilise un agent oxydant tel que l'acide métachloroperbenzoïque pour préparer le dérivé pyridine N-oxyde de formule (XVII) puis par un réarrangement (selon B.H. Lipshutz et al., Tetraheron, 1998, 54, 6999-7012) l'action du chlorure de benzènesulfonyle pennet de préparer le dérivé chloré de formule (XVIII) à partir duquel on peut préparer des composés de formule (VII) différemment substitués sur la fonction amine.
Les composés de formule :

Arl Ar a dans laquelle :
- Rl à R3, Arl et Ar2 sont tels que définis pour (I), sont nouveaux et constituent un aspect ultérieur de la présente invention.
Les composés de formule :

N CHaOH
Ar (VI]) Ar2 dans laquelle :

- Rl, R2, Ar1 et Ar2 sont tels que définis pour (I), sont nouveaux et constituent un aspect ultérieur de la présente invention.
Les composés de formule (VII) sont préparés à partir des composés de formule (VI). comme indiqué dans le schéma 1 ou à partir des composés de formule (XVIII) comme indiqué dans le schéma 3.
Selon la présente invention, lorsque le groupement NR1R2 est sensible aux agents réducteurs, on peut également préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R3)XR4 par un procédé caractérisé en ce que :
a) on traite un composé de formule :

Arl Ar2 (XX) dans laquelle les substituants Arl , Ar2 et R3 sont tels que définis pour (I) - soit par un acide de formule R4C02H (III) dans laquelle Rq, est tel que défini pour (I), ou par un dérivé activé dudit acide ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule R4SO2Ha1 (IV) dans laquelle est tel que défini pour (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore ;
- soit par un isocyanate de formule R4-N = C= O(VII) dans laquelle Rq, est tel que défini pour (I) ;
- soit par un isothiocyanate de forrnule R4-N=C=S (VII bis) dans laquelle R4 est tel que défmi ci-dessus pour (I) ;
b) on traite le composé ainsi obtenu de formule :
CHa-OCH3 Arl Ar2 (XXI) par un agent désalkylant tel que BBr3 ou l'acide bromhydrique.
c) on traite le composé ainsi obtenu de formule :

, CH2 OH

Arl Ar2 (XXII) par une amine de formule HNR1R2.
L'étape c) peut être réalisée par une réaction de Mitsonobu par exemple en présence de diéthylazodicarboxylate et de triphénylphosphine.
On peut également préparer intermédiairement un composé de formule :

\ I .
Ari Ar2 (XXIII ) dans laquelle L représente un groupe partant et effectuer ensuite une substitution par une amine HNR1R2 par des méthodes connues de l'homme de l'art, pôur obtenir le composé de formule (I). Ce dernier procédé est particulièrement approprié
pour préparer un composé de formule (IA), (IB), (IC) ou (ID) dans laquelle NR1R2 représente un radical tétrazolyle, triazolyle.
Les composés de formule (XX) sont préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet internationale WO 2006/042 955.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes :
AcOEt : acétate d'éthyle AcONa : acétate de sodium AIBN : 2,2'-Azobis(2-méthylpropionitrile) APTS : acide paratoluène sulfonique DCM : dichlorométhane DEAD : diéthylazodicarboxylate Solution tampon pH=2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2S04 dans 1 litre d'eau.

DMSO : diméthylsulfoxyde DIPEA : diisopropyléthylamine DMF : N,N-diméthylformamide Et20 : éther : éther diéthylique éther chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique NaBH(OAc)3 : triacetoxyborohydrure de sodium NaHMDS : hexaméthylènedisilazane de sodium NBS : N-bromosuccinimide PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium TA : température ambiante TBTU : tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)yloxytris(pyrrolidino) phosphonium TEA : triéthylamine THF : tétrahydrofurane Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS
(chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes (mn).
Conditions A :
On utilise une colonne Symmetry Waters Cl 8, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, à température ambiante, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 90 % en 10 minutes avec un plateau à 90 % de B pendant 5 minutes.
La détection W est effectuée entre 210 nm et 220 nm et la détection de masse en mode ionisation electrospray (ESI) positif, à pression atmosphérique.
Conditions B :
On utilise une colonne Symmetry Waters Cl 8, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, à température ambiante, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.

Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 90 % en 20 minutes avec un plateau à 90 % de B pendant 10 minutes.
La détection UV est effectuée entre 210 nm et 220 nm et la détection de masse en mode ionisation electrospray (ESI) positif, à pression atmosphérique.
Conditions C :
On utilise une colonne Synimetry Waters C 18, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 gm, à température ambiante, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
solvant A: acétate d'ammonium 10 mM (pH environ 7) solvant B : acétonitrile.
Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 90 % en 10 minutes avec un plateau à 90 % de B pendant 5 minutes.
La détection UV est effectuée à 220 nm et la détection de masse en mode ionisation electrospray (ESI) positif, à pression atmosphérique.
Sauf indication contraire, les conditions A sont les conditions utilisées pour LC/MS.
Préparation 1 A) 6-(4-Chlorophényl)-2-(dibromométhyl)-5-(2,4-dichlorophényl)nicotinate d'éthyle et 6-(4-chlorophényl)-2-(bromométhyl)-5-(2,4-dichlorophényl)nicotinate d'éthyle.
On place le 6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylnicotinate d'éthyle en solution dans 20 ml de CC14 puis on ajoute 4,8 g de NBS, 0,69 g de benzoyle peroxide et 0,35 g de AIBN et on chauffe à reflux sous rayonnement UV. Au bout d'une semaine, le milieu réactionnel est concentré sous vide puis le résidu est repris par 200 ml de DCM. La phase organique est lavée par 2 x 200 ml d'eau, séchée sur Na2SO4, filtrée et amenée à sec pour donner 6,12 g de produit brut. Le brut est purifié 2 fois sur silice en éluant par Cyclohexane/AcOEt. On récupère 2 fractions principales :
1,1 g du dérivé dibromé, 3,42 g du dérivé monobromé.
LC/MS (Conditions B) : MH+ = 575,6 ; tr = 21,84 mn.
LC/MS (Conditions B) : MH = 497,8 ; tr = 21,20 mn.
B) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-formylnicotinate.
On place 6,4 g du composé dibromé obtenu à l'étape A, 7,8 g d'acétate de sodium et 30,25 g de nitrate d'argent dans 600 ml de mélange THF/eau :(5/1 ;v/v). On chauffe à reflux pendant 24 heures. La réaction est traitée : le solide inorganique est éliminé par filtration puis le solvant est évaporé et le produit brut est chromatographié
sur silice en éluant par 5 à 12 % d'AcOEt dans le cyclohexane en 1 heure. Les fractions purifiées sont réunies et concentrées à sec pour donner après séchage 1,98 g du composé attendu.
LC/MS : MH + = 433,8 ; tr = 12,02 mn.
C) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-pyrrolidin-l-yl méthyl)nicotinate d'éthyle.
On place 1,98 g du composé obtenu à l'étape B, 0,42 ml de pyrrolidine et 1,93 g de NaBH(OAc)3 dans 45,5 ml de DCM, puis on agite à TA pendant 2 heures. Le milieu est dilué par 50 ml d'eau distillée puis extrait par 100 ml de DCM ; la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et amenée à sec pour donner 2,38 g du composé attendu.
LC/MS : MH + = 488,9 ; tr = 8,46 mn.
D) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-pyrrolidin-1-yl méthyl)nicotinate d'éthyle.
On place 3 g du composé monobromé obtenu à l'étape A dans 100 ml d'acétonitrile. On ajoute 0,50 ml de pyrrolidine et 0,92 ml de TEA. On agite 2 heures à TA. On évapore les solvants, reprend par 100 ml de DCM et lave par une solution saturée de NaHCO3. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre et évapore à
sec.
On obtient 2,4 g du composé attendu, identique au produit obtenu à l'étape C
selon l'analyse CCM (chromatographie couche mince).
E) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-pyrrolidin-1-yl méthyl)pyridin-3-yl) méthanol.
On place 2,38 g du composé obtenu à l'étape C en solution dans 20 ml d'éther puis on ajoute à 0 C 0,27 g de LiA1H4 par petites spatulées. On laisse agiter 2 heures.
Le milieu est traité à 0 C, on dilue par 100 ml d'éther, puis on ajoute 0,28 ml d'eau distillée, puis 0,28 ml de NaOH 4N et 0,84 ml d'eau distillée jusqu'à
l'obtention d'un précipité. On agite le mélange 1 heure à TA puis on filtre le solide formé, on rince par 50 ml de DCM puis 50 ml de MeOH. Le solvant est éliminé par évaporation puis le résidu est repris par 100 ml de DCM, la phase organique est lavée par 100 ml d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et amenée à sec pour donner 1,92 g du composé
attendu.
LC/MS (Conditions B) : MH+ = 446,9 ; tr = 11,29 mn.
F) 2-(6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-1-yl méthyl) pyrrodin-3 -yl)méthyl-lH-isoindole-1,3 -(2H)-dione.

On place 1,92 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,1 g de triphénylphospine et 0,64 g de phtalimide dans 71,5 ml de THF. A-10 C on ajoute goutte à goutte 0;76 g de DEAD puis on laisse à TA 1'nuit. Le milieu réactionnel est dilué par 200 ml d'éther. La phase organique est lavée par 100 ml de tampon pH
= 2, par 100 ml d'une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2SO4, filtrée et amenée à
sec. On obtient 5,85 g de produit attendu sous forme brute. Le brut est purifié sur silice en éluant au DCM/MeOH de 0 à 3 % en 1 heure. Les fractions contenant le produit purifié sont réunies et amenées à sec pour donner 510 mg du composé
attendu.
LC/MS : MH = 575,9 ; tr = 8,56 mn.
G) 1-(6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-l-yl méthyl)pyridin-3-yl)méthanamine.
On place 0,51 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,09 ml d'hydrazine monohydrate en solution dans 8,84 ml de MeOH et porte à reflux pendant 3 heures.
Le milieu réactionnel est amené à sec puis repris par 100 ml d'eau distillée et 100 ml de DCM. La phase organique est lavée par 100 ml de solution saturée de NaHCO3 saturé, et par 100 ml d'une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2SO4, filtrée, et amenée à sec pour donner 423 mg du composé attendu, utilisé tel quel à l'étape suivante.
LC/MS : MH = 445,9 ; tr = 6,28 mn.
Préparation 2 A) Acide 6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylnicotinique.
On place 103 g d'ester éthylique de l'acide 6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylnicotinique et 67 g de potasse dans 200 ml d'éthanol.
Après 2 heures sous agitation, on évapore à sec puis on lave par EtaO et on extrait à l'eau.
On acidifie la phase aqueuse et extrait le produit avec Et2O puis on sèche sur Na2SO4, filtre et amène la solution à sec. On obtient 90 g de l'acide attendu.
LC/MS:MH=436;tr=10,95mn.
B) 6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthylpyridin-3-yl)méthanol.
On dilue 171,5 ml d'une solution de BH3 dans THF 1N dans 200 ml de THF
supplémentaire et on y ajoute à 0 C 30 g de l'acide préparé à l'étape précédente dilué
dans du THF. Après 12 heures sous agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 100 ml de MeOH à température ambiante. On refroidit à 0 C, ajoute 100 ml d'éther chlorhydrique puis on laisse 3 heures sous agitation. On évapore à
sec, lave par une solution de NaHCO3 saturée puis extrait au DCM. On sèche sur Na2SO4, filtre et amène le filtrat à sec pour obtenir 29 g du composé attendu.
LC/MS : MH+ = 422 ; tr = 9,71 rnn.

C) Benzoate de 6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthylpyridin-3-yl)méthyle.
On place 58 g du composé obtenu à l'étape précédente, 19,6 g de chlorure de benzoyle et 38,1 ml de triéthylamine dans 200 ml de DCM et on laisse 4 heures sous agitation à température alnbiante. On lave par une solution saturée de NaHCO3 puis extrait au DCM. On sèche sur Na2SO4, filtre et amène à sec le filtrat, pour obtenir 55 g du composé attendu.
LC/MS : MH+ = 526 ; tr = 12,74 nui.
D) (6-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-1-oxidopyridin-3 -yl)méthylbenzoate.
On place 55 g du composé obtenu à l'étape précédente et 72 g d'acide métachloroperbenzoïque dans 200 ml de DCM et laisse sous agitation à
température ambiante pendant 12 heures. On lave le milieu réactionnel par une solution saturée de NaHCO3 puis par de l'eau. On extrait au DCM la phase aqueuse et les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, puis filtrées et concentrées à sec pour obtenir 55 g du composé attendu.
LC/MS (Conditions C): MH+ = 542 ; tr =11,09 mn.
E) Benzoate de (6-(4-bromophényl)-2-(chlorométhyl)-5-(2,4-dichlorophényl) pyridin-3-yl)méthyle.
On place 55 g du composé obtenu à l'étape précédente dilué dans 100 ml de toluène et on chauffe à 80 C. Puis on ajoute en 15 minutes 35,8 g de chlorure de benzenesulfonyle dilué dans 30 ml de toluène et on laisse 72 heures à 80 C
sous agitation. On refroidit le milieu réactionnel à 0 C, lave par une solution de HCl à 5%, par une solution saturée de Na2CO3 puis par de l'eau. On extrait au toluène, sèche sur Na2SO4, filtre et amène à sec le filtrat pour obtenir 36 g du composé attendu.
LC/MS : MH+ = 5 60 ; tr = 13,18 mn.
F) Benzoate de (6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-((diéthylamino)méthyl) pyridin-3-yl)méthyle.
On place 6 g du composé obtenu à la l'étape précédente, 2,7 g de diéthylamine et
5,9 g de K2CO3 dans 100 ml d'acétonitrile et on laisse 3 heures sous agitation à reflux.
On évapore à sec, lave à l'eau puis extrait au DCM. On sèche sur Na2SO4, filtre puis concentre la solution à sec pour obtenir 2,7 g du composé attendu.
Préparation 3 Benzoate de (6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-((4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl)pyridin-3 -yl)méthyle.

On place 6 g du composé obtenu à la Préparation 2, étape E, et 1 g de N-méthylpipérazine dans 100 ml de DCM avec 1,49 ml de TEA et on laisse sous agitation 10 heures à 40 C. On lave le milieu réactionnel à l'eau et on extrait au DCM.
On sèche sur Na2SO4, filtre puis concentre la solution à sec pour obtenir 2,5 g du composé attendu.
LC/MS : MH+ = 624 ; tr = 8,56 mn.
Préparation 4 A) Benzoate de (6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(IH-pyrazol-l-yl méthyl)pyridin-3 -yl)méthyle.
On place 1,45 g de pyrazole dans 50 ml de THF avec 0,85 g de NaH et on laisse 2 heures sous agitation à température ambiante ; on ajoute 6 g du composé
obtenu à la Préparation 2, Etape E et on laisse sous agitation pendant 3 heures à 70 C. On lave le milieu réactionnel à l'eau et extrait par AcOEt. On sèche sur Na2SO4, filtre puis concentre la solution à sec pour obtenir 3 g du composé attendu.
LC/MS : MH+ = 592 ; tr = 12,49 mn.
B) (6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-pyrazol-1-ylméthyl)pyridin-yl)méthanol.
On place 3 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1,4 g de potasse dans 100 ml d'éthanol et on laisse 1 heure sous agitation à température ambiante.
On évapore à sec, lave à l'eau et extrait au DCM. On sèche sur Na2SO4, filtre puis concentre la solution à sec pour obtenir 3 g du composé attendu.
C) 1-(6-(4-bromophényl)=5-(2,4-dichlorophényl)-2-(IH-pyrazol-1-ylméthyl)pyridin-3-yl)méthanamine.
Ce composé est préparé en suivant le mode opératoire décrit aux étapes F et G
de la Préparation 1.
LC/MS : MH+ = 487 ; tr = 7,54 mn.
A partir des composés de formule (XIX) obtenus aux Préparations 2 et 3 on prépare les composés de formule (VII) puis les composés de formule (II) correspondant. Ces composés sont décrits dans les tableaux I et II ci-après.
Ainsi, les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques intermédiaires de composés selon l'invention. Dans ces tableaux Me représente un groupe méthyle.

TABLEAU I

CH,-NRIR2 (~) ~
Ar2 Intermediaire N NRIR2 Arl Ar2 tr (min) Me-(CH2)2\ ci 1 - /N y ix 5 7,94 Me(CH2)2 gr CI

ci 2 Me- NN- y 520 tr = 7,14 gr CI

ci 3 0 N_ \ 463 tr = 7,6 gr CI

ci 4 CN_ I/ \ y 461 tr = 7,81 gr CI

Me ci 5. N_ \ 421 Me tr=7,14 Br CI

MFI+
Intermediaire N NRiR2 Arl Ar2 tr (min) ci 446,9
6 ON- tr = 11,29 Conditions B
ci CI

TABLEAU II
CH2-NR1R, Ar Ar2 MW
Intermediaire N NR1R2 Ar1 Ar2 tr (min) Me-(CH22\ ci 1 N ~ tr 5 6040 Me-(CH2)2 gr CI
/-\ ci 2 Me-N N- y 519 tr = 5,99 Br CI

ci 3 O N- \ 462 tr - 6,87 gr CI

ci 4 CN- I/ \ 460 tr - 6,37 CI
Br MH+
Intermediaire N NR1R2 Arl Ar2 tr (min) Me\ cl 5 N_ I/ \ I 460 Me tr = 6,37 Br cl cl 6 ON- 445,9 tr = 6,28 ci cl Préparation 5 En opérant selon le procédé décrit dans WO 2006/042 955 on prépare le :
N- { [6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)pyridin-3-yl]
méthyl} -4-(trifluorométhyl)b enzami de.
EXEMPLE 1: Composé N 1 N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-1-ylméthyl)pyridin-3-yl]méthyl} -4-(trifluorométhoxy)benzamide.
On place le composé obtenu à l'étape G de la Préparation 1 en solution dans le DCM et ajoute la TEA puis goutte à goutte 0,14 g de chlorure de 4-trifluorométhoxy benzène sulfonyle. On laisse agiter 2 heures à TA. Le milieu réactionnel est dilué par 100 ml de DCM et la phase organique est lavée par 100 ml d'eau distillée, puis on sèche sur Na2SO4, filtre et amène à sec pour obtenir 450 mg de produit brut.
Le brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au DCM/MeOH de 0 à 2 % en heure. Les fractions contenant le produit purifié sont réunies et amenées à
sec pour donner 300 mg du composé attendu sous forme de base. Le produit purifié est salifié
en chlorhydrate selon la méthode standard. On obtient 214 mg du dichlorhydrate attendu.
LC/MS : MH = 633,9 ; tr = 9,03 mn.
EXEMPLE 2: Composé N 26 A) N- { [6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)pyridin-3 -yl]méthyl} -4-(trifluoror.néthyl)benzamide.
Ce composé est préparé selon WO 2006/042 955.
LC/MS:MH623;tr=12,2mn.
B) N- { [6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)pyridin-3-yl]méthyl} -4-(trifluorométhyl)benzamide.

On place 2 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml de DCM, puis on ajoute lentement à-30 C 12,8 ml de BBr3 en solution 1N dans DCM. On agite 12 heures à température ambiante. Le milieu est lavé dans 200 ml d'eau et repris dans 100 ml de DCM. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et amenée à
sec.
Le produit brut obtenu est dilué dans 200 ml de dioxanne/eau (50/50 ; v/v). On y ajoute 1,77 g de K2C03. On agite 5 heures à reflux. On évapore à sec. On lave le milieu réactionnel à l'eau et on extrait au DCM. On sèche sur Na2SO4, filtre et concentre le filtrat à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au DCM/MeOH de 0 à 3 % en 1 heure. Le produit purifié est amené à sec pour donner 1,5 g du composé attendu.
LC/MS : MH+ = 609 ; tr = 11,44 mn.
C) N- { [6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-tétrazol-1-yl méthyl)pyridin-3-yl]méthyl} -4-(trifluorométhoxy)benzamide.
On place 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,73 ml de tétrazole à
3% en solution dans l'acétonitrile, 0,31 g de triphénylphosphine dans 100 ml de THF.
On additionne à 0 C, 0,22 g de DEAD dilué dans 20 ml de THF. On agite 3 heures à 0 C puis 2 heures à TA. Le milieu réactionnel amené à sec, puis lavé
à
l'eau est repris dans 100 ml de DCM. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et amenée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au DCM/MeOH de 0 à 1 % en 1 heure. Le produit purifié est amené à
sec pour donner 0,15 g de composé attendu.
LC/MS : MH+ = 661 ; tr = 19,1 mn.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention préparés à partir des intermédiaires décrits ci-dessus. Dans ce tableau, Me représente un groupe méthyle.

TABLEAU III

N ~ CH2-NH-X-R4 Arl Ar2 Composé INR1R2 -X-R4 Arl Ar2 M+
No tr (min) Composé NP1R2 -X-R4 Arl Ar2 MW
No tr (min) ci 1 N- -CO OCF3 633,9 tr = 9,03 cl cl Me Me ci D - -CO O I\ / 602,2 tr = 7,99 Me CI
Me ci Me Me 3 ô N- -CO O ci 616 tr = 8,11 Me Me ci ci 4 -CO-ÇH-(CH2)3 Me ci I I\

0 ---/ N- (CH2)3-Me tr = 9,43 ci ci ci 5 597 N -CONH \ I/ tr = 8,63 F ci ci ci -0 CN_ -CONH I/ ur = 10 77 , CI CI
Me Me
7 ô N- -CO I\ , ci 614 Me / tr = 9,26 M e ci ci Composé NR1R2 -X-R4 Arl Ar2 N tr (iiiiii) -CO-CH-(CH2)2-Me ci \ /
8 1 588 ô N- (CH2)~ Me \~ tr = 8,37 cl ci -CO-CH-(CH2)2-Me f ci
9 ô N- (CH2)3 Me ~/ / \ tr = 13,2 cl ci Me -CO-CH-CHZ CH~
0 N- I Me Me I\ / CI 616 CHZ CH /\ Me / \ tr = 9,15 CI CI
Me Me 11 ô ~N- -CO NO I\ / ci 630 J tr = 10,61 Me Me cl ci 12 ô N- \ I I\ / ci 599 -CONH ïr = 8,02 F CI CI

ci 13 O N- -CONH -0 / tr 5 8714 , a cl Me _ -CO ~ ~ OCF3 / ci 14 \ 608 Me tr = 8,47 Br CI

Composé ~1R2 -X-R4 Arl Ar2 ~~
No tr (min) -CO-CH-(CH2)3-Me n 1 I\ ci Me-Nv - (CH2)3 Me tr = 8,81 Br CI

16 ~ - \ ci 723 Me-NN- -CO s-CF3 ir = 8,64 Br CI

17 -~` _ -CO ~ I CF3 ci 691 Me N~ I/ \ tr = 8,38 Br CI

-CO-CH-(CH2)3-Me ci 18 N\ 1 I\ 641 CH -Me N- ( 2s tr=12,9 Br CI

19 Cl N_ -CO ~ ~ CF3 I\ ci 659 N tr = 12,1 gr CI

20 Me-(CH2.)2 N- -CO cI CF3 I\ / ci 692 Me-(CH2)2 tr = 9,12 Br CI

~N\ - \ / ci 21 \ N- -Co ç:~ s-CF3 691 tr =12,53 CI
Br Composé MH+
NR1R2 -X-R4 Arl Ar2 N tr (min) Me-(CHZ)2 -CO- i H-(CH2)3 Me ci 22 ~ I I 674 /N- (CH2)3 Me Me-(CH2)2 tr = 9,79 Br CI

Me-(CH22 ci 23 724 /N- -CO ~ ~ S-CF3 Me-(CH22 tr = 9,41 Br ci 24 NN`N_ -CO CF3 ci 661 tr = 19,1 Conditions B
Br ci 25 N~\ N_ -CO o CF3 ci 660 tr = 17,93 N Conditions B
Br CI
Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 5 5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carm ona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
L'interaction d'un composé selon l'invention avec les réceptèurs CBI présents dans le cerveau est déterminée chez la souris avec le test de binding ex vivo du [3H]-CP55940 après une injection intraveineuse ou une administration orale comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 350, 240-244 et M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947, M. Rinaldi-Carmona et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914 et Rinaldi-Carmona M. et al., JPET
2004, 310, 905-914.

L'interaction d'un composé selon l'invention avec les récepteurs CB 1 présents à la périphérie est déterminée chez la souris avec le test de réversion de l'effet inhibiteur du CP55940 sur transit gastrointestinal après une administration orale comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I), ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal (notamment chez les mammifères incluant de façon non limitative les chiens, les chats, les chevaux, les bovins, les moutons) dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de fonnule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité
(TDAH) chez les enfants hyperkinétiques ainsi que pour le traitement des troubles liés à
l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives aigües ou chroniques, incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.

Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire, les douleurs induites par un traitement anticancéreux.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans la médecine humaine ou vétérinaire dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de forxnule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'interruption de grossesse, de l'accouchement prématuré, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les màladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement des maladies des os et de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité
; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système irnmunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. -Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), et de ses solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir à
côté d'un composé de formule (I) un (ou plusieurs) autre principe actif utile dans le traitement des troubles et maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) selon la présente invention associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un autre antagoniste ou modulateurs allostériques des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes ;
- un modulateur des récepteurs CB2 aux cannabinoïdes ;
- un antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion ;
- un antagoniste calcique ;
- un diurétique ;
- un béta-bloquant ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme ;
- un agoniste nicotinique, un agoniste nicotinique partiel ;
- un antidépresseur, un antispychotique, un anxiolytique ;
- un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ;
- un antagoniste des opioïdes ;
ainsi que :

- un agent améliorant la mémoire ;
- un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ou des symptômes de sevrage ;
- un agent utile pour traiter l'ostéoporose ;
- un anti-inflammatoire non stéroïdien ou stéroïdien ;
- un anti-infectieux ;
- un analgésique ;
- un antiasthmatique.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides ainsi que l'insuline et les analogues de l'insuline.
Par autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme, on entend un composé tel qu'un agoniste PPAR (de l'anglais Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonist), un agoniste de la dopamine, un agoniste des récepteurs de leptine, un inhibiteur du reuptake de la sérotonine, un béta-3 agoniste, un CCK-A
agoniste, un inhibiteur de NPY,un agoniste des récepteurs MC4, un antagoniste des récepteurs MCH (de l'anglais Melanin Concentrating Hormone), un antagoniste de l'orexine, un inhibiteur de phosphodiesterase, un inhibiteur de 11(3HSD (11-(3-hydroxy steroid deshydrogenase), un inhibiteur de DPP-N (dipeptidyl peptidase IV), un antagoniste (ou agoniste inverse de l'histamine H3, un dérivé CNTF (de l'anglais Ciliary Neurotrophic Factor), un agoniste des récepteurs GHS (de l'anglais Growth Hormone Secretagogue, un modulateur de la ghréline, un inhibiteur de diacyglycerol acyltransferase (DGAT), un inhibiteur de phosphodiesterase (PDE), un agoniste d'hormone thyroïdienne, un antagoniste des récepteurs glucocorticoïdes, un inhibiteur de stearoyl-CoA- desaturase (SCD), un modulateur des transporteurs de phosphate, de glucose, d'acide gras, de dicarboxylate, un antagoniste 5HT2, un antagoniste 5HT6, un agoniste de la bombesine.
Par agent utile, pour traiter l'ostéoporose, on entend par exemple, les biphosphonates.
Selon la présente invention, on peut également associer d'autres composés ayant des propriétés antihyperlipemiantes, antihypercholesterolemiantes, antidiabétiques ou anti-obésité. Plus particulièrement on peut associer des composés appartenant à l'une des classes suivantes : les inhibiteurs de PTP 1 B (de l'anglais Protein Tyrosine Phosphase -1B), les agonistes des récepteurs VPAC 2, les modulateurs de GLK, les modulateurs retinoides, les inhibiteurs de glycogen phosporylase (HGLPa), les antagonistes du glucagon, les inhibiteurs de glucose-6 phosphate, les activateurs de pyruvate dehydrogenase kinase (PKD), les modulateurs de RXR, FXR, LXR, les inhibiteurs de SGLT (de l'anglais Sodium Dependant Glucose Transporter), les inhibiteurs de CETP (de l'anglais Cholesterylester Transfer Protein), les inhibiteurs de squalene synthetase, les inhibiteurs de squalene epoxidase, les inhibiteurs de synthèse des triglycérides, les inducteurs de récepteurs LDL (de l'anglais Low Density Lipoprotein), les inhibiteurs de IBAT, les inhibiteurs de FBPase (fructose-1,6-biphosphatase), les modulateurs de CART (de l'anglais Cocaïne-Amphétamine-Regulated Transcript),les modulateurs MC 4 (mélanocortin 4), les antagonistes des récepteurs de l'oréxine, les modulateurs de récepteurs GLP-1 (de l'anglais Glucafon Like Peptide-1).
Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I), un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvats et l'autre principe actif associé
peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
On entend par utilisation simultanée l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique.
On entend par utilisation séparée l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte.
On entend par utilisation étalée dans le temps l'administration successive, du premier composé de la composition de l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans ce cas, le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention : 50,0 mg Mannitol : 223,75 mg Croscarmellose sodique : 6,0 mg Amidon de maïs : 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose : 2,25 mg Stéarate de magnésium : 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à
100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou hydrates ou solvats.

Claims (14)

1. Composé répondant à la formule :

dans laquelle :
- Z représente un groupe N(R3)XR4, N(R3)COOR5 ou OCON(R3)R5 ;
- X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CON(R6)- ou -CSN(R6)- ;
- R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé, de 3 à
8 chaînons pouvant contenir un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupe (C1-C4)alkyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- R4 représente :
un groupe (C3-C10)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, cyano ;
. un radical hétérocyclique de 3 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé
ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-C4)alkylthio, cyano, nitro ou par un groupe oxo ;
. un indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Cl-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
un tétrahydronaphtalényle ; un naphtalényle ;
un benzothiophényle ou un benzofuryle ;

un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)n Alk, OS(O)n Alk ou NR7R8;
un benzodioxyle ;
un phénoxyméthylène, un 1-phénoxyéthylène, les groupes phényle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)n Alk, OS(O)n Alk ou NR7R8 ; les groupes méthylène ou éthylène étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ou par un (C3-C7)cycloalkyle ;
. un phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)n Alk, OS(O)n Alk ou NR7R8 ;
. un (C1-C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi :
(i) un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ;
(ii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-C4)alcanoyle, cyano, nitro, phényle, un groupement S(O)n Alk, OS(O)n Alk ou NR7R8 ;
(iii) un radical hétérocyclique de 3 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé
ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
. de plus lorsque X représente un groupe -CON(R6)- ou -CSN(R6)-, R4 peut représenter un groupe (C1-C6)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou benzylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)n Alk, OS(O)n Alk ou NR7R8 ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, un groupement S(O)n Alk, OS(O)n Alk ou NR7R8;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- ou R4 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 3 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué
ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; un groupe (C1-C4)alcanoyle ; un groupement NR7R8 ou CONR7R8 ; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio ou un groupement OS(O)n Alk, S(O)n Alk ou NR7R8 ;
- R7 et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique saturé de 4 à 8 atomes pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
- Ar1 et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkylthio, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, cyano, nitro ou un groupement S(O)n Alk, OS(O)n Alk ou N-R7R8 ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un groupe (C1-C7)alkyle ;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat ;
2. Composé selon la revendication 1 de formule :

dans laquelle :
- X représente un groupe -CO-, -SO2- ou -CON(R6)- ;
- R1 et R2 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- R4 représente :
un groupe (C3-C10)alkyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ;
. un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé
ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C1-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
. un indolyle non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe (C1-C4)alcoxy ;
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, (C1-C4)alcanoyle, phényle ou un groupement S(O)n Alk ou OS(O)n Alk ;
. un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-C4)alcoxy, cyano, phényle ou un groupement S(O)n Alk ou OS(O)n Alk ;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- ou R4 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué
ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; un groupe (C1-C4)alcanoyle ; un groupement NR7R8 ou CONR7R8 ; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ;
- R7 et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pipéridinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, azepinyle ou morpholinyle ;
- Ar1 et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, ou un groupement S(O)n Alk ou OS(O)n Alk ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle ;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
3. Composé selon la revendication 1 de formule :

dans laquelle :
- R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (C1-C7)alkyle ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- R4 représente :
un (C5-C10)alkyle ;
un (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;
. un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;

un phényle substitué une ou plusieurs fois par des groupes choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, SO2Alk ou OSO2Alk ;
- Ar1 et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène et un groupe méthoxy, méthylthio, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, SO2AIk, OSO2Alk ;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
4. Composé selon la revendication 1 de formule :

dans laquelle :
- R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (C1-C7)alkyle ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- R4 représente :
un (C5-C10)alkyle ;
un (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;
. un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;
. un phényle substitué une ou plusieurs fois par des groupes choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, SO2Alk ou OSO2Alk ;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- Ar1 et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène et un groupe méthoxy, méthylthio, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, SO2Alk, OSO2Alk ;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
5. Composé selon la revendication 3 de formule (IA) dans laquelle :
- Z représente un groupe NHCOR4 ;
- R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (C1-C7)alkyle ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ;
- R4 représente un groupe 2-propylpentyle, 1-propylbutyle, 5-méthylnonyle, 4-méthylheptyle, 4-méthyl-2,6-diméthylheptyle, un groupe cyclopentyle, tétraméthylcyclopentyle, cyclohexyle, tétrahydrofuranyle, pyrrolidinyle, 1,1,4,4-tétraméthylcyclopentyle, 2,2,5,5-tétraméthylfuranyle, 2,2,5,5-tétraméthylpyrrolidinyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un trifluorométhylthio ou par un groupement SO2Alk ou OSO2Alk ;
- et/ou Ar1 et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome de chlore, de brome ou un groupe méthoxy ou méthylthio;
à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
6. Composé selon la revendication 4 de formule (IC) dans laquelle :
- Z représente un groupe -NHCONHR4 ;
- R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (C1-C7)alkyle ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, triazolyle ;
- R4 représente un groupe cyclohexyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, par un groupe méthoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluorométhylthio ;
- Ar1 et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome de chlore, de brome, un groupe méthoxy ou méthylthio ;

à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Z
représente un groupe N(R3)XR4 ou N(R3)COOR5 caractérisé en ce que l'on traite un composé
de formule :

dans laquelle les substituants R1 à R3 et Ar1, Ar2 sont tels que définis pour (I) :
- soit par un acide de formule R4CO2H (III) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé
de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule R4SO2Hal(IV) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2- ;
- soit par un isocyanate de formule R4-N = C = O(VII) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), pour préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X
représente un groupe -CONH- ;
- soit par un isothiocyanate de formule R4-N=C=S (VII bis) dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus pour (I) pour préparer un composé de formule (ID) dans laquelle X représente un groupe -CSNH- ;
- soit par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule HalCOOR5 dans laquelle R5 est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsque l'on doit préparer un composé de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe N(R3)COOR5.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (IF) dans laquelle Z
représente un groupe OCONHR5 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :

par un isocyanate de formule R5-N =C=O.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Z
représente un groupe N(R3)XR4 caractérisé en ce que :
a) on traite un composé de formule :

dans laquelle les substituants Ar1, Ar2 et R3 sont tels que définis pour (I) :
- soit par un acide de formule R4CO2H (III) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I), ou par un dérivé activé dudit acide ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule R4SO2Hal(IV) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore ;
- soit par un isocyanate de formule R4-N = C = O(VII) dans laquelle R4 est tel que défini pour (I) ;
- soit par un isothiocyanate de formule R4-N=C=S (VII bis) dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus pour (I) ;
b) on traite le composé ainsi obtenu de formule :

par un agent désalkylant tel que BBr3 ou l'acide bromhydrique.
c) on traite le composé ainsi obtenu de formule :

par une amine de formule HNR1R2.
10. Composé de formule :

dans laquelle :
- R1, R2, Ar1 et Ar2 sont tels que définis pour (I)à la revendication 1.
11. Composé de formule :

dans laquelle :
- R1 à R3, Ar1 et Ar2 sont tels que définis pour (I), à la revendication 1.
12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel d'addition de ce composé
à
un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé
de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
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