CA2582778A1 - Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique - Google Patents

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Lionel Barre
Francis Barth
Christian Congy
Philippe Pointeau
Murielle Rinaldi-Carmona
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Sanofi-Aventis
Lionel Barre
Francis Barth
Christian Congy
Philippe Pointeau
Murielle Rinaldi-Carmona
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Abstract

La présent invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) :
dans laquelle : - Z représente un groupe N(R1)XR2,N(R1)COOR~2 ou OCON(R1)R~2 ;
- X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CON(R10)- ou -CSN(R10)- ; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - R2 représente :
. un groupe (C3-C10)alkyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) ; . un radical hétérocyclique ; . un phényle non substitué ou substitué ;
. un (C1-C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents ; - R'2 représente un phényle non substitué ou substitué ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, cyano, (C1-C4) alcoxyméthyle ou hydroxyméthyle. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE PYRIDINE, LEUR PREPARATION, LEUR APPLICATION EN
THERAPEUTIQUE.

La présente invention se rapporte à des dérivés de pyridine, à leur préparation et à
leur application en thérapeutique.
La demande de brevet internationale WO 03/082191 décrit des dérivés de pyridine de formule :

r3 r2 rs / ~ (1) _N TI
r6 dans laquelle les substituants rl à r7 ont différentes valeurs.
La demande de brevet WO 2002/055502 décTit des composés de formule :
r4 ri
(2) r3 N r2 La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :
3 (1) R
s R

R9 R$
dans laquelle :
- Z représente un groupe N(Rl)XR2, N(Rl)COOR'2 ou OCON(Rl)R'2 ;
- X représente un groupe -CO-, -S02-, -CON(Rl0)- ou -CSN(RI0)- ~
- Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-Cq.)alkyle ;
- R2 représente :
un groupe (C3-CI O)alkYle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ;

un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parrni un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, (Cl-C4)alcoxy, (Cl-C4)alkylthio, cyano ;
un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Cl-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (Cl-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
un indolyle non substitué oû substitué par un atome d'halogène ou par un groupe (Cl-C4) alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Cl-C4)a.lcoxy, trifluorométhoxy, (C 1-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
ïin tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ; un naphtalényle -1 ou -2 ;
un benzothiophényle ou un benzofuryle ;
un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C 1-Cq.) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, cyano, nitro, (C 1 -C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAlk ouNR13R14 =
un benzodioxyle ;
un phénoxyméthyle, un 1-phénoxyéthyle, un 1-méthyl-1-phénoxyéthyle, les groupes phényle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cl-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;
un phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle ou trifluorométhyle ;
un (C 1-C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi :
(i) un groupe (C1-C4)alkyle ;
(ii) un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-C4)alkyle ;
(iii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cl-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Cl-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C1-C4)alcanoyle, cyano, nitro, phényle, un groupement S(O)nAlk ou NR13R14 ;

(iv) un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé
ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;
de plus lorsque X représente un groupe =CON(R10)- ou -CSN(Rl0)-, R2 peut représenter un groupe (C1-C6)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou benzylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;
- R'2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groüpé (C 1-C4)alkyle, trifluoromé"thyle, cyano ou nitro, (C 1-C4)alcoxy ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, cyano, (C1-C4) alcoxyméthyle ou hydroxyméthyle ;
- R4, R5, R6, R7, R8, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro ou un groupement S( )nAlk ;
- R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- ou R2 et Rl0 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; un groupe (C1-C4)alcanoyle ; un groupement NR11R12 ou CONR11R12 ; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C 1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ;
- Rl 1 et R12 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C 1-C4)alkyle ou Rl l et R12 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- R13 et Rlq, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou R13 et R14 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé
de 4 à 8 atomes ;
- Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle ;
à la condition que l'un des substituànts Rl, R3, R5, R6, R8, Rg soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy ;
4 à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Plus particulièrement, la présente invention se rapporte aux composés de formule:
1~5CH2-X-R2 N ~ -5 ~ Ri /
R4 ~ 55~. (I bis) RS R

R9Rs dans laquelle :
- X représente un groupe -CO-, -S02- ou -CON(Rl0)- ~
- Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-Cq.)alkyle ;
- R2 représente :
un groupe (C3-C10)alkyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ;
un indolyle non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un (Cl-Cq4) alkyle ;
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identi ues ou différents choisis armi un atome d'halo ene un C-C
q p g~ ~ groupe ( 1 4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (C 1-Cq.)alcoxy, cyano, (C 1-C4)alcanoyle, phényle ;
un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, (C1 -C4)alcoxY, cyano, PhénYle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, cyano ou (Cl-Cq4) alcoxyméthylène ;
- R4, R5, R6, R7, R8, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nA.lk ;
- Rl0 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)alkyle ;
- ou R2 et R10 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constftuent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atoines, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-Cq,)alkyle ; un groupe (Cl-Cq,)alcanoyle ;
un groupement NR11R12 ou CONR11R12 ; un groupe phényle non substitué ou
5 PCT/FR2005/002566 substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ;
- R11 et R12 représentent chacun indépendarmnent l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou Rll et R12 ensemble avec l'atome 5 d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle ;
à la condition que l'un des substituants Rl, R3, R5, R6, Rg, Rg soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diàstéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, âirïsi 'què leurs mélàiges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forine d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe (C1-C4)alkyle ou respectivement (C1-C6)alkyle ou (C3-C10)alkyle :
un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, en (C1-C4), ou respectivement en (C1-C6) ou (C3-C10). A titre d'exeinple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, 1-éthylpropyle, 1-propylbutyle, etc . . . ;
- un groupe (C1-C4)alcoxy : un radical 0-alkyle où le groupe alkyle est tel que défini précédemment.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle ; le cyclohexyle et le cyclopentyle étant préférés.
Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple
6 les radicaux norbornyle, bomyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécanyle, bicyclo[2.2.1]heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle ;
bicyclo[3.1.1]
heptyle.
Les radicaux hétérocycliques de 4 à 8 atomes comprennent les radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pyrrolyle, pipéridyle, perhydroazépinyle, perhydroazocinyle les radicaux contenant en outre, un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote comprennent en outre les radicaux imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, etc...
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on distingue :
. les composés de formule (IA), (IB), (IC), (ID) dans lesquelles Z représente un groupe N(Rl)XR2 et - soit X représente un groupe -CO- et les substituants Rl à Rg sont tëls que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : les composés de formule (IA);
- soit X représente un groupe -S02- et les substituants Rl à Rg sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : les composés de formule (IB);
- soit X représente un groupe -CONR10- et les substituants Rl à R10 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : les composés de formule (IC) ;
- soit X représente un groupe -CSNR10 et les substituants Rl et R10 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : les composés de formule (ID) ;
les composés de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe N(Rl)COOR'2 et les substituants Rl à R9 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ;
. les composés de formule (IF) dans laquelle Z représente un groupe OCO(Rl)R'2 et les substituants Rl à Rg sont tels que défmis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels - Z représente un groupe N(Rl)XR2 et X a l'une des valeurs défmies pour (I) ;
- Rl représente un atome d'hydrogène;
- et/ou R2 représente un 1-propylbutyle ou un indol-2-yle non substitué ou substitué
par un groupe (C 1-Cq.)alkyle, ou R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cl-C4) alkyle, trifluorométhyle, (Cl-C4)alcoxy, cyano, phényle ;
7 - et/ou R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ;
- et/ou R4 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ;
- et/ou R7 et R8 représentent chacun un atome de chlore ;
- et/ou R5, R6, R9 représentent l'hydrogène ;
à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
Tout particulièrement, on distingue les composés de formule (IA) dans laquelle :
- Z représente un groupe NHCOR2 ;
- R2 représente un groupe 1-propylbutyle, un groupe indolyle non substitué ou substitué par un groupe (Cl-C4)alkyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un trifluorométhyle ;
- R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ;
- Rq, représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ;
- R7 et R8 représentent chacun un atome de chlore ;
- R5, R6, Rg représentent l'hydrogène ;
à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
On distingue également les composés de formule (IB) dans laquelle :
- Z représente un groupe NHSO2R2 ;
- R2 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle ;
- R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ;
- R4 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ;
- R7 et R8 représentent chacun un atome de chlore ;
- R5, R6, Rg représentent l'hydrogéne ;
à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
Parmi les composés décrits de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
N- { [-6-(4-Chlorophényl) - 5 - (2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3 -yl]
méthyl } -1 H-indole-2-carboxamide.
N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3 -yl]méthyl } -4-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide.
N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5 -(2,4-di chlorophényl)-2-méthylpyridin-3 -yl]
méthyl} -N'-[4-(trifluorométhyl)phényl]urée.
N-{ [5-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-inéthoxy-phényl)pyridin-3-yl] méthyl }-2-propylp ent an ami de.
N-{ [5-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxy-phényl)pyridin-3-yl]méthyl} -1 H-indole-2-carboxamide.
8 N-{ [6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxy-méthyl)pyridin-3-yl]méthyl} -4-(trifluorométhoxy)benzamide.
N-{ [6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxy-méthyl)pyridin-3-yl]méthyl } -2-propylpentanamide.
à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxyle ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
On èntend par groupe partant, dans ce qui suit, un groùpe pouvant être facilemënt clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate (ou trifluorométhanesulfonate), acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R1)XR2 ou N(Rl)COOR'2 selon le procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :
R
,3 N ~ CHZ-NHRI

\ I
/
R4 I (u) R ~
5 R6 R~ I
9 dans laquelle les substituants Rl et R3 à Rg sont tels que définis .pour (I) - soit par un acide de formule R2CO2H (III) dans laquelle R2 est tel que défini pour (I), ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé
de formule IA dans laquelle X représente un ( ) groupe -CO- ;

- soit par un halogénure de sulfonyle de formule R2SO2Hal (IV) dans laquelle est tel que défn' ii pour (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X
représente un groupe -S02- ;
- soit par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule HaICOOR'2 dans laquelle R'2 est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsque l'on doit préparer un composé de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe N(Rl)COOR'2 ;
- soit par un isocyanate de formule R2-N = C= O(VII) dans laquelle R2 est tel que défini pour (I), pour préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X
représente un groupe -CONH-.
- soit par un isothiocyanate de formule R2-N=C=S (VII bis) dans laquelle R2 est tel qüe défini ci-dessus pour (I) pour préparer un composé de formule (ID) dans laquelle X représente un groupe -CSNR2-.
Alternativement, on peut traiter un composé de formule (II) tel que défini ci-dessus par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule HalCOOR'2 dans laquelle R'2 est tel que défini pour (I) pour former un composé intermédiaire de formule :

N CH2-NCOOR'2 R4 (V)-(]:E) R
R ~

dans laquelle les substituants R'2 et R1 à Rg sont tels que définis pour (I), que l'on traite ensuite par une amine de formule R2RlONH (VI) dans laquelle R2 et R10 sont tels que définis pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CON(R10)' ;
Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) :(IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ainsi obtenu en l'un de ses sels d'addition à un acide.
Lors de la préparation d'un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO-, on peut utiliser un dérivé activé de l'acide de formule (III), c'est à
dire un acide activé par le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou par l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP) ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTU).
Lors de la préparation d'un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -S02-, la réaction s'effectue en présence d'une base telle que la 5 triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles
10 que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458 ; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008 ; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239 ; EP0469 984 ; W095/18105.
Par exemple les composés de formule (IV) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -10 C et 200 C.
Les halogénures d'aryloxycarbonyle utiles dans la préparation d'un composé de formule (V) sont connus ou préparés par des méthodes connues.
La demande de brevet WO 2002/055502 décrit un composé de formule (II) dans laquelle les substituants Rl, R3, R6, R8, Rg représentent l'hydrogène et R4 et-représentent un groupe 4-méthoxy.
Les composés de form.ule :
N ~ CH2 NHRI
\ I
/
R4 ~ (fl) R r 5 R6 ~ I
RR

dans laquelle :
- Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- R3 représente un atome dou un (C-C Ie, cyano, (C1-C
d'hydrogène groupe 1 4)~Y 4) alcoxyméthylène ou hydroxyméthyle ;
11 - R4, R5, R6, R7, Rg, Rg représentent chacun indépendarmuent l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)allkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAlk ;
sont nouveaux à la condition que l'un des substituants Rl, R3, R5, R6, R8, Rg soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe méthoxy.
Les composés de formule (II) sont préparés selon le Schéma réactionnel ci-après :

N COA N ~ CH2OH
/ ~ ( R agent réducteur 30 R ~

R (al) R /
5 R6 8 R9 R 5 R6 ~ ~

A = hydroxyle ou8 R9 (Cl-C4)alcoxy (VIII) (lx) 1~3 R3 N, CH2Y N CH2NHR1 ~ I / I ~ I
H21 (X) 25 ~1) * R47 (cl) R47 R
s R6 s R6 ~ I
Y groupe partant R8 R9 R8 R9 (X) (II) Rl, R3, R4 à Rg sont tels que définis pour (I).
A l'étape al), la réaction s'effectue en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, et à une température' comprise entre -20 C et la température ambiante. Lorsqu'on réduit un composé de formule (VIII) dans laquelle A OH, l'acide peut être précédemmerit activé par réaction avec du chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine.
12 A l'étape bl), on prépare un composé de formule (X) dans laquelle Y représente un groupe partant tel que défini ci-dessus, de préférence un atome d'halogène ou un groupe hydroxy activé, par exemple un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate ou triflate.
Ainsi, pour préparer un composé de formule (X) dans laquelle Y représente un atome d'halogène, on traite un composé de formule (IX) par un agent d'halogénation tel que PC15, PBr3, HBr ou BBr3, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante.
Pour préparer un composé de formule (X) dans laquelle Y représente un méthanesulfonate, un benzènesulfonate, un p-toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate, on fait réagir un composé de formule (IX) avec un chlorure dë sulfonyle de formule Z-S02-Cl dans laquelle Z représente un méthyle, un phényle, un p-tolyle ou un trifluorométhyle. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène et à une température comprise entre -20 C
et la température de reflux du solvant.
A l'étape cl), la réaction s'effectue dans un solvant tel que N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le toluène ou le propan-2-ol, et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant.
Selon une variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle R1 = H par réaction d'un composé de formule (X) dans laquelle Y = Cl avec le 1,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.13'7 ]décane (ou hexaméthylènetétramine) suivi d'une hydrolyse par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique.
Les composés de formule (VIII) sont préparés selon des méthodes connues telles que celles décrites dans WO 03/082191 et WO 2005/00817.
Le cas échéant, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Z
représente un groupe N(Rl)XR2 ou N(Rl)COOR'2 avec R1 différent de l'hydrogène par alkylation d'un composé de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe NHXR2 ou NHCOOR'2.
Selon la présente invention, les composés de forxnule (IF) dans laquelle Z
représente un groupement O-CO-NH-R'2 peuvent être préparés selon un procédé
caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :
13 y:~,fi,,,CH2OH
N /

R I
R

(lx) par un composé de formule R'2-N=C=O.
Eventuellement,.ontransforme le_cornposé de iorxnule (IF) ainsi, oùtenu e-Li l'un de ses sels d'addition à un acide.
Les composés de formule (VIII) dont laquelle R3 représente un groupe méthyle permettent de préparer, par des méthodes connues de l'homme de l'art, les composés de formule (VIII) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C4)alkyle, cyano ou (C1-C4)alcoxyméthyle.
Les composés de formule (II) dans laquelle R3 représente un groupe (Cl-Cq.)alkyle ou (C1-Cç)alcoxyméthyle peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
SCHElV1A 2 O / OH 0 ~~ OMe R7 R7 C ~ R R
C 1) NaI~VIDS/THF $ g ~H2 2) HCl R9 R9 -~
(a2) O\ CCH2 (b2) O\ /C=O
~ + / R4 R

R$
R4 R5 R6 R~ RS R6 (XI.II) (Xrv) R3\ /CH2--, C/OMe + CH3CO2NH4 - R3\ 5~\C/OMe ii IOI (c2) O NH2 (XV) (-XVI) R3 = (Cl-C4)alkyle ou (Cl-C4)alcoxyméthyle
14 R8 N CO2Me R9 ~\ /OMe APTS
C~ +
O~ \ CH2 (d2) R4 ~

R6 Ri R Ra R4 R5R6 ~II) 9 (~) R
,3 N ~ COOH N CH2OH
KOH/EtOH / I /
(e2) R4 (f2) R4 ~
RS R6 ~ RS R6 R7 (~.~) R9 Ra R9 Ra O

O N
CHz'N
P(C6H5)3, DEAD
ffl)+HN
, \ I (g2) R4 NHZNI-I2, H2O/MeOH
(a) O Rs R6 R7 (h2) (~) 9 A l'étape (a2) on traite le dérivé d'acide phénylacétique de formule (XI) par le dérivé d'ester benzoïque de fornmule (XII) en présence de hexaméthylènedisilazane de sodium (NaHMDS) dans un solvant tel que le THF puis on acidifie pour obtenir le composé de formule (XIII) ; à l'étape (b2) ce composé est traité par la tétraméthylméthanediamine et l'anhydride acétique pour former le composé de formule (XIV).
Par ailleurs, on prépare à l'étape (c2) le composé de formule (XVI) par action de l'acétate d'ammonium sur un dérivé de 3-oxobutanoate de formule (XV). A
l'étape (d2), l'ester nicotinique de formule (XVII) est ensuite préparé par action du composé
(XIV) sur le composé (XVI) en présence d'acide para-toluènesulfonique (APTS).
Cet ester est hydrolysé en milieu basique à l'étape (e2), puis la fonction acide est réduite à l'étape (f2), par exemple par le complexe borane/THF.
5 Alternativenient pour réaliser l'étape (f2), on peut préparer intermédiairement un anhydride puis le réduire, par exemple par action d'un borohydrure métallique.
On peut également réduire directement par des agents réducteurs, l'ester de formule (XVII) en alcool de formule (XIX).
A l'étape (g2), le composé de forinule (XIX) portant un groupe hydroxyméthyle 10 est engagé dans une réaction de Mitsunobu en présence de phtalimide pour donner un composé de formule (XX) qui, traité par l'hydrate d'hydrazine, au cours d'une dernière étape (h2) conduit au composé (II) attendu.
Les composés de formule (I) dans laquelle R3 = CH2OH peuvent être préparés à
partir des composés de formule (I) dans laquelle R3 = CH2OMe par une réaction de
15 déméthylation, par exemple en présence d'un acide de Lewis tel que BBr3.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans les TABLEAUX I, II et III ci-après.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes :
éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique DMSO : diméthylsulfoxyde DIPEA : diisopropyléthylamine DMF : N,N-diméthylformamide THF : tétrahydrofurane DCM : dichlorométhane AcOEt : acétate d'éthyle.
PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol- 1 -yloxytris(pyrrolidino) phosphonium TBTU : tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)yloxytris(pyrrolidino) phosphonium NaHMDS : hexaméthylènedisilazane de sodium APTS : acide payatoluène sulfonique éther chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique
16 DEAD : diéthylazodicarboxylate solution tampon pH2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2S04 dans 1 litre d'eau.
F : point de fusion TA : température ambiante Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes s: singulet, d : doublet, t : triplet, m : massif, mt : multiplet, se :
singulet élargi.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS
(chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (t) en minutes.
Cônditions A :
On utilise une colonne Xterra Waters MS C18, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, àtempérature ambiante, débit 1 mL/minute.
L'éluant est composé conune suit :
- solvant A: 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau - solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 100 % en 2 minutes avec un plateau à 100 % de B pendant 1 minute.
La détection UV est effectuée entre 210 nm et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique à pression atmosphérique.
Conditions : MS2 On utilise une colonne XTerra MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,8 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A: 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau ;
- solvant B: 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Temps(mn) %A %B

2,7 0 100 2,75 100 0 La détection UV est effectuée par un détecteur à barette d'iode entre 210 et nm et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
Conditions MS5
17 On utilise une colonne XTERRA MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, débit 1 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
Solvant A: 0,025 % de TFA dans l'eau, Solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient Temps(mn) % A % B

2,7 0 100 2,75 100 0 _. . .._ - _ _ __ _ - ------ ------ .__--------La détection UV est effectuée par un détecteur à barette d'iode entre 210 et 400 nm et la detection de masse en mode ESI positif.
Préparation 1 1-(6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl) méthanamine.
A) 1-(4-Chlorophényl)-2-(2,4-dichlorophényl)prop-2-en-1-one.
On mélange à TA 10 g 1-(4-chlorophényl)-2-(2,4-dichlorophényl)éthanone, 17 ml de N,N,N,N-tétraméthylméthanediamine et 17 ml d'anhydride acétique ; on chauffe à
90 C pendant 3 heures puis on laisse revenir à TA. Le mélange est versé dans la glace pilée puis filtré. Le solide est séché sous vide. On obtient 10 g du composé
attendu, F = 89 C.
B) Ester éthylique de l'acide 5-(2,4-dichlorophényl)-6-(4-chlorophényl)-2-méthyl pyridine-3 -carboxylique.
On prépare, dans 60 ml de n-butanol, un mélange contenant 7 g du composé de l'étape précédente, 2,62 g de 3-aminobut-2-ènoate d'éthyle et 140 mg d'acide para-toluènesulfonique puis on chauffe pendant 24 heures à reflux du solvant. On évapore le solvant au trois-quart puis on ajoute 80 ml de pentane à 0 C. On filtre le précipité
formé et on concentre le filtrat. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 7 g du composé attendu, F = 114 C.
C) (6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl)méthanol.
On place 8,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de THF, on ajouté lentement à TA 0,75 g de LiAIH4 et on laisse sous agitation 1 heure à
TA. On ajoute 100 ml d'éther, 1 ml d'eau, 1 ml de soude 4N et 3 ml d'eau. On filtre les sels
18 formés puis on cristallise le produit dans un minimum de DCM et on filtre. On obtient 7 g du composé attendu.
D) 3-Chlorométhyl-6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridine.
On place 7 g du composé obtenu à l'étape précédente sous azote, dans 150 ml de DCM et on ajoute lentement, à 0 C, 4 g de PC15. On laisse 1 heure sous agitation à
TA puis on lave à l'eau et on extrait au DCM. On sèche, filtre et évapore pour obtenir 7,2 g du composé attendu.
E) Chlorhydrate de 1-(6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl)méthanamine.
On place sous azote 7,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml d'éthanol avec 3,05 g d'hexaméthylènetétramine et 2,7 g de NaI et on laisse 16 heures s ûs agitation à TA. On ajoüte 20 ml d'HCl concéntré pûis on châüffe 1 heuré à
reflux.
On filtre le précipité formé. Le filtrat est évaporé à sec puis repris dans 100 ml d'eau.
Les impuretés sont extraites par AcOEt. La phase aqueuse est basifiée par NaOH
8 %
et le produit est extrait à l'AcOEt. La phase organique est séchée sur MgSO4, évaporée à sec, reprise dans Et2O et traitée par HCI/Et2O. Le précipité blanc obtenu est filtré et séché sous vide. On obtient 5 g du composé attendu.
MH =377;t=6,85mn.
RMN : 2,65 ppm : s: 3H ; 4,20 ppm : q: 2H ; 7,10 à 8,00 ppm : m: 8H ; 8,40 ppm:se:3H.
Préparation 2 Chlorhydrate de 1-(6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl)méthanamine.
Ce composé est préparé selon le mode opératoire de la Préparation 1.
MH+ = 421 ; t= 6,05 mn.
Préparation 3 Chlorhydrate de 1-(6-(4-méthoxyphényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3 -yl)méthanamine.
MH = 373,0 ; t = 6,37.
Préparation 4 1-(5-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxyphényl)pyridin-3 -yl) méthanamine.
A) 2-(2;4-Dichlorophényl)-1-(4-méthoxyphényl)éthanone.
On place sous azote 150 ml de NaHMDS à-78 C dilué par 150 ml de THF et l'on ajoute goutte à goutte 25 g d'acide 2,4-dichlorophénylacétique en solution dans 150 ml de THF. A-78 C, après 2 heures sous agitation, on ajoute 20,26 g d'ester méthylique
19 de l'acide 4-méthoxybenzoïque en solution dans 150 ml de THF. On laisse remonter la température à 0 C et on maintient l'agitatiôn pendant 2 heures à cette température. A
0 C, on ajoute goutte à goutte, l'acide chlorhydrique à 10 % en quantité
suffisante pour hydrolyser le milieu réactionnel et on agite pendant 2 heures à TA. On extrait à
l'éther puis on sèche la phase organique sur Na2SO4. Le solide fonné est repris par 250 ml de pentane puis agité, filtré et séché à l'étuve. On obtient 23,43 g du composé
attendu.
+
LC/MS (conditions A). MH = 295,0 ; t=10,34.
B) 2-(2,4-Dichlorophényl)-1-(4-méthoxyphényl)prop-2-en-1-one.
On prépare sous azote un mélange contenant 23 g du composé obtenu à l'étape précédente et 40,21 g de tétraméthylméthanediamine auquel on ajoute goutte à
goutte 24 g d'anhydride acétique puis on laisse sous agi"tation 2 héùres à 90 C.
Après retour à
TA, on ajoute 500 ml d'eau. Le précipité formé est filtré puis rincé plusieurs fois à
l'eau. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 22,93 g utilisé tel quel à l'étape suivante.
LC/MS (conditions A). MH = 307,0 ; t= 10,47.
C) 3-Amino-4-méthoxybut-2-énoate de méthyle.
On place sous azote un mélange contenant 30 g d'acétate d'ammonium préalablement sublimé, 165 ml de cyclohexane et 15 ml de 4-méthoxy-3-oxobutanoate de méthyle et du tamis 4.~. On laisse sous agitation 4 heures à 90 C puis on évapore à
sec. On lave et extrait au DCM puis la phase organique est filtrée et évaporée. Le produit obtenu est utilisé tel quel à l'étape suivante.
D) 5-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxyphényl)nicotinate.
On prépare un mélange contenant 10,63 g du composé obtenu à l'étape C ; 22,5 g du composé obtenu à l'étape B, 0,50 g de PTSA et 54 ml de butanol. On laisse sous agitation à 150 C pendant 3 heures. On évapore le butanol puis le résidu est repris par 400 ml de DCM. La phase organique est lavée par 400 ml d'eau puis séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. On obtient 25,14 g du composé attendu sous forme brute.
E) Acide 5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxyphényl) nicotinique.
On place 25,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 232 iul d'éthanol, en présence de 32,5 g de potasse et on chauffe à reflux pendant 3 heures. Après retour à
TA, le solvant est évaporé puis le résidu est traité par 300 ml d'eau. La phase aqueuse est acidifié par HCI concentré puis extraite par 300 ml d'éther. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange éther/pentane et l'on obtient 15,11 g du composé attendu.
F) (5-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxyphényl)pyridin-3-yl) méthanol.
5 Sous azote, on prépare un mélange contenant 80 ml de BH3 1M dans du THF et, à 0 C, on ajoute goutte à goutte 13,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de THF. On laisse sous agitation une nuit à TA, puis on ajoute goutte à
goutte 125 ml de méthanol puis, à 0 C, 250 ml d'éther chlorhydrique et on laisse 3 heures sous agitation. La phase éthérée est séchée puis reprise par 250 ml d'éther et lavée par 10 une solution de NaHCO3 saturée, puis de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut obtenu est chromatographié sur silicè en éluant par CH2C12 de 0 à 5%o en MéOH. On ôbtient 1,40 g du cômposé
attendu.
+
LC/MS (conditions A). MH = 404,0 ; t = 9,06.
15 G) 2-((5-2-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxyphényl)pyridin-3-yl)méthyl)-1 H-isoindole-1,3 -(2H)dione.
On prépare un mélange contenant 1,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,9 g de triphénylphosphine, 0,51 g de phtalimide et 0,6 ml d'éther auquel on ajoute goutte à goutte à-10 C 0,62 g de DEAD. Après une nuit à TA, on dilue par 100 inl
20 d'éther puis on lave le milieu réactionnel par 100 ml de tampon pH2, 100 ml de solution saturée de NaHCO3, 100 ml de solution de NaCl saturée puis on sèche la phase organique sur Na2SO4. On purifie le produit brut obtenu par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On obtient 1,8 g du composé attendu.
LC/MS (conditions A). MH = 533,0 ; t= 9,79.
H) 1-(5-(2,4-Dichlorophényl)-2--(méthoxyphényl)-6-(4-méthoxyphényl)pyridin-3-yl) méthanamine.
On place sous azote un mélange contenant 1,79 g du çomposé obtenu précédemment et 0,31 ml d'hydrate d'hydrazine dans 45 ml de méthanol et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On ajoute 100 ml d'eau et 100 ml de DCM puis on lave la phase organique par 100 ml de solution de NaOH à 10 %, 100 ml de solution saturée de NaHCO3 et 100 ml de solution de NaCI saturé. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. On obtient 0,944 g du composé attendu.
LC/MS (conditions A). MH+ = 403,0 ; t= 6,58.
Préparation 5
21 1 -(6-(4-Chlorophényl)-5 -(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)pyridin-3 -yl) méthanamine.
Ce composé est préparé selon le procédé décrit à la Préparation 4.
LC/MS (conditions A). MH = 407,0, t= 7,15.
EXEMPLE 1: Composé N 3 N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3 -yl]méthyl } -l.H-indole-2-carboxamide.
On place 0,5 g du composé de la Préparation 1, 0,19 g d'acide indole-2-carboxylique, 0,75 g de PyBOP et 0,34 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM et on laisse 2 heures sous agitation à TA. On lave le milieu réactionnel par HCI à 3 %, de l'eau, une solution aqueuse de soude à 8 % et de l'eau. On extrait au DCM, sèche, filtre et évapore. On chromatogràphie sur silice en éluant par le mélânge DCI4/1VIéOOH avec un gradient de 100/0 à 95/5, pour obtenir 130 mg du composé attendu.
RMN:2,65ppm:s:3H;4,60ppm:d:2H;6,90à7,70ppm:m:13H;9,05 ppm : t: 1H ; 11,62 ppm : se : 1H.
EXEMPLE 2: composé N 52 N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide.
On place 0,5 g du composé de la Préparation 1, 0,29 g de chlorure d'acide 4-trifluorométhylbenzènesulfonique et 0,34 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM
et on laisse 2 heures sous agitation à TA. On lave le milieu réactionnel par HCl à 3 %, de l'eau, une solution aqueuse de soude à 8 % et de l'eau. On extrait au DCM, sèche, filtre et évapore. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH
avec un gradient de 100/0 à 95/5, pour obtenir 400 mg du composé attendu.
R1VN:2,51ppm:s:3H;4,20ppm:s:2H;7,10à7,70ppm:m:8H;7,80à
8,10 ppm : 2d : 4H; 8,50 ppm : s: 1H.
EXEMPLE 3: Composé N 81 N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3 -yl]méthyl}
-N'-[4-(trifluorométhyl)phényl]urée.
On place 0,5 g du composé de la Préparation 1, 0,22 g de 1-isocyanate-4-(trifluorométhyl)benzène dans 10 ml de DCM et on laisse sous agitation 2 heures à
TA. On lave le milieu réactionnel par HCl à 3 %, de l'eau, une solution aqueuse de soude à 8 % et de l'eau. On extrait au DCM, sèche, filtre et évapore. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH avec un gradient de 100/0 à 95/5, pour obtenir 400 mg du composé attendu.
22 RMN: 2,60 ppm: s: 3H; 4,40 ppm: d: 2H; 6,87 ppm: t: 1H;7,20à7,65ppm : m: 12H ; 9,03 ppm : s: 1H.
EXEMPLE 4 : Composé N 121 [6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpipéridin-3-y11méthyl phénylcarbamate.
On place 0,5 g du coniposé de la Préparation 1, étape C et 0,28 ml d'isocyanate de benzène dans 18 ml de DCM et on laisse sous agitation à reflux pendant 1 heure.
Après retour à TA, le milieu réactionnel est traité par 200 ml d'eau et 150 ml de DCM.
On décante. La phase organique est lavée par 200 ml d'eau, séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. On purifie sur colonne de silice en éluant par un mëlange DCM/MeOH (100/0 à 97/3 ; v/v). On obtient 334,8 mg du composé attendu.

Les composés de formule (IA) N 15 à 50 et (IB) N 60 à 88 daris laquëlle Z
représente N(R1)XR2 et -X- = -CO- ou SO2 sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après :
on dissout un acide carboxylique de formule (III) ou respectivement un halogénure de sulfonyle de formule (IV) dans le DMF à la concentration de 0,25M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml, on place 120 l de cette solution et 120 l d'une solution de TBTU dans le DMF à la concentration de 0,25M. On ajoute dans chaque puits 300 l d'une solution contenant le composé
de formule (II) correspondant dans le DMF à la concentration 0,1M et 3 équivalents de DIPEA. Les plaques sont agitées à TA pendant 16 heures puis évaporées. Les produits formés sont dissous datis chaque puits par 500 l d'AcOEt, on ajoute 400 1 de Na2CO3 0,1M et les plaques soiit agitées. Après décantation 430 l de phase aqueuse sont écartés puis 300 l de NaC1 à 5 % sont additionnés et les plaques sont agitées. On écarte ensuite 350 l de phase aqueuse et les résidus sont analysés par LC/UV/MS.

Les composés de formule (IC) N 87 à 116 et (ID) N 117 à 119 dans laquelle Z
représente N(R1)XR2 et -X- =-CON(Ri0) ou -CSN(Rl0) sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-aprés :
on dissout un isocyanate de formule (VII) ou respectivement thioisocyanate de formule (VlIbis) dans le THF à la concentration de 0,25M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml, on place 120 l de cette solution et 120 I d'une solution de TBTU dans le DMF à la concentration de 0,25M. On ajoute dans chaque puits 300 l d'une solution contenant le composé de formule (II) correspondant dans le DMF à la concentration 0,1M et 3 équivalents de DIPEA.
Les plaques sont agitées à TA pendant 16 heures puis évaporées. Les produits formés sont
23 dissous dans chaque puits par 500 l d'AcOEt, on ajoute 400 l de Na2CO3 0,1M
et les plaques sont agitées. Après décantation 430 l de phase aqueuse sont écartés puis 300 l de NaCl à 5 % sont additionnés et les plaques sont agitées. On écarte ensuite 350 l de phase aqueuse et les résidus sont analysés par LC/UV/MS.
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans ces tableaux, Me, Et, Pr, nBu, tBu représentent respectivement les groupes méthyle, éthyle, propyle, n-butyle et tert-butyle.
Les conditions utilisées pour l'analyse LC/MS des composés sont indiquées par A, MS5 ou MS2.

N~ CH2 NH-CO-R2 / \ I

R ~) RS \ Ri Rs Composés N R2 R3 R4, R5 R7, R8 Caractérisation 1 ~~ Me 4-CI 2,4-diC1 MH = 537 tBu t = 11,58 A
F = 202 C
2 ~~ Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 549 CF3 t =11,20 A
F = 101,5 C
3 N Me 4-CI 2,4-diCl MH = 520 I ~ \ t = 10,60 A
F =135,5 C
4 ~~ Me 4-Br 2,4-diCl MH = 593 CF3 t = 11,54 A
24 Coznposés N R2 R3 R4, R5 R7, R8 Caractérisation H Me 4-Br 2,4-diCl MH = 564 I t=10,84 F = 126 C
6 Cl Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 515,0 t = 11,31 A
7 Cl Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 515,0 t = 10,91 A
8 CH2OMe 4-Cl 2,4-diCl MH = 567,0 t = 12,44 A
9 -CH-,Pr CH2OMe 4-OMe 2,4-diCl MH = 529,0 ~Pr t = 11,10 A
10 H CH2OMe 4-OMe 2,4-diCl MH = 546,2 N t =10,45 A
11 /~ CH2OMe 4-Cl 2,4-diCl MH = 595,2 OCH3 t = 11,99 A
12 N CH2OMe 4-Cl 2,4-diCl MH = 550,0 t =11,38 A
13 ~Pr CH2OMe 4-Cl 2,4-diCl MH = 533,0 -CH~Pr t =12,07 A
14 H CH2OMe 4-Cl 2,4-diCl MH = 569,0 t = 12,52 A
H

H

Composés N R2 R3 R4, R5 R7, R Caractérisation 15 -CHiEt Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 470,9 Et t = 1,65 5 16 Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 496,9 -0 t = 1,70 17 Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 496,9 Me t = 1,65 18 -CH~Pr Me 4-OMe 2;4-diCl MH = 499,0 ~pr t 1,71 15 19 Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 469,0 t = 1,63 20 -Bu Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 456,9 t = 1,63 21 Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 483,0 -0 t =1,67 22 H Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 515,9
25 I I ~ t =1,78 23 Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 560,9 cOCF3 t 1,74 24 Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 533,0 />tBu t = 1,79 25 -CH ~Et Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 474,9 Et t = 1,74
26 Composés N R R R4, R5 R7, R Caractérisation 26 Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 500,9 -CHZ t = 1,84
27 OCH3 Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 516,9 t = 1,70
28 Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 500,9 t= 1,81 -0 10 MS5
29 Me 4-Cl 2,4-diCI _ MH = 576,9 -CH t = 2,03 \0 MS5
30 Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 500,9 -70 t= 1,81 Me MS5
31 Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 472,9 t = 1,74
32 -CH,~tBu Me 4-CI 2,4-diCI MH = 539,9 t =1,99
33 Me 4-CI 2,4-diCI MH = 498,9 t =1,84 z:; MS5 H
34 -CH-,Pr Me 4-CI 2,4-diCl MH = 502,9 Pr t = 1,90 Me 4-CI 2,4-diCI MH = 524,8 O t =1,72 O
35 36 -Bu Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 460,9 t =1,76 Composés N R2 R3 R4, R5 R7, R8 Caractérisation 37 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 584,8 -CH2-CH t = 1,84 38 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 500,9 t =1,67 Me 39 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 486,9 t =1,77 -0 MS5 40 Me 4-Cl 2;4-diC1 MH = 486,9 t = 1,81 41 /~ - Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 545,8 N t = 1,87 42 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 470,8 t =1,67 43 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 500,8 t =1,76 S Me MS5 44 H Me 4-C1 2,4-diCl MH = 519,8 N t = 1,83 45 Cl Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 572,8 j\O ~ 1 t=1,99 46 /~ Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 564,8 OCF3 t =1,87 47 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 516,9 OMe t = 1,69 Composés N R R3 R4, R5 R7, R8 Caractérisation 48 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 522,8 -(CH2)2 Me t = 1,81 49 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 576,8 -(CI42)2 C>-CF3 t =1,85 50 / Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 520,7 t = 1,84 S Cl MS5 R4 I / ~) RS R

Composés N R2 R3 R4, R5 R7, R8 Caractérisation 51 Me 4-Cl 2,4-diCl MH+ = 599 -CH2 t =11,45 A
CF3 F = 86 C
52 /~ Me 4-Cl 2,4-diCl MH+ = 585 CF3 t =11,66 A
F = 98 C
53 ~~ Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 551 t = 11,47 ' Cl A
F = 94 C
54 -nBu Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 498 t =10,92 A
F=66 C

Composés N R2 R3 R4, R5 R7, R8 Caxactérisation 55 Me 4-Br 2,4-diCl MH = 629 cCF3 t = 11,62 A
F = 207 C
56 Cl CH2OMe 4-Cl 2,4-diCl MH = 581,0 t =11,88 A
57 Cl CH2OMe 4-OMe 2,4-diCl MH = 576,8 t =11,01 - A
58 -CH~Pr CH2OMe 4-Cl 2,4-diCl MH = 533,0 pr t = 12,07 A
59 CH2OMe 4-Cl 2,4-diCl MH = 628,8 -CH2 t = 11,92 A

60 F Me 4-OMe 2,4-diCl MH = 549,5 t =1,68 F

61 KIIII~ Me 4-OMe 2,4-diCl MH = 531,5 t =1,64 62 ~~ Me 4-OMe 2,4-diCl MH = 581,5 t = 1,72 63 Me Me 4-C1 2,4-diCl MH = 588,7 - t = 2,04 Composés N R2 R3 R4, R5 R7, R8 Caractérisation 64 f~ Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 584,7 t= 2,02 65 /~ Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 584,7 t =1,97 66 /~ Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 550,8 10 t = 1,98 Cl 67 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 556,7 t=2,01 15 S Cl MS5 68 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 534,8 t = 1,86 69 /~ Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 600,7 20 t = 2,01 70 /~ Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 564,8 Me t = 2,04 25 ' Cl MS5 71 Cl Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 585,4 ~ t = 1,97 30 72 j Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 523,4 t = 1,82 73 CN Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 542,5 ~ ~ t =1,82 Composés N R2 R3 R4, R5 R7, R Caractérisation 74 F Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 535,5 ~ ~ t = 1,85 75 -Bu Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 497,5 t = 1,80 76 Cl Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 569,4 F t =1,93 77 F Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 553,5 t =1,89 F

R
,3 O
iI
N r I CH2 NH-C-NH-R2 /
R ~ ~C) R
i Composés N R2 R3 R4, R5 R7, R8 Caractérisation 78 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 572 t = 10,96 A
F =123,5 C

79 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 552 t = 11,28 A

Composés N R R3 R4, R5 R7, R8 Caractérisation F = 208 C
80 /~ Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 564 t = 11,06 F =110 C
81 /~ Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 564 CF3 t =11,14 A
-82 Me 4-Br 2,4-diCI MH = 608 - ,\
-- _ 3 t =11,50 A
F = 230 C
83 Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 530 t = 11,20 Cl A

84 i Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 524,0 _C t =10,98 A

85 /~ CH2OMe 4-Cl 2,4-diCI MH = 594,0 CF3 t =11,91 A
86 CH2OMe 4-OMe 2,4-diCI MH = 590,0 CF3 t =10,96 A
87 Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 484,6 t = 1,49 88 Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 510,6 CF t = 1,55 89 Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 570,5 />Br t =1,65 Composés N R R3 R4, R5 R7, R8 Caractérisation 90 Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 526,5 Cl t 1,61 91 F Me 4-OMe 2,4-diCl MH = 528,6 t =1,59 F
92 -tBu Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 472,6 t =1,49 93 Mé "4=OMè 2,4-diCI MHT = 524,6 -CH2 t =1,51 94 F Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 510,6 t = 1,57 95 Cl Me 4-OMe 2,4-diCl MH = 526,5 t =1,62 96 /~ Me 4-OMe 2,4-diCI MH = 560,6 CF3 t =1,67 97 F Me 4-OMe 2,4-diCl MH = 528,6 t =1,63 F
98 Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 527,8 -CH2 t =1,70 99 -tBu Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 475,9 t = 1,68 Composés N R2 R3 R4, R5 R7, R8 Caractérisation 100 Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 585,8 -CH t =1,83 101 Me 4-C1 2,4-diCI MH = 535,8 ~~ -- t = 1,73 102 / Me 4-CI 2,4-diCI MH = 499,9 -CH2 t =1,60 103 Me 4-CI 2,4-diCl MrI = 539,9 -CH2 t = 1,69 OMe MS5 104 /~ Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 513,8 t =1,73 105 /~ Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 527,8 -CHï t =1,71 106 C F Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 527,8 - ~ t =1,70 107 -Pr Me 4-CI 2,4-diCI MH = 462,5 t =1,57 108 /~ Me 4-CI 2,4-diCI MH = 580,5 OCF3 t =1,81 109 Me 4-Cl 2,4-diCI MH = 526,5 t = 1,70 OMe MS2 110 ~~ Me 4-CI 2,4-diCI MH = 524,5 -(CH2) a t =1,69 Composés N R2 R3 R4, R5 R7, R8 Caractérisation 111 /~ Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 514,5 t =1,74 112 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 530,5 cCl t = 1,78 113 /~ Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 574,4 Br t = 1,80 114 Me 4-OMe 2,4-diCl MH = 498,6 -0 t = 1,56 115 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 502,6 15 -0 t = 1,69 116 Me 4-Cl 2,4-diCl MH = 496,5 t =1,69 Me s Cl ~ / Cl (ID) Cl Composés N R Caractérisation 117 MH = 579,8 CCF3 t =1,90 MH = 518,5 -0 t=1,81
36 CF3 lvffl = 628,8 -C~ t =11,92 A

Me O
N CH2~0 R!2 ci (IF) CI

IS

Composés N R' Caractérisation 120 ~ ~ MH = 527,0 t = 11,77 OMe A
121 MH = 497,0 t = 11,81 A
122 Cl MH = 564,8 Cl t =12,84 A
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur affinité et leur pouvoir antagoniste vis à vis des récepteurs aux cannabinoïdes CB1.
Les composés de formule (I) possèdent une bonne affinité in vitro (IC50 <_ 5.10 -7 M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits
37 dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M.
Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB l.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont ut'iles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à
l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de formule (I) - selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des trembleinents et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire.
38 Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité
et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'encéphalopathie hépatique chronique, de l'asthine, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ;
pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique ; et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
39 Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les conipositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré
sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention : 50,0 mg Mannitol : 223,75 mg Croscarmellose sodique . 6,0 mg Amidon de maïs . 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose . 2,25 mg Stéarate de magnésium : 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à
100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique 5 habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, coilcerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou 10 un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
Selon la présente invention, un composé de formule (I) peut être associé à un autre principe actif choisi patmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ;
15 - un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
20 - un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association un composé de formule (I) et un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
25 - un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, seul ou associé à
un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
30 - un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Par antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine TI, on entend notamment un composé tel que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium, 35 olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide.

Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend notamment un composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé
à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend notemment un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, véraparnil.
Par béta-bloquant, on entend notaminent un composé tel que acébutolol, alprénolol, amôsulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propanolol, salmétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.
Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend notamment un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterin, tiadénol. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association un composé de formule (I) et l'atorvastatine ou la pravastatine, ou préférentiellement un composé de formule (I) et la simvastatine.
Par antidiabétique, on entend notamment un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose.

Par autre agent anti-obésité, on entend notamment un composé tel que anifépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méihamphétamine, D-norpseudoéphédrine ou un autre antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes.
Tout particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association un composé de formule (I) et un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, notamment l'irbesartan, le losartan ou le valsartan.
Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I) et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
On entend par "utilisation séparée" l'admi nistration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte.
On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive, du premier composé de la . composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte.

Claims (17)

1. Composé répondant à la formule (I) :

dans laquelle :
- Z représente un groupe N(R1)XR2, N(R1)COOR'2 ou OCON(R1)R'2 ;
- X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CON(R10)- ou -CSN(R10)-;
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- R2 représente :
un groupe (C3-C10)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, cyano ;
. un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé
ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C1-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
. un indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C1-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
un tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ; un naphtalényle -1 ou -2 ;
un benzothiophényle ou un benzofuryle ;
un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle ou un groupement S(O)n Alk ou NR13R14 ;

. un benzodioxyle;
. un phénoxyméthyle, un 1-phénoxyéthyle, un 1-méthyl-1-phénoxyéthyle, les groupes phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou trifluorométhyle;
. un phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle ou trifluorométhyle;
. un (C1-C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi:
(i) un groupe (C1-C4)alkyle;
(ii) un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle;
(iii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C1-C4)alcanoyle, cyano, nitro, phényle ou un groupement S(O)n Alk ou NR13R14;
(iv) un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé
ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou trifluorométhyle;
. de plus lorsque X représente un groupe -CON(R10)- ou -CSN(R10)-, R2 peut représenter un groupe (C1-C6)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou benzylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou trifluorométhyle;
- R'2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, cyano ou nitro, (C1-C4)alcoxy;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, cyano, (C1-C4) alcoxyméthyle ou hydroxyméthyle;
- R4, R5, R6, R7, R8, R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro ou un groupement S(O)n Alk;
- R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle;

- ou R2 et R10 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué
ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; un groupe (C1-C4)alcanoyle ; un groupement NR11R12 ou CONR11R12; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle;
- R11 et R12 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou R11 et R12 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes;
- n représente 0, 1 ou 2;
- R13 et R14 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou R13 et R14 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé
de 4 à 8 atomes;
- Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle;
à la condition que l'un des substituants R1, R3, R5, R6, R8, R9 soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
2. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R1)XR2, X représente un groupe -CO- et les substituants R1 à R9 sont tels que définis à la revendication 1; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
3. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R1)XR2, X représente un groupe -SO2- et les substituants R1 à R9 sont tels que définis à la revendication 1; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
4. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R1)XR2, X représente un groupe -CON(R10)- et les substituants R1 à
R10 sont tels que définis à la revendication 1; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
5. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R1)XR2, X représente un groupe -CSNR10 et les substituants R1 à R10 sont tels que définis à la revendication 1; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
6. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R1)COOR'2 et les substituants R1 à R9 sont tels que définis à la revendication 1; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
7. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe OCO(R1)R'2 et les substituants R1 à R9 sont tels que définis à la revendication 1; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
8. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle:
- Z représente un groupe N(R1)XR2 et X a l'une des valeurs définies pour (I);
- R1 représente un atome d'hydrogène;
- et/ou R2 représente un 1-propylbutyle ou un indol-2-yle non substitué ou substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, ou R2 représente un phényle non substitué
ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, cyano, phényle;
- et/ou R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ;
- et/ou R4 représente un atome de chlore ou de brome ou méthoxy;
- et/ou R7 et R8 représentent chacun un atome de chlore;
- et/ou R5, R6, R9 représentent l'hydrogène;
à l'état de base ou de sels d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
9. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle:
- Z représente un groupe NHCOR2;
- R2 représente un groupe 1-propylbutyle, un groupe indolyle non substitué ou substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un méthoxy;
- R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle;
- R4 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy;
- R7 et R8 représentent chacun un atome de chlore;
- R5, R6, R9 représentent l'hydrogène;
à l'état de base ou de sels d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
10. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle:
- Z représente un groupe NHSO2R2;
- R2 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle;
- R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle;

- R4 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ;
- R7 et R8 représentent chacun un atome de chlore ;
- R5, R6, R9 représentent l'hydrogène;
à l'état de base ou de sels d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
11. Composés selon la revendication 1 choisi parmi :
N-{[-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl]méthyl}-1H-indole-2-carboxamide ;
N-{[-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide;
N-{-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3 -yl]méthyl}-N'-[4-(trifluorométhyl)phényl]urée ;
N-{5-(2, 4-Dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxy-phényl)pyridin-3-yl]méthyl}-2-propylpentanamide ;
N-{[5-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxy-phényl)pyridin-3-yl}méthyl}-1H-indole-2-carboxamide ;
N-{[6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxy-méthyl)pyridin-3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhoxy)benzamide ;
N-{[6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxy-méthyl)pyridin-3 -yl]méthyl}-2-propylpentanamide ;
à l'état de base ou de sels d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 8 à 11 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :

dans laquelle les substituants R1 et R3 à R9 sont tels que définis à la revendication 1 :
- soit par un acide de formule R2CO2H (III) dans laquelle R2 est tel que défini à
la revendication 1, ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- ;

- soit par un halogénure de sulfonyle de formule R2SO2Hal (IV) dans laquelle est tel que défini à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2-.
13. Procédé de préparation d'un composé selon les revendications 1 et 7 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupement O-CO-NH-R'2 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :

par un composé de formule R'2-N=C=O.
14. Composé de formule :

dans laquelle :
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, cyano, hydroxyméthyle ou (C1-C4) alcoxyméthylène ;
- R4, R5, R6, R7, R8, R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro ou un groupement S(O)n Alk;
à la condition que l'un des substituants R1, R3, R5, R6, R8, R9 soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy.
15. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel d'addition de ce composé
à
un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
16. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé
de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
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